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WO2006019140A1 - ゼリー組成物 - Google Patents

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WO2006019140A1
WO2006019140A1 PCT/JP2005/015079 JP2005015079W WO2006019140A1 WO 2006019140 A1 WO2006019140 A1 WO 2006019140A1 JP 2005015079 W JP2005015079 W JP 2005015079W WO 2006019140 A1 WO2006019140 A1 WO 2006019140A1
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WO
WIPO (PCT)
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fatty acid
jelly
jelly composition
mass
polyunsaturated fatty
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/015079
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroki Ueshima
Shigeharu Suzuki
Naomi Yokomizo
Atsushi Sato
Hirosato Fujii
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to CA2577345A priority patent/CA2577345C/en
Priority to US11/660,359 priority patent/US9452150B2/en
Priority to EP05773735.5A priority patent/EP1782807B1/en
Publication of WO2006019140A1 publication Critical patent/WO2006019140A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an easily-release jelly composition having a polyunsaturated fatty acid in an amount of more than 10% by weight emulsified in an oil-in-water type and having excellent dosing properties, stability, etc., and particularly a pharmaceutical composition. About.
  • Polyunsaturated fatty acids are defined as fatty acids having a plurality of carbon-carbon double bonds in the molecule, and are classified into ⁇ -3 systems, ⁇ -6 systems, etc., depending on the position of the double bonds.
  • ⁇ -3 polyunsaturated fatty acids include ⁇ -linolenic acid, icosapentenoic acid ( ⁇ ), docosahexaenoic acid (DHA), and
  • ⁇ -6 polyunsaturated fatty acids include linoleic acid and ⁇ -linolenic acid. Acids, arachidonic acid and the like are known.
  • Polyunsaturated fatty acids have various effects such as anti-arteriosclerosis, platelet aggregation suppression, blood lipid lowering, anti-inflammatory, anti-cancer, and central effects. It is marketed as food or medicine. Since polyunsaturated fatty acids emit a specific odor when they are oxidized or soon, they are generally used as capsules to prevent oxidation and shield odors. In order for polyunsaturated fatty acids to have the above-mentioned effects, it is necessary to take several hundred milligrams and several grams per dose, the capsules are large and hard to drink, and many capsules must be taken. Etc. is one of the challenges when taking. These issues are particularly important for patients with reduced swallowing ability, such as the elderly. In addition, patients who were restricted in water intake had to consume large and / or large numbers of capsules with a limited amount of water, which could be strong and uncomfortable.
  • the above-mentioned jelly preparation is an oral jelly preparation (Ota Pharmaceutical Co., Ltd. z Nikken Pharmaceutical sales) that contains acyclovir, an antiviral agent, and is a treatment agent for chronic arterial occlusion.
  • Ciroslet oral jelly containing cilostazol (Ota Pharmaceutical Manufacturing / Zeria Shinyaku Kogyo Co., Ltd.), popular drug publon cough ⁇ Stick Jeriichi> (Ota Pharmaceutical Manufacturing Z Taisho Pharmaceutical Sales), etc. are known.
  • jelly-like compositions containing fatty acids, y-linolenic acid-containing oils and fats, gelling agents, jelly-like candies that also have water and sugar power for example, Patent Document 4
  • at least starch powder and gelation A jelly food having a smooth and smooth tofu-like texture (for example, Patent Document 5), and containing kappa carrageenan and Seafood retort food containing locust bean gum and jelly seasoning (for example, Patent Document 6), 1 to 10% by weight of medium chain fat, blood sugar delayed increase sugar, gelling agent, water
  • a gel food for example, Patent Document 7 as an ingredient is disclosed.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9 187233
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 9-194346
  • Patent Document 3 JP 2001-114696 A
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 9-224578
  • Patent Document 5 JP 2002-354991 A
  • Patent Document 6 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-275620
  • Patent Document 7 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-8165
  • a problem to be solved by the present invention is to provide a composition having at least one of the following problems and a method for producing the same.
  • it stably contains an emulsified polyunsaturated fatty acid in an amount exceeding 10% by weight, and can reduce the amount of yarn and components taken at a time, and release the active ingredient in the digestive tract.
  • Excellent absorption of active ingredients from the gastrointestinal tract, active ingredients and formulations themselves are stable for long periods of time, and under controlled production conditions during production, production and filling into containers, etc.
  • a jelly composition particularly a pharmaceutical composition, having a jelly strength that is excellent in disintegration after taking and that has excellent disintegration characteristics after taking without being disintegrated when taken and before taking. is there.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above-mentioned problems.
  • a specific gelling agent was added to an oil-in-water emulsion prepared by adding an appropriate amount of a specific emulsifier to a polyunsaturated fatty acid.
  • the present inventors have found that a jelly composition produced by adding an appropriate amount of can solve at least one of the above problems, and has completed the present invention.
  • the invention's effect is
  • the jelly composition of the present invention contains an emulsified polyunsaturated fatty acid in an amount exceeding 10% by mass and is easily released.
  • This composition has at least one of the following effects.
  • it is easy to take even in patients with excellent portability and reduced swallowing ability, and can be easily taken without water even in patients with water restrictions such as dialysis patients.
  • it has excellent operability such as manufacturing and filling into containers, and it is easy to take a sufficient amount of polyunsaturated fatty acid to obtain physiological effects without feeling unpleasant taste or smell. It can be swallowed, and its physiological effects can be expected because it can be absorbed as quickly as the digestive tract strength of the same level as conventional soft capsules.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in plasma EPA concentration after the jelly compositions of Example 2 and Comparative Example 2 were each orally administered to a dog.
  • FIG. 2 is a graph showing the transition of EPA concentration in plasma after the jelly compositions of Examples 13 and 14 and Comparative Example 2 were orally administered to each innu.
  • Polyunsaturated fatty acids are defined as fatty acids having multiple carbon-carbon double bonds in the molecule, and are classified into ⁇ -3 series, ⁇ -6 series, etc., depending on the position of the double bond.
  • Examples of polyunsaturated fatty acids include ⁇ -linolenic acid, EPA, and DHA, and examples of ⁇ -6 polyunsaturated fatty acids include linoleic acid, ⁇ -linolenic acid, and arachidonic acid.
  • the polyunsaturated fatty acid used in the present invention may be either a synthetic product or a natural product, or a natural oil containing these.
  • Synthetic products include semi-synthetic products obtained by esterification and transesterification using polyunsaturated fatty acids produced by microorganisms as raw materials, in addition to chemically synthesized products.
  • natural products are those extracted from natural oils containing polyunsaturated fatty acids by known methods, those that have been crudely purified, or those that have been further refined. Means something.
  • Derivatives such as polyunsaturated fatty acid salts, esters, amides, phospholipids, monoglycerides, diglycerides and triglycerides are also included in the polyunsaturated fatty acids used in the present invention.
  • the polyunsaturated fatty acid used in the present invention is preferably an ⁇ -3 polyunsaturated fatty acid, more preferably a polyunsaturated fatty acid power 3 ⁇ 4 PA, DHA, a-linolenic acid power. At least one, more preferably polyunsaturated fatty acid strength 3 ⁇ 4 PA, DHA or a mixture of both, polyunsaturated fatty acid strength sicosapentaic acid ethyl (EPA-E), docosahexaenoic acid ethyl More preferred is (DHA-E) or a mixture of both, and most preferred is polyunsaturated fatty acid strength PA-E.
  • the polyunsaturated fatty acid is purified fish oil, and the polyunsaturated fatty acid is one or more selected from monoglyceride, diglyceride and triglyceride strength.
  • the purity of the polyunsaturated fatty acid in the composition of the present invention is not particularly limited, but is preferably 25% by mass or more, and more preferably 50% by mass. % Or more, more preferably 70% by mass or more, more preferably 85% by mass or more, and particularly preferably those which do not substantially contain other fatty acid components other than polyunsaturated fatty acids.
  • substantially free of other fatty acid components other than polyunsaturated fatty acids is defined for fatty acids as active ingredients, and for fatty acids to be blended as emulsifying agents. Here! / ⁇ ⁇ Other fatty acid components are not included.
  • the amount of the polyunsaturated fatty acid used in the present invention is more than 10% by mass in the jelly composition, preferably more than 10% by mass and less than 50% by mass, more preferably 15% by mass. Exceeding 30% by mass and appropriately selected in consideration of the filling amount of the jelly composition into the container and the purity of the polyunsaturated fatty acid.
  • the jelly dose for ingesting 600 mg of EPA will be 3g, and the amount of jelly to be taken should be significantly reduced. Can do. In order to efficiently absorb polyunsaturated fatty acids into the body, it is necessary to take after meals. In this case, for patients who feel full after meals, the amount of jelly to be taken is in compliance. It becomes a very important factor. In addition, swallowing ability declines like the elderly, and patients who have limited water intake Therefore, since it is easier to take when the amount of jelly is smaller, the industrial utility value can be increased if the content of fats and oils contained in the jelly is increased.
  • “easy release” means that when a jelly composition is taken, the polyunsaturated fatty acid contained in the jelly composition is quickly released and absorbed through the digestive tract.
  • (1) or (2) is used with reference to a method based on the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test (Inter National Journal of Pharmaceutics, 95 ⁇ , pp. 67-75). ) Is defined as satisfying one of the following. (1) Using 200 mL of sodium phosphate buffer ( ⁇ 6.8; 20% polysorbate 20 added) as a test solution, put 2500 polypropylene beads (diameter 6.35 mm) together with the test solution in a beaker for dissolution tester. , Temperature 37.
  • an emulsifier for emulsifying and dispersing polyunsaturated fatty acids in an oil-in-water type for example, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, lecithin, polyoxyethylene poly
  • sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, lecithin polyoxyethylene poly
  • examples thereof include oxypropylene glycol, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, and saturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms.
  • the content thereof is 0.01 to 20% by mass, preferably 0.05 to 10% by mass, and more preferably 0.1 to 5% by mass.
  • These whey agents may be used alone or in combination.
  • the preferred blending amount of polyoxyethylene polyoxypropylene glycol is 0.1 to 10% by mass.
  • polyoxyethylene polyoxypropylene glycol and at least one selected from sucrose fatty acid ester, lecithin, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester and saturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms Each of the preferred combinations is 0.1 to 10 quality What is blended in an amount of% is preferred.
  • Polyoxyethylene polyoxypropylene glycol has an average degree of polymerization of propylene oxide of 5, an average degree of polymerization of ethylene oxide of 105 (PEP-101), or an average degree of polymerization of propylene oxide of 30, Those having an average degree of polymerization of ethylene oxide of 160 (Pull-neck F68) are preferred, those having an average degree of polymerization of propylene oxide of 5 and those having an average degree of polymerization of ethylene oxide of 105 are most preferred.
  • Examples of the sorbitan fatty acid ester include sorbitan monolaurate, sorbitan sesquioleate, sorbitan monostearate, sorbitan monooleate, and preferably sorbitan monolaurate.
  • Examples of the propylene glycol fatty acid ester include propylene glycol dicaprylate, propylene glycol monocaprate, propylene glycol dicaprate, and preferably propylene glycol dicaprylate.
  • Examples of the saturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms include stearic acid, myristic acid, normitic acid, and stearic acid is preferable.
  • One particularly preferred emulsifier combination is the combination of PEP-101 and Surf Hope SE PHARMA J 1802.
  • One other combination of particularly preferred emollients is the combination of PEP-101, Surfhope SE PHARMA J-1802 and stearic acid.
  • One particularly preferred emulsifier combination is a combination of Pull Mouth F68 and soy lecithin.
  • Another particularly preferred combination of emollients is the combination of PEP-101 and sorbitan monolaurate.
  • One particularly preferred emollient combination is a combination of PEP-101 and propylene glycol dicaprylate.
  • One particularly preferred combination of emollients is PEP-101, a combination of stearic acid and propylene glycol dicaprylate.
  • the polyunsaturated fatty acid in the jelly composition is held stably without being oxidized.
  • Examples of the gelling agent used in the present invention include carrageenan, sodium alginate, gua gum, locust bean gum, tara gum, xanthan gum, cellulose derivative, carboxyvinyl polymer, carmellose sodium, pullulan and the like. .
  • the total amount of the gelling agent content is 0.01 to 20% by mass, preferably 0.1 to 10% by mass.
  • These gelling agents may be used alone or in combination.
  • a carrageenan, locust bean gum, carmellose sodium and at least one selected from pullulan power is preferred.
  • the preferred compounding amount of each ingredient or plural ingredients is 0.05 to 10% by mass. is there.
  • Further preferred gelling agents include carrageenan, locust bean gum, pullulan and Z or carmellose sodium, and the preferred amount of each component or components is 0.05 to 10% by mass.
  • the jelly strength of the jelly composition of the present invention is a value obtained by dividing the maximum stress (gf) applied to the plunger by the plunger cross-sectional area (cm 2 ) when measured with the following apparatus and conditions. (Breaking strength).
  • the jelly having an appropriate jelly strength specifically refers to a jelly composition filled in a cylindrical container having an inner diameter of 20 mm using the above-mentioned apparatus at an insertion speed of 30 cmZ.
  • the jelly strength (breaking strength) obtained when testing at a room temperature of 10 mm and at room temperature using a cylindrical plunger with a diameter of 10 mm indicates a jelly having a strength of 50 gfZcm 2 or more and 250 gfZcm 2 or less, Such a jelly is easy to take with good portability and moderate jelly strength that can be taken at once.
  • the combination of the emulsifier and the gelling agent includes polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, sucrose fatty acid ester, lecithin, sorbitan fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, and saturated fatty acid having 12 to 22 carbon atoms.
  • a combination of an emulsifier containing at least one selected with a gelling agent containing carachinan, locust bean gum, pullulan and Z or carmellose sodium is preferred. Suitable amounts of each component are polyoxyethylene polyoxypropylene glycol 0.5 to 5 mass 0/0, sucrose fatty acid ester 0.1 to 3 wt%, lecithin 0.1 to 3 wt%, sorbitan fatty S.
  • an antiseparation agent is used in order to suppress the syneresis of the jelly composition and ensure long-term stability.
  • antiseparation agents include carmellose sodium, Examples include lulan, sodium polyacrylate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and crystalline cellulose.
  • the content of the antiserum agent is preferably 0.01 to 10% by mass, more preferably 0.05 to 5% by mass. If the amount is less than this, the inhibitory effect on syneresis cannot be sufficiently exerted, and if it is more than this amount, the viscosity at the time of preparation becomes too high, and it becomes extremely difficult to produce a uniform preparation.
  • These antiseparation agents may be used alone or in combination. Carmellose sodium and Z or pullulan are preferred.
  • the increase in viscosity of the emulsion containing polyunsaturated fatty acids in the preparation stage is suppressed, the operability is improved, the individual containers are easily filled, and the jelly strength of the cooled jelly composition is increased.
  • gelling aids can be added. Specifically, calcium lactate, potassium salt potassium, etc. can be used as a gelling aid, with calcium lactate being preferred.
  • the content is 0.01 to 10% by mass, preferably 0.1 to 2% by mass.
  • the jelly composition of the present invention further comprises a flavoring agent (for example, sorbitol, erythritol, maltitol, mannitol, xylitol, trehalose, etc.), a flavoring agent (for example, orange oil, heart force oil).
  • a flavoring agent for example, sorbitol, erythritol, maltitol, mannitol, xylitol, trehalose, etc.
  • a flavoring agent for example, orange oil, heart force oil
  • preservatives eg, sodium citrate, methyl paraoxybenzoate, propyl parabenzoate, etc.
  • antioxidants eg, tocopherol, tocopherol acetate, propyl gallate, ascorbic acid stearate
  • Glycine sodium ascorbate, sodium erythorbate, etc.
  • emulsification aids eg, concentrated glycerin, macrogol, etc.
  • pH adjusters eg, citrate, acetic acid, phosphoric acid, sodium bicarbonate, hydroxide
  • buffering agents coloring agents and the like can be added.
  • the flavoring agent sorbitol, erythritol, xylitol or trehalose is preferable.
  • the amount of the flavoring agent is preferably 3 to 30% by mass.
  • an oily flavor is preferred, and orange oil is particularly preferred.
  • the blending amount of the flavoring agent is preferably 0.01 to 3% by mass.
  • the emulsification aid concentrated glycerin is preferred.
  • the blending amount of the emulsification aid is preferably 2 to 20% by mass.
  • the method for preparing the jelly composition of the present invention is not particularly limited.
  • the jelly composition of the present invention examples of the emulsification method of the polyunsaturated fatty acid in the preparation include a mechanical emulsification method, a phase inversion emulsification method, a phase transition method (HLB temperature method), and a D phase emulsification method.
  • a mechanical emulsification method emulsification method
  • a phase inversion emulsification method emulsification method
  • a phase transition method HLB temperature method
  • D phase emulsification method emulsification method
  • An example of a method for preparing the jelly composition of the present invention is shown below, but the order of blending is not limited to the following description.
  • a polyunsaturated fatty acid and an emulsifier are mixed well with a small amount of water and an emulsification aid, and then mixed uniformly with a stirrer.
  • a gelling agent and, if necessary, a gelling aid are added, and the mixture is heated and stirred vigorously to obtain a uniform sol composition.
  • This sol-like composition is filled into a suitable container for each dose and cooled to be jelly.
  • the container of the jelly composition may be of any shape as long as it can be filled with the jelly composition and can be easily taken from the filled container. Can be used.
  • a vertically long container formed of a heat-sealable laminate film is preferable from the standpoint of manufacturing, and also has the point of portability and ingestibility.
  • a container that does not allow oxygen to permeate or to further wrap the container with a packaging material that does not allow oxygen to permeate As the amount of the jelly composition filled in one container, 0.5 to: LOg force S is preferable, and 1 to 6 g is most preferable.
  • aspects of the present invention include a jelly composition package manufactured by the above method and individually packaged for each dose and held in a container.
  • polyunsaturated fatty acids are susceptible to acid oxidization during production, so it is desirable that at least part of the preparation process be performed under a nitrogen atmosphere, and that all the production processes are performed under a nitrogen atmosphere. More desirable.
  • the peroxide value (POV) of the polyunsaturated fatty acid in the jelly composition immediately after the preparation can be reduced to lOmeq Zkg or less.
  • Polyunsaturated fatty acids cause quality degradation due to acid and immediately have a unique taste and odor due to quality degradation. If POV of polyunsaturated fatty acids in the product is less than lOmeqZkg, a jelly composition with good dosing properties can be obtained. Is important.
  • the POV of polyunsaturated fatty acids in the jelly composition can be kept low, which is preferable. is there.
  • the jelly composition of the present invention is preferably used for foods, health foods, health functional foods (nutrient functional foods, foods for specified health use), pharmaceuticals, and the like. More preferably, it is used as an oral medicine, and is particularly suitable for use in patients with reduced swallowing ability or patients with restricted water intake.
  • Ingredient A in Table 1 was weighed and dissolved by heating at 80 ° C under a nitrogen atmosphere (oxygen concentration 0.2% or less). Add component B to this, emulsify by stirring at high speed, add component C and dissolve it, then fill the preparation container with component D into a packaging container that is made into a vertically long bag with a laminate film. The packaging container was sealed by heat sealing and then cooled to obtain a jelly composition containing 20% by mass of icosapentate ethyl ester.
  • Example 2 With respect to each component in Table 2, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 20 ethyl icosapentate.
  • Example 3 For each component in Table 3, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 20 ethyl icosapentate.
  • Example 4 For each component in Table 4, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 20 ethyl icosapentate.
  • Example 5 With respect to each component in Table 5, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 20 ethyl icosapentate.
  • Example 6 With respect to each component in Table 6, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 16 ethyl icosapentate.
  • Example 7 About each component in Table 7, about 30g each of the prepared solution manufactured in the same manner as in Example 1 was filled into a vertically long packaging container with a laminate film, and the packaging container was sealed by heat sealing and then cooled. Thus, a jelly composition containing 2% by mass of ethyl icosaventate was obtained.
  • Example 8 With respect to each component in Table 8, the same operation as in Example 1 was carried out to obtain a jelly composition containing 20 ethyl icosapentate.
  • Example 1 Eicosapentate ethyl equivalent to 600 mg (Example 1 is 3 g, Comparative Example 1 is 30 g)
  • the jelly composition of Example 1 and the jelly composition of Comparative Example 1 are easy to take and carry by 10 volunteers. Ease of use was evaluated by a questionnaire survey.
  • Examples 1 to 3 and the jelly composition of Comparative Example 2 refer to the method based on the paddle method of the Japanese Pharmacopoeia dissolution test (International Journal of Pharmaceutics, 95 ⁇ , pages 67 to 75).
  • 200 mL of sodium phosphate buffer ( ⁇ 6.8; 20% polysorbate 20 added) is used as the test solution, and 2500 polypropylene beads (diameter 6.35 mm) are placed in a beaker for dissolution tester together with the test solution at a temperature of 37
  • the test was conducted at 25 ° C and paddle rotation of 25 ° C, and the release properties of icosapentate ethyl into the test solution were compared.
  • the results are shown in Table 10 together with the jelly strength measurement results.
  • the jelly strength was measured by the method described above.
  • Example 2 Six beagle dogs after ingestion of softened food were divided into two groups of 3 each, and the jelly composition of Example 2 and the jelly composition of Comparative Example 2 were each equivalent to 900 mg of icosapentate acid. Oral administration to groups, measure plasma EPA concentration, and compare mean values of each group did. The results are shown in Fig. 1. In Comparative Example 2, the increase in blood concentration was hardly observed, whereas in Example 2, a rapid increase in plasma EPA concentration was confirmed.
  • Example 11 Ingredient A in Table 11 was weighed and dissolved at 80 ° C with heating. Add component B to this, emulsify by stirring at high speed, add component C (separation inhibitor shown in Table 12) and dissolve, then add component D, fill the container, seal, cool, and cool. A jelly composition containing 20% acidyl was obtained. Table 12 shows the jelly strength and separation rate of these jelly compositions. Here, the separation rate is obtained by removing the liquid separated from the jelly composition with a filter paper and dividing the mass of the separation liquid calculated from the mass difference before and after the removal by the mass of the entire jelly composition in the container. The value (%).
  • Example 13 Ingredient A in Table 13 was weighed and dissolved by heating at 80 ° C in a nitrogen atmosphere (oxygen concentration 0.2% or less). Component B was added thereto, and the mixture was emulsified by stirring at high speed, and component C was added and dissolved in the same manner as in Example 1 to obtain a jelly composition containing 20% by mass of ethyl icosaventate. It was.
  • Example 14 Each component in Table 14 was operated in the same manner as in Example 13 to obtain a jelly composition containing 20% by mass of ethyl icosapentate.
  • Each component in Table 16 was treated in the same manner as in Example 13 to obtain a jelly composition containing 20% by mass of ethyl icosapentate.
  • Each component in Table 17 was operated in the same manner as in Example 13 to obtain a jelly composition containing 20% by mass of ethyl icosapentate.
  • Example 13 Six to eight beagle dogs after ingestion of softened food were divided into two groups, and the jelly compositions of Examples 13 and 14 and the jelly composition of Comparative Example 2 were orally administered to each group (Example 13). And 14 were 600 mg as EPA— ⁇ and 900 mg as EPA—E in Comparative Example 2, and the plasma EPA concentration was measured and the average values of each group were compared. The result is shown in Fig.2. In Comparative Example 2, almost no increase in blood concentration was observed, whereas in Examples 13 and 14, the active ingredient was well absorbed, and as a result, a rapid increase in plasma EPA concentration was confirmed. From this, it was confirmed that the jelly composition of the present invention has more excellent properties as a pharmaceutical composition than the comparative example.

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Abstract

　製剤自体の適所での崩壊性および消化管内での有効成分の放出性に優れ、有効成分および製剤自体が長期間安定であり、製造および容器への充填性などの操作性に優れ、生理的効果を得るために十分な量を容易に服用・嚥下でき、かつ、消化管から速やかに吸収されるため、その生理的効果が期待できる組成物の提供。１０質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸またはその誘導体、乳化剤、およびゲル化剤を含有する易放出性ゼリー組成物。

Description

ゼリー組成物
技術分野
[0001] 本発明は、水中油型に乳化された 10質量％を超える量の多価不飽和脂肪酸を含 有する、服用性、安定性等に優れる易放出性ゼリー組成物に関し、特に医薬組成物 に関する。
背景技術
[0002] 多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素 炭素二重結合を有する脂肪酸と定 義され、二重結合の位置により、 ω— 3系、 ω— 6系などに分類される。 ω— 3系の多 価不飽和脂肪酸としては α リノレン酸、ィコサペント酸 (ΕΡΑ)、ドコサへキサェン酸 (DHA)などが、 ω— 6系の多価不飽和脂肪酸としてはリノール酸、 γ—リノレン酸、 ァラキドン酸などが知られている。多価不飽和脂肪酸は、抗動脈硬化作用、血小板 凝集抑制作用、血中脂質低下作用、抗炎症作用、抗癌作用、中枢作用など、多彩 な作用を示すことから各種食品に配合されたり、健康食品あるいは医薬品として市販 されている。多価不飽和脂肪酸は酸化されやすぐ酸化されると特有の臭気を発する ことから、一般にカプセル剤とすることにより、酸化防止と臭気の遮蔽が図られている 。多価不飽和脂肪酸が上記のような効果を奏するためには、 1回あたり数百ミリグラム 力 数グラムを服用する必要があり、カプセルが大きくて飲み辛い、多数のカプセル を服用しなければならない、等が服用時の課題の一つとなっている。特に、高齢者な ど、嚥下能の低下した患者にとっては、これらの課題は重要な課題の一つである。ま た、水分摂取制限を受けている患者においては、限られた量の水で大型および Ζま たは多数のカプセルを摂取しなければならず、強 、不快感を与えることもあった。
[0003] さらに、高齢者など、嚥下能が低下した患者においては、誤嚥により飲食物が気管 に入り、肺炎を起こす場合も少なくない。このような誤嚥は、水のような低粘度の液体 よりも、高粘度のゲルやゼリーの方が発生しにく 、ことが知られて 、る（「口から食べる 嚥下障害 Q&A」、藤島一郎著、中央法規出版)。このことから、近年、嚥下能の低 下した患者にも容易に服用が可能な医薬品製剤として、ゼリー製剤が開発され、上 巿されている。
ゼリー剤の先行技術に関しては、上巿されているゼリー製剤として、抗ウィルス剤で あるァシクロビルを配合したァシビル内服ゼリー (太田製薬製造 z日研ィ匕学販売）、 慢性動脈閉塞症治療剤であるシロスタゾールを配合したシロスレット内服ゼリー（太 田製薬製造/ゼリア新薬工業販売）、大衆薬であるパブロンせき止め〈スティックゼリ 一〉（太田製薬製造 Z大正製薬販売)などが知られている。
[0004] また、カラギーナン、ローカストビーンガムおよびポリアクリル酸を配合し、離漿しにく ぐ保存安定性に優れるゼリー組成物 (例えば、特許文献 1および 2)、漢方原薬を配 合し、カラギーナン、ローカストビーンガム、キサンタンガム及びリン酸塩の緩衝剤を 配合し、保存安定性に優れるゼリー状組成物（例えば、特許文献 3)について開示さ れている。
また、脂肪酸を含有するゼリー状組成物として、 y リノレン酸を含有する油脂、ゲ ル化剤、水および糖類力もなるゼリー状キャンディー（例えば、特許文献 4)、少なくと も脔篛粉及びゲル化剤を含有し、さらに油脂分を 0. 5〜10. 0質量％含有する、滑ら かで口どけの良い豆腐様食感を有するゼリー食品（例えば、特許文献 5)、調味液に κカラギーナンおよびローカストビーンガムを含み、調味液をゼリー化した魚介類の レトルト食品 (例えば、特許文献 6)、 1〜10重量％の中鎖脂肪、血糖値遅延上昇性 糖質、ゲル化剤、水を主成分とするゲル状食品 (例えば特許文献 7)について開示さ れている。
[0005] し力しながら、これらゼリー状組成物およびゼリー状食品の公知技術において、 10 質量％を超える量の多価不飽和脂肪酸を含有し、医薬組成物として重要な崩壊性- 放出性 ·生物学的利用性について、検討、開示または示唆する記載は認められない 。より詳細には、これらゼリー組成物に関する先行技術中には、特に医薬品組成物に とって重要である、服用後の口腔内あるいは消化管内でのゼリー組成物からの油脂 の放出に関する技術に関しては何ら開示されておらず、有効成分である不飽和脂肪 酸の生体内への吸収性を高めるという要望力も検討された技術はない。
[0006] また、例えば、特許文献 5に記載の技術を用い、油脂分 2質量％含有するゼリーを 服用することで、一般的に生理的効果を示すとされる 600mgの EPAを 1回で摂取す るためには、ゼリーとして約 30gを服用する必要がある。前述したように、多価不飽和 脂肪酸を効率よく体内に吸収させるためには、食事後に摂取する必要があるが、この 場合、食事後で満腹感を感じている患者にとって、服用するゼリー量が多いと、コン プライアンスが下がる要因となり必要な量の摂取ができないことになる。また、高齢者 のように嚥下能が低下して 、る患者や水分摂取が制限されて 、る患者にとっても、有 効成分量を摂るためにゼリーの必要摂取量が多 、と服用しにくいと!、う問題がある。
[0007] 特許文献 1 :特開平 9 187233号公報
特許文献 2：特開平 9 - 194346号公報
特許文献 3：特開 2001— 114696号公報
特許文献 4：特開平 9— 224578号公報
特許文献 5 :特開 2002— 354991号公報
特許文献 6：特開 2001— 275620号公報
特許文献 7：特開 2004 - 8165号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明が解決すべき課題は、以下の課題のうち少なくとも 1つを備えた組成物とそ の製造方法の提供にある。すなわち 10質量％を超える量の乳化された多価不飽和 脂肪酸を安定に含有し、 1回に服用する糸且成物の量を少なくすることができ、消化管 内での有効成分の放出性に優れており、消化管からの有効成分の吸収性に優れて おり、有効成分および製剤自体が長期間安定であり、製造中における制御された製 造条件においては、製造および容器への充填などの操作性に優れており、携帯時 および服用前には崩壊することなぐ服用後の崩壊性に優れた特徴を有するほどよ いゼリー強度を有するゼリー組成物、とりわけ医薬組成物を提供することにある。 課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、多価不飽和脂肪 酸に特定の乳化剤を適量加えて調製した水中油型乳化液に、特定のゲル化剤を適 量加えて製造したゼリー組成物が、上記課題の少なくとも 1つを解決することを見出 し、本発明を完成した。 発明の効果
[0010] 本発明のゼリー組成物は、 10質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸 を含有し易放出性である。又、この組成物は、以下の少なくとも 1つの効果を持つ。す なわち携帯性に優れ、嚥下能が低下した患者においても服用が容易であり、透析患 者のような水分制限が課せられた患者においても水なしで容易に服用することができ 、製剤自体が適度な強度を有するとともに適所での崩壊性および消化管内での有効 成分の放出性に優れており、有効成分および製剤自体が長期間安定であり、製造中 における制御された製造条件にお!ヽては、製造および容器への充填性などの操作 性に優れており、生理的効果を得るために十分な量の多価不飽和脂肪酸を不快な 味やにおいを感じることなく容易に服用 '嚥下でき、かつ、従来の医薬品であるソフト カプセルと同程度に消化管力 速やかに吸収されるため、その生理的効果が期待で きる。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]図 1は、実施例 2と比較例 2のゼリー組成物をそれぞれィヌに経口投与した後の 血漿中の EPA濃度の推移を示すグラフである。
[図 2]図 2は、実施例 13および 14と比較例 2のゼリー組成物をそれぞれィヌに経口投 与した後の血漿中の EPA濃度の推移を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 以下に本発明を詳細に説明する。
多価不飽和脂肪酸は、分子内に複数の炭素 炭素二重結合を有する脂肪酸と定 義され、二重結合の位置により、 ω—3系、 ω— 6系などに分類され、 ω— 3系の多価 不飽和脂肪酸としては α リノレン酸、 EPA、 DHAなどが、 ω— 6系の多価不飽和 脂肪酸としてはリノール酸、 γ—リノレン酸、ァラキドン酸などが例示される。本発明で 用いる多価不飽和脂肪酸は、合成品または天然品のいずれでもよぐこれらを含有 する天然油の形態でもよい。合成品には、化学合成品の他、微生物などにより産生さ れた多価不飽和脂肪酸を原料として、エステル化、エステル交換等を施した半合成 品も含まれる。ここで、天然品とは、多価不飽和脂肪酸を含有する天然油から公知の 方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、あるいはそれらを更に高度に精製 したものを意味する。また、多価不飽和脂肪酸の塩、エステル、アミド、リン脂質、モノ グリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドなどの誘導体も本発明で用いる多価不飽和脂肪 酸に含まれる。
[0013] 本発明で用いる多価不飽和脂肪酸としては、 ω— 3系多価不飽和脂肪酸が好まし ぐさらに好ましくは、多価不飽和脂肪酸力 ¾PA、 DHA、 a—リノレン酸力 選ばれ る少なくとも 1種以上であり、さらに好ましくは、多価不飽和脂肪酸力 ¾PA、 DHAまた は両者の混合物であり、多価不飽和脂肪酸力 Sィコサペント酸ェチル (EPA— E)、ドコ サへキサェン酸ェチル (DHA—E)または両者の混合物であるものがさらに好ましく 、多価不飽和脂肪酸力 ¾PA—Eであるものが最も好ましい。また、多価不飽和脂肪 酸が精製魚油であるもの、および、多価不飽和脂肪酸がモノグリセリド、ジグリセリド およびトリグリセリド力 選ばれる 1種以上であるものも好ましい態様の一つである。
[0014] 本発明の組成物における多価不飽和脂肪酸の純度、すなわち、全脂肪酸中の多 価不飽和脂肪酸の含量は特に限定されないが、好ましくは 25質量％以上、さらに好 ましくは 50質量％以上、さらに好ましくは 70質量％以上、より好ましくは 85質量％以 上、とりわけ好ましくは多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を実質的に含まな いものが使用できる。なお、ここでいう、多価不飽和脂肪酸以外の他の脂肪酸成分を 実質的に含まないとは、有効成分としての脂肪酸について規定するものであり、乳化 剤等として配合する脂肪酸につ!ヽては、ここで!/ヽぅ他の脂肪酸成分には含まれな 、。
[0015] 本発明で用いる多価不飽和脂肪酸の量はゼリー組成物中で 10質量％を超える量 であり、好ましくは 10質量％を超え、 50質量％以下の量、さらに好ましくは 15質量％ を超え、 30質量％以下の量であり、ゼリー組成物の容器への充てん量、多価不飽和 脂肪酸の純度などを考慮して適宜選択される。
油脂分が 10質量％を超える量、例えば 20質量％を含有するゼリーであれば、 600 mgの EPAを摂取するためのゼリーの服用量は 3gとなり、服用するゼリーの量を大幅 に少なくすることができる。多価不飽和脂肪酸を効率よく体内に吸収させるためには 、食事後に摂取する必要があるが、この場合、食事後で満腹感を感じている患者にと つて、服用するゼリー量は、コンプライアンスにおいて非常に重要な要因となる。また 、高齢者のように嚥下能が低下して 、る患者や水分摂取が制限されて 、る患者にと つても、ゼリーの量が少ない方が服用しやすいため、ゼリーに含有される油脂分の含 有量を高めれば産業上の利用価値を高めることができる。
[0016] 本発明における「易放出性」とは、ゼリー組成物を服用した際に、該ゼリー組成物に 含有される多価不飽和脂肪酸が、消化管にぉ 、て速やかに放出 ·吸収される性質を 示し、その指標としては、日本薬局方溶出試験のパドル法をベースとした方法 (Inter national Journal of Pharmaceutics, 95卷， 67〜75頁）を参考に、以下の（1)または（ 2)のいずれかを満たす場合と定義する。すなわち、（1)試験液としてリン酸ナトリウム 緩衝液 (ρΗ6. 8； 20%ポリソルベート 20添加） 200mLを用い、試験液とともにポリプ ロピレンビーズ（直径 6. 35mm) 2500個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度 37 。C、パドル 25回転で試験するとき、試験開始後 30分で 65% (放出率)以上の多価不 飽和脂肪酸が試験液中に放出される場合、あるいは、（2)試験液として人工胃液 (塩 化ナトリウム 115mmolZL,塩化カリウム 35mmolZLを含む水溶液を塩酸で pH2. 5とした溶液） 160mLを用い、試験液とともにナイロンビーズ（直径 6. 4mm) 2000個 を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度 37°C、パドル 25回転で試験するとき、試験開 始後 30分で 50% (放出率)以上の多価不飽和脂肪酸が試験液中に放出される場合 を、「易放出性」と定義する。
[0017] 本発明において、多価不飽和脂肪酸を水中油型に乳化分散するための乳化剤と して、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪 酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタ ン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、炭素数 12乃至 22の飽和 脂肪酸などが挙げられる。その含有量は、 0. 01〜20質量％であり、好ましくは 0. 0 5〜10質量％であり、さらに好ましくは、 0. 1〜5質量％である。これらの乳ィ匕剤は、 単独で使用しても、複数を組み合わせて使用してもよい。乳化剤を単独で使用する 場合、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが好ましぐ好ましい配合量 は 0. 1〜10質量％である。乳化剤を組み合わせて使用する場合、ポリオキシェチレ ンポリオキシプロピレングリコールと、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ソルビタン脂 肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素数 12乃至 22の飽和 脂肪酸から選択される 1種以上との組み合わせが好ましぐそれぞれが 0. 1〜10質 量％配合されて 、るものが好まし 、。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコー ルは、プロピレンォキシドの平均重合度が 5、エチレンォキシドの平均重合度が 105 であるもの（PEP— 101)、または、プロピレンォキシドの平均重合度が 30、エチレン ォキシドの平均重合度が 160であるもの（プル口ニック F68)が好ましぐプロピレンォ キシドの平均重合度が 5、エチレンォキシドの平均重合度が 105であるものが最も好 ましい。ショ糖脂肪酸エステルとしては、 HLBが 1〜5のステアリン酸エステルが好ま しぐ HLB = 2のもの（サーフホープ SE PHARMA J— 1802)が特に好ましい。ソ ルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、セスキォレイン 酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノォレイン酸ソルビタンなどが挙げられ、 好ましくはモノラウリン酸ソルビタンである。プロピレングリコール脂肪酸エステルとして は、例えば、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノ力プリル酸プロピレングリコール、 ジカプリン酸プロピレングリコールなどが挙げられ、好ましくはジカプリル酸プロピレン グリコールである。炭素数 12乃至 22の飽和脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、ミ リスチン酸、ノルミチン酸などが挙げられ、好ましくはステアリン酸である。特に好まし い乳化剤の組合せの一つは、 PEP— 101とサーフホープ SE PHARMA J 180 2の組合せである。特に好ましい乳ィ匕剤の別の組合せの一つは、 PEP— 101とサー フホープ SE PHARMA J— 1802とステアリン酸との組合せである。特に好ましい 乳化剤の別の組合せの一つは、プル口ニック F68と大豆レシチンとの組合せである。 特に好ましい乳ィ匕剤の別の組合せの一つは、 PEP— 101とモノラウリン酸ソルビタン との組合せである。特に好ましい乳ィ匕剤の別の組合せの一つは、 PEP— 101とジカ プリル酸プロピレングリコールとの組合せである。特に好まし 、乳ィ匕剤の別の組合せ の一つは、 PEP— 101、ステアリン酸とジカプリル酸プロピレングリコールとの組合せ である。
本発明の乳化剤を用いることにより、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸は酸化さ れにくぐ安定に保持される。
本発明において使用されるゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、アルギン酸 ナトリウム、グァガム、ローカストビーンガム、タラガム、キサンタンガム、セルロース誘 導体、カルボキシビ二ルポリマー、カルメロースナトリウム、プルランなどが挙げられる 。ゲル化剤の含有量の総量は、 0. 01〜20質量％であり、好ましくは 0. 1〜10質量 %である。これらのゲル化剤は、単独で使用しても、複数を組み合わせて使用しても よい。ゲル化剤としては、カラギーナン、ローカストビーンガム、カルメロースナトリウム およびプルラン力 選ばれる少なくとも 1種を含有するものが好ましぐ各成分または 複数成分の好適な配合量は 0. 05〜10質量％である。さらに好ましいゲル化剤は、 カラギーナン、ローカストビーンガム、プルランおよび Zまたはカルメロースナトリウム を含むものであり、各成分または複数成分の好適な配合量は 0. 05〜10質量％でぁ る。
[0019] 服用するまでは、保存安定性を確保し、良好な携帯性と、服用時に一気に服用で きるように適度なゼリー強度を有し、服用した後には、口腔内あるいは消化管内で適 度に崩壊し嚥下しゃすくなり、さらに消化管内で速やかに多価不飽和脂肪酸が放出 されるようなゼリー組成物が好適である力 本発明のゲル化剤を用いることにより、こ れらの効果が達成される。
[0020] また、多価不飽和脂肪酸の放出性を高めることは、ゼリー強度を下げて崩壊し易 、 ゼリーにすることで達成可能な場合もある力 ゼリー強度が低すぎると、ゼリーをひと つの塊として服用することが困難となり、例えば充てんされた容器内に残存したり、こ ぼしてしまうなどして、所望する量を確実に服用することができなくなる。また、逆に、 ゼリー強度が高すぎる場合は、服用時に口腔内あるいは消化管内で容易に崩壊す ることができず、唾液とともに食塊を形成しにくくなり、嚥下しにくいものとなり、誤嚥の 原因にもなる。従って、適度なゼリー強度を持つゼリーとすることが、服用しやすいゼ リーとするためには好まし 、。
[0021] 本発明のゼリー組成物のゼリー強度とは、以下の装置、条件にて測定した場合の、 プランジャーにかかる最大応力（gf )を、プランジャー断面積 (cm2)で除した値 (破断 強度)を表す。
使用機器（レオメーター）：テクスチャーアナライザー TA- XT- PLUS
(Stable Micro System Ltd.製）
ゼリー組成物充てん用容器の内径： 20mm
使用プランジャー：直径 10mmの円柱型 刺入速度： 30cmZ分
刺入距離： 10mm
温度：室温 (約 25°C)
本発明における、適度なゼリー強度 (破断強度)をもつゼリーとは、具体的には、上 記装置を用いて、内径 20mmの円筒形容器に充てんしたゼリー組成物について、刺 入速度 30cmZ分で、直径 10mmの円柱型プランジャーを用いて、刺入距離 10mm 、室温にて試験するときに得られるゼリー強度 (破断強度）が、 50gfZcm2以上、 250 gfZcm2以下となるようなゼリーを指し、このようなゼリーは、良好な携帯性と、服用時 に一気に服用できるような適度なゼリー強度を有した服用しやすいゼリーである。従 来ゼリー状組成物の調製に頻繁に使用されていた寒天ゃぺクチンを用いた場合、適 度なゼリー強度を得ることは容易であるが、服用後、口腔内あるいは消化管内で崩壊 し難力つたり、消化管内で多価不飽和脂肪酸を速やかに放出することができない為 に、多価不飽和脂肪酸の吸収が悪くなることが確認された。即ち、 目的とする機能を 有する多価不飽和脂肪酸の水中油型乳化組成物をゼリー状に製するためには、本 発明で規定する、少なくとも 1種のゲル化剤を使用する必要がある。
[0022] 乳化剤とゲル化剤の組合せとしては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ ール、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコ ール脂肪酸エステルおよび炭素数 12乃至 22の飽和脂肪酸力も選ばれる少なくとも 1 種を含有する乳化剤と、カラキーナン、ローカストビーンガム、プルランおよび Zまた はカルメロースナトリウムを含有するゲル化剤の組合せが好まし ヽ。各成分の好適な 配合量は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 0. 5〜5質量0 /0、ショ 糖脂肪酸エステル 0. 1〜3質量％、レシチン 0. 1〜3質量％、ソルビタン脂肪酸エス テル 0. 1〜5質量％、プロピレングリコール脂肪酸エステル 0. 1〜5質量％、炭素数 12乃至 22の飽和脂肪酸 0. 1〜5質量％、カラギーナン 0. 1〜2質量％、ローカスト ビーンガム 0. 05〜1質量0 /0、プルラン 0. 5〜5質量0 /0、カルメロースナトリウム 0. 1〜 2質量％である。
[0023] 本発明にお 、て、ゼリー組成物の離漿を抑制し長期間の安定性を担保するために 、離漿抑制剤が用いられる。離漿抑制剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、プ ルラン、ポリアクリル酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。離漿抑制剤の含有量は 0. 01〜1 0質量％が好ましぐさらに好ましくは 0. 05〜5質量％である。これよりも少ない量で は離漿抑制効果を十分に発揮できず、これよりも多!、量では調製時の粘度が高くな りすぎて、均一な調製液の製造が著しく困難となる。これらの離漿抑制剤は、単独で 使用しても、複数を組み合わせて使用してもよい。カルメロースナトリウムおよび Zま たはプルランが好ましい。
本発明にお 、て、調製段階における多価不飽和脂肪酸含有乳剤の粘度上昇を抑 えて操作性を高め、個別容器へ充填し易くし、且つ、冷却したゼリー組成物のゼリー 強度を高める等の目的から、ゲルィ匕助剤を添加することができる。具体的には、ゲル 化助剤として乳酸カルシウム、塩ィ匕カリウム等が使用できるが、乳酸カルシウムが好ま しい。ゲル化助剤を添加する場合、その含有量は 0. 01〜10質量％であり、好ましく は、 0. 1〜2質量％である。
[0024] 本発明のゼリー組成物は、さらに、嬌味剤（例えば、ソルビトール、エリスリトール、マ ルチトール、マン-トール、キシリトール、トレハロース、等）、着香剤（例えば、オレン ジ油、ハツ力油、アップルフレーバー、等）、保存剤（例えば、クェン酸ナトリウム、パラ ォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸プロピル、等）、抗酸化剤（例えば、トコ フエロール、酢酸トコフエロール、没食子酸プロピル、ァスコルビン酸ステアレート、グ リシン、ァスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウム、等）、乳化助剤（例えば、 濃グリセリン、マクロゴール、等）、 pH調整剤（例えば、クェン酸、酢酸、リン酸、炭酸 水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、等）、緩衝剤、着色剤等を添加することができる。こ れらは、通常医薬品、食品に使用されているものであれば特に制限はなぐ適宜組 み合わせて使用することもできる。嬌味剤としてはソルビトール、エリスリトール、キシリ トールまたはトレハロースが好ましい。嬌味剤の配合量は 3〜30質量％が好ましい。 着香剤としては油性フレーバーが好ましぐとりわけオレンジ油が好ましい。着香剤の 配合量は、 0. 01〜3質量％が好ましい。乳化助剤としては濃グリセリンが好ましい。 乳化助剤の配合量は、 2〜20質量％が好ま 、。
[0025] 本発明のゼリー組成物の調製方法は特に限定されない。本発明のゼリー組成物を 調製する際の、多価不飽和脂肪酸の乳化方法としては、例えば、機械乳化法、転相 乳化法、相転移法 (HLB温度法)および D相乳化法などが挙げられるが、これらに限 定されない。以下に、本発明のゼリー組成物の調製方法の一例を示すが、配合順な ども、以下の記載に限定されるものではない。多価不飽和脂肪酸と乳化剤を、少量 の水及び乳化助剤などと共によく混和した後、撹拌機にて均一に混合する。これを 加熱して所定量の水を少しずつ加えて乳化した後、ゲル化剤、必要に応じてゲルィ匕 助剤を加えて、加熱して強く撹拌し均一なゾル状組成物とする。このゾル状組成物を 、一回投与量ごとに適当な容器に充填し、冷却してゼリー化する。ここで、ゼリー組成 物の容器としては、ゼリー組成物が充填可能で、充填された容器から服用が容易で あるような容器であれば、形状を問わないが、例えば、カップ状の容器やチューブ状 の容器が使用できる。ヒートシール可能なラミネートフィルムで形成された縦長の容器 が、製造の面から、また、携帯性，服用性の点力も好ましい。特に、上記縦長の容器 の一方に気体が封入されており、ラミネートフィルムの一端を切断し、該気体を両側 力 押すことにより、ゼリー組成物を容器から一気に押し出すことができるような容器 形態は、望ましい態様の一つである。また、多価不飽和脂肪酸は製造中に酸化を受 け易いので、酸素が透過しにくい容器を使用するか、容器を酸素を透過させにくい包 材でさらに包装することが望ましい。一つの容器に充填されるゼリー組成物の量とし ては、 0. 5〜： LOg力 S好ましく、 l〜6gが最も好ましい。
本発明の態様には、上記の方法により製造された、服用量毎に個別包装され、容 器内に保持されたゼリー組成物包装体が含まれる。
また、多価不飽和脂肪酸は製造中に酸ィ匕を受け易いので、調製工程の少なくとも 一部を窒素雰囲気下で行うことが望ましぐ製造工程のすべてを窒素雰囲気下で行 なうことがさらに望ましい。このように十分に制御された製造条件で調製することにより 、調製直後のゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の過酸化物価 (POV)を lOmeq Zkg以下とすることができる。多価不飽和脂肪酸は、酸ィ匕によって品質の劣化を招き やすぐ品質劣化によって特有の味、においを有するようになるため、調製において 、多価不飽和脂肪酸の品質劣化を防止し、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の POVを lOmeqZkg以下とすることは、服用性の良好なゼリー組成物を得るという点 で重要である。なお、本発明のゼリー組成物を調製する際に用いる水として脱気水 や脱酸素水を用いると、ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の POVをより低く抑え ることができ、好適である。
[0027] 本発明のゼリー組成物は、食品、健康食品、保健機能食品 (栄養機能食品、特定 保健用食品）、医薬品等に用いることが好適である。さらに好ましくは、経口の医薬品 としての使用であり、とりわけ、嚥下能が低下している患者や水の摂取が制限されて いる患者に使用するのに好適である。
以下に、実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
実施例
[0028] (実施例 1)
表 1の成分 Aを秤取し、窒素雰囲気 (酸素濃度 0. 2%以下）下において、 80°Cに加 温溶解した。これに成分 Bを加えて高速撹拌して乳化し、成分 Cを加えて溶解した後 に、成分 Dを加えた調製液をラミネートフィルムで縦長の袋状にした包装容器に約 3g ずつ充てんし、包装容器をヒートシールによって密封した後に冷却し、ィコサペント酸 ェチル 20質量％含有のゼリー組成物を得た。
[0029] [表 1]
表 1
配^ s m %)
A ポリォキシエチレン (105)ポリォキシプロピレン (5>グリ 1.69
コール
ショ糖脂 エステル 0.71 濃グリセリン 10.00 オレンジ油 0.90 精 15.00
B ィコサペント酸ェチル 20.00
0.01mo]/L 化ナ卜リゥム 5.00 m s
C エリスリトール Γ 7.50
カラギーナン 0.48 口一カストビーンガム 0.24 カルメロ一スナトリウム 0.60
D 力リレシゥム 0.75
[0030] (実施例 2)
表 2の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 含有のゼリー組成物を得た。
[0031] [表 2]
表 2 鎌例 2
配合量 （質量％)
A ポリォキシエチレン (160)ポリォキシプロピレン (30)グ 2.02 リコール
： レシチン 0.36
グリセリン 10.00
オレンジ油 1.80
精 15.00
B ィコサペント酸ェチル 20.00
0.01mol/L缠匕ナトリゥム 5.00
m
C キシリトール 20.00 カラギーナン 0.45
口一カス卜ビーンガム 0.20
D ILKカレシゥム 0.50
[0032] (実施例 3)
表 3の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 含有のゼリー組成物を得た。
[0033] [表 3]
表 3 麵例 3
配^ * 頃量％)
A ポリォキシエチレン (160)ポリォキシプロピレン (30) 2.02
グリコール
大豆レシチン 0.38
濃グリセリン 10.00
マクロゴール 4 0 0 0 1.50
オレンジ油 1.80
m 15.00
B ィコサペント酸ェチル 20.00
O.Olmol/L讀ヒナ卜リゥム 5.00
mm 卤量
C キシリトール 20.00
カラギ一ナン 0.45
口一カストビーンガム 0.20
D 力レシゥム 0.50
[0034] (実施例 4)
表 4の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 含有のゼリー組成物を得た。
[0035] [表 4]
表 4 難例 4
配合量 （質量％)
A ポリォキシエチレン (105)ポリォキシプロピレン (5)グ 1.69
Uコール
ショ糖 n旨 tei tステノレ 0.71 濃グリセリン 10.00
オレンジ油 1.80
精 15.00
B ィコサペント酸ェチレ 20.00
0.01mol/L 化ナトリゥム 5.00
精 Sfo 滴量
C エリスリ 1 ル 7.50
カラギーナン 0.35
口一カストビーンガム 0.20
カルメロースナトリウム 0.60
D カリレシゥム 0.75
[0036] (実施例 5)
表 5の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 含有のゼリー組成物を得た。
[0037] [表 5]
¾5
- sa^g 〈質量％)
A ショ糖脂！^エステル 0.56
ポリグリセリン脂肪酸エステル 1.04
濃グリセリン 10,00
アップルフレーパー 0.10
精嫩 15.00
B ィコサペント酸ェチル 20.00
0.01mol/L *¾化ナトリゥム 5.00
精默 )^sk
C キシリトール 10.00
カラギ一ナン 0.45
ローカス卜ビーンガム 0.20
D カレシゥム 0.50
[0038] (実施例 6)
表 6の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 16質 含有のゼリー組成物を得た。
[0039] [表 6]
表 6 難例 6
敝 (質量％)
A ポリォキシエチレン (105)ポリ才キシプロピレン (5)グ 1.69 リコール
ショ糖脂 エステル 0.71 濃グリセリン 10.00 オレンジ油 0.90 精 15.00
B ィコサペント酸ェチル 16.00
0.01mol/L續匕ナトリウム 5.00 精 ¾a;
C エリスりトール 7.50
カラギ一ナン 0.48 ローカス卜ビーンガム 0.24 カリレメロースナトリウム 0.60
D カルシゥム 0.75
[0040] (比較例 1)
表 7の各成分に関して、実施例 1と同様に操作して製造した調製液をラミネートフィ ルムで縦長の袋状にした包装容器に約 30gずつ充てんし、包装容器をヒートシール によって密封した後に冷却し、ィコサベント酸ェチル 2質量％含有のゼリー組成物を 得た。
[0041] [表 7]
表 7 比翻 1
Figure imgf000020_0001
[0042] (比較例 2)
表 8の各成分に関して、実施例 1と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 含有のゼリー組成物を得た。
[0043] [表 8] 表 8 m 2
成分 配^ * %)
A ポリォキシエチレン (160)ポリォキシプロピレン (30)グ 2.02
リコール
大豆レシチン 0.38
濃グリセリン 10.00
mm 15.00
B ィコサペント酸ェチル 20.00
m
C キシリ 1 ル 10.00
ジエランガム 0.25
ぺクチン 0.25
D クェン酸 0.20 [0044] <試験例 1 >
ィコサペント酸ェチルとして 600mg相当（実施例 1は 3g、比較例 1は 30g)の実施 例 1のゼリー組成物と、比較例 1のゼリー組成物について、 10名のボランティアにより 、服用しやすさ及び携帯しやすさを、アンケート調査により評価した。
[0045] [表 9] 表 9
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
[0046] <試験例 2>
実施例 1〜3のゼリー組成物と、比較例 2のゼリー組成物について、 日本薬局方溶 出試験のパドル法をベースとした方法（International Journal of Pharmaceutics, 95卷 , 67〜75頁）を参考に、試験液としてリン酸ナトリウム緩衝液 (ρΗ6. 8 ; 20%ポリソル ペート 20添加） 200mLを用い、試験液とともにポリプロピレンビーズ（直径 6. 35mm ) 2500個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度 37°C、パドル 25回転で試験を行な い、ィコサペント酸ェチルの、試験液中への放出性を比較した。その結果を、ゼリー 強度の測定結果とあわせ、表 10に示す。ゼリー強度は前述の方法で測定した。
[0047] [表 10]
表 10
Figure imgf000021_0003
[0048] <試験例 3 >
軟化させた餌を摂取させた後のビーグル犬 6頭を 3頭ずつ 2群に分け、実施例 2の ゼリー組成物と、比較例 2のゼリー組成物について、ィコサペント酸ェチルとして 900 mg相当を各群に経口投与し、血漿中の EPA濃度を測定して、各群の平均値を比較 した。その結果を図 1に示す。比較例 2では、血中濃度の上昇がほとんど認められな 力つたのに対し、実施例 2では血漿中 EPA濃度の速やかな上昇が確認された。
[0049] <試験例 4 >
表 11の成分 Aを秤取し、 80°Cに加温溶解した。これに成分 Bを加えて高速撹拌し て乳化し、成分 C (離漿抑制剤は表 12に示す)を加えて溶解した後に、成分 Dを加え て容器に充てん、密封して冷却し、ィコサペント酸ェチル 20%含有のゼリー組成物を 得た。これらのゼリー組成物のゼリー強度、離漿率を表 12に示す。ここで離漿率は、 ゼリー組成物から離漿した液体をろ紙で除去し、除去前後の質量差から算出した離 漿液体質量を、容器中のゼリー組成物全体の質量で除して 100倍した値（％)で示 す。
[0050] [表 11] 表 1 1 織例 7 ~ 1 2
Figure imgf000022_0001
[0051] [表 12] 表 12 実施例 7〜12
Figure imgf000023_0001
[0052] (実施例 13)
表 13の成分 Aを秤取し、窒素雰囲気 (酸素濃度 0. 2%以下）下において、 80°Cに 加温溶解した。これに成分 Bを加えて高速撹拌して乳化し、成分 Cを加えて溶解した 調製液に関して、以下、実施例 1と同様に操作し、ィコサベント酸ェチル 20質量％含 有のゼリー組成物を得た。
[0053] [表 13]
表 13 実施例 13
Figure imgf000023_0002
(実施例 14) 表 14の各成分に関して、実施例 13と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 %含有のゼリ一組成物を得た。
[0054] [表 14]
表 ;14 実施例 14
Figure imgf000024_0001
(実施例 15)
表 15の各成分に関して、実施例 13と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 %含有のゼリ一組成物を得た。
[0055] [表 15] 表 15 実施例 15
Figure imgf000025_0001
(実施例 16)
表 16の各成分に関して、実施例 13と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 %含有のゼリ一組成物を得た。
[表 16]
表 16 実施例 16
Figure imgf000026_0001
(実施例 17)
表 17の各成分に関して、実施例 13と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 20質 %含有のゼリ一組成物を得た。
[表 17]
表 17 実施例 17
Figure imgf000027_0001
[0058] (実施例 18)
表 18の各成分に関して、実施例 13と同様に操作し、ィコサペント酸ェチル 30質 %含有のゼリ一組成物を得た。
[0059] [表 18]
表 18 実施例 18
Figure imgf000028_0001
[0060] <試験例 5 >
実施例 1〜4のゼリー組成物について、 lgを取り、リン酸ナトリウム緩衝液をカ卩えて 均一に分散し、これにクロ口ホルムをカ卩えてィコサペント酸ェチルを抽出したものにつ いて、基準油脂分析試験法（日本油化学会）によりゼリー組成物中の多価不飽和脂 肪酸の過酸化物価 (POV)を求めた結果を表 19に示す。
[0061] [表 19]
表 19
Figure imgf000028_0002
<試験例 6 >
実施例 13〜 17のゼリー組成物につ 、て、 日本薬局方溶出試験のパドル法をべ一 スとした方法 (International Journal of Pharmaceutics, 9o卷,り/"〜/ 5頁)を参考に、 試験液として人工胃液 (塩化ナトリウム 115mmolZL,塩化カリウム 35mmolZLを 含む水溶液を塩酸で PH2. 5とした溶液） 160mLを用い、試験液とともにナイロンビ ーズ（直径 6. 4mm) 2000個を溶出試験機用ビーカーに入れ、温度 37°C、 ノドル 2 5回転で試験を行い、ィコサペント酸ェチルの、試験液中への放出性を比較した。そ の結果を、ゼリー強度の測定結果とあわせ、表 20に示す。ゼリー強度は前述の方法 で測定した。
[0063] [表 20]
表 20
Figure imgf000029_0001
[0064] <試験例 7>
軟化させた餌を摂取させた後のビーグル犬 6〜8頭を 2群に分け、実施例 13および 14のゼリー組成物と、比較例 2のゼリー組成物を各群に経口投与（実施例 13および 14は EPA— Εとして 600mg、比較例 2は EPA— Eとして 900mg)し、血漿中の EPA 濃度を測定して、各群の平均値を比較した。その結果を図 2に示す。比較例 2では、 血中濃度の上昇がほとんど認められな力つたのに対し、実施例 13および 14では有 効成分が良好に吸収された結果、血漿中 EPA濃度の速やかな上昇が確認された。 このことより、本発明のゼリー組成物が比較例に比べ、医薬組成物として、より優れた 特性を有することが確認された。

Claims

請求の範囲
[1] 10質量％を超える量の乳化された多価不飽和脂肪酸またはその誘導体、乳化剤、 およびゲル化剤を含有する易放出性ゼリー組成物。
[2] 前記多価不飽和脂肪酸またはその誘導体が、ィコサベント酸、ドコサへキサェン酸 、 a リノレン酸、ならびにこれらのェチルエステルおよびトリグリセリド力 選ばれる 少なくとも 1種である、請求項 1記載のゼリー組成物。
[3] 乳化剤として、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸ェ ステル、レシチン、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタ ン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素数 12乃至 22の 飽和脂肪酸力 選ばれる少なくとも 1種を含有する請求項 1または 2に記載のゼリー 組成物。
[4] ゲル化剤として、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、グァガム、ローカストビーンガ ム、タラガム、キサンタンガム、セルロース誘導体、カルボキシビュルポリマー、カルメ ロースナトリウムおよびプルラン力 選ばれる少なくとも 1種を含有する請求項 1〜3の V、ずれか 1項記載のゼリー組成物。
[5] ゼリー組成物が、さらに、嬌味剤、着香剤、保存剤、抗酸化剤、ゲル化助剤、乳化 助剤および pH調整剤から選ばれる少なくとも 1種を含有する請求項 1〜4のいずれ 力 1項記載のゼリー組成物。
[6] 医薬組成物である請求項 1〜5の 、ずれか 1項記載のゼリー組成物。
[7] 内径 20mmの円筒形容器に充てんしたゼリー組成物について、レオメーターにより 、刺入速度 30cmZ分で直径 10mmの円柱型プランジャーを用いて、刺入距離 10m m、室温にて試験するときに得られるゼリー強度 (破断強度）が、 50gfZcm2以上、 2 50gfZcm2以下である請求項 1〜6のいずれ力 1項記載のゼリー組成物。
[8] 10質量％を超える量の多価不飽和脂肪酸またはその誘導体を含有し、乳化剤とし て、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、レシ チン、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステルおよび炭素 数 12乃至 22の飽和脂肪酸カゝら選ばれる少なくとも 1種を含有し、ゲル化剤として、力 ラギーナン、ローカストビーンガム、プルランおよび Zまたはカルメロースナトリウムを 含有するゼリー組成物。
[9] 多価不飽和脂肪酸またはその誘導体と水系溶媒と乳化剤とを水中油型の乳化液と し、該乳化液にゲル化剤を加えて得られるゾル状組成物を冷却して、 10質量％を超 える量の乳化された多価不飽和脂肪酸またはその誘導体を含有するゼリー組成物を 製造する方法。
[10] さらに、請求項 9に記載の方法により製造したゾル状組成物を、服用量毎に包装体 へ充填し、製造方法の各工程および充填工程を窒素雰囲気下で行い、充填直後の ゼリー組成物中の多価不飽和脂肪酸の過酸ィヒ物価 (POV)が lOmeqZkg以下であ る請求項 9に記載のゼリー組成物を製造する方法。
[11] 請求項 10の方法により製造された、服用量毎に個別包装されたゼリー組成物包装 体。
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