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WO2006034631A1 - Composition comprising amlodipine and angiotensin ii receptor blocker - Google Patents

Composition comprising amlodipine and angiotensin ii receptor blocker Download PDF

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WO2006034631A1
WO2006034631A1 PCT/CN2005/001544 CN2005001544W WO2006034631A1 WO 2006034631 A1 WO2006034631 A1 WO 2006034631A1 CN 2005001544 W CN2005001544 W CN 2005001544W WO 2006034631 A1 WO2006034631 A1 WO 2006034631A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amlodipine
angiotensin
composition
pharmaceutically acceptable
irbesartan
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/CN2005/001544
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kaihong Yuan
Yunshu Zhou
Piaoyang Sun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Publication of WO2006034631A1 publication Critical patent/WO2006034631A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • composition comprising amlodipine and an angiotensin II receptor inhibitor
  • the present invention relates to a pharmaceutical combination of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and an angiotensin II receptor inhibitor such as irbesartan or the like and a pharmaceutically acceptable salt thereof, a kit containing the same, and a use thereof
  • the present invention also relates to a compound having an additive and synergistic effect of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and an angiotensin receptor inhibitor such as irbesartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Compounds with additive and synergistic effects can be used to treat individuals with angina, atherosclerosis, mixed hypertension, and hyperlipidemia, as well as individuals, including humans, who have cardiac risk symptoms or signs. Background technique
  • Hypertension is the main cause of coronary heart disease, cerebrovascular disease and renal vascular disease, and it is also the main cause of death and sickness in adults.
  • ACE inhibitors have the following advantages: (1) superior to general vasodilators, When blood pressure drops, heart and kidney blood flow does not decrease. (2) It is superior to calcium antagonists, does not cause water and steel retention, and does not increase heart rate. (3) Better than a-blocker, does not cause orthostatic hypotension. (4) Better than the older generation of antihypertensive drugs, no central role. (5) Better than nitrate drugs, no drug resistance, no liver first pass effect. (6) There is no stopping phenomenon.
  • ACE inhibitors such as non-dose-related irritating dry cough (5% to 20%), fatal angioedema such as pharynx, larynx, respiratory tract, and lung (0.1 to 0.2%).
  • Angll angiotensin receptor antagonists, avoiding the rise of bradykinin, directly blocking the ATI receptor.
  • ATI antagonizes the inhibitor Angll-mediated vasoconstriction, and inhibits Ang II-mediated renal tubular sodium and water reabsorption; inhibits RAS regulation of stress receptor reflexes, increases sensitivity, and inhibits sympathetic excitation Induction of the central and peripheral sympathetic nerves, the difference between ATI antagonists and ACE inhibitors is the blockade of receptor levels, rather than blockade of the ACE pathway.
  • ACE inhibitors are beneficial for blocking Angll, while the increase of bradykinin is not conducive to the production of Angll by chymase;
  • ATI antagonists are beneficial for blocking Angll adverse Angll production, 70% rely on chymase, and 30% rely on ACE.
  • amlodipine an antihypertensive drug, and related dihydropyridine compounds.
  • Amlodipine besylate is disclosed in U.S. Patent 4,879,303, the disclosure of which is incorporated herein by reference.
  • Amlodipine and amlodipine besylate are strong long-acting calcium channel blockers. Therefore, amlodipine, amlodipine besylate and other pharmaceutically acceptable acid addition salts of amlodipine can be used as antihypertensive agents and anti-ischemic drugs.
  • amlodipine and its pharmaceutically acceptable acid addition salts in the treatment of congestive heart failure is also disclosed in U.S. Patent 5,155,120.
  • Amlodipine besylate is currently marketed under the name Norvasc®.
  • Amlodipine has the following structural formula.
  • Atherosclerosis is a condition characterized by irregularly distributed lipid deposits on the intima of arteries, including the coronary arteries, carotid arteries, and peripheral arteries. Deaths caused by atherosclerotic coronary heart disease (hereinafter referred to as "CHD") accounted for 53% of all deaths caused by cardiovascular events. CHD accounts for nearly half of the total annual cost of cardiovascular medicine in the United States (about $500-60 billion) and about 6% of total national medical expenditure. Despite attempts to change secondary risk factors such as smoking, obesity and lack of exercise, as well as treatment of dyslipidemia by changing diet and medication, CHD is still the leading cause of death in the United States.
  • CHD atherosclerotic coronary heart disease
  • Amlodipine can prevent myocardial ischemia in patients with angina pectoris by reducing total peripheral resistance (or afterload), which reduces the heart rate and blood pressure product, thereby reducing the need for myocardial oxygen at any given level of exercise.
  • amlodipine has been shown to block contractions and restore oxygen supply to the heart muscle.
  • amlodipine can increase the oxygen supply to the myocardium by dilating the coronary arteries.
  • Hypertension is often associated with hyperlipidemia and is considered to be a major risk factor for the development of heart disease that ultimately leads to adverse cardiac events. The classification of such risk factors may be due to a common mechanism.
  • patients are generally more compliant with hypertension control than with high blood lipids. Therefore, a single therapy that can treat these conditions simultaneously is beneficial to the patient.
  • Coronary heart disease is a multifactorial disease whose incidence and severity are affected by lipid distribution, the presence of diabetes, and the gender of the patient. The incidence is also affected by smoking and left ventricular hypertrophy (caused by hypertension). In order to significantly reduce the risk of coronary heart disease, it is important to control the entire risk spectrum. For example, attempts to hypertensive intervention have not been shown to completely normalize cardiovascular mortality caused by coronary heart disease. Treatment of patients with or without coronary artery disease with cholesterol synthesis inhibitors reduces the risk of cardiovascular morbidity and mortality.
  • the FraminSham Heart Study (in ongoing prospects for adult males and females) confirms that certain risk factors can be used to anticipate the development of coronary heart disease (see Wilson et al., Am. J. Cardiol 1987, 59). (14): 91G—94G). These factors include age, gender, total cholesterol levels, high-density lipoprotein (HDL) levels, systolic blood pressure, smoking, impaired glucose tolerance, and cardiac enlargement (in ECG, Left ventricular hypertrophy on the echocardiogram or heart enlargement in the chest X-ray). It is easy to program a calculator or computer with a multivariate logic function to calculate the conditional probability of a cardiovascular event. Based on these factors include age, gender, total cholesterol levels, high-density lipoprotein (HDL) levels, systolic blood pressure, smoking, impaired glucose tolerance, and cardiac enlargement (in ECG, Left ventricular hypertrophy on the echocardiogram or heart enlargement in the chest X-ray). It is easy to program a
  • composition A which comprises a pharmaceutically effective amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, a pharmaceutically effective amount of an angiotensin II receptor inhibitor or The pharmaceutically acceptable salt thereof and the pharmaceutically acceptable carrier, wherein the daily dosage of amlodipine is 0.25-50 mg, preferably 0.5 ⁇ 25 mg per day; irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candidia
  • the daily dosage of sartan is 0.5-600 mg, preferably 1 ⁇ 300 mg per day.
  • composition AA a pharmaceutical composition of composition A, hereinafter referred to as "composition AA", wherein the angiotensin receptor receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition AA angiotensin receptor receptor inhibitor
  • composition AB a pharmaceutical composition of composition AA, hereinafter referred to as "composition AB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition AB angiotensin II receptor inhibitor
  • the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • sartan losartan
  • candesartan or irbesartan telmisartan
  • valsartan losartan
  • losartan candesartan
  • composition B a pharmaceutical composition of composition AA, hereinafter referred to as "composition B", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, A pharmaceutically acceptable salt of valsartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition B which comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition to include an antihypertensive effect and a hypolipidemic effect in a mammal having hypertension and hyperlipidemia, hereinafter referred to as " Composition B", the effect is greater than the sum of the antihypertensive effect and the hypolipidemic effect achieved by administering the first and second pharmaceutical compositions, respectively, the second pharmaceutical composition containing a certain amount of amlodipine or A pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent .
  • composition BA a pharmaceutical composition of composition B, hereinafter referred to as "composition BA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition BA angiotensin II receptor inhibitor
  • sartan losartan
  • candesartan or irbesartan telmisartan
  • valsartan losartan
  • candesartan candesartan.
  • composition BB a pharmaceutical composition of composition BA, hereinafter referred to as "composition BB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition BB angiotensin II receptor inhibitor
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of composition BA, wherein said second composition comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-spasmodic effect and a hypolipidemic effect in a mammal having hypertension and hyperlipidemia, hereinafter referred to as "composition" C", the effect is greater than the sum of the antihypertensive effect and the hypolipidemic effect achieved by respectively administering the first and second pharmaceutical compositions, the second pharmaceutical composition containing a certain amount of angiotensin receptor An inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition CA a pharmaceutical composition of composition C, hereinafter referred to as "composition CA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition CA angiotensin II receptor inhibitor
  • irbesartan telmisartan
  • guanidine A pharmaceutically acceptable salt of sartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition CB a pharmaceutical composition of composition CA, hereinafter referred to as "composition CB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition CB angiotensin II receptor inhibitor
  • composition CA comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-spasmodic effect and a hypolipidemic effect in a mammal having hypertension and hyperlipidemia, hereinafter referred to as "composition" D", the effect is greater than the antihypertensive effect and the hypolipidemic effect achieved by respectively administering the first or second pharmaceutical composition, the second pharmaceutical composition containing a certain amount of an angiotensin II receptor inhibitor Or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition D which comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an antihypertensive effect and a hypolipidemic effect in a mammal having hypertension and hyperlipidemia, hereinafter referred to as "composition" E", the effect is greater than the antihypertensive effect and the hypolipidemic effect achieved by respectively administering the first or second pharmaceutical composition, the second pharmaceutical composition containing a certain amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable drug thereof An acid addition salt and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition EA a pharmaceutical composition of composition E, hereinafter referred to as "composition EA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition EA angiotensin II receptor inhibitor
  • the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • sartan losartan
  • candesartan or irbesartan telmisartan
  • valsartan losartan
  • losartan candesartan
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition of composition EA, wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan or A pharmaceutically acceptable salt of irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-angina effect in a mammal suffering from angina pectoris, hereinafter referred to as "composition F", said effect being greater than the respective administration a sum of the anti-angina effects achieved by the first and second pharmaceutical compositions, the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or dilution
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition FA a pharmaceutical composition of composition F, hereinafter referred to as "composition FA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition FA angiotensin II receptor inhibitor
  • composition FB a pharmaceutical composition of composition FA, hereinafter referred to as "composition FB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition FB angiotensin II receptor inhibitor
  • composition FA comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the invention further relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-angina effect in a mammal suffering from angina pectoris, hereinafter referred to as "composition G", said effect being greater than separate administration a sum of the anti-angina effects achieved by the first and second pharmaceutical compositions, the second pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition GA a pharmaceutical composition of composition G, hereinafter referred to as "composition GA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition GA angiotensin II receptor inhibitor
  • irbesartan a pharmaceutically acceptable salt of sartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition GB a pharmaceutical composition of composition GA, hereinafter referred to as "composition GB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition GA hereinafter referred to as "composition GB”
  • the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • sartan losartan
  • candesartan or irbesartan telmisartan
  • valsartan losartan
  • composition GA a pharmaceutical composition of composition GA, wherein said second pharmaceutical composition comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-angina effect in a mammal suffering from angina pectoris, hereinafter referred to as "composition H", said effect being greater than the respective administration
  • composition H an anti-angina effect achieved by the first or second pharmaceutical composition
  • the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of composition H comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition for achieving an anti-angina effect in a mammal suffering from angina pectoris, hereinafter referred to as "composition J", said effect being greater than the respective administration An anti-angina effect achieved by the first or second pharmaceutical composition, the second pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent,
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition JA a pharmaceutical composition of the composition, hereinafter referred to as "composition JA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition JA a pharmaceutically acceptable salt of sartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition JB a pharmaceutical composition of composition JA, hereinafter referred to as "composition JB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, A pharmaceutically acceptable salt of losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition to achieve an anti-atherosclerotic effect in a mammal, hereinafter referred to as "composition K", said effect being greater than being administered separately a sum of the anti-atherosclerotic effects achieved by the first and second pharmaceutical compositions, the second pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or dilution
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition KA a pharmaceutical composition of composition K, hereinafter referred to as "composition KA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition KA a pharmaceutically acceptable salt of sartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition KB a pharmaceutical composition of composition KA, hereinafter referred to as "composition KB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, guanidine
  • composition KB a pharmaceutically acceptable salt of sartan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition KB a pharmaceutical composition of composition KA, hereinafter referred to as "composition KB", wherein said second pharmaceutical composition comprises amlodipine, amlodipine besylate or other Medicinal amlodipine salt.
  • composition KC a pharmaceutical composition of composition KB, hereinafter referred to as "composition KC”, wherein the anti-atherosclerotic effect is manifested by delaying the development of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition of the composition KC, wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the coronary artery.
  • the invention further relates to a composition of composition KC wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the carotid artery.
  • the invention further relates to a composition of composition KC wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the peripheral arterial system.
  • composition KD a composition of composition KD, hereinafter referred to as "composition KD", Wherein the anti-atherosclerotic effect is manifested as regression of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a composition of the composition KD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the coronary artery.
  • the present invention also relates to a composition of the composition KD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the carotid artery.
  • the present invention also relates to a composition of the composition KD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the peripheral arterial system.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition to achieve an anti-atherosclerotic effect in a mammal, hereinafter referred to as "composition L", said effect being greater than being administered separately a sum of anti-atherosclerotic effects achieved by the first and second pharmaceutical compositions, the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or A diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition L an anti-atherosclerotic effect in a mammal
  • composition LA a composition of composition L, hereinafter referred to as "composition LA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition LB a composition of composition LA, hereinafter referred to as "composition LB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition LB a composition of composition LA, hereinafter referred to as "composition LB”, which comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • composition LC a composition of composition LB, hereinafter referred to as "composition LC”, wherein the anti-atherosclerotic effect is manifested by delaying the development of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a composition of the composition LC, wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the coronary artery.
  • the invention further relates to a composition of the composition LC wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the carotid artery.
  • the invention further relates to a composition of the composition LC wherein the development of the atherosclerotic plaque is delayed in the peripheral arterial system.
  • composition LD a composition of the composition LB, hereinafter referred to as "composition LD", wherein the anti-atherosclerotic effect is manifested as regression of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a composition of the composition LD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the coronary artery.
  • the present invention also relates to a composition of the composition LD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the carotid artery.
  • the present invention also relates to a composition of composition LD, wherein said atherosclerosis is hard
  • the regression of plaques occurs in the peripheral arterial system.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition to achieve an anti-atherosclerotic effect in a mammal, hereinafter referred to as "composition M", said effect being greater than being administered separately
  • composition M an anti-atherosclerotic effect achieved by the first or second pharmaceutical composition
  • the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent; provided that the angiotensin II receptor inhibitor is not atorvastatin or Its pharmaceutically acceptable salt.
  • composition M comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a first pharmaceutical composition for use with a second pharmaceutical composition to achieve an anti-atherosclerotic effect in a mammal, hereinafter referred to as "composition N", said effect being greater than being administered separately
  • composition N an anti-atherosclerotic effect achieved by the first or second pharmaceutical composition
  • the second pharmaceutical composition comprising a certain amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent
  • the first pharmaceutical composition contains an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition NA a composition of composition N, hereinafter referred to as "composition NA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the invention further relates to a composition of composition NA, wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan or erg A pharmaceutically acceptable salt of besartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the invention further relates to a first pharmaceutical composition for use in conjunction with a second pharmaceutical composition for controlling cardiac risk in a mammal in which a risk of adverse cardiac events occurs, hereinafter referred to as "composition P", said effect a greater than a sum of the controlled cardiac risk effects achieved by administering the first and second pharmaceutical compositions, respectively, the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition PA a composition of composition P, hereinafter referred to as "composition PA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition PB a composition of the composition PA, hereinafter referred to as "composition PB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition PA comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the invention further relates to use with a second pharmaceutical composition for the risk of adverse cardiac events in the presence of A first pharmaceutical composition for controlling cardiac risk in a dangerous mammal, hereinafter referred to as "composition Q", which is greater than the controlled cardiac risk effect achieved by administering the first and second pharmaceutical compositions, respectively.
  • a second pharmaceutical composition comprising a quantity of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of angiotensin II receptor An inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition QA a composition of composition Q, hereinafter referred to as "composition QA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the invention relates to a composition of composition QA, wherein the statin is irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan or irbesartan , pharmaceutically acceptable salts of telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • composition QA wherein said second pharmaceutical composition comprises amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the invention further relates to a first pharmaceutical composition for use in conjunction with a second pharmaceutical composition for controlling cardiac risk in a mammal in which a risk of adverse cardiac events occurs, hereinafter referred to as "composition R", said effect An effect of controlling cardiac risk achieved by administering the first or second pharmaceutical composition separately, the second pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof A pharmaceutically acceptable carrier or diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition R comprising amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the invention further relates to a first pharmaceutical composition for use in conjunction with a second pharmaceutical composition for controlling cardiac risk in a mammal in which a risk of adverse cardiac events occurs, hereinafter referred to as "composition S", said effect
  • a second pharmaceutical composition comprising a certain amount of amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, which is greater than the effect of controlling the cardiac risk achieved by administering the first or second pharmaceutical composition, respectively Or a diluent, the first pharmaceutical composition comprising an amount of an angiotensin II receptor inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • composition SA a composition of composition S, hereinafter referred to as "composition SA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, laksa A pharmaceutically acceptable salt of stan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the invention further relates to a composition of the composition SA, wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan or erg A pharmaceutically acceptable salt of besartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • kit A which comprises:
  • an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent in a second unit dosage form
  • c is for a container containing the first and second dosage forms.
  • kit AA a kit of kit A, hereinafter referred to as "kit AA", wherein the angiotensin receptor receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, and laksa Medicinal salts of tantan, losartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, and candesartan
  • kits A wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, chlorine A pharmaceutically acceptable salt of sartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • kit AZ contains amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the present invention also relates to a kit of kit A, wherein the therapeutic effect is treatment of hypertension and hyperlipidemia.
  • the invention also relates to a kit of kit A, wherein the therapeutic effect is treatment of angina pectoris.
  • the invention further relates to a kit of kit A, wherein said therapeutic effect is to control cardiac risk.
  • the present invention also relates to a kit of kit A, hereinafter referred to as "kit A", wherein the therapeutic effect is treatment of atherosclerosis.
  • kit AC a kit of kits, hereinafter referred to as "kit AC", wherein the treatment of atherosclerosis delays the development of atherosclerotic plaques.
  • the invention further relates to a kit of kits AC wherein the coronary artery delays the development of atherosclerotic plaques.
  • the invention further relates to a kit of kits AC wherein the carotid artery delays the progression of atherosclerotic plaques.
  • the invention further relates to a kit of kits AC wherein the peripheral arterial system delays the development of atherosclerotic plaques.
  • Kit A kit of AB hereinafter referred to as “kit AD”, wherein the treatment of atherosclerosis causes regression of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a kit for the kit AD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the coronary artery.
  • the invention further relates to a kit for a kit AD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the carotid artery.
  • the invention further relates to a kit for a kit AD, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the peripheral arterial system.
  • the present invention also relates to a kit of the kit AZ, hereinafter referred to as "kit AE”, wherein the therapeutic effect is to treat sputum blood pressure and hyperlipidemia.
  • kit AF a kit of the kit AZ, hereinafter referred to as “kit AF”, wherein the therapeutic effect is treatment of angina pectoris.
  • the present invention also relates to a kit of the kit AZ, hereinafter referred to as "kit AG", wherein the therapeutic effect is to control cardiac risk.
  • kit AH a kit of the kit AZ, hereinafter referred to as "kit AH", wherein the therapeutic effect is treatment of atherosclerosis.
  • kit AJ a kit of kit AH, hereinafter referred to as "kit AJ"
  • kit AJ the treatment of atherosclerosis delays the development of atherosclerotic plaque.
  • the present invention also relates to a kit of kit AJ, wherein the coronary artery delays the development of atherosclerotic plaques.
  • the invention further relates to a kit of kit AJ, wherein the carotid artery delays the development of atherosclerotic plaques.
  • the present invention also relates to a kit of kit AJ, wherein the peripheral arterial system delays the development of atherosclerotic plaques.
  • kit AK a kit, hereinafter referred to as "kit AK", wherein the treatment of atherosclerosis causes regression of atherosclerotic plaques.
  • the invention further relates to a kit for a kit AK, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in a coronary artery.
  • the invention further relates to a kit for a kit AK, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the carotid artery.
  • the invention also relates to a kit of kits AK, wherein the regression of the atherosclerotic plaque occurs in the peripheral arterial system.
  • the invention also relates to a method of treating a mammal in need of treatment, hereinafter referred to as "Method A", which method comprises administering to said mammal
  • first compound and the second compound can be administered, optionally independently of one another, with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Method AA a method of Method A, hereinafter referred to as "Method AA", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, chlorine A pharmaceutically acceptable salt of sartan, candesartan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, candesartan.
  • the present invention relates to a method of Method AA, hereinafter referred to as "Method AB", wherein the angiotensin II receptor inhibitor is irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, kan Ground sand: pharmaceutically acceptable salt of fdan or irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan, and candesartan.
  • method AB a method of method AA, hereinafter referred to as "method AB", wherein Contains amlodipine, amlodipine besylate or other pharmaceutically acceptable amlodipine salt.
  • the invention further relates to a method of method A, hereinafter referred to as "method AC", wherein said first compound and said second compound are administered simultaneously.
  • the invention further relates to a method of method A, hereinafter referred to as "method AD", wherein said first compound and said second compound are administered sequentially in any order.
  • the present invention also relates to a method of the method, hereinafter referred to as "Method AE", wherein the first compound and the second compound are administered simultaneously.
  • the invention further relates to a method of method AB, hereinafter referred to as "method AF", wherein said first compound and said second compound are administered sequentially in any order.
  • the invention also relates to a method of Method A, hereinafter referred to as "Method AG", wherein the treatment comprises anti-spasmodic blood pressure therapy and anti-hyperlipidemic therapy.
  • the invention further relates to a method of method AE, wherein said treatment comprises antihypertensive therapy and antihyperlipidemic therapy.
  • the invention further relates to a method of the method AP, wherein the treatment comprises antihypertensive treatment and antihyperlipide therapy.
  • the invention also relates to a method of method A, wherein the treatment comprises anti-angina treatment.
  • the invention further relates to a method of method AB, wherein said treatment comprises anti-angina treatment.
  • the invention further relates to a method of method AF, wherein said treatment comprises anti-angina treatment.
  • the invention further relates to a method of method A, wherein said treatment comprises the control of cardiac risk.
  • the invention further relates to a method of method AE, wherein said treatment comprises the control of cardiac risk.
  • the invention also relates to a method of method AF, wherein said treatment comprises control of cardiac risk.
  • the invention also relates to a method of method A, wherein the treatment comprises treatment of anti-atherosclerosis.
  • the invention further relates to a method of method AE, wherein said treatment comprises treatment against atherosclerosis.
  • the invention further relates to a method of method AF, wherein said treatment comprises treatment against atherosclerosis.
  • Amlodipine is a racemic compound due to its asymmetry at the 4-position of the dihydropyridine ring.
  • the R and S enantiomers can be prepared as described by Arrowsmith et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. Essentially only the S(-) isomer and the racemic mixture containing the R(+) and S(-) forms have calcium channel blocker activity. (See International Patent Application No. PCT / EP94 / 02697).
  • the calcium channel blocker activity of the R (+) isomer is weak or absent. However, the R(+) isomer is a potent inhibitor of smooth muscle cell migration. Therefore, the R(+) isomer can be used to treat or prevent atherosclerosis.
  • cardiac risk refers to the likelihood that a patient will suffer from future adverse cardiac events such as myocardial infarction, cardiac arrest, heart failure, and cardiac ischemia. Cardiac risk can be described in the Framingham crisis The risk equation is calculated. The term “control of cardiac risk” means that the risk of future adverse cardiac events is greatly reduced.
  • the compounds of the present invention are usually administered in the form of a pharmaceutical composition containing at least one compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the compounds of the invention may be administered alone or together in any conventional oral, parenteral or transdermal dosage form.
  • the pharmaceutical composition for oral administration may be in the form of a solution, suspension, tablet, pill, capsule, powder or the like.
  • Tablets contain various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate, as well as various disintegrating agents such as starch (preferably potato starch or tapioca starch) and certain complex silicates, as well as binders such as poly Vinyl pyrrolidone, sucrose, gelatin and gum arabic.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful for the preparation of tablets.
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard gelatin capsules; in this regard, preferred materials also include lactose and high molecular weight polyethylene glycol.
  • preferred materials also include lactose and high molecular weight polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be combined with various sweetening, flavoring, coloring, emulsifying and/or suspending agents and diluents such as water. , ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations thereof are mixed.
  • the combination of the present invention may also be administered in the form of a controlled release preparation such as a sustained release or rapid release preparation.
  • a controlled release preparation such as a sustained release or rapid release preparation.
  • the controlled release formulations of the combination of the present invention can be prepared according to methods well known to those skilled in the art. The method of administration can be determined by the attending physician after assessing the condition and needs of the patient.
  • a generally preferred formulation of amlodipine is
  • a solution in castor oil or peanut oil or aqueous propylene glycol, and a sterile aqueous solution of the corresponding water-soluble salt may be employed.
  • the aqueous solution can be suitably buffered and the liquid diluent first adjusted to isotonic with sufficient saline or glucose.
  • these aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injections.
  • the sterile aqueous vehicle used is readily obtained by conventional methods well known to those skilled in the art.
  • composition of the present invention may contain 0.1% to 95% of the compound of the present invention, preferably 1% to 70%.
  • the compositions or formulations for administration should contain a compound of the invention in an amount effective to treat the condition or disease of the patient to be treated.
  • kits contains two different pharmaceutical compositions: amlodipine or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof; an angiotensin II receptor inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the kit contains containers for containing different compositions such as separate vials or separate foil pouches, however, it is also possible to include the different compositions in a single, undivided container.
  • a typical kit contains instructions for administering different components.
  • kits are particularly advantageous when adjusting the dosage.
  • the following dosages of the invention, as well as other dosages given are for a typical human patient having a body weight of from about 63 ⁇ 43 ⁇ 4 to about 70 kg.
  • One skilled in the art can readily determine the dosage required for a patient having a body weight outside the range of 65 kg to 70 ks, based on the patient's medical history and the presence of a disease such as diabetes.
  • the dosages given herein and in the appended claims are all daily doses.
  • amlodipine is administered in an amount of from about 0.25 mg to about 50 mg, in accordance with the present invention.
  • the amlodipine is administered at a dose of from about 0.5 mg to about 25 mg.
  • the free base form or other salt forms of amlodipine benzene sulfonate can also be used in the present invention.
  • the calculation of the dosage of the other forms of amlodipine besylate or the free base form or other salt forms can be easily accomplished by simply comparing the molecular weights of the substances involved.
  • the above angiotensin II receptor inhibitor is administered at a dose of irbesartan, usually from about 25 mg to about 600 mg, preferably from about 50 mg to about 300 mg;
  • Telmisartan usually from about 5 mg to about 400 mg, preferably from about 10 mg to about 200 mg;
  • Valsartan is usually from about 10 mg to about 600 mg, preferably from about 20 mg to about 300 mg.
  • Losartan usually from about 5 mg to about 400 mg, preferably from about 10 mg to about 200 mg;
  • Candesartan usually from about 0.5 mg to about 100 mg, preferably from about 1 mg to about 50 mg;
  • Example 1 Therapeutic effect of irbesartan and amlodipine in the treatment of moderate to severe hypertension
  • the selected patients were divided into 2 groups, the first group (Ami 'group) 8 cases, amlodipine 5mg-day, 4 weeks, the second group (Irb + Aml group) 10 cases, irbesartan 150mg and ammonia chloride Level 5mg - once a day, 4 weeks. Six of them were from the first group for continued treatment. In the course of treatment, according to the requirements of the "Recommendation of Evaluation Methods for Clinical Trial of Cardiovascular Drugs", the sitting blood pressure, standing blood pressure, interrogation and observation of adverse reactions are measured every 2 weeks. Blood glucose, blood ester, creatinine, alanine aminotransferase are checked before and after treatment. , potassium, sodium and electrocardiogram.
  • the efficacy standard was evaluated according to the Guidelines for Clinical Research of Cardiovascular System Drugs formulated by the Ministry of Health.
  • the antihypertensive target should reach ⁇ 140/90 13 ⁇ 4, and the rate of achievement of antihypertensive treatment is calculated. This is also a commonly used efficacy index in recent years.
  • Amlodipine alone has a certain effect on the treatment of moderate to severe hypertension.
  • the total effective rate is 65%, but the effective rate is only 25%.
  • the rate of compliance is 12.5%, which can not meet most of the moderate to severe Blood pressure treatment requirements.
  • Test drug irbesartan, white powder. Amlodipine, light yellow powder. Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Provided.
  • the arterial catheter was made by thermal docking with polyethylene (PE) PE10 and PE50.
  • the catheter is filled with heparinized polyvinylpyrrolidone solution.
  • Spontaneously hypertensive rats were treated with diazepam 5 mg/kg + ketamine hydrochloride 50 mg/kg intraperitoneal injection for anesthesia.
  • the arterial catheter is inserted from the left femoral artery into the lower aortic aorta. Then the gastrostomy tube is intubated. After 2 days of recovery, the arterial catheter was connected to the pressure transducer via a perfusion tee.
  • Each blood pressure signal is converted into a biological signal by a pressure transducer, and the computer collects the compression pressure, diastolic pressure and cardiac interval in real time. After 12 hours of stable connection to the computer system, blood pressure and cardiac interval were recorded as normal controls within one hour. The test drug or blank control solution is then administered via the gastric fistula. Blood pressure and cardiac interval were recorded continuously within 25 hours after administration. Observe the changes in systolic blood pressure, diastolic blood pressure and its volatility and cardiac interval.
  • SBP systolic blood pressure
  • DBP diastolic blood pressure
  • n 10. *p ⁇ 0.05 compared to before administration ** ⁇ 0.01
  • Table 2 show that: irbesartan 50.0mg/kg and irbesartan plus amlodipine 50.0+0.5, 50.0+1.0, 50.0+2.0mg/kg can significantly reduce spontaneous hypertension Systolic blood pressure at 24 hours after administration of rats; amlodipine 2.0 mg/kg and irbesartan and amlodipine 50.0+1.0, 50.0+2.0 mg/kg significantly reduced spontaneously hypertensive rats after administration Diastolic blood pressure at 24 hours. Effects of irbesartan and amlodipine on blood pressure variability at 24 hours after administration in spontaneously hypertensive rats
  • irbesartan 50 mg/kg and 50+0.5 mg/kg had no significant effect on systolic blood pressure and diastolic blood pressure fluctuation at 24 hours after administration in spontaneously hypertensive rats.
  • Table 4 The probability of systolic blood pressure reduction in irbesartan and amlodipine in spontaneously hypertensive rats
  • mice 64 spontaneous spontaneous hypertension, 20-24 weeks old, weighing 200-300g, male and female, provided by the Experimental Animal Center of the Second Military Medical University.
  • Experimental group - group animals (only) dose (mg/kg/d) blank control group 10 0 irbesartan group 12 50. 0 amlodipine group 12 1. 0 irbesartan + amlodipine group 1 10 25. 0+0. 5 irbesartan + amlodipine group 2 10 50. 0+1. 0 irbesartan + amlodipine group 3 10 100. 0+2.
  • Mode of Administration The drug is immersed in the standard feed of the animal according to the daily feed of the animal, and the animal is allowed to consume it by itself.
  • the drug was incorporated into the rat standard feed according to the daily feed amount of the animal, and the animals were allowed to eat by themselves, while the control animals were fed with the standard drug of the drug without the drug. Animals were given free access to water, and the indoor temperature, relative humidity, and illumination time of each group of animals were the same. Four months after treatment, rats in each group were anesthetized with diazepam 5 mg/kg + ketamine 50 mg/kg, and the dorsal position was fixed. The arterial catheter was inserted from the left femoral artery into the lower aorta, while left. Lateral femoral vein cannulation. After 2 days of recovery, the arterial catheter was connected to the pressure transducer via a perfusion tee.
  • Each blood pressure signal is converted into a biological signal by a pressure transducer, and the computer collects the compression and diastolic pressure per log in real time.
  • the rats were incubated for 6 hours after connection with the computer system, and then 5 hours of systolic and diastolic blood pressure were continuously recorded. After the recording, the animals were decapitated and the heart and aorta were taken for pathological examination.
  • the experimental results in Table 1 showed that the systolic and diastolic blood pressures of the spontaneously hypertensive rats in each drug treatment group were significantly lower than those in the control group.
  • Irbesartan (50.0 mg/kg/d), amlodipine (1.0 mg/kg/d), and irbesartan plus amlodipine (25. 0+0.5, 50. 0+1. 0, 100. 0+2.
  • the systolic blood pressure of the treatment group decreased by 14%, 10%, 13%, 18% and 25%, respectively, and the diastolic blood pressure decreased by 12% compared with the control group. 11%, 14%, 20% and 26%. Effects of long-term treatment with irbesartan and amlodipine on organ damage in spontaneously hypertensive rats
  • LVW/BW ratio of left ventricular weight to body weight
  • AW/length ratio of thoracic aorta weight to length.
  • Table 2 The results of Table 2 showed that: compared with the control group, the left ventricular hypertrophy of spontaneously hypertensive rats in each drug treatment group (the index is LVW/BW) And aortic hypertrophy (the indicator is AW / length) were significantly reduced. Irbesartan (50.
  • the liquid was supplied at a rate of 5 g of slurry per minute, and the atomization pressure was 2 bar.
  • the continuous flow of the fluidized pellets was started. After the spraying, the air volume was reduced, and the pellets were dried at 40 ° C for a while under a slight boiling state. After taking out, it was dried in an oven at 40 ° C for 24 hours, and the weight gain was about 18%.

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Description

包含氨氯地平和血管紧张素 II受体抑制剂的组合物 技术领域
本发明涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和血管紧张素 II受体抑制剂如厄贝 沙坦等及其可药用盐的药物复方、 含有所述复方的试剂盒以及使用所述复方对患 有心绞痛、 动脉粥样硬化、 混合型高血压和高脂血症的个体和存在心脏危险性症 状的个体、 包括人进行治疗的方法。
本发明还涉及氨氯地平或其可药用酸加成盐和血管紧张素 Π受体抑制剂如厄 贝沙坦等化合物或其可药用盐的具有相加和协同作用的复方， 从而所述具有相加 和协同作用的复方可用于对患有心绞痛、 动脉粥样硬化、 混合型高血压和高脂血 症的个体和存在心脏危险性症状或征兆的个体、 包括人进行治疗。 背景技术
据 WTO估计， 约有 20%成人患高血压，且在确诊病人中，有 75%未能得到有 效治疗。 因高血压死亡者约占心血管疾病的发病率 50%逐年上升， 病残率也呈上 弁趋势， 死亡率居高不下。 据国内临床统计， 血压下降 1.20/0.67KPA, 每年约可 防止 45万人死于卒中。 有研究显示， 血压降低 0.67Kpa， 心血管危险下降 30%。
随着血压的升高， 卒中、 冠状动脉事件的危险性随之增大， 高血压是冠心病、 脑血管疾病、 肾血管疾病的主要致病因素， 也是成人死亡、 病残的主要原因。
临床治疗的目标是采用耐受性较好的药物有效控制血压； 预防或转心、 肾、 脑靶器官的损害； 降低心血管病的死亡率和发病率。 临床常用的抗血压药物中， 20世纪 80年代开发的 ACE抑制剂可说是一类很有效的降血压药物， 在药理学上 ACE抑制剂具有如下优点： （1)优于一般扩血管药， 血压下降时， 心、 肾血流量不 下降。 (2)优于钙拮抗剂， 不会引起水、 钢潴留， 不增快心率。 （3)优于 a- 阻滞剂， 不会引起体位性低血压。 （4)优于老一代降压药， 无中枢作用。 （5)优于硝酸酯类药 物， 无耐药性， 无肝脏首过效应。 （6)无停药反跳现象。
但是， 由于 ACE抑制剂存在着不可克服的不良反应， 如非剂量相关性的刺激 性干咳 （5%~20%)， 咽、 喉， 呼吸道， 肺等致命性血管神经性水肿 （0.1~0.2%)， 从而促使人们研制开发血管紧张 Π (Angll ) 受体拮抗剂， 避免了缓激肽的上升， 直接阻滞了 ATI受体。 ATI拮抗抑制剂 Angll介导的血管收缩， 同时， 抑制 Ang II介导的肾小管钠、 水重吸收； 抑制 RAS对压力受体反射的调控， 提高敏感性， 对交感神经兴奋具有抑制作用并介导中枢及外周交感神经的加压作用， ATI 拮抗 剂与 ACE抑制剂作用的区别是受体水平阻断， 而非 ACE途径阻滞。 ACE抑制剂 有利于阻滞 Angll ,而缓激肽上升则不利于糜酶产生 Angll ; ATI拮抗剂有利于阻 滞 Angll不利 Angll的产生， 70%依靠糜酶， 30%依靠 ACE。
美国专利 4,572,909 (该文献引入本文作为参考） 公开了用作强效抗局部缺血 和抗高血压药的氨氯地平以及相关的二氢吡啶化合物。 美国专利 4,879,303 (该文 献引入本文作为参考） 公开了氨氯地平苯磺酸盐。 氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐 是强的长效钙通道阻滞剂。 因此， 氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平的其 它可药用酸加成盐可以用作抗高血压药和抗局部缺血药物。 在美国专利 5,155,120 中还公开了氨氯地平及其可药用酸加成盐在治疗充血性心衰中的用途。 氨氯地平 苯磺酸盐目前以 Norvasc®的名称销售。 氨氯地平具有如下结构式。
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动脉粥样硬化是一种以在动脉、 包括冠状动脉、 颈动脉和外周动脉内膜上不 规则分布的脂质沉积为特征的病症。 由动脉粥样硬化性冠心病 (以下称为 "CHD" ) 引起的死亡占所有由心血管事件引起的死亡的 53%。 CHD占美国每年心血管医药 总花费的近一半 (约 $500~600亿)和全国医疗总支出的约 6%。尽管尝试改变次级危 险因素如吸烟、 肥胖和缺乏锻练以及通过改变饮食和药物疗法来治疗异常脂血症 (dyslipidemia), 但 CHD在美国仍然是最主要的死因。
氨氯地平可以通过降低总外周阻力 (或称后负荷)来预防劳累型心绞痛患者的 心肌缺血， 它可以降低心率血压乘积， 从而降低任何特定运动水平的心肌氧的需 要。 在患有血管痉挛性心绞痛的患者中， 已证实氨氯地平可以阻断收缩从而恢复 心肌的氧供给。 此外， 氨氯地平还可以通过扩张冠状动脉增加心肌的氧供给。
高血压通常与高脂血症同时存在并且都被认为是发生最终会导致不利心脏事 件的心脏病的主要危险因素。 这种危险因素的分类可能是由于共同的机制。 此外， 患者对高血压控制的遵从性通常比对高血脂的遵从性要好。 因此， 能够同时治 疗这些病症的单一疗法对患者是有利的。
冠心病是一种多因素的疾病， 其发病率和严重程度受脂质分布、 糖尿病的存 在以及患者性别的影响。 发病率还受吸烟以及左心室肥大 (高血压所引起)的影响， 为了显著降低冠心病的危险性， 控制整个危险谱是非常重要的。 例如， 已证实高 血压干预的尝试无法使冠心病引起的心血管死亡率完全正常化。 用胆固醇合成抑 制剂对存在或不存在冠状动脉疾病的患者进行治疗可以降低心血管发病率和死亡 率的危险性。
FraminSham Heart Study (正在进行中的对成年男性和女性的远景调研)证实，某 些危险因素可用于预期冠心病的发展 (参见 Wilson 等， 美国心脏病学杂志 (Am. J. Cardiol) 1987, 59(14)： 91G— 94G)。 这些因素包括年龄、 性别、 总胆固 醇水平、 高密度脂蛋白 (HDL)水平、 收缩压、 吸烟、 糖耐量和心脏增大 (在心电图、 超声心动图上的左心室肥大或在胸部 X—射线中的心脏增大)。 很容易用多变量逻 辑函数对计算器或计算机编程， 使其能够计算心血管事件的条件概率。 这些基于
5209名参与 Framingham调研的男性和女性的测定评估了布不同随访期内冠状动 脉疾病的危险性。在任选的六年期间内，模型化发病率从低于 1%至 80%以上不等。 但是， 这些发病率通常低于 10%， 并且在男性中很少超过 45%， 在女性中很少超 过 25%。 发明内容
本发明涉及一种药物组合物， 以下称为 "组合物 A", 其含有药物有效量的 氨氯地平或其可药用酸加成盐、 药物有效量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药 用盐以及可药用载体， 其中氨氯地平的每天用量为 0.25~50mg， 优选每天给予 0.5~25mg; 厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的每天用量为 0.5~600mg, 优选每天给予 l~300mg。
具体地讲，本发明涉及组合物 A的一种药物组合物， 以下称为"组合物 AA"， 其中， 所述血管紧张素 Π受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 AA的一种药物组合物，以下称为"组合物 AB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲，本发明涉及组合物 AA的一种药物组合物，以下称为"组合物 B", 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及组合物 B的一种药物组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯 磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有高血压和高血脂症的 哺乳动物中包括人达到抗高血压效果和降血脂效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 B"， 所述效果大于分别给予所述第一和第二药物组合物所达到的抗高血 压效果和降血脂效果的总和， 所述第二药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可 药用酸加成盐和可药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的血管紧 张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 B的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 BA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 BA的一种药物组合物，以下称为"组合物 BB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。 更具体地讲， 本发明涉及组合物 BA的一种药物组合物， 其中， 所述的第二组 合物含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有高血压和高血脂症的 哺乳动物中达到抗髙血压效果和降血脂效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合 物 C"， 所述效果大于分别给予所述第一和第二药物组合物所达到的抗高血压效果 和降血脂效果的总和， 所述第二药物组合物含有一定量的血管紧张素 Π受体抑制 剂或其可药用盐和可药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯 地平或其可药用酸加成盐和可药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 C的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 CA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 CA的一种药物组合物，以下称为"组合物 CB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 CA的一种药物组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有高血压和高血脂症的 哺乳动物中达到抗髙血压效果和降血脂效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合 物 D"， 所述效果大于分别给予所述第一或第二药物组合物所达到的抗高血压效果 和降血脂效果， 所述第二药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其 可药用盐和药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其 可药用酸加成盐和药用载体或稀释剂。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 D的一种药物组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有高血压和高血脂症的 哺乳动物中达到抗高血压效果和降血脂效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合 物 E"， 所述效果大于分别给予所述第一或第二药物组合物所达到的抗高血压效果 和降血脂效果， 所述第二药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐 和可药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑 制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 E的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 EA", 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及组合物 EA的一种药物组合物，其中，所述血管紧张素 II受体抑 制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 纈沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。 本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有心绞痛的哺乳动物中 达到抗心绞痛效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 F"， 所述效果大于分别 给予所述第一和第二药物组合物所达到的抗心绞痛效果的总和， 所述第二药物组 合物含有一定量的血管紧张素 Π受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释 剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用载 体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 F的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 FA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 FA的一种药物组合物， 以下称为"组合物 FB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 FA的一种药物组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有心绞痛的哺乳动物中 达到抗心绞痛效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 G"， 所述效果大于分别 给药所述第一和第二药物组合物所达到的抗心绞痛效果的总和， 所述第二药物组 合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用载体或稀释剂， 所述第 一药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体 或稀释剂。
具体地讲，本发明涉及组合物 G的一种药物组合物， 以下称为"组合物 GA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 GA的一种药物组合物，以下称为"组合物 GB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 GA的一种药物组合物， 其中所述第二药物 组合物含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有心绞痛的哺乳动物中 达到抗心绞痛效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 H"， 所述效果大于分别 给予所述第一或第二药物组合物所达到的抗心绞痛效果， 所述第二药物组合物含 有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释剂， 所 述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用载体或稀 释剂。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 H的一种药物组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。 本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在患有心绞痛的哺乳动物中 达到抗心绞痛效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 J"， 所述效果大于分别 给予所述第一或第二药物组合物所达到的抗心绞痛效果， 所述第二药物组合物含 有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用载体或稀释剂， 所述第一药物 组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释 剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物了的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 JA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及组合物 JA的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 JB"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 纈沙坦、 氯沙坦、 坎地沙 坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在哺乳动物中达到抗动脉粥 样硬化效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 K", 所述效果大于分别给予所 述第一和第二药物组合物所达到的抗动脉粥样硬化效果的总和， 所述第二药物组 合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用载体或稀释剂， 所述第 一药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体 或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 K的一种药物组合物， 以下称为"组合物 KA"， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲，本发明涉及组合物 KA的一种药物组合物，以下称为"组合物 KB", 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 KA的一种药物组合物， 以下称为 "组合物 KB",其中所述第二药物组合物含有氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的 氨氯地平盐。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 KB的一种药物组合物， 以下称为"组合物 KC", 其中所述抗动脉粥样硬化效果表现为延缓动脉粥样硬化斑的发展。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 KC的一种药物组合物，其中，在冠状动脉 延缓所述动脉粥样硬化斑的发展。
本发明还涉及组合物 KC的一种组合物，其中，在颈动脉延缓所述动脉粥样硬 化斑的发展。
本发明还涉及组合物 KC的一种组合物，其中，在外周动脉系统延缓所述动脉 粥样硬化斑的发展。
更具体地讲，本发明还涉及组合物 KD的一种组合物，以下称为"组合物 KD"， 其中所述抗动脉粥样硬化效果表现为动脉粥样硬化斑的消退。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 KD 的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样 硬化斑的消退发生在冠状动脉。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 KD 的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样 硬化斑的消退发生在颈动脉。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 KD 的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样 硬化斑的消退发生在外周动脉系统。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在哺乳动物中达到抗动脉粥 样硬化效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 L"， 所述效果大于分别给予所 述第一和第二药物组合物所达到的抗动脉粥样硬化效果的总和， 所述第二药物组 合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和药用载体或稀 释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 L的一种组合物， 以下称为 "组合物 LA"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲， 本发明涉及组合物 LA的一种组合物， 以下称为 "组合物 LB"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 LA的一种组合物， 以下称为 "组合物 LB", 其中含有氨氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
更具体地讲，本发明还涉及组合物 LB的一种组合物，以下称为"组合物 LC"， 其中所述抗动脉粥样硬化效果表现为延缓动脉粥样硬化斑的发展。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 LC的一种组合物， 其中， 在冠状动脉延缓 所述动脉粥样硬化斑的发展。
本发明还涉及组合物 LC的一种组合物，其中，在颈动脉延缓所述动脉粥样硬 化斑的发展。
本发明还涉及组合物 LC的一种组合物，其中，在外周动脉系统延缓所述动脉 粥样硬化斑的发展。
更具体地讲，本发明还涉及组合物 LB的一种组合物，以下称为"组合物 LD"， 其中所述抗动脉粥样硬化效果表现为动脉粥样硬化斑的消退。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 LD的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样硬 化斑的消退发生在冠状动脉。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 LD的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样硬 化斑的消退发生在颈动脉。
更具体地讲， 本发明还涉及组合物 LD的一种组合物， 其中， 所述动脉粥样硬 化斑的消退发生在外周动脉系统。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在哺乳动物中达到抗动脉粥 样硬化效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 M"， 所述效果大于分别给予所 述第一或第二药物组合物所达到的抗动脉粥样硬化效果， 所述第二药物组合物含 有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和药用载体或稀释剂， 所述第 一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和药用载体或稀释剂； 条件是， 所述血管紧张素 II受体抑制剂不是阿伐他汀或其可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 M的一种组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯 地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在哺乳动物中达到抗动脉粥 样硬化效果的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 N"， 所述效果大于分别给予所 述第一或第二药物组合物所达到的抗动脉粥样硬化效果， 所述第二药物组合物含 有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和药用载体或稀释剂， 所述第一药物组 合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和可药用载体或稀释 剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 N的一种组合物， 以下称为 "组合物 NA"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及组合物 NA的一种组合物， 其中， 所述血管紧张素 II受体抑制 剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在存在发生不利心脏事件危 险性的哺乳动物中控制心脏危险性的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 P", 所 述效果大于分别给予所述第一和第二药物组合物所达到的控制心脏危险性效果的 总和， 所述第二药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐 和药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸 加成盐和药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 P的一种组合物， 以下称为 "组合物 PA"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲， 本发明涉及组合物 PA的一种组合物， 以下称为 "组合物 PB"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 PA的一种组合物， 其中含有氨氯地平、氨氯 地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在存在发生不利心脏事件危 险性的哺乳动物中控制心脏危险性的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 Q"， 所 述效果大于分别给予所述第一和第二药物组合物所达到的控制心脏危险性效果的 总和， 所述第二药物组合物含有一定量的氨氯地平或其药用酸加成盐和药用载体 或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药 用盐和药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 Q的一种组合物， 以下称为 "组合物 QA"， 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
具体地讲， 本发明涉及组合物 QA的一种组合物， 其中， 所述抑制素是厄贝 沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 QA的一种组合物， 其中所述第二药物组合 物含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在存在发生不利心脏事件危 险性的哺乳动物中控制心脏危险性的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 R", 所 述效果大于分别给药所述第一或第二药物组合物所达到的控制心脏危险性的效 果， 所述第二药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐和 药用载体或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加 成盐和药用载体或稀释剂。
更具体地讲， 本发明涉及组合物 R的一种组合物， 其中含有氨氯地平、 氨氯 地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。 '
本发明还涉及用于和第二药物组合物一起使用以在存在发生不利心脏事件危 险性的哺乳动物中控制心脏危险性的第一药物组合物， 以下称为 "组合物 S"， 所 述效果大于分别给予所述第一或第二药物组合物所达到的控制心脏危险性的效 果， 所述第二药物组合物含有一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和药用载体 或稀释剂， 所述第一药物组合物含有一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药 用盐和药用载体或稀释剂。
具体地讲， 本发明涉及组合物 S的一种组合物， 以下称为 "组合物 SA", 其 中， 所述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及组合物 SA的一种组合物，其中，所述血管紧张素 II受体抑制剂 是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬 沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明还涉及用于在哺乳动物中达到治疗效果的试剂盒， 以下称为 "试剂盒 A"， 其含有：
a. 在第一单位剂量形式中的一定量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可药用 载体或稀释剂； .
b. 在第二单位剂量形式中的一定量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐 和可药用载体或稀释剂； 和
c 用于包含所述第一和第二剂量形式的容器。
具体地讲， 本发明涉及试剂盒 A的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AA"， 其 中， 所述血管紧张素 Π受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎 地沙坦或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐
本发明还涉及试剂盒 AA的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AB"， 其中， 所 述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦 或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及试剂盒 AA的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AZ"， 其中含有氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及试剂盒 A的一种试剂盒， 其中所述治疗效果是治疗高血压和高 血脂症。
本发明还涉及试剂盒 A的一种试剂盒， 其中所述治疗效果是治疗心绞痛。 本发明还涉及试剂盒 A的一种试剂盒，其中所述治疗效果是控制心脏危险性。 本发明还涉及试剂盒 A的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AB", 其中所述治 疗效果是治疗动脉粥样硬化。
本发明还涉及试剂盒朋的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AC"， 其中所述动 脉粥样硬化的治疗是延缓动脉粥样硬化斑的发展。
本发明还涉及试剂盒 AC的一种试剂盒，其中，在冠状动脉延缓动脉粥样硬化 斑的发展。
本发明还涉及试剂盒 AC的一种试剂盒，其中，在颈动脉延缓动脉粥样硬化斑 的发展。
本发明还涉及试剂盒 AC的一种试剂盒，其中，在外周动脉系统延缓动脉粥样 硬化斑的发展。
试剂盒 AB的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AD"， 其中所述动脉粥样硬化 的治疗是引起动脉粥样硬化斑的消退。
本发.明还涉及试剂盒 AD 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 发生在冠状动脉。
本发明还涉及试剂盒 AD 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 发生在颈动脉。
本发明还涉及试剂盒 AD 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 发生在外周动脉系统。
本发明还涉及试剂盒 AZ的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AE", 其中， 所述 治疗效果是治疗髙血压和高血脂症。 本发明还涉及试剂盒 AZ的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AF", 其中所述治 疗效果是治疗心绞痛。
本发明还涉及试剂盒 AZ的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AG"， 其中所述 治疗效果是控制心脏危险性。
本发明还涉及试剂盒 AZ的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AH"， 其中所述 治疗效果是治疗动脉粥样硬化。
本发明还涉及试剂盒 AH的一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AJ"， 其中所述动 脉粥样硬化的治疗是延缓动脉粥样硬化斑的发展。
本发明还涉及试剂盒 AJ的一种试剂盒， 其中， 在冠状动脉延缓动脉粥样硬化 斑的发展。
本发明还涉及试剂盒 AJ的一种试剂盒， 其中， 在颈动脉延缓动脉粥样硬化斑 的发展。
本发明还涉及试剂盒 AJ的一种试剂盒， 其中， 在外周动脉系统延缓动脉粥样 硬化斑的发展。
本发明还涉及一种试剂盒， 以下称为 "试剂盒 AK"， 其中所述动脉粥样硬化 的治疗是引起动脉粥样硬化斑的消退。
本发明还涉及试剂盒 AK 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 发生在冠状动脉。
本发明还涉及试剂盒 AK 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 发生在颈动脉。
本发明还涉及试剂盒 AK 的一种试剂盒， 其中， 所述动脉粥样硬化斑的消退 ： 发生在外周动脉系统。
本发明还涉及对需要治疗的哺乳动物进行治疗的方法， 以下称为 "方法 A"， 该方法包括向所述哺乳动物施用
(a)—定量的第一化合物， 所述第一化合物是氨氯地平或其可药用酸加成盐；
(b)—定量的第二化合物， 所述第二化合物是血管紧张素 II受体抑制剂或其可 药用盐；
其中， 所述第一化合物和所述第二化合物可以彼此独立地任选性地与可药用 载体或稀释剂一起给药。
具体地讲， 本发明涉及方法 A的一种方法， 以下称为 "方法 AA"， 其中， 所 述血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦 或厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
本发明涉及方法 AA的一种方法， 以下称为 "方法 AB"， 其中， 所述血管紧 张素 II受体抑制剂是厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙: f旦或厄贝沙 坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的可药用盐。
更具体地讲， 本发明涉及方法 AA的一种方法， 以下称为 "方法 AB"， 其中 包含氨氯地平、 氨氯地平苯磺酸盐或其它可药用的氨氯地平盐。
本发明还涉及方法 A的一种方法， 以下称为 "方法 AC"， 其中， 所述第一化 合物和所述第二化合物同时给药。
本发明还涉及方法 A的一种方法， 以下称为 "方法 AD", 其中， 所述第一化 合物和所述第二化合物以任意顺序依次给药。
本发明还涉及方法朋的一种方法， 以下称为 "方法 AE"， 其中， 所述第一化 合物和所述第二化合物同时给药。
本发明还涉及方法 AB的一种方法， 以下称为 "方法 AF"， 其中， 所述第一化 合物和所述第二化合物以任意顺序依次给药。
本发明还涉及方法 A的一种方法， 以下称为 "方法 AG"， 其中所述治疗包括 抗髙血压治疗和抗高血脂治疗。
本发明还涉及方法 AE的一种方法，其中所述治疗包括抗高血压治疗和抗高血 脂治疗。
本发明还涉及方法 AP的一种方法，其中所述治疗包括抗高血压治疗和抗高血 脂治疗。
本发明还涉及方法 A的一种方法， 其中所述治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法 AB的一种方法， 其中所述治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法 AF的一种方法， 其中所述治疗包括抗心绞痛治疗。
本发明还涉及方法 A的一种方法， 其中所述治疗包括心脏危险性的控制。 本发明还涉及方法 AE的一种方法， 其中所述治疗包括心脏危险性的控制。 本发明还涉及方法 AF的一种方法， 其中所述治疗包括心脏危险性的控制。 本发明还涉及方法 A的一种方法，其中所述治疗包括抗动脉粥样硬化的治疗。 本发明还涉及方法 AE 的一种方法， 其中所述治疗包括抗动脉粥样硬化的治 疗。
本发明还涉及方法 AF 的一种方法， 其中所述治疗包括抗动脉粥样硬化的治 疗。
氨氯地平由于其在二氢吡啶环 4位的不对称性， 因而是一种外消旋化合物。 R 和 S对映体可以按照 Arrowsmith等， 药物化学杂志 （ J. Med. Chem. )， 1986, 29， 1696的描述制备。 基本上只有 S (—)异构体和含有 R(+)和 S (—)形式的外消旋体混 合物具有钙通道阻滞剂活性。 （参见国际专利申请号 PCT / EP94 / 02697)。 R (+) 异构体的钙通道阻滞剂活性很弱或没有。但是， R(+)异构体是平滑肌细胞迁移的有 效抑制剂。 因此， R(+)异构体可用于治疗或预防动脉粥样硬化。 （参见国际专利申 请号 PCT I EP95 I 00847)。 基于上述理由， 本领域技术人员会选择 R (十)异构体、 S(一)异构体或 R(+)异构体和 S (—)异构体的外消旋混合物用于本发明的复方。
本文所用术语 "心脏危险性"是指患者遭受未来的不利心脏事件如心肌梗塞、 心搏停止、 心衰、 心脏局部缺血的可能性。 心脏危险性可用所述的 Framingham危 险性方程进行计算。 术语 "心脏危险性的控制"是指未来的不利心脏事件的危险 性被大大降低。
本发明的化合物通常以含有至少一种本发明化合物以及可药用载体或稀释剂 的药物组合物的形式给药。 因此， 本发明的化合物可以以任何常规的口服、 胃肠 外或经皮剂型单独或一起给药。
用于口服给药的药物组合物可以是溶液剂、 混悬液、 片剂、 丸剂、 胶囊、 散 剂等剂型。 片剂含有各种赋形剂如柠檬酸钠、 碳酸钙和磷酸钙以及各种崩解剂如 淀粉 (优选土豆淀粉或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐， 同时还含有粘合剂如聚乙烯吡 咯烷酮、 蔗糖、 明胶和阿拉伯胶。 此外， 润滑剂如硬脂酸镁、 十二烷基硫酸钠和 滑石对于片剂的制备通常也是非常有用的。 相似类型的固体组合物还可用作软和 硬明胶胶囊的填充物； 就此而言， 优选的材料还包括乳糖以及高分子量的聚乙二 醇。 当需要用含水混悬液和 /或酏剂进行口服给药时， 可将本发明的化合物与各 种甜味剂、 矫味剂、 着色剂、 乳化剂和 /或助悬剂以及稀释剂如水、 乙醇、 丙二 醇、 甘油及其各种组合形式进行混合。
本发明的复方还可以以控释制剂如缓释或快速释放制剂的形式给药。 所述本 发明复方的控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。 给药方法可由主 治医师在评估了患者的病情和需要后决定。 通常优选的氨氯地平的制剂是
Norvasc
胃肠外给药可以采用在蓖麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液， 以及相应水 溶性盐的无菌水溶液。 如需要， 可将所述含水溶液进行适当地缓冲， 将液体稀释 剂首先用足够的盐水或葡萄糖调至等渗。 这些含水溶液特别适用于静脉内、 肌肉 内、 皮下和腹膜内注射。 就此而言， 所用的无菌含水溶媒很容易通过本领域技术 人员公知的常规方法获得。
制备含有一定量活性成分的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知 的， 或者对其是显而易见的。 参见， 例如 Remington's Pharmaceuticai SCienCeS, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第 15版 (1975)。
本发明的药物组合物可以含有 0.1%~95%的本发明化合物， 优选 1% ~ 70%。 在任何情况下， 用于给药的组合物或制剂均应含有治疗待治疗患者的病情或疾病 有效量的本发明化合物。
由于本发明涉及使用可以分别给药的活性成分的复方来治疗疾病， 因此， 本 发明还涉及将不同的药物组合物以试剂盒的形式合并。 该试剂盒含有两种不同的 药物组合物： 氨氯地平或其可药用酸加成盐； 血管紧张素 II受体抑制剂或其可药 用盐。 该试剂盒含有用于包含不同组合物的容器如分开的小瓶或分开的箔袋， 但 是， 也可以将不同的组合物包含在单一的、 未分开的容器中。 典型的试剂盒含有 用于对不同成分给药的说明书。 当不同成分优选以不同的剂型 (例如口服和胃肠 外)、 不同的给药间隔进行给药， 或者当复方中的某个成分需要由处方医师逐渐 调节剂量时， 试剂盒的形式是特别有利的。 ，： 本发明以下剂量以及所给出的其它剂量是针对体重为约 6¾¾至约 70kg的一般 人类患者的。 本领域技术人员很容易根据患者的病史以及所存在的疾病如糖尿病 确定出体重在 65kg至 70ks范围之外的患者所需的剂量。文中以及所附权利要求书中 所给出的剂量均为每日剂量。
通常， 根据本发明， 氨氯地平的给药剂量一般为约 0.25mg至约 50mg。 优选氨 氯地平的给药剂量为约 0.5mg至约 25mg。本领域技术人员可以理解，氨氯地平苯磺 酸盐的游离碱形式或其它盐形式也可以用于本发明。 对氨氯地平苯磺酸盐的其它 形式或游离碱形式或其它盐形式的剂量的计算很容易通过将所涉及物质的分子量 进行简单的比较来完成。
通常， 根据本发明， 上述血管紧张素 II受体抑制剂以如下剂量进行给药： 厄贝沙坦， 通常约 25mg至约 600mg， 优选约 50mg至约 300mg;
替米沙坦， 通常约 5mg至约 400mg， 优选约 10mg至约 200mg;
缬沙坦， 通常约 10mg至约 600mg, 优选约 20mg至约 300mg。
氯沙坦， 通常约 5mg至约 400mg， 优选约 10mg至约 200mg;
坎地沙坦， 通常约 0.5mg至约 100mg， 优选约 lmg至约 50mg;
本领域技术人员可以理解，上述血管紧张素 Π受体抑制剂的游离碱形式或其它 盐形式也可以用于本发明。 对所述血管紧张素 II受体抑制剂的其它形式或游离碱 形式或其它盐形式的剂量的计算很容易通过将所涉及物质的分子量进行简单的比 较来完成。 具体实施方式
实施例 1 厄贝沙坦、 氨氯地平联合治疗中重度高血压的疗效观察
HOT研究表明， 70%的高血压患者需要联合用药才能达到降压的目标值。 美 国预防、 检测、 评估与治疗高血压联合和会第七次报告 （JNC 7)指出， 大多数高 血压患者需要 2种或 2种以上的降压药来达到目标血压（< 140/90 mmHg=，如果 血压超过目标血压值的 20/10mmHg， 应考虑选用 2种降压药作为初始用药。 我们 选用血管紧张素 II受体 t (ATi )阻滞剂厄贝沙坦（Irbesartan) (由江苏恒瑞医药股 份有限公司提供） 和钙拮抗剂氨氯地平（Amlodipine) (北京赛科药业有限公司生 产）联合治疗中重度高血压， 初步取得良好的效果， 总结报告如下：
一、 资料和方法
按照《中国高血压防治指南》诊断标准， 选择未服降压药或停药 2周以上的 中重度高血压患者（SBP 160及/或DBP 100mmHg)， 排队继发性高血压、严重 心肝肾功能损害、 妊娠及哺乳期妇女、 药物过敏者。
入选病人分 2组， 第一组（Ami '组） 8例， 服氨氯地平 5mg—日一次， 4周， 第二组（Irb+Aml组） 10例， 服厄贝沙坦 150mg及氨氯地平 5mg—日一次， 4周。 其中有 6例来自第一组的继续治疗。 在治疗过程中， 按《心血管药物临床试验评 价方法的建议》 的要求， 每 2周测定坐位血压、 立位血压， 询问和观察不良反映， 治疗前后查血糖、 血酯、 肌酐、 谷丙转氨酶、 钾、 钠及心电图。
疗效标准按卫生部制定的《心血管系统药物临床研究指导原则评定》，（1)显效: 舒张压下降 ^lOmmHg并降至正常或下降 20mmHg以上。 （2)有效： 舒张压下降未 ¾ lOmmHg, 但降至正常或下降 10~19mraHg。 （3)无效： 未达到上述标准。 此外， 根据《中国高血压防治指南》降压目标应达到< 140/90 1¾， 计算降压治疗的达 标率， 这也是近年来常用的疗效指标。
二、 结果
1. 单用氨氯地平治疗中重度高血压， 收缩压在 2周时下降 14.2mmHg, 4周 时下降 19.8mmHg， 舒张压分别下降 11.0及 12.8mmHg。总有效率在第 4周和 4周 时分别为 5/8和 6/8,其中显效率分别为 2/8和 3/8，血压达标者 1例，达标率为 1/8。
(详见表 1、 表 3、 表 5)。
2. 厄贝沙坦、 氨氯地平联合治疗中重度高血压， 收缩压在 2周时下降 28.2 mmHg, 4周时下降 33.6 mmHg,舒张压在 2周和 4周时分别下降 15.6和 18.3 mmHg, 总有效率在 周和 4周时分别为 8/10和 9/10， 其中显交往率分别 6/10和 7/10， 达 标率在 2周和 4周时分别 3/10和 6/10。 （详见表 2、 表 3、 表 5)
3. 治疗前后心率分别为 75.8次 /分和 74.2次 /分， 无显著变化。 未发现直立性 低血压、 肝肾功能损害及其他不良反应。 表 1 氨氯地平降压效果
治疗后
Figure imgf000016_0001
2W 4W
SBP 165.4±10.3 150.1±16.1 145.5±12.3
DBP 104.3±7.2 93.3±5.1 91.5±5.9
SBP收缩压 DBP舒张压 血压单位 mmHg( lmmHg=0.1333Kpa) 厄贝沙坦、 氨氯地平联合降压效果
Figure imgf000016_0002
(n=10) 治疗前
2W 4W
SBP 164.2±14.7 136.0±11.5 130.6±11.7
DBP 103.1±6.1 87.5±5.3 84.6±4.8
两组血压降压值 SBP (mmHg) DBP(mmHg)
2W 4W 2W 4W
Ami 14.2 19.8 11.0 12.8
Irb+Aml 28.2 33.6 15.6 18.5
Ami氨氯地平 Irb厄贝沙坦
表 4 氨氯地平降压效果
有效率
达标率 总有效率 显效 有效
2W 5/8 2/8 3/8 1/8
4W 6/8 3/8 3/8 1/8 表 5 厄贝沙坦、 氨氯地平联合治疗疗效分析
有效率
(n=10) 达标率
总有效率 显效 有效
2W 8/10 6/10 2/10 3/10
4W 9/10 7/10 2/10 6/10 三、 结论
根据初步研究结果
1. 单用氨氯地平治疗中重度高血压有一定效果， 总有效率达 65%, 但显效率 只有 25%， 降压达标者只有 1例， 达标率 12.5%，不能满足大多数中重度高血压治 疗要求。
2.厄贝沙坦、氨氯地平联合治疗中重度高血压，总有效率达 90%，显效率 70%， 达标率在第 2周和第 4周时分别达到 30%和 60%， 疗效显著优于单用氨氯地平。 厄贝沙坦和氨氯地平联合应用， 具有降压幅度大， 达标速度快， 毒副作用小等优 点， 适合中重度高血压的初始治疗。 实施例 2： 厄贝沙坦和氨氯地平联用对自发性高血压大鼠血压
及血压波动性的协同作用 目的： 观察厄贝沙坦和氨氯地平联用时对自发性高血压大鼠血压和血压波动性效 应的协同作用。
受试药物： 厄贝沙坦， 白色粉末。 氨氯地平， 淡黄色粉末。 由恒瑞医药有限公司 提供。
动物： 自发高血压大鼠 74只， 20— 24周龄， 体重 200-300g, 雌雄各半， 由第二军 医大学实验动物中心提供。 实验分组:
分组 动物数（只） 剂量（mg/kg) 羧甲基纤维素钠组 (空白对照组） 8 0 氨氯地平组 1 8 0.5 氨氯地平组 2 10 1.0 氨氯地平组 3 8 2.0 厄贝沙坦组 10 50.0 厄贝沙坦 +氨氯地平组 1 10 50.0+0.5 厄贝沙坦 +氨氯地平组 2 10 50.0+1.0 厄贝沙坦 +氨氯地平组 3 10 50.0+2.0 给药方式- 经胃痿管给药。 主要实验步骤
用聚乙烯管 (polyethylene, PE)PE10和 PE50热对接制成动脉导管。应用时导管 内充满肝素化聚乙烯吡咯垸酮液。自发性高血压大鼠以地西泮 5mg/kg+盐酸氯氨酮 50mg/kg腹腔注射麻醉后背位固定。 将动脉导管从左侧股动脉插入到腹主动脉下 段。 然后进行胃造瘘插管。 术后恢复 2天， 将动脉导管经灌注三通管与压力换能 器连接。 每博血压信号经压力换能器转换为生物信号， 由计算机实时记录每博收 缩压， 舒张压和心动间期。 大鼠与计算机系统连接稳定 12小时后， 记录一小时内 血压和心动间期作为正常对照。 然后经胃瘘管给予受试药物或空白对照液。 连续 记录给药后 25小时内的血压和心动间期。 观察收缩压， 舒张压及其波动性和心动 间期的变化情况。 实验结果：
表 1厄贝沙坦和氨氯地平对自发性高血压大鼠 24小时平均血压的影响
Drug Dose(mg/kg) SBP(mmHg) DBP(mmHg)
con 179 ±9.0 110± 14.0
Amlo 0.5 171 ± 14.0 105±12.8
Amlo 1.0 169± 11.4* 106 ±9.7
Amlo 2.0 87± 17.2** Irbe 50 161 ±25.2* 107±29.2
Irbe+Amlo 50+0.5 157±27.1** 117±21.1
Irbe+Amlo 50+1.0 156± 17.5** 97± 13.9*
Irbe+Amlo 50+2.0 147±24·3** 96± 19.1*
注： SBP， 收缩压； DBP，舒张压； n=10， 与对照组相比， *p<0.05, **p<0.01 表 1实验结果表明：单用氨氯地平 1.0， 2.0 mg/kg, 厄贝沙坦 50mg/kg 以及厄 贝沙坦加氨氯地平 50.0+0.5， 50.0+1.0, 50.0+2.0 mg/kg可显著降低自发性高血压 大鼠 24小时平均收缩压； 氨氯地平 2.0 mg/kg和厄贝沙坦加氨氯地平 50.0+1.0， 50.0+2.0 mg/kg可显著降低自发性高血压大鼠 24小时平均舒张压。 表 2 厄贝沙坦和氨氯地平对自发性高血压大鼠给药后第 24小时血压的影响
Drug Dose SBP DBP
(mg/kg) (mmHg) (mmHg)
Before After Before After con 180±13.1 179±11.6 112±19.9 109±14.2
Amlo 0.5 181±12.7 177±14.6 118±11.5 110±12.4
Amlo 1.0 178±11.8 168±18.4 118±8.4 105±15.8
Amlo 2.0 178±10.0 169±28.5 111±7·2 92±18.8*
Irbe 50 171±10.4 148±38.4* 116±9.8 111±44.1
Irbe+Amlo 50+0.5 169±19.5 146±33.3* 119±18.5 97±34.0
Irbe+Amlo 50+1.0 181±16.3 151±20.5** 121±16.0 91±16.1*
Irbe+Amlo 50+2.0 172士 14.7 144±28.0** 116±19.0 92±25.5* 注： SBP, 收缩压； DBP， 舒张压； n=10 . 与对给药前相比， *p<0.05, **ρ<0.01 表 2实验结果表明： 厄贝沙坦 50.0mg/kg 以及厄贝沙坦加氨氯地平 50.0+0.5， 50.0+1.0, 50.0+2.0mg/kg可显著降低自发性高血压大鼠给药后第 24小时的收缩压; 单用氨氯地平 2.0 mg/kg和厄贝沙坦和氨氯地平 50.0+1.0， 50.0+2.0mg/kg可显著降 低自发高血压大鼠给药后第 24小时的舒张压。 厄贝沙坦和氨氯地平对自发性高血压大鼠给药后第 24小时血压波动性的影 响
Figure imgf000019_0001
Amlo 1.0 11.4±1.9 10.4±2.5* 10.5±2.5 7.3±3.1*
Amlo 2.0 13.1±2.0 11.9±2.7 9.7±1.3 8.7±1.8
Irbe 50 9.2±1.8 8.9±2.6 7.4±1.13 7.4±3
Irbe+Amlo 50+0.5 8.05±1.8 7.5±2.2 7.2±2.3 6.9±1.9
Irbe+Amlo 50+1.0 9.8±1.9 7.5±1.9* 6.8±0.9 6.0±1.1*
Irbe+Amlo 50+2.0 8.9±2.3 7.3±1.2** 8.2±1.9 6.1±1.4* SBPV, 收缩压波动性; DBPV， 舒张压波动性；每组 n=8-10。与给药前相比， *p<0.05, **p<0.01 表 3实验结果表明： 单用氨氯地平 1.0， 2.0 mg/kg 以及厄贝沙坦加氨氯地平 50+1.0， 50+2.0mg/kg可显著降低自发性高血压大鼠给药后第 24小时 (25th h)收缩 压及舒张压波动性。 而单用厄贝沙坦 50mg/kg及 50+0.5 mg/kg对自发性高血压大 鼠给药后第 24小时收缩压及舒张压波动性无显著影响。 表 4厄贝沙坦和氨氯地平对自发高血压大鼠收缩压降压概率
Drug Dose probability
(mg/kg)
Amlo 0.5 2/8
Amlo 1.0 3/10
Amlo 2.0 5/8
Irbe 50 5/10
Irbe+Amlo 50+0.5 5/10
Irbe+Amlo 50+1.0 8/10
Irbe+Amlo 50+2.0 8/10 注： 以给药后第 24小时与药前一小时平均收缩压相比， 收縮压降低 20mmHg即为 有效降压。 表 4列出了各组动物对相应的药物起有效反应的百分率。 按此百分率， 再以 下列公式求出三种不同比例联用的 q值。 q=PA+B/(PA+PB-PAxPB)。实验结果表明： 厄贝沙坦加氨氯地平以 50+1.0 mg/kg的比例降低自发高血压大鼠收缩压的 q值最 大 (1.23)，而 50+0.5和 50+2.0mg/kg组的 q值分别为 0.833和 0.985。该实验结果表 明： 厄贝沙坦加氨氯地平 50+1.0 mg/kg时有显著的协同降压作用。 实验结论：
本实验结果提示： 厄贝沙坦和氨氯地平以 50+1.0 mg/kg比例联用时对降低自 发性高血压大鼠收缩压有协同作用。
动物： 自发高血压大 64只， 20— 24周龄， 体重 200-300g， 雌雄各半， 由第二军 医大学实验动物中心提供。 实验分组- 分组 动物数（只） 剂量 (mg/kg/d) 空白对照组 10 0 厄贝沙坦组 12 50. 0 氨氯地平组 12 1. 0 厄贝沙坦 +氨氯地平组 1 10 25. 0+0. 5 厄贝沙坦 +氨氯地平组 2 10 50. 0+1. 0 厄贝沙坦 +氨氯地平组 3 10 100. 0+2. 0 给药方式- 将药物按动物每日的食料量惨入大鼠标准饲料中， 让动物自行食用。 主要实验步骤
将药物按动物每日的食料量掺入大鼠标准饲料中， 让动物自行食用， 对照组 动物则食用不加药物的大鼠标准伺料。 动物自由饮水， 各组动物的室内温度、 相 对湿度及光照时间均相同。治疗四个月后，各组大鼠以地西泮 5mg/kg+盐酸氯氨酮 50mg/kg腹腔注射麻醉后背位固定， 将动脉导管从左侧股动脉插入到腹主动脉下 段， 同时行左侧股静脉插管。 恢复 2天后， 将动脉导管经灌注三通管与压力换能 器连接。 每博血压信号经压力换能器转换为生物信号， 由计算机实时记录每博收 缩压和舒张压。 大鼠与计算机系统连接后稳定 6小时， 然后连续记录 5小时收缩 压和舒张压。 记录完后将动物断头处死， 取心脏和主动脉进行病理学检查。
实验结果： 表 1 厄贝沙坦和氨氯地平长期治疗对自发性高血压大鼠 24小时平均血压的影响
Drug Dose (mg/kg/d n SBP (mmHg) DBP (mmHg)
)
con 9 184±9· 8 123±9· 2
Irb 50 9 158± 12tt 108± 13**
Ami 1. 0 9 165 ±6. T* 109 ±4. 6**
Irb+Aml 25+0. 5 10 160± 15** 106± 1广
Irb+Aml 50+1. 0 8 150 ±7** 98 ±5. 2**
Irb+Aml 100+2. 0 10 138± 12** 91 ±9· 4** 注： SBP, 收缩压； DBP， 舒张压； 与对照组相比， **p〈0. 01
表 1 实验结果表明： 与对照组相比较， 各药物治疗组自发性高血压大鼠的收缩压 和舒张压均显著降低。 厄贝沙坦 (50. 0mg/kg/d)、 氨氯地平（1. 0mg/kg/d) 以及厄 贝沙坦加氨氯地平 (25. 0+0. 5， 50. 0+1. 0， 100. 0+2. Omg/kg/d)治疗组的收缩压分 别比对照组下降 14%、 10%、 13%、 18%和 25%，其舒张压分别比对照组下降 12%、 11%、 14%、 20%和 26%。 厄贝沙坦和氨氯地平长期治疗对自发性高血压大鼠器官损伤的影响
Drug Dose (mg/kg/ n LVW/BW (mg/kg) AW/length (mg/mm d) )
con 10 2. 92±0. 30 1. 42±0. 18
Irb 50 12 2. 52±0. 22** 1. 21 ±0. 14**
Ami 1. 0 ' 12 2. 58 ±0. 26** 1. 22±0. 07** Irb+Aml 25+0.5 11 2.64±0.17* 1.19±0.09**
Irb+Aml 50+1.0 10 2.34±0.11** 1.10±0.09**
Irb+Aml 100+2.0 11 2.23±0.20** 1 07±0.11**
注： LVW/BW, 左心室重和体重之比； AW/length， 胸主动脉重和长度之比。 与对照组相比， *p<0.05, **p〈0.01 表 2实验结果表明： 与对照组相比较， 各药物治疗组自发性高血压大鼠的左心室 肥厚 （其指标为 LVW/BW)和主动脉肥厚 （其指标为 AW/length)均显著减轻。 厄 贝沙坦（50. Omg/kg/d)、 氨氯地平（1. Omg/kg/d) 以及厄贝沙坦加氨氯地平 (25.0+0.5， 50.0+1.0， 100.0+2. Omg/kg/d)治疗组的 LVW/BW分别比对照组下降 14%、 12%、 10%、 20%和 24。/。， 其 LVW/BW分别比对照组下降 15%、 14%、 16%、 23%和 25%。 表 3厄贝沙坦和氨氯地平对自发高血压大鼠收缩压降压概率
Dose
Parameter Drug Probability q Value
(mg/kg/d)
Irb 50
SBP Ami 1 P =3/9 q: =1.29
Irb + Aral 50+1 Plrb+Aml ~8/8
Figure imgf000022_0001
DBP Ami 1 P«=4/9 q= =1.97
Irb + Ami 50+1 Plrb+Aml ~7/8
Figure imgf000022_0002
Irb + Ami 50+1 Plrb+Aml ~6/l0
Figure imgf000022_0003
AW/length Ami 1 P«=l/12 q= :2.54
Irb + Ami 50+1 Plrb+Aml =6/10 注：与空白对照组相比，治疗组动物的收缩压和舒张压降低 20皿 Hg即为有效降压。 对于器官损伤指标（LW/BW和 AW/BW),则以对照组该指标平均值的 1/5为标准值， 与对照组相比较， 治疗组动物该指标的下降值大于或等于其标准值即为有效降低。 表 3列出了各组动物不同指标对相应药物起有效反应的百分率和按此百分率求出 的 q值。 q-
Figure imgf000022_0004
说明两药合用后产生协 同作用； q 0.85， 说明两药合用后产生拮抗作用。 实验结果表明： 厄贝沙坦加氨 氯地平以 50+1. Omg/kg/d的剂量进行长期治疗时， 其收缩压、 舒张压、 LVW/BW和 AW/BW 四个指标的 q值均大于 1.15。 该实验结果表明： 厄贝沙坦加氨氯地平以 50+1.0 mg/kg/d的剂量长期治疗， 在降压和保护靶器官损伤上具有协同作用。 实验结论: 本实验结果提示： 厄贝沙坦和氨氯地平以 50+1. 0 mg/kg/d的剂量联用进行长 期治疗时， 对自发性高血压大鼠的血压控制及器官保护具有协同作用。
实施例 3
氨氯地平 2mg
厄贝沙坦 lOOmg
微晶纤维素 27.5mg
乳糖果一水合物 适量
硬脂酸镁 0.5mg
~~ 130mg
按上述原料、 辅料混合均匀后， 常规湿法制粒， 干燥， 压片。 实施例 4
氨氯地平 2mg
厄贝沙坦 lOOmg
NaCl 0.9g
注射用水 适量
~~ 100ml
取氯化钠， 用注射用水搅拌溶解，.然后分别加入氨氯地平、 厄贝沙坦， 继续 搅拌使完全溶解， 添加注射用水至总量， 滤过至澄明， 灌封， 灭菌， 即得。 实施例 5
缓释微丸制备
缓释部分处方（丸 1 )
丸芯处方
氨氯地平 2g
厄贝沙坦 100g
微晶纤维素 15g
羟丙甲纤维素 5g
纯水 200ml
M 1000粒 包衣处方
25%乙基纤维素水分散液 184g
纯水 123g
1¾ 1000粒 分别将微晶纤维素、 乳糖化酶、 氨氯地平、 厄贝沙坦预先粉碎过 80目筛， 按 丸 1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于 50~60 °C干燥， 选 20~30目的小丸， 备用。 - 将制备且选好的微丸， 置流化床中， 采用底喷方式， 通过热空气悬浮流化， 进风温度为 55 Ό， 料床温度控制在 30°C时， 调节蠕动泵使其按每分钟 5g浆液的 速度供液， 雾化压力 2bar， 开始对流化的小丸连续喷浆， 喷桨结束后， 降低风量， 使微丸于微沸状态下于 40°C干燥片刻。 取出后置于 40°C烘箱中干燥 24小时， 增 重约 18%， 测定含量， 即得。
应当理解， 本发明不仅限于本文所描述的具体实施方案， 并且可以对其进行 各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和范围。

Claims

权利要求书
1. 一种药物组合物， 其含有药物有效量的氨氯地平或其可药用酸加成盐， 药 物有效量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药用盐， 其中所述血管紧张素 II受体 抑制剂选自厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦， 其中氨氯地平的 每天用量为 0.25~50mg， 优选每天给予 0.5〜25mg; 厄贝沙坦、 替米沙坦、 缬沙坦、 氯沙坦、 坎地沙坦的每天用量为 0.5mg~600mg， 优选每天给予 l~300mg。
2. 根据权利要求 1的药物组合物， 其中所述的氨氯地平是氨氯地平、 氨氯地 平苯磺酸盐或其它可药用氨氯地平盐。
3. 根据权利要求 2的药物组合物， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是厄 贝沙坦。
4. 根据权利要求 2的药物组合物， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是替 米沙坦。
5. 根据权利要求 2的药物组合物， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是缬 沙坦。
6. 根据权利要求 2的药物组合物， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是氯 沙坦。
7. 根据权利要求 2的药物组合物， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是坎 地沙坦。
8. 一种在哺乳动物包括人达到治疗效果的试剂盒， 其构成如下- a.在第一单位剂量形式中的药物有效量的氨氯地平或其可药用酸加成盐和可 药用载体或稀释剂；
b. 在第二单位剂量形式中的药物有效量的血管紧张素 II受体抑制剂或其可药 用盐， 其中所述血管紧张素 II受体抑制剂选自厄贝沙坦、 替米沙坦或缬沙坦。
c 用于容纳所述第一和第二剂量形式的容器。
9. 根据权利要求 8的试剂盒， 其中所述的氨氯地平是氨氯地平苯磺酸盐。
10. 根据权利要求 9的试剂盒， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是厄贝 沙坦。
11. 根据权利要求 9的试剂盒， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是替米 沙坦。
12. 根据权利要求 9的试剂盒， 其中所述的血管紧张素 Π受体抑制剂是缬沙 坦。
13. 根据权利要求 9的试剂盒， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是氯沙 坦。
14. 根据权利要求 9的试剂盒， 其中所述的血管紧张素 II受体抑制剂是坎地 沙坦。
15. 根据权利要求 1一 7的任一组合物在制备治疗哺乳类动物包括人高血压病 症的药物的用途。
16. 根据权利要求 1一 7的任一组合物在制备治疗哺乳类动物包括人高血脂病 症的药物的用途。
17. 根据权利要求 1一 7的任一组合物在制备治疗哺乳类动物包括心绞痛病症 的药物的用途。
18. 根据权利要求 1一 7的任一组合物在制备治疗哺乳类动物动脉粥样硬化病 症的药物的用途。
19. 权利要求 1一 7的任一组合物在制备预防哺乳类动物与高血压或高血脂有 关的心脏疾病的药物的用途。
20. 根据权利要求 1一 7的任一组合物， 其中组合物中氨氯地平与厄贝沙坦的 重量配比为 1： 10~1： 2000。
21. 根据权利要求 1一 7的任一组合物， 其中组合物中氨氯地平与替米沙坦的 重量配比为 1： 1-1： 1000。
22. 根据权利要求 1一 7的任一组合物， 其中组合物中氨氯地平与缬沙坦的重 量配比为 1： 2-1： 2000ο
23. 根据权利要求 1一 7的任一组合物， 其中组合物中氨氯地平与氯沙坦的重 量配比为 1： 1~1： 1200。
24. 根据权利要求 1一 7的任一组合物， 其中组合物中氨氯地平与坎地沙坦的 重量配比为 1： 10-10： 1。
25. 根据权利要求 1~5任一所述的药物组合物， 其中所述药物组合物的制剂 形式为片剂、 胶囊剂、 口服溶液剂、 注射剂、 粉针剂、 缓释剂、 滴丸、 冲剂或缓 释微丸。
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