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WO2006011669A1 - 新規桂皮酸関連化合物 - Google Patents

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WO2006011669A1
WO2006011669A1 PCT/JP2005/014262 JP2005014262W WO2006011669A1 WO 2006011669 A1 WO2006011669 A1 WO 2006011669A1 JP 2005014262 W JP2005014262 W JP 2005014262W WO 2006011669 A1 WO2006011669 A1 WO 2006011669A1
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WO
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group
ring
substituted
unsubstituted
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/014262
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisashi Tajima
Toshiyuki Mori
Kenichiro Matsubayashi
Hiroshi Suhara
Tomoko Kirihara
Atsushi Shimazaki
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2006011669A1 publication Critical patent/WO2006011669A1/ja

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    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
    • C07D311/34—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only
    • C07D311/36—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 3 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. isoflavones
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    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans

Definitions

  • the present invention relates to a novel cinnamic acid-related compound or a salt thereof useful as a medicine.
  • the related compounds have an intraocular aqueous humor circulation improving action and an intraocular pressure lowering action, and are useful as a therapeutic agent for diseases associated with intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • the aqueous humor circulation in the eye is closely related to the intraocular pressure, and if the aqueous humor circulation is inhibited, a large change in intraocular pressure is brought about. In particular, when aqueous humor outflow is hindered, intraocular pressure increases, causing diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension.
  • Aqueous humor is usually produced by the filtration and active transport of plasma components, most of which flows out of the eye via the trabecular drainage pathway. That is, by reducing the aqueous humor outflow resistance in the trabecular meshwork with drugs, the aqueous humor outflow is enhanced, and it becomes possible to treat diseases involving intraocular pressure such as glaucoma and ocular hypertension. .
  • drugs that enhance aqueous humor outflow from the trabecular meshwork include actin polymerization inhibitors such as latrunculin A and MLCK such as ML-7 (myos in 1 i ght cha in k inas e) Inhibitors and Rho kinase inhibitors such as Y-39 98 3 are known (Patent Document 1, Patent Document 2).
  • Patent Document 3 Patent Document 4, Patent Document 5 and Patent Document 6 disclose an intraocular pressure-lowering agent comprising a compound having a chemical structure derived from cinnamic acid as an active ingredient.
  • Patent Document 1 International Publication No. W097 / 30701 Pan Fret
  • Patent Document 2 International Publication WO00 / 09162
  • Patent Document 3 International Publication No. W086 / 07259
  • Patent Document 4 International publication W099 / 61403 pamphlet
  • Patent Document 5 International publication WOO0 / 41993 pamphlet
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2 0 0 1-2 6 2 2 Disclosure of Invention
  • the present inventors have conducted synthetic studies on cinnamic acid-related compounds having a new chemical structure.
  • the related compound has an effect of improving aqueous circulatory circulation and lowering intraocular pressure, and is used as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension. And the present invention was completed.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formulas [I] to [VI] or a salt thereof, a pharmaceutical composition containing them, and a compound represented by the following general formulas [VE] to [X]
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the salt (hereinafter, unless otherwise specified, “a compound represented by the following general formulas [I] to [X] or a salt thereof” is referred to as “the compound of the present invention”).
  • a preferred invention for its pharmaceutical use is an invention relating to an aqueous humor circulation improving agent, and a particularly preferred invention is an invention relating to an intraocular pressure lowering agent.
  • the present invention has the following features.
  • ring A represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R al represents one or two groups selected from a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted alkyl group
  • R a2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and 2 or 3 groups selected from a substituted or unsubstituted alkyl group
  • R a3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy One or more groups selected from a group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R a4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R a5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl.
  • R aS and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group or an ester thereof. Or show the amide;
  • R a6 and R a7 may be joined together to form a cyclohexane ring
  • R a8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y a represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group; the broken line represents a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R al is 2 when the broken line is a single bond and 1 when the broken line is a double bond.
  • the number of R a2 is 3 when the broken line is a single bond and the broken line is a double bond. 2 if there is.
  • the number of R a3 is 1 to 10.
  • a compound having a chemical structure relatively similar to that of the compound of the present invention represented by the general formula [I] is disclosed in International Publication No. W099 / 61403 pamphlet.
  • R a7 —, —S 0 2 — There is no disclosure of compounds having various special chemical structures such as R a7 —, —S 0 2 — and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [II] has a chemical structural characteristic in that it is a chemical structure in which a ring containing Xb and exo-olefin is condensed with a B ring.
  • ring B represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R bl and R b2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl 'group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R b3 and R b4 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R b5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R b6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl Group, substituted or absent A substituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R b7 and R b8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
  • R b7 and R b8 may join together to form a hexane ring
  • R b9 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y b represents an alkylene group, 1-alkylene group or alkenylene group; n represents 0 or 1; same as below. ]
  • ring C represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R cl and R c2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkyloxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R c3 is a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, substituted or unsubstituted A substituted amino group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R c4 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted allylcarbonyl group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R c5 and R e6 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. Indicates;
  • R c5 and R c6 may together form a sucral hexane ring
  • R c7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • Y c represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or an alkene group. same as below. ]
  • the number of R cl is 3, and the number of R ° 2 is 1 to 10.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [IV] has chemical structural characteristics when an R dl —carbonyl group is introduced into the terminal benzene ring.
  • ring D represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R dl represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R d2 and R d5 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. Indicate one or more selected groups;
  • R d3 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R d6 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • Y d represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R d2 is 4, and the number of R d6 is 1 to 10.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [V] has a chemical structural feature in which a hetero 6-membered ring E and an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
  • ring E represents a hetero 6-membered ring
  • R el represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R e2 and R e3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R e4 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
  • R e5 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • Y e represents an alkylene group, —O-alkylene group or alkylene group. same as below. ]
  • the number of R e4 is either 1-9.
  • the compound of the present invention represented by the general formula [VI] has chemical structural characteristics in that R f5 which is a heterocyclic group and an ⁇ , ⁇ -unsaturated carbocycle structure are present simultaneously.
  • ring F represents a hydrocarbon six-membered ring
  • R fl is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted alkyl group. Indicates a reel group
  • R f2 and R f3 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, or a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R i4 represents a plurality of groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group. ;
  • Y f represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R f4 is 4, 6, 8, or 10
  • ring G represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R 1 and R g2 are the same or different and are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates one or more groups
  • R s3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R s4 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, a substituted young Or an unsubstituted aryl carbonate group, a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R s5 and R g6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy tomb, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or an amide thereof. ;
  • R gS and 'R s6 may be joined together to form a hex ring
  • R g7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group.
  • Y g represents an alkylene group, 1 O-alkylene group or alkene group
  • Z s represents 1 S— or 1 O—
  • a broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R gl is either 4 to 6 when the broken line is a single bond, or 2 to 4 when the broken line is a double bond.
  • the number of R g2 is any one of 1-9.
  • ring H represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R hl and R h2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R h3 is one or more selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group
  • R h4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R h5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy grave, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbocycle.
  • R h6 and R h7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, an ester thereof or a amide thereof. Show;
  • R he and R h7 may be joined together to form a hexane ring
  • Y h represents an alkylene group, an alkylene group or an alkenylene group. same as below. ]
  • the number of R h3 is either from 1 to 1 0.
  • a compound having a chemical structure relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [] is disclosed in European Patent Publication EP560080. However, the disclosure relates to a toner electrification control agent, and the pharmaceutical use, the aqueous humor circulation improving action, and the intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
  • a feature of the present invention is that the compound of the present invention represented by the general formula [K] bonded to a benzene ring via X 1 is useful as a medicine.
  • ring I represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R "and R i2 are selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group 1 Or multiple groups;
  • R i3 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof, a substituted or unsubstituted amino group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group;
  • R represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted arylyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group, substituted or An unsubstituted arylcarbonyl group, a carboxy group or an ester or amide thereof, a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted amino group;
  • R i5 and R i6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, a carboxy group, or The beauty salon Or its amide;
  • R i 5 and R i6 may be joined together to form a hexane ring
  • R i7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • the number of R " is 5.
  • the number of R i2 is any one of 1 to 10.
  • a compound having a chemical structure that is relatively close to that of the compound of the present invention represented by the general formula [K] is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 20 0 1-2 7 8 8 86.
  • the disclosure is disclosed as a synthetic intermediate for synthesizing a benzoxazine derivative, and its pharmaceutical use, aqueous humor circulation improving action, and intraocular pressure lowering action are not disclosed at all.
  • ring J represents a hydrocarbon 6-membered ring or a hetero 6-membered ring
  • R jl represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, and 1 or 2 groups selected from substituted or unsubstituted Ari Le group;
  • R j2 is the same or different and represents 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, and a substituted or unsubstituted alkyl group;
  • R j3 is one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, and a substituted or unsubstituted aryl group Indicates;
  • R J ′ 4 represents a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof
  • R j5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkyl carbo yl.
  • R j6 and R j7 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl grave, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted lower alkyl group, or a carboxy group or an ester thereof or an amide thereof;
  • R j6 and R may be joined together to form a hexane ring
  • R j8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • a broken line shows a single bond or a double bond. same as below. ]
  • the number of R jl is 2 when the broken line is a single bond and when the broken line is a double bond
  • the number of R " is 3 when the broken line is a single bond, and is 2 when the broken line is a double bond.
  • the number of R j3 is any one of 1 to 3.
  • the present invention provides a cinnamic acid-related compound useful as a medicine.
  • the compound according to the present invention has an excellent aqueous humor circulation improvement action and intraocular pressure lowering action, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • the hydrocarbon 6-membered ring refers to a monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered ring and a monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered ring.
  • monocyclic aromatic hydrocarbon 6-membered rings include benzene rings
  • monocyclic non-aromatic hydrocarbon 6-membered rings include cyclohexagen rings, cyclohexene rings, and cyclohexanes.
  • a xanthan ring etc. are mentioned.
  • a hetero 6-membered ring is a monocyclic aromatic hetero 6-membered ring or monocyclic non-aromatic complex 6 having 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring. Indicates a member ring.
  • the monocyclic aromatic hetero 6-membered ring examples include a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, and a triazine ring having a nitrogen atom in the ring, and a monocyclic non-aromatic ring.
  • the hetero 6-membered ring examples include a piperidine ring having a nitrogen atom in the ring, a piperazine ring, a pyran ring having an oxygen atom in the ring, a tetrahydropyran ring, etc.
  • Examples thereof include a thiopyran ring having a ring and a tetrahydrothiopyran ring having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring, and a thiomorpholine ring having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • Alkyl represents straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methinole, ethinole, n-propyl, n-butyl, n-pentinole, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-ptyl, tert-ptyl, and isopentyl.
  • Aaryl represents a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons include phenyl
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkoxy is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms. . Specific examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentoxy, n xyloxy, isopropoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, isopentoxy and the like.
  • Ryloxy is a monocyclic, bicyclic or tricyclic fused polycyclic aromatic hydrocarbon oxy having 6 14 carbon atoms.
  • monocyclic aromatic hydrocarbons include phenoxy
  • condensed polycyclic aromatic hydrocarbons include naphthyloxy, anthryloxy, phenanthryloxy and the like.
  • Heterocycle is a saturated or unsaturated monocyclic or bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle having 14 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in the ring. Indicates a ring.
  • saturated monocyclic heterocycles include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, piperazine, imidazolidine, etc., which have a nitrogen atom in the ring, and tetrahydro, which has an oxygen atom in the ring.
  • Drofuran, Tetrahydropyran, etc., Tetrahydrothiophene, which has a sulfur atom in the ring, Tetrahidrothiopyran, etc. have a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring
  • Oxazolidine, Morpholine, etc. have a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring Examples thereof include thiazolidine and thiomorpholine.
  • saturated monocyclic heterocycles are condensed with a benzene ring or the like to form a bicyclic or tricyclic fused polycyclic complex ring such as tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline. May be.
  • unsaturated monocyclic heterocycles include pyridine, pyrimidine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazine, etc. having a nitrogen atom in the ring, and furan having an oxygen atom in the ring.
  • Thiophene having a sulfur atom in the ring
  • oxazole having a nitrogen atom and an oxygen atom in the ring
  • thiazole having a nitrogen atom and a sulfur atom in the ring.
  • these unsaturated monocyclic heterocycles are condensed with benzene rings, etc. to form indole, indazole, quinoline, isoquinoline, phenanthridine, benzoimidazole, benzotriazole, benzoxazole.
  • Benzisoxazole A bicyclic or tricyclic fused polycyclic heterocycle such as benzothiazol may be formed.
  • Al'xylene refers to a straight-chain or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, 2-methyltrimethylene and the like.
  • Alkenylene refers to a straight or branched alkenylene having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples include those containing one or two double bonds in ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, methinolemethylene, propylene, 2-methylenotrimethylene, and the like.
  • the ester of carboxy group refers to an ester formed from carboxy and alkyl alcohol, aryl alcohol or the like.
  • alkyl alcohols include methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, and phenethyl alcohol.
  • aryl alcohol include phenol, naphthol, anthrol, cresol, and xylenol. Etc.
  • the carboxy group amide refers to an amide formed from carboxy and alkylamine, arylamine and the like.
  • alkylamines include methylamine, ethylamine, ethylmethylamine, dimethylamine, jetylamine, benzylamine, and the like. Toluidine and the like.
  • the substituted alkyl refers to an alkyl having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a sucrose alkyl group, and an aryl group as a substituent.
  • Substituted aryl refers to one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group.
  • Substituted alkoxy refers to alkoxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, a cycloalkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the substituted aryloxy is an aryloxy having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the substituted heterocycle refers to a heterocycle having one or more groups selected from a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group, an aryloxy group, an alkyl group, and an aryl group as a substituent.
  • Substituted amino represents amino having one or more groups selected from an alkyl group and an aryl group as a substituent.
  • the compound of the present invention has a free hydroxyl group, amino group, alkylamino group or arylamino group as a substituent, these substituents may be protected with a protecting group.
  • the heterocyclic group has a nitrogen atom, the nitrogen atom may be protected with a protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group such as a methyl group, a methoxymethyl group, or a benzyl group; an unsubstituted alkenyl group such as allyl; a 3-protetrahydrodropirael group, a tetrahydrodropirael group, a tetrahydro group A substituted or unsubstituted heterocyclic group such as a drofuranyl group; an acyl group such as an acetyl group or a benzoyl group; a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a tert-ptoxycarbonyl group, a buroxycarbo- Substituted, unsubstituted alkyl, alkenyl or alkenyl groups such as alkyl group, aryloxy-carbonyl group,
  • Reyloxycarbonyl group Trimethylsilyl group, Triethylyl Such as; group, triisopropoxide building silyl group, t e r t - - Buchirujime Chirushiriru group, t e r t heptyl diphenyl substituted silyl groups such as enyl silyl group
  • the protecting group for the nitrogen atom is an unsubstituted alkenyl group such as an aryl group; a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group, Acyl groups such as picolinol group, trichloroacetyl group, trifluoroacetyl group; methoxycarbol group, isobutoxycarbol group, tert-butoxycarbonyl group, 2, 2, 2-trichloro port Ethoxycarbonyl grave, benzyloxycarbonyl group, diphenyl-methoxycarbonyl group, phenoxycarbonyl group, m-di-phenoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted alkyl or aryloxycarbonyl group Group: methinolesulfonyl group, benzylsulfoninole group, phenyl
  • the “salt” in the compound of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • Salts of organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Quaternary ammonium salts with methyl iodide, etc., salts with alkaline metals such as lithium, sodium, and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium ⁇ , salts with ammonia, triethylenedia And salts with amines such as min.
  • organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, tartaric acid, adipic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid , Quaternary ammonium salts with methyl
  • the compound of the present invention has protone tautomerism, the compound is also included in the present invention.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [I] include compounds that satisfy the following a (i) or a (ii).
  • a compound in which ring A is a benzene ring is more preferable.
  • ring A is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring
  • (A 2) As a more preferred example of the compound of the present invention represented by the general formula [I], the above-mentioned a (i) or a (ii) is satisfied, and the following a (iii), a ( and compounds satisfying the requirements of iv) or a (v).
  • a (iii): —A compound in which X a is one of C ( NR aS ) in the general formula [I].
  • R a6 and R a7 in one CR a6 R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a substituted or unsubstituted alkoxy group, a substituted or unsubstituted aryloxy group.
  • a compound is more preferable, and a compound in which R a6 and R a7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an unsubstituted alkoxy group is particularly preferable.
  • R al is one selected from a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group, or an unsubstituted aryl group, or the same or different two groups;
  • R a2 is the same or different 2 or 3 groups selected from a hydrogen atom and a hydroxyl group
  • R a3 is one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom;
  • R a4 is a carboxy group or an ester thereof, or a substituted amino group
  • Y a is one O-alkylene group or alkenylene group.
  • Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [II] include compounds satisfying the following requirements of b (i) to b (ii).
  • ring B is a benzene ring is more preferable.
  • ring B is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • a thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [III] include compounds that satisfy the following c (i) to c (ii).
  • c (i) A compound in which the ring C in the general formula [III] is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexene ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which ring C is a benzene ring is more preferable.
  • ring C is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring.
  • c (vii) a compound in which R c3 is a carboxy group.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [IV] include compounds that satisfy the following d (i) to d (ii).
  • a compound in which Ring D is a benzene ring is more preferable.
  • ring D is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, A compound which is a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R dl is a hydroxyl group or an unsubstituted aryl group.
  • R A R d3 , R d4 and R d5 are hydrogen atoms.
  • Preferred examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds that satisfy the following e (i).
  • ring E is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran
  • a compound in which ring E is a piperidine ring is more preferable.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [V] include compounds satisfying the following definitions of d (ii) to d (v).
  • e (iii) a compound in which R e2 , R e3 and R ′′ are hydrogen atoms.
  • Compound Y e is Aruke two alkylene groups.
  • ring F is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which Ring F is a benzene ring is more preferable.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [VI] include compounds satisfying the following definitions of f (ii) to f (v).
  • f (ii) A compound in which .R fl is an unsubstituted aryl group.
  • R f (iii) A compound in which R f2 , R f3 and R f4 are hydrogen atoms.
  • R f5 is a morpholine ring or a piperazine ring.
  • Y f is a alk-lene group.
  • ring G is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring A compound which is a thiobilan ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R gl and R g2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and an unsubstituted aryl group.
  • R g3 is a carboxy group or an ester thereof.
  • a compound in which Ring H is a benzene ring is more preferable.
  • ring H is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine ring , A thiopyran ring, a tetrahydrodrothopyran ring or a thiomorpholine ring.
  • R hl and R h2 are the same or different and each is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an unsubstituted aryl grave or an unsubstituted heterocyclic group.
  • Y h is —O-alkylene group or alkenylene group.
  • Preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [K] include compounds satisfying the following rules i (i) to i (ii).
  • ring I is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring, or a cyclohexane ring. More preferred are compounds in which Ring I is a benzene ring.
  • ring I is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, virazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydrobilan ring, morpholine A compound which is a ring, a thiopyran ring, a tetrahydrobrotirane ring or a thiomorpholine ring.
  • R ′′ and R i2 are the same or different and are one or more groups selected from a hydrogen atom and a halogen atom.
  • ring J is a benzene ring, a cyclohexagen ring, a cyclohexane ring or a cyclohexane ring.
  • a compound in which ring J is a benzene ring is more preferable.
  • ring J is a pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, piperidine ring, piperazine ring, pyran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiopyran A compound which is a ring, a tetrahydrodrothipran ring or a thiomorpholine ring.
  • More preferable examples of the compound of the present invention represented by the general formula [X] include compounds satisfying the following definitions of j (vi) to j (ix).
  • H a 1 represents a halogen atom
  • O T f represents a trimethyl sulfonyloxy group
  • the present compound [a 2 -I] (X a : — CR a6 R a7 —) can be synthesized according to synthesis route 2. That is, the compound [a 2 -I] of the present invention can be obtained by reacting ketone [a 2 -II] (C a II)) with sodium borohydride or the like.
  • the compound [a 3 -1] of the present invention By condensing the sulfone [a 3 -V] with a carbonyl compound (eg, formaldehyde) such as aldehyde in the presence of a base such as potassium carbonate, the compound [a 3 -1] of the present invention can be obtained. .
  • a carbonyl compound eg, formaldehyde
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound of the present invention [ci 1 I] (X 1 CO—R cl : ⁇ position of X e ) can be synthesized according to synthesis route 5. That is, hydrogen peroxide Orefin [C l one II]
  • the present compound [ ⁇ -I] can be obtained by oxidation with an oxidizing agent such as. Synthesis route 5
  • [ci- ⁇ ] [c ⁇ I] The compound of the present invention [c 2 — I] (X c : — CR. 5 R c6 —, R cl : ⁇ position of X c ) can be synthesized according to synthesis route 6. it can. That is, ⁇ , —unsaturated ketone [c 2 — II] ([c! -II]) is converted to olefin [c 2 — III] by a method such as reduction with sodium borohydride in the presence of cerium chloride.
  • the compound [c 2 -I] of the present invention can be obtained by oxidizing this olefin [c 2 -III] with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide.
  • the compound [d-I] of the present invention can be synthesized according to synthesis route 7.
  • benzil halide [d—II] is reacted with acid chloride [d— ⁇ ] in the presence of zinc and palladium to form ketone [d—IV].
  • This ketone [d-IV] The compound [d_I] of the present invention can be obtained by condensing the compound with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde) in the presence of a base such as dimethylamine.
  • the compound of the present invention [e-I] (ring E: bound to carbocycle via a nitrogen atom) can be synthesized according to Synthesis Route 8. That is, the ester [e-II] is condensed with a carboxylic compound such as aldehyde in the presence of a base such as lithium carbonate (eg, formaldehyde). Then, this a, j3-unsaturated ester [e_III] is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide or the like (p alkaline aqueous solution to obtain carboxylic acid [e-IV].
  • a carboxylic compound such as aldehyde
  • a base such as lithium carbonate
  • j3-unsaturated ester [e_III] is hydrolyzed with an aqueous solution of sodium hydroxide or the like (p alkaline aqueous solution to obtain carboxylic acid [e-IV].
  • This carboxylic acid [e-IV] ] And amine [e-V] can be condensed with a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide to give compound [e 1 I] of the present invention.
  • a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide
  • This alcohol [f 1 V] is converted into a ketone [f_VI] by a method such as oxidation with dimethyl sulfoxide in the presence of an electrophile such as sulfur trioxide, and this ketone [f-VI] is converted into the presence of a base such as dimethylamine.
  • the compound [fI] of the present invention can be obtained by condensation with a carbonyl compound such as aldehyde (for example, formaldehyde).
  • the carboxylic acid V] is converted to an acid halide [ gl — VI] with a halogenating agent such as thionyl chloride, and then a Lewis acid such as aluminum chloride is added and cyclized to obtain the compound I of the present invention. be able to.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride
  • the compound of the present invention [g 2 —I] (X g : —CO—, Z g : —S—, broken line: double bond) can be synthesized according to Synthesis Route 11 That is, the compound of the present invention is obtained by oxidizing the compound of the present invention [g 2 -II] ([g "I]) with an oxidant such as 2,3-dichloro-1,5,6-dicyanose 1,4 monobenzoquinone [ g 2 — I] can be obtained.
  • the compound of the present invention [g 3 — I] (Y g : — CH ⁇ CH—) can be synthesized according to Synthesis Route 12. That is, the compound of the present invention [g 3 -I] is obtained by reacting a halide or trifluoromethane sulfonate [g 3 — ⁇ ] with olefin [g 3 — III] in the presence of a catalyst such as palladium. You can. ⁇ Synthesis route 1 2
  • the compound [h—I] (X h : —CO—) of the present invention can be synthesized according to synthesis route 13. That is, the present compound [h-II] and carboxylic acid [h-III] are condensed by a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide. I] can be obtained.
  • the compound [i 1 I] (Y 1 : — CH ⁇ CH—) of the present invention can be synthesized according to the synthesis route 14. That is, the compound [i-I] of the present invention can be obtained by reacting a halide or trifluoromethanesulfonate [i 1 II] with olefin [i-III] in the presence of a catalyst such as palladium. Synthesis route 1 4
  • the compound of the present invention [j 1 I] (Y J : -co-, zj: — ⁇ ⁇ ,) can be synthesized according to synthesis route 15. That is, a hydroxy compound [j-II] is reacted with an acylating agent such as an acid halide to form an ester [j-III], and a Lewis acid such as aluminum chloride is allowed to act on the ester [j-1III]. In The ketone group is rearranged to give the ketone [j — IV].
  • This ketone [j-IV] is reacted with an ester [j-V] in the presence of a base such as sodium to form a bicyclic compound [j-VI], and this bicyclic compound [j-VI] is converted to hydrochloric acid, etc.
  • the present invention compound [j-I] can be obtained by dehydration with acid.
  • the compound of the present invention produced by the above synthetic route can be made into the above-mentioned salt, hydrate or solvate form by using a widely used technique.
  • the compound of the present invention is very useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.
  • Diseases involving intraocular pressure include primary open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma, excessive aqueous production glaucoma, acute closed-angle glaucoma, chronic closed-angle glaucoma, mixed glaucoma, and steroid glaucoma.
  • Amyloid glaucoma neovascular glaucoma, malignant glaucoma, capsular lens. Glaucoma such as plateau-like iris syndrome, ocular hypertension, etc.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and they can be formulated using a widely used technique.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders, etc. are excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, calcium carbonate, calcium phosphate phosphate, stearin Lubricants such as acid, magnesium stearate, talc, starch, hydroxypropylcellulose, hydroxy: ° Binders such as methylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxy Disintegrants such as propylmethylcellulose and quinoleic citrate, coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol and silicone resin, stabilizers such as ethyl oxybenzoate and benzyl alcohol, sweeteners, acidulants and fragrances If necessary, use a flavoring agent It is possible to control.
  • excipients such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous key acid, calcium
  • parenterals such as injections and eye drops are made of isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • isotonic agents such as sodium chloride, concentrated glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, potassium chloride, sorbitol, mannitol, and phosphoric acid.
  • Buffering agents such as sodium, sodium hydrogen phosphate, sodium acetate, citrate, glacial acetic acid, trometamol, polyoxyethylene sorbitan monolate, polyoxy stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil
  • Surfactants such as sodium citrate, sodium edetate, etc., benzalkonium chloride, paraben, benzotonium chloride, Preservatives such as paraoxybenzoic acid ester, sodium benzoate, chlorobutanol, hydrochloric acid, citrate, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate p
  • a soothing agent such as an H-adjusting agent or benzyl alcohol as necessary.
  • the dose of the compound of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
  • oral dosages are usually from 0.0 1 to 100 mg per day, preferably.;! ⁇ L O O mg can be administered in one or several divided doses.
  • eye drops usually have a concentration of 0.0 0 0 1% to 10% (w / v), preferably 0.0 1% to 5% (w / V), divided into one or several times. Can be administered.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (200 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixture of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (4.75 g, 94%) as a pale yellow solid.
  • Lithium chloride (17 mg, 0.39 mmol), N, V-diisopropizoleethylamine (0.070 ml, 0.39 mmol), phosphonoacetate trichinole (0.080 ml, 0.39 mmol) was added to the reaction solution, and then further Stir overnight.
  • Water (20 ml) and 1 M hydrochloric acid (10 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (25 ml).
  • the organic layer was washed successively with a saturated charcoal-aqueous sodium hydrogencarbonate solution (20 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was collected by filtration with a mixed solution of hexane and ethyl acetate to obtain the target compound (0.359 g, 83%) as a pale yellow solid.
  • Reference compound 5-2 was obtained by a production method according to the production method of reference compound 5-1 using Reference compound 4 and a commercially available compound.
  • 6-Hydroxy-1-tetralone (5.02 g, 31.0) was added to a solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (6.01 ml, 35.7 mmol) in dichloromethane (100 ml) at 50 ° C under a nitrogen atmosphere. mmol) and triethylamine (5.18 ml, 37.2 mmol) in dichloromethane (50 ml). The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and water (300 ml) was added.
  • N-tert-ptoxycarbolysonethyl nipecotate (reference compound 9) Under ice cooling, di-ieri-ptyl dicarbonate (12.2 g, 56.0 mmol) in anhydrous dichloromethane (35 ml) in dichloromethanone (8.00 g, 50.9 mmol) in anhydrous dichloromethane. (25 ml) solution was added dropwise and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, and 10% aqueous citrate solution (60 ml) was added to separate the layers.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to obtain the target compound (12.45 g, 95%) as a colorless oil.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) and a saturated aqueous sodium chloride solution (30 ml), respectively, and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (2.44 g, 82%) as a colorless oil. .
  • the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (130 ml), water, (100 ml) 3 times, saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, ethyl acetate was added to the residue and filtered to obtain the target compound (465 mg, 52%) as a pale yellow solid.
  • Reference Compound 16-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 16-1, using 4-phenylacetyl cinnamate and a commercially available compound.
  • Reference Compound 1 7-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 17-1, using Reference Compound 16-2 and a commercially available compound.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours, and then ice-cooled again, and black mouth form (5 ml) and 2 M aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) were added. After stirring at room temperature for 15 minutes, black mouth form (50 ml) was added. The organic layer was washed successively with water (50 ml) twice and saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography (black mouth form / methanol) to obtain the target compound (117 mg, 57%) as a yellow-orange oil.
  • Reference Compound 1 8-2 was obtained by a production method according to the production method of Reference Compound 1 8-1, using Reference Compound 1 7-2 and a commercially available compound.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (100 ml) and a saturated aqueous solution of sodium chloride (100 ml), then dehydrated with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Benzene (150 ml) was added to the residue, aluminum chloride (5.20 g, 39.0 mmol) was further added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice water (150 ml) and extracted twice with ethyl acetate (100 ml).
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (100 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixed solution of ethyl acetate and hexane to obtain the target compound (2.84 g, 74%) as pale yellow crystals.
  • Acetyl chloride (2.00 ml, 28.1 mmol) was added dropwise to a suspension of aluminum chloride (3.91 g, 29.3 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 ml) at 0 ° C. After stirring for 18 minutes, a solution of 1,2-dichloroethane (50 ml) in 4 butylylphenol (4.00 g, 24.4 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and the reaction mixture was poured into ice water (300 ml).
  • the organic layer was washed 6 times with saturated aqueous sodium chloride (80 ml) and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by silica gel force chromatography (chromium form / methanol). The obtained solid was washed with a mixed solution of isopropyl ether and hexane to obtain the target compound (2.20 g, 38%) as a colorless solid.
  • Triethylamine (0.19 ml, 1.4 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.055 ml, 0.71 mmol) were added, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into 1 M hydrochloric acid (20 ml) and extracted with black mouth form (20 ml).
  • the organic layer was 1 M hydrochloric acid (20 ml), 'saturated aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml).
  • the extract was washed successively with a saturated aqueous sodium chloride solution (20 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the target compound (0.31 g, 98%) as a brown oily substance with an isomer ratio of about 2: 1.
  • the extract was washed successively with 1 M hydrochloric acid (15 m 1), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 ml) and saturated aqueous sodium chloride solution (15 ml), and dehydrated over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the target compound (542 mg, 86%) as a colorless oil.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride (1-0 ml) and dehydrated with anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain the target compound (0.33 g, 77%) as a colorless oil.
  • 3-phenyl-1-7-trinoleolomethylsulphononioleoxy 4-monochromene 4-one (1.16 g, 3.13 mmol, reference compound 8-2), paradium acetate (70.2 mg, 0.313 mmol) , Tri (O-tolyl) phosphine (191 mg, 0.626 mmol), acetonitrile, (11 ml), N, V-diisopropylpropylamine (1.25 ml, 7.20 mmol), acrylic acid Methyl (1.41 ml, 15.7 mmo 1) was added and stirred at 80 ° C.
  • Compound 24-2 was obtained by the production method according to the production method of Compound 24-1 using Reference Compound 8-3 and a commercially available compound.
  • a tablet with the above formulation is coated with 2 mg of a coating agent (for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin) to obtain the desired coated tablet.
  • a coating agent for example, a normal coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, or silicone resin
  • a desired tablet can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
  • a desired capsule can be obtained by appropriately changing the mixing ratio of the compound of the present invention and lactose.
  • Desired eye drops can be obtained by appropriately changing the type and amount of the compound of the present invention and additives.
  • Fluorescein isothiocyanate-d extran (hereinafter referred to as FITC-dextran) intercellular permeability test using urushi trabecular meshwork cells 2.
  • Intraocular pressure reduction test by intraocular administration using normal intraocular monkey 3.
  • Intraocular pressure decrease effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular pressure monkey 4.
  • Normal intraocular pressure anesthetized cat The intraocular pressure lowering effect test by intra-anterior administration was used, and the aqueous humor circulation improving action and the intraocular pressure lowering action of the compound of the present invention were examined.
  • the FITC-dextran permeability-enhancing effect of the cultured rabbit trabecular cord cell when treated with the compound of the present invention was examined. .
  • D-MEM Dulbecco's Modified Eagle Medium, Gibco Co., Ltd., hereinafter referred to as Medium A
  • B 2.5 ⁇ g / m 1
  • gentamicin 50 ⁇ g / m 1 added to
  • the FITC-dextran permeability enhancing action by the test compound was expressed as a test compound concentration (EC 5 value) showing 50% of the maximum FITC fluorescence intensity in each test compound.
  • test compound Al After dissolving the test compound Al force Li aqueous solution such as hydroxide Na Application Benefits ⁇ anhydrous solution, by adding physiological saline and diluted to a predetermined concentration (1 0- 3 M or 1 0_ 4 M), test compound A product solution was obtained.
  • aqueous solution such as hydroxide Na Application Benefits ⁇ anhydrous solution
  • Ketamine hydrochloride (5 to 10 mg / kg) was intramuscularly administered to experimental animals (strength cynomolgus: male) and general anesthesia was performed. .
  • test compound solution 100 was administered into one eye of the test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer immediately before administration of the test compound solution and at a predetermined time after administration of the test compound solution. Immediately before each intraocular pressure measurement, 0.4% of oxybupro hydrochloride in-ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% solution) was instilled into each eye, and local anesthesia was performed. The intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was defined as the initial intraocular pressure.
  • Intraocular pressure drop (mmH g) I I O P (D— t) — I O P (D-0)
  • I O P (D-t) Intraocular pressure of the test compound-administered eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (D-0) Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye
  • the maximum decrease in intraocular pressure is the average of 2 cases in the 10 group. Moreover, the test compound administration concentration when using Compound 8 2 Contact Yopi Compound 2 1- 3 was 1 0- 4 M. 3. Intraocular pressure lowering effect test by short-term frequent instillation using normal intraocular monkeys
  • test compound was dissolved in an aqueous alkaline solution such as an aqueous sodium hydroxide solution and then diluted with saline to a predetermined concentration (3%) to obtain a test compound solution.
  • an aqueous alkaline solution such as an aqueous sodium hydroxide solution
  • test compound solution 20 1 was administered to one eye of an experimental animal three times at 5-minute intervals. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure in both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time.
  • 0.4% Pro-in eye drops (trade name: Benokiseal 0.4% solution) were instilled into each eye with 1 drop each and subjected to local anesthesia.
  • Intraocular pressure drop (mmH g) I I O P (D—t) — I ⁇ P (D— ⁇ )
  • Table 3 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmHg)] when using Compound 1-11 as the test compound. As is apparent from Table 3, the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering effect. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
  • the maximum intraocular pressure drop is the average of 4 patients per group.
  • test compound solution 20 ⁇ 1 was administered into one eye of a test animal in the anterior chamber using microsyringe and 30 G needle. The other eye was not treated.
  • the intraocular pressure of both eyes of the experimental animal was measured using an applanation tonometer at a predetermined time.
  • 0.1% oxybpro hydrochloride Ishi ophthalmic solution (trade name: Benokiseal 0.4% (Dilute the solution) and instill one drop into each of the eyes to give local anesthesia.
  • the intraocular pressure immediately before administration of the test compound solution was taken as the initial intraocular pressure.
  • Intraocular pressure drop (mmH g)
  • I O P (D-t) Intraocular pressure of the test compound administered eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (.N-t) Intraocular pressure of the untreated eye t time after administration of the test compound solution
  • I O P (D—0) Initial intraocular pressure of the test compound-administered eye immediately before administration of the test compound solution
  • I O P (N—0) Intraocular pressure of the untreated eye immediately before administration of the test compound solution
  • Table 4 shows the test results [maximum intraocular pressure drop (mmH g)] when using 23.
  • the compound of the present invention showed an excellent intraocular pressure lowering action. That is, it is recognized that the compound of the present invention is useful as an intraocular pressure lowering agent.
  • the maximum intraocular pressure drop is the average of 3 to 5 cases in the 10 group.
  • the present invention provides a cinnamon husk-related compound useful as a medicine.
  • the compound has an excellent aqueous humor circulation improvement effect and an intraocular pressure lowering effect, and is useful as a therapeutic agent for diseases involving intraocular pressure, such as glaucoma and ocular hypertension.

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Description

明 細 書 新規桂皮酸関連化合物 技術分野
本発明は医薬と して有用な新規桂皮酸関連化合物またはその塩に関する。 そ の関連化合物は眼内の房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関 与する疾患、 例えば、 緑内障、 髙眼圧症等の治療剤として有用である。 背景技術
眼内における房水循環は眼圧と密接な関係があり、 この房水循環が阻害され ると大きな眼圧変化がもたらされる。 特に房水流出が妨げられると眼圧が上昇 し、 緑内障、 高眼圧症等の眼圧が関与する疾患が引き起こされる。
通常、 房水は血漿成分のろ過および能動輸送により産生され、 その大部分は 線維柱帯流出経路で眼球外に流出する。 すなわち、 薬剤等により線維柱帯にお ける房水流出抵抗を減弱させることで、 房水流出が亢進され、 緑内障、 髙眼圧 症等の眼圧が関与する疾患を治療することが可能となる。
例えば、 線維柱帯からの房水流出を亢進する薬物と して、 ラ トランキュリ ン A ( latruncul in A) 等のァクチン重合阻害剤や H— 7等の M L C K (myos in 1 i ght cha in k inas e)阻害剤、 Y— 3 9 9 8 3等の R h oキナーゼ阻害剤が知 られている （特許文献 1、 特許文献 2 ) 。
一方、 桂皮酸から誘導される化学構造を有する化合物を有効成分とする眼圧 下降剤が特許文献 3、 特許文献 4、 特許文献 5および特許文献 6に開示されて いる。
[特許文献 1 ] 国際公開 W097/30701号パンフ レッ ト
[特許文献 2 ] 国際公開 WO00/09162号パンフ レツ ト
[特許文献 3 ] 国際公開 W086/07259号パンフ レツ ト [特許文献 4] 国際公開 W099/61403号パンフレツ ト
[特許文献 5] 国際公開 WOO0/41993号パンフレッ ト
[特許文献 6] 特開 2 0 0 1— 2 6 2 2号公開公報 発明の開示
. 新規桂皮酸関連化合物の合成研究およびその関連化合物の薬理作用を見出す ことは非.常に興味深い課題である。
本発明者等は、 新たな化学構造を有する桂皮酸関連化合物の合成研究を行い
、 数多くの新規化合物を創製することに成功した。 さらに、 その関連化合物の 薬理作用を研究した結果、 その関連化合物は房水循環改善作用および眼圧下降 作用を有し、 眼圧が関与する疾患、 例えば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤と し て有用であることを見出し、 本発明を完成させた。
すなわち、 本発明は、 下記一般式 [I] 〜 [VI] で表される化合物またはそ の塩、 それらを含む医薬組成物、 および下記一般式 [VE] 〜 [X] で表される 化合物またはその塩を含む医薬組成物に関する （以下、 特記なき限り、 「下記 一般式 [I] 〜 [X] で表される化合物またはその塩」 を 「本発明化合物」 とす る） 。 また、 その医薬用途における好ましい発明は房水循環改善剤に関する発 明であり、 特に好ましい発明は眼圧下降剤に関する発明である。
本発明は次のような特徴を有する。
(A) 一般式 [I] で表される本発明化合物は、 Xaに、 一 C (=N-Ra5) 一、 一 CRa6Ra7—、 一 S 02—等の種々の構造を導入したところに化学構造的特徴を 有する。
Figure imgf000004_0001
[式中、 環 Aは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Ralは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリ ル基から選択される 1または 2の基を示し ； R a2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2または 3の基を示し ； R a3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
R a4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ.基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
X aは一 C ( = N - R aB) 一、 一 C R a6 R a7一、 一 N R a8一、 — O一、 一 S一、 一 S◦—または一 S 0 2—を示し ；
R a5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ；
R aSおよび R a7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのァミ ドを示し ；
R a6お び R a7は一緒になつてシクロへキサン環を形成してもよく ；
R a8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
Y aはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； 破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ]
R alの個数は、 破線が単結合である場合 2であり、 破線が二重結合である場合 1である。 R a2の個数は、 破線が単結合である場合 3であり、 破線が二重結合で ある場合 2である。 Ra3の個数は 1〜 1 0のいずれかである。
また、 一般式 [I] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化 合物が、 国際公開 W099/61403号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 その 開示化合物は、 一般式 [I] の Xaに相当する化学構造が単なるカルボニルであり 、 本発明化合物のような、 Xaとして一 C ( = N- Ra6) 一、 一 CRa6Ra7—、 - S〇2—等の種々の特殊な化学構造を有する化合物についての開示は全くなされ ていない。
(B) 一般式 [II] で表される本発明化合物は、 Xbおよび exo—ォレフインを含 む環と B環が縮合した化学構造であるところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000006_0001
[式中、 環 Bは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rblおよび Rb2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ'基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
Rb3および Rb4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ；
Rb5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xbは一 C O—、 一 C ( = N-R 5) 一、 — CRb7Rb8—、 一 NRb9—、 — O—、 — S—、 一 S O—または一 S〇2—を示し ；
Rb6は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しく は無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリ一ルカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rb7および Rb8は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
Rb7および Rb8は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Rb9は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ；
Ybはアルキレン基、 一◦—アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； nは 0または 1を示す。 以下、 同じ。 ]
Rb3の個数は、 n = 0の場合 2〜 4のいずれかであり、 n = lの場合 4〜 6の いずれかである。 R"の個数は 1〜 9のいずれかである。
また、 一般式 [II] で表される本発明化合物のよ うに、 桂皮酸関連構造と ex 0 -ォレフィンを有するシク口環構造を併せもつ化合物は、 文献未知の化合物で あり、 かつ、 その用途も知られていない。
(C) —般式 [III] で表される本発明化合物は、 Xcを介してォキシラン環を導 入したところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000007_0001
[式中、 環 Cは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rclおよび Rc2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ；
Rc3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xcは、 一 C O—、 一 C ( = N— Rc" ―、 一 CRc5Rc6—、 一 NRc7—、 一 O— 、 一 S―、 一 S O—または一 S O 2—を示し ；
Rc4は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ；
Rc5および Re6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
Rc5および Rc6は一緒になってシク口へキサン環を形成してもよく ；
Rc7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ；
Ycはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 以下、 同じ。 ]
Rclの個数は 3であり、 R°2の個数は 1〜 1 0のいずれかである。
また、 一般式 [III] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 特開平 0 8— 5 0 1 1 0 0公開公報に開示されている。 しかし、 そ の開示化合物の具体的な製造例はなく、 また、 その用途は医薬でなく も除草剤 である。
(D) 一般式 [IV] で表される本発明化合物は、 末端のベンゼン環に Rdl—カル ボニル基を導入したところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000009_0001
[式中、 環 Dは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R dlは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換アミノ基、 または置換若しくは無置換ァリール基を示し ；
R d2および R d5は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
R d3および R は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
R d6はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Y dはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ]
R d2の.個数は 4であり、 R d6の個数は 1〜 1 0のいずれかである。
また、 一般式 [ IV] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 国際公開 TO99/61403号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 一 般式 [IV] の末端のベンゼン環に、 置換基として R dl—カルボニルのような特殊 な化学構造を導入した化合物の開示は全くなされていない。
( E ) —般式 [ V ] で表される本発明化合物は、 複素六員環である E環と α , β—不飽和カルボ-ル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する
Figure imgf000010_0001
[式中、 環 Eは複素六員環を示し ；
Relは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ；
Re2および Re3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
Re4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
Re5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ； '
Yeはアルキレン基、 —O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 以下、 同じ。 ]
Re4の個数は 1〜 9のいずれかである。
また、 一般式 [V] で表される本発明化合物のよ うに、 桂皮酸関連構造のベ ンゼン環部分 （E環部分） をピペリジン環のような複素六員環に変換したよ う な化合物は文献未知の化合物であり、 その用途も全く知られていない。
(F) 一般式 [VI] で表される本発明化合物は、 複素環基である Rf5と α， β— 不飽和カルボ-ル構造が同時に存在するところに化学構造的特徴を有する。
Figure imgf000010_0002
[式中、 環 Fは炭化水素六員環を示し ； '
Rflは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し
Rf2および Rf3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
Ri4は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ 基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 および置換若しくは無置換ァリール基から選択される複数の基を示し ；
は置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Yfはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ]
Rf4の個数は 4、 6、 8、 1 0のいずれかである。
また、 一般式 [VI] で表される本発明化合物のように、 桂皮酸関連構造の末 端カルボニル部分 （Rf5部分） をモルホリ ン環のような複素環基に変換したよう な化合物は文献未知の化合物であり、 その用途も全く知られていない。
(G) Xsと Zgを含む環、 と環 Gが縮合した化学構造を有する一般式 [ H] で表 される本発明化合物が、 医薬と して有用であることを見出したところに本発明 の特徴がある。
Figure imgf000011_0001
[式中 環 Gは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R および Rg2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
Rs3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xgは一 C〇一、 一 C ( = N - Rg4) '―、 一 CRg5Rg6—、 一 NRg7—、 一〇一、 — s ―、 一 S O—または一 s〇2—を示し ；
R s4は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しく は無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換アミノ基を示し ；
R s5および R g6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
R gSおよひ ' R s6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
R g7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
Y gはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ； Z sは一 S—または一 O—を示し ；
破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ]
R glの個数は、 破線が単結合である場合 4〜 6のいずれかであり、 破線が二重 結合である場合 2〜 4のいずれかである。 R g2の個数は 1〜 9のいずれかである 。
また、 一般式 [ W ] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 J. Ins. Chem. , ( 1974) , 46, Pt. 3, 61 - 65に開示されている。 しかし、 その開示は、 ィソフラボン構造を有する化合物の合成方法に関するものであり 、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 および眼圧下降作用については全く開示 されていない。
( H ) X hを介してァミノ基が結合した化学構造を有する一般式 [观] で表され る本発明化合物が、 医薬と して有用であることを見出したところに本発明の特 徴がある。
Figure imgf000013_0001
[式中、 環 Hは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rhlおよび Rh2は同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルキル 基、 置換若しく は無置換ァリール基、 または置換若しく は無置換複素環基を示 し ；
Rh3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ 基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 およ ぴ置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； Rh4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xhは一 CO—、 一 C ( = N - Rh5) 一、 一 C Rh6Rh7—、 一〇_、 一 S―、 一 S
〇一または一 S〇2—を示し ；
Rh5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ墓、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しく は無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスル ニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rh6および Rh7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ；
Rheおよび Rh7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Yhはアルキレン基、 一〇一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ]
Rh3の個数は 1〜 1 0のいずれかである。 また、 一般式 [ 〕 で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 ヨーロッパ公開特許公報 EP560080に開示されている。 しかし、 その 開示は、 トナー電化制御剤に関するものであり、 その医薬用途、 房水循環改善 作用、 および眼圧下降作用については全く開示されていない。
( I ) X1を介してベンゼン環と結合した、 一般式 [K] で表される本発明化合 物が、 医薬として有用であることを見出したところに本発明の特徴がある。
Figure imgf000014_0001
[式中、 環 Iは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R"および Ri2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ；
Ri3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
X1は一 C O—、 一 C ( = N- Ri4) 一、 一 C Ri5Ri6一、 一 NRi7—、 一〇一、 一 S—、 一 S O—または一 S o2—を示し ；
R"は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Ri5および Ri6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキ.シ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 · あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ；
R i 5および R i6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
R i7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ；
はアルキレン基、 一◦一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 以下、 同じ。 ]
R "の個数は 5である。 R i2の個数は 1〜 1 0のいずれかである。
また、 一般式 [ K] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する 化合物が、 特開 2 0 0 1— 2 7 8 8 8 6公開公報に開示されている。 しかし、 その開示は、 ベンゾォキサジン誘導体を合成するための合成中間体と しての開 示であり、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 およぴ眼圧下降作用については 全く開示されていない。
( J ) 環 J と、 Y jと z jを含む環とが縮合した、 一般式 [X] で表される本発明 化合物が、 医薬として有用であることを見出ところに本発明の特徴がある。
Figure imgf000015_0001
[式中、 環 Jは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R jlは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ；
R j2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓、 置換また は無置換アルコキシ基、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2 または 3の基を示し ；
R j3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
R J'4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
3 Xjおよび Yjは同一または異なって、 一CO—、 一 C ( = N - R j5) 一、 - C RJ 6Rj7—、 一 NRj8—、 一O—、 一 S―、 一 S O—または一 S 02—を示し ； Zjはー〇一または一 S—を示し ；
Rj5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリ一ルカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しく はそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rj6および Rj7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 、 あるいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
Rj6および R"は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Rj8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
破線は単結合または二重結合を示す。 以下、 同じ。 ]
Rjlの個数は、 破線が単結合である場合 2であり、 破線が二重結合である場合
1である。 R"の個数は、 破線が単結合である場合 3であり、 破線が二重結合で ある場合 2である。 Rj3の個数は 1〜 3のいずれかである。
また、 一般式 [X] で表される本発明化合物と比較的近い化学構造を有する化 合物が、 国際公開 W098/27080号パンフレッ トに開示されている。 しかし、 その 用途は、 農薬に関するものであり、 その医薬用途、 房水循環改善作用、 および 眼圧下降作用については全く開示されていない。
本発明は、 医薬と して有用な桂皮酸関連化合物を提供する。 本発明に係る化 合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関与する疾 患、 例えば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤として有用である。
4 癸明を実施するための最良の形態
前記で規定した各基について、 以下に詳しく説明する。
炭化水素六員環とは、 単環式芳香族炭化水素六員環および単環式非芳香族炭 化水素六員環を示す。 単環式芳香族炭化水素六員環の具体例と してベンゼン環 が、 単環式非芳香族炭化水素六員環の具体例と してシクロへキサジェン環、 シ クロへキセン環、 シクロへキサン環等が挙げられる。
複素六員環とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される 1 〜 3 のへテロ原子を環内に有する単環式芳香族複素六員環および単環式非芳香族複 素六員環を示す。
単環式芳香族複素六員環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピリジン 環、 ピリ ダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 トリアジン環等が挙げられ、 単環式非芳香族複素六員環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピペリジ ン環、 ピぺラジン環等が、 酸素原子を環内に有するピラン環、 テ トラヒ ドロピ ラン環等が、 硫黄原子を環内に有するチォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン 環等が、 窒素原子と酸素原子を環内に有するモルホリ ン環等が、 窒素原子と硫 黄原子を環内に有するチオモルホリン環等が挙げられる。
アルキルとは、 .炭素原子数が 1 〜 6の直鎖または分枝のアルキルを示す。 具 体例としてメチノレ、 ェチノレ、 n —プロピル、 n—ブチル、 n—ペンチノレ、 n - へキシル、 イソプロピル、 イ ソブチル、 s e c —プチル、 t e r t —プチル、 ィソペンチル等が挙げられる。
ァリールとは、 炭素原子数が 6 〜 1 4の単環式または 2環式若しく は 3環式 の縮合多環式芳香族炭化水素を示す。 単環式芳香族炭化水素の具体例と してフ ェニルが、 縮合多環式芳香族炭化水素の具体例と してナフチル、 アント リル、 フエナン ト リル等が挙げられる。
ハロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素またはヨウ素を示す。
アルコキシとは、 炭素原子数が 1 〜 6の直鎖または分枝のアルコキシを示す 。 具体例と してメ トキシ、 エ トキシ、 n—プロポキシ、 n —ブトキシ、 n—ぺ ントキシ、 n キシルォキシ、 イソプロポキシ、 イソブトキシ、 s e c—ブ トキシ、 t e r t —ブトキシ、 イ ソペン トキシ等が挙げられる。
了リールォキシとは、 炭素原子数が 6 1 4の単環式または 2環式若しく は 3環式の縮合多環式芳香族炭化水素ォキシを示す。 単環式芳香族炭化水素ォキ シの具体例と してフエノキシが、 縮合多環式芳香族炭化水素の具体例と してナ フチルォ.キシ、 アント リルォキシ、 フエナン ト リルォキシ等が挙げられる。 複素環とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選択される 1 4のへ テロ原子を環内に有する飽和あるいは不飽和の単環式または 2環式若しくは 3 環式の縮合多環式複素環を示す。
飽和の単環式複素環の具体例と して、 窒素原子を環内に有するピロ リジン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ピぺラジン、 イ ミダゾリジン等が、 酸素原子を 環内に有するテ トラヒ ドロフラン、 テ トラヒ ドロピラン等が、 硫黄原子を環内 に有するテ トラヒ ドロチォフェン、 テ トラヒ ドロチォピラン等が、 窒素原子と 酸素原子を環内に有するォキサゾリジン、 モルホリ ン等が、 窒素原子と硫黄原 子を環内に有するチアゾリジン、 チオモルホリ ン等が挙げられる。
また、 それらの飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してテ トラヒ ドロ キノ リ ン、 テ トラヒ ドロイソキノ リン等の 2環式または 3環式の縮合多環式複 素環を形成してもよい。
不飽和の単環式複素環の具体例と しては、 窒素原子を環内に有するピリジン 、 ピリ ミ ジン、 ピロール、 イ ミダゾール、 ピラゾール、 ト リアジン等が、 酸素 原子を環内に有するフラン等が、 硫黄原子を環内に有するチォフェン等が、 窒 素原子と酸素原子を環内に有するォキサゾール等が、 窒素原子と硫黄原子を環 内に有するチアゾール等が挙げられる。
また、 それらの不飽和の単環式複素環はベンゼン環等と縮合してイン ドール 、 インダゾール、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 フエナン ト リジン、 ベンゾイ ミダ ゾール、 ベンゾ ト リァゾール、 ベンヅォキサゾール、 ベンゾイソォキサゾール 、 ベンゾチアゾ一ル等の 2環式または 3環式の縮合多環式複素環を形成しても よい。
アル'キレンとは、 炭素原子数 1〜 6の直鎖または分枝のアルキレンを示す。 具体例と してメチレン、 エチレン、 ト リメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメ チレン、 へキサメチレン、 メチルメチレン、 ジメチルメチレン、 プロピレン、 2—メチルトリメチレン等が挙げられる。
アルケニレンとは、 炭素原子数が 2〜 6の直鎖または分枝のアルケニレンを 示す。 具体例と して、 エチレン、 トリメチレン、 テ トラメチレン、 ペンタメチ レン、 へキサメチレン、 メチノレメチレン、 プロピレン、 2—メチノレト リメチレ ン等中に 2重結合を 1または 2含んだものが挙げられる。
カルボキシ基のエステルとは、 カルボキシとアルキルアルコール、 ァリール アルコール等とから形成されるエステルを示す。 アルキルアルコールの具体例 と して、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール、 ベンジルアル コール、 フエネチルアルコール等が、 ァリールアルコールの具体例と して、 フ ェノール、 ナフ トール、 アントロール、 クレゾール、 キシレノール等が挙げら れる。
カルボキシ基のアミ ドとは、 カルボキシとアルキルァミン、 ァリールァミン 等とから形成されるアミ ドを示す。 アルキルァミンの具体例と して、 メチルァ ミン、 ェチルァミン、 ェチルメチルァミン、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン 、 ベンジルァミン等が、 ァリールァミンの具体例と して、 ァニリ ン、 ナフチル ァミン、 ジフエ二ルァミン、 ェチルフエ-ルァミン、 ァニシジン、 トルイジン 等が挙げられる。
置換アルキルとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 シク口アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複数の 基を置換基として有するアルキルを示す。
置換ァリールとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリール ォキシ基、 アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複 ¾の基を置
7 換基と して有するァリールを示す。
置換アルコキシとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリー ルォキシ基、 シク口アルキル基およびァリール基から選択される 1 または複数 の基を置換基として有するアルコキシを示す。
置換ァリールォキシとは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァ リールォキシ基、 アルキル基およびァリール基から選択される 1または複数の 基を置換基として有するァリールォキシを示す。
置換複素環とは、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 アルコキシ基、 ァリールォ キシ基、 アルキル基おょぴァリール基から選択される 1または複数の基を置換 基として有する複素環を示す。
置換ァミノ とは、 アルキル基およびァリール基から選択される 1または複数 の基を置換基として有するアミノを示す。
本発明化合物が、 遊離のヒ ドロキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基または ァリールァミノ基を置換基と して有する場合、 それらの置換基は保護基で保護 されていてもよい。 また、 複素環基が窒素原子を有する場合も、 該窒素原子は 保護基で保護されていてもよい。
ヒ ドロキシ基の保護基とは、 メチル基、 メ トキシメチル基、 ベンジル基等の 置換若しくは無置換アルキル基 ； ァリル等の無置換アルケニル基 ； 3—プロモ テ トラヒ ドロピラエル基、 テ トラヒ ドロピラエル基、 テ トラヒ ドロフラニル基 等の置換若しく は無置換複素環基 ； ァセチル基、 ベンゾィル基等のァシル基 ； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 t e r t—プトキシカルボ-ル基、 ビュルォキシカルボ-ル基、 ァリルォキシ - カルボ-ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカ ルポ二ル基、 p —ニトロフエニルォキシカルボニル基等の置換または無置換ァ ルキル、 アルケニル若しくはァリールォキシカルボニル基 ； ト リメチルシリル 基、 ト リェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 t e r t —ブチルジメ チルシリル基、 t e r t —プチルジフエニルシリル基等の置換シリル基 ； 等の
8 保護基として汎用されるものを示す。
アミノ基、 アルキルアミ ノ基、 ァリールアミノ基または複素環基が窒素原子 を環内に有する場合における窒素原子の保護基とは、 ァリル基等の無置換アル ケニル基 ； ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 ピコ リ ノィル基、 ト リ ク 口ロアセチル基、 ト リ フルォロアセチル基等のァシル基 ； メ トキシカルボ-ル 基、 イ ソブトキシカルボエル基、 t e r t —ブトキシカルボニル基、 2 , 2， 2— ト リ クロ口エ トキシカルボニル墓、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 ジフエ -ルメ トキシカルボ二ノレ基、 フエノキシカルボニル基、 m—二 トロフエノキシ カルボニル基等の置換または無置換アルキル若しく はァリールォキシカルボ- ノレ基 ； メチノレスルホニル基、 ベンジルスルホニノレ基、 フエニルスルホニノレ基、 ト リルスルホニル基、 2 , 4 , 6 — ト リ メチルフエニルスルホ -ル基等の置換 または無置換アルキル若しくはァリ一ルスルホニル基 ； 等の保護基と して汎用 されるものを示す。
本発明化合物における 『塩』 とは、 医薬と して許容される塩であれば、 特に 制限はなく、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン酸等の無機 酸との塩、 酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 コハク酸、 クェン酸、 酒石酸、 アジ ピン酸、 乳酸、 メタンスルホン酸、 ト リ フルォロメタンスルホン酸、 p — トル エンスルホン酸等の有機酸との塩、 ヨウ化メチル等との四級アンモニゥム塩、 リチウム、 ナト リ ウム、 カリ ウム等のアルカ リ金属との塩、 カルシウム、 マグ ネシゥ Λ等のアルカリ土類金属との塩、 アンモニアとの塩、 トリエチレンジァ ミンなどァミンとの塩等が挙げられる。
特許請求の範囲および明細書の全体に亘り、 「 2の基」 とは 「同一若しく は 異なる 2の原子若しくは基」 を、 「 3の基」 とは 「同一若しくは異なる 3の原 子若しく は基」 を、 そして 「複数の基」 とは 「同一若しく は異なる複数の原子 若しくは基」 をそれぞれ意味する。
本発明化合物に幾何異性体または光学異性体が存在する場合は、 それらの異 性体も本発明の範囲に含まれる。 また、 本発明化合物は水和物または溶媒和物 の形態をとつていてもよい。
さらに、 本発明化合物にプロ トン互変異性が存在する場合には、 それらの化 合物も本発明に含まれる。
以下、 （A 1 ) 〜 （ J 6) に本発明化合物の好ましい化学構造を記す。
(A 1 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 a (i) または a (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
a (i) ： —般式 [I] において環 Aがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Aがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
a (ii) ： —般式 [I] において環 Aがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環
、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。
(A 2) 一般式 [I] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 a (i)または a (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 a (iii)、 a (iv)または a (v)の規 定を満足する化合物が挙げられる。
a (iii) ： —般式 [I] において Xaがー C ( = N-RaS) 一である化合物。 該— C ( = N-Ra5) 一の Ra5がヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換ァリールォキシ基である化合物がより好ましく、 Ra5 がヒ ド pキシ基、 または無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
a (iv) ： 一般式 [I] において Xaがー CRa6Ra7—である化合物。 該一 CRa6Ra7 一の Ra6および Ra7が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキ - シ基、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ 基である化合物がより好ましく、 Ra6および Ra7が同一または異なって水素原子 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 無置換アルコキシ基である化合物が特に好ま しい。
a (v) ： 一般式 [I] において Xaがー S 02—である化合物 (A 3 ) —般式 [I] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 前記 a (i)〜 a (ii)の規定および前記 a (iii)〜 a (V)を満足し、 かつ、 a (vi)または a (vii)を満足する化合物が挙げられる。
a (vi) ：破線が単結合である化合物。
a (vii) ：破線が二重結合である化合物。
(A 4 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物の最も好ましい例として、 下記 a (viii)〜 a (x i i)の規定を満足する化合物が挙げられる。
a (viii) ： Ralが水素原子、 無置換アルキル基おょぴ無置換ァリール基から選択 される 1または同一若しくは異なる 2の基であり ；
a (ix) ： Ra2が水素原子およびヒ ドロキシ基から選択される同一若しくは異なる 2または 3の基であり ；
a (x) ： Ra3が水素原子おょぴハロゲン原子から選択される 1または複数の基で あり ；
a (xi) ： Ra4がカルボキシ基若しく はそのエステル、 または置換ァミノ基であ り ；
a (x i i) ： Yaが一 O—アルキレン基またはアルケニレン基である。
無論、 上記 a (viii)〜 a (x i i)で定義された選択肢は任意に組み合わせること ができる。
(A 5 ) 一般式 [I] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化合 物例を 下に示す。
• 4— ( 1ーメ トキシィ ミノー 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸
Figure imgf000023_0001
( 1一イソプロピルォキシィ ミノ一 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸
2
1 - [4 - [ ( B) 一 3—ジメチルァミ ノ一 1 —プロべ
メ トキシィミノー 2—フェニ レー 2—プロペン
Figure imgf000024_0001
· 4— ( 1—メ トキシィ ミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸メチル
Figure imgf000024_0002
• 2— .[ 2， 3 —ジクロロー 4一 [ 2—ェチルー 1 — (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ] フエノキシ] 酢酸メチル
Figure imgf000024_0003
2— [ 2 , 3 —ジク ロロー 4— [ 2—ェチノレー 1 一 （ヒ ドロキシィ ノ） ァ リル] フエノキシ] 酢酸
Figure imgf000025_0001
2 - [ 2 , 3 —ジク ロ口一 4 一 ( 1 ーヒ ドロキシイ ミ ノー 2—メ フエノキシ] 酢酸
Figure imgf000025_0002
• 2— [ 2 , 3 —ジク ロロ一 4 [ 2—ェチルー 1 一 （メ トキシィ ル] フニノキシ] 酢酸
Figure imgf000025_0003
4一 （ 1 一フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸ェチル
Figure imgf000025_0004
4一 （ 1一フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 tari—ブチル
Figure imgf000026_0001
4— ( 2—ヒ ドロキシ一 1—フエ二ルェチルスルホニノレ） 桂皮酸
Figure imgf000026_0002
4 - ( 1—フエニノレビニルスルホニル） 桂皮酸
Figure imgf000026_0003
4一 （ 1—ヒ ドロキシ一 2—フエニルァリル） 桂皮酸
Figure imgf000026_0004
• 2— L 2 , 3—ジクロロ一 4一 （ 2—ェチル一 1—ヒ ドロキシァリル） ノキシ] 酢酸
Figure imgf000027_0001
• 2— [ 2 , 3—ジクロ口一 4— ( 2—ェチルー 1—ヒ ドロキシァリル） フ ノキシ] 酢酸ェチル
Figure imgf000027_0002
. 2— [ 2， 3—ジク ロロ一 4— ( 2—ェチルー 1 —ヒ ドロキシァリル） ノキシ] 酢酸メチル
Figure imgf000027_0003
4一 （ 1ーァセトキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000028_0001
• 2— [ 2， 3—ジクロ口 メ フエノ キシ] 酢酸メチル
Figure imgf000028_0002
· 2— [4— ( 1一ク ロロー 2—メ 2 , 3—ジク ロ ロフエノキ シ] 酢酸メチル
Figure imgf000028_0003
(B 1 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 b (i) 〜b (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
b (i) ：—般式 [II] において環 Bがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Bがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
b (ii) ： —般式 [Π] において環 Bがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。
(B 2 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 b (i)または b (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 b (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。
b (iii) ： 一般式 [II] において Xbが一 C〇一である化合物。
( B 3 ) 一般式 [II] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 b (iv)〜b (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。
b (iv) ： Rbl、 Rh Rb3および Rb4が水素原子である化合物。
b (v) ： RbSがカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
b (vi) ： Ybがァルケ二レン基である化合物。
無論、 上記 b (iv)〜b (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。
( B 4 ) —般式 [II] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
• ( E) — 3 — （ 2 —メチレン一 1 一ォキソ一 5 —インダニル） アク リル酸メ チル
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
(C 1 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 c (i )〜 c (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
c (i) ： 一般式 [III] において環 Cがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シ クロへキセン環またはシクロへキサン環である化合物。 環 Cがベンゼン環であ る化合物がより好ましい。
c (ii) ： 一般式 [III] において環 Cがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリ ン環である化合物。
(C 2 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 c (i)または c (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 c (iii)または c (iv)の規定を 満足する化合物が挙げられる。
c (iii) ：一般式 [III] において Xcがー CO—である化合物。
a (iv) ： —般式 [III] において Xcが一 C Rc5Rc6—である化合物。 該— CRc5R の Rc5および Rc6が同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若 しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換ァリールォキシ基であ る化合物がより好ましく、 Rc5および Rc6が同一または異なって水素原子、 ヒ ド ロキシ基、 無置換アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
(C 3 ) 一般式 [III] で表される本発明化合物のさらに好ましい例として、 下 記 c (v)〜 c (viii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
c (V) ： が無置換ァリール基である化合物。
c (vi) ： が水素原子である化合物。
c (vii) ： Rc3がカルボキシ基である化合物。 c (viii) ： Yl 'アルケニレン基である化合物。
無論、 上記 c (v)〜 c (viii)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。
(C 4) 一般式 [III] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
• 4一 （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラ-ルカルボ-ル） 桂皮酸
Figure imgf000031_0001
* 4—メ トキシ （ 2—フエニル一 2—ォキシラニル） メチル桂皮酸
Figure imgf000031_0002
(D 1 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物の好ましい例として、 下記 d (i) 〜 d (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
d (i) ： 一般式 [IV] において環 Dがベンゼン環、 シク ロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシクロへキサン環である化合物。 環 Dがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
d (ii) ： —般式 [IV] において環 Dがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラ ン環、 モルホリン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。
(D 2 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 下記 d (iii)〜 d (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。
d (iii) ： Rdlがヒ ドロキシ基または無置換ァリール基である化合物。
d (iv) ： RA Rd3、 Rd4および Rd5が水素原子である化合物。
d (v) ： Rd6がカルボキシ基である化合物。
d (vi) ： Ydがァルケ-レン基である化合物。
無論、 上記 d (iii)〜 d (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる .
(D 3 ) 一般式 [IV] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
. 4— [ 2— （4—ベンゾィルフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸
Figure imgf000032_0001
• 4— [ 2— （4一カルボキシフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸
Figure imgf000032_0002
(E 1 ) 一般式 [V] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 e (i) の規定を満足する化合物が挙げられる。
e (i) ：—般式 [V] において環 Eがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環 、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。 環 Eがピペリジン環である化合物がより好ましい。 ( E 2 ) 一般式 [V] で表される本発明化合物のよ り好ましい例と して、 下記 d (ii)〜 d (v)の規定を満足する化合物が挙げられる。
e (ii) ： Relが無置換ァリール基である化合物。
e (iii) ： Re2、 Re3および R"が水素原子である化合物。
e (iv) ： Re5がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
e (V) ： Yeがァルケ二レン基である化合物。
無論、 上記 d (ii)〜 d (v)で定義された選択肢は任意に組み合わせることができ る。
( E 3 ) —般式 [V] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
• (E) — 3 — [ 1 — ( 2 —フエ二ルァク リ ロイル） 一 4ーピペリ ジル] ァク リル酸ェチル
Figure imgf000033_0001
( F 1 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 f (i)
3 の規定を満足する化合物が挙げられる。
f (i) ： 一般式 [VI] において環 Fがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Fがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
( F 2 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 下記 f (ii)〜 f (v)の規定を満足する化合物が挙げられる。
f (ii) ： .Rflが無置換ァリール基である化合物。
f (iii) ： Rf2、 Rf3および Rf4が水素原子である化合物。
f (iv) ： Rf5がモルホリン環またはピぺラジン環である化合物。
f (V) ： Yfがァルケ-レン基である化合物。
無論、 上記 f (ii)〜 d (v)で定義された選択肢は任意に組み合わせることができ る。
( F 3 ) 一般式 [VI] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
· 1 — [ 4一 [ ( E) — 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエ-ル] 一 2 — フエニノレー 2—プロペン一 1 一オン
Figure imgf000034_0001
• 1 一 [ 4 — [ (£) ー 3 — （4ーメチルビペラジノ） 一 1 一プロべ-ル] フ ェ-ル] — 2—フエ二ルー 2—プロペン一 1 一オン
Figure imgf000034_0002
(G 1 ) 一般式 [W] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 g (i) 〜 g (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
g (i) ： —般式 [W] において環 Gがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Gがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
g (ii) ： —般式 [W] において環 Gがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォビラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。
(G 2 ) 一般式 [ΥΠ] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 g (i)または g (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 g (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。 . g (iii) ： 一般式 [W] において Xsが一 C O—である化合物。
(G 3 ) 一般式 [W] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 g (iv)〜 g (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。
g (iv) ： Rglおよび Rg2が同一または異なって、 水素原子および無置換ァリール 基から選択される 1または複数の基である化合物。
g (v) ： Rg3がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
g (vi) ： Ygがァルケ二レン基である化合物。
無論、 上記 g (iv)〜 g (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。 .
(G 4 ) 一般式 で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
• ( B) - 3 - ( 3 , 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソ一 3 —フエニル一 2 ーチォ クロメン _ 7—ィル） アクリル酸
Figure imgf000036_0001
• {E) - 3 - ( 4—ォキソ一 3—フエニル一 4 ーチォクロメンー 7—ィル アタリ レ酸
Figure imgf000036_0002
( E) 一 3— ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 H-クロメンー 7—ィル) ク リル酸
Figure imgf000036_0003
( E), — 3— （4—ォキソ一 3—フエニル一 4 H—ゥロメン一 7—ィル） ク リル酸メチル
Figure imgf000036_0004
(H I ) —般式 [ ] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 h (i) 〜！！（ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
h (i) ： —般式 [观] において環 Hがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Hがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
h (ii) ： —般式 [ ] において環 Hがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ピラジン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。
(H 2 ) 一般式 [ ] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 h (i)または h (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 h (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。
h (iii) ：一般式 [VI] において Xhがー CO—である化合物。
(H 3 ) 一般式 [珊] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 h (iv)〜h (vii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
h (iv) ： Rhlおよび Rh2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換 アルキル基、 無置換ァリール墓または無置換複素環基である化合物。
h (v) ： Rh3が水素原子である化合物。
h (vi) ： RMがカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
h (vii) ： Yhがー O—アルキレン基またはアルケニレン基である化合物。
無論、 上記 h (iv)〜h (vii)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで きる。
(H 4) 一般式 [ ] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 _ 合物例を以下に示す。
• 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0001
• 4—メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0002
• 4— (4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000038_0003
• 4一メチル （フエ二ノレ） 力ルバモイル桂皮酸.
Figure imgf000039_0001
- 4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸
Figure imgf000039_0002
• 4—メチル （4—ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル
Figure imgf000039_0003
( I I ) 一般式 [K] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 i (i) 〜 i (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
i (i) ： ー般式 [K] において環 I がベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 I がベンゼン環である 化合物がより好ましい。
i (ii) ： 一般式 [K] において環 I がピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン 環、 ビラ.ジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロビラ ン環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチォモ ルホリン環である化合物。
( 1 2) 一般式 [IX] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 i (i)または i (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (iii)の規定を満足する化合 物が挙げられる。
i (iii) ： 一般式 [IX] において が— C O—である化合物。
( 1 3 ) 一般式 [K] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下 記 i (iv)〜 i (vi)の規定を満足する化合物が挙げられる。
i (iv) ： R"および Ri2が同一または異なって、 水素原子おょぴハロゲン原子か ら選択される 1または複数の基である化合物。
i (V) ： R"がカルボキシ基またはそのエステルである化合物。
i (vi) ： がァルケ-レン基である化合物。
無論、 ±記 i (iv)〜 i (vi)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる
( 1 4) 一般式 [K] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 - 合物例を以下に示す。
• 4— (2， 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸
Figure imgf000041_0001
. 4— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸 ie_r —プチル
Figure imgf000041_0002
( J 1 ) —般式 [X] で表される本発明化合物の好ましい例と して、 下記 j (i) 〜 j (ii)の規定を満足する化合物が挙げられる。
j (i) ： 一般式 [X] において環 Jがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シク 口へキセン環またはシク口へキサン環である化合物。 環 Jがベンゼン環である 化合物がより好ましい。
j (ii) ： 一般式 [X] において環 Jがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環 、 ピラジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン 環、 モルホリ ン環、 チォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモル ホリン環である化合物。
( J 2) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 前記 j (i)また.は j (ii)の規定を満足し、 かつ、 下記〗 （iii)の規定を満足する化合物 が挙げられる。
j (iii) ：一般式 [X] において Xjが— C O—である化合物。
( J 3 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例と して、 前記 j (i)または j (ii)の規定および前記 j (iii)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (iv) の規定を満足する化合物が挙げられる。
j (iv) ： 一般式 [X] において Yjが— C O—である化合物。
( J 4) 一般式 [X] で表される本発明化合物のより好ましい例として、 前記 j (i)または j (ii)の規定、 j (iii)の規定および j (iv)の規定を満足し、 かつ、 下記 i (V)の規定を満足する化合物が挙げられる。
j (v) ： 一般式 [X] において Zjがー O—である化合物。
( J 5 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物のさらに好ましい例と して、 下記 j (vi)〜 j (ix)の規定を満足する化合物が挙げられる。
j (vi) ： Rjlが無置換アルキル基である化合物。
j (vii) ： . Rj2および RJ3が水素原子である化合物。
j (viii) ： R"がカルボキシ基である化合物。
j (ix) ：破線が二重結合である化合物。
無論、 上記 j (vi)〜 j (ix)で定義された選択肢は任意に組み合わせることがで さる。
( J 6 ) 一般式 [X] で表される本発明化合物における特に好ましい具体的化 合物例を以下に示す。
• 6 — （ 2—メチレンブチリル） 一 4—ォキソ一 4 ー 2—クロメンカルボン
Figure imgf000042_0001
本発 化合物の代表的な製造方法を以下に示す。 尚、 個々の具体的な製造方 法については、 後述の実施例 [製造例の項] で詳細に説明する。 また、 以下に 示す製造方法は本発明をより よく理解するためのものであり、 本発明のすべて _ の製造方法を示すものではない。
さらに、 下記の製造方法中で H a 1 はハロゲン原子を、 O T f はト リフルォ 口メチルスルホニルォキシ基を示す。
本発明化合物 [ a「1 ] (Xa : — C ( = N-Ra5) 一） は、 合成経路 1に従い 合成することができる。 すなわち、 ケトン [ a i-II] とァミン [ a i - III] を脱 水縮合することにより本発明化合物 [a ^I ] を得ることができる。
合成経路 1
Figure imgf000043_0001
[a厂 Π] [a厂 I] 本発明ィ.ヒ合物 [ a2- I ] (Xa ： — C Ra6Ra7—） は、 合成経路 2に従い合成す ることができる。 すなわち、 ケトン [ a 2- II] ( C a II] ) を水素化ホウ素ナ トリ ウムなどと反応させることにより本発明化合物 [a2- I ] を得ることができ る。
合成経路 2
Figure imgf000043_0002
[a2-H] [a2-I] 本発明化合物 [ a3-I ] (Xa ： — S 02—、 破線 ： 二重結合） は、 合成経路 3 に従い合成することができる。 すなわち、 チオール [a3-II] とハロゲン化アル キル [ a 3 - III] からチォエーテル [ a 3- IV] を合成し、 m—クロ口過安息酸な どの酸化剤により、 チォエーテル [ a3-IV] の硫黄原子を酸化することでスルホ ン [a3-V] を得る。 このスルホン [ a3-V] を炭酸カリ ウムなどの塩基存在下 、 アルデヒ ドなどのカルボニル化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合さ せることにより本発明化合物 [a 3-1 ] を得ることができる。
合成経路 3
4
Figure imgf000044_0001
[a3- Π] [a3-IV]
Figure imgf000044_0002
[a3-V] [a3- I ] 本発明化合物 [ b — I ] (Xb : — C O— Y b : - C H = C H-) は、 合成 経路 4に従い合成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物またはトリフル ォロメタンスルホン酸エステル [ b — II] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォ レフイン [ b— III] と反応させることで化合物 [ b— IV] を得る。 この化合物 [ b -IV] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボニル 化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることにより本発明化合物 [ b— I ] を得ることができる。
合成経路 4
Figure imgf000044_0003
[b-Π] [b-IV]
Figure imgf000044_0004
[b- I ]
本発明化合物 [ c i一 I ] (X 一 C O― Rcl : Xeの α位） は、 合成経路 5 に従い合成することができる。 すなわち、 ォレフィン [ C l一 II] を過酸化水素 などの酸化剤で酸化することで本発明化合物 [ ^— I ] を得ることができる。 合成経路 5
Figure imgf000045_0001
[ci - Π] [c厂 I ] 本発明化合物 [ c 2— I ] (Xc： — C R。5Rc6—、 Rcl ： Xcの α位） は、 合成 経路 6に従い合成することができる。 すなわち、 α, —不飽和ケトン [ c2— I I] ( [ c !-II] ) を塩化セリ ウム存在下の水素化ホウ素ナトリ ウムによる還元 などの方法によりォレフィン [ c2— III] と し、 このォレフィン [ c2— III] を 過酸化水素などの酸化剤で酸化することにより本発明化合物 [ c2- I ] を得るこ とができる。
合成経路 6
Figure imgf000045_0002
[C2- I ] 本発明化合物 [ d— I ] は、 合成経路 7に従い合成することができる。 すな わち、 ハロゲン化べンジル [ d— II] を亜鉛おょぴパラジウム存在下、 酸塩化 物 [ d— ΙΠ] と反応させることによりケトン [d— IV] とし、 このケトン [ d -IV] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボ-ル化合 物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることにより本発明化合物 [ d _ I ] を得ることができる。 合成経路 7
Figure imgf000046_0001
[d-I] 本発明化合物 [e— I ] (環 E： 窒素原子を介してカルボ-ルと結合） は、 合 成経路 8に従い合成することができる。 すなわち、 エステル [e— II] を炭酸力 リ ウムなどの塩基存在下、 アルデヒ ドなどのカルボ-ル化合物 （例えば、 ホル ムアルデヒ ド） と縮合させることでひ， —不飽和エステル [e— III] と し、 この a, j3—不飽和エステル [e_III] を水酸化ナトリ ウム水溶液など (pアル カリ性水溶液で加水分解することでカルボン酸 [e— IV] を得る。 このカルボン 酸 [e— IV] とァミン [e— V] を 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイミ ドなどの縮合剤により縮合することにより本発明化合物 [e 一 I ] を得ることができる。
合成経路 8
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
Ce-I] 本発明化合物 [f一 I ] (Rf5： 窒素原子を介して Yfと結合、 Yf ： — CH = C H C Ho-) は、 合成経路 9に従い合成することができる。 すなわち、 カルボン 酸 [f— II] とァミン [f— III] を 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロ ピル） カルポジイ ミ ドなどの縮合剤により縮合しアミ ド [f— IV] とし、 このァ ミ ド [f一 IV] を水素化ジイソプロピルアルミニウムなどの還元剤で還元しアル コール [f一 V] を得る。 このアルコ ル [f一 V] を三酸化硫黄などの求電子 剤存在下のジメチルスルホキシドによる酸化などの方法によりケトン [f_VI] と し、 このケトン [f— VI] をジメチルァミンなどの塩基存在下、 アルデヒ ドな どのカルボニル化合物 （例えば、 ホルムアルデヒ ド） と縮合させることによ り 本発明化合物 [f一 I ] を得ることができる。
合成経路 9
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
[f- i]
本発明化合物 [ g i— I ] (Xs： - c o -, zg : — s—、 破線 ： 単結合） は 、 合成経路 1 0に従い合成することができる。 すなわち、 ひ， ]3—不飽和エス テル [ g — II] にチオール [ g l— III] を反応させることによりエステル [ g l -IV] を合成し、 このエステル [ g l— IV] を硫酸などの酸性水溶液で加水分解 することでカルボン酸 V] を得る。 このカルボン酸 V] を塩化チ ォニルなどのハロゲン化剤で酸ハロゲン化物 [g l— VI] とした後、 塩化アルミ ニゥムなどのルイス酸を添加し環化させることで本発明化合物 I ] を得 ることができる。
合成経路 1 0
Figure imgf000049_0001
[gi-H] [gi- ] [gi-lV]
Figure imgf000049_0002
[gi-V] [gi-VI] [gi- I]
本発明化合物 [ g2— I ] (Xg： — C O—、 Zg： — S—、 破線 ： 二重結合） は、 合成経路 1 1に従い合成することができる。 すなわち、 本発明化合物 [ g2 — II] ( [ g「 I ] ) を 2 , 3—ジクロ口一 5 , 6—ジシァノー 1 , 4一ベン ゾキノンなどの酸化剤で酸化することにより本発明化合物 [ g2— I ] を得るこ とができる。
合成経路 1 1
Figure imgf000049_0003
[g2-H] [ 2~ I ] 本発明化合物 [ g3— I ] (Y g : — CH= CH— ) は、 合成経路 1 2に従い 合成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物若しく はト リフルォロメタン スルホン酸エステル [ g3— Π] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォレフィン [ g3— III] と反応させることにより本発明化合物 [ g3— I ] を得ることができ る。 · 合成経路 1 2
Figure imgf000050_0001
[S3一 Π] [g3-M] [g3- I ] 本発明化合物 [h— I ] (X h： — CO—） は、 合成経路 1 3に従い合成する ことができる。 すなわち、 ァミン [h— II] とカルボン酸 [h— III] を 1ーェ チルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ドなどの縮合剤によ り縮合することにより本発明化合物 [h— I ] を得ることができる。
合成経路 1 3
Figure imgf000050_0002
[h-Π] [h-Π] [h - I]
本発明化合物 [ i 一 I ] (Y 1： — CH = CH—） は、 合成経路 1 4に従い合 成することができる。 すなわち、 ハロゲン化物若しくはトリ フルォロメタンス ルホン酸エステル [ i 一 II] をパラジウムなどの触媒存在下、 ォレフィン [ i -III] と反応させることにより本発明化合物 [ i — I ] を得ることができる。 合成経路 1 4
Figure imgf000050_0003
D-I] D-I] 本発明化合物 [ j 一 I ] (Y J： -co-, z j : —〇一、 ) は、 合成経路 1 5に従い合成することができる。 すなわち、 ヒ ドロキシ化合物 [ j -II] を酸 ハロゲン化物などのァシル化剤と反応させてエステル [ j —III] とし、 このェ ステル [ j 一 III] に塩化アルミニウムなどのルイス酸を作用させることでァシ ル基を転位させケトン [ j — IV] を得る。 このケトン [ j — IV] をナトリ ウム などの塩基存在下、 エステル [ j —V] と反応させ二環性化合物 [ j -VI] と し、 この二環性化合物 [ j 一 VI] を塩酸などの酸で脱水させることにより本発 明化合物 [ j — I ] を得ることができる。
合成経路 1 5
Figure imgf000051_0001
D- I]
前記の合成経路により製造した本発明化合物は、 汎用されている技術を使用 して、 前述した塩、 水和物または溶媒和物の形態とすることもできる。
本発 ^化合物の有用性を見出すために、 （ i )ゥシ線維柱帯細胞を用いたフルォ レセィンィ ソチオシァネートーデキス トランの細胞間隙透過性作用試験を実施 し、 本発明化合物の房水循環改善作用を確認した。 さらに、 （ii)正常眼圧サル を用いた、 本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試験、 （iii)正常眼圧 サルを用いた、 本発明化合物の短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、 （iv)正 常眼圧麻酔下ネコを用いた、 本発明化合物の前房内投与による眼圧下降作用試 験を実施して、 本発明化合物の眼圧下降作用を確認した。 それらの詳細につい ては、 後述の実施例 [薬理試験] の項で説明するが、 本発明化合物が優れた房 水循環改善作用および眼圧下降作用を有することを見出した。
したがって、 前述したとおり、 本発明化合物は、 眼圧が関与する疾患、 例え ば、 緑内障、 高眼圧症等の治療剤と して非常に有用なものである。
尚、 眼圧が関与する疾患とは、 原発性開放隅角緑内障、 正常眼圧緑内障、 房 水産生過多緑内障、 急性閉塞隅角綠内障、 慢性閉塞隅角緑内障、 混合型緑内障 、 ステロイ ド緑内障、 アミ ロイ ド緑内障、 血管新生緑内障、 悪性緑内障、 水晶 体の嚢性.緑内障、 台地状虹彩シンドロームなどの緑内障、 高眼圧症等を示す。 本発明化合物は経口でも、 非経口でも投与することができる。 投与剤型と し て、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられ、 それら は汎用される技術を使用して製剤化することができる。
例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤等の経口剤は、 乳糖、 マンニ ト一 ル、 デンプン、 結晶セルロース、 軽質無水ケィ酸、 炭酸カルシウム、 リン酸水 素カルシウム等の賦形剤、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク 等の滑沢剤、 デンプン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシ: °口ピル メチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメチルセル ロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 クェン酸カノレシゥム 等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 マクロ ゴール、 シリ コー ン樹脂等のコーティング剤、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ベンジルアルコール 等の安定化剤、 甘味料、 酸味料、 香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて使用し て、 調 することができる。
また、 注射剤、 点眼剤等の非経口剤は、 塩化ナトリ ウム、 濃グリセリ ン、 プ ロピレングリ コール、 ポリエチレングリ コール、 塩化カ リ ウム、 ソルビトール 、 マン- トール等の等張化剤、 リ ン酸ナト リ ウム、 リ ン酸水素ナト リ ウム、 酢 酸ナトリ ウム、 クェン酸， 氷酢酸、 トロメタモール等の緩衝化剤、 ポリオキシ エチレンソルビタンモノォレー ト、 ステアリ ン酸ポリオキシ 4 0、 ポリオキシ エチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、 クェン酸ナト リ ウム、 ェデト酸ナト リ ゥム等の安定化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラベン、 塩化べンゾトニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル、 安息香酸ナ ト リ ウム、 クロロブタノール等の防 腐剤、 塩酸、 クェン酸、 リン酸、 氷酢酸、 水酸化ナト リ ウム、 炭酸ナト リ ウム 、 炭酸水素ナト リ ウム等の p H調整剤、 ベンジルアルコール等の無痛化剤等を 必要に応じて使用して、 調製することができる。
本発明化合物の投与量は、 症状、 年齢、 剤型等により適宜選択して使用する ことができる。 例えば、 経口剤は通常 1 日当たり 0. 0 1〜 1 0 0 0 m g、 好 ましくは.;！〜 l O O m gを 1回または数回に分けて投与することができる。 また、 点眼剤は通常 0. 0 0 0 1 %〜 1 0 % (w/ v) 、 好ましくは 0. 0 1 %〜 5 % (w/ V ) の濃度のものを 1回または数回に分けて投与することがで きる。
以下に、 本発明化合物の製造例、 製剤例おょぴ薬理試験の結果を示す。 尚、 これらの例示は本発明をより ょく理解するためのものであり、 本発明の範囲を 限定するものではない。 実施例
[製造例]
参考例 1
4一 （ベンジルチオ） 安息香酸 （参考化合物 1 )
Figure imgf000053_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一メルカプト安息香酸 （4.73 g, 30.7 mmol) のェ タノール （80 ml) 懸濁液に 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （76.7 ml, 76.7 mmol ) を加え、 1 0分間撹拌した。 次いで、 反応液に臭化べンジル （3.65 ml, 30.7 mmol) を加えて、 室温で一晩撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去し、 残留物に
5 酢酸ェチル （200 ml) 、 2M塩酸 （120 ml) 、 水 （80 ml) を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナ ト リ ウム水溶液 （150 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をへキサン ： 酢酸ェチル == 1 0 ： 1の混合液で濾取し、 標的化合物 （6.30 g, 収率 84%) を無色固体で得た
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.34 (s， 2H) , 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H ), 7.31 .(t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = ら. 8 Hz, 2H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 2H) , 12.83 (br s, 1H)
参考例 2
4—ベンジルスルホニル安息香酸 （参考化合物 2)
Figure imgf000054_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一 （ベンジルチオ） 安息香酸 （0.61 g， 2.5 mmol , 参考化合物 1 ) の無水ジクロロメタン （8 ml) 、 無水テ トラヒ ドロフラン （8 ml) 溶液に»-クロ口過安息香酸 （1.54 g, 6.24 mmol) を加えた。 反応液を室 温まで昇温し、 7時間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧留去した後、 残留物をク ロロホノ ムと酢酸ェチルの混合溶媒で濾取し、 標的化合物 （0.60 g, 収率 87% ) を無色固体で得た。
_靈 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.75 (s， 2Η) , 7.15 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.09 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 13.54 (br s， 1H)
参考例 3
4—ベンジルスルホニルベンジノレアルコール （参考化合物 3 )
Figure imgf000055_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一べンジルスルホニル安息香酸 （0.57 g, 2.1 mmo 1, 参考化合物 2 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （18 ml) 溶液に、 1. 0Mボラ ン - テ トラヒ ドロフラン錯体テ トラヒ ドロフラン溶液 （6.19 ml, 6.19 mmol) を滴下した。 反応溶液を 8 0°Cに昇温し、 2時間撹拌した。 氷冷下、 反応液に 水 （20 ml) を加えた後、 有機層と水層の二層になるまで炭酸カリ ウムを加えた 。 分液後、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで脱水し、 溶媒を減圧留去した。 残留物をジェチルエー テル ： へキサン = 1 ： 1の混合液で濾取し、 標的化合物 （0.42 g, 収率 78%) を無色固体で得た。
-丽 R (400MHz, Solv. DMSO-o δ 4.59 (d， J = 5.4 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H )， 5.44 (t, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.14 (dd, J ^ 7.6, 1.5 Hz, 2H)， 7.26—7.31
(m， 3H), 7.50 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
参考例 4
4一べンジルスルホニルベンズアルデヒ ド （参考化合物 4)
Figure imgf000055_0002
氷冷下、 4—ベンジルスルホニルベンジルアルコール (5.09 g, 19.4 mmol, 参考化合物 3 ) 、 トリェチルァミン (16.2 ml, 116 mmol) のジメチルスルホキ シド （40 ml) 溶液に三酸化硫黄 · ピリジン錯体 （10.8 g, 67.9 mmol) を少し ずつ加えた。 窒素雰囲気下と し、 反応液を室温でー晚撹拌した。 反応液を氷冷 し、 水 （50 ml) 、 1 M塩酸 （50 ml) を加えて、 酢酸ェチル （150 ml) で 2回 抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （200 ml) で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をへキサンと酢酸ェ チルの混合液で濾取し、 標的化合物 （4.75 g， 94%) を淡黄色固体で得た。
-蘭 (400MHz, Solv. DMS0- 6) δ 4.79 (s, 2H) , 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 3H) , 7.93 (d, / = 8.4 Hz, 2H) , 8.41 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 10.11 (s， 1H)
参考例 5
4一べンジルスルホ -ル桂皮酸ェチル （参考化合物 5— 1 )
Figure imgf000056_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 4一べンジルスルホニルベンズアルデヒ ド （0.34 g, 1.3 mmol, 参考化合物 4 ) の無水ァセ トニトリル （8 ml) 溶液に塩化リチウム (66 mg, 1.6 mmol) 、 N, N—ジィソプロ ピルェチルァミン (0.23 ml, 1.3 m mol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル （0.31 ml, 1.6 mmol) を順に加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に塩化リチウム （17 mg, 0.39 mmol) 、 N, V—ジイソ プロピゾレエチルァミン （0.070 ml, 0.39 mmol) 、 ホスホノ酢酸ト リェチノレ （0. 080 ml, 0.39 mmol) を追加後、 さらに一晩撹拌した。 反応液に水 （20 ml) 、 1 M塩酸 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル （25 ml) で抽出した。 有機層を飽和炭 ― 酸水素ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をへキサンと酢酸ェチルの混合液で濾取し、 標的化合物 （0.359 g, 83%) を淡 黄色固体で得た。
— NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ · 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.21 (q, T = 7.1 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H) , 6.82 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.15-7.17 (m, 2H), 7.26—7.32 (m, 3H) , 7.70 (d， J = 15.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz ， 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 4および市販化合物を使用し、 参考化合物 5— 1 の製造方法 に準じた製造方法で、 参考化合物 5— 2を得た。
4—ベンジルスルホニル桂皮酸 ier —ブチル （参考化合物 5— 2)
Figure imgf000057_0001
【Η -匿 (400MHz, Solv. DMS0- 6) δ 1.49 (s, 9H) , 4.71 (s, 2H) , 6.70 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.16 (dd， J = 7.6, 1.5 Hz, 2H) , 7.26—7.32 (m, 3H) , 7 • 61 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J - 8.4 Hz, 2H) , 7.90 (d， J = 8.4 H z, 2H)
参考例 6
(E) — 3— ( 1 —ォキソ— 5 —インダニル） アク リル酸メチル （参考化合物 6 - 1 )
Figure imgf000057_0002
窒素雰囲気下、 5—プロモ— 1 _インダノン （1.11 g, 5.26 mmol) 、 酢酸パ ラジウム （177 mg, 0.788 mmol) 、 ト リ （< 一 ト リノレ） ホスフィン （481 mg, 1 .58 mmol) の混合物に、 ァセ トニ ト リル （18 ml) 、 N, 一ジイソプロピルェ チルァミン （2.11 ml, 12.1 mmol) 、 アタリル酸メチル （2.37 ml, 26.3 mmol ) を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。'酢酸パラジウム （108 mg, 0.481 mmol) 、 ト リ （σ— ト リル） ホスフィ ン （299 mg, 0.982 mmol) を追加し、 さらに 1 時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残留物をシリカゲルカラムク ロマ ト グラフィ一 （クロ口ホルム/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （959 mg, 84% ) を淡黄色固体で得た。
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.72-2.75 (m, 2H) , 3.16-3.19 (m, 2H) , 3 .83 (s, 3H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.61
(s, 1H), 7.74 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 8— 1、 参考化合物 1 9および巿販化合物から選択される化 合物を使用し、 参考化合物 6— 1の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 6— 2〜 3を得た。
( E) 一 3— （ 1ーォキソテ トラロン一 6—ィル） アク リル酸メチル （参考化 合物 6 _ 2 )
Figure imgf000058_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.13-2.20 (m, 2H) , 2.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H)， 2.99 (t, J ^ 6.1 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H
), 7.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J = 8.2, 1.2Hz, 1H), 7.67 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 8.04 (d, / = 8.2 Hz, 1H)
3 - ( 2—メ トキシカルボニル一 2—フエ-ルェチルチオ） 桂皮酸 ieri—プチ ル （参考化合物 6— 3)
Figure imgf000059_0001
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.54 (s, 9H) , 3.25 (dd， J = 13.4, 5.9 H z， 1H)， 3.62 (dd, J : 13.4, 9.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H) , 3.79 (dd， J = 9 .1, 5.9 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 7.28—7.35 (m, 8H) , 7.46 (s , 1H), 7.52 (d， J 16.0 Hz, 1H)
参考例 7
{E) 一 3— （ 1一ォキソ一 5—インダニル） アク リル酸 （参考化合物 7— 1
)
Figure imgf000059_0002
(E) — 3— （ 1—ォキソ一 5—インダニル） アクリル酸メチル （566 mg, 2. 62 mmol, 参考化合物 6— 1 ) の 1 , 4一ジォキサン （28 ml) 溶液に 1 M水酸 化ナトリ ウム水溶液 （14 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水 （15 0 ml) と 1 M塩酸 （16 ml) を加え、 酢酸ェチル （150 ml) で抽出した。 有機層 を水 （50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （523 mg, 99%) を淡 黄色固体で得た。
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 2.65-2.68 (m, 2H) , 3.10-3.13 (m, 2H) , 6.69. (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.64 ' (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16. 2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.59 (br s， 1H) 以下、 参考化合物 6— 2および巿販化合物を使用し、 参考化合物 7— 1の製造 方法に準じた製造方法で、 参考化合物 7— 2を得た。
(E) 一 3— ( 1 ーォキソテ トラロン一 6—ィル) アク リル酸 (参考化合物 7 - 2 )
Figure imgf000060_0001
— NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 2.02-2.08 (m, 2H) , 2.61 (t, J = 6.1 H z, 2H), 2.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H) , 6.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.64-7.68 (m, 2H)， 7.86 (d， J = 8.1 Hz, 1H) , 12.55 ( s, 1H)
参考例 8
6 - ト リ フルォロメチルスルホニルォキシー 1ーテ トラロン (参考化合物 8一
Figure imgf000060_0002
無水ト リ フルォロメタンスルホン酸 （6.01 ml, 35.7 mmol) のジクロ口メタ ン （100 ml) 溶液に、 窒素雰囲気下、 一 5 0 °Cで 6—ヒ ドロキシ- 1-テトラロン (5.02 g, 31.0 mmol) と ト リェチルァミン （5.18 ml, 37.2 mmol) の混合物の ジクロロメタン （50 ml) 溶液を滴下した。 反応液を室温で 2間撹拌した後、 水 (300 ml) を加えた。 クロ口ホルム （150 ml) で抽出し、 有機層を飽和炭酸水 素ナトリ ゥム水溶液 （300 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （300 ml) で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を シリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的 化合物 （7.54 g， 83%) を橙色油状物で得た。
- NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.14-2.22 (m, 2Η) , 2.68-2.72 (m, 2Η) , 3 .02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.15—7.25 (m, 2H) , 8.14 (d， J = 8.5 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 2 4、 参考化合物 2 5および市販化合物から選択される化合 物を使用し、 参考化合物 8 _ 1 の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 8 一 2〜 3.を得た。
3 一フエニル一 7 - ト リ フノレオロメチ /レスルホニノレオキシー 4 H-クロメ ンー 4一オン （参考化合物 8— 2 )
Figure imgf000061_0001
_丽 (400MHz, Solv. CDC13) δ 7.35 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H) , 7.40-7. 49 (m, 4H), 7.52-7.56 (m, 2H) , 8.05 (s， 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H)
2 , 6 —ジク ロ ロ ー 4 ' — ト リ フノレオロメチノレスノレホ-ノレォキシベンゾフエノ ン （参考化合物 8— 3 )
Figure imgf000061_0002
-画 （400MHz, Solv. CDCI3) δ 7.39-7.42 (m, 5H) , 7.93 (d, J = 8.
2H)
参考例 9
N— tert—プトキシカルボ-ルイソニペコチン酸ェチル （参考化合物 9 )
Figure imgf000062_0001
氷冷下、 イソ二ペコチン酸ェチル （8.00 g, 50.9 mmol) の無水ジクロロメタ ン （35 ml) 溶液に二炭酸ジ- ieri-プチル （12.2 g， 56.0 mmol) の無水ジクロ ロメタン.（25 ml) 溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷冷し、 1 0 %クェン酸水溶液 （60 ml) を加えて分液した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム 水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 溶媒を減圧 留去し、 標的化合物 （12.45 g, 95%) を無色油状物で得た。
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.46 (s, 9H) , 1.57-1.67 (m, 2H)， 1.85—1.89 (m, 2H) , 2.39—2.47 (m， 1H) , 2.81—2.86 (m,
2H), 4.00-4.03 (m, 2H) , 4.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H)
参考例 1 0
1一 tert—プトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシメチルピぺリ ジン （参考化合 物 1 0 )
Figure imgf000062_0002
氷冷かつ窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （1.65 g, 43.5 mmol) の無水テ トラヒ ドロフラン （25 ml) 懸濁液に — i r ープトキシカルボ二ルイ ソニペコチン酸ェチル （11.2 g, 43.5 mmol, 参考化合物 9 ) の無水テトラヒ ド 口フラン （35 ml) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。 酢酸ェチル （20 ml) 、 水 (35 ml) を順次滴下した後、 室温で 3 0分間撹拌した。 セライ トを用いて不溶 物を濾去し、 濾液に酢酸ェチル （30 ml) を加え、 水 （30 ml) 、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒 を減圧留去し、 残留物をへキサンで固化させた。 固体を濾取後、 減圧乾燥し、 標的化合物 （8.30g, 86%) を無色固体で得た。
'H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.10-1.20 (m, 2H) , 1.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.62-1.73 (m, 3H) , 2.70-2.78 (m, 2H) , 3.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05—4.15 (m, 2H)
参考例 1 1
1 一 tert—プトキシカルボ-ルー 4—ホルミルピぺリジン （参考化合物 1 1 )
Figure imgf000063_0001
氷冷下かつ窒素雰囲気下、 1 一 tert—プトキシカルボニル— 4—ヒ ドロキシ メチルビペリジン （3.00 g， 13.9 mmol, 参考化合物 1 0 ) 、 トリェチルァミン (11.7 ml, 83.6 mmol) のジメチルスルホキシド (20 ml) 溶液に、 三酸化硫黄 • ピリジン錯体 （7.76 g, 48.8 mmol) を少しずつ加えた。 反応液を 4時間撹拌 した後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 （20 ml) を加えて、 酢酸ェチル （35 m 1) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 （30 ml) 、 飽和塩化 ナトリ ウム水溶液 （30 ml) でそれぞれ洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し た。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （2.44g， 82%) を無色油状物で 得た。 .
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.46 (s, 9H)， 1.50-1.60 (m, 2H) , 1.88-1. 91 (m, 2H), 2.40—2.44 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 2H) , 3.90—4.05 (m, 2H) , 9 .66 (s, 1H)
参考例 1 2
( E) — 3 — ( 1 — ier —プトキシカルボ二ルー 4—ピペリジル） アク リル酸 ェチル （参考化合物 1 2 )
Figure imgf000064_0001
氷冷下、 1— ie_ri—ブトキシカルボ-ルー 4—ホルミルピぺリジン （2.35 g， 11.0 mmol, 参考化合物 1 1 ) の無水ァセ トュ ト リル （9 ml) 溶液に塩化リチ ゥム （0.56 g， 13.2 mmol) 、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン （1.92 ml, 11.0 mmol) 、 ホスホノ酢酸トリェチル （2.62 ml, 13.2 mmol) を加え、 窒素 雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （10 ml) 、 1 0 %クェン酸水溶 液 （10 ml) を加え、 酢酸ェチル （15 ml) で 2回抽出した。 有機層を飽和塩化 ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒 を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （3.00g， 96%) を無色油状物で得た。
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.29 (t， J = 7.3 Hz, 3H) , 1.24-1.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.74 (m, 2H)， 2.25—2.32 (m, 1H)， 2.73—2.79 (m, 2H), 4.05-4.15 (ra, 2H)， 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 5.80 (dd, J = 16.0, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 16.0, 6.6 Hz, 1H)
参考例 1 3
(E) 一 3— （4ーピペリジル） アタ リル酸ェチル 塩酸塩 （参考化合物 1 3
)
Figure imgf000064_0002
氷冷下、 （^) — 3— （ 1— eri—プトキシカルボ二ルー 4ーピペリジル） アクリル酸ェチル （2.91 g, 10.3 mmol, 参考化合物 1 2) の酢酸ェチル （3 ml ) 溶液に 4 M塩化水素/酢酸ェチル （12.8 ml, 51.3 mmol) を滴下し、 室温で 1 時間撹袢した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にへキサンを加えて濾取し、 標 的化合物 （2.04g, 90%) を無色固体で得た。
:H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.49-1.60 ( m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H)， 2.49-2.53 (m， 1H), 2.85-2.93 (m, 2H) , 3.23- 3.27 (m, 2H), 4.12 (q, f = 7.3 Hz, 2H) , 5.86 (dd, J = 16.1， 2.0 Hz, 1H ), 6.84 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H) 参考例 1 4
2—フエ ルァク リル酸メチル (参考化合物 1 4 )
Figure imgf000065_0001
フエ-ル酢酸メチル （8.00 g, 53.3 mmol) の トルエン （80 ml) 溶液に炭酸 カリ ウム （22.1 g, 0.160 mmol) 、 ヨウ化テ トラ- -プチルアンモニゥム （3.94 g, 10.7 mmol) 、 パラホルムアルデヒ ド （4.80 g, 0.160 mmol) を加えて、 8 5 °Cで 2時間撹拌した。 室温に戻した後、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮 した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル ) で精製し、 標的化合物 （3.48 g, 40%) を無色油状物で得た。
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.82 (s, 3H) , 5.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.36 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31—7.43 (m, 5H)
参考例 1 5
2—フ ニルァク リル酸 （参考化合物 1 5 )
Figure imgf000065_0002
氷冷下、 2—フエニルアクリル酸メチル （1.00 g, 6.17 mmol, 参考化合物 1 4 ) の 1 , 4—ジォキサン （8ml) 溶液に、 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （12.3 ml, 12.3 mmol) を加え、 室温で 2時間 3 0分間撹拌した。 再び反応液を氷冷 と した後、 2 M塩酸を加えて p Hを約 1 と した。 水 （5 ml) を加えた後酢酸ェ チル （20 ml) で抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物にへキ サンを加えて濾取し、 標的化合物 （0.63g, 69%) を無色固体で得た。
'H-NMR (400MHz, Solv. DMS0— <ί5) δ 5.95 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H)， 7.30-7.43 (m， 5H) , 12.80 (s, 1H)
参考例 1 6
1 一 [4.一 [ ( E) — 3—モルホリ ノ一 3—ォキソ一 1一プロぺニル] フエ二 ル] 一 2—フエ二ルー 1一エタノン （参考化合物 1 6— 1 )
Figure imgf000066_0001
氷冷下、 4一フエ-ルァセチル桂皮酸 （700 mg, 2.63 mmol、 特開 2 0 0 0— 44 5 1 3公開公報参照） 、 —メチルモルホリン （0.870 ml， 7.89 mmol) 、 モルホリ ン （0.230 ml, 2.63 mmol) の混合物の V, T —ジメチルホルムアミ ド (15 ml) 溶液に、 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ イミ ド塩酸塩 （605 mg, 3.15 mmol) を加えた。 反応液を室温で 5時間撹拌した 後、 酢酸ェチル （150 ml) を加えた。 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液 （130 ml ) 、 水，（100 ml) 3回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物に酢酸ェチ ル加えて濾取し、 標的化合物 （465 mg, 52%) を淡黄色固体で得た。
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.55-3.88 (br， 8Η) , 4.28 (s, 2Η) , 6.92 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.19~7.39 (m, 5H)， 7.57—7.60 (m, 2H) , 7.70 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.00-8.02 (m, 2H)
以下、 4一フエニルァセチル桂皮酸および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 6 - 1の製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 6— 2を得た。 1 — [ 4一 [ ( E) — 3 — ( 4—メチルビペラジノ） 一 3—ォキソ一 1 一プロ ぺニル] フェニル Ί 一 2—フエ二ノレ一 1 —エタノン (参考化合物 1 6 - 2 )
Figure imgf000067_0001
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.33 (s, 3H) , 2.43-2.46 (m, 4H) , 3.67 { br s, 2H), 3.76 (br s, 2H) , 4.28 (s, 2H) , 6.95 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 7 .25-7.35 (m, 5H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H) ,
8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
参考例 1 7
1 一 [ 4一 [ ( E) 一 3—モルホリノ一 1—プロぺニル] フエニル] — 2—フ ヱニル— 1 —ェタノール （参考化合物 1 7— 1 )
Figure imgf000067_0002
窒素雰囲気下、 1 一 [ 4— [ (E) 一 3 —モルホリ ノ一 3—ォキソ一 1ープ ロぺニノレ] フエ二ノレ] 一 2—フエ二ルー 1 —エタノン （440 mg, 1.31 mmol, 参 考化合物 1 6— 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （10 ml) 溶液を一 7 8 °Cと し、 1. 0 M水素化ジイソブチルアルミニウム/テトラヒ ドロフラン溶液 （4 ml, 4 mmol) を滴下した。 反応液を室温で 4 13撹拌した後、 1 . 0 M水素化ジイソブ チルアルミニウム/テ トラヒ ドロフラン溶液 （2 ml, 2 mmol) を追加し、 さらに 一晩撹拌した。 反応液を— 7 8 °Cに冷却し 1 M塩酸 （5 ml) 、 水 （10 ml) 、 酢 酸ェチル （20 ml) を加えた。 酢酸ェチル （80 ml) を加え、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液 （50 ml) 、 飽和塩化ナ小リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をカラムク 口マ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （267 mg , 63%) を黄色油状物で得た。
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - ） δ 2.38 (s, 4H) , 2.80-2.90 (m, 2H) , 3.07 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H)， 3.58 (t, J = 4.5 Hz, 4H)， 4.69—4.79 (m, 1H
), 5.25 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 6.24 (dt, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H)， 6.50 (d, J 15.9 Hz, 1H), 7.09-7.39 (m, 9H)
以下、 参考化合物 1 6 — 2および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 7— 1 の 製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 7— 2を得た。
1 一 [ 4一 [ ( E) — 3 — （4 ーメチルビペラジノ） 一 1 一プロぺニル] フエ ニル] — 2—フエニル— 1 一エタノール （参考化合物 1 7— 2 )
Figure imgf000068_0001
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.29 (s, 3H) , 2.48 (br, 8H)， 2.95-3.10 (m, 2H), 3.16 (d J = 5.9 Hz, 2H) , 4.88 (m, 1H), 6.28 (m， 1H) 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H)
参考例 1 8
1 一 [ 4 - [ (B) 一 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエニル] — 2—フ ェ-ル— 1 一エタノン （参考化合物 1 8— 1 )
Figure imgf000068_0002
1 一 L 4 - [ (E) — 3—モルホリ ノ一 1 一プロぺニル] フエニル] 一 2— フエ二ルー 1 —エタノール （205 mg, ' 0.63 mmol， 参考化合物 1 7— 1 ) と ト リ ェチルァミ ン （0.44 ml, 3.2 mmol) の混合物のジメチルスルホキシド （2 ml) 溶液に氷冷下、 三酸化硫黄 * ピリ ジン複合体 （504 mg, 3.17 mmol) のジメチル スルホキシド （2 ml) 溶液を加えた。 反応液を室温で 5時間撹拌した後、 再度 氷冷し、 クロ口ホルム （5 ml) と 2 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （10 ml) を加え た。 室温で 1 5分間撹拌した後、 クロ口ホルム （50 ml) を加えた。 有機層を水 (50 ml) 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシ.ゥムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をカラムクロマ トグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （117 mg, 57%) を黄橙色油状物で得た。
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.51-2.53 (m， 4H) , 3.18-3.21 (m, 2H)， 3 .75 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H) , 6.39 (dt, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H) , 6.58 (t, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.21-7.34 (m, 5H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 1 7 — 2および市販化合物を使用し、 参考化合物 1 8 — 1の 製造方法に準じた製造方法で、 参考化合物 1 8— 2を得た。
1 一 [ 4― [ (E) 一 3— ( 4 —メチルピペラジノ） - 1 —プロべニル] フ エ ニル] 一 2—フヱニルー 1 一エタノン （参考化合物 1 8— 2 )
Figure imgf000069_0001
W - NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.30 (s, 3Η) , 2.49 (br, 8Η) , 3.18 (d， J = 6.3 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H) , 6.41 (m, 1H) , 6.56 (d， J : 16.1 Hz, 1H), 7.24-7.35 (m, 5H) , 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H) 参考例 1 9
3 - ( 3—プロモフエ二ルチオ） 一 2—フエニルプロ ピオン酸メチル （参考化 合物 1 9 ) '
Figure imgf000070_0001
窒素雰囲気下、 2—フエニルアク リル酸メチル （1.00 g， 6.17 mmol, 参考化 合物 1 4 ) と 3—ブロモベンゼンチオール （1.00 ml， 9.69 mmol) の混合物の メタノール （30 ml) 溶液に、 ト リエチルァミン （0.171 ml, 1.23 mmol) を加 え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン/ジェチルエーテル） で精製し、 標的化合物 （1.
88 g, 87%) を無色油状物で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.24 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H) , 3.60 ( dd, J = 13.4, 9.3 Hz, 1H)， 3.69 (s， 3H) , 3.80 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H ), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.24—7.36 (m, 7H) , 7.46 (t, J = 1.7 Hz, 1 H)
参考例 2 0
3 - ( 2—カルボキシー 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 （参考化合物 2 0)
Figure imgf000070_0002
3— （ 2—メ トキシカルボ二ルー 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 ie_ri—ブ チル （789 mg, 1.98 mmol, 参考化合物 6— 3 ) を 8 0 %硫酸 （7.5 ml) に溶解 し、 5 0 °Cで 3時間撹拌した。 反応液を氷水 （200 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム (100 ml) で抽出した。 有機層を水 （100 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （1 00 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） で精製し 、 標的化合物 （244 mg, 38%) を無色固体で得た。
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 3.38 (dd， J = 13.1, 6.4 Hz, 1H) , 3.60
(dd, J 13.1， 8.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H) , 6.57 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.27—7.37 (m, 7H)， 7.51-7.54 (m, 1H), 7.57 (d， J = 1 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.55 (br s, 2H)
参考例 2 1
(E) — 3— ( 3 , 4ージヒ ドロ一 4一ォキソ一 3—フエニル一 2 H—チォク ロメンー 7—ィル） アクリル酸塩化物 （参考化合物 2 1 )
Figure imgf000071_0001
窒素雰囲気下、 3— ( 2—カルボキシ— 2—フエ二ルェチルチオ） 桂皮酸 （1 77 mg, 0.540 mmol, 参考化合物 2 0 ) のジクロロメタン （10 ml) 懸濁液に、 N, V—ジメチルホルムアミ ド （1滴） を加え、 0 °Cとした後塩化チォニル （0. 236 ml, 3.24 mmol) を滴下した。 反応液を 1時間加熱還流した後、 溶媒を減圧 留去した。 残留物の 1 , 2—ジクロロエタン (15 ml) 溶液を、 塩化アルミニゥ ム （172 mg, 1.29 mmol) の 1， 2—ジク ロロェタン （45 ml) 懸濁液に、 0 °C で滴下した。 0°Cで 3 0分間撹拌した後、 反応液を氷水 （100 ml) に注いだ。 ジクロロメタン （50 ml) で抽出し、 有機層を水 （50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウ ム水溶液 （50 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去し、 標的化合物 （159 mg, - 90%) を黄色固体で得た。 - NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.36 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H) , 3.66 ( dd, J = 13.4, 11.2 Hz, 1H) , 4.14 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.19-7.21 (m, 2H) , 7.31-7.40 (m, 4H) , 7.48 (d, J = 1 .7 Hz, 1H)， 7.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) 参考例 2 2
1 — ( 2—ヒ ドロキシ一 4—メ トキシフエニル） 一 2—フエニル一 1 —ェタノ ン (参考化合物 2 2)
Figure imgf000072_0001
塩化アルミニウム （9.41 g, 70.6 mrnol) と塩化亜鉛 （962 mg, 7.06 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （85 ml) 懸濁液に内温を 5 °Cに保ちながら 1， 3— ジメ トキシベンゼン （8.12 g， 58.8 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン （25 ml
) 溶液を滴下した。 内温を— 7°C以下に保ちながら塩化フエニルァセチル （10.
0 g, 64.7 mmol) の 1， 2—ジクロロェタン （20 ml) 溶液を 1時間かけて滴下 した。 反応液を室温で 1時間撹拌した後、 さらに 7 0°Cに昇温し 1時間撹拌し た。 反応液を氷冷した 6M塩酸 （170 ml) に注いだ後、 クロ口ホルム （200ml) で 3回抽出した。 有機層を水 （200 ml) 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （200 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後 、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標的化合物 （3.76 g， 28%) を無色固体で得た。
-醒 R (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.83 (s， 3Η) , 4.22 (s, 2Η) , 6.42 (d, J
= 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H) , 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 12.72 (s, 1H)
参考例 2 3
7—メ トキシー 3—フエ二ルー 4 / 」クロメ ン一 4—オン (参考化合物 2 3 )
Figure imgf000073_0001
窒素雰囲気かつ氷冷下、 1— ( 2—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシフエエル） 一 2—フエ二ルー 1—エタノン （3.33 g， 13.7 mmol, 参考化合物 2 2 ) とギ酸ェ チル （18,8 ml, 233 mmol) の混合物の 1， 4—ジォキサン （14 ml) 溶液に、 水素化ナトリ ウム （ 6 0 %) (1.48 g, 37.0 mmol) を加えた。 反応液を 4 0 °C で 1時間撹拌した後、 1 M塩酸 （100 ml) を加えた。 クロ口ホルム （100 ml) で 2回抽出した後、 有機層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で 2回洗浄 し、 無水硫酸マグネ ウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を 1 8 0°Cで 1時間減圧乾燥し、 固体を酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 4の混合液で洗 浄し、 標的化合物 （2.99 g, 86%) を無色固体で得た。
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.92 (s, 3Η) , 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.36-7.46 (m, 3H) , 7.55-7.58 (m, 2H) , 7.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
参考例 2 4
7—ヒ ドロキシー 3—フエ-ルー 4 クロメン一 4—オン （参考化合物 2 4 )
Figure imgf000073_0002
窒素雰囲気下、 7—メ トキシ一 3—フエ二ルー 4 一クロメンー 4—オン （2 • 94 g, 11.7 mmol, 参考化合物 2 3 ) のベンゼン （140 ml) 溶液に塩化アルミ ニゥム （4.68 g, 35.1 mmol) を加えた。 2時間加熱還流した後、 反応液を氷水 (150 ml) に注いだ。 酢酸ェチル （150 mlで 2回） で抽出した後、 有機層を飽
7 和塩化ナト リ ウム水溶液 （150 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水し た。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2の混合液 から再結晶し、 標的化合物 （2.48 g, 89%) を淡茶色結晶で得た。
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - ） δ 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35—7.45 (m, 3H) , 7.55—7.57 (m， 2H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 10.80 (s, 1H)
参考例 2.5
2 , 6—ジクロロー 4 ' ーヒ ドロキシべンゾフヱノン （参考化合物 2 5 )
Figure imgf000074_0001
塩化アルミニウム （2.60 g, 19.5 mmol) の 1 , 2—ジクロロェタン （30 ml ) 溶液に、 0°Cで塩化 2， 6—ジクロ口ベンゾィル （2.05 ml, 14.3 mmol) を 滴下した。 反応液を 0 °Cで 1 5分間撹拌した後、 ァニソ一ル （1.41 ml, 13.0 m mol) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応液を氷水 （100 ml) に注ぎ、 クロ口 ホルム （200 ml) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （100 m 1) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで脱水し、 溶媒を減圧留去した。 残留物にベンゼン （150 ml) を加え、 さらに塩化アルミニウム （5.20 g， 39.0 mmol) を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を氷水 （150 ml) に注ぎ、 酢酸ェチル （100 ml) で 2回抽出した。 有機 層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで - 脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチルとへキサンの混合液か ら再結晶し、 標的化合物 （2.84 g, 74%) を淡黄色結晶で得た。
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 5.77 (s, 1Η) , 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ,
7.32-7.39 (m, 3H) , 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H)
参考例 2 6 ' 1ーァセ トキシー 4一プチリルベンゼン （参考化合物 2 6 )
Figure imgf000075_0001
塩化アルミニウム （3.91 g, 29.3 mmol) の 1、 2—ジク ロロエタン （150 ml ) 懸濁液に、 0 °Cで塩化ァセチル （2.00 ml, 28.1 mmol) を滴下した。 1 8分 間撹拌した後、 4一プチリルフエノール （4.00 g, 24.4 mmol) の 1 , 2—ジク ロロエタン （50 ml) 溶液を滴下した。 室温とした後 3時間撹拌し、 反応液を氷 水 （300 ml) に注いだ。 分液後、 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱水した 。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （5.26 g, 定量的） を淡茶色油状物で得た。 !H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.72-1.82 (m, 2H)， 2.33 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.19 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 8.00 (d， J = 8.6 Hz, 2H)
参考例 2 7
2—ァセチル— 4ーブチリルフヱノール （参考化合物 2 7 )
Figure imgf000075_0002
1ーァセ トキシー 4ーブチリルベンゼン （4.89 g, 23.7 mmol, 参考化合物 2 6 ) と塩化アルミニウム （11.1 g, 83.2 mmol) を混合させ外温 1 3 0 °Cで 5時 間撹拌した。 放冷後反応液を氷水 （300 ml) と 1 M塩酸 （30 ml) の混合液に注 いだ。 酢酸ェチル （200 ml) で抽出し、 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩 化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで脱 水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一 （へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （3.51 g, 72%) を淡黄色固 体で得た。
^- MR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.02 (t, = 7· 3 Hz, 3Η) , 1.75—1.81 (m, 2Η)， 2.72 (s， 3Η), 2.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 7.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 8.08 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 8.45 (d, J = 2.Q Hz, 1H) , 12.66 (s, 1H)
参考例 2.8
6—プチリル一 4一ォキソ一 4 H- 2—クロメ ンカルボン酸 （参考化合物 2 8
Figure imgf000076_0001
窒素雰囲気下、 室温で無水エタノール （7 ml) にナトリ ウム （313 mg, 13.6 mmol) を数回に分けて加えた後、 2時間撹拌した。 0°Cに冷却した後、 2—ァ セチル— 4—ブチリルフエノール （800 mg, 3.88 mmol, 参考化合物 2 7 ) とシ ユウ酸ジェチル （0.527 ml, 3.88 mmol) の無水エタノール （4 ml) 溶液を滴下 した。 2時間加熱還流した後、 0°Cに冷却し、 濃塩酸 （2.5 ml) を加え、 さら に 1時間加熱還流した。 0°Cに冷却し、 4M水酸化ナト リ ウム水溶液 （10 ml) 、 水 （10 ml) 、 エタノール （10 ml) を順次加え、 室温で 3 0分間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、 2M塩酸 （20 ml) を加え、 酢酸ヱチル （150 ml) で抽出し た。 有機層を水 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で順 - 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 に 6M塩酸 （3 ml) 、 1， 4一ジォキサン (10 ml) を加え、 3 0分間加熱還流 した。 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （100 ml) で抽出した。 有機層 を水 （50 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を酢酸ェチ ル ： へキサン = 1 ： 5の混合溶液 （30 ml) で洗浄し、 標的化合物 （613 mg, 61 %) を無色固体で得た。
!H-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - c/6) δ 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.62-1.71 ( m， 2H)， 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H)， 8.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d， J = 2.2 Hz, 1H), 14.65 (b r s, 1H)
参考例 2 9
4 - [ (B) 一 2—エ トキシカルボ二ルビ-ル] 安息香酸塩化物 （参考化合物 2 9 )
Figure imgf000077_0001
4一 [ ( E) — 2—エトキシカルボ二ルビニル] 安息香酸 （5.00 g, 22.7 mm ol、 特開 2 0 0 0— 44 5 1 3公開公報参照） のクロ口ホルム （25 ml) 溶液に N, TV—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） を加えた。 塩化チォニル （6.62 ml, 90 .8 mmol) を加えた後、 反応液を 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 標 的化合物 （5.36 g， 99%) を無色固体で得た。
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.29 (q, J = 7.1 Hz, .2H), 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.65 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 7.70
(d, J : 16.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
実施例 1
4一 （ 1ーメ トキシィ ミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1— 1 )
Figure imgf000078_0001
窒素雰囲気下、 4— ( 2—フエ -ルァク リ ロイル） 桂皮酸 （2.50 g, 8.98 mm ol、 特開 .2 0 0 0— 4 4 5 1 3公開公報）をク口口ホルム ： ェタノ一ル= 1 ： 1 の混合溶液 （100 ml) に溶解し、 塩化セリ ウム 7水和物（16.7 g, 44.9 mmol)を 加え室温で 4 5分攪拌した。' さらに酢酸ナトリ ウム（5.16 g, 62.9 mmol), O- メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩（3.75 g， 44.9 mmol)を加え、 1時間加熱還流 した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 （400 ml) を加え、 酢酸ェチル（700 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液（300 ml) で 2回洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル）で精製し、 標的化合物 （563 mg ， 20%) を無色固体として異性体比約 3 ： 1で得た。
LH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.93 (s, 3H, minor), 3.97 (s, 3H, major) , 5.24 (s, 1H, major), 5.39 (s, 1H, minor) , 5.67 (s, 1H, minor), 6.04 (s, 1H， major), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.28—7.33 (m, 3H) , 7.40-7.4 2 (m, 2H), 7.49-7.77 (m， 5H)
以下、 4一 （ 2—フエ-ルァク リ ロイル） 桂皮酸、 1 — [4— [ (E) — 3—ジ メチノレアミノ一 1 —プロぺニル] フエ二ル]— 2—フエ二ノレ一 2—プロペン一 1 —オン （特開 2 0 0 0— 2 7 3 0 7 0公開公報参照） および巿販化合物から選 択される化合物を使用し、 化合物 1 一 1の製造方法に準じた製造方法で、 化合 物 1— 2〜3を得た。
4一 （ 1 —イ ソプロ ピルォキシイ ミ ノー 2—フヱニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 - 2 )
Figure imgf000079_0001
^-NMR (,400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H, major), 1.24 (d , J = 6.3 Hz, 6H, minor), 4.41-4.47 (m, 1H), 5.23 (s， 1H， major), 5.38
(s, 1H, minor) , 5.66 (s, 1H, minor) , 5.97 (s， 1H, major), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 1H, major), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H, minor), 7.27-7.33 (m，
3H)， 7.37-7.41 (m, 2H)， 7.49-7.77 (m, 5H)
1 - [4 - [ (E) — 3—ジメチルアミノー 1一プロべ-ル] フエ-ル]一 1 — メ トキシィミノー 2—フエニル一 2—プロペン （化合物 1一 3 )
Figure imgf000079_0002
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.26 (s, 6H, major) ， 2.28 (s, 6H, mino r), 3.04-3.09 (m, 2H) , 3.92 (s， 3H, minor) , 3.95 (s, 3H, major), 5.22 (s, 1H, major) , 5.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H, minor), 5.66 (d, J = 1.2 Hz , 1H, minor) ， 6.01 (s, 1H, major), 6.24—6.31 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 1 H), 7.19-7.44 (m, 7H+(2H, minor)), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major) 実施例 2
4— ( 1 —メ トキシィ ミノ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸メチル （化合物 2 -
Figure imgf000080_0001
窒素雰囲気下、 4— ( 1 —メ トキシィ ミノ— 2—フ- -ルァリル） 桂皮酸（56 2 mg, 1.83 mmol, 化合物 1 一 1 )の無水テ トラヒ ドロフラン（6 ml)溶液に 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセン（0.72 ml, 3.7 mmol)とョ ゥ化メチル（0.23 ml, 3.66 mmol)を加えー晚撹拌した。 不溶物を濾去し、 濾液 を減圧下濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸工チル）で精製し、 標的化合物 （435 mg, 74%) を無色油状物と して異性体 比約 5 ： 1で得た。
:H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.80 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H, minor), 3.96 (s, 3H, major), 5.23 (s, 1H, major), 5.38 (s， 1H, minor), 5.66 (s， 1H, minor), 6.04 (s, 1H, major), 6.43 (d, J = 16.1 Hz, 1H)， 7.26—7.53 (ra, 7H+(2H, minor)), 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H, major)
以下、 化合物 4およぴ巿販化合物を使用し、 化合物 2— 1の製造方法に準じた 製造方法で、 化合物 2— 2〜 3を得た。
(E) — 2— [ 2， 3—ジクロ口一 4 — [ 2—ェチルー 1 — (メ トキシィ ミノ ) ァリル] フエノキシ] 酢酸メチル （化合物 2— 2 )
Figure imgf000080_0002
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.49-2.55 (m; 2H), 3.83 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 4.73 (s, 1H), 4.74 ( 1H), 6.79 (d， J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1
2— [ 2 , 3—ジクロ口 一 4 ( 2 メチレンブチリル) フ
チル （化合物 2— 3 )
Figure imgf000081_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.15 (t, J = 7.8 Hz, 3H) , 1.31 (t， J 7.1 Hz, 3H), 2.47 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.75 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 5.94 (s， 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, H)， 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H)
実施例 3
(E) 一 2— [ 2 , 3—ジクロ口一 4— [ 2—ェチル一 1一 （ヒ ドロキシイ ミ ノ） ァリル] フ ノキシ] 酢酸 （化合物 3— 1 )
Figure imgf000081_0002
エタクリン酸 （20.5 g， 67.6 mmol) とヒ ドロキシルァミン塩酸塩 （ 14.1 g, 20 3 mmol) の混合物のピリジン （80 ml) 溶液をー晚加熱還流した。 反応液を室温 まで冷却し、 溶媒を減圧留去した。 残留物に 1 M塩酸 （300 ml) を加え、 酢酸 ェチル （200 ml) で 2回抽出した。 有機層を 1 M塩酸 （50 ml) 、 飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （100 ml) で 6回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶 媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口 ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （6.34 g, 29%) を淡黄色固体で得 た。
XH-NMR (400MHz, Solv. DMSO— 16) δ 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.45—2.47 ( m, 2H), 4.59 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 5.24 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 11.33 (s, 1H) , 13.21 (br s， 1H) 以下、 化合物 5および市販化合物を使用し、 化合物 3— 1の製造方法に準じた 製造方法で、 化合物 3— 2を得た。
2 - [ 2 , 3—ジクロロ一 4一 （ 1—ヒ ドロキシィ ミ ノ一 2—メチルブチル） フエノキシ] 酢酸 （化合物 3— 2)
Figure imgf000082_0001
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.93 (ΐ, J = 7.3 Hz, 1H, minor) , 0.96 (t
, J = 7.3 Ηζ， 3H, major), 1.07-1.20 (m, 3H) , 1. 30-1 .47 (m, 1H), 1.65-1
.77 (m, 1H), 2 .57 (br s, 1H, major) , 3. 15-3 • 23 (m, 1H, minor) , 4.79 (s
， 2H, major) , 4.81 (s, 1H, minor), 6.69 (d, J = ： 8.8 Hz, minor) , 6.84 ( d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major) , 6. 99 (d,
J = 8.8 Hz, minor)
実施例 4.
( E) - 2 - [ 2 , 3—ジク ロ ロー 4一 [ 2—ェチルー ]. 一 (メ トキシィ ミ ノ ) ァリル] フ ノキシ] 酢酸 （化合物 4)
Figure imgf000082_0002
2 - [ 2， 3 —ジクロロ一 4一 [ 2 —ェチル一 1 — (ヒ ドロキシィ ミ ノ） 了 リル] フエノキシ] 酢酸 （5.51 g, 17.3 mmol, 化合物 3 — 1 ) のメタノール （ 70 ml) 溶液によう化メチル （1.62 ml, 26.0 mmol) とナトリ ウムメ トキシド （ 1.87 g, 34.6 mmol) を加え、 反応液を 4 0 °Cで 5時間攪拌した。 反応液を室温 に戻し、 溶媒を減圧留去した後、 残留物に 1 M塩酸 （100 ml) を注ぎ、 酢酸ェ チル （150 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （80 ml) で 6 回洗浄し.、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物 をシリ カゲル力ラムクロマ トグラフィ一 (クロ口ホルム/メタノール） で精製し た。 得られた固体をイソプロピルエーテルとへキサンの混合液で洗浄し、 標的 化合物 （2.20 g, 38%) を無色固体で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.18 (t, ゾ = 7.6 Hz, 3H) , 2.49—2.55 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.73 (s， 1H)， 4.79 (s, 2H) , 5.27 (s， 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.60 (br s， 1H)
実施例 5
2， 3—ジクロ口一 4— ( 2 —メチルプチリル） フエノキシ酢酸 （化合物 5 )
Figure imgf000083_0001
エタク リ ン酸 （3.0 g， 10 mmol) の 2 _プロパノール （30 ml) 溶液にパラジ ゥム-炭素 （0. 15 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 パラジゥ ム-炭素をセライ ト濾過で除去した後、 濾液を濃縮した。 残留物をへキサンで洗 浄した後、 ベンゼンから再結晶し、 標的化合物 （2.55 g, 84%) を無色結晶で得 た。
XH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.93 (t, / = 7.3 Hz, 3H) , 1. 17 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.73—1.86 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.81 (d, / = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H)
8 実施例 6
4一 （ 1 一フエ二ルビニルスルホ-ル） 桂皮酸ェチル （化合物 6—
Figure imgf000084_0001
4—ベンジルスルホニル桂皮酸ェチル （0.10 g, 0.30 mmol, 参考化合物 5 _ 1 ) の トルエン （6 ml) 溶液に炭酸力リ ウム （0.13 g, 0.91 mmol) 、 ョゥ化テ トラ-/?-ブチルアンモニゥム （6 mg， 0.02 mmol) 、 パラホルムアルデヒ ド （27 mg, 0.91mmol) を加えて、 9 0 °Cで 2 日間撹拌した。 室温に戻した後、 不溶物 を濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ へキサン/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （68mg, 68%) を無色油状物で得 た。
-画 R (400MHz, Solv. DMS0-i6) δ 1.25 (t， J = 7.1 Hz, 3H) , 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H) , 6.60 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 .1 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H)， 7.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
以下、 参考化合物 5— 2、 参考化合物 2 8および市販化合物から選択される化 合物を傢用し、 化合物 6 — 1 の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 6 — 2〜 3を得た。
4一 （ 1 —フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 ri一ブチル （化合物 6— 2 )
Figure imgf000084_0002
匪 R (400MHz, Solv. DMSO-^) δ 1. 7 (s, 9H)， 6.32 (s， 1H), 6.59 (s，
1H)， 6.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H)， 7.32-7.40 (ra, 5H), 7.55 (d, J = 16.0 H z, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
6 - ( 2—メチレンブチリル） 一 4一ォキソ一 4 一 2—ク ロメ ンカルボン酸 (化合物 6— 3)
Figure imgf000085_0001
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 2.44 (q, J = 7.4 Hz, 2H)， 5.60 (s, 1H) , 6.00 (s， 1H 6.97 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (dd， J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 実施例 7
4一 （ 2—ヒ ドロキシー 1一フエ-ルェチルスルホニル） 桂皮酸 （化合物 7)
Figure imgf000085_0002
4— .( 1一フヱニルビニルスルホニル） 桂皮酸ェチル （0.146 g, 0.426 mmol , 化合物 6— 1 ) の 1， 4一ジォキサン （2 ml) 溶液に 1 M水酸化ナト リ ウム 水溶液 （0.70 ml, 0.70 mmol) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に 1 M - 塩酸を加え酸性と した後、 酢酸ェチル （5ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナ トリ ウム水溶液 （5ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減 圧留去した後、 残留物をへキサンと酢酸ェチルの混合液で濾取し、 標的化合物 (0.0421 g, 29%) を無色固体で得た。
!H-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ '4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H) , 6.69 (d， J = 16.1 Hz, 1H) , 7.31 (m, 5H), 7.62 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 7.86 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 12.64 (br s， 1H)
実施例 8
4一 （ 1—フエ二ルビニルスルホニル） 桂皮酸 （化合物 8— 1 )
Figure imgf000086_0001
4— ( 1一フヱニルビ-ルスルホニル） 桂皮酸 i ri—ブチル （0.10 g, 0.27 mmol, 化合物 6— 2) の 1 , 4—ジォキサン （1 ml) 溶液に氷冷下、 4 M塩化 水素 1 , 4一ジォキサン溶液 （0.70 ml, 2.7 mmol) を加え、 室温で 2 日間撹拌 した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をジェチルエーテルで濾取し、 標的化合 物 （53mg， 62%) を無色固体で得た。
XH-NMR (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 6.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 6.59 (d， J = 0.7 Hz, 1H)， 6.66 (d， J 16.1 Hz, 1H) , 7.32—7.40 (m, 5H) , 7.59 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 12.63 (br s, 1H)
以下、 化合物 2 4— 2および市販化合物を使用し、 化合物 8— 1の製造方法に 準じた製造方法で、 化合物 8— 2を得た。
4— (2, 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 （化合物 8— 2)
Figure imgf000086_0002
^-NMR (400MHz, Solv. CDCl,) 6 6、 56 (d， J = 16.0 Hz, 1H)， 7.35—7.43 (m , 3H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.86 (d， J
= 8.4 Hz, 2H)
実施例 9
4一 （ 1ーヒ ドロキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 9一 1 )
Figure imgf000087_0001
4— ( 2—フヱ二ルァク リ ロイル） 桂皮酸 （3.0 g, 11 mmol、 特開 2 0 0 0 - 4 4 5 1 3公開公報参照） 、 塩化第一セリ ウム 7水和物 （4.0 g, 11 mmol) のメタノール （27 ml) 溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリ ウム （0.41 g, 11 m mol) を数回に分けて加えた。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 メタノール （15 · ml) 、 塩化第一セリ ウム 7水和物 （4.0 g, 11 mraol) 、 水素化ホウ素ナトリ ウ ム （0.41 g， 11 mraol) を追加し、 さらにー晚撹拌した。 再度、 氷冷し、 反応液 に酢酸ェチル （90 ml) 、 1 M塩酸 （90 ml) を加えた。 分液後、 有機層を水 （1 00 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （100 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物 （1.7 g, 57%) を 無色固体で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 5.47 (s, 1H)， 5.51 (s, 1H) , 5.73 (s, 1H ), 6.41 (d, / = 15.9 Hz, 1H)， 7.20-7.32 (m, 5H) , 7.42 (d, J = 8.3 Hz, - 2H), 7.49 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.74 (d， J = 15.9 Hz, 1H)
以下、 化合物 2— 3および市販化合物を使用し、 化合物 9一 1の製造方法に準 じた製造方法で、 化合物 9— 2〜4を得た。
2— [ 2 , 3—ジクロロー 4— ( 2—ェチル一 1—ヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸 （化合物 9一 2)
Figure imgf000088_0001
-丽 (400MHz, Solv. pyridine - ） δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 2.01-2. 14 (m, 1H)， 2.14-2.27 (m, 1H), 5.08 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 5.46 (s, 1H ), 5.92 .(s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 1 0.70 (br s, 2H)
2— [ 2 , 3—ジクロ ロー 4一 （ 2—ェチルー 1ーヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸ェチル （化合物 9一 3)
Figure imgf000088_0002
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H)， 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.90-2.00 (m, 2H) , 2.03 (d， J = 4.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H) , 5.02 (s, 1H)， 5.16 (s， 1H), 5.56 (d, J = 4 . Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
2— [ 2 , 3—ジクロ ロー 4— ( 2—ェチル一 1ーヒ ドロキシァリル） フエノ キシ] 酢酸メチル （化合物 9一 4)
Figure imgf000088_0003
JH-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ , J = 7.3 Hz, 3H), 1.95-1.
2H), 2.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H) s, 3H), 4.71 (s, 2H), 5.03 H), 5.16 (s, 1H), 5.56 (d, J = 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H)
実施例 1 0
4一 （ 1ーァセ トキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 0 )
Figure imgf000089_0001
4 - ( 1 ーヒ ドロキシ一 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （100 mg, 0.36 mmol, 化合物 9— 1 ) のピリジン （1 ml) 溶液に氷冷下、 無水酢酸 （0.34 ml, 3.6 mm ol) を滴下した。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 1 M塩酸 （25 ml) を加えた 。 酢酸ェチル （25 ml) で抽出した後、 有機層を水 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （20 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧 留去した後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メ タノール） で精製し、 標的化合物 （115 mg, 定量的） を固体で得た。
-丽 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 2.11 (s, 3Η) , 5.40 (s， 1Η), 5.58 (s， 1H), 6.49 (d, J = 15.9 Hz. 1H) , 6.74 (s, 1H)， 7.22—7.32 (m, 3H)， 7.32— 7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.63 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 12. 39 (s, 1H)
実施例 1 1
4一 （ 1ーメ トキシ— 2—フヱ-ルァリル） 桂皮酸 （化合物 1 1 )
Figure imgf000089_0002
4一 （ 1 —ヒ ドロキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸 （100 mg, 0.36 mmol, 化合物 9一 1 ) の無水テ トラヒ ドロフラン （2 ml) 溶液に氷冷下、 ョゥ化メチ ル （0.066 ml, 0.43 mmol) 、 水素化ナトリ ゥム （6 0 %) (21 mg, 0.54 raraol ) を加えた。 反応液を室温で 2 日間撹拌した後、 1 M塩酸 （30 ml) を加えた。 酢酸ェチル （30 ml)- で抽出し、 有機層を水 （30 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水 溶液 （30 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し た後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/メタノー ル） で精製し、 標的化合物 （99 mg, 94%) を無色固体で得た。
-爾 (400MHz, Solv. DMS0-i/6) δ 3.32 (s, 3Η) , 5.30 (s, 1Η), 5.44 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 7.20—7.30 (m, 3H) , 7.30- 7.40 (m, 4H), 7.53 (d, J = 16. 1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8. 1 Hz, 2H) , 12. 37 (s, 1H)
実施例 1 2
2 — [ 2 , 3 -ジクロロ一 4 — ( 1 —ヒ ドロキー 2—メチルプチル) フエノキ シ] 酢酸メチル （化合物 1 2 )
Figure imgf000090_0001
氷冷下、 2 — [ 2 , 3 —ジク ロ 口一 4 — ( 2 —メチルブチリル） フエノ キ シ] 酢酸 （2.28 g, 7.47 mmol, 化合物 5 ) のイソプロピルアルコール (25 ml ) 溶液に水素化ホウ素ナトリ ウム （0.311 g, 8.22 mmol) を加えた。 反応液を 1時間撹拌した後、 室温まで昇温し一晩撹拌した。 反応液に 1 N塩酸 （20 ml) 、 水 （200 ml) を加え、 酢酸ェチル （200 ml) で抽出した後、 有機層を飽和塩 化ナトリ ウム水溶液 （250 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をベンゼン （40 ml) に溶解させた。 1， 8 —ジ 了ザビシク ロ [ 5 · 4 . 0 ]— 7—ゥンデセン（1. 14 ml, 7.65 mmol)とヨウ化メ チル（0.476 ml, 7.65 mmol)を加え室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾去した後 、 濾液に酢酸ェチル （150 ml) を加え、 1 0 %クェン酸水溶液 （100 ml) で 2 回、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （100 ml) で 2回、 飽和塩化ナトリ ウム水 溶液 （100 ml) で 2回、 順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで脱水した後、 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 （1.26 g, 53%) を無色油状物と して異性体 比約 3 ： .2で得た。
- NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.83-0.99 (m, 6Η) , 1.22-1.80 (m, 3Η)， 1. 79 (d, J = 3.9 Hz, 1H, major), 1.88 (d， J = 3.9 Hz, 1H， minor), 3.81 ( s, 3H), 4.73 (s, 2H) , 4.93 (m, 1H, major), 5.04 (m, 1H, minor), 6.80 ( d， J = 8.7 Hz, 1H), 8.38 (d， J - 8.7 Hz, 1H, major), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H, minor)
実施例 1 3 '
2一 [一 4— ( 1 ーク ロロ一 2—メチルブチル) 一 2 , 3—ジクロロフエノキ シ] 酢酸メチル （化合物 1 3)
Figure imgf000091_0001
氷冷かつ窒素雰囲気下、 2— [— 2， 3—ジクロロー 4一 （ 1ーヒ ドロキー 2—メチルプチル） フエノキシ] 酢酸メチル （0.30 g, 0.93 mmol, 化合物 1 2 ) のジクロロメタン （6 ml) 溶液にトリェチルァミン （0.39 ml, 2.8 mmol) 、 塩化メタンスルホニル （0.11 ml, 1.4 mmol) を加えた。 反応液を室温で 3時間 撹拌し、 さらに 1時間加熱還流した。 トリェチルァミン （0.19 ml, 1.4 mmol) 、 塩化メタンスルホニル （0.055 ml, 0.71 mmol) を追加し、 さらに 4時間加熱 還流した。 反応液を 1 M塩酸 （20 ml) に注ぎ、 クロ口ホルム （20 ml) で抽出 した。 有機層を 1 M塩酸 （20 ml) 、'飽和炭酸水素ナ トリ ウム水溶液 （20 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （20 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 脱水した。 溶媒を減圧留去し、 標的化合物 （0.31 g, 98%) を褐色油状物として 異性体比約 2 ： 1で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 0.86-0.99 (m， 6H) , 1.25-2.03 (m, 3H) , 3. 82 (s, 3H), 4.74 (s, 2H) , 5.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, minor), 5, 40 (d， J = 5.8 Hz, 1H, major), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H, major), 6.81 (d, J = 8. 8 Hz, 1H,. minor), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H, minor), 7.48 (d, J = 8.8 Hz , 1H, major)
実施例 1 4
( E) 一 3— ( 2—メチレン一 1一ォキソ一 5—インダニル） アク リル酸メチ ル （化合物 1 4— 1 )
Figure imgf000092_0001
1 , 4一ジォキサン （5 ml) に （^) — 3— ( 1—ォキソ一 5—インダニル ) アクリル酸メチル （193 mg, 0.893 mmol, 参考化合物 6— 1 ) 、 パラホルム アルデヒ ド （107 mg) 、 ジメチルァミン塩酸塩 （291 mg, 3.57 mmol) 、 酢酸 （ 1滴） を加え、 ー晚加熱還流した。 反応液に水 （50 ml) を加え、 酢酸ェチル （5 0 ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/酢酸ェチル） で精製し、 標的化合物 (107 mg, 52%) を淡黄色固体で得た。
W—NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.79 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 5.68 (m， 1H ), 6.39 (m, 1H)， 6.56 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 以下、 参考化合物 7— 1、 参考化合物 7— 2、 化合物 1 9一 1、 化合物 1 9一 2、 参考化合物 1 8 — 1、 参考化合物 1 8 — 2および市販化合物から選択され る化合物を使用し、 化合物 1 4 — 1 の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 1 4— 2〜 7を得た。
(E) 一 3— ( 2—メチレン 1 —ォキソ一 5 —インダニル) アク リル酸 （化合 物 1 4一 2 )
Figure imgf000093_0001
-麵 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 3.81 (s, 2H) , 5.76 (m, 1Η), 6.20 (m, 1H), 6.72 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.96 (s, 1H), 12.62 (br s, 1H )
( E) 一 3— ( 2—メチレン一 1 —ォキソテ トラロン一 6 _ィル) アク リル酸 (化合物 1 4— 3 )
Figure imgf000093_0002
-腿 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 2. !2-2.88 (m, 2H) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 5.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H) 7.68-7.75 (m, 2H) , 7.95 (d, J = 8
.1 Hz, 1H), 12.58 (br, 1H)
4一 [ 2— ( 4—ベンゾィルフエニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸 （化合物 1 4一
4 )
Figure imgf000094_0001
XH-NMR (500MHz, Solv. DMSO - 1/6) δ 5.81 (s， 1H) , 6.42 (s, 1H), 6.68 (d， J = 15.9 Hz, 1H), 7.56-7.71 (m, 6H) , 7.74-7.77 (m， 4H) , 7.86 (d, J = 8 .6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 12.60 (br s, 1H)
4一 [ 2— ( 4一カルボキシフヱニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸 （化合物 1 4一 5)
Figure imgf000094_0002
-画 (400MHz, Solv. DMS0 - 6) δ 5.78 (s, 1H) , 6.37 (s, 1H), 6.67 J = 16.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 7.64 (d, J = 16.1 Hz, 7.85 (s, 4H), 7.95 (d, J : 8.7Hz, 2H) , 12.80 (br s， 2H)
1一 [4一 [ ( E) 一 3—モルホリ ノ一 1一プロぺニル] フエニル〕 - 2 ェ-ルー 2—プロペン— 1—オン マレイン酸塩 （化合物 1 4— 6)
Figure imgf000094_0003
!H-NMR (500MHz, Solv. OUS0-d6) 8 2.90-3.20 (br, 4H) , 3.60-4.00 (br, 6H ), 5.61 (s, 1H), 6.07 (s， 2H) , 6.20 (s, 1H)， 6.50 (dt, J = 15.9， 7.3 H z, 1H), 6.85 (d， J = 15.9 Hz, 1H) , 7.32—7.42 (m, 5H) , 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
1 一 [ 4 - [ ( E) 一 3— （4ーメチルビペラジノ） 一 1一プロぺニル] フエ -ル] — 2—フエニノレー 2—プロペン— 1 —オン （化合物 1 4一 7 )
Figure imgf000095_0001
— NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 2.30 (s， 3Η)， 2.50 (br, 8H) , 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.62 (s， 1H), 6.04 (s, 1H)， 6.41 (m, 1H) , 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.31-7.43 (m, 7H) , 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H)
実施例 1 5
1 , 4—ジァザビシク ロ [ 2. 2. 2 ] オクタン ( E) - 3 - ( 2—メチレン 1—ォキソー 5—ィンダニル） アタリル酸塩 （化合物 1 5 )
Figure imgf000095_0002
(E) 一 3— （ 2—メチレン 1 一ォキソ一 5—インダニル） アクリル酸 （32.
6 mg, 0.152 mmol, 化合物 1 4— 2) と ト リエチレンジァミン （18.7 mg, 0.16
7 mmol) をエタノール （60 ml) に溶解し、 エタノールを減圧留去した。 残留物 を酢酸ェチルで洗浄し、 標的化合物 （28.1 rag, 57%) を無色固体で得た。
-匪 R (400MHz, Solv. DMS0_oQ δ 2.65 (s, 12H), 3.80 (s， 2H) , 5.75 (s, 1H), 6.19 (s， 1H), 6.70 (d， J = 16.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 2H), 7.90 (s, 1H)
実施例 1 6
4一 （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラ-ルカルボニル） 桂皮酸 （化合物 1 6 )
Figure imgf000096_0001
氷冷下、 4— ( 2—フエニルァク リ ロイル） 桂皮酸 （0.15 g， 0.54 mmol、 特 開 2 0 0 0— 4 4 5 1 3公開公報参照） のメタノール （3 ml) 溶液に、 1 M水 酸化ナトリ ウム水溶液 （1.2 ml, 1.2 mmol) 、 3 0 %過酸化水素水 （0.070 ml, 0.59 mmol) を加えた。 反応液を 0 Cでー晚撹拌した後、 2 M塩酸 （15 ml) に 注いだ。 酢酸ェチル （20 ml) で抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （ 15 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシリカゲル力ラムクロマ トグラフィー (クロ口ホルム/メタノール) で 精製し、 標的化合物 （82 mg, 51%) を無色固体で得た。
-画 R (400MHz, Solv. MS0- ） δ 3.39 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 6.65 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.41 (m, 5H) , 7.60 (d， J = 16.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 12.61 (,s, 1H)
実施例 1 7
4ーメ トキシ （ 2—フエ-ルー 2—ォキシラニル） メチル桂皮酸 （化合物 1 7 )
Figure imgf000097_0001
氷冷下、 Λ？"クロ口過安息香酸 （71 mg, 0.41 mmol) のクロ口ホルム （1.6 ml ) 溶液に.4— ( 1—メ トキシ一 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸 （94 mg, 0.32 mmo 1, 化合物 1 1 ) を加えた。 反応液を室温で一晩撹拌した後、 1 0 %チォ硫酸ナ トリ ウム水溶液を数滴加えた。 クロ口ホルム （25 ml) と 1 M塩酸 （25 ml) を 加え、 分液した後、 有機層を水 （25 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （25 ml ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留 物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (ク ロ口ホルム/メタノール) で精製 し、 標的化合物 （62 mg, 63%) を無色固体で得た。
-賺 （400MHz, Solv. DMS0 - c/6) δ 2.74 (d， J = 5.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.28 (s， 3H) , 4.66 (s, 1H), 6.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.21—7.30 (m， 7H) , 7.54 (d， J = 16.1 Hz, 1H) , 7.59 (d， J = 8.1 Hz, 2H) ， 12.37 (br, 1H)
実施例 1 8
4一 [ 2— （4—ベンゾィルフ -ニル） ァセチル] 桂皮酸ヱチル （化合物 1 8 — 1 ) .
Figure imgf000097_0002
亜鉛粉末 （822 mg, 12.6 mmol) 、 二塩化ビス （トリフエニルホスフィン） ラジウム （II) (441 rag, 0.628 mmol) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （8 ml) 懸濁液に、 氷冷下 4— (ブロモメチル） ベンゾフエノン '（1.73 g, 6.29 mmol) の 1 , 2—ジメ トキシェタン （12 ml) 溶液を滴下した。 さらに 4一 [ ( E) - 2—エトキシカルボ-ルビニル] 安息香酸塩化物 （1.50g、 6.28mmol, 参考化合 物 2 9) を加え、 反応液を室温でー晚撹拌した。 不溶物をセライ ト濾過で除去 した後、 濾液に酢酸ェチル （100 ml) を加え、 1 M塩酸 （50 ml) 、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （50 ml) 、 飽和塩化ナト リ ゥム水溶液 （50 ml) で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム/へキサン/酢酸ェチル） で 精製し、 標的化合物 （621 mg, 25%) を橙色固体で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.27 (t, J = 7.1 z， 3H) , 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.58 (s， 2H) , 6.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 8.
3 Hz, 2H), 7.55-7.59 (m, 2H) , 7.68—7.74 (m, 6H) , 7.92 (d， / = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H)
以下、 4— [ (^) 一 2—エトキシカルボ二ルビニル] 安息香酸塩化物おょぴ 市販化合物を使用し、 化合物 1 8— 1の製造方法に準じた製造方法で、 化合物 1 8— 2を得た。
4一 [ 2— （4ーメ トキシカルボニルフエニル） ァセチル] 桂皮酸ェチル （化 合物 1 8— 2)
Figure imgf000098_0001
H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.91 (s, 3H) , 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.35 (s， 2H) , 6.52 (d， J = 16.1 Hz, 1H), 7. 34 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.69 (d， J : 16.1 , 1H)， 8.00—8.03 (m, 4H)
4一 [2— (4—べンゾィルフヱニル） ァセチル] 桂皮酸 （化合物 1 9— 1 )
Figure imgf000099_0001
4— [ 2— （4一ベンゾィルフエニル） ァセチル] 桂皮酸ェチル （428 mg, 1 .07 mmol, 化合物 1 8— 1 ) の 1 , 4一ジォキサン （20 ml) 溶液に濃塩酸 （ 10 ml) を加え、 反応液を 3時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去した後、 残留物を 酢酸ェチル （5 ml) で洗浄し、 標的化合物 （323 mg, 81%) を淡黄色固体で得た — NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 4.58 (s, 2H) , 6.70 (d, J = 16.1 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.55—7.59 (m, 2H) , 7.62-7.75 (m， 6H) , 7. 88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.10 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 12.69 (br s， 1H) 以下、 化合物 1 8— 2およぴ巿販化合物を使用し、 化合物 1 9一 1の製造方法 に準じた製造方法で、 化合物 1 9一 2を得た。
4一 [2— （4一カルボキシフエニル） ァセチル] 桂皮酸 （化合物 1 9一 2)
Figure imgf000099_0002
¾-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 4.53 (s， 2H) , 6.68 (d, J= 16.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 8.07 (d， J = 8.3 Hz, 2H) , 12.71
(br s， 2H)
実施例 2 0
(E) — 3— [ 1 - (2—フエニルァク リ ロイル） 一 4一ピぺリ ジル] アタ リ ル酸ェチル （化合物 2 0— 1 )
Figure imgf000100_0001
氷冷下、 2—フエニルアク リル酸 （300 mg, 2.02 mmol, 参考化合物 1 5 ) 、 V—メチルモルホリ ン （0.61 g， 6.1 mmol) の混合物の無水ジクロロメタン （1 2 ml) 溶液に 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド塩酸塩 （0.47 g, 2.4 mmol) 、 {E) - 3 - ( 4ーピペリジル） アク リル酸 ェチル 塩酸塩 （440 mg, 2.02 mmol, 参考化合物 1 3) を加えた。 室温でー晚 撹拌した後、 反応液を濃縮し、 酢酸ェチル （15 ml) を加えた。 1 M塩酸 （15 m 1) 、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （15 ml) 、 飽和塩化ナトリ ゥム水溶液 （1 5 ml) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル） で 精製し、 標的化合物 （542 mg, 86%) を無色油状物で得た。
-醒 R (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.10-1.19 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.60—1.65 (m, 1H), 1.85—1.89 (m, 1H), 2.31-2. 41 (m, 1H)， 2.80 (t, J = 12.5 Hz, 1H) , 2.97 (t， J = 12.5 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.73 (s， 1H)， 5.78 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H)， 6.8
5 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H)， 7.30-7.44 (m, 5H) 以下、 4一 [ ( E) 一 2—エ トキシカルボ二ルビニル] 安息香酸 （特開 2 0 0 0 - 4 4 5 1 3公開公報参照） および巿販化合物を使用し、 化合物 2 0— 1の 製造方法に準じた製造方法で、 化合物 2 0一 2〜4を得た。
4—フヱ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 20-2)
Figure imgf000101_0001
H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.28 (q， J = 7.1 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H) , 7.37 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.65 (dd, J = 8. 4, 0.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7 • 95 (br s, 1H)
4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 2 0— 3)
Figure imgf000101_0002
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 3.11 (s， 3H) , 4.24 (q， J = 7.2 Hz, 2H) , 6.36 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7. 3, 1.2 Hz, 2H), 7.14-7.29 (m, 7H) , 7.55 (d， J = 16.1 Hz, 1H)
4 - (4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル （化合物 2 0— 4)
Figure imgf000102_0001
-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 4.29 (q, J =
7.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H) , 7.66
(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, ゾ = 16.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H)
実施例 2 1
(E) —'3— [ 1 一 （ 2—フエ二ルァク リ ロイル） 一 4—ピペリ ジル] アタ リ ル酸 （化合物 2 1— 1 )
Figure imgf000102_0002
(E) 一 3— [ 1 — ( 2—フエ二ルァク リ ロイル) 一 4一ピぺリジル] ァク リル酸ェチル （0.47 g, 1.5 mmol, 化合物 2 0— 1 ) の 1 , 4—ジォキサン （3 ml) 溶液に氷冷下、 1 M水酸化ナトリ ウム水溶液 （2.3 ml, 2.3 mmol) を加え 、 反応液を室温で 3時間撹拌した。 氷冷下、 2M塩酸を加えて p Hを約 1 と し た後、 酢酸ェチル （15ml) で抽出した。 有機層を飽和塩化ナト リ ウム水溶液 （1 - 0ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去した後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 標的化 合物 （0.33g, 77%) を無色油状物で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. DMS0— 6) δ 1.05-1.15 (m, 1H) , 1.25—1.35 (m, 1H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.79 ' (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.42-2.50 (m, 1
00 H), 2.78 (dd, J = 12.7, 10.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J =12.0, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.49 (d， J = 12.5 Hz, 1H) , 5.27 (s， 1H)， 5 .72 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H) , 5.81 (s, 1H)， 6.76 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 1H), 7.31-7.44 (m， 5H) 12.20 (br s, 1H)
以下、 化合物 2 4— 1、 化合物 2 0— 2、 化合物 2 0— 3、 化合物 2 0— 4お よび市販化合物から選択される化合物を使用し、 化合物 2 1— 1の製造方法に 準じた製造方法で、 化合物 2 1— 2〜 5を得た。
( E) — 3— （4一ォキソ一 3—フエニル一 4 一クロメ ン一 7—ィル） ァク リル酸 （化合物 2 1— 2)
Figure imgf000103_0001
-靈 (400MHz, Solv. DMS0-i6) δ 6.80 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.40-7.47
(m, 3H), 7.60-7.62 (m, 2H) , 7.73 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.86 (d， J = 8. 4 Hz, 1H), 8.06 (s， 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.65 (br s, 1H)
4一フエ二ルカルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1— 3)
Figure imgf000103_0002
_NMR (400MHz, Solv. DMSO— 4) δ 6.68 (d, J： 15.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H) , 7 .79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d J = 8.3 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 8.3 Hz , 2H), 10.30 (s, 1H), 12.55 (s, 1H)
4—メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1 — 4 )
Figure imgf000104_0001
-墮 (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 3.37 (s, 3Η)， 6.49 (d J = 16.1 Hz, 1 H), 7.14-7.19 (m, 3H) , 7.25—7.29 (m, 4H) , 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7 .53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 12.44 (s, 1H)
4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸 （化合物 2 1 — 5 )
Figure imgf000104_0002
¾-NMR (400MHz, Solv. DMSO - 6) δ 6.70 (d, J = 15.7 Hz 1H)， 7.66 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.70-8.05 (m, 6H) , 8.40-8.50 (m, 2H) 10.66 (s, 1H), 12.55 (br s, 1H)
実施例 2 2
(E) 一 3— （ 3， 4 ージヒ ドロー 4 _ォキソ一 3—フエ二ルー 2 H—チォク ロメンー 7—ィル） アクリル酸 （化合物 2 2 )
Figure imgf000104_0003
02 ( E) 一 3— （ 3 , 4—ジヒ ドロ一 4—ォキソ一 3 —フエ二ルー 2 H—チォ クロメン一 7—ィル） アク リル酸塩化物 （107 mg, 0.324 mraol, 参考化合物 2 1 ) の 1， 4—ジォキサン （8 ml) 溶液に 1 M塩酸 （3 ml) を加え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に水 （100 ml) を加え、 酢酸ェチル （100 ml) で抽出し た。 有機層を本 (50 ml) 、 飽和塩化ナトリ ウム水溶液 （50 ml) で順次洗浄し 、 無水硫酸マグネシウムで脱水した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲル カラムク.口マトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） で精製し、 標的化合物
(63.8 mg, 64%) を淡黄色固体で得た。
^-NMR (400MHz, Solv. DMS( 6) δ 3.42 (dd, J = 13.4, 3.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 13.4， 11.1 Hz, 1H) , 4.23 (dd, J = 11.1, 3.9 Hz, 1H), 6.69 (d , J = 16.2 Hz, 1H), 7.24-7.36 (tn, 5H), 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s， 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 12.60 (b r s, 1H)
実施例 2 3
(E) ー 3— （4一ォキソ一 3—フエ-ルー 4 一チォクロメ ン一 7—ィル） アタ リル酸 （化合物 2 3 )
Figure imgf000105_0001
( E) 一 3— （ 3 , 4—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 3—フエニル一 27 —チォ クロメンー 7—ィル） アタ リル酸 （53.9 mg, 0.174 mmol, 化合物 2 2 ) 、 2， 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノー 1 , 4—ベンゾキノン （172 mg, 0.758 mmo 1) の混合物の 1， 4一ジォキサン (3 ml) 溶液を、 窒素雰囲気下 7 日間加熱還 流した。 反応溶液を室温に戻し、 析出する固体を濾去した。 濾液を減圧濃縮し 、 残留物にクロ口ホルム （20 ml) を'加えた。 析出する固体を濾取した後、 1 ,
03 4一ジォキサン （2 ml) と酢酸ェチル （3 ml) の混合溶液から再結晶し、 標的 化合物 （12.0 mg, 22%) を淡黄色結晶得た。
LH-NMR (400MHz, Solv. DMS0-i/6) δ 6.80 (d， J = 16.4 Hz, 1H), 7.36—7.46 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H) , 7.68 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.97 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.43 (d， J = 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.65 (br s， 1H)
実施例 2 4
(E) 一 3 — （ 4一ォキソ一 3 —フエ二ルー 4 一ク ロメ ンー 7—ィル） ァク リル酸メチル （化合物 2 4— 1 )
Figure imgf000106_0001
窒素雰囲気下、 3—フエニル一 7— ト リ フノレオロメチルスノレホニノレオキシー 4 一クロメンー 4一オン （1.16 g， 3.13 mmol, 参考化合物 8— 2 ) 、 酢酸パ ラジウム （70.2 mg, 0.313 mmol) 、 ト リ ( O— ト リル） ホスフィ ン （191 mg, 0.626 mmol) の混合物に、 ァセ トニ ト リル （11 ml) 、 N, V—ジイ ソプロピル ェチルァミン （1.25 ml, 7.20 mmol) 、 アク リル酸メチル （1.41 ml, 15.7 mmo 1) を加え、 8 0 °Cでー晚撹拌した。 酢酸パラジウム （70.2 mg, 0.313 mmol) 、 ト リ （ O— ト リル） ホスフィ ン （191 mg, 0.626 mmol) 、 アタ リル酸メチル (1.41 ml, 15.7 mmol) を追加し、 さらにー晚撹拌した。 0°Cに冷却後、 析出 する固体を濾取した。 固体をクロ口ホルム （50 ml) に溶解し、 銀色不溶物を濾 去した後、 濾液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ クロ口ホルム） で精製し、 標的化合物 （280 mg, 29%) を無色固体で得た。
一 NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 3.85 (s， 3Η) , 6.60 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.38-7.48 (m, 3H)， 7.55 (m, 4H) ; 7.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 8.04 (s,
04 1H) , 8. 32 (d, J = 8. 5 Hz, 1H)
以下、 参考化合物 8— 3および市販化合物を使用し、 化合物 2 4— 1の製造方 法に準じた製造方法で、 化合物 2 4— 2を得た。
4一 （2 , 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 ieri—ブチル （化合物 2 4— 2 )
Figure imgf000107_0001
!H-NMR (400MHz, Solv. CDC13) δ 1. 54 (s, 9H) , 6. 46 (d， J = 15. 9 Hz, 1 H) , 7. 34-7. 42 (m, 3H) , 7. 60 (d, J =15. 9 Hz, 1H) , 7. 60 (d, / = 8. 3 Hz, 2H) , 7. 82 (d, J = 8. 3 Hz, 2H)
[製剤例]
本発明化合物の代表的な製剤例を以下に示す。
1 ) 錠剤 （ 1 0 0 m g中）
本発明化合物
乳糖
トウモロコシデンプン
カノレボキシメチノレセノレロース力ノレシゥム
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース
ステアリ ン酸マグネシウム
上記処方の錠剤に、 コーティング剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ルロース、 マクロゴール、 シリ コーン樹脂等の通常のコーティング剤） 2 m g を用いてコーティングを施し、 目的とするコーティング錠を得る。 また、 本発 明化合物ならびに添加物の種類および量を適宜変更することにより、 所望の錠 剤を得ることができる.。
2 ) カプセル剤 （ 1 5 0 m g中）
本発明化合物 · 5 m g
0 5 乳糖 1 4 5 m g
本発明化合物と乳糖の混合比を適宜変更することにより、 所望のカプセル剤 を得ることができる。
3 ) 点眼剤 （ 1 0 0 m 1 中）
本発明化合物 1 0 0 m g
塩化ナトリ ウム 9 0 0 m g
ポリ ソルベー ト 8 0 2 0 0 m g
水酸化ナトリ ウム
塩酸
滅菌精製水
本発明化合物ならびに添加剤の種類および量を適宜変更することにより、 所 望の点眼剤を得ることができる。
[薬理試験]
本発明化合物の有用性を調べるため、 1 . ゥシ線維柱帯細胞を用いたフルォ レセインィ ソチ才シァネー トーデキス トラン (Fluorescenin isothiocyanate - d extran, 以下、 F I T C—デキス トランという） の細胞間隙透過性作用試験、 2. 正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験、 3. 正常眼圧 サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験、 4. 正常眼圧麻酔下ネコ を用いた前房内投与による眼圧下降作用試験を実施し、 本発明化合物の房水循 環改善作用および眼圧下降作用について検討した。
1 . ゥシ線維柱帯細胞を用いた F I T C—デキス トランの細胞間隙透過性作用 試験
本発明化合物の線維柱帯に対する作用を確認するために、 培養ゥシ線維柱帯 細胞を本発明化合物で処理した時の培養ゥシ線維柱帯細胞の F I T C—デキス トラン透過性亢進作用を検討した。
1 ) 被験化合物溶液の調製
被験化合物をジメチルスルホキシド （DM S O) に溶解後、 アンフォテリシ
06 ン B ( 2. 5 μ g /m 1 ) およびゲンタマイシン （ 5 0 μ g /m 1 ) を含むほ乳 類細胞培養基本培地 D— MEM (Dulbecco' s Modified Eagle Medium, Gibco社 製、 以下、 培地 Aとする）を加えて、 所定の濃度 （ 1 X 1 0— 6〜 1 X 1 0—4M) に なるよう 1 0 0倍希釈し、 被験化合物溶液とした。
2 ) 試験方法
( 1 ) ゥシ胎児血清 （ 1 5 %) を加えた培地 A (以下、 培地 Bとする） で培養 した培養.ゥシ線維柱帯細胞 （継代数 4〜 7 ) を トリプシン— E D T A溶液 （0. 2 5 % トリプシン） で処理し、 1 2穴トランズゥエル ' ク リアー （"ranswell clear) (直径 1 2 mm, 穴径 0. 4 μ m, Corning社製） のインサー ト側に播 種 （ l X 1 04 c e l l /w e l l ) し、 アウター側には培地 Bを添加し、 5 % 二酸化炭素雰囲気下、 3 7 °Cで約 2〜 6 日培養した。 培地は下記の被験化合物 溶液添加の 2時間前に培地 Aに交換した。
( 2 ) 2 X 1 0 "6 M F I T C—デキス トラン含有の被験化合物溶液をインサー ト側に、 含有しない被験化合物溶液をアウター側に同時に添加し、 前記 （ 1 ) と同様の条件で培養を継続した。 添加後 1時間毎に 3回アウター側から被験化 合物溶液をサンプリングし、 被験物質溶液の F I T C蛍光強度を、 蛍光マイク 口プレートリータ、、■ ~ (excitation 4 6 5 n m , emission 5 3 0 n m)を用！/、て 測定した。
( 3 ) 被験化合物による F I T C—デキス トラン透過性亢進作用は、 各被験化 合物における最大 F I T C蛍光強度の 5 0 %を示す被験化合物濃度 （E C5。値） で表した。
3 ) 結果および考察
被験化合物と して化合物 8— 2、 化合物 1 4一 3、 化合物 1 4一 4、 化合物 1 4— 5、 化合物 1 4一 6、 化合物 1 4一 2および化合物 2 1 — 3を使用した 場合の試験結果 [E C50] を表 1に示す。 表 1から明らかなように本発明化合物 は優れた F I T Cーデキス トランの細胞間隙透過性宂進作用を示した。 すなわ ち、 本発明化合物は、 房水循環改善剤として有用であることが認められる。 表 1
Figure imgf000110_0001
2. 正常眼圧サルを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験
1 ) 被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナ ト リ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （ 1 0— 3 Mまたは 1 0_4M) に希釈し、 被験化合 物溶液とした。
2) 投与方法および測定方法
( 1 ) 塩酸ケタミン （ 5〜 1 0 m g/k g) を実験動物 （力二クイザル ： 雄性 ) に筋肉内投与し、 全身麻酔を施した。 .
( 2 ) マイクロシリ ンジおよび 3 0 G針により、 被験化合物溶液 1 0 1 を実 験動物の片眼に前房内投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。
( 3 ) 被験化合物溶液の投与直前およぴ被験化合物溶液の投与後の所定時間に 圧平式眼圧計を用い、 実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各眼圧測定 の直前に、 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 （商品名 ： べノキシール 0. 4 %液） を両眼に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施した。 また、 被験化合物溶液 の投与直前の眼圧を初期眼圧とした。
3) 眼圧下降嚙の計算式
眼圧下降幅 （mmH g) = I I O P (D— t) — I O P (D - 0 ) |
I O P (D- t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (D— 0) ： 被験化合物投与眼の初期眼圧
4) 結果と考察
被験化合物と して化合物 4、 化合物 8— 2、 化合物 1 4一 4、 化合物 1 4—
08 5、 化合物 1 4一 6、 化合物 1 5、 化合物 1 7、 化合物 2 1 — 3、 化合物 2 1 一 4および化合物 2 1 — 5を使用した場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （mm H g ) ] を表 2に示す。 表 2から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下 降作用を示した。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であるこ とが認められる。
表 2
Figure imgf000111_0001
尚、 最大眼圧下降幅は、 1 0群 2例の平均値を示す。 また、 化合物 8— 2お ょぴ化合物 2 1— 3を使用した場合の被験化合物投与濃度は 1 0— 4Mとした。 3. 正常眼圧サルを用いた短期頻回点眼による眼圧下降作用試験
1 ) 被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナト リ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （3 %) に希釈し、 被験化合物溶液とした。
2) 投与方法および測定方法
( 1 ) 被験化合物溶液の投与直前に 0. 4 %塩酸ォキシブプロ力イン点眼液 （ 商品名 ： べノキシール 0. 4 %液） を実験動物 （力二クイザル ： 雄性） の両眼 に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施し、 眼圧を測定した。 また、 この眼圧を初期 眼圧とした。
( 2) ピペッ トマンにより、 被験化合物溶液 2 0 1 を実験動物の片眼に、 5 分間隔で 3回点眼投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。
( 3 ) 被験化合物溶液の投与後、 所定時間に圧平式眼圧計を用い、 実験動物の 両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各目良圧測定の直前に、 0. 4 %塩酸ォキシブ プロ力イン点眼液 （商品名 ： べノキシール 0 . 4 %液） を両眼に各々 1滴点眼 し、 局所麻酔を施した。
3 ) 眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅 （mmH g ) = I I O P (D—t) — I 〇 P (D— ◦ ) |
I O P (D— t ) ：被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (D - 0 ) ：被験化合物投与眼の初期眼圧
4 ) 結果と考察
被験化合物と して化合物 1 一 1 を用いた場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （ mmH g ) ] を表 3に示す。 表 3から明らかなよ うに本発明化合物は優れた眼 圧下降作用を示した。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であ ることが認められる。
表 3
Figure imgf000112_0001
尚、 最大眼圧下降幅は、 1群 4例の平均値を示す。
4. 正常眼圧麻酔下ネコを用いた前房内投与による眼圧下降作用試験 1 ) 被験化合物溶液の調製
被験化合物を水酸化ナトリ ゥム水溶液等のアル力リ性水溶液に溶解した後、 生理食塩水を加えて所定の濃度 （ 1 0 _4M) に希釈し、 被験化合物溶液とした。 2 ) 投与方法および測定方法
( 1 ) ペントバルピタール · リ ンゲル混合液 （ 1 2 . 5 μ g / g /分) を実 験動物 （ネコ ： ョ一口 ビアン、 雄性） に点滴投与 （ 8時間） し、 全身麻酔を施 した。
( 2 ) マイクロシリ ンジおよび 3 0 G針により、 被験化合物溶液 2 0 μ 1 を実 験動物の片眼に前房内投与した。 尚、 もう一方の眼は無処置とした。
( 3 ) 被験化合物の投与直前および被験化合物溶液の投与後、 所定時間に圧平 式眼圧計を用い、 実験動物の両眼の眼圧を各々測定した。 尚、 各眼圧測定の直 前に、 0 . 1%塩酸ォキシブプロ力イシ点眼液 （商品名 ： べノキシール 0. 4 % 液を希釈して使用） を两眼に各々 1滴点眼し、 局所麻酔を施した。 また、 被験 化合物溶液の投与直前の眼圧を初期眼圧と した。
3) 眼圧下降幅の計算式
眼圧下降幅 （mmH g) = | [ I O P (D— t ) 一 I O P (N— t ) ] - [ I O P (D - 0 ) - I O P (N— 0) ] I
I O P (D- t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の被験化合物投与眼の眼圧 I O P (.N - t ) ： 被験化合物溶液投与 t時間後の無処置眼の眼圧
I O P (D— 0) ： 被験化合物溶液投与直前の被験化合物投与眼の初期眼圧 I O P (N— 0) ： 被験化合物溶液投与直前の無処置眼の眼圧
4) 結果と考察
被験化合物と して化合物 6— 3、 化合物 7、 化合物 8— 1、 化合物 8— 2、 化合物 1 6、 化合物 1 7、 化合物 2 1 — 2、 化合物 2 1— 3、 化合物 2 2およ び化合物 2 3を使用した場合の試験結果 [最大眼圧下降幅 （mmH g ) ] を表 4に示す。 表 4から明らかなように本発明化合物は優れた眼圧下降作用を示し た。 すなわち、 本発明化合物は、 眼圧下降剤と して有用であることが認められ る。
表 4
Figure imgf000113_0001
尚、 最大眼圧下降幅は、 1 0群 3〜5例の平均値を示す。 産業上の利用可能性
本発明は、 医薬と して有用な桂皮鲮関連化合物を提供する。 本発明に係る化 合物は優れた房水循環改善作用および眼圧下降作用を有し、 眼圧が関与する疾 患、 例えば、 緑内障、 髙眼圧症等の治療剤と して有用である。
1 2

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 [ I] で表される化合物またはその塩。 [ΐ]
Figure imgf000115_0001
[式中、 環 Aは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R alは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ；
R a2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2または 3の基を示し ； R a3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； · R a4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
X aは一 C ( = N— R a5) ―、 一 C R a6 R a7—、 一 N R a8—、 一 O—、 一 S―、 - S〇一または一 S 0 2—を示し ；
R a5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置 若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー - ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
R a6および R a7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ； · Ra6および Ra7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Ra8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
Yaはアルキレン基、 一〇一アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ； 破線は単結合または二重結合を示す。 ]
2. 環 Aがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシク 口へキサン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。
3. 環 Aがベンゼン環を示す請求項 1記載の化合物またはその塩。
4. 環 Aがピリ ジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピベリジ ン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チォ ピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリン環を示す請求項 1 記載の化合物またはその塩。
5. Xaがー C ( = N-Ra6) 一を示す請求項 1〜 4のいずれかに記載の化合物 またはその塩。
6. Ra5がヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換ァリ一ルォキシ基を示す請求項 5記載の化合物またはその塩。
7. Ra5がヒ ドロキシ基、 または無置換アルコキシ基を示す請求項 5または 6記 载の化合物またはその塩。
8. Xaが— C Ra6Ra7—を示す請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物またはそ の塩。
9. Ra6および Ra7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキ シ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ 基を示す請求項 8記載の化合物またはその塩。
1 0. Ra6および Ra7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロ キシ基、 または無置換アルコキシ基を示す請求項 8または 9記載の化合物また はその塩。 ■
1 . Xaがー S 02—を示す請求項 1 〜 4のいずれかに記載の化合物またはその 塩。
1 2 . 破線が単結合を示す請求項 1〜： のいずれかに記載の化合物またはそ の塩。
1 3 . 破線が二重結合を示す請求項 1 〜 1 1のいずれかに記載の化合物または その塩。
1 4. Ralが水素原子、 無置換アルキル基および無置換ァリール基から選択され る 1または 2の基を示し ；
Ra2が水素原子おょぴヒ ドロキシ基から選択される 2または 3の基を示し ； Ra3が水素原子およびハロゲン原子から選択される 1または複数の基を示し ； Ra4がカルボキシ基若しくはそのエステル、 または置換ァミノ基を示し ； Yaがー O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す請求項 1 〜 1 3のいずれ かに記載の化合物またはその塩。
1 5. · 4 — （ 1ーメ トキシィミノー 2—フエニルァリル） 桂皮酸、
• 4一 （ 1 ーィソプロピルォキシィ ミノ _ 2 —フエ-ルァリル） 桂皮酸、
• 1 ー [ 4一 [ (E) 一 3—ジメチルアミ ノー 1 —プロべ-ル] フエ二ル]— 1 —メ トキシィ ミノ一 2 —フエ二ノレ一 2 —プロペン、
• 4 — ( 1 ーメ トキシィ ミノー 2—フエ-ルァリル） 桂皮酸メチル、
• 2 — [ 2 ， 3 —ジク ロロ ー 4 — [ 2 —ェチル一 1 — (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ル] フ-ノキシ] 酢酸メチル、
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロロー 4 — [ 2—ェチルー 1 — (ヒ ドロキシィ ミ ノ） ァ リル] フヱノキシ] 酢酸、
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロ口 4 — ( 1 —ヒ ドロキシィ ミ ノ一 2 —メ
) フエノキシ] 酢酸、
• 2 — [ 2 , 3 —ジク ロロ 4 [ 2—ェチル— (メ トキシィ ミ ノ） ァリ ル] フ ノキシ] 酢酸、
• 4— ( 1 一フエニノレビニノレスノレホ フェニルビニルスルホニル） 桂皮酸 eri ブチル、
(2—ヒ ドロキシ一 1—フエ ルェチルスルホニル） 桂皮酸、
( 1—フ 二ルビニルス/レホニル） 桂皮酸、
1—ヒ ドロキシー 2—フ ルァリル） 桂皮酸、
• 2— [ 2 , 3—ジク ロロー 4— ( 2—ェチル一 1ーヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸、
• 2— [ 2, 3—ジクロ口一 4一 （2—ェチル一 1 ーヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸ヱチル、
• 2— [2, 3—ジクロロ一 4— ( 2—ェチルー 1—ヒ ドロキシァリル） フエ ノキシ] 酢酸メチル、
• 4一 （ 1—ァセトキシ— 2—フエニルァリル） 桂皮酸、
• 4一 （ 1—メ トキシー 2—フエニルァリル） 桂皮酸、
• 2— [ 2， 3—ジクロロー 4— ( 1ーヒ ドロキ一 2—メチルブチル） フエノ キシ] 酢酸メチル、 および、
• 2 - [ 4 - ( 1 クロ口一 2 メチルブチル) — 2， 3—ジクロロフエノキ シ] 酢酸メチルから選択される化合物またはその塩。
1 6. 下記一般式 [II] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000118_0001
[式中、 環 Bは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rblおよび Rb2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ.基 - 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
Rb3および R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示
6 し ；
Rb5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミ ノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xbは一 CO—、 一 C ( = N-Rbe) 一、 一 C Rb7Rb8—、 一 NRb9—、 一◦—、 5 一 S―、 一 S 0—または一 S〇2—を示し ；
Rb6は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しく は無置換アルキルカルボ-ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ0 ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rb7およぴ！^8は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
5 Rb7および Rb8は一緒になってシクロへキサン環を形成してもよく ；
Rb9は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し く 'は無置換ァリ一ル基を示し ；
Ybはアルキレン基、 一O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示し ；0 nは 0または 1を示す。 ]
■ 1 7. 環 Bがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ クロへキサン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。
1 8. 環 Bがベンゼン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。
1 9. 環 Bがピリジン環、 ピリ ダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ5 ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 1 6記載の化合物またはその塩。 +
2 0 . Xbがー C O—を示す請求項 1 6〜 1 9のいずれかに記載の化合物または その塩。
2 1 . Rbl、 Rb2、 R1'3および RMが水素原子を示し ；
Rb5がカルボキシ基またはそのエステルを示し ；
Ybがァルケ二レン基を示す請求項 1 6〜 2 0のいずれかに記載の化合物または その塩。
2 2 . - . ( E) — 3 — ( 2 —メチレン一 1一ォキソ一 5—インダニル） アタ リ ル酸メチル、
• ( E) - 3 - ( 2—メチレン 1 —ォキソ一 5 —インダニル） アク リル酸、 お よび、
• ( E) 一 3 — （ 2 —メチレン一 1 —ォキソテ トラロン一 6 —ィル） アク リル 酸から選択される化合物またはその塩。 .
2 3 . 下記一般式 [III] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000120_0001
[式中、 環 Cは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rclおよび Rc2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ；
Rc3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 '置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xcは、 一 C O—、 一 C ( = N - Rc4) 一、 一 C Rc5Rc6一、 一 N Rc7—、 一 O—
、 一s―、 一 s o—または一 s o2—を示し ；
は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無
8 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しく は無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
R c5および R c6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
R c5および R c6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
R c7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリール基を示し ；
Ycはアルキレン基、 一 o—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ]
2 4 . 環 Cがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。
2 5 . 環 Cがベンゼン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。
2 6 . 環 Cがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 2 3記載の化合物またはその塩。
2 7 . X eが— C O一を示す請求項 2 3〜 2 6のいずれかに記載の化合物または その塩。 .
2 8 . X。がー C R。5 R。6—を示す請求項 2 3〜 2 6のいずれかに記載の化合物ま たはその塩。
2 9 . および は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若 しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換ァリ一ルォキシ基を示 す請求項 2 8記載の化合物またはその塩。
3 0 . R °5および R c6は同一または異なって、 水素原子、 ヒ ドロキシ基または無 置換アルコキシ基を示す請求項 2 8または 2 9記載の化合物またはその塩。
3 1. Relが無置換ァリール基を示し ；
Rc2が水素原子を示し ；
Rc3がカルボキシ基を示し ；
Ycがァルケ二レン基を示す請求項 2 3 3 0のいずれかに記載の化合物または その塩。
3 2. - 4 - ( 2—フエ-ルー 2—ォキシラニルカルボニル） 桂皮酸、 および
• 4—メ トキシ （ 2—フエ二ルー 2—ォキシラエル） メチル桂皮酸から選択さ れる化合物またはその塩。
0 3 3. 下記一般式 [IV] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000122_0001
[式中、 環 Dは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rdlは水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、. 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無5 置換アミノ基、 または置換若しくは無置換ァリール基を示し ；
Rd2および Rd5は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基
、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 ' または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される
1または複数の墓を示し ；
0 Rd3および Rd4は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基
、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ；
Rd6はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
20 Ydはアルキレン基、 一 o—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 3 4. 環 Dがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。
3 5. 環 Dがベンゼン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。
3 6. 環 Dがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン.環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 3 3記載の化合物またはその塩。
3 7. Rdlがヒ ドロキシ基または無置換ァリール基を示し ；
Rd2、 Rd3、 Rd4および Rd5が水素原子を示し ；
Rd6がカルボキシ基を示し ；
Ydがァルケ-レン基を示す請求項 3 3〜3 6のいずれかに記載の化合物または その塩。
3 8. · 4 - [ 2 - (4一ベンゾィルフエニル） ァク リ ロイル] 桂皮酸、 およ ぴ、
• 4— [ 2— （4一カルボキシフヱニル） アタ リ ロイル] 桂皮酸から選択され る化合物またはその塩。
3 9. 下記一般式 [V] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000123_0001
[式中、 環 Eは複素六員環を示し ；
Relは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ；
Re2および Re3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しくは無置換アルキル基を 示し ； '
12 R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ； Re5はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Yeはアルキレン基、 ー〇一アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 4 0 . 環 Eがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ― ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 3 9記載の化合物またはその塩。
4 1. 環 Eがピペリジン環を示す請求項 3 9記載の化合物またはその塩。
4 2. Relが無置換ァリール基を示し ；
Re2、 Re3および が水素原子を示し ；
Re5がカルボキシ基またはそのエステルを示し ；
Yeがァルケ二レン基を示す請求項 3 9〜 4 1のいずれかに記載の化合物または その塩。
4 3 . · ( £■) — 3 — [ 1 — （ 2—フエ二ルァク リ ロイル） 一4—ピベリ ジ ル] アク リル酸ェチル、 および、
• (B) - 3 - [ 1 - ( 2 —フエ二ルァク リ ロイル） 一 4ーピペリジル] ァク リル酸から選択される化合物またはその塩。
4 4. 下記一般式 [VI] で表される化合物またはその塩。
Figure imgf000124_0001
[式中、 環 Fは炭化水素六員環を示し ；
Rflは水素原子、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若しくは無置換ァ リ一ル基を示し ；
22 Rf2および Rr3は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 または置換若しく は無置換アルキル基を 示し ；
R"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ 基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 および置換若しくは無置換ァリール基から選択される複数の基を示し ；
Rf5は置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Yfはアルキレン基、 一 O _アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ] 4 5 . 環 Fがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 4 4記載の化合物またはその塩。
4 6. 環 Fがベンゼン環を示す請求項 4 4記載の化合物またはその塩。
4 7. Rflが無置換ァリール基を示し ；
Rf2、 Rf3および Rf4が水素原子を示し ； ■ Rf5がモルホリン環またはピぺラジン環を示し ；
Yfがァルケ二レン基を示す請求項 4 4〜 4 6のいずれかに記載の化合物または その塩。
4 8 . - 1 - [ 4 - [ (E) — 3 —モルホリ ノー 1 一プロぺニル] フエニル] — 2—フエ二ノレ一 2—プロペン一 1一オン、 および、
• 1 一 · [ 4一 [ ( — 3 — ( 4 —メチルビペラジノ） 一 1 一プロべ-ル] フ ェニル] 一 2—フエ二ルー 2—プロペン一 1—オンから選択される化合物また はその塩。
4 9 . 請求項 1〜 4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬 - 組成物。
5 0. 請求項 1〜4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とす る房水循環改善剤。
5 1. 請求項 1〜 4 8のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分とす る眼圧下降剤。 ·
5 2. 下記一般式 [VII] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
Figure imgf000126_0001
[式中、 環 Gは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
および Rg2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換または無置換アルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換 または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
Rg3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
X i— CO—、 一 C ( = N - Rs4) 一、 - C RBSRg6-, — NRg7—、 一 O—、 一 S—、 一 S O—または一 S O 2—を示し ；
は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rs5および Rg6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ墓 、 置換若しく は無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ； RS5および Rs6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Rg7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ墓、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
Ygはアルキレン基、 一 O _アルキレン基またはアルケニレン基を示し ； zsは一 S—または一 o—を示し ； .
24 破線は単結合または二重結合を示す。 ]
5 3 . 環 Gがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 5 2記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物
5 5 4 . 環 Gがベンゼン環を示す請求項 5 2記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。
5 5 . 環. Gがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 10 5 2記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
5 6 . Xgが— C O一を示す請求項 5 2〜 5 5のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
5 7 . Rglおよび Rs2が同一または異なって、 水素原子および無置換ァリール基 から選択される 1または複数の基を示し ；
15 Rg3がカルボキシ基またはそのエステルを示し ；
Ygがアルケニレン基を示す請求項 5 2〜 5 6のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
5 8 . · (E) — 3 — （ 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4 —ォキソ一 3 -フエニル一 2
—チォクロメン一 7 —ィル） アク リル酸、
20 · ( E). - 3 - ( 4—ォキソ一 3—フエ二ルー 4 ーチォクロメン一 7—ィル ' ) アタリル酸、
• ( E) - 3 - ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 "—クロメン一 7—ィル） ァ クリル酸、
• ( E) - 3 - ( 4一ォキソ一 3—フエニル一 4 —クロメン一 7—ィル） ァ 25 タリル酸メチルから選択される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
5 9. 下記一般式 [VIII] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
25
Figure imgf000128_0001
[式中、 環 Hは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rhlおよび Rh2は同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換アルキル 基、 置換若しく は無置換ァリール基、 または置換若しくは無置換複素環基を示 し ；
Rh3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
R"はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
Xhは一 CO—、 一 C ( = N - Rh5) ―、 一 CRh5Rh7—、 一 O—、 一 S—、 一 S
〇一または一 s o2—を示し ；
Rh5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボ-ル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しく は無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリ一 ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rh6および Rh7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ；
Rh6および Rh7は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Yhはアルキレン基、 一O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す。 ] 6 0. 環 Hがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ クロへキサン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物
26
6 1 . 環 Hがベンゼン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。
6 2 . 環 Hがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 5 9記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
6 3 . X hがー C O一を示す請求項 5 9〜 6 2のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
6 4 . R hlおよび R h2が同一または異なって、 水素原子、 置換若しくは無置換ァ ルキル基、 無置換ァリール基または無置換複素環基を示し ；
R h3が水素原子を示し ；
R 1"がカルボキシ基またはそのエステルを示し ；
Y hがー O—アルキレン基またはァルケ-レン基を示す請求項 5 9〜 6 3のいず れかに記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
6 5 . · 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸ェチル、
. 4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル、
. 4一 （4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸ェチル、
• 4—フエ二ルカルバモイル桂皮酸
. 4一メチル （フエニル） 力ルバモイル桂皮酸
. 4— ( 4一ピリジル） 力ルバモイル桂皮酸、
. 4一べンジルカルバモイル桂皮酸、
. 4一べンジルカルバモイル桂皮酸ェチル、 および、
• 4—メチル （4一ピリジル） カルパモイル桂皮酸ェチルから選択される化合 物またはその塩を含む医薬組成物を含む医薬組成物。
6 6 . 下記一般式 [ IX] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
2 7
Figure imgf000130_0001
[式中、 環 Iは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
R"および Ri2は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換ァ ルコキシ基、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル 基、 および置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示 し ；
Ri3はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ド、 置換若しくは無置 換ァミノ基、 または置換若しくは無置換複素環基を示し ；
X1は— C O—、 — C ( = N - RH) 一、 — C Ri5Ri6—、 — NRi7—、 —O—、 — S—、 一 S〇一または一 S o2—を示し ；
R"は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボ二ル基、 置換若しくは無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホニル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Ri5および Ri6は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あるいはカルボキシ基またはそのエステ ル若しくはそのアミ ドを示し ；
Ri5および Ri6は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Ri7は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しくは無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
Yiはアルキレン基、 一 O—アルキレン基またはアルケニレン基を示す。 ]
28
6 7. 環 Iがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物
6 8. 環 I がベンゼン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。
6 9. 環 Iがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォピラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 6 6記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
7 0. X1がー C O—を示す請求項 6 6〜 6 9のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
7 1. R"および Ri2が同一または異なって、 水素原子およびハロゲン原子から 選択される 1または複数の基を示し ；
Ri3がカルボキシ基またはそのエステルを示し ；
Y1がァルケ二レン基を示す請求項 6 6〜 7 0のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
7 2. - 4 - (2, 6—ジクロ口べンゾィル） 桂皮酸、 および、
• 4— ( 2 , 6—ジクロロべンゾィル） 桂皮酸 ie_r —プチルから選択される化 合物またはその塩を含む医薬組成物。
7 3. 下記一般式 [X] で表される化合物またはその塩を含む医薬組成物。
Figure imgf000131_0001
[式中、 環 Jは炭化水素六員環または複素六員環を示し ；
Rjlは水素原子、 置換または無置換アルキル基、 および置換または無置換ァリー ル基から選択される 1または 2の基を示し ；
Rj2は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換また は無置換アルコキシ基、 および置換または無置換アルキル基から選択される 2
29 または 3の基を示し ；
RJ3は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 置換または無置換アルコキシ基 、 置換または無置換ァリールォキシ基、 置換または無置換アルキル基、 および 置換または無置換ァリール基から選択される 1または複数の基を示し ；
Rj4はカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのアミ ドを示し ；
Xjおよび Yjは同一または異なって、 一 CO—、 - C (=N-RjS) 一、 一 CRj 6Rj7—、 一 NRj8—、 一〇一、 一 S—、 一 S O—または一 S 02—を示し ；
Z jは一 O—または一 S—を示し ；
Rj5は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ基、 置換若しく は無置換アルキル基、 置換若しくは無 置換ァリール基、 置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、 置換若しく は無 置換ァリールカルボニル基、 カルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァ ' ミ ド、 置換若しくは無置換アルキルスルホ-ル基、 置換若しくは無置換ァリー ルスルホニル基、 または置換若しくは無置換ァミノ基を示し ；
Rj6および Rj7は同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基 、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しくは無置換低級アルキル基、 あ るいはカルボキシ基またはそのエステル若しくはそのァミ ドを示し ；
Rj6および は一緒になつてシク口へキサン環を形成してもよく ；
Rj8は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 置換若しくは無置換アルコキシ基、 置換若しく は無置換ァリールォキシ墓、 置換若しく は無置換アルキル基、 または置換若し くは無置換ァリ一ル基を示し ；
破線は単結合または二重結合を示す。 ] - 7 4. 環 Jがベンゼン環、 シクロへキサジェン環、 シクロへキセン環またはシ ク口へキサン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物
7 5. 環 Jがベンゼン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医 薬組成物。
7 6. 環 Jがピリジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミジン環、 ピラジン環、 ピペリ ジン環、 ピぺラジン環、 ピラン環、 テ トラヒ ドロピラン環、 モルホリ ン環、 チ ォピラン環、 テ トラヒ ドロチォビラン環またはチオモルホリ ン環を示す請求項 7 3記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
7 7. X」が— C O—を示す請求項 7 3〜 7 6のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
7 8. Yjが— C O—を示す請求項 7 3〜 7 7のいずれかに記載の化合物または その塩を含む医薬組成物。
7 9. Z jが— O—を示す請求項 7 3〜 7 8のいずれかに記載の化合物またはそ の塩を含む医薬組成物。
8 0. Rjlが無置換アルキル基を示し ；
Rj2および Rj3が水素原子を示し ；
Rj4がカルボキシ基を示し ；
破線が二重結合を示す請求項 7 3〜 7 9のいずれかに記載の化合物またはその 塩を含む医薬組成物。
8 1. 6 - ( 2—メチレンブチリル） 一 4—ォキソ _ 4 H- 2—クロメンカル ボン酸またはその塩を含む医薬組成物。
8 2. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分と する房水循環改善剤。
8 3. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分と する眼圧下降剤。
8 4. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を患 者に投与することからなる成分とする房水循環改善方法。
8 5. 請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を患 者に投与することからなる成分とする眼圧下降方法。
8 6. 房水循環改善剤の製造のための請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化 合物またはその塩の使用。 '
8 7 . 眼圧降下剤の製造のための請求項 5 2〜 8 1のいずれかに記載の化合物 またはその塩の使用。
3 2
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