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WO2006009149A1 - 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 - Google Patents

肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤 Download PDF

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WO2006009149A1
WO2006009149A1 PCT/JP2005/013262 JP2005013262W WO2006009149A1 WO 2006009149 A1 WO2006009149 A1 WO 2006009149A1 JP 2005013262 W JP2005013262 W JP 2005013262W WO 2006009149 A1 WO2006009149 A1 WO 2006009149A1
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WO
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methyl
liver
fat
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fatty liver
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PCT/JP2005/013262
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English (en)
French (fr)
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Kenji Katsuno
Yoshikazu Fujimori
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to ES05762058.5T priority patent/ES2581331T3/es
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing the progression of disease caused by abnormal accumulation of liver fat, which contains a sodium Z glucose cotransporter 2 (hereinafter referred to as SGLT2) inhibitor as an active ingredient.
  • SGLT2 sodium Z glucose cotransporter 2
  • Non-Patent Document 1 Abnormal fat in the liver, including general fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), hypertrophic fatty liver, diabetic fatty liver, alcoholic fatty liver or toxic fatty liver
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • the number of patients presenting with an increasing number of diseases is increasing year by year, and nonalcoholic steatohepatitis (NASH) is especially regarded as a problem as a serious medical condition! / Speak (see Non-Patent Document 1 or 2) ).
  • abnormal fat accumulation in the liver causes inflammation of the liver and liver fibrosis (cirrhosis) or shifts to serious diseases such as liver cancer (Non-Patent Documents 1 to 4). It is extremely important to inhibit this fat accumulation.
  • Fat accumulation in the liver is thought to be caused by various factors, such as changes in lifestyles in recent years, that are caused by abnormalities in energy metabolism in the liver. Are not uniform (see Non-Patent Document 5).
  • dietary therapy, exercise therapy, drug therapy, etc. are being tried as methods for improving fat accumulation in the liver. These methods are not always satisfactory because they are difficult to control and continuously perform. In many cases, the therapeutic effect is not obtained.
  • polyphosphatidylcholine is only covered by insurance for fatty liver. As described above, a sufficient treatment method has not yet been established for fat accumulation in the liver, and development of a drug that is more effective for fat accumulation is desired.
  • SGLT2 inhibitors are drugs that inhibit the reabsorption of glucose in the kidney and exhibit a hypoglycemic effect, and are known to be useful as preventive or therapeutic agents for diabetes (for example, patent literature). See 1-19). Until now, SGLT2 inhibitors have [Chemical 1]
  • T-1095 represented by [0005] together with peroxisome proliferative activity receptor (hereinafter referred to as PPAR) or retinoid X receptor (hereinafter referred to as RXR) antigen
  • PPAR peroxisome proliferative activity receptor
  • RXR retinoid X receptor
  • the amount of PPAR or RXR agonist used can be reduced, and therefore the occurrence of side effects such as fatty liver associated with PPAR or RXR agonist can be suppressed.
  • SGLT2 inhibitors exert an inhibitory effect on abnormal accumulation of liver fat! ,.
  • clofibrate a therapeutic agent for hyperlipidemia
  • a therapeutic agent for hyperlipidemia has been reported to reduce the neutral fat and cholesterol in the blood while causing the side effect of fat accumulation in the liver (Patent Document 22).
  • a microsomal triglyceride transfer protein (hereinafter referred to as sputum) inhibitor which is a hyperlipidemic agent, also reported that it induces fat accumulation in the liver, although it decreases blood neutral fat and cholesterol.
  • sputum microsomal triglyceride transfer protein
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 02 ⁇ 28872
  • Patent Document 2 International Publication No.02Z44192 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 02 ⁇ 53573 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 01Z16147 Pamphlet
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 01Z68660
  • Patent Document 6 Pamphlet of International Publication No. 03Z11880
  • Patent Document 7 International Publication No. 03Z00712 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 02Z068440 Pamphlet
  • Patent Document 9 International Publication No. 02Z68439 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 02Z64606 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 03Z80635
  • Patent Document 12 Pamphlet of International Publication No.02Z88157
  • Patent Document 13 Pamphlet of International Publication No. 02Z36602
  • Patent Document 14 Pamphlet of International Publication No. 03Z20737
  • Patent Document 15 International Publication No. 01Z74835 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. 01Z74834 Pamphlet
  • Patent Document 17 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-012686
  • Patent Document 18 Pamphlet of International Publication No. 01Z27128
  • Patent Document 19 International Publication No. 03Z99836 Pamphlet
  • Patent Document 20 International Publication No. 02Z080936 Pamphlet
  • Patent Literature 21 Pamphlet of International Publication No. 02Z080935
  • Patent Document 22 JP-A-8-119860
  • Patent Document 23 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-220345
  • Patent Document 24 Pamphlet of International Publication No. 03Z075232
  • Non-Patent Document 1 Hiromasa Ishii, “Ayumi of Medicine”, 2003, No. 206, No. 5, p. 323— 3 25
  • Non-Patent Document 2 Naoki Tanaka, 1 other, “Liver”, 2002, No. 43, No. 12, p. 539- 54 9
  • Non-Patent Document 3 Kazuhiko Koike, “Ayumi of Medicine”, No. 206, No. 5, p. 385-388
  • Non-Patent Document 4 Kotaro Uchimura, 3 others, “Clinical and Research”, 2003, 80 Tsuji, No. 3, p. 5
  • Non-Patent Document 5 Kenichiro Iwamura, “Liver”, 1971, No. 12, No. 12, p. 659—669
  • Non-Patent Document 6 Kenichiro Iwamura, “Latest Medicine”, 1978, No. 33, No. 3 No., p. 524-531
  • Non-Patent Document 7 A. Beringer, et al., “Deutsche Medizinische Wienschrift”, 196 7th, 92nd, No., p. 2388-2392
  • Non-Patent Document 8 Ken Ohashi, ". Annu a l review endocrine, metabolic 2000", Chugai medicine, Inc. publication, p 17- 23
  • Non-Patent Document 9 Shinichi Osuka, “Internal Medicine”, 2002, 89th, No. 5, p. 875-881 Disclosure of Invention
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful as an agent for suppressing the progression of diseases caused by abnormal accumulation of liver fat.
  • the present invention provides:
  • a pharmaceutical composition for suppressing the progression of disease caused by abnormal accumulation of liver fat comprising an SGLT2 inhibitor as an active ingredient;
  • Methoformin, troglitazone, pioglitazone hydrochloride, bezafibrate and voglibose force are also selected and used in combination with one or more drugs, the pharmaceutical composition according to the above (1) or (2);
  • the SGLT2 inhibitor which is an active ingredient of the present invention, means a compound that inhibits the activity of SGLT2 and inhibits reabsorption of sugar in the kidney.
  • SGLT2 inhibitors in the present invention include SGLT2 inhibitors described in Patent Documents 1 to 19.
  • specific examples of the embodiment include a compound selected from the following group or Them Mention may be made of pharmacologically acceptable salts.
  • the above compound can be produced, for example, by the method described in Patent Documents 1 to 19 or a method based thereon.
  • the disease caused by abnormal accumulation of liver fat refers to a disease in which fat, such as tridallylide, accumulates abnormally in the liver.
  • fat such as tridallylide
  • the ratio of the amount of fat to the normal cells of the liver and the weight of the liver This is a disease in which the amount of calories increases abnormally or the size of the liver increases abnormally, and includes a progressive type in which the amount of accumulated fat further increases. Furthermore, it includes those that shift to other diseases due to fat accumulation and those that accompany inflammation.
  • nonalcoholic fatty liver NAFL
  • nonalcoholic steatohepatitis NASH
  • hypertrophic fatty liver alcoholic fatty liver
  • alcoholic fatty liver toxic fatty liver
  • diabetes examples include fatty fatty liver and acute pregnant fatty liver.
  • an SGLT2 inhibitor which is an active ingredient, can be used in combination with one or more other drugs used for fatty liver as appropriate.
  • other drugs that can be used in combination include polyphosphatidylcholine preparations and daisaikoto.
  • examples of drugs that may be used in combination with drugs other than those mentioned above include metformin, troglitazone, pioglitazone hydrochloride, bezafibrate, or voglibose. It is possible.
  • SGLT2 inhibitor When SGLT2 inhibitor is used in combination with one or more of the above other drugs, simultaneous administration as a single formulation, same administration by the same or different routes of administration as separate formulations, and as separate formulations It may be administered in different ways, with different doses given by the same or different routes of administration!
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used as appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffering agents, depending on the method used for pharmacology itself or depending on the dosage form.
  • Powders and granules by mixing or diluting with pharmaceutical additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, solubilizers, etc.
  • Fine granules, dry syrups, tablets, capsules, solutions, injections, ointments, suppositories, patches, etc. and can be administered orally or parenterally .
  • sustained-release preparations including gastrointestinal mucosa-adhesive preparations and the like may be used (see, for example, WO99Z10010 pamphlet, WO99Z16606 pamphlet, and JP2001-2567).
  • the dosage of the SGLT2 inhibitor in the pharmaceutical composition of the present invention is appropriately determined depending on the age, sex, body weight, disease severity, etc. of the patient. : In the case of parenteral administration within the range of LOOOmg, it can be appropriately administered in a single dose or divided into several doses in the range of approximately 0.01 to 300 mg per day for an adult. When used in combination with drugs other than SGLT2 inhibitors, the dose of SGLT2 inhibitors can be reduced according to the dose of drugs other than SGLT2 activity inhibitors.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprising a SGLT2 inhibitor as an active ingredient Has an effect of suppressing abnormal accumulation of liver fat, and is extremely suitable as an inhibitor for the progression of diseases caused by abnormal accumulation of liver fat. Therefore, by using SGLT2 inhibitors, it is possible to suppress abnormal fat accumulation in the liver without requiring dietary restriction due to conventional unreasonable dietary therapy or exercise therapy that is difficult to maintain.
  • a pharmaceutical composition can be provided.
  • KKA y mouse (KKAyZTa Jcl, CLEA Japan Stock Company, Ltd.), which exhibits a fatty liver as experimental animals using, Tsu to the suppressive effect on the accumulation of liver fat based on the SGLT2 inhibitory effect, was evaluated Te.
  • KKA y mice exhibiting fatty liver were prepared by the following method.
  • mice Female, 10-week-old KKA y mice were bred for 4 weeks. During the preliminary breeding period up to 4 days prior to grouping, CE-2 experimental animal solid feed (manufactured by Clea Japan Co., Ltd.) was reared by free feeding. From 4 days before the grouping, the feed was changed to CE-2 experimental animal powder feed (manufactured by Nippon Tarae Co., Ltd.). For grouping, body weight, blood glucose level and plasma alanine aminotransferase level (ALT) were measured at 14 weeks of age. These three items were grouped into 5 groups so that there was no significant difference between the two groups, even if there was a discrepancy.
  • CE-2 experimental animal solid feed manufactured by Clea Japan Co., Ltd.
  • CE-2 experimental animal powder feed manufactured by Nippon Tarae Co., Ltd.
  • body weight, blood glucose level and plasma alanine aminotransferase level (ALT) were measured at 14 weeks of age.
  • SGLT2 inhibitor for the second group, 2- (4-methoxybenzyl) phenol 6-O-ethoxycarbol- ⁇ -D-darcobilanoside (hereinafter referred to as Compound ⁇ ) CE-2 experimental animals After feeding for 11 days with feed containing lOOOppm in powdered feed for food (manufactured by CLEA Japan, Inc.), the triglyceride content in the liver was measured. The measurement results are shown in Table 1. As a result, it was shown that administration of Compound A to KKA y mice with fatty liver significantly suppressed the accumulation of fat in the liver as compared to the case where the drug was not treated. This indicates that the SGLT2 inhibitor exerts an effect of suppressing the progression of diseases caused by abnormal accumulation of liver fat.
  • the method for measuring the triglyceride content in the liver is as follows. 1) An ice-cold physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was added at a rate of 4 mL to the liver lg, and a uniform suspension was prepared with a pestle type homogenizer.
  • Second group (Compound A) 25.4 Sat 3.6 * [0026]
  • the asterisk in Table 1 indicates that there is a statistically significant difference (risk rate 5% or less) with respect to the first group.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing an SGLT2 inhibitor as an active ingredient has an effect of suppressing abnormal fat accumulation in the liver, and suppresses the progression of diseases caused by abnormal accumulation of liver fat. Useful as.

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Abstract

肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤として有用な医薬組成物を提供する。すなわち、ナトリウム／グルコース共輸送体２阻害薬を有効成分として含有することを特徴とする本発明の医薬組成物は、肝臓への異常な脂肪蓄積を抑制する作用を有しているため、一般的な脂肪肝を始めとして、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝または中毒性脂肪肝などの進展抑制剤として極めて好適である。

Description

明 細 書
肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤
技術分野
[0001] 本発明は、ナトリウム Zグルコース共輸送体 2 (以後 SGLT2と称する）阻害薬を有 効成分として含有する、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤に関す るものである。
背景技術
[0002] 一般的な脂肪肝を始め、非アルコール性脂肪肝炎 (NASH)、過栄養性脂肪肝、 糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝または中毒性脂肪肝などの、肝臓中に脂肪 が異常に蓄積する疾患を呈する患者は年々増加しており、なかでも非アルコール性 脂肪肝炎 (NASH)は、重篤な病状を示すとして特に問題視されて!/ヽる (非特許文献 1または 2を参照)。さらに、肝臓への異常な脂肪蓄積は、肝臓の炎症や肝臓の繊維 ィ匕 (肝硬変)を引き起こしたり、肝癌等の重篤な疾患へ移行することが指摘されており (非特許文献 1〜4を参照）、この脂肪蓄積を抑制することは極めて重要である。
[0003] 肝臓への脂肪蓄積は、近年の生活様式の変化をはじめとする様々な要因が相互 に重なり合い、肝臓におけるエネルギー代謝に異常をきたした結果引き起こされると 考えられており、そのためその治療方法は一様ではない (非特許文献 5参照)。現在 、肝臓への脂肪蓄積を改善する方法としては、食餌療法、運動療法、薬物療法など が試行されている力 これらの方法は、コントロールや継続的な実施が困難であるた めに、必ずしも満足のいく治療効果が得られない場合も多い。一方、薬物療法にお いてはポリェンフォスファチジルコリン製剤が脂肪肝に対して保険適用となっている のみである。以上のように、肝臓への脂肪蓄積に対してはまだ十分な処置方法が確 立されておらず、脂肪蓄積に対してより有効性の高い薬剤の開発が嘱望されている
[0004] SGLT2阻害薬は、腎臓における糖の再吸収を阻害して、血糖降下作用を示す薬 剤であり、糖尿病の予防または治療薬として有用であること知られている（例えば、特 許文献 1〜19を参照)。また、これまで SGLT2阻害薬は、式 [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0005] で表される T— 1095をペルォキシソーム増殖活性ィ匕受容体 (以後 PPARと称する） ァゴ-ストまたはレチノイド X受容体 (以後 RXRと称する）ァゴ-ストと同時に使用する ことにより、 PPARァゴ-ストまたは RXRァゴ-ストの使用量を減らすことができ、それ 故、 PPARァゴニストまたは RXRァゴニストに伴う脂肪肝等の副作用の発現を抑える ことが可能である旨の提案がされている（特許文献 20または 21を参照)。しかしなが ら、本発明のように、 SGLT2阻害薬が肝臓脂肪の異常蓄積に対して抑制効果を奏 することにつ 、ては未だ知られて 、な！、。
[0006] 糖尿病性脂肪肝の治療にお!ヽては、血糖降下剤の使用が検討されて ヽる (非特許 文献 6を参照)。しかしながら、血糖低下作用を有する糖尿病治療薬、例えばトルブタ ミドは、肝臓への脂肪蓄積を抑制する効果を発揮しな！ヽこと (非特許文献 7を参照） や、逆に肝臓への脂肪蓄積を増悪させるおそれがあることも指摘されており（非特許 文献 6を参照）、脂肪肝に対する有用性は確認されていない。
[0007] また、高脂血症治療剤であるクロフイブレートは、血中の中性脂肪やコレステロール を低下させる一方、肝臓への脂肪蓄積という副作用を引き起こすことも報告されてい る（特許文献 22を参照)。更に、高脂血症治療剤であるミクロソームトリグリセライド転 送蛋白（以後 ΜΤΡと称する）阻害薬においても、血中の中性脂肪やコレステロール を低下させるものの、肝臓への脂肪蓄積を誘発することが報告されている (特許文献 23〜24、非特許文献 8〜9を参照)。以上の通り、これらの高脂血症治療薬において は、血中と肝臓での中性脂肪やコレステロールの量には相間が認められない上に、 脂肪肝を誘発する場合も観察されて ヽる。
[0008] 特許文献 1：国際公開第 02Ζ28872号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z44192号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 02Ζ53573号パンフレット 特許文献 4:国際公開第 01Z16147号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01Z68660号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 03Z11880号パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03Z00712号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 02Z068440号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 02Z68439号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 02Z64606号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 03Z80635号パンフレット
特許文献 12 :国際公開第 02Z88157号パンフレット
特許文献 13：国際公開第 02Z36602号パンフレット
特許文献 14:国際公開第 03Z20737号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 01Z74835号パンフレット
特許文献 16 :国際公開第 01Z74834号パンフレット
特許文献 17 :特開 2003— 012686号公報
特許文献 18 :国際公開第 01Z27128号パンフレット
特許文献 19：国際公開第 03Z99836号パンフレット
特許文献 20：国際公開第 02Z080936号パンフレット
特許文献 21：国際公開第 02Z080935号パンフレット
特許文献 22：特開平 8— 119860号公報
特許文献 23：特開 2002— 220345号公報
特許文献 24:国際公開第 03Z075232号パンフレット
非特許文献 1 :石井裕正， 「医学のあゆみ」， 2003年，第 206卷，第 5号， p. 323— 3 25
非特許文献 2 :田中直榭，他 1名， 「肝臓」， 2002年，第 43卷，第 12号， p. 539— 54 9
非特許文献 3 :小池和彦， 「医学のあゆみ」，第 206卷，第 5号， p. 385- 388 非特許文献 4:内村浩太郎，他 3名， 「臨床と研究」， 2003年，第 80卷，第 3号， p. 5 非特許文献 5 :岩村健一郎， 「肝臓」， 1971年，第 12卷，第 12号， p. 659— 669 非特許文献 6 :岩村健一郎， 「最新医学」， 1978年，第 33卷，第 3号， p. 524— 531 非特許文献 7 : A. Beringer,他 3名， 「Deutsche Medizinische Wochenschrift」， 196 7年，第 92卷，第号， p. 2388- 2392
非特許文献 8 :大橋 健、「Annual review.内分泌,代謝 2000」，中外医学社出版， p. 17- 23
非特許文献 9 :大須賀淳一， 「内科」， 2002年，第 89卷，第 5号， p. 875— 881 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤として有用な医薬 組成物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者等は、上記課題に鑑み、肝臓への脂肪蓄積を抑制する作用を有する化 合物について鋭意研究を重ねた結果、 SGLT2阻害薬が、優れた脂肪蓄積の抑制 効果を有するという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
[0011] すなわち、本発明は、
(1) SGLT2阻害薬を有効成分として含有することを特徴とする、肝臓脂肪の異常蓄 積に起因する疾患の進展抑制用の医薬組成物；
(2) SGLT2阻害薬力 2- (4—メトキシベンジル）フエ-ル β—D—ダルコビラノシ ドまたはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグである、前記（1)記載 の進展抑制用の医薬組成物；
(3)メトフオルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフイブラートおよびボグリ ボース力も選択される 1種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、前記（1)または (2)記載の医薬組成物；等に関するものである。
[0012] 本発明の有効成分である SGLT2阻害薬とは、 SGLT2の活性を阻害し腎臓にお ける糖の再吸収を阻害する化合物を意味する。本発明における SGLT2阻害薬とし ては、前記特許文献 1〜19に記載されている SGLT2阻害薬を挙げることができ、好 まし 、実施態様の具体例としては、以下の群から選択される化合物またはそれらの 薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
2- (4ーメトキシベンジル）フエ-ル 13 D—ダルコピラノシド、 2- (4 メチルベン ジル）フエ-ル β -D-ダルコピラノシド、 2— (4 ェチルベンジル）フエ-ル β - D—ダルコピラノシド、 2- (4—イソブチルベンジル）フエ-ル 13—D—ダルコピラノ シド、 2- (4—エトキシベンジル）フエ-ル 13—D—ダルコピラノシド、 2- (4—イソ プロポキシベンジル）フエ-ル β -D-ダルコピラノシド、 5 -ヒドロキシメチル 2— (4 -プロポキシベンジル）フエ-ル β -D-ダルコピラノシド、 2— (4 ェチルベン ジル） 5 ヒドロキシメチルフエ-ル 13—D—ダルコピラノシド、 2-〔4— (2 ヒドロ キシェチル）ベンジル〕—5 ヒドロキシメチルフエ-ル 13—D—ダルコピラノシド、 2 —〔4— (2 ヒドロキシェチル）ベンジル〕フエ-ル β -D-ダルコピラノシド、 2—〔4 - (3 ヒドロキシプロピル）ベンジル〕フエ-ル β—D—ダルコピラノシド、 2- (4- ェチルチオベンジル）フエ-ル 13—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル )フエニル 6— Ο エトキシカルボ-ル一 13—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキ シベンジル）フエ-ル 6— Ο—メトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシド、 2- ( 4ーメトキシベンジル）フエニル 6— 0—〔2 （メトキシ）ェチルォキシカルボ-ル〕 β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）フエ-ル 6— O—へキサノィ ル一 13—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）フエ:ニル 6— o プロピ ォ-ルー β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）'フエ:ニル 6— O ブ チリル一 β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）：; 7ェ： ：ル 6— O ァ セチル一 β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）フエニル 6— O—ィ ソブチリル一 β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシペンジノ rV) ' 7工- ：ル 6— O
—ェチルスクシ-ルー β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル）フエ-ル
6— Ο—イソプロピルォキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシド、 2— (4—メチ ルベンジル）フエ-ル 6— Ο エトキシカルボ-ルー j8—D—ダルコピラノシド、 2 - (4—メチルベンジル）フエ-ル 6— O—メトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラ ノシド、 2- (4—ェチルベンジル）フエ-ル 6— O エトキシカルボ-ルー j8— D— ダルコピラノシド、 2— (4—ェチルベンジル）フエ-ル 6— O—メトキシカルボ-ルー β -D-ダルコピラノシド、 5 -ァミノ 2— (4 ェチルベンジル）フエ-ル β -D- ダルコピラノシド、 2—〔4— (3 ヒドロキシプロピル）ベンジル〕 3, 5 ジメチルフ ェ-ル β — Ό—ダルコピラノシド、 2- [4- (2-ヒドロキシェチル）ベンジル〕 3, 5 —ジメチルフエ-ル 13—D—ダルコピラノシド、 2- (4—メトキシベンジル） 3, 5— ジメチルフエ-ル j8— D ダルコピラノシド、 2—（4 ェチルベンジル） 5 ヒドロ キシメチルフエ-ル 6— O エトキシカルボ-ルー 13 D ダルコピラノシド、 2- (4 -ェチルベンジル）— 5—ピバロィルォキシメチルフエ-ル j8— D ダルコビラノシ ド、 2- (4—ェチルベンジル）—5—ヒドロキシメチルフエ-ル 6— O ブチリル— β —D—ダルコピラノシド、 5 ァセトキシ一 2— (4—ェチルベンジル）フエ-ル 6 Ο —ァセチル一 β—D—ダルコピラノシド、 2- (4—ェチルベンジル） 5— (エトキシ カルボ-ルォキシメチル）フエ-ル β -D-ダルコピラノシド、 2— (4 ェチルベン ジル） 5—ヒドロキシメチルフエ-ル 6— Ο へキサノィル一 β—D—ダルコピラノ シド、 2— (4 ェチルベンジル） 5 ヒドロキシメチルフエ-ル 6— Ο ピバロィル - β—D—ダルコピラノシド、 2- (4 ェチルベンジル） 5 ヒドロキシメチルフエ- ル Ο イソブチルォキシカルボ-ルー 13 D ダルコピラノシド、 2- (4ーェチ ルベンジル）—5—ヒドロキシメチルフエニル —Ο—イソプロピルォキシカルボ二ルー β D ダルコピラノシド、 2—〔4一（2 ベンジルォキシェチル）ベンジル〕フエ-ル 6 Ο エトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシド、 2-〔4— (2 ベンジルォ キシェチル）ベンジル〕フエ-ル 6— Ο ァセチルー β—D—ダルコピラノシド、 2- 〔4— (2 ァセトキシェチル）ベンジル〕フエ-ル 6 Ο ァセチルー β— D—ダルコ ピラノシド、 2— (4 ピラゾール 1 ィルベンジル）フエニル β -D-ダルコピラノ シド、 2—〔4— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）ベンジル〕 β—D—ダルコピラノ シド、 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メ チル〕 5—メチル 1H ピラゾール、 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5— メチル 4—〔（4 プロピルフエ-ル）メチル〕 1H ピラゾール、 3—（ β— D グル コピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソブチルフエ-ル)メチル〕 5—メチル 1H ピ ラゾール、 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 4—〔（4—プロポキ シフエ-ル）メチル〕— 1H ピラゾール、 4—〔（4 エトキシフエ-ル)メチル〕 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 1H ピラゾール、 3— ( β— D—グ ルコピラノシルォキシ）ー5—メチルー 4 〔（4ーメチルチオフエ-ル)メチル〕 1H— ピラゾール、 5—ェチル 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メチル チォフエ-ル)メチル〕一 1H—ピラゾール、 3—（β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロピルフエ-ル)メチル〕 5—メチル 1H ピラゾール、 3—（ β — D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メチルチオフエ-ル)メチル〕 5—トリフル ォロメチル一 1H ピラゾール、 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メ トキシフエ-ル）メチル〕 5 トリフルォロメチルー 1H ピラゾール、 3—（ j8—D—グ ルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5—メチル 1H ピ ラゾール、 3— ( β D—ダルコビラノシルォキシ） 1ーメチルー 4 〔（4ーメチルチ ォフエ-ル)メチル〕 5—トリフルォロメチルピラゾール、 3—（β—D—ダルコピラノ シルォキシ） 5—メチル 4—〔（4—メチルフエ-ル）メチル〕 1H ピラゾール、 4 —〔（4—ェチルフエ-ル)メチル〕 -3-(β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチ ル一 1H—ピラゾール、 4—〔（4 ェチルフエ-ル）メチル〕 3— ( β— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 5 トリフルォロメチル一 1H ピラゾール、 3— ( β— D—ダルコピ ラノシルォキシ） 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 1, 5 ジメチルビラゾール、 3—（β—D—ダルコピラノシルォキシ） 1—メチルー 4—〔（4—メチルチオフエ-ル )メチル〕ー5 トリフルォロメチルピラゾール、 1ーェチルー 3— ( β D ダルコビラ ノシルォキシ） 4—〔（4—メチルチオフエ-ル)メチル〕 5—トリフルォロメチルビラ ゾール、 3 ( β D ダルコピラノシルォキシ）ー4一〔（4ーメチルチオフエ-ル)メチ ル〕一 1—プロピル一 5 トリフルォロメチルピラゾール、 3— ( β—D—ダルコビラノシ ルォキシ）—4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メチル〕 5—メチル—1—プロピルピ ラゾール、 1—ェチル 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロ ポキシフエ-ル）メチル〕—5—メチルピラゾール、 1—ェチル 3— ( β— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5—メチルビラゾール、 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5—メチ ルー 1 プロピルピラゾール、 1 ェチル 4—〔（4—エトキシフエ-ル）メチル〕 3 - ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 1—プロピルピラゾール、 1—ェ チル一 4—〔（4—ェチルフエ-ル)メチル〕 3— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） —5—メチルピラゾール、 4—〔（4—ェチルフエニル）メチル〕 -3- ( β— D—ダルコ ピラノシルォキシ） 5—メチル 1—プロピルピラゾール、 3— ( β—D—ダルコピラノ シルォキシ） 4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メチル〕 1—イソプロピル一 5—メ チルピラゾール、 3—（β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 4— {〔4— (シ クロプロピリデンメチル）フエ-ル〕メチル } 1H ピラゾール、 3—（j8—D ダルコピ ラノシルォキシ） 5—メチル 4—〔（4 シクロプロピルフエ-ル)メチル〕一 1H ピ ラゾール、（E) 4一 {〔4 （ブター 1ーェンー1 ィル）フエ-ル〕メチル } 3—（ j8 —D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 1H ピラゾール、 3— ( β— D—グル コピラノシルォキシ） 5—メチルー 4一 {〔4 （チアゾールー 2 ィル）フエ-ル〕メチ ル} - 1H—ピラゾール、 3—（β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4— {〔4— (3—ヒド ロキシプロピル）フエニル〕メチル } 5 トリフルォロメチル 1H ピラゾール、 3 - ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 4— {〔4— (2—メチルプロパー 1— ェン一 1—ィル）フエニル〕メチル } -1Η-ピラゾール、 4一 {〔4一（4 フルオロフェニ ル）フエ-ル〕メチル }— 3— (j8—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチル 1H— ピラゾール、 4一 {〔4 （シクロブチルォキシ）フエ-ル〕メチル } 3— ( β—D—グル コピラノシルォキシ） 5—メチル 1H ピラゾール、 3— ( β—D—ダルコビラノシル ォキシ） 5—メチル 1— (シクロプロピルメチル） 4—〔（4 シクロプロピルフエ- ル)メチル〕—1H ピラゾール、 1— (シクロプロピルメチル）—3— ( β— D—ダルコピ ラノシルォキシ）ー5—メチルー 4 〔（4ーメチルチオフエ-ル)メチル〕 1H ピラゾ ール、 4—〔（4—ェチルフエ-ル)メチル〕 -3-(β—D—ダルコピラノシルォキシ） 1— (3—ヒドロキシプロピル） 5—メチル 1H ピラゾール、 2— (4—ピラゾールー 1—ィルベンジル） β—D—ダルコピラノシド、 2—〔4— (4 ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）ベンジル〕フエ-ル β—D—ダルコピラノシド、 4—〔（4—イソプロポキシフ ェ -ル）メチル〕—1—イソプロピル— 3— (6— Ο—メトキシカルボ-ルー 13— D—グ ルコピラノシルォキシ）ー5—メチルビラゾール、 3—（6— Ο エトキシカルボ二ルー β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メチル〕 1— イソプロピル 5—メチルビラゾール、 3—（6— Ο イソプロポキシカルボ-ルー 13 D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メチル〕 1—イソ プロピル 5—メチルビラゾール、 3—（6— O イソブトキシカルボ-ルー β—D グ ルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—イソプロポキシフエ-ル)メチル〕 - 1—イソプロピ ルー 5—メチルピラゾール、 4 〔（4 ェチルフエ-ル）メチル〕ー1 イソプロピルー3 - (6— Ο—メトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシルォキシ） 5—メチルビラ ゾール、 3— (6— Ο エトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシルォキシ）—4— 〔（4 ェチルフエ-ル）メチル〕 1 イソプロピル 5—メチルピラゾール、 4 〔（4 ェチルフエ-ル）メチル〕—3— (6— Ο—イソプロポキシカルボ-ルー 13— D—ダルコ ビラノシルォキシ） 1—イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 4—〔（4 ェチルフエ -ル）メチル〕 3— (6— Ο—イソブトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシルォ キシ） 1—イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 4—〔（4 エトキシフエ-ル)メチル 〕一1—イソプロピル一 3— (6—メトキシカルボ-ル一 13—D—ダルコビラノシルォキ シ） 5—メチルビラゾール、 3— (6— Ο エトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラ ノシルォキシ） 4—〔（4 エトキシフエ-ル)メチル 1—イソプロピル一 5—メチルビ ラゾール、 4—〔（4—エトキシフエ-ル）メチル〕 3— (6— Ο—イソプロポキシカルボ -ル一 13—D—ダルコビラノシルォキシ） 1—イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 3— (6— Ο エトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラノシルォキシ） 1—イソプロ ピル一 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5—メチルビラゾール、 4— (4—エトキシ フエ-ル）メチル〕 3— (6— Ο—イソブトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラノシル ォキシ） 1—イソプロピル一 5—メチルビラゾール、 1—イソプロピル一 3— (6— Ο— メトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコピラノシルォキシ） 4—〔（4—メトキシフエニル） メチル〕ー5—メチルピラゾール、 3—（6— Ο イソプロポキシカルボ-ルー 13 -D- ダルコビラノシルォキシ） 1—イソプロピル一 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5 —メチルビラゾール、 3— (6— Ο—イソブトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラノシ ルォキシ）一 1—イソプロピル一 4—〔（4—メトキシフエ-ル)メチル〕 5—メチルビラ ゾール、 2—〔（4 エトキシフエ-ル）メチル〕 4— ( β—D—ダルコビラノシル） 1 —クロ口ベンゼン、 1—イソプロピル一 3— (6— Ο—メトキシカルボ-ル一 13— D—グ ルコピラノシルォキシ） 5—メチルー 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル)メチル〕ピラゾー ル、 3— (6— Ο エトキシカルボ-ルー β—D—ダルコビラノシルォキシ） 1—イソ プロピル 5—メチルー 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル)メチル〕ピラゾール、 3—（6— O—イソプロポキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラノシルォキシ） 1—イソプロピ ルー 5—メチルー 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル）メチル〕ピラゾール、 3—（6— 0—ィ ソブトキシカルボ-ルー 13—D—ダルコビラノシルォキシ） 1—イソプロピル一 5—メ チルー 4一〔（4ーメチルチオフエ-ル）メチル〕ピラゾール、 3—（4 ェチルベンジル） - 2- ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 4, 6 ジメチルビリジン、 2— ( β -D- ダルコピラノシルォキシ） 3— (4—メトキシベンジル） 4, 6 ジメチルビリジン、 2 - ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 3— {4— (2 ヒドロキシェチル）ベンジル } - 4, 6 ジメチルビリジン及び 2— ( β—D—ダルコピラノシルォキシ） 6—メトキシ一 3 一（4ーメトキシベンジル）ー4 メチルピリジン。
[0013] 上記の化合物は、例えば、前記特許文献 1〜19に記載の方法あるいはそれに準 拠した方法等により製造することができる。
[0014] 本発明において、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患とは、肝臓内にトリダリセラ イドを始めとする脂肪が異常に蓄積する疾患を指し、肝臓の正常細胞に対する脂肪 量の比や肝臓重量が異常に増カロしたり、肝臓の大きさが異常に増加する疾患であり 、脂肪の蓄積量がさらに増大していくという進行型のものも含む。またさらには、脂肪 の蓄積が原因で他の疾患へ移行するものや、炎症を伴うものも含まれる。具体的に は、一般的な脂肪肝の他に、非アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂 肪肝炎 (NASH)、過栄養性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、中毒性脂肪肝、糖尿病 性脂肪肝、急性妊娠脂肪肝等が挙げられる。
[0015] 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制効果は、例えば、脂肪肝を発症 した KKAyマウスを用いた試験により確認することができ、本発明者等は、 SGLT2阻 害薬である 2— (4—メトキシベンジル）フエ-ル 6— O エトキシカルボ-ルー 13 - D—ダルコビラノシドを経口的にラットに投与した場合、ラット肝臓への脂肪蓄積量が 増大していく症状を、当該化合物を投与しない場合に比して有意に抑制することを 確認した。以上の結果は、 SGLT2阻害薬を有効成分として含有する医薬組成物が 、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制剤として極めて有効であることを 裏付けるものである。 [0016] 本発明においては、有効成分である SGLT2阻害薬に、脂肪肝に対して用いられ て 、る他の薬剤を適宜 1種類以上組み合わせて使用することができる。組み合わせ て使用できる他の薬剤としては、例えばポリェンフォスファチジルコリン製剤、大柴胡 湯などを挙げることができる。また、本発明の目的が達成される限りであれば、上記以 外の薬剤と組み合わせて使用しても良ぐその場合の薬剤としては、メトフオルミン、ト ログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフイブラートまたはボグリボース等が挙げられ る。
[0017] SGLT2阻害薬と上記他の薬剤を 1種類以上組み合わせて使用する場合、単一の 製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一または異なる投与経路による同一 投与、および別個の製剤としての同一または異なる投与経路による間隔をずらした投 与の 、ずれの方法で投与してもよ!/、。
[0018] 本発明の医薬組成物は、それ自体あるいはその剤型に応じ調剤学上使用される手 法により、適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防 腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加剤と適宜 混合または希釈'溶解し、常法に従い調剤することにより、散剤、顆粒剤、細粒剤、ド ライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、軟膏剤、座剤、貼付剤等の剤形 に製剤化でき、経口的または非経口的に投与することができる。また、消化管粘膜付 着性製剤等を含む徐放性製剤としても良い (例えば、国際公開第 99Z10010号パ ンフレット、国際公開第 99Z16606号パンフレット、特開 2001— 2567号公報を参 照)。
[0019] 本発明の医薬組成物における SGLT2阻害薬の投与量は、患者の年齢、性別、体 重、疾患の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜： LOOOmgの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0. 01〜300mg の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、 SGLT2阻害 薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合、 SGLT2阻害薬の投与量は、 SGLT2 活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
発明の効果
[0020] 以上のことから、 SGLT2阻害薬を有効成分として含有する、本発明の医薬組成物 は、肝臓脂肪の異常蓄積を抑制する効果を有しており、肝臓脂肪の異常蓄積に起 因する疾患の進展抑制剤として極めて好適である。それ故、 SGLT2阻害薬を用いる ことにより、従来の無理な食餌療法による食事制限や、持続の困難な運動療法を強 いられることなぐ肝臓への異常な脂肪蓄積を抑制することが可能な優れた医薬組成 物を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 本発明の内容を以下の試験例により更に詳細に説明するが、本発明はその内容に 限定されるものではない。
実施例 1
[0022] 肝臓脂肪の蓄積抑制効果の確認試験
実験動物として脂肪肝を呈する KKAyマウス (KKAyZTa Jcl、 日本クレア株式会 社製)を用いて、 SGLT2阻害作用に基づく肝臓脂肪の蓄積抑制効果にっ 、て評価 した。脂肪肝を呈する KKAyマウスは以下の方法により作製した。
[0023] 雌性、 10週齢の KKAyマウスを 4週間予備飼育した。群分けの 4日前までの予備飼 育期間中は CE— 2実験動物用固形飼料（日本クレア株式会社製)の自由摂食によ る飼育をおこなった。群分け 4日前より飼料を CE— 2実験動物用粉末飼料（日本タレ ァ株式会社製）に変更した。群分けのため 14週齢時に体重、血糖値および血漿ァラ ニンアミノトランスフェラーゼ値 (ALT)を測定した。これら 3項目の検査値の 、ずれに っ 、ても二群間に有意差が無!、ように各群 5例として群分けした。第二群に対しては SGLT2阻害薬として、 2— (4—メトキシベンジル）フエ-ル 6— O—エトキシカルボ -ル— β—D—ダルコビラノシド (以下化合物 Αと称する）を CE— 2実験動物用粉末 飼料（日本クレア株式会社製）に lOOOppm含有する飼料を 11日間給餌した後、肝 臓中のトリグリセリド含有量を測定した。その測定結果は表 1に示した通りである。そ の結果、脂肪肝を呈する KKAyマウスに化合物 Aを投与することにより、薬物未処置 の場合に比べ、肝臓中への脂肪蓄積が有意に抑制されることが示された。このことは 、SGLT2阻害薬が肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展を抑制する効果を 発揮することを示すものである。
[0024] 肝臓中のトリグリセリド含有量の測定方法は以下の通りである。 1)肝臓 lgに対し 4mLの割合で氷冷した生理食塩水 (大塚製薬株式会社製)を加え 、ぺッスル型ホモジナイザーにて均一な懸濁液を調製した。
2) 1)の懸濁液 100 μ Lを取り、これに 800 μ Lの Folchの試薬（クロ口ホルム：メタノー ル = 2 : 1)を加え激しく攪拌し、総脂質を抽出した。
3) 2)の混合液を冷却遠心機 (KUBOTA8900、株式会社久保田製作所）にて遠心 分離した（3000rpm、 10分、室温)。
4) 3)の遠心分離後の下層を回収し別の容器に移し溶液 (A)とした。
5) 3)の遠心分離後の上層に 150 μ Lの Folchの試薬をカ卩ぇ激しく攪拌し、 3)と同じ 操作により遠心分離し、このうち下層を先の溶液 (A)に加えた。
6) 250 Lの生理食塩水を、 5)で得られた溶液 (A)に加え激しく攪拌した後、再び 3 )と同じ操作により遠心分離した。
7) 6)の遠心分離後の上層を吸引除去したのち、下層の溶媒を窒素気流下にて除去 した。
8) 7)の残渣に 300 μ Lの Folchの試薬をカ卩ぇ溶解した。
9) 8)の溶解液のうち 10 Lをリアビーズチューブ (ダイナボット社）に移し、溶媒を窒 素気流下にて除去した。
10) 9)の残渣に対しトリグリセライド Έテストヮコー（和光純薬工業株式会社)の発色 試薬 1. 5mLを加える反応系にてトリグリセリドを定量した。
11) 10)の結果より肝臓 lgあたりのトリグリセリド含有量を算出した。データは平均値 士標準誤差で表記した。
[表 1]
群 内容 肝臓中のトリグリセリド含有量 （mg g肝臓） 第一群 薬物未処置 43.0土 5.7
薬物処置
第二群 ( 化合物 A ) 25.4土 3.6 * [0026] 表 1中の *印は、第一群に対して統計学的有意差 (危険率 5%以下）があることを 示す。
産業上の利用可能性
[0027] SGLT2阻害薬を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、肝臓への異常 な脂肪蓄積を抑制する効果を有しており、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の 進展抑制剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] ナトリウム Zグルコース共輸送体 2阻害薬を有効成分として含有することを特徴とする
、肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患の進展抑制用の医薬組成物。
[2] ナトリウム Zグルコース共輸送体 2阻害薬力 2— (4—メトキシベンジル)フエ-ル 13
D ダルコビラノシドまたはその薬理学的に許容される塩、或 、はそのプロドラッグ である、請求項 1記載の進展抑制用の医薬組成物。
[3] メトフオルミン、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、ベザフイブラート及びボグリボース 力 選択される 1種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項 1または 2記載 の医薬組成物。
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