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WO2006015545A1 - Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation - Google Patents

Capsule de gelatine de moxifloxacin et procede pour sa preparation Download PDF

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WO2006015545A1
WO2006015545A1 PCT/CN2005/001234 CN2005001234W WO2006015545A1 WO 2006015545 A1 WO2006015545 A1 WO 2006015545A1 CN 2005001234 W CN2005001234 W CN 2005001234W WO 2006015545 A1 WO2006015545 A1 WO 2006015545A1
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WO
WIPO (PCT)
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moxifloxacin
gelatin capsule
capsule
salt
hydrate
Prior art date
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PCT/CN2005/001234
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bingqi Zhao
Xueqi Fu
Bangai Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Original Assignee
Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shenzhen Tys R & D Co Ltd filed Critical Shenzhen Tys R & D Co Ltd
Publication of WO2006015545A1 publication Critical patent/WO2006015545A1/zh
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation of moxifloxacin, and in particular, the present invention relates to a gelatin capsule of moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof, and a process for the preparation thereof.
  • Background technique
  • Moxifloxacin is a new generation of fluoroquinolone antibiotics. It is currently approved for the use of sensitive micro-organisms for upper and lower respiratory tract infections, such as acute exacerbation of chronic bronchitis, community acquired pneumonia, acute bacterial sinusitis and Treatment of uncomplicated skin and soft tissue infections.
  • the oral preparation of moxifloxacin only has moxifloxacin hydrochloride tablets
  • the Chinese patent "moxifloxacin pharmaceutical preparation" patent number 99813124. 5 discloses the oral pharmaceutical tablet, and the preparation method thereof, the drug and at least one An anhydrous binder and lactose are granulated with water, and the granules are then mixed with at least one disintegrant and at least one lubricant, and optionally tableted and coated.
  • Moxifloxacin capsules have not been reported so far.
  • the present inventors have found that the prior art preparation of moxifloxacin is filled in a gelatin capsule shell, and the dissolution property is lowered during storage, failing to meet the medicinal requirements. . ⁇
  • the gelatin capsule shell is a capsule which is commonly used for capsules.
  • the inventors filled the gelatin capsule shell with the preparation formula of moxifloxacin hydrochloride in the prior art, prepared a capsule, and measured the dissolution degree after performing the stability test for 60 days at 60 ° C for 10 days. It was found that the capsules were swollen and the capsules were not broken, and the contents could not be dissolved. Or even if some of the capsules were broken, they could not be completely dissolved after 45 minutes. The room temperature was observed and the dissolution began with the capsules for 15 days. The phenomenon that the placement time is extended and decreased.
  • the inventors further used a 3.5% or 5% HPMC solution to granulate the contents of the capsule containing moxifloxacin and then filled the capsules. After 10 days of stability test, the capsules did not dissolve or the dissolution decreased.
  • the above dissolution method is determined according to the first method of the Chinese Pharmacopoeia 2000 edition two appendix XC dissolution measurement method, the blue method lOOrpra, the eluate is 0. lmol / L hydrochloric acid, the content of the dissolved moxifloxacin determination method Using HPLC method).
  • the object of the present invention is to solve the above problems and to provide a moxifloxacin gelatin capsule which can improve the dissolution in storage and has stable dissolution properties and a preparation method thereof.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • the present invention discloses a moxifloxacin gelatin capsule containing moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof, and the capsule content further comprising an additive selected from the following materials. At least one:
  • the additive added to the contents of the capsule may be a mixture of one or more of the above substances in order to maintain the effect of the present invention without physical form changes such as adhesion and agglomeration during the preparation process. And in the stability investigation does not affect the dissolution of the capsule and the stability of the main drug as a standard. In the present invention, the total amount of the additive added to the contents of the capsule should not exceed the normal dosage of the human body. None of the components added in the present invention were found to affect the chemical stability of the main drug.
  • the weight percentage of the additive in the capsule contents is from 0.1 to 20%.
  • the salt of moxifloxacin includes, for example, an acid addition salt such as a hydrochloride, and/or a hydrate thereof, and for example, moxifloxacin hydrochloride is particularly preferred in the present invention.
  • each capsule contains a unit dose required for clinical use.
  • each capsule of the present invention may contain 50 to 800 mg of the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof, preferably 100 to 600 mg, particularly preferably 200 to 400 mg.
  • the capsule content of the capsule may further comprise a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient, the medicinal excipient comprising one or more of a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant or a glidant.
  • a pharmaceutically acceptable excipient comprising one or more of a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant or a glidant.
  • diluents disintegrating agents such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl starch
  • the binder includes hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC); commonly used lubricants and help
  • the flow agent can be selected from magnesium stearate and micronized silica gel.
  • a pharmaceutically acceptable amount specifically refers to the amount of these excipients commonly used in the prior art. ⁇
  • the invention also discloses a preparation method of the above-mentioned moxifloxacin gelatin capsule, the method comprising the steps of: sufficiently mixing or granulating the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof with the additive; Gelatin capsule shell. Further, the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof is sufficiently mixed with the additive, and a pharmaceutically acceptable amount of a pharmaceutically acceptable excipient, or granulated, and filled into a gelatin capsule shell, the medicine
  • the excipients include one or more of a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant or a glidant.
  • the present invention also discloses another preparation method of the above-mentioned moxifloxacin gelatin capsule, which comprises the steps of: preparing the moxifloxacin or a salt thereof and/or a hydrate thereof with a coating liquid containing the additive; The granules are either powder coated, dried and filled into a gelatin capsule shell.
  • the granules are prepared or coated with a coating liquid containing the additive, After drying, it is filled into a gelatin capsule shell, and the pharmaceutical excipients include one or more of a diluent, a disintegrant, a binder, a lubricant or a glidant.
  • the additive can cause the insoluble or the dissolution of the capsule to occur during storage.
  • Obvious inhibition after adding the additive which accounts for 0.1 to 20% of the total weight of the capsule contents, the dissolution rate of the stalk capsule is in the stability test of 10 ⁇ 60 ° C, and the insoluble solution is not added when the additive is added. Or less than 50% increased to more than 80%, and after accelerated stability investigation (40 ° C, relative humidity 75% acceleration stability for three months), the dissolution properties are still stable, the dissolution rate is above 80%.
  • moxifloxacin hydrochloride used in the present invention is as follows:
  • the gelatin capsule used in the present invention is produced by China Suzhou Capsule Co., Ltd., the gelatin capsule meets the medicinal standard, and other accessories and additives are in compliance with medicinal or food. Additive standard.
  • Example 4 The above is the uncoated core formulation of Example 4 in the Chinese patent (Patent No. 99813124. 5, Publication No. CN1325306A), but in the publication, ** is sodium carboxymethylcellulose, which is translated by croscarmellose soldium. Come, see the second page of the original patent specification, and in fact the translation is wrong, correctly translated as cross-linked sodium carboxymethyl cellulose (disintegrant).
  • the capsules and tablets prepared above were sealed in a composite aluminum foil bag, and the dissolution was measured after 30 days of stability at 40 ° C (according to the Chinese Pharmacopoeia 2000 edition two appendix XC dissolution method)
  • the first method is determined by the blue method, the rotation speed is lOO rpm, the eluate is 0.1 mol/L hydrochloric acid, the sampling time is 45 minutes, and the content of the dissolved moxifloxacin is determined by HPLC method.
  • composition and preparation Take moxifloxacin hydrochloride 218. 4rag, directly filled gelatin capsules.
  • the dissolution test was carried out by the method of measuring the dissolution as described in Test 1.
  • Composition As shown in Table 3 to Table 8, respectively.
  • Example 28 29 30 32 Components Moxifloxacin hydrochloride 218.4 218.4 218.4 218.4 218.4 218.4 Microcrystalline cellulose 48.65 47.3 29.0 16.0 16.0 Carboxymethyl starch sodium 56.0 56.0 56.0 56.0 24.0 Magnesium stearate 6.6 6.6 6.6 6.6 Tea polyphenol 0.35 1.7 20 33 65 Total 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 Dissolution (0 days) (%) 99 100 97 98 99 Dissolution (40 ⁇ , relative humidity 75% 85 99 99 99 96 101 Accelerated stability for three months) (%) Table 6 (each capsule component, unit Is mg)
  • Composition as shown in Table 9 to Table 10 respectively
  • Vitamin B1 0.05 1.0 0.35 50
  • Vitamin B2 0.05 0.5 0.35 20

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Description

莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法 技术领域
本发明涉及莫西沙星 （moxifloxacin) 的药物制剂， 具体的， 本发明涉及莫西沙星 或其盐和 /或其水合物的明胶胶囊剂及其制备方法。 背景技术
莫西沙星 （moxifloxacin) 是新一代氟喹诺酮抗菌药， 目前该品在国外批准用于敏 感微生物所致上、 下呼吸道感染， 如慢性支气管炎急性发作、 社区获得性肺炎、 急性细 菌性鼻窦炎和无并发症的皮肤及软组织感染的治疗。
目前莫西沙星口服制剂仅有盐酸莫西沙星片剂， 中国专利 "莫西沙星药物制剂"， 专 利号 99813124. 5， 公开了该口服药物片剂， 及其制备方法， 是将药物与至少一种无水粘 合剂和乳糖用水制粒， 然后将该颗粒与至少一种崩解剂和至少一种润滑剂混合， 并任选 地压片和包衣。
另有中国专利申请 "莫西沙星 /氯化钠制剂"， 申请号 00811427. 7， 公开了盐酸莫西 沙星 /氯化钠输液， 为重症患者难于口服该药提供方便。 '
莫西沙星胶囊剂至今未见任何报道。 本发明人研究发现， 将现有技术中的莫西沙星 的制剂酡方的辅料充填于明胶胶囊壳中， 储存过程中， 溶出性能下降， 无法达到药用要 求。 .·
明胶胶囊壳为胶囊剂常用囊壳， 本发明人将现有技术中的盐酸莫西沙星的制剂配方 填充明胶胶囊壳， 制备胶囊剂， 并进行 10天 60°C稳定性实验后， 测定溶出度， 发现胶囊 出现囊壳胀大呈胶套状不破， 内容物无法溶出， 或即使有的囊壳破口， 45分钟后也不能 完全溶出，室温留样观察放置 15天后即开始出现溶出度随胶囊放置时间延长而下降的现 象。本发明人进一步采用 3. 5%或 5%HPMC溶液将含盐酸莫西沙星的胶囊内容物制粒后灌装 胶囊， 10天 60Ό稳定性实验后仍存在胶囊不溶出或溶出度下降的现象。 （上述溶出度测 定方法均按照中国药典 2000 年版二部 附录 XC溶出度测定法中的第一法一转蓝法 lOOrpra, 溶出液为 0. lmol/L盐酸， 溶出的莫西沙星的含量测定方法采用 HPLC法）。
. 迄今文献资料未见莫西'沙星或其盐和 /或其水合物明胶胶囊剂在储 '存中发生体外溶 出行为改变或溶出下降的报道。 ' '
认 本 发明内容
本发明的目的就是为了解决以上问题， 提供一种能提高储存中的溶出度、 溶出性质 稳定的莫西沙星明胶胶囊剂及其制备方法。
为实现上述目的， 本发明采用了以下技术方案：
本发明公开了一种莫西沙星明胶胶囊剂，胶囊内容物中含有莫西沙星或其盐和 /或其 水合物， 并且胶囊内容物中还含有添加剂， 所述添加剂为选自下列物质中的至少一种：
' 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 低聚花青素、 L-谷胱甘肽、 芝麻多酚、 茶多酚、 生育酚、 抗坏血酸、 异抗坏血酸、 维生素 Bl、 维生素 Β2、 β -胡萝卜素、 大豆异黄酮、 L-半胱氨 酸、 焦磷酸、 多聚磷酸及其药用盐。
本犮明中， 胶囊内容物中添加的添加剂， 可以为上述物质中的一种或几种的混合， 以能维持本发明的效果、不出现制剂过程中的物理形态变化如粘合、结块，并在稳定性考 察中不影响胶囊的溶出度及主药的稳定性为标准。 本发明中， 胶囊内容物中添加的添加 剂的总量应不超过人体正常服用剂量。 本发明中所添加成分均未发现影响主药的化学稳 定性。
所述添加剂在胶囊内容物中的重量百分比 '为 0. 1-20%。 · ' '
当添加剂为维生素 B1时， 其占胶囊内容物的重量百分比的优选范围为 0. 1-16%。 当添加剂为维生素 Β2时， 其占胶囊内容物的重量百分比的优选范围为 0. 1-6. 5%。 莫西沙星的盐包括例如酸加成盐， 如盐酸盐， 和 /或其水合物， 例如本发明特别优选 莫西沙星盐酸盐。
本发明所述的含有药用量的莫西沙星或其盐和 /或其水合物，是指每一胶囊剂中含有 临床应用中所需要的单位剂量。 比如， 本发明的每一胶囊剂中， 可以含有 50〜800mg该 莫西沙星或其盐和 /或其水合物， 优选 100〜600mg， 特别优选 200〜400mg。
所述胶囊剂的胶囊内容物中还可以含有药学上可接受量的药用辅料， 所述药用辅料 包括稀释剂、 崩解剂、 黏合剂、 润滑剂或助流剂中的一种或几种。 常用的稀释剂、 崩解 剂如微晶纤维素、 羧甲淀粉钠； 所述黏合剂包括羟丙基纤维素 （HPC)、 羟丙基甲基纤维 素（HPMC); 常用的润滑剂及助流剂可选用硬脂酸镁和微粉硅胶。 药学上可接受量， 具体 是指现有技术中常用的这些辅料的用量。 ·
本发明还公开了上述莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法， 所述方法包括步骤： 将所述 莫西沙星或其盐和 /或其水合物与所述添加剂充分混合或制成颗粒， 装入明胶胶囊壳。 进一步的， 将所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物与所述添加剂， 以及与药学上可接 受量的药用辅料充分混合或制成颗粒， 装入明胶胶囊壳， 所述药用辅料包括稀释剂、 崩 解剂、 黏合剂、 润滑剂或助流剂中的一种或几种。
本发明还公开了上述莫西沙星明胶胶囊剂的另一种制备方法， 该方法包括步骤： 将 所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包 衣， 干燥后填充入明胶胶囊壳。
进一步的，将所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物与药学上可接受量的药用辅料充分 混匀后， 用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣， 干燥后填充入明胶胶囊 壳， 所逑药用辅料包括稀释剂、 崩解剂、 黏合剂、 润滑剂或助流剂中的一种或几种。
由于采用了以上的方案，添加了添加剂的莫西沙星或其盐和 /或其水合物制成明胶胶 囊剂后， 添加剂能够对该胶囊剂在储存过程中出现的不溶出或溶出度下降起到明显的抑 制作用， 在添加占胶囊内容物总重量 0. 1〜20%的添加剂后， 能梗胶囊剂的溶出度在 10 夭 60 °C稳定性实验考察中， 由未加添加剂时的不溶破或小于 50%增加到 80%以上，并且在 加速稳定性考察 （40°C、 相对湿度 75%加速稳定性考察三个月）后， 溶出性质依然稳定， 溶出度在 80%以上。 具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明作进一步详细的描述。
本发明中所用盐酸莫西沙星结构如下：
Figure imgf000005_0001
分子式： C21H24FN304.HC1. 分子量： 437. 90 本发明中所用明胶胶囊由中国苏州胶囊有限公司生产， 该明胶胶囊符合药用标准， 其他辅料及添加剂均为符合药用或食品添加剂标准。
试验例 1
盐酸莫西沙星 218. 4mg
微晶纤维素 68. Omg 一水乳糖 34. Omg
交链羧甲基纤维素钠 ** 8mg
硬脂酸镁 2. 4mR
总重 330. 8mg
以上为中国专利（专利号 99813124. 5, 公开号 CN1325306A)中实施例 4的未包衣片 芯处方， 但该公开文本中， **处为羧甲基纤维素钠， 其由 croscarmellose soldium翻译 而来， 见该原专利说明书第二页， 而事实上该翻译错误， 正确应翻译为交链羧甲基纤维 素钠 （崩解剂）。
制法： 按照该专利文献报道的盐酸莫西沙星片剂的未包衣片芯制粒工艺， 将药物与 微晶纤维素 （该专利文献所称的无水粘合剂）和乳糖用水制粒， 然后将该颗粒与交链羧 甲基纤维素钠 (崩解剂)和硬脂酸镁 (润滑剂)混合， 取一半填充明胶胶囊.，另一半颗粒压 片。
稳定性考察： 上述制备的胶囊及片剂装入复合铝箔袋中密封， 在 40°C环境下稳定性 考察 30天后， 测定溶出度 （依照中国药典 2000年版二部 附录 XC溶出度测定法中的第 一法即转蓝法测定， 转速为 lOOrpm, 溶出液为 0. lmol/L盐酸， 取样时间为 45分钟， 溶 出的莫西沙星的含量测定方法采用 HPLC法）。
结杲如下：
Figure imgf000006_0001
结果表明： 按照专利文献 （中国专利公开号 CN1325306A)报道的盐酸莫西沙星片剂 实施例的处方工艺， 并不能简单地制备出可长期放置、 溶出度与片剂一样稳定不变的明 胶硬胶囊。
试验例 2
盐酸寞西沙星直接填充明胶胶囊
组成及制备： 取盐酸莫西沙星 218. 4rag ， 直接填充明胶胶囊。
稳定性考察： 依试验例 1中所述方法进行。
结果： 胶囊壳溶胀、 主药不溶出。
试验例 3
组分： 盐酸莫西沙星 218. 4mg 49. Omg
56. Omg
4. Omg
Figure imgf000007_0001
330. Omg
制法： 取上述量原、 辅料， 充分混合均匀， 干法制粒， 混匀， 填充明胶胶囊。
稳定性考察： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40°C、 相对湿度 75°/。加速 稳定性考察三个月后， 溶出度依照试验例 1中所述测定溶出度的方法测定。
结果： 胶囊壳溶胀、 主药不溶出。
试验例 4
组分 : 218. 4mg
微晶纤维素 40. Omg
羧甲淀粉钠 56. Omg
4. Omg
微粉硅胶 2. 6 mg
HPMC 1. 0 mg
330. Omg
制法： 取上述量 HPMC， 加水配制成 1%的溶液做为黏合剂； 取上述量盐酸莫西沙星、 微晶纤维素和羧甲淀粉钠， 充分混合均匀， 加入黏合剂制湿颗粒， 干燥， 整粒， 加入上 述量的硬脂酸镁和微粉硅胶， 混合均匀， 填充明胶胶囊。
稳定性考察结果： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40°C、 相对湿度 75% 加速稳定性考察三个月后， 溶出度依照试验例 1中所述测定溶出度的方法测定。
结果： 胶囊壳溶胀、 主药不溶出。
试验例 5
组分: 盐酸莫西沙星 218mg
羧甲淀粉钠 15mg
HPMC 3. 5 mg
236. 5mg
制法: 取上述量 HPMC， 加氷配制成 3. 5%的溶液做为黏合剂； 取上述量盐酸莫西沙星 和羧甲淀粉钠， 充分混合均匀， 加入黏合剂制湿颗粒， 干燥， 整粒， 填充明胶胶囊。 稳定性考察结果： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40Ό、 相对湿度 75% 加速稳定性考察三个月后， 溶出度依照试验例 1中所述测定溶出度的方法测定。
结果： 胶囊壳溶胀、 主药不溶出。 实施例 1〜： 17及对照例
分别按照下述表 1、表 2所列各组分用量， 分别选用亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、低聚花 青素、 茶多酚、 生育酚、 抗坏血酸、 异抗坏血酸、 L-谷胱甘肽、 芝麻多酚、 维生素 Bl、 维生素 Β2、 β -胡萝卜素、大豆异黄酮、 L-半胱氨酸以及焦磷酸钠、多聚磷酸钙作为添加 剂， 以及不添加任何添加剂 （对照例）， 制备盐酸莫西沙星的明胶胶囊。
制法及稳定性考察： 取表 1及表 2中所述量的原、 辅料混合均匀后填充到明胶胶囊 壳中， 用铝塑泡罩包装， 经 10天 60Ό稳定性实验后考察溶出度。
结果显示， 10天后， 加入占胶囊内容物适当比例的上述添加剂的胶囊溶出度与刚制 备时的溶出度相比，基本没有下降、均大于 95%; 而未加添加剂的胶囊壳部分不溶破、平 均主药溶出量很少 （36% )。
溶出度测定依试验 ¼ 1中所述测定溶出度的方法测定。
Figure imgf000008_0001
溶出度 （％) 98.9 99.3 98.9 99.0 98.6 98.7 36..0
( 10天 60°C )
Figure imgf000009_0001
实施例 18〜42
组成： 分别如表 3〜表 8所示 .
制法： 取表中所述量原、 辅料充分混合均匀， 填充胶囊即可。
稳定性考察： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40Ό、 相对湿度 75%加速 稳定性考察三个月后， 考察溶出度， 溶出度测定依试验例 1中所述测定溶出度的方法测 定。 结果表明： 溶出度均大于 80%。
表 3. (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000010_0001
表 4 (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000010_0002
表 5 (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
实施例 28 29 30 31 32 组分 盐酸莫西沙星 218.4 218.4 218.4 218.4 218.4 微晶纤维素 48.65 47.3 29.0 16.0 16.0 羧甲淀粉钠 56.0 56.0 56.0 56.0 24.0 硬脂酸镁 6.6 6.6 6.6 6.6 6.6 茶 多 酚 0.35 1.7 20 33 65 总 量 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 溶出度 （0天） （％) 99 100 97 98 99 溶出度 （40Ό、 相对湿度 75% 85 99 99 96 101 加速稳定性考察三个月） （％) 表 6 (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000011_0002
(每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000011_0001
溶出度 （0天） （％) 99 101 102 100 98 溶出度 （40°C、 相对湿度 75% 85 97 100 99 100 加速稳定性考察三个月） （％) 实施例 43〜47
组成： 如表 8
制法： 取表中所述量原、 辅料（除低聚花青素）、 部分硬脂酸镁、 部分微粉硅胶， 充 分混合均匀， 干法制粒， 加入低聚花青素和剩余硬脂酸镁、 微粉硅胶， 混匀， 填充明胶 稳定性考察： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40°C、 相对湿度 75%加速 稳定性考察三个月后， 考察溶出度， 溶出度测定依试验例 1中所述测定溶出度的方法测 定。 '
结果表明： 溶出度均大于 80%。 具体结果见表 8
表 8 (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000012_0001
盐酸莫西沙星 218. 4mg
微晶纤维素 29. Omg
羧甲淀粉钠 56. Omg
6. 6mg
10
\ 310. Orag 包衣液处方 (% w/w)
HPMC 7. 5
丙二醇 1. 5
亚硫酸氢钠 5. 0
茶多酚 （80%) 3. 0
蒸馏水 83. 0
总 ¾ 100. 0
制法： 取上述量原、 辅料 （取 1/2量硬脂酸镁）充分混合均勾， 干法制粒， 用包衣 液包颗粒后， 加入剩余硬脂酸镁混匀， 填充明胶胶囊。
稳定性考察： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40°C、 相对湿度 75%加速 稳定性考察三个月后， 考察溶出度， 溶出度测定依试验例 1中所述测定溶出度的方法测 定。
结果表明： 溶出度为 98%， 与刚制备的胶囊 （0天）数据 (99%)比较没有差异。 实施例 49〜70
组成： 分别如表 9〜表 10 所示
制法： 取表中所述量原、 辅料充分混合均匀， 填充胶囊即可。
稳定性考察： 上述制备的胶囊装入复合铝箔袋中密封， 在 40Ό、 相对湿度 75%加速 稳定性考察三个月后， 考察溶出度， 溶出度测定依试验例 1中所述测定溶出度的方法测 定。
结果表明： 溶出度均大于 80%， 具体结果见表 9〜表 10所示。
表 9. (每粒胶囊组分量， 单位为 mg)
Figure imgf000013_0001
微晶纤维素 48.65 46.5 48.65 15.0 48.65 30.0 48.65 40.0 48.65 15.0 48.65 15.0 羧甲淀粉钠 56.0 56.0 56.0 25.0 56.0 25.0 56.0 45.0 56.0 25.0 56.0 25.0 硬脂酸镁 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 微粉硅胶 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 异抗坏血酸 0.25 1.0 0.35 65
维生素 B1 0.05 1.0 0.35 50
维生素 B2 0.05 0.5 0.35 20
L-谷胱甘肽 0.35 65
芝麻多酚 0.35 65 总 量 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 溶出度 :(0天） 100 96 96 98 100 101 101 99 96 99 101 102 (%)'
溶出度 (40。C 99 97 100 98 99 100 98 98 98 99 87 98 相对湿度 75%,
加速稳定性
察三个月） （％: 表 10. (每粒胶囊组分量， 单位为 mg )
Figure imgf000014_0001
加速稳定性考
察三个月） （％) 以上各实施例显示， 在胶囊内容物中加入所述的添加剂后， 明胶胶囊剂在储存过程 中溶出度不会出现明显下降的情况， 并且所加入的添加剂的量只需在本发明的含量范围 内， 均能达到几乎相同的改善储存过程中的溶出稳定性作用效果。

Claims

权 利 要 求
1、 一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 胶囊内容物中含有莫西沙星或其盐和 / 或其水合物， 以及选自下列物质中至少一种的添加剂：
亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 低聚花青素、 L-谷胱甘肽、 芝麻多酚、 茶多酚、 生育酚、 抗坏血酸、 异抗坏血酸、 维生素 B!、 维生素 Β2、 β -胡萝卜素、 大豆异黄酮、 L-半胱氨 酸、 焦磷酸、 多聚磷酸及其药用盐。
2、根据权利要求 1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述添加剂在胶 囊内容物中的重量百分比为 0. 1-20%。
3、根据权利要求 2所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 当添加剂为维生 素 B1时， 其占胶囊内容物的重量百分比为 0'. 1-16%。
4、根据权利要求 2所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 当添加剂为维生 素 Β2时， 其占胶囊内容物的重量百分比为 0. 1-6. 5%。
5、 根据权利要求 1〜4任一所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述莫 西沙星或其盐和 /或其水合物是指盐酸莫西沙星。
6、 根据权利要求 5所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述胶囊剂的胶 囊内容物中还含有药学上可接受量的药用辅料， 所述药用辅料包括稀释剂、 崩解剂、 黏 合剂、 润滑剂或助流剂中的一种或几种。 .
7、 根据权利要求 6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述稀释剂及崩 解剂包括微晶纤维素、 羧甲淀粉钠。
8、 根据权利要求 6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述黏合剂包括 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素。
9、根据权利要求 6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述润滑剂包括 硬脂酸镁。.
10、 根据权利要求 6所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂， 其特征在于： 所述助流剂包 括微粉硅胶。
11、 权利要求 1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法， 所述方法包括步骤： 将所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物与所述添加剂充分混合或制成颗粒，装入明胶胶囊 壳。
12、 根据权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤进一步是指： 将所述 莫西沙星或其盐和 /或其水合物与所述添加剂， 以及与药学上可接受量的药用辅料充分混 合或制成颗粒， 装入明胶胶囊壳， 所述药用辅料包括稀释剂、 崩解剂、 黏合剂、 润滑剂 或助流剂中的一种或几种。
13、 权利要求 1所述的一种莫西沙星明胶胶囊剂的制备方法， 所述方法包括步骤： 将所述莫西沙星或其盐和 /或其水合物，用含有所述添加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末 包衣， 干燥后填充入明胶胶囊^。
14、 根据权利要求 13所述的制备方法， 其特征在于： 所述步骤进一步是指： 将所述 莫西沙星或其盐和 /或其水合物与药学上可接受量的药用辅料充分混勾后，用含有所述添 加剂的包衣液制备颗粒或进行粉末包衣， 干燥后填充入明胶胶囊壳， 所述药用辅料包括 稀释剂、 崩解剂、 黏合剂、 润滑剂或助流剂中的一种或几种。
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