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WO2006009245A1 - 含窒素縮合二環式化合物 - Google Patents

含窒素縮合二環式化合物 Download PDF

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Publication number
WO2006009245A1
WO2006009245A1 PCT/JP2005/013459 JP2005013459W WO2006009245A1 WO 2006009245 A1 WO2006009245 A1 WO 2006009245A1 JP 2005013459 W JP2005013459 W JP 2005013459W WO 2006009245 A1 WO2006009245 A1 WO 2006009245A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl group
lower alkyl
methyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/013459
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Iwao Takamuro
Saburo Kawanami
Yasunori Tsuboi
Toshiyuki Himiyama
Yuko Hasegawa
Hideki Mochida
Kouji Nogi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to US11/632,725 priority Critical patent/US20080081817A1/en
Priority to EP05766456A priority patent/EP1772454A4/en
Publication of WO2006009245A1 publication Critical patent/WO2006009245A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel nitrogen-containing fused bicyclic compound having an excellent small-conductance Ca 2+ -dependent potassium (SK) channel blocking action and useful as a pharmaceutical, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • SK Ca 2+ -dependent potassium
  • SK These potassium channels are activated by increasing intracellular Ca 2+ concentration. BK and IK channels are sensitive to changes in membrane potential in addition to intracellular Ca 2+ , but SK channels are not characterized by significant membrane potential sensitivity. The SK channel is also characterized by its low !, single channel conductance (620 pS) and high sensitivity to apamin.
  • SK channels are present in a wide variety of cells such as liver and blood cells that are connected only by excitable cells such as nerves and muscles, and are involved in cell functions such as release of chemical mediators, muscle contraction, and secretion.
  • apamin As a selective blocker for the SK channel, apamin is well known, and its pharmacological action is to enhance gastrointestinal motility (SA Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459). -468, 1994; N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889-898, 199 9) and improvement of learning memory impairment (S. Ikonen et al "Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998; C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998) and shortened immobility time in forced swimming tests (N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol.
  • Cyclophane derivative (WO97Z48705), 1,4 bis (2-methyl-quinoline-4-yl) [1, 4] -bisquinoline derivative with cross-linked rings such as diazepan (US5866562), spiro-cyclohexane- 1 , 1 '(2'H) —A compound having an isoquinoline skeleton (WO02Z79189), 2- [4- (5-Amino-1H benzimidazole-2-yl) -pyridine-1-3-yl] -benzimidazole-5 Bisbenzimidazole compounds (WO03 Z094861) such as ilamine are known.
  • An object of the present invention is to provide a novel nitrogen-containing fused bicyclic compound having an excellent SK channel blocking action and useful as a medicament.
  • the present invention relates to a general formula [1]:
  • R Q is a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, substituted by a lower alkyl group, even I, Amino or heteroaryl group,
  • R 1 is the formula:
  • R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkanol group, or a lower alkenoyl group.
  • X is N or CH
  • m is an integer of 0 or 1
  • A is a formula:
  • Alk is a lower alkylene group, X 1 and one is N or CH, the other is N, and n is an integer of 0 or 1,
  • D 2 and D 3 are the same or different and are each N or CH
  • R 2 represents a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a halogen atom, or a lower alkoxy group, a lower alkanol group or an amino group (the amino group is a lower alkyl group).
  • (Optionally substituted) force may also be chosen, substituted with 1 to 2 groups, and may be a reel (or heteroreel) group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Q is a lower alkylene group
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for competitive binding tests with an ano ⁇ min, which is known as an SK channel blocker. Since it exhibits a superior antagonism, it is useful as a SK channel blocker. Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can prevent or treat diseases related to the SK channel, such as constipation or irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux. Gastrointestinal dysfunction such as esophagitis, impairment of learning memory, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, central diseases such as Parkinson's disease, myotonic dystrophy, and sleep apnea Application to prevention and treatment is conceivable.
  • diseases related to the SK channel such as constipation or irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux.
  • Gastrointestinal dysfunction such as esophagitis, impairment of learning memory, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, central diseases such
  • R Q is a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, substituted by a lower alkyl group, even I, Amino or heteroaryl group,
  • R 1A is the formula:
  • R UA and R ′′ A are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkenoyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, A cyclo-lower alkylcarbonyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group), a lower alkoxycarbonyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group.
  • both of them are bonded to each other at the end to form a nitrogen-containing heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group),
  • A is the formula:
  • Alk is a lower alkylene group
  • X 1 and X 2 are one of N or CH and the other is N
  • n is an integer of 0 or 1
  • D 2 and D 3 are the same or different and are each N or CH
  • R 2A may be substituted with a lower alkoxy group, and may be an aryl group or a lower alkyl group; And a lower alkoxy group substituted with a selected group may be a heteroaryl group,
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Q is a lower alkylene group
  • R Q and R 3 are not hydrogen atoms at the same time. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1A is a group represented by the formula (Aa)
  • R 11 A and R 12A are either a hydrogen atom or an amino lower alkyl group ( The amino group of the group may be substituted with a lower alkyl group, and the other is a lower alkyl group, a lower alkanol group, a cyclo lower alkyl carbo ol group or a lower alkenyl group
  • R 1A is a group represented by the formula (Ab)
  • R UA and R 12A are one of a hydrogen atom, a lower alkyl group, and an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group is substituted with a lower alkyl group) Or may be!
  • a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group and the other is a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol.
  • Group or cyclo-lower alkylcarbonyl Are bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocyclic group together with the adjacent nitrogen atom (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group).
  • the nitrogen-containing heterocyclic group in R UA and R is a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic monocyclic group (the heterocyclic group is a nitrogen atom)
  • heterocyclic group examples include, for example, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorphol. Group, azepine group, azeosyl group and the like.
  • the aryl group in R 2A includes, for example, a phenyl group, and the heteroaryl group contains, for example, 1 to 3 hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom, and nitrogen atomic energy.
  • a 5-6 membered heteroaryl group is mentioned.
  • Such heterogeneity Specific examples of the phenol group include a chael group, a pyridyl group, a thiazolyl group, and the like.
  • R 2A is a lower alkoxyphenyl group such as an ethoxyphenyl group or the like, and a lower alkylpyridyl such as an n -propylpyridyl group.
  • R 2A is a lower alkoxyphenyl group such as an ethoxyphenyl group or the like, and a lower alkylpyridyl such as an n -propylpyridyl group.
  • a lower alkoxypyridyl group such as ethoxypyridyl group
  • a lower alkylthiazolyl group such as n-propylthiazolyl group.
  • more preferable compounds include compounds having a Q-alkylene group.
  • particularly preferred compounds include, for example,
  • R Q1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group) or a chaer group
  • One of R UAa and R 12Aa is a hydrogen atom or an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group), and the other is a lower alkyl group, a lower alkanol group, or a lower group.
  • R 21A is a lower alkoxyphenyl group, lower alkyl pyridyl group, lower alkoxy pyridyl group or lower alkyl thiazolyl group
  • R 3A is a hydrogen atom or lower alkyl group
  • a 1 Is the formula:
  • R UAb And R 12Ab is a group in which one is a lower alkyl group and the other is a lower alkoxy lower alkyl group, or both are bonded to each other at the end and contain a 5- to 8-membered saturated or unsaturated group together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 22A is a lower alkoxy phenyl group, a lower alkoxy pyridyl group or a lower alkyl thiazolyl group
  • R 3B is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a 2 is a formula:
  • R Q2 and R 3B are not hydrogen atoms at the same time.
  • R Q3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group) or a chaer group
  • R UAe and R 12Ae are one of a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group) or a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • An alkyl group and the other is a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol group or a cyclo lower alkyl carbonyl group, or both are terminal to each other.
  • R 23A is a lower alkoxy-phenylalanine group, lower alk Kirupirijiru group, a lower alkoxy-pyridyl group or a lower alkyl-thiazolyl group
  • R 3C is water atom or Lower alkyl group
  • a 3 is represented by the formula:
  • R Q3 and R 3e are not simultaneously hydrogen atoms). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • more preferred compounds include one of RUAe and R12Ae being a lower alkyl group, the other being a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl.
  • the compound which is group is mention
  • Particularly preferable examples of the compound [I] are, for example,
  • R 1B represents the following formula (Ba) or (Bb): ( Bb )
  • R UB and R 12B are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkoxy group, a lower alkenoyl group, an amino lower alkyl group.
  • R 13 and R ′′ are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol group, a lower alkenyl group, a cyclo lower alkyl carbo -Amino group, amino lower alkyl group (the amino group part of the group may be substituted with a lower alkyl group) May be substituted with a group! /, A nitrogen-containing heterocyclic group or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, n is an integer of 0 or 1,
  • Q is a lower alkylene group
  • R 2B is the formula:
  • R is a halogen atom
  • R is a lower alkyl group optionally substituted with a halogen atom
  • R 32 R 33 R 34 and R 35 are a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen-substituted lower alkoxy group, a lower group
  • An alkanoyl group or an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group)
  • R 36 R 37 and R 38 represent a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a lower alkanoyl group (provided that (i) R When 1B is a group represented by the formula (Ba), R 32 R 33 and R 34 cannot be a lower alkyl group or a lower alkoxy group. When it is 0, R is an expression
  • R 1B is a substituted cyclohexyl group represented by the formula (Ba)
  • R 11 and R 12 are C alkyl group, hydroxy C alkyl group, C alkoxy group.
  • Formula group substituted C alkyl group the other is C alkyl group, C alkanol group or C
  • Q is a C alkylene group
  • R 2B is a formula
  • R is a nonogen-substituted C alkoxy group, C alkanoyl group or di (C
  • R 35 is C alkoxy group
  • R 36 is C alkyl group
  • R 37 is C alkyl force
  • R 1B is a substituted piperidyl group represented by the formula (Bb), R 13 and R "are one C alkyl group,
  • Droxy-C alkyl group C alkoxy-C alkyl group, di (C alkyl) amino
  • R 2B is formula:
  • R 32 is a C alkoxy group
  • R 33 is a C alkyl group or a C alkoxy group
  • R 34 is a C alkyl group.
  • the cyclic group include saturated or unsaturated nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic groups such as pyrrolidyl group and piperidyl group.
  • a preferred compound is a compound in which Q is a methylene group.
  • R UBa and R 1 one of which is a lower alkyl group and the other is a hydroxy lower alkyl group or a lower alkoxy lower alkyl group, or both are bonded to each other at the end.
  • R 21B has the formula:
  • R is a halogen atom
  • R 31A is a halogen-substituted lower alkyl group
  • R is substituted with a lower alkyl group, may be an amino group or a lower alkanol group
  • R 36A is a lower alkyl group
  • R 37A is a lower alkanoyl group
  • R 38A is a lower alkoxy group
  • n is an integer of 0 or 1 (provided that when n force ⁇ , R is a formula:
  • R " A and R 14A is a lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group), or a lower alkyl group.
  • V may be 1, a nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic group or a nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocyclic group-substituted lower alkyl group, the other being a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkyl group A lower alkyl group, a lower alkanol group or a cyclo lower alkyl carbo group, and R represents a formula:
  • R represents a lower alkoxy group
  • R represents a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 34B represents a lower alkyl group
  • more preferred compounds include, for example: (1) In the general formula [IB-a],
  • R UBa and R 12Ba S alkyl such as isopropyl group or tert butyl group
  • hydroxy C alkyl group such as hydroxyethyl group or methoxy
  • a force that is a C alkoxy C alkyl group such as
  • R 3QA is a fluorine atom
  • R 31A is a trifluoro C alkyl group such as a trifluoromethyl group, etc.
  • R 33A is a di-C alkyl-amino group or acetyl group such as dimethylamino group
  • C alkanoyl group such as oral pionyl group
  • R 36A is methyl group, ethyl group, propyl group, etc.
  • C alkyl group such as R 37A is acetyl group such as acetyl group, propionyl group, etc.
  • R 38A is a C alkoxy group such as methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, etc.
  • Elemental 6-membered heterocyclic group with the other force such as S isopropyl group or tert butyl group
  • C alkoxy-C alkyl group such as til group
  • R is methoxy group, ethoxy group, pro
  • R 33B is methyl group, ethyl group, propyl group
  • R 34B force S compound having alkyl group such as methyl group, ethyl group, propyl group or tert butyl group; or
  • R 13A and R 14A is a di (C alkyl) amino C alkyl group such as a dimethylaminoethyl group or a diisopropylaminoethyl group, or a pyrrolidinylethyl group, etc.
  • Nitrogen-containing 5-membered heterocyclic group substituted C alkyl group is C such as acetyl group
  • cycloalkyl such as alkanoyl group or cyclopropylcarbonyl group
  • C alkoxy such as a diol group, R force S methoxy group, ethoxy group, propyloxy group, etc.
  • R is a C alkyl such as methyl, ethyl, propyl or tert-butyl.
  • B is a C alkyl group such as methyl, ethyl, propyl or tert butyl
  • the target compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom on the substituent in R 1 , as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom Forces that may exist
  • the present invention also includes the! /, Deviation of any one of these stereoisomers or mixtures thereof.
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in competitive binding tests with an ano-min known as an SK channel blocker.
  • an ano-min known as an SK channel blocker.
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can prevent or treat diseases related to the SK channel, such as constipation or irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux.
  • diseases related to the SK channel such as constipation or irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux.
  • gastrointestinal dysfunction such as esophagitis, motor dysfunction, learning and memory impairment, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, Parkinson's disease and other central diseases, myotonic dystrophy, and sleep apnea Application to treatment is conceivable.
  • the target compound [I] of the present invention has the characteristics that it has low toxicity and is highly safe as a medicine.
  • the object compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, kenate, methanesulfone, and the like.
  • organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate or maleate.
  • a salt with a base for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt
  • the object compound [I] or a salt thereof, or a synthetic intermediate [ ⁇ ] or a salt thereof of the present invention includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof, and the like. It is included.
  • the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can also be administered into tablets, granules, capsules, powders, injections. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as an inhalant.
  • the dose of the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, body weight and condition of the patient. From about 0.0001 per day: LmgZkg, especially about 0.001-0. LmgZkg, orally, usually about 0.001-100 mg / kg per liter, especially about 0.01-: LOmg / kg The strength of the degree is good.
  • the compound represented by the general formula [I] can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • X 21 is N or CH, and other symbols have the same meanings as described above. ]
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator and a base group.
  • Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HC1), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbodiimidazole ( CDI), Jetyl cyanophosphonate (DE PC), Diisopropylcarbodiimide (DIPCI), Benzotriazole-1-yloxytripyrrolidinophospho-hexafluorophosphate (PyBOP), Carbodiditriazole, N Cyclohexylcarbodiimide-N 'propyloxymethylpolystyrene (PS— Carbodiimide), N-Ethoxycarborulu 2-Ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), Hexafluorophosphate 2- (7-azabenzotriazole 1—yl) 1, 1, 3, 3—tetramethyl-to-um
  • activator examples include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxyl-7azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), Examples thereof include pentafluorophenol (Pfp—OH), 1-hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethylpolystyrene (PS—HOBt), and the like.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4 methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5, 4, 0] -7 undecene (DBU), potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, hydrogen carbonate. Examples include sodium.
  • the amount of compound [Ila] to be used can be 0.3 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [Ilia].
  • the amount of the condensing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [Ila] or [Ilia].
  • the amount of the base used can be 1 to: L0 equivalent, preferably 2 to 4 equivalent, relative to the compound [Ila] or [Ilia].
  • the amount of the activator to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [Ila] or [Ilia].
  • This reaction can be carried out at 20 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • any solvent that does not affect the reaction may be used.
  • methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1 methylpyrrolidinone examples include methanol, ethanol, isopropanol and the like.
  • the base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8 diazabicyclo [5, 4, 0] -7 undecene (DBU), dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
  • the amount of compound [Ilia] to be used can be 0.3 to: LO equivalent, preferably 0.5 to 2 equivalent, relative to compound [Ila].
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [Ila] or [Ilia].
  • This reaction can be carried out at 25 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
  • the amount of compound [nib] used is 0.8 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [lib] (or a reactive derivative thereof). It is.
  • the amount of the base to be used is 1 to 4 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents, relative to compound [lib] or [nib].
  • the present reaction can be carried out at -20 to 150, preferably 0 to 60.
  • the compound [I a] of the present invention has the general formula [lie]:
  • the reaction of the compound [lie] and the compound [IIIc] can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent or a base.
  • a suitable solvent for example, methylene chloride, black mouth form, 1,2-dichloro mouth ethane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1 methylpyrrolidinone.
  • examples of the dehydrating agent include a combination of dilower alkyl azodicarboxylate (such as diisopropyl azodicarboxylate) and trisubstituted phosphine (such as triphosphine) or phosphorane.
  • the base when X 3 is a leaving group (for example, a halogen group, a lower alkyl sulfo-loxy group or an aryl sulfo-loxy group), the base includes an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, an alkali metal hydride, a carbonate Examples thereof include alkali metals, alkali metal lower alkoxides, and lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the amount of compound [IIIc] to be used is preferably 1 to 5 equivalents relative to compound [lie], and is preferably 1 to 2 equivalents.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [lie] or [IIIc]. This reaction can be carried out at 20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • R Ud and R ′′ d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group of the group The group portion may be substituted with a lower alkyl group), represents a lower alkoxycarbonyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, or both are adjacent to each other bonded at the end. Nitrogen-containing heterocyclic group ( The heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group to form (i), and other symbols have the same meaning as described above. ]
  • R x represents an oxo group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • This reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a reducing agent or under the conditions of catalytic hydrogen reduction.
  • any solvent that does not affect the reaction may be used.
  • Examples of the reducing agent include macroporous triethylammomethylpolystyrenecyanborohydride, (MP—Cyanoborohydride), sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. .
  • the amount of compound [Hid] to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [lid].
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1 to 10 equivalents relative to compound [lid] or [Hid], preferably 1 to 4 equivalents. This reaction can be carried out at 20-100 ° C, preferably 0-40 ° C.
  • any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • the catalyst include noradium carbon, noradium black, and acid platinum.
  • the amount of the compound [md] used is preferably 1 to: LO equivalent relative to the compound [lid], and preferably 1 to 2 equivalents.
  • the amount of the catalyst used is preferably 0.01 to 1 equivalent with respect to the compound [lid] or [Hid], preferably 0.05 to 0.2 equivalent. This reaction can be carried out at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the target compound [I] of the present invention can also be produced by converting the substituent on R 1 of the compound [I] obtained as described above into another target substituent. can do.
  • a substituent conversion method may be appropriately selected depending on the type of the target substituent, and can be carried out, for example, as in (Method a) to (Method e).
  • the object compound [I] of the present invention having a group containing a lower alkoxy group as a substituent on R 1 includes, for example, (l) a compound of the present invention having a group containing a hydroxyl group as a substituent on R 1
  • a base for example, sodium hydride, potassium carbonate
  • a group having a hydroxyl group as a substituent on R 1 Can be prepared by reacting the above compound with the corresponding lower alkylol in the presence of a dehydrating agent (such as triphenylphosphine and diisopropyl diazodicarboxylate) in a suitable solvent.
  • a dehydrating agent such as triphenylphosphine and diisopropyl diazodicarboxylate
  • the compound of the present invention having a group containing a lower alkylamino group as a substituent on R 1 [I] is a compound of the present invention having a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on 1 ⁇ , It can be obtained by reacting the corresponding lower alkyl halide in a suitable solvent in the presence of a base.
  • R a represents a hydrogen atom or a di-lower alkylamino lower alkyl group
  • R b represents a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group or a lower alkenyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • R 1D is the formula:
  • a reactive derivative thereof for example, an acid chloride such as acid chloride
  • an acid chloride such as acid chloride
  • R lb is the formula:
  • the amino group moiety may be substituted with a lower alkyl group, or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group,
  • R d —CH— is a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy-lower
  • R 1F has the formula: ( a4 ) or HN- (CH 2 ) m X (( b4 )
  • the target compound [I] of the present invention having a group containing a nitrogen-containing heteromonocyclic group represented by formula (I) includes a compound of the present invention having a group containing an amino group as a substituent on R 1 and the general formula [VI] : X a- (CH) -X b [VI]
  • Synthesis intermediates [IIa], [lib], [lie] and [lid] of the target compound [I] of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction scheme.
  • G represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, a protecting group for a Z carboxyl group, X 3 represents a hydroxyl group or a leaving group, X e represents a halogen atom, a methylthio group, a methoxy group or a methylsulfinyl group, X d represents a hydrogen atom or a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the reaction to obtain compound [IX] from compound [VII] and compound [VIII] can be carried out in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of an additive, with or without a solvent.
  • an activator for example, xylene, toluene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1, 2 — Dimethoxyethane, 1,4 dioxane, and acetonitrile.
  • the activator include hexamethyldisilazane, N, O bistrimethylsilylacetamide, chlorotrimethylsilane and the like.
  • the additive examples include ammonium sulfate, triethylamine hydrochloride, pyridine hydrochloride and the like.
  • the amount of compound [V III] used relative to compound [VII] can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents.
  • the amount of activator used is 1 to 20 equivalents relative to compound [VII].
  • Equivalent, preferably 2 to 4 equivalents, and the amount of additive used is 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to compound [VII].
  • This reaction can be carried out at 0 ° C to 200 ° C, preferably 80 ° C to 150 ° C.
  • the reaction of compound [VII] with a halogenating agent to give compound [VII-A] can be carried out in a solvent or without solvent in the presence or absence of a base. Any solvent that does not affect the reaction may be used. Examples include toluene, xylene, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, and the like.
  • the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid, thionyl chloride, sulfuryl chloride, and the like.
  • the base include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, carbonate, and the like. Examples include sodium and sodium bicarbonate.
  • the amount of the halogenating agent to be used can be 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents relative to compound [VII], and the amount of the base used relative to compound [VII]. 1 to: LO equivalent, preferably 1 to 2 equivalent. This reaction can be carried out at 20 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 125 ° C.
  • Potassium metal is exemplified, and examples of the solvent include tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like.
  • Bases include lithium diisopropylamide, carbonated lithium, sodium carbonate, tert-butoxypotassium, tert-butoxysodium, diisopropylethylamine, triethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undequine 7 (DBU) 1, 5 Gizabicyclo [4. 3. 0] Non-5.
  • methanethiol, methanol, metal methylthiolate the amount of used reagents such as metal methoxide is 1 relative to the compound group X e is a halogen atom [VII- A]: LOO equivalents, rather preferably has 1 -20 equivalents.
  • the amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the same compound [VII-A]. This reaction can be carried out at 20 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
  • group X e force S methylsulfinyl compound is Le group [VII- A] is obtained by reacting with an oxidizing agent to the group X e force S methylthio der Ru compound [VII- A].
  • the reaction can be carried out in a solvent or without a solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • any solvent may be used as long as it does not affect the reaction.
  • toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane Examples include methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol.
  • the oxidizing agent include m-peroxybenzoic acid and sodium periodate.
  • the amount of the oxidizing agent, 1 to 5 equivalents relative to compound is a group X e Ca Chiruchio group [VII- A], preferably be a 1-1.5 equiv.
  • This reaction can be carried out at 20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
  • reaction to obtain compound [IX] from compound [VII-A] and compound [VIII] is carried out in a solvent or in a solvent, in the presence or absence of a base, and in the presence of an additive. Or it can be carried out in the absence.
  • Solvents include toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, 1,2 dimethoxyethane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, dimethylsulfoxide. Side, 1-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile, tert-butanol and the like.
  • bases include potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butoxy potassium, tert-butoxy sodium , Diisopropylethylamine, triethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undec 7 (DBU), 1,5 diazabicyclo [4.3.0] non-5, lithium diisopropylamide Etc.
  • Additives include: active zinc powder, nano-radium tetrakis (triphenylphosphine), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,1, -bis (diphenylphosphino) phenolic] dichloropalladium ( ⁇ ), [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium ( ⁇ ) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), triphenylphosphine, 1, 1 , 1 bis (diphenylphosphino) phlegm, tri (2-furyl) phosphine, 2, 2, 1 bis (diphenylphosphino) 1, binaphthyl (BINAP), 4, 5 bis (diphenylphosphino) 9 , 9 Dimethylxanthene and the like, and two or more of these reagents may be used in
  • the amount of compound [VIII] to be used is 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [VII-A], and the amount of base used is compound [VII-A]. 1 to: L0 equivalent, preferably 1 to 4 equivalent.
  • the amount of the additive used may be 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-3 equivalents, relative to the compound [VII-A]. This reaction can be carried out at 20 ° C to 150 ° C, preferably 0 ° C to 120 ° C.
  • the reaction between compound [VII] and the halogenating agent and the reaction between compound [VII-A] and compound [VIII] were conducted continuously in the same reaction vessel without isolating compound [VII-A]. This can be done in the following manner.
  • the reaction for obtaining the compound [XI] from the compound [IX] and the compound [X] can be carried out by reacting in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent or a base.
  • a suitable solvent for example, methylene chloride, blackform, 1,2-dichloroethane, N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, Tetrahydrofuran, 1,2 dimethoxyethane, 1,4 dioxane, toluene and the like.
  • examples of the dehydrating agent include a combination of dilower alkyl azodicarboxylate (such as diisopropyl azodicarboxylate) and trisubstituted phosphine (such as triphenylphosphine) or phosphorane.
  • the base may be a hydroxide or an alkali metal such as lithium hydroxide, hydrogen Alkali metal halide, alkali metal carbonate, alkali metal lower alkoxide, lithium diisopropylamide (LDA), and the like.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • the amount of compound [X] used is preferably 1 to 5 equivalents relative to compound [IX].
  • the amount of the dehydrating agent to be used is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IX] or [X].
  • the amount of base used is 1 for compound [IX] or [X].
  • This reaction can be carried out at 20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
  • reaction for obtaining XI] can be carried out in the same manner as the reaction for obtaining compound [IX] from compound [VII-A] and compound [VIII].
  • Removal of the protecting group G of the amino group in the compound [XI] can be carried out according to a conventional method.
  • the protecting group G of the amino group include a benzyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. And the like, and the like.
  • Removal of the protecting group Z of the carboxyl group in the compound [XV] can be carried out according to a conventional method.
  • Examples of the protecting group Z of the carboxyl group include lower groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a tertbutoxy group, An alkoxy group etc. are mention
  • reaction to obtain compound [lie] from compound [IX] (G is a hydrogen atom) and compound [Ilia] is carried out by subjecting compound [IX] and compound [Ilia] in which group G is a hydrogen atom to the above-mentioned method A. It can be implemented by processing.
  • reaction for obtaining the compound [lid] from the compound [lib] and the compound [XVI] can be carried out in the same manner as in the above Method A.
  • the raw material compound [Ilia], [nib], [IIIc] or [Illd] in the present invention is a known compound per se, or a known compound force. Can be used.
  • the compound [Ilia] has the general formula [XVII]: X VcOO 4 [XVII]
  • R represents a carboxyl group, a formyl group or an oxo group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • X 4 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. It can be produced by reacting the compound [XIX] with a compound represented by the formula:
  • the compound [nib] is, for example, represented by the general formula [XXI]: N-G [XXI]
  • R represents a carboxyl group, a formyl group or an oxo group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound [Ilia] and the like obtained as described above may further convert the substituent (R 11 and / or R 12 ) on R 1 in the compound into another desired substituent. Can also be manufactured.
  • Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent. For example, N-alkylation reaction, N-acylation reaction, O-alkane A killing reaction or the like can be applied.
  • the lower alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and the lower alkoxy includes 1 to carbon atoms. 6, Preferably, it is C1-C4 linear or branched alkoxy.
  • the lower alkylene include linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • the lower alkanol include linear or branched alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms, preferably 2 to 5 carbon atoms.
  • Cyclo lower alkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkali include those having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the lower alkenoyl include linear or branched alkenoyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, an fluorine atom, and an iodine atom.
  • Heteroaryl includes 5- to 14-membered nitrogen-containing, sulfur-containing or oxygen-containing heteroaryl, and preferably 5 to 6-membered monocyclic or 9 to 10 containing at least one nitrogen atom as a hetero atom. A member's bicyclic heteroreel.
  • Example A4 (1) 4 [[2 (Dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl benzoate (compound obtained in Reference Example A4 to be described later, 30 mg) was treated in the same manner as in the above-mentioned Implementation A1 to give 6-clo 1- (3 ethoxybenzyl ) -4- [4- [4- [2- (Dimethylamino) ethylamino] benzoyl] piperazine 1-yl] -1H Pyrazolium [3,4, d] pyrimidine (crude product) is obtained.
  • Me Methyl group
  • Et Ethyl group
  • n-Pr n-Propyl group
  • Me Methyl group
  • n-Pr n-propyl group
  • t-Bu tert-butyl group
  • Reference Example A13 Compound obtained in (2) 54 mg of N, N-dimethylformamide 1. Add 15 mg of 60% oily sodium hydride at 0 ° C to an Oml solution and stir for 0.5 hour, then Reference Example A1 2 42 mg of the compound obtained in (1) in tetrahydrofuran 1. Add OmL solution dropwise and stir at room temperature overnight. Add water to the reaction mixture and extract with black mouth form. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • Me methinore group
  • t-Bu tert-butinore group
  • Me Methyl group
  • n-Pr n-propyl group
  • t-Bu tert-butyl group
  • Me Methyl group
  • n-Pr n-propyl group
  • t-Bu tert-butyl group
  • Me methinore group
  • t-Bu tert-butinore group
  • Reference Example A7 Compound obtained in (5) 200 mg of dimethoxyethane 2.
  • the reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off.
  • Reference Example A1 Compound obtained in (4) 2.78 g, (2-methoxyethyl) (tert-ptyl) amine 4 g in a 30 mL mixed solution of 30 ml of chloroformate Sodium triacetoxyborohydride 5.19 g and acetic acid under ice-cooling 1. Add 87 mL in order and stir at room temperature for 2 days. The reaction mixture is neutralized with 200 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and stirred at room temperature overnight. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted twice with black mouthform. The combined organic layers are washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference examples B4 ⁇ : B14 The corresponding starting materials are treated in the same manner as in Reference Example B2 or Reference Example B3 (2) to give the compounds described in Tables 46 to 47 below.
  • Me Methyl group
  • Et Ethyl group
  • n-Pr n-Propyl group
  • Me Methyl group
  • Et Ethyl group
  • n-Pr n-Propyl group

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Description

明 細 書
含窒素縮合二環式化合物
技術分野
[0001] 本発明は、優れた小コンダクタンス型 Ca2+依存性カリウム (SK)チャネル遮断作用を 有し医薬として有用な新規含窒素縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る 塩に関する。
背景技術
[0002] Ca2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも 3つのタイプ：大（BK)、中（IK)および小
(SK)に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内 Ca2+濃度の上昇によつ て活性化される。 BKおよび IKチャネルは、細胞内 Ca2+の他に膜電位の変ィ匕にも感 応性を示すが、 SKチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。ま た、 SKチャネルはその低!、単一チャネルコンダクタンス (6 20pS)とァパミンに対 する高 、感応性によって特徴付けられて 、る。
[0003] SKチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなぐ肝や血球などの多種多様 な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。
[0004] SKチャネルに対する選択的遮断剤としては、ァパミンがよく知られており、その薬 理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（S. A. Waterman and M. Costa, J. Physiology 477, 459 - 468, 1994; N. Spencer et al., J. Physiology 517, 889 - 898, 199 9)や、学習記憶障害の改善（S. Ikonen et al" Eur. J. Pharmacol. 347, 13-21, 1998; C. Ghelardini et al., Br. J. Pharmacol. 123, 1079-1084, 1998)および強制水泳試験 における無動時間の短縮（N. Galeotti et al., Br. J. Pharmacol. 126, 1653-1659, 199 9)が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるァ パミンの特異的結合部位の存在およびァパミンの投与による症状軽減が報告されて いる（J.F. Renaud et al., Nature 319, 678-680, 1986; M.I. Behrens et al" Muscle & Nerve 17, 1264-1270, 1994)。さらに、 SKチャネルのサブタイプの一つである SK3を 強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが 報告されている（C. T. Bond et al., Science 289, 1942-1946, 2000)。 [0005] SKチャネル遮断作用を示す化合物として、 1, 1，一（ α , α ' ρ キシレン） 3, 3，一（ α , α ' メターキシレン） ビス（ベンズイミダゾリゥム）等のビス（ベンズイミダ ゾール）誘導体 (WO00Z。1676)、 7, 18 ジァザ— 3, 4 (1, 4)—ジベンゼナ— 1 , 6 (1, 4)—ジキノリナシクロォクタデカファン · 3トリフルォロ酢酸水和物等のシクロフ アン誘導体 (WO97Z48705)、 1, 4 ビス一（2—メチル一キノリン一 4—ィル） [1 , 4]—ジァゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体 (US5866562)、スピロシ クロへキサン— 1, 1 ' (2'H)—イソキノリン骨格を有する化合物 (WO02Z79189)、 2— [4— (5—ァミノ一 1H ベンズイミダゾール一 2—ィル）一ピリジン一 3—ィル]— ベンズイミダゾールー 5 ィルァミン等の如きビスべンズイミダゾール化合物（WO03 Z094861)等が知られている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、優れた SKチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規含窒 素縮合二環式ィ匕合物を提供するものである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明は、一般式 [1]：
Figure imgf000004_0001
[式中、 RQは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又はへテロアリール基、
R1は式:
Figure imgf000004_0002
で示される基、 R11及び R12は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロ キシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィ ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基、含窒素複素環式基置換低級アルキル基又は低級アル キル基で置換されて!、てもよ!/、含窒素複素環式基を表すか、或 、は両者が互いに 末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 (該複素環式基は低級 アルキル基で置換されていてもよい）を形成、 Xは N又は CH、 mは 0又は 1の整数、 Aは式：
Figure imgf000005_0001
で示される基、 Alkは低級アルキレン基、 X1及び ΧΊま一方が N又は CHで、他方が N であり、 nは 0又は 1の整数、
D2及び D3は同一又は異なって、各々 N又は CH、
R2はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基及びアミノ基（ 該ァミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい)力も選ばれる 1〜2個の基で置 換されて 、てもよ ヽァリール (もしくはへテロァリール)基、
R3は水素原子又は低級アルキル基、および
Qは低級アルキレン基
を表す。]
で示される縮合二環式ィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
発明の効果
本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、 SKチャネル遮断薬と して知られて ヽるァノ《ミンとの競合結合試験にぉ 、て、ァノ《ミンに対する優位な拮抗 作用を示すことから、 SKチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化 合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、 SKチャネルに関連する疾患の予防-治 療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後ィレウス、逆流性食道炎などの消化管 運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パー キンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予 防 ·治療への適用が考えられる。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物 [I]の具体例としては、例えば、下記一般式 [IA]：
Figure imgf000006_0001
[式中、 RQは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又はへテロアリール基、
R1Aは式：
Figure imgf000006_0002
で示される基、 RUA及び R"Aは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒド ロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィ ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、 或いは両者が互!、に末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（ 該複素環式基は低級アルキル基で置換されて ヽてもよ ヽ）を形成、 Xは N又は CH、 mは 0又は 1の整数、
Aは式:
Figure imgf000006_0003
で示される基、 Alkは低級アルキレン基、 X1及び X2は一方が N又は CHで、他方が N であり、 nは 0又は 1の整数、
D2及び D3は同一又は異なって、各々 N又は CH、
R2Aは低級アルコキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリール基又は低級アルキル基及 び低級アルコキシ基力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール基、
R3は水素原子又は低級アルキル基、
Qは低級アルキレン基
を表す (但し、 D1, D2及び D3がいずれも Nであり、且つ Aが式：
—— N N—
\ I
で示される基であるときは、 RQ及び R3が同時に水素原子となることはない)。 ] で示される縮合二環式ィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[0010] より具体的には、例えば一般式 [IA]において、（1)R1Aが式 (Aa)で示される基、 R11 A及び R12Aは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低 級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アル カノィル基、シクロ低級アルキルカルボ-ル基又は低級アルケノィル基である化合物 、或いは、（2)R1Aが式 (Ab)で示される基、 RUA及び R12Aは、一方が水素原子、低級 アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換さ れて!、てもよ!/、)又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級ァ ルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級 アルキル基、低級アルカノィル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或 いは両者が互!、に結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 (該複素環 式基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）を形成して 、る化合物があげられる
[0011] 上記本発明の化合物において、 RUA及び R における含窒素複素環式基としては 、 5〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基 (該複素環式基は、窒素原子 以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）があげられ、このような複素環 式基としては、例えば、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モル ホリニル基、チオモルホ-ル基、ァゼピ-ル基、ァゼオシ-ル基等があげられる。
[0012] また、 R2Aにおけるァリール基としては、例えばフエニル基等があげられ、ヘテロァリ ール基としては、例えば硫黄原子、酸素原子及び窒素原子力 選ばれる 1乃至 3個 の異項原子を含有する 5〜6員へテロアリール基があげられる。このようなヘテロァリ ール基の具体例としては、チェ-ル基、ピリジル基、チアゾリル基等があげられる。
[0013] 上記本発明の化合物 [I]のうち、好ましい化合物としては、例えば、 R2Aがエトキシフ ェ-ル基等の如き低級アルコキシフエ-ル基、 n—プロピルピリジル基等の如き低級 アルキルピリジル基、エトキシピリジル基等の如き低級アルコキシピリジル基、 n—プロ ピルチアゾリル基等の如き低級アルキルチアゾリル基である化合物があげられる。
[0014] 上記の本発明の化合物 [I]のうち、より好ましい化合物としては、 Qカ^チレン基で ある化合物あげられる。
[0015] 本発明の化合物 [IA]のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
(1)一般式 [IA— a] :
Figure imgf000008_0001
[式中、 RQ1は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAa及び R12Aaは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分 は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級ァ ルカノィル基、低級アルケノィル基又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基、 R21Aは低 級アルコキシフエニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は 低級アルキルチアゾリル基、 R3Aは水素原子又は低級アルキル基、 A1は式：
-N— Alk-NH- . , )÷ — X1 X2—
H または で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、 A1が式:
—— N N— で示される基である場合、 RQ1及び R3Aが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物； (2)—般式 [IA
Figure imgf000009_0001
[式中、 は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAb及び R12Abは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級ァ ルキル基である力、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に 5 〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基 (該複素環式基は、低級アルキル 基で置換されて!ヽてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有して 、 てもよい）を形成し、 R22Aは低級アルコキシフエ-ル基、低級アルコキシピリジル基又 は低級アルキルチアゾリル基、 R3Bは水素原子又は低級アルキル基、 A2は式：
Figure imgf000009_0002
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、
Figure imgf000009_0003
D2及び D3がい ずれも Nであり、且つ A2が式：
/ ~ \
— N N—
\ /
で示される基である場合、 RQ2及び R3Bが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物；又は
(3)—般式 [IA - c] :
Figure imgf000010_0001
[式中、 RQ3は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAe及び R12Aeは、一方が水素原子、低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基 のァミノ基部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又は含窒素複素環式基 置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロ キシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基又はシク 口低級アルキルカルボニル基であるか、或 、は両者が互いに末端で結合して隣接す る窒素原子と共に 5〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基 (該複素環式 基は、低級アルキル基で置換されていてもよぐ窒素原子以外の異項原子として酸 素原子を含有していてもよい）を形成し、 R23Aは低級アルコキシフエニル基、低級アル キルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、 R3Cは水 素原子又は低級アルキル基、 A3は式：
-N†Alk-NH- または _χΐ Χ2-
Ηノ τι
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、 が式
—— N N— で示される基である場合、 RQ3及び R3eが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
一般式 [IA— c]で示される本発明の化合物において、さらに好ましい化合物として は、 RUAe及び R12Aeの一方が低級アルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルコキ シ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である化合物があげられる。 上記のとりわけ好ま 、化合物 [I]の具体例としては、例えば、
7—（3 エトキシベンジル）ー4 [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） -N- (tert ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル]—7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン；
1 （3 エトキシベンジル）ー4 [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） — N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン；
6 クロ口一 4— [4— [ (トランス 4 ピぺリジン 1—ィルシクロへキシル）カルボ- ル]ピぺラジン 1 ィル] 1 [ ( 2 プロピル—1, 3 チアゾール 4 ィル)メチ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— ( 3 エトキシベンジル） 4— [1— [ (トランス一 4 ピぺリジン 1 ィルシクロへ キシル）カルボ-ル]ピぺリジン一 4—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 6 ェトキシ 1— [ (6—エトキシピリジン 2 ィル）メチル] 4— [4 [ (トランス一 4 ピぺリジン— 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1 （3 エトキシベンジル）ー4 [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） — N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル] 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン；
6 クロ口 1— [ (2—プロピル— 1, 3 チアゾール—4—ィル)メチル]—4— [4— [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シク 口へキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン
6 エトキシ一 1— [ (6 エトキシピリジン一 2—ィル）メチル]—4— [4 [ [トランス一 4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル ]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— ( 3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert -ブチル）ァ ミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン； 1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシ ェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ リジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（ 2—メトキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ リジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N, N (ジイソプ 口ピル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピ ペリジン一 1 ィル] 1H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル）—N—イソプロピルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピペリ ジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カル ボ -ル]ピぺリジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩があげられる。
本発明の化合物 [I]の他の具体例としては、例えば下記一般式 [IB]：
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1Bは次式 (Ba)又は（Bb)： (Bb)
Figure imgf000013_0001
で示される基、
RUB及び R12Bは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ァ ルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ力 ルポ二ル基、低級アルケノィル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級 アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基を表すか 、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 を形成し、 R13及び R"は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケ ノィル基、シクロ低級アルキルカルボ-ル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基 部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、） 低級アルキル基で置換されて ヽ てもよ!/、含窒素複素環式基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 nは 0又は 1の整数、
Qは低級アルキレン基、
R2Bは式：
Figure imgf000013_0002
で示される基、 R はハロゲン原子、 R はハロゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 R32 R33 R34及び R35は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン 置換低級アルコキシ基、低級アルカノィル基又はアミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル 基で置換されていてもよい）、 R36 R37及び R38は低級アルキル基、低級アルコキシ基 又は低級アルカノィル基を表す (但し、（i)R1Bが式 (Ba)で示される基であるときは、 R 32 R33及び R34が低級アルキル基又は低級アルコキシ基となることはなぐまた (ii) nが 0であるときは、 R は式
Figure imgf000014_0001
で示される基となることはない)。 ]
で示されるピラゾ口ピリミジンィ匕合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[0019] より具体的には上記一般式 [IB]において、 R1Bが式 (Ba)で示される置換シクロへキ シル基、 R11および R12は C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基、 C アルコキ
1-6 1-6 1-6 シ— C アルキル基、ジ（C アルキル)ァミノ C アルキル基または含窒素複素環
1-6 1-6 1-6
式基置換 C アルキル基であり、他方が C アルキル基、 C アルカノィル基または C
1-6 1-6 2-7
シクロアルキル カルボニル基である力 或いは両者が互いに末端で結合して隣
3-8
接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、 Qが C アルキレン基、 R2Bが式
たは
Figure imgf000014_0002
で示される基、 R がノヽロゲン置換 C アルコキシ基、 C アルカノィル基またはジ (C
1-6 2-7 1 アルキル)アミノ基、 R35が C アルコキシ基、 R36が C アルキル基、 R37が C アル力
-6 1-6 1-6 2-7 ノィル基、 R38が C アルコキシ基である化合物、或いは
1-6
R1Bが式 (Bb)で示される置換ピペリジル基、 R13及び R"は一方が C アルキル基、ヒ
1-6
ドロキシ—C アルキル基、 C アルコキシ—C アルキル基、ジ（C アルキル）ァミノ
1-6 1-6 1-6 1-6
C アルキル基または含窒素複素環式基置換 C アルキル基であり、他方が C
1-6 1-6 1-6 アルキル基、 C アルキル置換含窒素複素環式基、 C アルカノィル基または C シ
1-6 2-7 3-8 クロアルキル カルボ-ル基であり、 Qが C アルキレン基、 R2Bが式：
Figure imgf000014_0003
で示される基、 R32が C アルコキシ基、 R33が C アルキル基または C アルコキシ基
1-6 1-6 1-6
、 R34が C アルキル基である化合物があげられる。
1-6
[0020] 上記本発明の化合物 [IB]において、 RUB、 R12B、 R13または R"における含窒素複素 環式基としては、例えば、ピロリジ -ル基、ピペリジル基等の如き飽和もしくは不飽和 含窒素 5〜6員複素環式基があげられる。
[0021] 上記本発明の化合物 [IB]のうち、好ましい化合物としては、 Qがメチレン基である 化合物があげられる。
[0022] また、上記化合物 [IB]のうち、より好ましい化合物としては、例えば、一般式 [IB— a ]：
Figure imgf000015_0001
[式中、 RUBa及び R1,ま、一方が低級アルキル基であって、他方がヒドロキシ低級ァ ルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基であるカゝ、或 、は両者が互いに末端 で結合して隣接する窒素原子と共に 5〜6員含窒素複素環式基を形成し、 R21Bは式:
Figure imgf000015_0002
で示される基、 R皿はハロゲン原子、 R31Aはハロゲン置換低級アルキル基、 R は低 級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又は低級アルカノィル基、 R36Aは低級 アルキル基、 R37Aは低級アルカノィル基、 R38Aは低級アルコキシ基、 nは 0又は 1の整 数を表す (但し、 n力^であるときは、 R は式：
Figure imgf000015_0003
で示される基となることはない)。 ]
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[0023] また、他のより好ましい化合物としては、例えば、一般式 [IB
Figure imgf000016_0001
[式中、 R"A及び R14Aは、一方が低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミ ノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されて Vヽてもよ 1、含窒素 5〜6員複素環式基又は含窒素 5〜6員複素環式基置換低級アル キル基であって、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ シ低級アルキル基、低級アルカノィル基又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基、 R は式：
Figure imgf000016_0002
で示される基、 R は低級アルコキシ基、 R は低級アルキル基又は低級アルコキシ 基、 R34Bは低級アルキル基を表す]
で示される化合物又はその薬理的的に許容し得る塩があげられる。
上記本発明の化合物 [IB]のうち、更に好ましい化合物としては、例えば： (1)一般式 [IB— a]において、
RUBa及び R12Baの一方力 Sイソプロピル基もしくは tert ブチル基等の如き C アルキル
1-4 基で、他方がヒドロキシェチル基等の如きヒドロキシ C アルキル基またはメトキシ
1-4
ェチル基等の如き C アルコキシ C アルキル基である力、或いは両者が互いに
1-4 1-4
結合して隣接する窒素原子と共にピペリジル基等の如き含窒素 6員複素環式基を形 成し、 R3QAがフッ素原子、 R31Aがトリフルォロメチル基等の如きトリフルォロ C アルキ
1-4 ル基、 R33Aがジメチルァミノ基等の如きジ C アルキルーァミノ基又はァセチル基、プ
1-4
口ピオニル基等の如き C アルカノィル基、 R36Aがメチル基、ェチル基、プロピル基等
2-5
の如き C アルキル基、 R37Aがァセチル基、プロピオニル基等の如き C アルカノィル
1-4 2-5 基、 R38Aがメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基等の如き C アルコキシ基である
1-4
化合物； (2)一般式 [IB— b]において、
i) R13A及び R"Aの一方力 Sメチル基、ェチル基、イソプロピル基もしくは tert—ブチル 基等の如き C アルキル基またはメチルビペリジル基等の如き C アルキル置換含窒
1-4 1-4
素 6員複素環式基で、他方力 Sイソプロピル基もしくは tert ブチル基等の如き C 了
1-4 ルキル基、ヒドロキシェチル基等の如きヒドロキシー C アルキル基またはメトキシェ
1-4
チル基等の如き C アルコキシ—C アルキル基、 R がメトキシ基、エトキシ基、プロ
1-4 1-4
ピルォキシ基等の如き C アルコキシ基、 R33Bがメチル基、ェチル基、プロピル基もし
1-4
くは tert ブチル基等の如き C アルキル基又はメトキシ基、エトキシ基等の如き C
1-4 1-4 アルコキシ基、 R34B力 Sメチル基、ェチル基、プロピル基もしくは tert ブチル基等の如 きじ アルキル基である化合物；或いは
1-4
ii) R13A及び R14Aの一方がジメチルアミノエチル基もしくはジイソプロピルアミノエチル 基等の如きジ (C アルキル)ァミノ C アルキル基またはピロリジニルェチル基等
1-4 1-4
の如き含窒素 5員複素環式基置換 C アルキル基で、他方がァセチル基等の如き C
1-4 2 アルカノィル基またはシクロプロピルカルボニル基等の如き C シクロアルキル一力
-5 3-6
ルポ-ル基、 R 力 Sメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基等の如き C アルコキシ
1-4 基、 R がメチル基、ェチル基、プロピル基もしくは tert—ブチル基等の如き C アル
1-4 キル基又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルォキシ基等の如き C アルコキシ基、 R34
1-4
Bがメチル基、ェチル基、プロピル基もしくは tert ブチル基等の如き C アルキル基
1-4
である化合物；
等が挙げられる。
上記本発明の化合物 [IB]のうち、とりわけ好ましい化合物としては、
4- [4- [ (トランス一 4 ピぺリジン一 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジ ン一 1—ィル] 1— [ (6 プロピオ-ルビリジン一 2 ィル)メチル] 1H ピラゾ口 [ 3, 4 d]ピリミジン；
4- [4 [ [トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メ チル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル]— 1— (1—プロピオ-ルビ ペリジン一 3—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン
1— [ (3—メトキシシクロへキシル)メチル] 4— [4 [ [トランス一 4— [ [N— (2—メト キシェチル） N— (tert -ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン
1— (2—ォキソ 1—プロピル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—ィル） 4— [4— [ [トラ ンス— 4— [ [N— tert ブチル—（2—メトキシェチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル] カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— (2—ォキソ 1—プロピル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—ィル） 4— [4— [ (トラ ンス一 4 ピぺリジン一 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [2 フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンジル] 4— [4 [ (トランス一 4 ピ ペリジン一 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
1一（3 エトキシベンジル） -4- [4- [ [4- [ [N- [2- (ジイソプロピルァミノ）ェチ ル]—N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 —ィル ]— 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N — [2— (ジイソプロピルァミノ）ェチル]—N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 1— [ (6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]— 4— [4— [ [4— [ [N— (シクロプロピ ルカルボ-ル） N— [2— (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル]カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 1— [ (6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]— 4— [4— [ [4— [ [N— (シクロプロピ ルカルボ-ル） N— [2— (ジイソプロピルァミノ）ェチル]ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン； 1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N— [2 （ジイソ プロピルァミノ）ェチル] N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ -ル]ピぺラジン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1一（ 3 エトキシベンジル） 4—[4—[ [4—[ [N—(2 メトキシェチル） N—（ter t ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— (3—エトキシベンジル） 4— [4- [ [4- [ (N, N ジイソプロピルァミノ）メチル] ピぺリジン一 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン；
1— ( 3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert -ブチル）ァ ミノ]メチル]ピぺリジン一 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] - 1H-ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ (N, N ジイソプロピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（ 2—メトキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ (N, N ジイソプロ ピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [ [N—ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキビリジン 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2 ヒドロキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル）—N—イソプロピルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピペラ ジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン； 1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシ ェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—プロピルピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [ (N, N ジイソプロ ピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ (6 プロピルピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [N— (2 ヒドロキシ ェチル）—N—イソプロピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジ ン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン；
又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
[0026] 本発明の目的化合物 [I]は、 R1における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、 当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体 (ジァステレオマー異性体、光学異性 体）として存在しうる力 本発明はこれらのうちのいずれか 1個の立体異性体又はその 混合物の!/、ずれをも含むものである。
が挙げられる。
[0027] 本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、 SKチャネル遮断薬と して知られて ヽるァノ《ミンとの競合結合試験にぉ 、て、ァノ《ミンに対する有意な拮抗 作用を示すことから、 SKチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化 合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、 SKチャネルに関連する疾患の予防-治 療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後ィレウス、逆流性食道炎などの消化管 運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パー キンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予 防 ·治療への適用が考えられる。
[0028] また、本発明の目的化合物 [I]は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特 長をも有する。 [0029] 本発明の目的化合物 [I]は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形で も医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩 、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シユウ 酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレ イン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有す る場合には塩基との塩 (例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカル シゥム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
[0030] 本発明の目的化合物 [I]もしくはその塩、又は合成中間体 [Π]もしくはその塩は、そ の分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等を 、ずれも含むものであ る。
[0031] 本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的に も投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の 慣用の医薬製剤として用いることができる。
[0032] 本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、 患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、 1日当り約 0. 0001〜： LmgZkg、とりわけ約 0. 001-0. lmgZkg程度、経口剤とすれば、通常、 1曰当り約 0. 001〜100mg/kg、とりわけ約 0. 01〜： LOmg/kg程度とするの力 子 ましい。
[0033] 本発明によれば、一般式 [I]で示される化合物は、下記の方法により製することが できるが、これらに限定されるものではない。
[0034] (A法）
本発明の化合物 [I]のうち、一般式 [I— a]：
Figure imgf000021_0001
[式中、基— C ( = 0)— Aa—は式:
Figure imgf000022_0001
で示される基、 X21は N又は CH、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物は、下記一般式 [Ila]：
Figure imgf000022_0002
[式中、記号は前記と同 意味を有する。 ]
で示される化合物又はその塩と、一般式 [Ilia]：
R1— COOR4 [Ilia]
[式中、 R4は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と 同一意味を有する。 ]
で示されるカルボン酸ィ匕合物とを反応させることにより製することができる。
R4が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩 基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を 及ぼさないものであればよぐ例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジメチルホルムァ ミド、ジメチルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、ベンゼン、 1, 2— ジクロロエタン、 1—メチルピロリジノン、 1, 2—ジメトキシェタン等があげられる。縮合 剤としては、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1ーェチルー 3—（3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド ·塩酸塩 (WSC · HC1)、ジフヱ-ルホスホリル アジド（DPPA)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI)、ジェチルシアノホスホネート（DE PC)、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPCI)、ベンゾトリアゾール—1—ィル—ォキシ トリピロリジノホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（PyBOP)、カルボ-ルジトリア ゾール、 N シクロへキシルカルボジイミドー N' プロピルォキシメチルポリスチレン (PS— Carbodiimide)、 N—エトキシカルボ-ルー 2—エトキシ一 1, 2—ジヒドロキノ リン（EEDQ)、へキサフルォロリン酸 2— (7—ァザべンゾトリアゾル一 1—ィル） 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム（HATU)、へキサフルォロリン酸 2—(1Η べンゾト リアゾル一 1—ィル） 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム（HBTU)、へキサフルォロ リン酸ブロモトリスピロリジノホスホ-ゥム（PyBroP)、テトラフルォロホウ酸 2— (1H— ベンゾトリアゾル— 1—ィル）—1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム（TBTU)、へキサ クロ口アンチモン酸クロ口一 1, 1, 3, 3—テトラメチルゥ口-ゥム（ACTU)等があげら れる。活性化剤としては、例えば、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (HOBt)、ヒドロキ シスクシンイミド（HOSu)、ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 1 ヒドロキシ一 7 ァザ ベンゾトリアゾール（HOAt)、ヒドロキシフタルイミド（HOPht)、ペンタフルオロフエノ ール（Pfp— OH)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー 6—スルホンアミドメチルポリス チレン (PS— HOBt)等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリェチルアミ ン、ジイソプロピルェチルァミン、 4 メチルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン (DBU)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素 ナトリウム等があげられる。
[0036] 上記本反応において、化合物 [Ila]の使用量は、化合物 [Ilia]に対して 0. 3〜10 当量、好ましくは 0. 5〜2当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物 [Ila] 又は [Ilia]に対して 1〜10当量、好ましくは 1. 5〜4当量とすることができる。塩基の 使用量は、化合物 [Ila]又は [Ilia]に対して 1〜： L0当量、好ましくは 2〜4当量とする ことができる。活性化剤の使用量は、化合物 [Ila]又は [Ilia]に対して 1〜10当量、 好ましくは 1. 5〜4当量とすることができる。本反応は、 20〜80°C、好ましくは 0〜 30°Cで実施することができる。
[0037] なお、一般式 [Ilia]において、 R4が水素原子である場合、当該化合物を対応する 酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を 上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物 [Ila]と反応させることにより化合物 [I a]を製することもできる。
[0038] また、一般式 [Ilia]にお!/、て、 R4が低級アルキル基又はべンジル基である場合、本 反応は、該エステルイ匕合物 [Ilia]を常法の加水分解、塩酸、ギ酸もしくはトリフルォロ 酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後 、当該カルボン酸ィ匕合物とィ匕合物 [Ila]とを上記と同様に処理することにより実施する ことちでさる。 [0039] 更に、一般式 [Ilia]にお!/、て、 R4が低級アルキル基又はべンジル基である場合、 本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物 [Ila]と化合物 [Ilia]とを直 接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさな いものであればよぐ例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメ チルァセトアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、ベンゼン、 1, 2—ジクロロ ェタン、 1 メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等があげら れる。塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 4—メチ ルモルホリン、 1, 8 ジァザビシクロ [5, 4, 0]— 7 ゥンデセン（DBU)、ジメチルァ ミノピリジン (DMAP)等があげられる。
[0040] 上記本反応において、化合物 [Ilia]の使用量は、化合物 [Ila]に対して 0. 3〜： LO 当量、好ましくは 0. 5〜2当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物 [Ila]又 は [Ilia]に対して 1〜10当量、好ましくは 1〜4当量とすることができる。本反応は、 2 5〜 150°C、好ましくは 60〜 120°Cで実施することができる。
[0041] (B法）
本発明の化合物 [I]のうち、一般式 [I— b]：
Figure imgf000024_0001
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物は、一般式 [lib]：
Figure imgf000024_0002
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物、その反応性誘導体又はその塩と、一般式 [nib]： 岡
Figure imgf000025_0001
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示されるピぺリジンィ匕合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
[0042] 化合物 [lib]又はその塩と化合物 [nib]とから化合物 [I b]を製する場合、本反応 は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施 することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記 A法で例示したも のを適宜選択して使用することができる。化合物 [lib]の塩としては、例えば、塩酸塩 などがあげられる。
[0043] 一般式 [lib]の反応性誘導体 (例えば、対応する酸ハライド等)を用いる場合、本反 応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒及び塩基としては、上記 A法で例示したものを適宜選択して使用することができる。
[0044] 上記各反応において、化合物 [nib]の使用量は、化合物 [lib] (又はその反応性 誘導体）に対して 0. 8〜3当量とすればよぐ好ましくは 1〜1. 5当量である。塩基の 使用量は、化合物 [lib]又は [nib]に対して 1〜4当量とすればよぐ好ましくは 2〜3 当量である。
[0045] 上記本反応は、ー20〜150で、好ましくは0〜60でで実施することができる。
[0046] (C法）
本発明の化合物 [I a]は、一般式 [lie]：
R0
1
八 XD2
6 [ He]
R3人
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される化合物と一般式 [IIIc]：
R2-Q-X3 [IIIc]
[式中、 X3は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される化合物とを反応させることによつても製することができる。
[0047] 化合物 [lie]と化合物 [IIIc]との反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存 在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさ ないものであればよぐ例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ口エタン、 N , N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1 メチルピロリジノン、テト ラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、トルエン、ベンゼン等があ げられる。 X3が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、ァゾジカルボン酸ジ低級ァ ルキル（ァゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および 3置換ホスフィン（トリフエ-ルホス フィン等)またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、 X3が脱離基 (例えば 、ハロゲン基、低級アルキルスルホ -ルォキシ基もしくはァリールスルホ -ルォキシ基 等）の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ 金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロ ピルアミド (LDA)等があげられる。
[0048] 化合物 [IIIc]の使用量は、化合物 [lie]に対して 1〜5当量とすればよぐ好ましく は 1〜2当量である。脱水剤の使用量は、化合物 [lie]又は [IIIc]に対して 1〜5当量 とすればよぐ好ましくは 1〜2当量である。本反応は、 20〜100°C、好ましくは 0〜 30°Cで実施することができる。
[0049] (D法）
本発明の化合物のうち、一般式 [I d]：
Figure imgf000026_0001
[式中、 RUd及び R"dは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ 低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、 或いは両者が互!、に末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 ( 該複素環式基は低級アルキル基で置換されて ヽてもよ ヽ)を形成して ヽてもよく、他 の記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される化合物は、一般式 [lid]：
Figure imgf000027_0001
[式中、 Rxはォキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される化合物と一般式 [Hid]：
(Rlld) (R12d) NH [Hid]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示されるアミンィ匕合物とを反応させることにより製することもできる。
[0050] 本反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うか、または接触水素還元の条件 下に行ってもよい。
[0051] 還元剤を用いる場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよぐ例 えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 tert—ブタノール、 2 —メトキシエタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、 N, N ジ メチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1 メチルピロリジノン、テトラヒドロ フラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸 、塩酸、トリフルォロ酢酸等があげられる。還元剤としては、たとえば、マクロポーラスト リエチルアンモ-ゥムメチルポリスチレンシァノボロヒドリド、（MP— Cyanoborohydri de)、水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム等があげられる。化合物 [Hid]の使用量は、化合物 [lid]に対して 1〜 10当量とすればよぐ好ましくは 1〜2当量である。還元剤の使用量は、化合物 [lid] 又は [Hid]に対して 1〜10当量とすればよぐ好ましくは 1〜4当量である。本反応は 、 一 20〜100°C、好ましくは 0〜40°Cで実施することができる。
[0052] 接触水素還元の場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよぐ 例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、 tert—ブタノール、 2—メトキシエタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、 N, N— ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1 メチルピロリジノン、テトラヒド 口フラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫 酸、塩酸等があげられる。触媒としては、ノラジウム炭素、ノラジウムブラック、酸ィ匕白 金等があげられる。化合物 [md]の使用量は、化合物 [lid]に対して 1〜： LO当量とす ればよぐ好ましくは 1〜2当量である。触媒の使用量は、化合物 [lid]又は [Hid]に 対して 0. 01〜1当量とすればよぐ好ましくは 0. 05-0. 2当量である。本反応は、 — 20〜100°C、好ましくは 0〜40°Cで実施することができる。
[0053] 本発明の目的化合物 [I]は、上述の如くして得られる化合物 [I]の R1上の置換基を 、さらに目的とする他の置換基へ変換することによつても製造することができる。このよ うな置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが 、例えば (a法)〜（e法)の如く実施することができる。
[0054] (a法）
R1上の置換基として低級アルコキシ基を含む基を有する本発明の目的化合物 [I] は、例えば、（l)R1上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の化合物と、 対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基 (例えば、水素化ナトリ ゥム、炭酸カリウム)の存在下反応させる力 或いは（2) R1上の置換基として水酸基を 含む基を有する本発明の化合物と、対応する低級アル力ノールとを、適当な溶媒中 、脱水剤（トリフエ-ルホスフィンおよびァゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下 で反応させること〖こよって製することができる。
[0055] (b法）
R1上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する本発明の化合物 [I]は 、 1^上の置換基として 1級もしくは 2級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、 対応する低級アルキルノヽライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることによ り得ることがでさる。
[0056] (c法）
R1上の置換基として低級アルカノィルァミノ基などのァシルアミノ基を含む基を有す る本発明の化合物 [1]、即ち一般式 [I D]：
Figure imgf000029_0001
[式中、 は式 (bl)
Figure imgf000029_0002
で示される基、 Raは水素原子又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、 Rbは低級 アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記 と同一意味を有する。 ]
で示される化合物は、 R1上の置換基として 1級もしくは 2級アミノ基を含む基を有する 本発明の化合物 [1]、即ち一般式 [I E]：
Figure imgf000029_0003
[式中、 R1Dは、式:
(a2) 又は HN— (CH2)„n (b2)
Figure imgf000029_0004
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物と、一般式 [IV]：
Rb - COOH [IV]
[式中、号は前記と同一意味を有する。 ]
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体 (例えば、酸クロリドの如き酸ノヽ ライド等）とを前記 A法と同様に反応させることにより得ることができる。
(d法） R1上の置換基としてジ置換アミノ基を含む基を有する本発明の化合物 [I]、即ち一 般式 [I F] :
Figure imgf000030_0001
中、 Rlbは式:
Figure imgf000030_0002
で示される基、
は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アル コキシ 低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィル基、シクロ低級ァ ルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、ァミノ低級アルキル基（該基の アミノ基部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、)又は含窒素複素環式基置 換低級アルキル基、
Rd-CH—は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ—低級
2
アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換さ れて 、てもよ!、)又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表し、他の記号は前 記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物は、 R1上の置換基として 2級アミノ基を含む基を有する本発明の化 合物 [1]、即ち一般式 [I G] :
Figure imgf000030_0003
R1Fは、式： (a4) 又は HN- (CH2)m X( (b4)
Figure imgf000031_0001
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物と、一般式 [V]：
Rd - CHO [V]
[式中、号は前記と同一意味を有する。 ]
で示されるアルデヒド化合物又はその水和物とを前記 C法と同様に反応させることに より得ることがでさる。
[0058] (e法）
R1上の置換基として下式：
Figure imgf000031_0002
(式中、 qは 4〜7の整数を表す）
で示される含窒素複素単環式基を含む基を有する本発明の目的化合物 [I]は、 R1上 の置換基としてアミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、一般式 [VI]： Xa -（CH ) -Xb [VI]
2 q
(式中、 xa及び xbはハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。 ) で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製するこ とがでさる。
[0059] 上記 A〜Dおよび a〜e法を実施するにあたり、原料ィ匕合物ないし各中間体がァミノ 基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を 導入し、必要に応じてそれらの保護基を適宜除去することができる。
[0060] 本発明の目的化合物 [I]の合成中間体 [IIa]、 [lib] , [lie]及び [lid]はそれぞれ、 例えば、下記反応スキームに従って製することができる。
Figure imgf000032_0001
化合物 [Ila]
NH
R^1
[XVI] 化合物 [lid]
[式中、 Gは水素原子又はアミノ基の保護基、 Zカルボキシル基の保護基、 X3は水酸 基もしくは脱離基、 Xeはハロゲン原子、メチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィ ニル基、 Xdは水素原子又は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す る。]
化合物 [VII]と化合物 [VIII]より化合物 [IX]を得る反応は、溶媒又は無溶媒で、 活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することが できる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、キシレン、 トルエン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、 1, 2 —ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、ァセトニトリル等があげられる。活性化剤とし ては、例えば、へキサメチルジシラザン、 N, O ビストリメチルシリルァセトアミド、クロ ロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモ-ゥム、トリエ チルァミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等があげられる。化合物 [VII]に対する化合物 [V III]の使用量は、 1〜10当量、好ましくは 1〜4当量とすることができ、活性化剤の使 用量は、化合物 [VII]に対して 1〜20当量、好ましくは、 2〜4当量とすることができ、 添加剤の使用量は、化合物 [VII]に対して 0. 01〜10当量、好ましくは、 0. 05〜0. 5当量とすることができる。本反応は、 0°C〜200°C、好ましくは 80°C〜150°Cで実施 することができる。
[0062] 化合物 [VII]をハロゲン化剤で処理して化合物 [VII— A]を得る反応は、溶媒中又 は無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。溶媒としては、 反応に影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタ ン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 1, 2—ジメト キシェタン等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、ォキシ塩化リン、 5塩化リ ン、ポリリン酸、チォニルクロリド、スルフリルクロリド等があげられ、塩基としては、例え ば、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ゥム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。
[0063] ハロゲン化剤の使用量は、化合物 [VII]に対して 1〜50当量、好ましくは 1〜20当 量とすることができ、また塩基の使用量は、化合物 [VII]に対して 1〜： LO当量、好まし くは 1〜2当量とすることができる。本反応は、 20°C〜150°C、好ましくは 25°C〜1 25°Cで実施することができる。
[0064] 化合物 [VII— A]の基 Xeがハロゲン原子である場合、必要に応じて該基をメチルチ ォ基、メトキシ基またはメチルスルフィエル基に変換することができ、適宜、所望の基 Xeを有する化合物 [VII— A]を選択して次の反応に用いることができる。基 Xe (ハロ ゲン原子）を、メチルチオ基もしくはメトキシ基に変換する反応は、メタンチオール、メ タノール、金属メチルチオラートまたは金属メトキシド存在下、溶媒中または無溶媒で 、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。金属メチルチオラートおよ び金属メトキシドの金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアル カリ金属があげられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 N, N ジメ チルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1—メチル—2—ピロリドン、ジメチル スルホキシド等があげられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、 tert—ブトキシカリウム、 tert—ブトキシナトリウム、ジイソプロピル ェチルァミン、トリェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデク一 7 ェン（ DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノンー5 ェン等があげられる。
[0065] メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラート、金属メトキサイド等の試薬の使 用量は、基 Xeがハロゲン原子である化合物 [VII— A]に対して 1〜： LOO当量、好まし くは 1〜20当量とすることができる。塩基の使用量は、同化合物 [VII— A]に対して 1 〜10当量、好ましくは 1〜4当量とすることができる。本反応は、 20°C〜100°C、好 ましくは一 20°C〜30°Cで実施することができる。
[0066] 基 Xe力 Sメチルスルフィニル基である化合物 [VII— A]は、基 Xe力 Sメチルチオ基であ る化合物 [VII— A]を酸化剤と反応させることにより得られる。該反応は、溶媒中また は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであ ればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェ タン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、メタノール、エタ ノール、イソプロパノール、 tert—ブタノール等があげられる。酸化剤としては、例え ば、 m クロ口過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられる。
[0067] 酸化剤の使用量は、基 Xeカ チルチオ基である化合物 [VII— A]に対して 1〜5当 量、好ましくは 1— 1. 5当量とすることができる。本反応は、 20°C〜80°C、好ましく は 0°C〜25°Cで実施することができる。
[0068] 化合物 [VII— A]と化合物 [VIII]よりィ匕合物 [IX]を得る反応は、溶媒中又は無溶 媒で、塩基の存在下又は非存在下、および添加剤の存在下又は非存在下で実施す ることができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2 ージクロロェタン、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、 1, 2 ジメトキシェタン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキサイド、 1 メチル—2—ピロリドン、ァセトニトリル、 tert—ブタノール等があげられる。及び塩基と しては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、 tert—ブトキシカリウム、 tert—ブトキシナトリウ ム、ジイソプロピルェチルァミン、トリェチルァミン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥ ンデク 7 ェン（DBU)、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノン一 5 ェン、リチウム ジイソプロピルアミド等があげられる。添加剤としては、活性ィ匕亜鉛末、ノ《ラジウムテト ラキス（トリフエ-ルホスフイン）、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、 [1, 1， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（Π)、 [ 1 , 2—ビス（ジ フエ-ルホスフイノ）ェタン]パラジウム（Π)ジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン） パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0)、トリフエ-ルホスフィン、 1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、トリ（2—フリル）ホスフィン、 2, 2，一ビ ス（ジフエ-ルホスフイノ） 1 , ビナフチル (BINAP)、 4, 5 ビス（ジフエ-ルホ スフイノ） 9, 9 ジメチルキサンテン等があげられ、これら 2種以上の試薬を組合わ せて用いてもよい。化合物 [VIII]の使用量は、化合物 [VII— A]に対して 0. 5〜10 当量、好ましくは、 1〜4当量とすることができ、塩基の使用量は、化合物 [VII— A]に 対して 1〜： L0当量、好ましくは 1〜4当量とすることができる。添加剤の使用量は、化 合物 [VII— A]に対して 0. 1— 10当量、好ましくは 0. 1—3当量とすることができる。 本反応は、 20°C〜150°C、好ましくは 0°C〜120°Cで実施することができる。尚、 化合物 [VII]とハロゲン化剤との反応並びに化合物 [VII— A]と化合物 [VIII]との反 応は、化合物 [VII— A]を単離することなぐ同一反応容器内で連続的に実施するこ とちでさる。
化合物 [IX]と化合物 [X]よりィ匕合物 [XI]を得る反応は、適当な溶媒中、脱水剤も しくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応 に影響を及ぼさないものであればよぐ例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、 1, 2- ジクロロエタン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 1ーメチ ルピロリジノン、テトラヒドロフラン、 1, 2 ジメトキシェタン、 1, 4 ジォキサン、トルェ ン等があげられる。 X3が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、ァゾジカルボン酸 ジ低級アルキル（ァゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および 3置換ホスフィン（トリフエ -ルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、 X3が脱離基 (例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホ -ルォキシ基もしくはァリールスルホ-ル ォキシ基等）の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸ィ匕アルカリ金属、水素 化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウム ジイソプロピルアミド (LDA)等があげられる。
[0070] 化合物 [X]の使用量は、化合物 [IX]に対して 1〜5当量とすればよぐ好ましくは 1
〜2当量である。脱水剤の使用量は、化合物 [IX]又は [X]に対して 1〜5当量とすれ ばよぐ好ましくは 1〜2当量である。塩基の使用量は化合物 [IX]又は [X]に対して 1
〜10当量、好ましくは 1〜2当量である。
本反応は、 20〜100°C、好ましくは 0〜30°Cで実施することができる。
[0071] 化合物 [VII- A]と化合物 [ΧΙΠ]から化合物 [XIV]を得る反応、化合物 [ΧΠ]とィ匕 合物 [ΧΙΠ]から化合物 [XV]を得る反応、化合物 [ΧΠ]と化合物 [VIII]から化合物 [
XI]を得る反応は、化合物 [VII— A]と化合物 [VIII]から化合物 [IX]を得る反応と同 様に実施することができる。
[0072] 化合物 [VII- A]と化合物 [X]から化合物 [XII]を得る反応、化合物 [XIV]と化合 物 [X]から化合物 [XV]を得る反応は、化合物 [IX]と化合物 [X]から化合物 [XI]を 得る反応と同様に実施することができる。
化合物 [XI]におけるァミノ基の保護基 Gの除去は、慣用の方法に従い実施するこ とができ、ァミノ基の保護基 Gとしては、例えば、ベンジル基、エトキシカルボニル基、 tert ブトキシカルボ-ル基等の如き低級アルコキシカルボ-ル基等があげられる。 化合物 [XV]におけるカルボキシル基の保護基 Zの除去は、慣用の方法に従い実 施することができ、カルボキシル基の保護基 Zとしては、例えば、メトキシ基、エトキシ 基、 tert ブトキシ基等の如き低級アルコキシ基等があげられる。
[0073] 化合物 [IX] (Gが水素原子）と化合物 [Ilia]から化合物 [lie]を得る反応は、基 Gが 水素原子である化合物 [IX]及び化合物 [Ilia]を前記 A法と同様に処理することによ り実施できる。
化合物 [lib]と化合物 [XVI]から化合物 [lid]を得る反応は、前記 A法と同様に実 施することができる。
[0074] 本発明における原料ィ匕合物 [Ilia]、 [nib]、 [IIIc]又は [Illd]は、それ自体公知化 合物であるか、或 、は公知化合物力 合成化学の常法を用いて製することができる。 例えば、化合物 [Ilia]は、一般式 [XVII]： く XVcOO 4 [XVII]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物、又は一般式 [XVIII]： X- COOR4 [XVIII]
[式中、 Rはカルボキシル基、ホルミル基又はォキソ基を表し、他の記号は前記と同 一意味を有する。 ]
で示される化合物を一般式 [XIX]：
(R11) (R12) NH [XIX]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
の存在下にアミド化および還元反応、または還元的ァミノ化反応に付すか、或いは一 般式 [XX] :
X4_(CH2)m、
/ COO 4 [XX]
[式中、 X4はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される化合物とィ匕合物 [XIX]とを反応させることにより製することができる。
[0075] また、化合物 [nib]は、例えば、一般式 [XXI]： N-G [XXI]
[式中、 Rはカルボキシル基、ホルミル基又はォキソ基を表し、他の記号は前記と同 一意味を有する。 ]
で示される化合物を化合物 [XIX]の存在下にアミド化および還元反応、または還元 的ァミノ化反応に付すことにより製することができる。
[0076] 上記のようにして得られる化合物 [Ilia]等は、当該化合物における R1上の置換基（ R11及び/又は R12)を、更に、目的とする他の置換基へ変換することによつても製造 することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じ て適宜選択すればよぐ例えば、 N—アルキル化反応、 N—ァシル化反応、 O—アル キル化反応等を適用することができる。
[0077] 尚、化合物 [IB]の合成中間体である次式 [Ila— i]：
Figure imgf000038_0001
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物は、例えば前述の化合物 [Ila]を製する反応スキームに従い、下 記式 [VII— i] :
Figure imgf000038_0002
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物と下記式 [VIII— i]：
G-N N-Xd [VIII-i]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物とを反応させて式 [IX— i]：
Figure imgf000038_0003
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物を製し、次いで該化合物 [IX— i]と式 [X—i]：
R2B-Q-X3 [X—i]
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物とを反応させ、該反応生成物から保護基 Gを除去することにより得 ることがでさる。
[0078] 上述の [A法]〜 [D法]および [a]〜[e]法等の如くして得られる本発明の目的化合 物 [I]は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容 しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。
[0079] なお、本発明において、低級アルキルとしては、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1 〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルがあげられ、低級アルコキシとしては、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシが挙げられる。低 級アルキレンとしては、炭素数 1〜6、好ましくは炭素数 1〜4の直鎖状又は分岐鎖状 のアルキレンがあげられる。低級アルカノィルとしては、炭素数 2〜7、好ましくは炭素 数 2〜5の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノィルが挙げられる。シクロ低級アルキルと しては、炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6のシクロアルキルが挙げられる。低級ァ ルケ-ルとしては、炭素数 2〜8、好ましくは炭素数 2〜4のァルケ-ルが挙げられる。 低級アルケノィルとしては、炭素数 3〜8、好ましくは炭素数 3〜6の直鎖又は分岐鎖 アルケノィルがあげられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭 素原子又はヨウ素原子が挙げられる。ヘテロァリールとしては、 5〜14員の含窒素、 含硫もしくは含酸素へテロアリールがあげられ、好ましくは、異項原子として少なくとも 1個の窒素原子を含む 5〜6員の単環式もしくは 9〜10員の二環式へテロァリールが あげられる。
実施例
[0080] 上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例（実施例）を下記に 示す力 これにより本発明が限定されるものではない。
[0081] 実施例 A1
(1)トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シ クロへキサンカルボン酸メチル (後記参考例 A1で得られる化合物） 43mgのエタノー ル 1. OmL溶液に 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 100 /z Lを加え、 60°Cで 3時間撹拌 する。反応液に 5規定塩酸 50 Lを加えた後、濃縮することにより、粗生成トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキサン カルボン酸を得る。該化合物にクロ口ホルム 1. OmL、 6 クロ口 1— (3—エトキシ ベンジル） 4 (ピペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン · 2塩酸 塩 (後記参考例 A7で得られる化合物） 38mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 21m g、トリェチルァミン 85 L、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド 38mgをカ卩え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロ口ホルム 2. OmLで希釈した後 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 3. OmLを加え、撹拌する。有機層を分離 '濃縮し、得 られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 95)で精製することにより、 6—クロ口 1— (3 エトキシベンジル） 4 - [4 [ [トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メ チル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4 - d] ピリミジン（51mg、収率 81 %)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 626/628 [M +H]+。
[0082] (2)上記（2)で得られる化合物 5 lmgの水 200 Lけん濁液に 2規定塩酸 41 μ Lを 加えた後、凍結乾燥することにより、 6 クロロー 1一（3 エトキシベンジル） -4 - [4 [ [トランスー4 [ [Ν— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル] シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミ ジン ·塩酸塩 (47mg、収率 71 %)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 626/628 [M +H]+。
[0083] 実施例 A2
( 1)トランス 4 (ピペリジン 1—ィル)シクロへキサンカルボン酸 ·塩酸塩 (後記参 考例 A2で得られる化合物） 30mgにクロ口ホルム 1. OmL、 6 クロ口 1— (3 エト キシベンジル） 4— (ピペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン · 2 塩酸塩 38mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 21mg、トリェチルァミン 85 L、 1— ェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩 38mgを順次加え 、室温で終夜撹拌する。反応液をクロ口ホルム 2. OmLで希釈し、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 3. OmLを加えて撹拌する。有機層を分離'濃縮し、得られる粗生成物 を高速液体クロマトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 9 5)で精製することにより、 6 クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [トラン ス一 4— (ピペリジン一 1—ィル）シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] — 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（40mg、収率 71 %)をアモルファス固体として 得る。 MS (APCI) m/z； 566/568 [M+H]+。
[0084] (2)前記（1)で得られる化合物 40mgを実施例 Al (2)と同様に処理することにより、 6 —クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4 [ [トランス一 4— (ピペリジン一 1— ィル）シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d] ピリミジン'塩酸塩 (40mg、収率 67%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 566/568 [M+H]+。
[0085] 実施例 A3
(1) 4 [ [N ェチル—N— (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]メチル]安息香酸メ チル (後記参考例 A3で得られる化合物、 36mg)と 6 クロ口— 1— [ (2 プロピル— 1, 3 チアゾールー 4 ィル)メチル]ー4 （ピペラジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン · 2塩酸塩 (後記参考例 Al lで得られる化合物） 38mgとを実施 例 A1と同様に処理することにより、 6 クロロー 1 [ (2 プロピル 1, 3 チアゾー ルー 4—ィル）メチル]—4— [4— [4— [ [N—ェチル N— (tert—ブトキシカルボ- ル）ァミノ]メチル]ベンゾィル]ピぺラジン— 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミ ジン (粗生成物）を得る。
[0086] (2)前記（1)で得られる化合物の塩化メチレン 1. OmLけん濁液にトリフルォロ酢酸 1 . OmLを加え、室温で 1時間撹拌する。反応液を濃縮し、得られる粗生成物を高速 液体クロマトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 95)で 精製することにより、 6 クロ口 1— [ (2—プロピル— 1, 3 チアゾール—4—ィル） メチル]—4— [4— [4— (ェチルアミノメチル）ベンゾィル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1 H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（29mg、収率 54%)をアモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z； 539/541 [M+H]+。
[0087] (3)上記（2)で得られる化合物 29mgを実施例 Al (2)と同様に処理することにより、 6 —クロ口 1— [ (2—プロピル— 1, 3 チアゾール—4—ィル)メチル]—4— [4— [4 （ェチルアミノメチル）ベンゾィル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4- d ]ピリミジン.塩酸塩（29mg、収率 55%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 539/541 [M+H]+。
[0088] 実施例 A4 ( 1) 4 [ [2 （ジメチルァミノ)ェチル]ァミノ]安息香酸ェチル (後記参考例 A4で得 られる化合物、 30mg)を前記実施 A1と同様に処理することにより、 6 クロ口 1— ( 3 エトキシベンジル） -4- [4- [4- [2- (ジメチルァミノ）ェチルァミノ]ベンゾィル ]ピペラジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン (粗生成物）を得る。
[0089] (2)前記（1)で得られる化合物及びピリジン 32mgのクロ口ホルム溶液にァセチルクロ リド 16mgを加え、室温で終夜時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加えた後、クロ口ホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を高速 液体クロマトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 95)で 精製することにより、 6 クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— [4— [N ァ セチルー N— [2- (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]ベンゾィル]ピぺラジン 1 ィル] — 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（35mg、収率 58%)をアモルファス固体として 得る。
MS (APCI) m/z； 605/607 [M+H]+。
[0090] (3)前記（2)で得られる化合物（35mg)を実施例 A1 (2)と同様に処理することにより 、 6 クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— [4— [N ァセチノレ一 N— [2— (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]ベンゾィル]ピぺラジン— 1—ィル] - 1H-ピラゾ口 [3 , 4— d]ピリミジン.塩酸塩（35mg、収率 55%)をアモルファス粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 605/607 [M+H]+。
[0091] 実施例 A5
参考例 A8で得られる対応原料化合物を実施例 A2と同様に処理することにより、 1 - (3 エトキシベンジル） 3—メチル 4— [4— [ [トランス一 4— (ピペリジン一 1— ィル）シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d] ピリミジン'塩酸塩 (46mg、収率 78%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 546 [M + H] +。
[0092] 実施例 A6
(1) 4— (4—カルボキシピペリジン— 1—ィル）—1— (3 エトキシベンジル）—1H— ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン塩酸塩 (参考例 A9 ( 3)で得られる化合物） 50mgにクロ 口ホルム lmL、 4ーピペリジノピペリジン 26mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 24m g、トリェチルァミン 17 Lおよび 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]力 ルボジイミド塩酸塩 35mgを順次カ卩え、室温で 17時間攪拌する。反応液をクロ口ホル ム 5mLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 10mLを加えて攪拌する。有機層 を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を高速液体クロマト グラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 95)で精製すること により、 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— [ (4—ピペリジノピペリジン一 1—ィル） カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（44mg、 69 %)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 532 [M +H]+。
[0093] (2)上記（1)で得られる化合物のエタノール溶液に 2規定塩酸 41 μ Lをカ卩えた後、減 圧濃縮する。得られる残渣の水 lmL溶液を凍結乾燥することにより、 1一（3 ェトキ シベンジル）ー4 [4 [ (4ーピペリジノピペリジン 1 ィル）カルボ-ル]ピベリジ ン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 2塩酸塩（48mg、 66%)をァモル ファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 532 [M +H]+。
[0094] 実施例 A7
参考例 Al lで得られる化合物 34mgを実施例 A2と同様に処理することにより、 1 (3—エトキシベンジル） 4— [ 1— [ [トランス一 4 (ピペリジン一 1—ィル）シクロへ キシル]カルボ-ル]ピぺリジンー4 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン'塩 酸塩（17mg、収率 50%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 531 [M + H] +。
[0095] 実施例 A8
( 1)参考例 A9で得られる化合物 4一（4 カルボキシピペリジン 1 ィル） 1一（3 —エトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 1. 37gと 4ーピペリドン · 1 塩酸塩 · 1水和物 755mgを実施例 Α6 ( 1)と同様に処理することにより 1— (3 ェトキ シベンジル） 4— [4 [ (4—ォキソピペリジン一 1—ィル）カルボ-ル]ピぺリジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（1. 52g、定量的）をアモルファス固体 として得る。 MS (APCI) m/z ; 463 [M +H]+。
[0096] (2)上記（1)で得られる化合物 46mg、 N, N ジメチルエチレンジァミン 18mgおよ び MP シァノボロヒドリド 86mgのテトラヒドロフラン lmLの混合物に酢酸 15 μ Lをカロ え、室温で終夜攪拌する。反応液に MP—イソシァネート lOOmgを加え、室温で終 夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体ク 口マトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20〜5： 95)で精製す ることにより 4— [4 - [ [4 - [ (2—ジメチルアミノエチル)ァミノ]ピぺリジン一 1—ィル] カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] 1— (3 エトキシベンジル）—1H ピラゾ口 [3 , 4— d]ピリミジンをアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 535 [M +H]+。
[0097] (3)上記（2)で得られる化合物のジクロロメタン 0. 5mL溶液に氷冷下ァセチルクロリ ド 14 /z Lのジクロロメタン 0. 5mL溶液およびピリジン 20 /z Lをカ卩え、室温で終夜攪拌 する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3mLを加え、 30分間激しく攪拌する。 有機層を分取し、水層をクロ口ホルム 2mLで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られ る残渣を高速液体クロマトグラフィー（10mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 80： 20 〜5 : 95)で精製することにより 4— [4— [ [4— [N ァセチル一 N— (2—ジメチルアミ ノエチル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] 1— (3— エトキシベンジル） 1H—ピラゾ口 [3, 4— (1]ピリミジン（121118、 2工程収率 21 %)を アモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 577 [M + H] +。
[0098] (4)前記（3)で得られる化合物（12mg)を実施例 1A (2)と同様に処理することにより 、 4 [4 [ [4 [N ァセチル— N— (2 ジメチルアミノエチル）ァミノ]ピぺリジン — 1 ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1 ィル] 1— (3 エトキシベンジル） 1H— ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン'塩酸塩（13mg、収率；定量的）をアモルファス固体とし て得る。
MS (APCI) m/z； 577 [M + H] +。
[0099] 実施例 A9〜A114
対応原料ィ匕合物を前記実施例 A1〜A8のいずれかと同様に処理することにより、 ≠〔s010
Figure imgf000045_0001
to 「
N— N
/ ~ぐ 。
N
実施例番号 R 2 R ° 物理恒数等
アモルファ ス固体
A 1 7 * M e O
^^'"OEt MS(APCI)562[M+H] + ァモノレファ ス固体
A 1 9 *
MS(APCI)614[M+H] + アモルファ ス固体
A 2 0 * C N
MS(APCI)557[M+H] + ァモノレファ ス固体
A 2 1 * N M e
ノ" ^^""OEt MS(APCI)575[M+H] + S ァモノレファ ス固体
A 2 2 * ll /〉— n-Pr C 1
入 N MS(APCI)571/573 [M+H] + ァモノレファ ス固体
A 2 3 * C 1
ノ Nへ n-Pr MS(APCI)565/567[M+H] + ァモノレファ ス固体
A 2 4 * E t O
ノ へ OEt MS(APCI)577[M+H] +
*:塩酸塩
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 n—Pr:n—プロピル基
3表
Figure imgf000047_0001
実施例番号 R2 R° 物理恒数等 ァモルファス固体
A 2 6 * C 1
Nへ n-Pr MS(APCI)533/535[M+H] + ァモルファス固体
A 2 7 * E t O
ノ へ OEt MS(APCI)545[M+H] +
*:塩酸塩
Me:メチル基、 Et:ェチル基、 n—Pr:n—プロピル基
[0102] 第 4表
Figure imgf000047_0002
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基
[0103] 第 5表
Figure imgf000048_0001
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基 6表
Figure imgf000049_0001
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基 7表
Figure imgf000050_0001
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基 8表
Figure imgf000051_0001
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基 9表 実施例番号 R 物理恒数等
A 4 4 ** - ァモルファス固体
MS(APCI)518 [M+H] + ァモノレファス固体
A 4 5 ** O N—
MS(APCI)534 [M+H] +
**:2塩酸塩
Et:ェチル基
10表
[6010]
Λ^^-ΛΉ.、¾ ^ ：9] 、 濯^: *
Figure imgf000053_0001
Sl7Cl0/S00Zdf/X3d 1-9 S1^600/900Z OAV
Figure imgf000054_0001
実施例番号 R 物理恒数等 アモルファス固体
A 5 5 **
Figure imgf000054_0002
MS(APCI)534 〖M+H】+ アモルファス固体
A 5 6 **
MS(APCI)517 [M+H] + ァモルファス固体
A 5 7 *
MS(APC1)531[M+H]+
Me アモルファス固体
A 5 8 * HN- ' Me MS(APCI)505[M+H]+ e^ e
ァモノレファス固体
A 5 9 * し N、 MS(APCI)559[M+H] + アモルファス固体
A 6 0 *
MS(APCI)545[M+H]+
Me ^ Me
体
A 6 1 * Ν-χ ) ァモルファス固
Me-7 N MS(APCI)590[M+H] + ァモノレファス固体
A 6 2 *
MS(APCI)547[M+H]+
*:塩酸塩、 **: 2塩酸塩
Me：メチル基、 n-Pr： n—プロピル基
12表
Figure imgf000055_0001
*:塩酸塩
Me:メチル基、 Et:ェチル基、 n— Pr:n—プロピル基 13表
Figure imgf000056_0001
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基 14表
Figure imgf000057_0001
実施例番号 R 物理恒数等
Me Me
MeO
A 7 1 * 〉 Me ァモルファス固体
MS(APCI)591[M+H] +
\
Me Me
ァモルファス固体
A 7 2 * Me人 N人 Me MS(APCI)561[M+H] +
1
Me Me
Me Me アモルファス固体
A 7 3 *
MS(APCI)561[M+H] +
\
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基
15表
Figure imgf000058_0001
実施例番号 R 物理恒数等
Me Me
MeO^ Me ァモルファス固体
A 7 4 *
MS(APCI)593[M+H]
\
Me Me
ァモ /レファス固体
A 7 5 * Me人 N人 Me
MS(APCI)563[M+H]
1
Me Me
Me
A 7 6 * y~Ue ァモルファス固体
MS(APCI)563[M+H] +
\
Me Me
HO
A 7 7 * y~ ァモルファス固体
MS(APCI)579[M+H]
\
Me
HO Me ァモルファス固体
A 7 8 *
MS(APCI)565[M+H]
\
*:塩酸塩
Me：メチル基、 Et：ェチル基
16表
Figure imgf000059_0001
*:塩酸塩、 Me:メチル基、 n— Pr:n—プロピル基 17表
Figure imgf000060_0001
*:塩酸塩、 Me:メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 18表
铖H301119
Figure imgf000061_0001
N、 厂、、 飞
0 N S
( N N -P「
実施例番号 R , R" 物理恒数等
Me
Me アモルファス固体
A 1 0 1 *
Me \ ~ MS(APCI)678[M+H] + Me
Me
Me アモルファス固体
A 1 0 2 * t — B u
Meベ \ ~ MS(APCI)694[M+H] + Me
ァモノレファス固体
A 1 0 3 * M e
MS(APCI)622[M+H] + アモルファス固体
A 1 0 4 * - MS(APCI)648[M+H] + ァモノレファス固体
A 1 0 5 * t — B u
MS(APCI)664[M+H] +
*:塩酸塩
Me:メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基 20表
Figure imgf000062_0001
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基
[0119] 第 21表
Figure imgf000063_0002
*:塩酸塩、 Me :メチル基、 Et:ェチル基
[0120] 第 22表
Figure imgf000063_0001
**： 2塩酸塩、 Et：ェチル基
実施例 Al l 5
参考例 A13 (2)で得られる化合物 54mgの N, N—ジメチルホルムアミド 1. Oml溶 液に 0°C下で 60%油性水素化ナトリウム 15mgを加えて 0. 5時間撹拌後、参考例 A1 2 (1)で得られる化合物 42mgのテトラヒドロフラン 1. OmL溶液を滴下し、室温で終夜 撹拌する。反応液に水をカ卩えてクロ口ホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（10mM炭酸ァ ンモ-ゥム Zメタノール =80 : 20〜5： 95)で精製後、塩酸で処理することにより、 1 (3 エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert— ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル]— 1H—ピ ラゾロ [3, 4—b]ピリジン塩酸塩（10mg、収率 15%)をアモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z； 591 [M + H] +。
[0122] 実施例 Al l 6
対応原料ィ匕合物を実施例 A2および A8 (2)と同様に処理することにより、 1 （3— エトキシベンジル） 6—メトキシ一 4— [4— [4— [N ァセチノレ一 N— (2—ジメチノレ アミノエチル）ァミノ]ベンゾィル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピ リミジン塩酸塩（37mg、収率： 59%)をアモルファス粉末として得る。
MS (APCI) m/z： 601 [M + H] +
[0123] 実施例 Bl
(1)トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シ クロへキサンカルボン酸メチル (後記参考例 A1で得られる化合物） 43mgのエタノー ル lmL溶液に 2規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 100 Lをカ卩え、 60°Cで 2時間撹拌す る。反応液を室温まで冷却し、 5規定塩酸 50 Lを加えた後、濃縮する。残渣にクロ 口ホルム lmL、 1— (6—ジメチルァミノピリジン— 2—ィル)メチル—4—ピぺラジン— 1—ィル— 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン · 3塩酸塩 34mg、 1—ヒドロキシベンゾト リアゾールの 0. 5Mジメチルホルムアミド溶液 0. 3mL、トリエチルァミン 84 μ L及び 1 —ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の 0. 5Μクロロホ ルム溶液 0. 4mLを順次カ卩え、室温で 12時間撹拌する。反応液をクロ口ホルム 2mL で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 3mLを加えて撹拌する。有機層を分離し て濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製 XTerra PrepMS C18カラム、 10mM炭酸ァンモ-ゥムZメタノール= l : l〜5 : 95)で精製 することにより、 1— [ (6—ジメチルァミノピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [トラン ス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキ シル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジンを得る
[0124] (2)前記（1)で得られる化合物のエタノール lmL溶液に 1規定塩酸を加えた後、濃 縮する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、 1— [ (6—ジメチルァミノピリジ ンー2 ィル)メチル]ー4 [4 [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (t ert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1 H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン'塩酸塩（40mg、収率 64%)をアモルファス固体と して得る。
MS (APCI) m/z； 592 [M+H]+。
[0125] 実施例 B2
(1)トランス 4 (ピペリジン 1—ィル)シクロへキサンカルボン酸 ·塩酸塩 (後記参 考例 A2で得られる化合物） 30mgにクロ口ホルム lmL、 1 [ (6 ジメチルァミノピリ ジン一 2—ィル)メチル ]—4— (ピペラジン一 1—ィル） 1H—ピラゾ口 [3, 4— d]ピリ ミジン · 3塩酸塩 34mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾールの 0. 5Mジメチルホルムアミ ド溶液 0. 3mL、トリェチルァミン 84 L、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩の 0. 5Mクロ口ホルム溶液 0. 4mLを順次加え、室温で 12 時間撹拌する。反応液をクロ口ホルム 2mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1. 5mL及び水 1. 5mLを加えて撹拌する。有機層を分離、濃縮し、得られる粗生成 物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製 XTerra PrepMS C18カラム、 10 mM炭酸アンモ-ゥム Zメタノール = 1： 1〜5： 95)で精製することにより、 1— [ (6— ジメチルァミノピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [トランス一 4— (ピペリジン一 1 —ィル）シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジンを得る。
[0126] (2)前記（1)で得られる化合物を実施例 B1 (2)と同様に処理することにより、 1 [ (6 —ジメチルァミノピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [トランス一 4— (ピペリジン - 1—ィル）シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン塩酸塩 (43mg、収率 76%)をアモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z； 532 [M+H]+。
[0127] 実施例 B3
(1) 1— (3 エトキシベンジル） 4— (ピペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 — d]ピリミジン · 2塩酸塩 60mgの塩化メチレン 1. 2mL溶液に 0°Cにて N, N—ジイソ プロピルェチルァミン 85 μ L及びクロロギ酸 ρ -トロフエ-ル 49mgをカ卩え、室温で 2時間 30分撹拌する。反応液をクロ口ホルム ImLで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 1. 5mLを加えて撹拌する。有機層を分離し、水層をクロ口ホルムで抽出し、 合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過する。ろ液を濃縮し、得られる残 渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（n—へキサン Z酢酸ェチル = 9： 1 〜0 : 10)にて精製し、 1— (3 エトキシベンジル） 4— [4— [ (4 -トロフエノキシ） カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（72mg,収 率 100%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 504 [M + H] +。
[0128] (2)上記（1)で得られる化合物 35mgの N, N ジメチルァセトアミド 0. 4mL溶液に 室温下 N, N ジイソプロピルェチルァミン 61 μ L及び 4— [ [Ν— (2—メトキシェチ ル） N— (tert—プチル)ァミノ]メチル]ピぺリジン (後記参考例 A1 (4)で得られる 化合物）の 0. 5Mジメチルァセトアミド溶液 0. 42mLをカ卩え、 85°Cで 2日間撹拌する 。反応液を室温まで冷却後、クロ口ホルム 2mLで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 1. 5mL及び水 1. 5mLを加えて撹拌する。有機層を分離、濃縮し、得られる粗 生成物を高速液体クロマトグラフィー（ウォーターズ製 XTerra PrepMS C18カラム 、 10mM炭酸ァンモ-ゥムZメタノール= l : l〜5 : 95)で精製することにょり、 1— (3 エトキシベンジル） -4- [4— [ [4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブ チル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジンを得る。
[0129] (3)上記 (2)で得られる化合物を実施例 B1 (2)と同様に処理することにより、 1— (3 エトキシベンジル） -4- [4- [ [4- [ [N- (2—メトキシェチル） N— (tert—ブ チル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] - 1H —ビラゾロ [3, 4 d]ピリミジン塩酸塩（30mg,収率 73%)をアモルファス固体として 得る。
MS (APCI) m/z； 593 [M+H]+。
[0130] 実施例 B4〜： B62
対応原料化合物を前記実施例 B1〜B3のいずれかと同様に処理することにより、 記第 23表〜第 38表記載の化合物を得る。
第 23表
Figure imgf000067_0001
*:塩酸塩、 Me :メチル基、 Et:ェチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t-Bu: tert ブチノレ基
[0131] 第 24表
ノ ΓΤ0'"上"
実施例番号 物理恒数等 アモルファス固体
Β 7
MS(APCI)545[M+H] +
〇 アモルファス固体
Β 8
MS(APCI)574[M+H]十
Figure imgf000068_0001
Β 9 * X -^X アモルファス固体
N OCH2CF3 MS(APCI)587[M+H] +
*:塩酸塩
Et:ェチル基
25表
Figure imgf000069_0001
、R' 実施例番号 R' 物理恒数等
ァモルファス固体
B I O * CH (CH3)
MS(APCI)547[M+H] + ァモルファス固体
B 1 1 *
MS(APCI)533[M+H] + ァモルファス固体
B 1 2 * CH3
MS(APCI)519[M+H] +
*:塩酸塩
26表
R
N
0 ヽ JN //N ^ Ν'Ν L OMe
実施例番号 R 物理恒数等
OMe
ルファス固体
B 1 3 * t-Βι ァモ
MS(APCI)584[M+H] + ァモルファス固体
B 1 4 *
N MS(APCI)524[M+H] + *:塩酸塩
Me：メチノレ基、 t-Bu: tert -ブチノレ基
[0134] 第 27表
Figure imgf000070_0001
*:塩酸塩
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu: tert ブチル基 [0135] 第 28表
Figure imgf000071_0001
*:塩酸塩、 Me:メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 29表
Figure imgf000072_0001
実施例番号 R 物理恒数等
Me2N
ァモルファス固体
B 2 4 * N- MS(APCI)591[M+H] + O
Me N ァモルファス固体
B 2 5 *
。人 MS(APCI)617[M+H] +
1
ァモルファス固体
B 2 6 *
MS(APCI)643[M+H] +
1
ァモルファス固体
B 2 7 * 。ょ MS(APCI)659[M+H] +
1
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基 30表
Figure imgf000073_0001
*:塩酸塩、 Me:メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 31表
Figure imgf000074_0001
実施例番号 R 物理恒数等
Me丫 Me
t-ΒγΝ丫 Me ァモルファス固体
B 3 3 *
。人 MS(APCI)691[M+H] + N」 e
1 ルファス固体
B 3 4 * N J ァモ
MS(APCI)619[M+H] +
/ ァモルファス固体
B 3 5 * 。 MS(APCI)645[M+H] +
/
0 t-Bu
ァモルファス固体
B 3 6 *
MS(APCI)661[M+H] +
*:塩酸塩
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 32表
Figure imgf000075_0001
実施例番号 R 物理恒数等
Me2N
ァモルファス固体
B 3 7 * N—
MS(APCI)597[M+H] + O
Me2N
ァモルファス固体
B 3 8 *
MS(APCI)623[M+H] +
Me2N
ァモルファス固体
B 3 9 * N—
t-Bu^ MS(APCI)639[M+H] +
O
Me丫 Me
ァス固体
B 4 0 * Me r N Y Me ァモルフ
。ょ Me MS(APCI)653[M+H] +
Me丫 Me
ァモルファス固体
B 4 1 *
。よ MS(APCI)679[M+H] +
N Me
1
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基 33表
Figure imgf000076_0001
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基 34表
\ ^
実施例番号 R R ' 物理恒数等
t-Bu
1 アモルファス固体
Β 4 6 * MeO 、 ^ M e O
。「 MS(APCI)606[M+H] + ァモノレファス固体
Β 4 7 * M e O
MS(APCI)546[M+H] +
*:塩酸塩、 Me :メチル基、 t Bu:tert ブチル基
[0142] 第 35表
Figure imgf000077_0001
*:塩酸塩、 Me :メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 [0143] 第 36表
Figure imgf000078_0001
実施例番号 R 物理恒数等
〇Me
ェ ァモルファス固体
B 5 1 * t-Bu N /
MS(APCI)592 [M+H] +
1
Me Me
ァモルファス固体
B 5 2 * Me人 N人 Me MS(APCI)562 [M+H] +
1
ァモ /レファス固体
B 5 3 *
MS(APCI)564 [M+H] +
Me
ァモルファス固体
B 5 4 * t-Bu N」
1 MS(APCI)562 [M+H] +
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert—ブチル基 37表
Figure imgf000079_0001
*:塩酸塩
Me:メチル基、 Et:ェチル基、 t Bu:tert ブチル基 38表
Figure imgf000080_0001
実施例番号 R 物理恒数等
OMe
モルファス固体
B 6 0 * t-Bu N」 ァ
MS(APCI)598 [M+H] +
1
Me Me
ァモルファス固体
B 6 1 * Me人 N人 Me MS(APCI)568 [M+H] +
1
Me
ァモルファス固体
B 6 2 *
MS(APCI)568 [M+H] +
1
*:塩酸塩
Me :メチル基、 n—Pr:n—プロピル基、 t—Bu:tert ブチル基
[0146] 参考例 A1
( 1)メタノール 1500mLに― 30°Cで塩化チォ -ル 254mLを約 1時間かけて滴下し、 室温で 0. 5時間撹拌する。該混合物にトランスーシクロへキサン— 1, 4ージカルボン 酸 500. Ogを加え、室温で 17時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホ ルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄する。有機層 を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をへキサンで結晶 化後、結晶を濾取して乾燥することにより、トランスーシクロへキサン一 1, 4ージカル ボン酸ジメチル 545. Ogを得る。
MS (APCI) m/z： 201 [M + H] +。
[0147] (2)上記（1)で得られるトランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン酸ジメチル 150 . Ogのテトラヒドロフラン 1500mL溶液に氷冷下 28%ナトリウムメトキシド一メタノール 溶液 149gと水 13. 2gの混合溶液を滴下後、室温で 3. 5時間撹拌する。反応液にへ キサン 1500mLを注ぎ、析出物をろ取する。該析出物を氷冷下、濃塩酸 50mL、水 4 50mLおよびクロ口ホルム lOOOmLの混合溶液に加え、室温で 20分間撹拌する。有 機層を分離し、水層を再度クロ口ホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をへキサンで結晶化し、析出晶をろ取して乾燥 することにより、トランスーシクロへキサン一 1, 4ージカルボン酸モノメチル 106. Ogを 得る。
MS (ESI) m/z： 185 [M— H]―。
[0148] (3)トランスーシクロへキサン一 1, 4ージカルボン酸モノメチル 14. 3gのテトラヒドロフ ラン 78mL溶液にアルゴン雰囲気下 50°Cで 1. 0Mボラン.テトラヒドロフラン錯体 —テトラヒドロフラン溶液 lOOmLを 1時間かけて滴下する。該混合物を— 10°Cで 1時 間撹拌する。氷冷下、反応液に水 160mLと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 160mL とを加え、酢酸ェチル 160mLで 4回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマト グラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 : 1)で精製することにより、トランス一 4— (ヒ ドロキシメチル）シクロへキサンカルボン酸メチル（13. 25g、収率： 100%)を油状物 として得る。
MS (APCI) m/z； 173 [M + H] +。
[0149] (4)アルゴン雰囲気下、塩化ォキザリル 4. 48mLの塩化メチレン 50mL溶液に 60 °Cでジメチルスルホキシド 4. 55gの塩化メチレン 5mL溶液を滴下し、同温で 15分間 撹拌する。該溶液に前記（3)で得られる化合物 5. 9gの塩化メチレン 30mL溶液を 3 0分かけて滴下後、同温で 1時間撹拌する。—60°Cで反応液にトリェチルァミン 16. 7mLを滴下後、同温で 30分撹拌し、更に 0°Cで 1時間撹拌する。反応液をクロ口ホル ムで希釈し、水、 5%クェン酸水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧濃縮することにより、トランス— 4—ホルミルシクロへキサンカルボ ン酸メチル（5. 32g、収率： 91%)を油状物として得る。
[0150] (5)前記 (4)で得られる化合物 1. 81g、（2—メトキシェチル）（tert—ブチル)ァミン 2 . 80gの塩化メチレン 20mL混合液に氷冷下水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 3. 38g、酢酸 1. 28gを順次加え、室温で 4日間撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で中和後、クロ口ホルムで 2回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる 粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール Z アンモニア水 = 9 : 1 : 0. 1)で精製することにより、トランス一 4— [ (2 ジメチルァミノ ェチルァミノ）メチル]シクロへキサンカルボン酸メチル（455mg、収率： 15%)を油状 物として得る。
MS (APCI) m/z： 286 [M+H]+。
[0151] 参考例 A2
(1)トランスーシクロへキサン 1, 4ージカルボン酸モノメチル (前記参考例 A1 (2) で得られる化合物） 100. Ogの tert ブタノール lOOOmL溶液にジフエ-ルリン酸ァ ジド 155g及びトリェチルァミン 78. 6mLをカ卩え、約 60°Cで 1時間撹拌後、さらに 17 時間加熱環流する。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。有機層 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧濃縮する。得られる残渣のメタノール 250mL溶液に水 750mLをカ卩え、氷冷 下で 0. 5時間撹拌する。析出物を濾取し、水 メタノール（3 : l) 1000mLおよびへ キサンにて順次洗浄後、乾燥することにより、トランスー4一（tert ブトキシカルボ- ルァミノ）シクロへキサンカルボン酸メチル 117. Ogを得る。
MS (APCI) m/z： 275 [M +NH ]+。
4
[0152] (2)前記（1)で得られる化合物 234. Ogのジォキサン 500mL溶液に 4規定塩酸ジォ キサン溶液 500mLを加え、室温にて 19時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得ら れる残渣をジェチルエーテルにけん濁後、析出物を濾取することにより、トランス 4 アミノシクロへキサンカルボン酸メチル塩酸塩 121. 9gを得る。
MS (APCI) m/z： 158 [M + H] +。
[0153] (3)前記（2)で得られる化合物 10g、 1, 5 ジョードペンタン 9. 2mL及び炭酸ナトリ ゥム 16. 4gのテトラヒドロフラン 300mL/N, N ジメチルァセトアミド 60mLけん濁 液を 70°Cで 20時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を酢酸ェチルー 水に溶解後、有機層を分離する。該有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン = 1： 5)にて精製することにより、トランス 4— (1—ピペリジル）シクロへキサンカルボン酸メチル 10. 17gを得る。
MS (APCI) m/z： 226 [M+H]+。 [0154] (4)前記（3)で得られる化合物 10. 17gのジォキサン 130mL溶液に 2規定塩酸 70 mLを加え、メタノールを留去しながら 105°Cで 5時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し 、得られる残渣をジェチルエーテルにけん濁する。析出物を濾取することにより、トラ ンスー 4一（1ーピペリジル）シクロへキサンカルボン酸 '塩酸塩（11. 78g、収率：定量 的）をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z： 212 [M + H] +。
[0155] 参考例 A3
(1) 4— (アミノメチル)安息香酸メチル 5. 08gを塩化メチレン 30mLに溶解し、氷冷 下、二炭酸ジー tert ブチル 6. 4gを加えた後、該混合物を室温で 24時間撹拌する 。反応液を塩化メチレン 20mLで希釈後、水 40mLを加えて撹拌する。有機層を分 離後、減圧濃縮することにより、 4— [N— (tert—ブトキシカルボ-ル)アミノメチル] 安息香酸メチル (粗生成物）を得る。
[0156] (2)上記（1)で得られる化合物 1. 5gのテトラヒドロフラン 15mL溶液に氷冷下 60% 油性水素化ナトリウム 407mgを加え、室温で 30分間撹拌する。反応液に氷冷下ヨウ 化工チル 2. 26mLを滴下し、 60°Cで 1時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、酢 酸ェチル lOmLで希釈し、水 20mLを加えて撹拌する。有機層を分離して濃縮し、得 られる粗生成物を NHシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶媒；へキサン/ 酢酸ェチル = 20 : 1)で精製することにより、 4 [ [N ェチル N— (tert ブトキシ カルボ-ル）]アミノメチル]安息香酸メチル（929mg、収率： 56%)をアモルファス固 体として得る。
MS (APCI) m/z； 294 [M+H]+。
[0157] 参考例 A4
アルゴン雰囲気下、 4 フルォロ安息香酸ェチル 20g、 N, N ジメチルエチレンジ ァミン 20g、炭酸カリウム 32. 9g及びジメチルスルホキシド 200mLの混合液を 80°C で 3日間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチルおよび水を加えて撹拌す る。該混合液を酢酸ェチルで 2回抽出した後、有機層を 10%塩酸で抽出する。該水 層を酢酸ェチルで洗浄後、 10%水酸ィ匕ナトリウムで中和し、酢酸ェチルで 3回抽出 する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物を NHシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 8： 1〜4： 1)で精製 することにより、 4— [ [2— (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]安息香酸ェチル（12. 45g 、収率 :44%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 237 [M + H] +。
[0158] 参考例 A5
(1) 4 カルボキシルー 1一（tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン 2. Ogの塩化メチ レン 26mL溶液に N, N ジイソプロピルェチルァミン 3. OmL、へキサフルォロリン 酸ブロモトリスピロリジノホスホ-ゥム（PyBroP) 6. lg及び（2—メトキシェチル）（tert —プチル)ァミン 1. 6gを順次加え、該混合物を室温で 4日間撹拌する。反応液をクロ 口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離す る。再度、水層をクロ口ホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ 過後、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン Z酢酸ェチル = 10： 0〜70： 30)にて精製し、 4 [tert ブチル（2—メトキシ ェチル）力ルバモイル]一 1一 （tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン（887mg、収率 ： 30%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 343 [M + H] +。
[0159] (2)前記（1)で得られる化合物 1. 2gのテトラヒドロフラン l lmL溶液に 1Mボラン一テ トラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液 6. 7mLを加え、 7時間加熱還流する。反応 液に室温下 10%塩酸を加え、 65°Cで 40分間撹拌後、減圧濃縮する。残渣をクロ口 ホルムと水で処理した後、撹拌下、炭酸カリウムをカ卩ぇ (pHIO以上）、クロ口ホルムで 2回抽出する。合したクロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得ら れる残渣に n—へキサン Z酢酸ェチル =8 : 1を加えて撹拌し、析出物を濾去後、濾 液を減圧濃縮することにより、 4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—プチル） ァミノ]メチル]ピぺリジン（573mg、収率： 70%)を黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 229 [M+H]+。
[0160] 参考例 A6
(1) 4 ホルミル— 1— (tert—ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン 1. 0g、 2 ジメチルァ ミノェチルァミン 766 μ Lのクロ口ホルム 12mL溶液に、氷冷下水素化トリァセトキシホ ゥ素ナトリウム 2. Og及び酢酸 Lを順次カ卩え、室温で 1日間撹拌する。反応液を クロ口ホルムで希釈し、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と粉末炭酸カリウムを 加える（pH10)。該混液をクロ口ホルムで 2回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥 後、濃縮することにより、 4- [ [ [2- (ジメチルァミノ)ェチル]ァミノ]メチル ] 1 （te rt ブトキシカルボニル)ピぺリジン（3g)を無色油状物 (粗生成物）として得る。
[0161] (2)前記（1)で得られる化合物の塩化メチレン 10mL溶液に N— (メチルポリスチレン )ー4—(メチルァミノ）ピリジン（PS— DMAP、 1. 57mmol/g) 6g,塩化ァセチル 1 . 7mLをカ卩え、室温で 18時間振とうする。 PS— DMAP及び不溶物をろ去後、濾液 を減圧濃縮することにより、 4— [ [N ァセチルー N— [2- (ジメチルァミノ)ェチル] ァミノ]メチル ]ー1一（tert ブトキシカルボ-ル）ピぺリジン（1. 3g)を無色固体 (粗 生成物）として得る。
[0162] (3)上記（2)で得られる化合物 1. 3gのジォキサン 5. 8mL溶液に 4規定塩酸ージォ キサン溶液 5. 8mLを加え、室温で 20時間撹拌する。反応液を乾燥エーテルで希釈 して目的物を油状物として不溶ィ匕する。上澄みを除き、残渣を乾燥エーテルで洗浄 後、減圧乾燥する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、 4 [ [N ァセチ ル— N— [2— (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]メチル]ピぺリジン 2塩酸塩（918mg、 収率： 65%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 228 [M+H]+。
[0163] 参考例 A7
(1)ォキシ塩化リン 250mLに 10°C以下で N, N ジメチルホルムアミド 39. 3mLを 滴下し、次いでバルビツール酸 50gを 20分かけてカ卩える。該混合物を室温で 1時間 攪拌後、更に 90°Cで一晩攪拌する。反応液から過剰のォキシ塩化リンを減圧留去し 、得られる残渣を攪拌下で水に徐々に注ぎ込む。該混合液をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。析出物をイソプロピルエーテル中 で粉末化し、析出物をろ取することにより、 5 ホルミル 2, 4, 6 トリクロローピリミ ジン（57. 5g、収率： 70%)を黄色結晶として得る。
MS (APCI) m/z；検出されず
[0164] (2)前記（1)で得られる化合物 40gのメタノール 950mL溶液に— 10°Cでヒドラジン 1 水和物 9. 45mLのメタノール 240mL溶液を徐々に滴下する。次いで、 10°Cでトリ ェチルァミン 26. 8mLのメタノール 240mL溶液を滴下後、同温で 2時間攪拌する。 溶媒を減圧留去後、残渣を熱イソプロピルアルコールに懸濁し、不溶物を濾去する。 合した濾液を減圧濃縮することにより 4, 6 ジクロロ 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミ ジン（23. 94g、収率： 67%)を黄色アモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z；検出されず。
[0165] (3)前記（2)で得られる化合物 500mgの N, N ジメチルホルムアミド 10mL溶液に 0°Cで N— tert—ブトキシカルボ二ルビペラジン 591mg及びトリェチルァミン 0. 73m Lを徐々に加え、同温で 10分間撹拌する。反応液に水をカ卩えて酢酸ェチルで抽出し 、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物をジイソプロピルエーテ ル中で粉砕し、析出物をろ取することにより、 6—クロ口一 4— [4— (tert—ブトキシカ ルポ-ル）ピぺラジン— 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（826mg、収 率： 92%)を黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 339/341 [M+H]+。
[0166] (4)前記（3)で得られる化合物 820mg、 3 エトキシベンジルアルコール 550mgお よびトリフエ-ルホスフィン 1. 26gのテトラヒドロフラン 10mL溶液に氷冷下でァゾジ力 ルボン酸ジイソプロピル 1. OmLを加え、室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮し、得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1： 1)で精 製することにより、 6 クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— (tert—ブトキシ カルボ-ル）ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（1. 5g)を淡 黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z ;473/475 [M +H]+。
[0167] (5)前記 (4)で得られる化合物 1. 54gのジォキサン 10mL溶液に 4規定塩酸—ジォ キサン溶液 6. OmLをカ卩え、室温で終夜撹拌する。反応液をェチルエーテルで希釈 し、析出物をろ取することにより、 6 クロ口一 1— (3—エトキシベンジル） 4— (ピぺ ラジン— 1—ィル）—1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 2塩酸塩（556mg、 2段階収 率： 52%)を黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 373/375 [M+H]+。 [0168] 参考例 A8
(1) 4一（4— tert ブトキシカルボ-ルビペラジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 - d]ピリミジン 10gの N, N -ジメチルホルムアミド lOOmL溶液に N -ブロモスクシン イミド 7gを加え、 100°Cで 3時間 40分攪拌する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得ら れる残渣をクロ口ホルム 150mLに溶解する。該溶液にへキサン lOOmLを加え、析 出物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロ口ホルム 20mLに溶解後、へキサン を加え、析出晶をろ取し乾燥することにより、 3—プロモー 4一（4—tert ブトキシカ ルポ-ルビペラジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（11. 22g、収率 ： 89%)をアモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 383/385 [M+H]+。
[0169] (2)上記（1)で得られる化合物 5g、トリフエ-ルホスフィン 4. 45gおよび 3 エトキシ ベンジルアルコール 2. 4mLのテトラヒドロフラン 40mL溶液に、氷冷下ァザジカルボ ン酸ジイソプロピル 3. 35mLを滴下し、室温で 3日間攪拌する。反応液をクロ口ホル ムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取する。合した有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3 → クロ口ホルム：メタノール = 20 : 1)で 精製することにより、 3 ブロモ 1— (3 エトキシベンジル） 4— (ピペラジン一 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（5. 2g、収率： 77%)をアモルファス固 体として得る。
MS (APCI) m/z ; 517/519 [M+H]+ 0
[0170] (3)上記（2)で得られる化合物 400mgのジォキサン溶液にトリメチルボロキシン 108
/z L、 [1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム 127mgおよ び燐酸カリウム 492mgをカ卩え、マイクロウエーブ反応装置を用いて 120°Cで 1時間加 熱する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 7 : 3) で精製することにより、 4一（4ー 6 ーブトキシカルボ-ル）ー1ー（3—ェトキシべン ジル）—3—メチル—1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（281mg、収率： 80%)をァ モルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 453 [M + H] +。 [0171] (4)上記（3)で得られる化合物 381mgのジォキサン 5mL溶液に 4規定塩酸ジォキサ ン溶液 1. 9mLをカ卩え、室温で終夜攪拌する。ジェチルエーテルをカ卩えて 30分間攪 拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより 1— (3 エトキシベンジル）—3—メチル — 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン · 2塩酸塩（320mg、収率： 89%)をアモルファス 固体として得る。
MS (APCI) m/z； 353 [M+H]+。
[0172] 参考例 A9
(1)ァロプリノール（4 -ヒドロキシ - 1H-ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン） 25g及びジメ チルァ-リン 75mLのォキシ塩化リン 350mLけん濁液を 1時間 30分加熱攪拌する。 反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を氷水に加える。酢酸ェチルで抽出（3 回、計 2. 2L)し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 することにより、 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 19gの粗結晶を得る。 該化合物 19gの N, N ジメチルホルムアミド 200mL溶液に N, N ジイソプロピル ェチルァミン 36. 6mL及びイソ-ペコチン酸ェチルエステル 22mLを加え、室温で 一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液 を加え、酢酸ェチルで 2回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 50 : 1)で精製することにより、 4一 （4一エトキシカルボ -ルピペリジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン（11. lg、収率： 22 %)を淡黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 276 [M+H]+。
[0173] (2)上記（1)で得られる 4一 （4一エトキシカルボ-ルビペリジン一 1一ィル）一 1H ピ ラゾロ [3, 4 d]ピリミジン 2. Og、 3 エトキシベンジルアルコール 1. 66g及びトリフ ェ-ルホスフィン 2. 86gのテトラヒドロフラン 20mL溶液に氷冷下ァゾジカルボン酸ジ イソプロピル 2. 15mLを加え、室温で 1時間攪拌する。反応液に酢酸ェチルをカロえ、 10%塩酸で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホ ルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 3： 1〜1： 1)で精製すること により 1 （3 エトキシベンジル）ー4一 （4一エトキシカルボ-ルビペリジン一 1ーィ ル）— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（1. 8g、収率: 61%)を淡黄色油状物として 得る。
MS (APCI) m/z； 410 [M + H] +。
[0174] (3)上記（2)で得られる化合物 1. Ogのジォキサン 10mL溶液に 2規定塩酸をカロえ、 3時間加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮する。得られる 残渣をェチルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより 4— (4—カルボキシ ピぺリジン一 1—ィル） 1— (3 エトキシベンジル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミ ジン (867mg、収率: 85%)を無色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 382 [M + H] +。
[0175] 参考例 A10
(1)ァロプリノール 20g及び N, N ジイソプロピルェチルァミン 4 lmLのォキシ塩化 リン 245mLけん濁液を 3時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮す る。残渣を酢酸ェチルで希釈し、冷水を加えた後、酢酸ェチルで抽出（3回、計 2. 5 ひする。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、 4 クロロー 1H —ビラゾロ [3, 4 d]ピリミジン 21. 3gの粗結晶を得る。
[0176] (2)上記（1)で得られる化合物 5gのトルエン 45mLZN, N—ジメチルホルムアミド 1 5mLの縣濁液に氷冷下ナトリウムチオメトキシド 2. 7gをカ卩え、 25°C以下でー晚撹拌 する。反応液をトルエンで希釈後、析出物を濾取し、乾燥することにより、 4 メチル チォー 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（5. 25g、収率： 97. 8%)をアモルファス固 体として得る。
MS (APCI) m/z； 167 [M+H]+。
[0177] (3)上記（2)で得られる化合物 2g、 3 エトキシベンジルアルコール 2. 2mL及びトリ フエ-ルホスフィン 4. lgのテトラヒドロフラン 30mL溶液に氷冷下ァゾジカルボン酸ジ イソプロピル 3. lmLを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 97： 3〜95： 5) で精製することにより 1— (3 エトキシベンジル） 4—メチルチオ一 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン（1. 2g、収率： 35%)をアモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z ; 301 [M + H] +。
[0178] (4)上記（3)で得られる化合物 250mgのテトラヒドロフラン 4. 2mL溶液にメタクロ口 過安息香酸 215mgをカ卩え、室温で 2時間攪拌する。次いで、 4 ァミノ酪酸メチルェ ステル塩酸塩 384mg及びトリェチルァミン 384 Lをカ卩え、室温で 17時間攪拌する 。反応液をクロ口ホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を 分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム〜クロ口ホルム Zメタノール = 9： 1)で精製する ことにより、 1— (3—エトキシベンジル） 4— [N— (3—エトキシカルボ-ルプロピル） —ァミノ]— 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（264mg、収率： 86%)を無色ァモルフ ァス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 370 [M+H]+。
[0179] (5)上記 (4)で得られる化合物 263mgにメタノール 2. lmL及び 4規定水酸ィ匕ナトリ ゥム水溶液 0. 5mLをカ卩え、室温で一晩攪拌する。反応液に 2規定塩酸 1. lmLを加 え、室温で 3時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をメタノール Zェ チルエーテル中で粉末ィ匕し、析出物をろ取することにより、 1— (3—エトキシベンジル )—4— [N— (3—カルボキシプロピル）—ァミノ]— 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン (215mg、収率： 77%)を無色アモルファス固体として得る。
MS (APCI) m/z； 354 [M—H]―。
[0180] 参考例 Al l
(1) 4, 6 ジクロロー 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン 1. Ogを参考例 A9—(2)と同 様に処理することにより、 4, 6 ジクロロー 1一（3 エトキシベンジル）一 1H ピラゾ 口 [3, 4 d]ピリミジン（982mg、収率： 57%)を無色アモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z； 323/325 [M+H]+。
[0181] (2)亜鉛末 227mgの N, N ジメチルァセトアミド 3mLけん濁液にヨウ素 50mgを加 え、 10分間攪拌する。該けん濁液に 4 ョードピペリジン— 1—カルボン酸 tert—ブ チル 722mgの N, N ジメチルァセトアミド 3mL溶液を滴下し、 80°Cで 4時間 20分 攪拌する。反応液を冷却後、室温でテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (0) 100mg、上記（1)で得られる化合物 500mgの N, N ジメチルァセトアミド 3mL溶液 及び 0. 5M塩ィ匕亜鉛一テトラヒドロフラン溶液 9. 3mLを加え、 90°Cで 15時間攪拌 する。反応液を冷却後、セライトろ過し、ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出する。 抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 5： 1)で精製することにより、 6 クロ口一 1 (3 エトキシベンジル）—4— (1— tert—ブトキシカルボ-ルー 4 ピペリジル） 1 H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（594mg、収率: 81%)を黄色油状物として得る。 MS (APCI) m/z ;472/474[M+H]+。
[0182] (3)上記（2)で得られる化合物 594mgのジォキサン 3. lmL溶液に 4規定塩酸ージ ォキサン溶液 3. lmLを加え、ェチルエーテルで希釈後、析出物をろ取することによ り、 6 クロ口一 1— (3 エトキシベンジル） 4— (4 ピペリジル） 1H ピラゾ口 [ 3, 4 d]ピリミジン塩酸塩 (404mg、収率： 99%)を黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 372/374 [M+H]+。
[0183] (4)上記（3)で得られる化合物 150mgのメタノール 4mL溶液にパラジウム炭素 30m gを加え、常圧水素雰囲気下、室温で 24時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液 を減圧濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出 する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/ 28%アンモニア水 = 10 : 1 : 0. 1)で 精製することにより、 1— (3 エトキシベンジル） 4— (4 ピペリジル） 1H—ビラ ゾロ [3, 4 d]ピリミジン（22mg、収率： 18%)を無色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 338 [M + H] +。
[0184] 参考例 A12
(1) 3 エトキシベンジルアルコール 3. Ogの塩化メチレン 30mL溶液に 0°Cでメタン スルホン酸クロリド 1. 8mL及びトリエチルァミン 4. 2mLをカ卩え、同温で 0. 5時間撹 拌する。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで 乾燥後、濃縮することにより、メタンスルホン酸 3—エトキシベンジル (4. 5g、収率： 99 %)を黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 248 [M + NH ] +。
4
[0185] (2)前記（1)で得られる化合物 1. 5gの N, N ジメチルスルホキシド 15mL溶液に 6 —クロ口 7 デァザプリン 1. Og及び炭酸カリウム 1. Ogをカ卩え、室温で 18時間撹拌 する。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（へキサ ン Z酢酸ェチル = 10 : 1)で精製することにより、 4 クロロー 1 （3 エトキシベンジ ル） 1H ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン（1. 39g、収率： 74%)を無色油状物として得 る。
MS (APCI) m/z； 288/290 [M+H]+。
[0186] (3)ピぺラジン 2. 4gの水 1. OmL及び N, N ジメチルホルムアミド 4. OmL溶液に 前記（2)で得られる化合物 0. 83gを加え、室温で 3時間撹拌する。反応液に水をカロ えて酢酸ェチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗 生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 : 1)で精製後、塩酸で処理することにより、 4一（1ーピペラジニル）一 1 （3 ェトキ シベンジル） 1H—ピロ口 [2, 3 d]ピリミジン 2塩酸塩（1. 08g)を無色粉末として 得る。
MS (APCI) m/z； 338 [M + H] +。
[0187] 参考例 A13
(1) 4 クロ口一 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン 200mg及びピぺラジン 5gの混合物 を 150°Cで 1時間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール = 5 : 1)で精製することにより、 4一（1ーピペラジ-ル）一1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン（180mg、収率: 68%)を無色結晶として得る。 MS (APCI) m/z； 204 [M + H] +。
[0188] (2)前記（1)で得られる化合物（35mg)を実施例 Alと同様に処理することにより、 4
[4- [ [4- [ [N- (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロ へキシル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4—b]ピリジン（54 mg、収率: 69%)を黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 457 [M + H] +。
[0189] 参考例 A14
(1) 4 -トロ一 3 ピリジンカルバルデヒド 1—ォキシド 6. 4gのエタノール 200ml 溶液にヒドラジン水和物 5. 6mLを滴下後、 3時間加熱還流する。反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10 : 1 )で精製することにより、 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン 5—ォキシド（2. 4g、収率: 47%)を黄色結晶として得る。
MS (APCI) m/z； 136 [M + H] +。
[0190] (2)前記（1)で得られる化合物 1. 4gにォキシ塩化リン 30mLをカ卩えて 3時間加熱還 流する。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、 4 クロ口 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン（6 クロロー 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジンとの 混合物）を得る（0. 81g、収率： 51%)。
MS (APCI) m/z； 154/ 156 [M + H] +。
[0191] (3)前記（2)で得られる化合物 0. 72gの N メチルピロリドン 5. OmL溶液に N— ter t ブトキシカルボ二ルビペラジン 1. 7gをカ卩えて 140°Cで 2時間撹拌する。反応液を 冷却後、水を加えて酢酸ェチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃 縮し、得られる残渣を NH シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（へキサン Z 酢酸ェチル = 1： 1)で精製することにより、 4 [4一（tert ブトキシカルボ-ル）ピぺ ラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン (0. 64g)を無色結晶として得る
MS (APCI) m/z； 304 [M + H] +。
[0192] (4)前記（3)で得られる化合物 0. 74gを実施例 A115と同様に処理することにより、 1
- (3 エトキシベンジル） 4— (1—ピペラジ-ル） 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジ ン (0. 52g、収率： 52%)を無色結晶として得る。
[0193] 参考例 A15
対応原料ィ匕合物を前記実施例 A8 (1)と同様に処理することにより、下記第 39表記 載の化合物を得る。
第 39表
Figure imgf000094_0001
n— Pr:n—プロピル基
参考例 A16〜A29
対応原料化合物を前記参考例 A1〜A6記載のいずれかの方法と同様に処理する ことにより、下記第 40〜41表記載の化合物を得る。
第 40表
Figure imgf000095_0001
Me:メチル基、 Boc:t—ブトキシカルボ-ル基 41表
Figure imgf000096_0001
Me：メチノレ基、 t-Bu: tert -ブチノレ基
参考例 A30
参考例 A7 (5)で得られる化合物（6 クロロー 1一（3 エトキシベンジル） 4 （ピ ペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 2塩酸塩） 200mgのメタノ ール 5. OmLけん濁液にナトリウムメチラート（28%メタノール溶液) 0. 5mLをカ卩えて 終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロ マトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 : 1)で精製後、塩酸で処理することによ り、 1— (3—エトキシベンジル） 6—メトキシ一 4— (ピペラジン一 1—ィル） 1H— ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン塩酸塩（124mg、 15%)をアモルファス固体として得る。 MS (APCI) m/z； 591 [M + H] +。
[0197] 参考例 A31
参考例 A7 (5)で得られる化合物 200mgのジォキサン 2. OmLけん濁液にトリメチ ルボロキシン 68mg、 [1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム (II) 35mg及び炭酸セシウム 730mgをカ卩え、 100°Cで終夜撹拌する。反応液を 酢酸ェチルで希釈し、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲル カラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 : 1)で精製後、塩酸 で処理することにより、 1一（3 エトキシベンジル）ー6—メチルー 4 （ピペラジン 1 —ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン塩酸塩（73mg、 42%)を無色固体とし て得る。
MS (APCI) m/z； 353 [M+H]+。
[0198] 参考例 A32
参考例 A7 (5)で得られる化合物 200mgのジメトキシェタン 2. OmLけん濁液に 2— チェ-ルホウ酸 115mg、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 31mg及 び 2M炭酸ナトリウム水溶液 2. 2mLを順次カ卩え、 90°Cで 20時間撹拌する。反応液 を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得ら れる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、 1 - (3—エトキシベンジル）—4— (ピペラジン— 1—ィル）—6— (2—チェ-ル）— 1H —ビラゾロ [3, 4 d]ピリミジン（149mg、 67%)を褐色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 421 [M + H] +。
[0199] 参考例 A33
(1)参考例 A7 (4)で得られる化合物（6 クロロー 1一 （3 エトキシベンジル）一 4一 (4— tert ブトキシカルボ-ルビペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリ ミジン） lOOmgの N, N ジメチルァセトアミド 1. OmL溶液に青酸カリウム 28mg及び ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π) 6mgを加え、 150°Cで 24時間撹 拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽 出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲル カラムフラッシュクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1： 1)で精製することに より、 6—シァノ—1— (3—エトキシベンジル）—4— (4— tert—ブトキシカルボ-ルビ ペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン (42mg、 45%)を黄色粉末 として得る。 MS (APCI)mZz;464[M+H]+。
[0200] (2)前記（1)で得られる化合物 158mgの塩化メチレン 0. lmL溶液にトリフルォロ酢 酸 0. 05mLを加え、室温で 1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留 去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製する ことにより、 6 シァノ 1— (3 エトキシベンジル） 4— (1—ピペラジ-ル） 1H —ビラゾロ [3, 4 d]ピリミジン（100mg、 81%)を黄色粉末として得る。
MS (APCI) m/z； 364 [M+H]+。
[0201] 参考例 A34
参考例 A7 (4)で得られる化合物 500mgに 2. OMジメチルァミン一メタノール溶液 8. OmLをカ卩え、 100°Cで終夜撹拌する。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて酢酸 ェチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる 粗生成物を塩酸で処理することにより、 6 （ジメチルァミノ） 1 （3 エトキシベン ジル） 4— (1—ピペラジ-ル） 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン 2塩酸塩（458m g、 95%)を無色結晶として得る。
MS (APCI) m/z； 382 [M + H] +。
[0202] 参考例 A35〜A36
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第 42 表記載の化合物を得る。
第 42表
Figure imgf000099_0001
n-Pr n —プロピノレ基
[0203] 参考例 A37
対応原料化合物を参考例 A7 (4)と同様に処理することにより、 1 [ (6 ブロモピリ ジン一 2 ィル)メチル] 6 クロ口一 4— (1—ピぺラジュル） 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン 2塩酸塩を得る。該化合物 200mgのエタノール 2. OmLけん濁液にナ トリウムェチラート（20%エタノール溶液） 1. 5mLをカ卩え、終夜加熱還流する。反応 液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノ ール = 20 : 1)で精製することにより、 6 エトキシ一 1— [ (6 エトキシピリジン一 2— ィル)メチル ]—4— (1—ピペラジ-ル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（118mg 、 73%)を褐色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 384 [M+H]+。
[0204] 参考例 A38〜A43
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第 43 〜45表記載の化合物を得る。
第 43表 A— <J飞 N
OEt
参考例番号 A 物理恒数等
モルファス固体
A 3 8 HN N— ア
、ノ MS(APCI)353[M+H] +
H2N アモルファス固体
A 3 9
H MS(APCI)313[M+H] +
Et:ェチル基
第 44表
Figure imgf000100_0001
参考例番号 R 2 物理恒数等
ァモノレファス固体
A 4 0 *
ハ Nへ Pr MS(APCI)379[M+H]- ァモノレファス固体
A 4 1 *
ハ MS(APCI)381 [M-H]- Nへ OEt
ァモノレファス固体
A 4 2 * II / n-Pr
MS(APCI)385[M+H]-
*:塩酸塩、 Et:ェチル基、 n— Pr:n プロピル基 第 45表
Figure imgf000100_0002
参考例番号 A 物理恒数等
HOOC^ ノ ァス固体
A 4 3 N ァモノレフ
H MS(APCI)340[M-H]- Et :ェチル基
[0207] 参考例 Bl
参考例 A1—（4)で得られる化合物 2. 78g、（2—メトキシェチル）（tert—プチル） ァミン 4gのクロ口ホルム 30mL混合液に氷冷下水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム 5 . 19g及び酢酸 1. 87mLを順次カ卩え、室温で 2日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 200mLを加えて中和後、室温で終夜撹拌する。有機層を分離し 、水層をクロ口ホルムで 2回抽出する。合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗成生物のクロ口ホルム 50mL溶液に陽 イオン交換榭脂 (Amberlytl5 dry, 4. 7meq/g) 40gをカ卩えで 2時間静置後、該 混合物をグラスフィルターでろ過し、榭脂をメタノール Z塩化メチレン = 1： 1 (200mL )で洗浄する。アンモニア 2規定メタノール溶液で榭脂から生成物を溶出し、溶出液を 減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロ口 ホルム Z酢酸ェチル = 1： 1から 1： 3)で精製することにより、トランス— [ (2 ジメチル アミノエチルァミノ）メチル]シクロへキサンカルボン酸メチル（1. 92g、収率： 42%)を 黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z： 286 [M+H]+。
[0208] 参考例 B2
(1) 4一（4— tert ブトキシカルボ-ルビペラジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 — d]ピリミジン 5g、 4—エトキシベンジルアルコール 5gおよびトリフエ-ルホスフィン 8 . 62gのテトラヒドロフラン 50mLけん濁液に氷冷下ァザジカルボン酸ジイソプロピル 6 . 98gを滴下し、室温で 18時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール/ 100： 1)で精製することに より、 1一（3 エトキシベンジル） -4- (4 tert ブトキシカルボ-ルビペラジン 1 ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン（12. 95g、収率：定量的）を油状物とし て得る。
MS (APCI) m/z； 439 [M + H] +。
[0209] (2)前記（1)で得られる化合物（12. 9g)のメタノール 28mL溶液に 4規定塩酸ージ ォキサン溶液 28mLをカ卩え、室温で 16時間攪拌する。反応液に酢酸ェチル 56mL を加え、析出物をろ取し、酢酸ェチルで洗浄することにより、 1一（3 エトキシベンジ ル）ー4ーピペラジンー1ーィルー 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン · 2塩酸塩（4. 1 9g、収率: 62%)を無色結晶として得る。
MS (APCI) m/z； 339 [M+H]+。
[0210] 参考例 B3
(1)参考例 B 16で得られる 3 -ヒドロキシメチル 1 プロピル 1H ピリジン— 2— オン 1. 17gのクロ口ホルム 10mL溶液に氷冷下塩化メタンスルホ-ル 812 L、トリエ チルァミン 1. 46mLをカ卩え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロ口ホルムで希釈後、 10%クェン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥、減圧濃縮することにより、メタンスルホン酸（2—ォキソ 1 プロピル 1, 2- ジヒドロピリジン一 3—ィル)メチルエステルを粗生成物として得る。
[0211] (2)前記（1)で得られる化合物及び 4一（4 tert ブトキシカルボ-ルビペラジン 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 1. 94gのジメチルァセトアミド 20mL溶 液に室温で水酸化リチウム 457mgをカ卩え、終夜撹拌する。反応液を氷水 200mLに 注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる粗生成物をシリカ ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 50： 1)で精製し、 1— [ ( 2 ォキソ 1 プロピル 1, 2 ジヒドロピリジン一 3 ィル)メチル] 4— (4 —tert—ブトキシカルボ-ルビペラジン一 1—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミ ジン（2. 92g)を固体として得る。
[0212] (3)前記（2)で得られる化合物 2. 92gのクロ口ホルム 2mL及びトリフルォロ酢酸 2mL 溶液を室温で 1日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出する。抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /アンモニア 水 = 19 : 1 : 0. 2)で精製し、 1— [ (2—ォキソ 1—プロピル— 1, 2 ジヒドロピリジン — 3 ィル)メチル] 4 ピぺラジン一 1 ィル一 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン（ 1. 23g)を淡黄色固体として得る。
MS (APCI) m/z； 354 [M+H]+。
[0213] 参考例 B4〜： B14 対応原料化合物を前記参考例 B2又は参考例 B3 (2)と同様に処理することにより、 下記第 46〜47表記載の化合物を得る。
第 46表
Figure imgf000103_0001
***: 3塩酸塩
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 n—Pr:n—プロピル基
第 47表
Figure imgf000104_0001
**: 2塩酸塩
Me :メチル基、 Et:ェチル基、 n—Pr:n—プロピル基
参考例 B 15
対応原料化合物を前記参考例 B1と同様に処理することにより、下記第 48表記載 の化合物を得る。
第 48表
Figure imgf000105_0001
参考例番号 R1 3 R1 4 物理恒数等
ァモルファス固体
Β 1 5 t Β u E t
MS(APCI) 199[M+H] +
Et:ェチル基、 t— Bu:tert ブチル基
[0216] 参考例 B 16
(1) 2 ヒドロキシニコチン酸 5. 5gのメタノール 50mL及び水 8. OmL溶液に 86%水 酸化カリウム 5. lgを加え、 20分間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、ヨウ化 n プロピル 10mLを加え、 2時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃 縮し、残渣を 2規定塩酸に溶解する。該溶液をクロ口ホルムで抽出（2回）し、合した抽 出液を 10%チォ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール = 97： 3)で精製し、 n—へキサン Z酢酸ェチルから再結 晶することにより、 2 ォキソ 1 プロピル 1, 2 ジヒドロピリジン 3—力ルボン 酸（3. 8g、収率 54%)を結晶として得る。
MS (ESI) m/z； 180 [M—H]―。
[0217] (2)前記（1)で得られる化合物 3. 22gの塩化メチレン 15mLけん濁液に塩ィ匕ォキザ リル 3. lmL及びジメチルホルムアミド 1滴を加え、室温で 4. 5時間撹拌する。反応液 を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンで共沸後、減圧乾燥する。得られる生成物をァセ トニトリル 15mL及びテトラヒドロフラン 15mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 2. Og を加えて室温で終夜撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室 温で 3日間撹拌する。反応液をクロ口ホルムで抽出（2回）し、抽出液を硫酸ナトリウム で乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20 : 1)で精製することにより、 3 ヒドロキシメチ ルー 1 プロピル—1H—ピリジンー2 オン（1. 85g、収率 62%)を無色油状物とし て得る。
MS (APCI) m/z ; 168 [M+H]+。
[0218] 参考例 B 17
(1)アルゴン雰囲気下 2 シァノー 6 メチルピリジン 1. 5g、塩化 tert ブチルジメ チルシラン 2. 22g及び臭化銅（I) 55mgのテトラヒドロフラン 15mLけん濁液に— 70 °Cで 0. 86M臭化工チルマグネシウム—テトラヒドロフラン溶液 23. 6mLを滴下し、 1 0分間撹拌する。反応液を室温で 2. 5時間撹拌後、氷冷下で水を加え、酢酸ェチル で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる粗生成 物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（n—へキサン Z酢酸ェチル = 20： 1)で精製することにより、 1— (6—メチルピリジン一 2—ィル)プロパン一 1—オン（1. 24g、収率 66%)を赤色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 150 [M + H] +。
[0219] (2)前記（1)で得られる化合物 950mgのトルエン 15mL溶液にエチレングリコール 2 . OmL及び p トルエンスルホン酸 1水和物 125mgをカ卩え、 1日間加熱還流する（反 応中、エチレングリコール 2. OmLと p—トルエンスルホン酸 1水和物 125mgを 2回追 加する)。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした 後、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧濃縮することにより、 2— (2 ェチル [1, 3]ジォキソラン一 2—ィル） 6—メ チルピリジン（1. 23g)を黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 174 [M + H] +。
[0220] (3)前記（2)で得られる粗生成物 1. 15g、 N プロモコハク酸イミド 2. lg、 2, 2' - ァゾビス（イソブチ口-トリル）（AIBN) 5mg及び四塩化炭素 1. OmLの混合物を 110 °Cで 15時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、水を加えて酢酸ェチルで抽出す る。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、減圧濃 縮する。得られる粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 10 : 1)で精製することにより、 2 ブロモメチルー 6—（2 ェチル — [1, 3]ジォキソラン— 2—ィル)メチルピリジン（155mg、収率 10%)を黄色油状物 として得る。 MS (APCI) m/z； 272/274 [M+H]+。
[0221] 参考例 B 18
3 ピぺリジンメタノール 1. Ogの 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 8mL溶液に氷冷下、 塩化プロピオ-ル 760 μ Lのエーテル 10mL溶液を滴下し、室温で 3時間激しく撹拌 する。反応液をクロ口ホルムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮することにより、 1— (3—ヒドロキシメチルピペリジン一 1—ィル）プロパン一 1—オン (1. 3g、収率 87%)を黄色油状物として得る。
MS (APCI) m/z； 172 [M + H] +。
[0222] 参考例 B 19
3 ピぺリジンメタノール 1. Og及びプロピオンアルデヒド 1. 2mLのクロ口ホルム 10 mL溶液に氷冷下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 3. 54g及び酢酸 1. OmLを順 次加え、室温で 21時間撹拌する。反応液をクロ口ホルムで希釈し、撹拌下、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で pHIOとした後、粉末炭酸カリウムで水層を飽和する。該混 合物をクロ口ホルムで 2回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することに より、（1—プロピルピぺリジン— 3—ィル)メタノール（1. 82g)を粗生成物として得る。 MS (APCI) m/z； 158 [M + H] +。
[0223] 参考例 B20
アルゴン雰囲気下 3—メトキシシクロへキサンカルボン酸 2. 5gのテトラヒドロフラン 1 OmL溶液〖こ 78°Cで 2. OMボラン一ジメチルスルフイド錯体一テトラヒドロフラン溶 液 10mLを滴下し、 5時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することに より、（3—メトキシシクロへキシル)メタノール（2. 64g、粗生成物）として得る。
MS (APCI) m/z； 162 [M+H]+。
産業上の利用可能性
[0224] 本発明の目的化合物 [I]又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた SKチャネル 遮断作用を有していることから、 SKチャネルに関連する疾患 (例えば、便秘症や過 敏性腸症候群、術後ィレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶 障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾 患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症等)の予防 ·治療剤としての使 用が期待される。

Claims

請求の範囲
[1] -般式 [I]
Figure imgf000109_0001
[式中、 RQは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又はへテロアリール基、
R1は式:
(b)
Figure imgf000109_0002
で示される基、 R11及び R12は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロ キシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィ ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基、含窒素複素環式基置換低級アルキル基又は低級アル キル基で置換されて!、てもよ!/、含窒素複素環式基を表すか、或 、は両者が互いに 末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 (該複素環式基は低級 アルキル基で置換されていてもよい）を形成、 Xは N又は CH、 mは 0又は 1の整数、 Aは式：
-Nャ Alk— N- — X1 x — H )n H
Figure imgf000109_0003
または で示される基、 X1及び X2は一方が N又は CHで、他方が Nであり、 Alkは低級アルキ レン基、 nは 0又は 1の整数、
D2及び D3は同一又は異なって、各々 N又は CH、
Rはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基及びアミノ基（ 該ァミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい)力も選ばれる 1〜2個の基で置 換されて 、てもよ ヽァリール (もしくはへテロァリール)基、
R3は水素原子又は低級アルキル基、
Qは低級アルキレン基
であることを表す。 ]
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
一般式 [IA] :
Figure imgf000110_0001
[式中、 RQは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又はへテロアリール基、
R1Aは式：
Figure imgf000110_0002
で示される基、 RUA及び R"Aは同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒド ロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィ ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、 或いは両者が互!、に末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（ 該複素環式基は低級アルキル基で置換されて ヽてもよ ヽ）を形成、 Xは N又は CH、 mは 0又は 1の整数、
Aは式:
Figure imgf000110_0003
で示される基、 X1及び X2は一方が N又は CHで、他方が Nであり、 Alkは低級アルキ レン基、 nは 0又は 1の整数、
D2及び D3は同一又は異なって、各々 N又は CH、
R2Aは低級アルコキシ基で置換されて 、てもよ 、ァリール基又は低級アルキル基及 び低級アルコキシ基力 選ばれる基で置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール基、
R3は水素原子又は低級アルキル基、
Qは低級アルキレン基
を表す (但し、 D1, D2及び D3がいずれも Nであり、且つ Aが式：
/ ~ \
—— N N—
\ ！
で示される基であるときは、 RQ及び R3が同時に水素原子となることはない)。 ] で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[3] R1Aが式 (Aa)で示される基、 RUA及び R12Aは、一方が水素原子又はアミノ低級アル キル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、)であって、他 方が低級アルキル基、低級アルカノィル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は 低級アルケノィル基である請求の範囲 2記載の化合物。
[4] R1Aが式 (Ab)で示される基、 RUA及び R12Aは、一方が水素原子、低級アルキル基、 ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ い）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シ クロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルカノィル基又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基である力 或 、は両者が 互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 (該複素環式基は低級 アルキル基で置換されて 、てもよ 、）を形成する請求の範囲 2記載の化合物。
[5] RUA又は R12Aにおける含窒素複素環式基が、 5〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素 複素単環式基 (該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有 して 、てもよ 、）である請求の範囲 4記載の化合物
[6] R2Aが低級アルコキシフエ-ル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジ ル基又は低級アルキルチアゾリル基である請求の範囲 3又は 4に記載の化合物。 Qカ チレン基である請求の範囲 6に記載の化合物。
一般式 [IA— a] :
Figure imgf000112_0001
[式中、 RU1は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAa及び R12Aaは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分 は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級ァ ルカノィル基、低級アルケノィル基又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基、 R21Aは低 級アルコキシフエニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は 低級アルキルチアゾリル基、 R3Aは水素原子又は低級アルキル基、 mは 0又は 1の整 数、 A1は式：
-HN-Alk-NH- または
Figure imgf000112_0002
で示される基、 Alkは低級アルキレン基、 X1及び X2は一方が N又は CHであり、他方 が Nを表す (但し、 A1が式：
—— N N— で示される基である場合、 RQ1及び R3Aが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[9] 一般式 [IA— b] :
Figure imgf000113_0001
[式中、 は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAb及び R12Abは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級ァ ルキル基である力、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に 5 〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基 (該複素環式基は、低級アルキル 基で置換されて!ヽてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有して 、 てもよい）を形成し、 R22Aは低級アルコキシフエ-ル基、低級アルコキシピリジル基又 は低級アルキルチアゾリル基、 R3Bは水素原子又は低級アルキル基、 mは 0又は 1の 整数、 A2は式：
Figure imgf000113_0002
で示される基、 Alkは低級アルキレン基、 X1及び X2は一方が N又は CHであり、他方 が Nであり、
Figure imgf000113_0003
D2及び D3は Ν又は CHを表す（但し、 D2及び D3がいずれも Νで あり、且つ Α2が式：
/ ~ \
— Ν Ν—
\ _ /
で示される基である場合、 RQ2及び R3Bが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
一般式 [IA— c] :
Figure imgf000114_0001
[式中、 RQ3は水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ 基、アミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又はチェ-ル基 、 RUAe及び R12Aeは、一方が水素原子、低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基 のァミノ基部分は低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、）又は含窒素複素環式基 置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロ キシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基又はシク 口低級アルキルカルボニル基であるか、或 、は両者が互いに末端で結合して隣接す る窒素原子と共に 5〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基 (該複素環式 基は、低級アルキル基で置換されていてもよぐ窒素原子以外の異項原子として酸 素原子を含有していてもよい）を形成し、 R23Aは低級アルコキシフエニル基、低級アル キルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、 R3Cは水 素原子又は低級アルキル基、 mは 0又は 1の整数、 A3は式：
-N†Alk-NH- または _χΐ Χ .
Ηノ τι
で示される基、 Alkは低級アルキレン基、 X1及び X2は一方が N又は CHで、他方が N であり、 nは 0又は 1の整数を表す (但し、 A3が式：
—— N N— で示される基である場合、 RQ3及び R3eが同時に水素原子となることはない)。 ] で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[11] 7- (3 エトキシベンジル） -4- [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチノレ）
-N- (tert ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル]—7H ピロ口 [2, 3— d]ピリミジン；
1 （3 エトキシベンジル）ー4 [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） -N- (tert ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4— b]ピリジン；
6 クロ口一 4— [4— [ (トランス 4 ピぺリジン 1—ィルシクロへキシル）カルボ- ル]ピぺラジン 1 ィル] 1 [ ( 2 プロピル—1, 3 チアゾール 4 ィル)メチ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— ( 3 エトキシベンジル） 4— [1— [ (トランス一 4 ピぺリジン 1 ィルシクロへ キシル）カルボ-ル]ピぺリジン一 4—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 6 ェトキシ 1— [ (6—エトキシピリジン 2 ィル）メチル] 4— [4 [ (トランス一 4 ピぺリジン— 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1 （3 エトキシベンジル）ー4 [4 [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） — N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 ィル] 1H ピラゾ口 [4, 3— c]ピリジン；
6 クロ口 1— [ (2—プロピル— 1, 3 チアゾール—4—ィル)メチル]—4— [4— [ [トランスー4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シク 口へキシル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン
6 エトキシ一 1— [ (6 エトキシピリジン一 2—ィル）メチル]—4— [4 [ [トランス一 4 [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル ]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— ( 3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert -ブチル）ァ ミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシ ェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ リジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン； 1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（ 2—メトキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ リジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N, N (ジイソプ 口ピル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺリジン— 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピ ペリジン一 1 ィル] 1H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル）—N—イソプロピルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピペリ ジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カル ボ -ル]ピぺリジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩。
一般式 [IB] :
Figure imgf000116_0001
[式中、 R1Bは次式 (Ba)又は（Bb)
Figure imgf000116_0002
で示される置換シクロへキシル (もしくは置換ピペリジル)基、 RUb及び R"Bは、同一又 は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ シ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケ ノィル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換され て！、てもよ!/、）又はシクロ低級アルキルカルボ-ル基を表す力、或いは両者が互いに 末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基を形成し、 R13及び R"は 同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ァ ルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィル基、シクロ低級ァ ルキルカルボニル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基 で置換されて 、てもよ 、）、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、含窒素複素環式 基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、 nは 0又は 1の整数、
Qは低級アルキレン基、
R2Bは式:
Figure imgf000117_0001
で示される基、 R はハロゲン原子、 R はハロゲン原子で置換されていてもよい低級 アルキル基、 R32、 R33、 R34及び R35は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン 置換低級アルコキシ基、低級アルカノィル基又はアミノ基 (該ァミノ基は低級アルキル 基で置換されていてもよい）、 R36、 R37及び R38は低級アルキル基、低級アルコキシ基 又は低級アルカノィル基を表す (但し、（i)R1Bが式 (Ba)で示される基であるときは、 R 32、 R33及び R34が低級アルキル基又は低級アルコキシ基となることはなぐまた (ii) nが 0であるときは、 R2Bは式：
Figure imgf000117_0002
で示される基となることはない)。 ]
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩, [13] R1Bが式 (Ba)で示される置換シクロへキシル基、 RUBおよび R12Bは一方が C アル
1-6 キル基、ヒドロキシ—C アルキル基、 C アルコキシ—C アルキル基、ジ（C アル
「 1-6 1-6 1-6 1-6 キル)アミノー C アルキル基または含窒素複素環式基置換 C アルキル基であり、
1-6 1-6
他方が C アルキル基、 C アルカノィル基または C シクロアルキル カルボニル
1-6 2-7 3-8
基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素 複素環式基を形成し、 Qが C アルキレン基、 R2Bが式：
Figure imgf000118_0001
で示される基、 R がノヽロゲン置換 C アルコキシ基、 C アルカノィル基またはジ (C
1-6 2-7 1 アルキル)アミノ基、 R35が C アルコキシ基、 R36が C アルキル基、 R37が C アル力
-6 1-6 1-6 2-7 ノィル基、 R38が C アルコキシ基である請求の範囲 12記載の化合物。
1-6
[14] R1Bが式 (Bb)で示される置換ピペリジル基、 R13及び R14は一方が C アルキル基、
1-6
ヒドロキシ—C アルキル基、 C アルコキシ—C アルキル基、ジ（C アルキル）アミ
1-6 1-6 1-6 1-6
ノー C アルキル基または含窒素複素環式基置換 C アルキル基であり、他方が C
1-6 1-6 1-6 アルキル基、 C アルキル置換含窒素複素環式基、 C アルカノィル基または C シ
1-6 2-7 3-8 クロアルキル カルボニル基であり、 Qが C アルキレン基、 R2Bが式：
Figure imgf000118_0002
, または で示される基、 R32が C アルコキシ基、 R33が C アルキル基または C アルコキシ基
1-6 1-6 1-6
、 R34が C アルキル基である請求の範囲 12記載の化合物。
1-6
[15] 含窒素複素環式基が、飽和もしくは不飽和含窒素 5〜6員複素環式基である請求 の範囲 13または 14記載の化合物。
[16] Qカ チレン基ある請求の範囲 15に記載の化合物。
[17] 一般式 [IB— a] : HBa
[IB-a]
Figure imgf000119_0001
[式中、 RUBa及び R1,ま、一方が低級アルキル基であって、他方がヒドロキシ低級ァ ルキル基または低級アルコキシ低級アルキル基であるカゝ、或 、は両者が互いに末端 で結合して隣接する窒素原子と共に 5〜6員含窒素複素環式基を形成し、 R21Bは式:
Figure imgf000119_0002
で示される基、 R3°Aはハロゲン原子、 R31Aはハロゲン置換低級アルキル基、 R33Aは低 級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又は低級アルカノィル基、 R36Aは低級 アルキル基、 R37Aは低級アルカノィル基、 R38Aは低級アルコキシ基、 nは 0又は 1の整 数を表す (但し、 n力^であるときは、 R は式：
Figure imgf000119_0003
で示される基となることはない)。 ]
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[18] 一般式 [IB— b] :
Figure imgf000119_0004
[式中、 R"A及び R14Aは、一方が低級アルキル基、ァミノ低級アルキル基 (該基のアミ ノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルキル基で置換されて Vヽてもよ 1、含窒素 5〜6員複素環式基又は含窒素 5〜6員複素環式基置換低級アル キル基であって、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキ シ低級アルキル基、低級アルカノィル基またはシクロ低級アルキルカルボ-ル基、 R: 2Bは式：
Figure imgf000120_0001
で示される基、 R32Bは低級アルコキシ基、 R33Bは低級アルキル基又は低級アルコキシ 基、 R34Bは低級アルキル基を表す]
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
[19] RUBa及び R12Baの一方が C アルキル基で、他方がヒドロキシ—C アルキル基また
1-4 1-4
は C アルコキシ—C アルキル基である力、或いは両者が互いに結合して隣接する
1-4 1-4
窒素原子と共に含窒素 6員複素環式基を形成し、 R3°Aがフッ素原子、 R31Aがトリフル ォロ C アルキル基、 R33Aがジ C アルキルーァミノ基又は C アルカノィル基、 R36A
1-4 1-4 2-5
が C アルキル基、 R37Aが C アルカノィル基、 R38Aが C アルコキシ基である請求の
1-4 2-5 1-4
範囲 17記載の化合物。
[20] R13A及び RWAの一方が C アルキル基または C アルキル置換含窒素 6員複素環
1-4 1-4
式基で、他方が C アルキル基、ヒドロキシー C アルキル基または C アルコキシ
1-4 1-4 1-4
C アルキル基、 R32Bが C アルコキシ基、 R33Bが C アルキル基又は C アルコキシ
1-4 1-4 1-4 1-4 基、 R34Bが C アルキル基である請求の範囲 18記載の化合物。
1-4
[21] R13A及び R14Aの一方がジ (C アルキル)ァミノ C アルキル基または含窒素 5員
1-4 1-4
複素環式基置換 C アルキル基で、他方が C アルカノィル基または C シクロアル
1-4 2-5 3-6 キル カルボニル基、 R32Bが C アルコキシ基、 R33Bが C アルキル基又は C アルコ
1-4 1-4 1-4 キシ基、 R34Bが C アルキル基である請求の範囲 18記載の化合物。
1-4
[22] 4 [4 [ (トランスー4ーピペリジン 1 ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピペラ ジン一 1—ィル]— 1 [ (6—プロピオ-ルビリジン一 2—ィル)メチル]― 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
4- [4 [ [トランス— 4— [ [N— (2—メトキシェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メ チル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル]— 1— (1—プロピオ-ルビ ペリジン一 3—ィル） 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン 1— [(3—メトキシシクロへキシル)メチル] 4— [4 [[トランス一 4— [[N— (2—メト キシェチル） -N- (tert -ブチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン
1— (2—ォキソ 1—プロピル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—ィル） 4— [4— [[トラ ンス— 4— [[N— tert ブチル—（2—メトキシェチル）ァミノ]メチル]シクロへキシル] カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— (2—ォキソ 1—プロピル一 1, 2 ジヒドロピリジン一 3—ィル） 4— [4— [(トラ ンス一 4 ピぺリジン一 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [2 フルオロー 3— (トリフルォロメチル）ベンジル] 4— [4 [ (トランス一 4 ピ ペリジン一 1—ィルシクロへキシル）カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
1一（3 エトキシベンジル） -4-[4-[[4-[[N-[2- (ジイソプロピルァミノ）ェチ ル]—N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1 —ィル ]— 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N — [2— (ジイソプロピルァミノ）ェチル]—N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 1— [(6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]— 4— [4— [[4— [[N— (シクロプロピ ルカルボ-ル） N— [2— (ジメチルァミノ）ェチル]ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィ ル]カルボ-ル]ピぺラジンー1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン； 1— [(6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]— 4— [4— [[4— [[N— (シクロプロピ ルカルボ-ル） N— [2— (ジイソプロピルァミノ）ェチル]ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン； 1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N— [2 （ジイソ プロピルァミノ）ェチル] N—ビバロイルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ -ル]ピぺラジン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4— d]ピリミジン；
1一（ 3 エトキシベンジル） 4—[4—[[4—[[N—(2 メトキシェチル） N—（ter t ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— (3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ (N, N ジイソプロピルァミノ）メチル] ピぺリジン一 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H ピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジン；
1— ( 3—エトキシベンジル） 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert -ブチル）ァ ミノ]メチル]ピぺリジン一 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン一 1—ィル] - 1H—ピラゾ 口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] - 1H-ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ ( 2 プロピル 1, 3 チアゾール 4 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ (N, N ジイソプロピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（ 2—メトキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ (N, N ジイソプロ ピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキシピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [ [N—ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—エトキビリジン 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2 ヒドロキシ ェチル） N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1 [ (6 エトキシピリジン 2 ィル)メチル] 4 [4 [ [4 [ [N—（2 ヒドロキ シェチル）—N—イソプロピルァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピペラ ジン 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N— (2—メトキシ ェチル） -N- (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺ ラジン 1 ィル] 1H ピラゾ口 [3 , 4 d]ピリミジン；
1— [ (6—プロピルピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [ (N, N ジイソプロ ピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジン 1 ィル] 1H— ピラゾ口 [3, 4— d]ピリミジン；
1— [ ( 6 プロピルピリジン一 2 ィル)メチル] 4— [4— [ [4— [ [N ェチル N— (tert—ブチル）ァミノ]メチル]ピぺリジン— 1—ィル]カルボ-ル]ピぺラジン— 1—ィ ル]— 1H—ピラゾ口 [3, 4 d]ピリミジン；
1— [ (6 プロピルピリジン一 2—ィル)メチル]—4— [4— [ [4— [N— (2 ヒドロキシ ェチル）—N—イソプロピルァミノ）メチル]ピぺリジン 1 ィル]カルボ-ル]ピぺラジ ン一 1 ィル] 1 H ピラゾ口 [ 3 , 4 d]ピリミジン；
又はその薬理的に許容し得る塩。
一般式 [I] :
Figure imgf000123_0001
[式中、 RQは水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、低級アルコキシ基、低級アルキル 基、低級アルキル基で置換されて 、てもよ 、ァミノ基又はへテロアリール基、
R1は式:
Figure imgf000123_0002
で示される基、 R11及び R12は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロ キシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルケノィ ル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低 級アルキル基 (該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低 級アルコキシカルボ-ル基、含窒素複素環式基置換低級アルキル基又は低級アル キル基で置換されて!、てもよ!/、含窒素複素環式基を表すか、或 、は両者が互いに 末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基 (該複素環式基は低級 アルキル基で置換されていてもよい）を形成、 Xは N又は CH、 mは 0又は 1の整数、 Aは式：
Figure imgf000124_0001
で示される基、 X1及び X2は一方が N又は CHで、他方が Nであり、 Alkは低級アルキ レン基、 nは 0又は 1の整数、
Figure imgf000124_0002
D2及び D3は同一又は異なって、各々 N又は CH、
R2はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲ ン原子で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基及びアミノ基（ 該ァミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい)力も選ばれる 1〜2個の基で置 換されて 、てもよ ヽァリール (もしくはへテロァリール)基、
R3は水素原子又は低級アルキル基、
Qは低級アルキレン基
であることを表す。 ]
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる 医薬組成物。
[24] 有効成分が請求の範囲 2〜22の 、ずれかに記載の化合物である請求の範囲 23記 載の医薬組成物。
[25] SKチャネルに関連する疾患の予防，治療用である請求の範囲 23記載の医薬組成 物。
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