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WO2006006741A1 - 縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤 - Google Patents

縮合ベンズアミド化合物及びバニロイド受容体１型(ｖｒ１)活性阻害剤 Download PDF

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WO2006006741A1
WO2006006741A1 PCT/JP2005/013446 JP2005013446W WO2006006741A1 WO 2006006741 A1 WO2006006741 A1 WO 2006006741A1 JP 2005013446 W JP2005013446 W JP 2005013446W WO 2006006741 A1 WO2006006741 A1 WO 2006006741A1
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WO
WIPO (PCT)
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benzo
oxazine
carboxamide
group
dihydro
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/013446
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihisa Koga
Shinji Yata
Takashi Watanabe
Takuya Matsuo
Takayuki Yamasaki
Masahiro Sakata
Wataru Kondo
Hidekazu Ozeki
Yoshikazu Hori
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Tobacco Inc
Original Assignee
Japan Tobacco Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to BRPI0513286-0A priority patent/BRPI0513286A/pt
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Priority to NZ552086A priority patent/NZ552086A/en
Priority to EP05766173A priority patent/EP1777225A4/en
Priority to MX2007000480A priority patent/MX2007000480A/es
Priority to JP2006529289A priority patent/JP4018739B2/ja
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel condensed benzamide compound having a vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitory activity and compounds thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as an active ingredient, in particular, a pain remedy.
  • Capsaicin the main component of red pepper, is both a spicy ingredient and a pain-causing substance.
  • the site of action of kabusaicin is distributed widely in the skin, cornea, and oral mucosa, and is also found in muscles, joints, internal organs, especially in the cardiovascular system, respiratory system, and urinary bladder system, and is important for autonomic reflexes. It has also been reported.
  • vanilloid receptor type 1 vanilloid receptor type 1
  • VR1 transient receptor potent vanillaloid receptor 1
  • TRPV1 transient receptor potent vanillaloid receptor 1
  • VR1 was expressed in cultured cells derived from African omegae oocytes and electrophysiological function analysis was performed using the patch clamp method.
  • VR1 was directly activated by kabusaicin without using an intracellular second messenger.
  • Caterina MJ See Schumacher MA Torainaga M, Posen TA, Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389, 816-824.
  • VR1 is a non-selective cation ion channel with outward rectification and high Ca 2+ permeability (for example, Prerakumar LS, Agarwal S, Stef f en D. (2002 ) See J. Physiol. 545, 107-117.)
  • Kabusaicin is a substance that causes pain, but is used as an analgesic to reduce pain in diabetic and rheumatic neuropathies (eg, Szallasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212. This is understood to be due to the desensitization that sensory nerve endings exposed to capsaicin become unresponsive to painful stimuli.
  • the desensitization mechanism of VR1 is thought to be related to the regulation of Ca2 + -mediated regulation depending on the potential, and regulation of VR1 activity by phosphorylation / dephosphorylation, but it is still unclear There are also many.
  • Inflammation-related substances such as extracellular ATP, bradykinin, and neuro growth factor have also been reported to increase VR1 activity (eg Tominaga M, Wada M,
  • VR1-deficient mice did not respond to capsaicin, proton, or heat. In behavioral analysis, it has also been reported that VR1-deficient mice do not show a pain response due to capsaicin administration, are less susceptible to thermal stimulation, and are not found to have inflammatory hyperalgesia (eg, Caterina MJ, Leffler A , Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. (2000) Science 288, 306-313 and Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183-187.) Thus, analysis of VRl-deficient mice has confirmed that VR1 functions as a wide range of pain stimulating receptors even at the individual level.
  • hyperalgesia eg, Caterina MJ, Leffler A , Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Juli
  • V R 1 vanilloid receptor type 1
  • force psazepine known as a VR1 antagonist
  • a VR1 antagonist has shown significant analgesic effects in animal models (eg, Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, (2001) Life Science 69, 2911-2919)), and it is highly expected to be used as a new pain therapeutic agent having VRl activity inhibitory action.
  • a substance having antagonistic activity of vanilloid receptor type 1 is used to prevent and treat a disease involving VR 1 activity, particularly urgency.
  • UUI urinary urinary incontinence
  • symptoms and illnesses including urinary bladder overactivity see, for example, See 2 6 7 3).
  • Diseases associated with vanilloid receptor activity include pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, postoperative pain, migraine, arthralgia, neuropathy, nerve damage, glycouria neuropathy, nerve Degenerative diseases, neurological skin diseases, stroke, bladder hypersensitivity, irritable bowel syndrome, respiratory abnormalities such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease, skin, eye, or mucous membrane irritation, fever, gastroduodenal ulcer, inflammation It is also known that gastrointestinal diseases, inflammatory diseases, and the like can be included (see, for example, Japanese Patent Application Publication No. 2000-0 4 074).
  • a substance having antagonistic activity of vanilloid receptor type 1 can be used for pathologies involving C fibers, such as pruritus, allergic and allergic rhinitis, and bladder overactivity.
  • V R 1 vanilloid receptor type 1
  • WO 0 3/0 6 8 7 4 9 describes amide compounds represented by the following general formulas [A], [B] and [C] as compounds exhibiting an antagonistic action against VR1. It has been done.
  • WO 0 3/0 8 0 5 7 8 describes urea compounds represented by the following general formula [D] as compounds exhibiting an antagonistic action against VR1.
  • WO 0 3/0 0 6 0 1 9 describes that quinutaridin 1'-yl 1-phenol 1, 2, 3 as a compound exhibiting an inhibitory action against kabusaicin-induced plasma protein extravasation in the bladder , 4-tetrahydroisoquinoline 2-carboxylate is described.
  • WO 0 3 0 5 3 9 4 5 describes urea compounds represented by the following general formula [E] as compounds exhibiting an antagonistic action against VR1.
  • WO 0 3/0 9 9 2 8 4 describes a compound represented by the following general formula [F] as a compound showing binding activity to V R 1.
  • narcotic analgesics such as morphine
  • NSAIDs non-narcotic analgesics
  • narcotic analgesics are severely restricted due to the development of tolerance, addiction or other serious side effects. It is well known that non-narcotic analgesics cause a high rate of upper gastrointestinal tract disorders and liver disorders after long-term administration, and analgesics with higher analgesic effects and fewer side effects are desired.
  • diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia No effective analgesics have yet been found for neuropathic pain (neuropathic pain) such as trigeminal neuralgia, and the development of effective analgesics is also expected.
  • cabsaicin-like compounds acting on VR1 exhibit an analgesic effect based on a drug mechanism (desensitization of cabsaicin-sensitive nerves) that is completely different from existing analgesics, and neuropathic in which existing analgesics do not respond. It is highly expected to be effective as a treatment for pain caused by various conditions such as pain and rheumatoid arthritis.
  • VR1 is the ultimate target for various inflammation-related substances
  • drugs that act on VR1 may be effective in various inflammatory pains and interstitial cystitis. It is highly expected to be effective as an analgesic alternative to drugs.
  • an object of the present invention is to provide a new analgesic, that is, a VR1 activity inhibitor based on a medicinal mechanism (desensitization of kabusaicin-sensitive nerve) that is completely different from existing analgesics.
  • a new analgesic that is, a VR1 activity inhibitor based on a medicinal mechanism (desensitization of kabusaicin-sensitive nerve) that is completely different from existing analgesics.
  • n 0, 1 or 2;
  • R 10 and R 11 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1 16 alkyl group
  • R 4 is (1) hydrogen atom
  • R 18 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aralkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or a hydroxyl group).
  • R 423 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above; R 326 Is a C 1-6 alkyl group.
  • R 27 represents a C 16 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a cycloalkyl group, an aralkyl group, an aralkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or a hydroxyl group).
  • Ring P 1 is a saturated or unsaturated 5-membered or 6-membered heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, or a condensation of these heterocycles
  • PI is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered heterocyclic ring containing at least 1 to 3 nitrogen atoms, or a phenyl group A pharmaceutically acceptable salt thereof (wherein these heterocyclic rings are selected from a hydroxyl group or a C 1-16 alkyl group optionally substituted with a C 1-16 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and the above-mentioned group A) It may be substituted with a substituent selected from C 1-6 alkoxy groups which may be substituted with 1 to 5 substituents.
  • ring P 1 is a heterocyclic group or a phenyl group selected from a pyridyl group, a pyradyl group and a thiazolyl group (wherein these The heterocyclic group may be substituted with a hydroxyl group C 1-6 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the above group A C 1-6 It may be substituted with a substituent selected from an alkoxy group.
  • R 623 and R 624 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above) ), A C 3 _8 cycloalkyl group, C 1—
  • R 223 COR 224 (wherein R 223 and R 224 are as defined above), ⁇ — COR 27 (wherein R 27 is a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, A cycloalkyl group, an aralkyl group, an aralkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or a hydroxyl group).
  • a heterocyclic group as a saturated or unsaturated substituent having 1 to 3 nitrogen atoms as a hetero atom is a hydroxyl group, one CONR 723 R 724 (wherein R 723 and R 724 are each The same or different, a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a hydrogen atom or 1 to 5 substituents selected from the above group A.), C 1 16 alkoxy group, carboxy group, C It may be substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group, a C 16 alkoxycarbonyl group and a acyloxy group which may be substituted with a 1-6 alkoxy group.
  • R 28 is an acyl group, a carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (i) above, or the above dal group)
  • R 28 is an acyl group, a carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (i) above, or the above dal group
  • a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (1)
  • R 121 and R 122 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1 16 alkyl group, n is 1 or 2, R 128 Is an acyl group, a carbocyclic group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (i) of Group C above, or selected from (a) to (1) of Group C above A heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents, the same as above.
  • the force that the carbocyclic group as ring P 2 in the above 7 is a phenyl group or a cyclohexyl group, or the heterocyclic group as ring P 2 is a thiazolyl group, a pyridyl group, a piperidyl group, a piperidino group, a quinolyl group, 8.
  • the condensed benzamide compound according to 1 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the following group.
  • N- (4 tert-Butylphenyl) 1 4_ (5—Strengthen rubamoylpyridine 1 2-yl) 1 3, 4-dihi Draw 2 H-Benzo [1, 4] -year-old xazine-8-carboxamide , 1 39) N— (4— tert-Puccinolephenol) 1 4 — (5 — Getinoreaminopyridine 1 2 _il) 1 3, 4-dihi Draw 2 H-Benzo [1, 4] Oxazi 1—Carboxamide,
  • N (4 tert-Butylphenyl) 1 4— (5-Ditropyridine 1 2-Inole) 1, 3, 4-Dihydr Draw 2 H-Benzo [1, 4]
  • N— (3,4-difluorophenyl) -4 (5-methylpyridine 1- 2 yl) 1 3, 4-dihydrol 2H-benzo [1, 4] oxazine 1- 8 force Lupoxami De,
  • N- (tert-Butylphenol) 1-4 1 (5-Hydroxymethylpyridine 1- 2-yl)-3, 4-dihi Draw 2 H-Benzo [1, 4] year-old xazines-8 A carboxamide,
  • N— (4-Ethoxyphenyl) 14-1 (5 _Ethylpyrimidine 1-2-yl) 1 3, 4-Dihydr Draw 2 H-Benzo [1, 4]
  • Oxazine 8 Force Lupoxami De
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed benzamide compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pain, acute pain, chronic pain comprising the condensed benzamide compound or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 9 above and a pharmaceutically acceptable carrier, Neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, Inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, Diseases selected from stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, gastroduodenal ulcer and
  • Pain is acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic zoster 13.
  • Pain acute pain, chronic pain characterized by administering a pharmaceutically effective amount of the condensed benzamide compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for treating pain and / or a method comprising administering a pharmaceutically effective amount of the condensed benzamide compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 9 above. Prevention method.
  • Pain is acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic zoster Postherpetic neuralgia, Postoperative neuralgia, Cancer pain, Inflammation 17.
  • the treatment method and Z or prevention method according to the above 16, wherein the pain is interstitial pain, interstitial cystitis, post-traumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or neurodegeneration.
  • composition comprising pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia Migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy , Neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis Can be used for the treatment and / or prevention of diseases selected from mucositis, gastric / duodenal ulcers and inflammatory bowel syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactive frequent urination and urinary incontinence, Or should be used A commercial package containing a
  • Pain described in 11 above acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute postherpetic neuralgia, shingles Post neuralgia, Chronic postherpetic neuralgia, Postoperative neuralgia, Cancer pain, Inflammatory pain, Interstitial cystitis, Posttraumatic neuralgia, Diabetic neuropathy, Neurodegeneration, Stroke, Ischemia, Neuroinjury, Neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, gastric / duodenal ulcer and inflammatory bowel syndrome, bladder 10.
  • Pain is pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, joint pain, acute herpes zoster neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic band Post-herpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, or neurodegenerative condensed benzamide compound according to 20.
  • Use of pharmaceutically acceptable salts Use of pharmaceutically acceptable salts.
  • a pharmaceutical composition comprising the condensed benzamide compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier; an antiviral agent; Depressant, Anticonvulsant, Antiarrhythmic, Local anesthetic, Anesthetic, N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist, Adrenocortical steroid, Nerve block, Nonsteroidal Anti-inflammatory analgesic, narcotic, antagonistic analgesic, 2 adrenergic receptor agonist, topical, calcium channel antagonist A drug comprising a combination with one or more drugs selected from the group consisting of active rhime channel openers.
  • Hyperalgesia migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, post trauma Pain, diabetic neuropathy, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve
  • VR1 vanilloid receptor type 1
  • acupuncture percutaneous electroacupuncture stimulation
  • percutaneous electrical nerve stimulation therapy percutaneous electrical nerve stimulation therapy
  • silver spike point (SSP) therapy silver spike point
  • peripheral nerve stimulation therapy spinal cord
  • a method for treating and / or preventing pain characterized by using in combination stimulation stimulation therapy selected from electrical stimulation therapy, electroconvulsive therapy, laser therapy, and low frequency therapy.
  • the vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor is the condensed benzamide compound according to any one of 1 to 9 above or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or prevention method. Since the condensed benzamide compound of the present invention effectively inhibits the activity of vanilloid receptor type 1 (VR1), pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, chronic articular rheumatic pain, neuralgia, neuropathy 1.
  • Hyperalgesia migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, post trauma
  • Neuralgia diabetic neuropathy, neurodegeneration, stroke, ischemia, nerve injury, neurological skin disease, inflammatory disease, pruritus, allergic rhinitis, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, chronic obstruction It is effective in the treatment and / or prevention of diseases such as pneumonia, dermatitis, mucositis, gastric / duodenal ulcer and inflammatory bowel syndrome, bladder hypersensitivity, bladder overactivity, frequent urination and urinary incontinence.
  • pain, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, migraine, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic shingles Effective as a therapeutic or prophylactic agent for diseases with pain symptoms such as post-rash neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, neurodegeneration It is.
  • an effect by a mechanism different from that of conventional analgesics is also expected.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptinole group, sec —Butyl group, tert-butyl group, pentinole group, isopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group and the like.
  • C1-4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, ptyl group, isobutyl group, sec Examples thereof include a monobutyl group and a tert monobutyl group.
  • R 27 is “C 1 1-4 alkyl group”, particularly methyl group and ethyl group, and C 1-6 alkyl which may be substituted in ring P 1 and ring P 2
  • the group is preferably a C1-4 alkyl group, particularly a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butynole group, or a tert-pentynole group.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 4 is preferably a chlorine atom, and a halogen atom which may be substituted in ring P 1 and ring P 2 is preferably a chlorine atom or a fluorine atom.
  • Halo C 1-16 alkyl group is a group in which the above-defined “C 1-16 alkyl group” is substituted with the above-defined “halogen atom”, and preferably the alkyl group part has 1 carbon atom.
  • Alkyl halide which is a linear or branched alkyl group of 1 to 4 It is a group. Specifically, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethylol group, a bromomethylol group, a chloromethyl group, a 1,2-dichloromethinole group, a 2,2-dichloromethyl group, a 2,2,2_trifluoroethyl group, etc. Is mentioned.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is an alkoxy group whose alkyl moiety is the “C 16 alkyl group” defined above, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group.
  • the alkyl group moiety is an alkoxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • halo C 1-16 alkoxy group means a haloalkoxy group in which the “C 1-6 alkyl group” constituting the C 1-6 alkoxy group portion is replaced with one or more halogen atoms.
  • fluoromethoxy group, difluoromethoxy group, trifluoromethoxy group, bromomethoxy group, chloromethoxy group, 1,2-dichloromethoxy group, 2,2-dichloromethoxy group, 2,2,2 —Trifluoroethoxy group and the like can be mentioned.
  • the “C 1-6 alkylthio group” means a group in which the “C 1-6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom.
  • the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” is a group in which a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to a carbonyl group, specifically, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, Propoxycarbonyl group, isopropoxy group, carbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, s-butoxy group, norbornyl group, t-butoxycananol group, pentyloxycananol group, isopentyl group Xycarbonyl group, 2-methylbutoxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, 1-ethinorepropoxycananolepinore group, hexylcarbonylinole group, 4-methylpentinoreoxycarbonyl group, 3-methinolepentyl Oxy A carbonyl group, a 2-methylpentyloxycarbonyl group, a 1-methylpent
  • acyl group examples include formyl group; carboxyl group; carpamoyl group; thiocarbamoyl group; C 1 16 alkyl monocarbonyl group (eg, acetyl group, propionyl group, ptylyl group, isoptyryl group, parrelyl group) Group, isonolyl group, piperoyl group, hexanol group); C 2-7 alkenyl-carbonyl group (eg, crotoninole group); C 3 _8 cycloalkyl monocarbonyl group (eg, cyclobutane group, phenyl group, cyclo Pentane carbonyl group, cyclohexane carbonyl group, cycloheptane carbonyl group); C 3-8 cycloalkenyl monocarbonyl group (eg, 2-cyclohexene carboyl group); C 6-14 aryl carbonyl group (Eg, benzoyl group,
  • C 6— 1 4 allyl Lupamoyl group (eg, ferulcalpamoyl group); C 3- 1 0 cycloalkyl—force rubamoyl group (eg, cyclopropylcarbamoyl group, cyclyl pentylcarbamoyl group, cyclin hexynole rubamoyl group); C 7—14 lanolequinolano levamoyl group (eg, benzyl) Canolamomoyl group, phenethylcarbamoyl group, diphenylcarbamoyl group); C 4-13 cycloalkylalkyl rubamoyl group (eg, cyclohexylmethylcarbamoyl group); aromatic heterocycle Forced rubermoyl group (eg, isoxazolyl carbamoyl group, benzothiazolyl carbamoyl group); Non-aromatic heterocyclic carbamo
  • acyloxy group examples include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, such as C 1-6 alkyl-carbonyloxy (eg, acetyloxy, propionyloxy, butylyloxy, isobutyryloxy) and the like. Can be mentioned.
  • heteroaryl-oxy groups include 5- to 7-membered monocyclic heteroaryloxy groups such as 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 2-imidazolyloxy, 2-pyrimidinyloxy. 1, 2, 4-triazole-5-yloxy and the like.
  • the “carbocyclic group” is a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group having 3 to 14 carbon atoms, specifically, an aryl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, or a group thereof as described below.
  • a condensed carbocycle in which a ring is condensed is meant.
  • the “aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthryl group, an indenyl group, a pentarenyl group. , Azulenyl group, fluorenyl group, phenanthryl group and the like. Of these, a phenyl group, a naphthyl group, and a biphenyl group are preferable. Particularly preferred is a phenyl group.
  • the “cycloalkyl group” is a saturated cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes a cyclopropyl group, a cycloptyl group, a cyclopentyl pentyl group, a cyclohexyl hexyl group, and a cyclopentyl group. Examples thereof include a butyl group and a cyclooctyl group.
  • the “cycloalkenyl group” is a cycloalkenyl group having 3 to 8 carbon atoms and contains at least one, preferably 1 or 2, double bonds. Specifically, a cyclopropenenole group, a cycloptenenole group, a cyclopentenol group, a cyclopentadienyl group, a cyclohexenino group, a cyclohexagenole group (2,4-cyclohex Sagen-1-inore group, 2,5-cyclohexagen-1-inore group, etc.), cycloheptul group, cyclooctuel group, and the like.
  • Ring P 2 is preferably an aryl group or a cycloalkyl group, more preferably a phenyl group, a biphenyl group, or a cyclohexyl group.
  • the “aralkyl group” is an arylalkyl group in which the aryl moiety is the aforementioned aryl group, particularly a phenyl group, and the alkyl moiety is the “C 1-6 alkyl group” defined above. Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylphenyl group, a 6-phenylhexyl group, and the like.
  • Alkoxy group means that the aryl moiety is the aforementioned aryl group, particularly phenol.
  • an alkoxy moiety thereof is a aryl alkoxy group defined above as “C 1 16 alkoxy group J, specifically, a benzyloxy group, a 3-phenylpropyloxy group, Examples thereof include a 4-phenylbutyloxy group and a 6-phenylhexyloxy group.
  • Cycloalkylalkoxy group means a cycloalkylalkoxy group in which the cycloalkyl moiety is the “cycloalkyl group” defined above and the alkoxy moiety is the “C 1-16 alkoxy group” defined above. Specific examples include a cyclopropylmethoxy group, a cyclobutylmethoxy group, a cyclopentylmethoxy group, a cyclohexylmethoxy group, and the like.
  • heterocyclic group is a saturated or unsaturated (partial) containing at least one selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably 1 to 4 heteroatoms, in addition to a carbon atom.
  • a condensed ring with a carbocycle is meant.
  • Heterocyclic group which is a saturated monocycle includes pyrrolidyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrochel group, imidazolidinyl group, pyrazolidinyl group, 1,3-dioxolanyl group, 1,3-dioxathiola- Group, oxazolidyl group, thiazolidyl group, piperidinyl group, piperidino group, piperazinyl group, piperazino group, tetrahydrobiranyl group, tetrahydrothiopyranyl group, dioxanyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 2-hydroxy group Examples thereof include a dinyl group, a 2_oxopiperidyl group, a 4-oxopiperidinyl group, and a 2,6-dioxopiperidinyl group.
  • Examples of the “unsaturated monocyclic heterocyclic group” include pyrrolyl group, furyl group, phenyl group, imidazolyl group, 1,2-dihydro 2-oxoimidazolyl group, pyrazolyl group, diazolyl group, oxazolyl group Group, isoxazolyl group, thiazolyl group, isothiazolyl group, 1, 2, 4 monotriazolyl group, 1, 2, 3-triazolyl group, tetrazolyl group, 1, 3, 4-oxoxadiazolyl group, 1, 2, 4 monooxazolyl group 1, 3, 4—thiadiazolyl group, 1, 2, 4—thiadiazolyl group, furazanyl group, pyridyl group, pyrimidinyl group, 3, 4-dihydrone 4-oxopyrimidinyl group, pyridazinyl group, birazinyl group, 1, 3 , 5-Triazyl group, imidazolyl group, virazolin
  • heterocyclic group that is a condensed ring examples include indolyl group (for example, 4-indolyl group, 7-indolyl group, etc.), isoindolyl group, 1,3-dihydro 1,3-dixoisoindolyl.
  • benzofuran group for example, 4-benzobenzoyl group, 7-benzofuranyl group, etc.
  • indazolyl group isobenzofuranyl group, benzothiophenyl group (for example, 4-benzothiophenol group, 7_benzothiophenyl group, etc.)
  • Benzoxazolyl group for example, 4 monobenzoxazolyl group, 7 monobenzoxazolyl group, etc.
  • benzimidazolyl group for example, 4 monobenzimidazolyl group, 7 monobenzimidazolyl group, etc.
  • benzothiazolyl Group for example, 4_benzothiazolyl group, 7-benzothiazolyl group, etc.
  • indolizinyl group for example, quinolyl group, a Soquinolyl, 1,2-dihydro 2-oxoquinolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinolidin
  • Z is preferably 1-0—, 1 NR 5 —, —S—, 1 SO—, and R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group.
  • Preferred Z is 10_, 1 S, 1 SO—. [Preferred 1, m]
  • 1 is preferably 0 or 1
  • m is preferably 0 or 1.
  • 1 + m is preferably 1 or 2, more preferably 1.
  • R 1 is preferably a C 1 16 alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or a hydrogen atom. Particularly preferred R 1 is a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-16 alkyl group (preferably a C 1-14 alkyl group), a carboxy group, or a C 1-6 alkoxy carboxy group (preferably C 1-4).
  • R 2 is particularly preferably a C 14 alkynole group substituted with a hydrogen atom or a hydroxy group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C 1-16 alkyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom.
  • V is preferably a single bond, or n is 1 to 2 (CH 2 ) n—. Particularly preferred is a single bond.
  • Ring P 1 and Ring P 2 are heterocyclic groups (preferably 5-membered to 6 containing 1 to 4, more preferably 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • Ring P 1 is preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group, or an aromatic carbon
  • a suitable aromatic heterocyclic group in ring P 1 is, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group having at least one nitrogen atom, and preferably an aromatic heterocyclic group as described below. It is a cyclic group.
  • a suitable aromatic carbocyclic group in the ring P 1 is a phenyl group, a biphanyl group or a naphthyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • Ring P 1 is particularly preferably a pyridyl group or a phenyl group.
  • Suitable rings for P 2 are aromatic carbocyclic groups, 5- or 6-membered cycloalkyl groups, 5- or 6-membered saturated heterocyclic groups or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic groups, and Details are as follows.
  • the preferred aromatic carbocyclic group in ring P 2 is a phenyl group, a bifanyl group or a naphthyl group, particularly preferably a phenyl group. These aromatic carbocyclic groups may be substituted with a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group as shown below.
  • a suitable 5-membered or 6-membered cycloalkyl group in the ring P 2 is specifically a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, and may be substituted with an oxo group as shown below, or ethylenedioxy
  • a spiro ring may be formed with the group.
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic group may be substituted with an oxo group as follows:
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group that may form a suitable fused ring in ring 2 is preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle having at least one nitrogen atom Specifically, an aromatic heterocyclic group as described below.
  • Ring P 2 is particularly preferably a ring residue in the following cases. [Suitable substituents for ring P 1 and ring P 2]
  • heterocyclic group and carbocyclic group of ring P 1 and ring P 2 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the following groups. • a neurogenic atom,
  • C 1 16 alkoxy group (wherein these C 1 16 alkoxy groups are a carboxy group, a hydroxyl group, and one CONR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same or different, a hydrogen atom or C A 1-6 alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an acyloxy group.
  • C 1-6 alkyl group (wherein these C 1-16 alkyl groups are halogen atoms, hydroxyl groups, C 1-6 alkoxy groups, 1 NR 6 R 7 (wherein R 6 and R 7 are the same) —Or, differently, a hydrogen atom or a C 1 16 alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an acyloxy group), 1 NR 6 COR 7 (where R 6 and R 7 Are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, and the alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or an acyloxy group) 1 to 5, preferably 1 to 3 And may be substituted with a substituent of
  • R 23 and R 24 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from Group A above) ),
  • R 123 and R 124 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom or 1 to 5 substituents selected from Group A above, C 1-6 alkyl Group
  • R 223 and R 224 are the same or different and each is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from Group A above) )
  • R 27 is a C 1-6 alkynole group, a C 16 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aralkyl group, an aralkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or a hydroxyl group.
  • R 128 is an acyl group, a carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a :) to (i) of the above group C, or ⁇ is a (a) to ( 1) is a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from: wherein R 128 preferably contains 1 to 3 nitrogen atoms and Z or sulfur atoms.
  • a 5- to 6-membered heterocyclic ring more preferably an unsaturated monocyclic heterocyclic group such as a pyridyl group, or an aryl group such as a phenyl group.
  • Ring P 2 is preferably a carbocyclic group (more preferably an aryl group such as a phenyl group, or a C 3-8 cycloalkyl group, particularly preferably a phenyl group or a C 5-6 cyclyl group). It is a mouth alkyl group.
  • heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, preferably a nitrogen atom and / or a sulfur atom, particularly preferably Is a saturated or unsaturated 5-membered or 6-membered heterocyclic ring having 1 to 3 nitrogen atoms, or a condensed ring (which may be the same or different), or these heterocyclic ring and benzene
  • preferable heterocyclic groups include thiazolyl group, pyridyl group, piperidyl group, piperidino group, quinolyl group, 1, 2, and the like.
  • R 23 and R 24 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group. Further, the alkyl group is substituted with a hydroxyl group or an acyloxy group. ), A C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a carboxy group or a C 1-6 alkoxy carbonyl group optionally substituted by a C 1-6 alkoxy group,
  • a C 1-6 alkenoquinole group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group,
  • R 123 and R 124 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group).
  • R 223 COR 224 (wherein R 223 and R 224 are the same or different and each may be substituted with a hydrogen atom or 1 to 5 substituents selected from Group A above) 6 alkyl group.
  • R 27 is preferably a C 1-16 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 3-8 cycloalkyl group, an aralkyl group, an aralkoxy group, a cycloalkylalkoxy group or a hydroxyl group.
  • Saturated or unsaturated heterocyclic group having 1 to 3 nitrogen atoms as a hetero atom preferably piperidinyl group, piperidino group, 2-oxopiperidino group, morpholino group or piperazino group, 1,3-dioxorael group (spiro ), Pyrrolidino group, etc.
  • these heterocyclic groups are a hydroxyl group, one CONR 23 R 24 (wherein R 23 and R 24 are the same as described above), C 1-16 alkoxy group, carboxy group, C It may be substituted with a substituent selected from a C 1-6 alkyl group, a C 16 alkoxycarbonyl group and an acyloxy group which may be substituted with a 1-6 alkoxy group.
  • R 28 is an acyl group, substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (1) of the above group C, or a carbocyclic group or Above glue This is a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (1). ),
  • R 121 and R 122 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 16 alkyl group, n is 1 or 2, and R 128 is an acyl group, a carbocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from (a) to (i) of the above group C, or (a) to (1) of the above group A heterocyclic group which may be substituted with 1 to 5 substituents).
  • a halogen atom particularly preferably a fluorine atom, a chlorine atom,
  • R 123 and R 124 are the same or different and may be substituted with 1 to 5 substituents selected from a hydrogen atom or the above-mentioned D A) An alkyl group).
  • C 1-16 alkoxy group (preferably C 1-14 alkoxy group (the alkoxy group is a hydroxyl group, a carboxy group, _CONR 23 R 24 (wherein R 23 and R 24 are the same as above)) and 5 or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group (preferably substituted with 1 to 2 substituents selected from pyridyl group))
  • aralkoxycarbonyl group preferably benzyloxycarbonyl group
  • 'hydroxyl group C 14 alkoxy group
  • NR 123 R 124 wherein R 123 and R 124 are the same as above
  • a C 1-6 alkyl group preferably a C 1-4 alkyl group substituted with 1 to 2 substituents selected from: or
  • Suitable substituents for the aromatic carbocyclic group constituting ring P 2 are the substituents as described below.
  • 'C 1-6 alkyl group which may be branched (preferably C 1-4 alkyl group), • C 1-6 alkoxy group (preferably C 1-14 alkoxy group),
  • the C 1 16 alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group, a strong rubamoyl group, or a C 1 16 alkoxy group).
  • halogen atom ⁇ Pi C 1 one 6 alkoxy group (preferably a C 1-4 alkoxy group) from 1 to 3 C 1 one 6 alkyl group substituted with a substituent selected,.
  • -NR 123 R 124 (wherein R 123 and R 124 are the same as above).
  • a piperidyloxy group optionally substituted by a C 1-6 alkoxycarbonyl group.
  • substituents for ring P 1 are halogen atoms (especially fluorine atoms and chlorine atoms), C 1-4 alkyl groups, C 1-4 alkyl groups substituted with hydroxyl groups, C 1 _ 4 C 1-4 alkyl group substituted with an alkoxy group, C 1-4 alkyl group, amino group, an amino group substituted with a C 1-4 alkyl group or two identical or different C 1-14 alkyl groups Is an amino group.
  • the neurogenic atom The neurogenic atom
  • the C 1-16 alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group, a strong rubamoyl group or a C 1-6 alkoxy group
  • Particularly preferred substituents for the aromatic carbocyclic group in ring P 2 are the following substituents:
  • the C 1 16 alkoxy group may be substituted with a hydroxyl group, a carbamoyl group, or a C 1 16 alkoxy group
  • -Halo C 1-6 alkyl group (preferably a C 1-14 alkyl group, particularly preferably a trifluoromethyl group),
  • a 5- or 6-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom which may be substituted with a substituent selected from the following group (preferably a piperidino group, pyrrolidino group, morpholini which may be substituted with an oxo group) Group) or
  • C 1-16 alkyl group (the C 1-16 alkyl group may be substituted with a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group),
  • a C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group may be substituted with a carboxy group, a C 16 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group),
  • “Pharmaceutically acceptable salt thereof” may be any salt that forms a non-toxic salt with the compound represented by the above general formula [1].
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, bromide Inorganic acids such as hydrogen acid; or oxalic acid, malonic acid, citrate, fumaric acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, darconic acid, ascorbic acid, methylsulfonic acid, benzylsulfone
  • Organic acids such as acids; or inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide; or methylamine, jetylamine, triethylamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris ( (Hydroxymethyl) organic bases such as methylamine, guanidine, choline, cinchone; or ly
  • the present invention includes all these isomers and mixtures thereof.
  • the present invention also includes prodrug compounds and metabolic compounds of these compounds as equivalent compounds.
  • a “prodrug” is a group of the compound of the present invention that has a group that can be chemically or metabolically decomposed and is chemically changed to a compound having a pharmaceutical activity after administration to a living body. Derivatives, including non-covalent complexes and salts.
  • Prodrugs are used, for example, to improve absorption in oral administration or to target a target site.
  • modification site for prodrug formation include highly reactive functional groups such as a hydroxyl group, a carboxyl group, an amino group, and a thiol group in the compound of the present invention.
  • Specific examples of the hydroxyl modifying group include an acetyl group, a propionyl group, an isoptylyl group, a bivaloyl group, a benzoyl group, a 4-methylbenzoyl group, a dimethylcarbamoyl group, and a sulfo group.
  • the modifying group of the carboxy group include ethyl group, bivalyloxymethyl group, 1- (acetyloxy) ether group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, 1- (cyclohexyloxy) Carbonyloxy) ethyl group, carboxymethyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4yl) methyl group, phenyl group, o-tolyl group and the like.
  • amino group-modifying group examples include hexyl carbamoyl group, 3-methylthio 1-11, (acetylamino) propyl group, phenyl group, 1-sulfo 1- (3-ethoxy-1-hydroxyphenyl) methyl (5-Methyl-2-oxo-1,1,3-dioyl, 41-yl) methyl and the like.
  • the “pharmaceutical composition” includes, in addition to the so-called “composition” consisting of an active ingredient as a medicine and a compounding agent, a combination with other drugs and the like.
  • composition consisting of an active ingredient as a medicine and a compounding agent, a combination with other drugs and the like.
  • the present pharmaceutical composition may be used in combination with any other drug within a range acceptable in the medical field. Therefore, it can also be said that this pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for combined use with other drugs.
  • Pain is used regardless of the symptom (for example, whether it is dull or acute, chronic or acute), and regardless of the type of the disease that causes the pain ( For example, pain caused by rheumatism or pain caused by cancer, etc.) means any pain symptom.
  • pain here refers to what is called “pain”, acute pain, chronic pain, neuropathic pain, rheumatoid arthritis pain, neuralgia, neuropathy, hyperalgesia, fragment Headache, arthralgia, acute postherpetic neuralgia, postherpetic neuralgia, chronic postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia, cancer pain, inflammatory pain, interstitial cystitis, posttraumatic neuralgia, diabetic neuropathy, and Includes neurodegeneration.
  • the “vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitor” refers to a substance that inhibits the function of vanilloid receptor type 1 as an ion channel and loses or attenuates its activity. Specific examples include panoidoid receptor type 1 antagonists.
  • a parroid receptor type 1 antagonist refers to a substance that inhibits the function of an antigen acting on vanilloid receptor type 1 to inhibit the function of vanilloid receptor type 1 as an ion channel.
  • this inhibitor is a VR 1 ion without competing with the agonist. The function as a channel may be inhibited.
  • agonists include capsaicin, capsaicin derivatives, acid stimulation (proton), and heat stimulation, but vanilloid receptor type 1 (VR1) activity inhibitors are It may be a substance that inhibits intracellular Ca 2+ influx caused by cabsaicin, acid stimulation (proton) or heat stimulation agonist stimulation.
  • VR1 activity inhibitors are It may be a substance that inhibits intracellular Ca 2+ influx caused by cabsaicin, acid stimulation (proton) or heat stimulation agonist stimulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to humans and is administered to other mammals (mouse, rat, hamster, usagi, cat, inu, ushi, horse, hidge, monkey, etc.). be able to. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful not only for humans but also for veterinary drugs.
  • the compound of the present invention When used as a pharmaceutical preparation, it is generally known as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, aroma.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effects, administration method, etc., but is usually in the range of 0.0 lmg to 1 g per adult, once to several times a day. Alternatively, it is administered in the form of an injection such as intravenous injection.
  • prevention is so-called prevention, and refers to, for example, prophylactic suppression of the onset of neuralgia or chronicity of neuralgia.
  • pain specifically, the development of acute postherpetic neuralgia, the development of postherpetic neuralgia, the transition from acute herpes zoster pain to postherpetic neuralgia, the chronicity of postherpetic neuralgia, postoperative neuralgia Onset, chronic postoperative neuralgia, onset of cancer pain, onset of cancer pain, onset of inflammatory pain, onset of interstitial cystitis, chronicity of inflammatory pain, onset of posttraumatic neuralgia Another example is prophylactic suppression of post-traumatic neuralgia.
  • the term “medicament comprising a combination” refers to a pharmaceutical comprising a pharmaceutical composition or a drug to be combined, or a kit comprising a pharmaceutical composition to be combined or a drug. Or a pharmaceutical composition to be combined, or a medicine characterized by being administered by the same or different administration route.
  • the compound and pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with one or a plurality of other drugs by a general method performed in a normal medical field.
  • the drugs to be used in combination may be administered simultaneously, or may be administered separately with a time difference.
  • Drugs anticonvulsants, antiarrhythmic drugs, local anesthetics, anesthetics, N_methyl-D-aspartate receptor antagonists, corticosteroids, nerve blocks, nonsteroidal anti-inflammatory analgesics, narcotics, antagonistic analgesia Drugs, ⁇ 2 adrenergic receptor agonists, stimulant analgesics, topical drugs, calcium channel antagonists, potassium channel openers are preferred.
  • antiviral agent examples include vidarabine, acyclovir, gancyclovirole, zidovudine, didanosine, amantadine, idoxuridine, and interferon.
  • antidepressants include amitryptin, imibramin, clomipramine, trimipramine, oral fuepramine, doslevin, desipramine, amoxapine, nortriptyline, fluoxetine, flupoxamine, maprotiline, mianserin, cetiptyline, and trazodone.
  • Specific anticonvulsants include gpapentin, pregaparin, phenobarbital, primidone, phenytoin, mephenytoin, erbanol, etotoin, trimethadione, ethosuccimide, acetilphenetride, carbamazepine, zonisamide, Diazepam, clonazepam, nitrazepam, diphenylhydantoin, panoleproic acid, 'park mouth phen,' and so on.
  • antiarrhythmic drugs include quinidine, disopyramide, procaineamide, ajmaline, prazimarum, cybenzoline, lidocaine, mexiletine, caprindin, tonicide, phenytoin, flecainide, bilcycainide, puffa pafenone, propranolol, Examples include verapamil and bepridil.
  • local anesthetics include lidocaine, mexiletine, cocaine, pro force in, bupipa force in, mepiba force in, prilocaine, tetracaine, dibu force in, and ethyl benzoate.
  • anesthetics include benzodiazepine, diazepam, midazolam, thiopental, thiamylal, propoforenole, noclofen, droperirole, and sufentanil.
  • ⁇ -methyl-D-aspartate receptor antagonists include ketamine, dextromethorphan, memantine, and amantadine.
  • corticosteroids include cortisol, cortisone, prednisolone, triamcinomouth, dexamethasone, betamethasone, parameterzone, funoreosinolone acetonide, fluocinonide, beclomethasone, funoledoconoretizone, etc. Can be mentioned.
  • Nerve blocks include stellate ganglion block, epidural block, brachial plexus block, nerve root block, thoracic / lumbar sympathetic ganglion block, trigger point block, subarachnoid block, trigeminal block, sympathetic block Local infiltration block, peripheral nerve block, and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory analgesics specifically include celecoxib, oral fuecoxib, etodolac, meloxicam, nimesulide, diku oral fenac sodium, mefenamic acid, zaltoprofen, loxoprofen sodium, sulindac, napmethone, diflunisal , Piroxicam, ibuprofen, naproxen, phenoprofen, acetylsalicylic acid, tolmethine, indomethacin, flurbiprofen, oxaprozin, ketoprofen, mozezolac, acetoaminophene, ketorolac, zomepirac, nitroaspirin, thiaprofen, thiaprofen It is done.
  • narcotics include morphine, fentanyl, oxycodone, methadone, codin, cocaine, pethidine, opium and tocon.
  • antagonistic analgesic examples include pentadine, buprenorphine, naronorephine, cyclazocine, butophanol and the like.
  • ⁇ 2 adrenergic receptor agonists include clonidine, dexmedetomidine, tizanidine, guanfacine, and guanabens.
  • Stimulus analgesia methods include: acupuncture, percutaneous electrical acupuncture therapy, percutaneous electrical nerve stimulation therapy, silver spike point (SSP) therapy, peripheral nerve stimulation, spinal cord electrical stimulation, electroconvulsive therapy, Laser treatment, low frequency therapy, etc.
  • the compound of the present invention can be used for preventing or treating pain by administration after a surgical procedure in a general manner commonly used in medicine.
  • Surgery that can be used in combination with the compound of the present invention has various powers, particularly scar resection, nerve cryocoagulation, peripheral nerve resection, spinal dorsal root resection, sympathetic nerve resection, spinal dorsal root access tract destruction, cordotomy, frontal lobe resection.
  • the above explanation has mainly explained the application of the compound of the present invention as a use for the prevention or treatment of pain.
  • pathological conditions involving C fibers such as pruritus, allergy and allergy Rhinitis, bladder overactive urinary incontinence, urinary incontinence, stroke, irritable bowel syndrome, asthma, respiratory disease such as chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, stomach ⁇ duodenal ulcer and inflammatory bowel
  • the compounds of the present invention can also be applied to the prevention or treatment of syndromes and the like.
  • the production method of the compound represented by the general formula [1] relating to the present invention will be specifically described, but the present invention is of course not limited to these production methods.
  • the compound of the present invention may be synthesized according to the following production methods A, B or C, but may also be produced according to the following examples or referring to these production methods.
  • the reaction sequence can be appropriately changed.
  • the reaction may be performed from a process or substitution site that seems to be rational.
  • ring P 2 may be introduced prior to the introduction of ring P 1, or vice versa.
  • the formation of a heterocycle fused to the benzene ring (of the benzamide group) also includes ring P 1 And / or may be subjected to a ring-closing reaction to form the ring before introducing ring P 2, or the heterocycle may be removed after the introduction of ring P 1 and / or ring P 2.
  • a ring closure reaction may be performed to form. If there are reactive functional groups, protect and deprotect as appropriate.
  • reagents other than the exemplified reagents can be used as appropriate.
  • the following production process flow is an example of a typical production method, but the production of the compound of the present invention is not particularly limited to the following method. All the compounds obtained in each step can be isolated and purified by a conventional method, but in some cases, they can proceed to the next step without isolation and purification.
  • R represents a carboxy protecting group (in this case, examples of the carboxy protecting group include a methyl group, an ethyl group, a propinole group, a tert-butynole group, a benzyl group, and a noramethoxybenzyl group). It forms an ester that can be easily led to a carboxylic acid by hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction, etc.
  • X is a halogen atom such as black mouth, promo, etc.
  • compound (IIIA) is obtained from compound (IA) and compound (IIA) by palladium catalyst Buchwa 1 d / Hartwig type amination.
  • Compound (IA) is dissolved in toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof with palladium acetate and 2,2,1-bis (diphenylphosphine).
  • ring P 1 is a heteroaromatic ring such as oxazole, thiazole, 1,3,4-thiadiazole, etc.
  • compound (IIA) is not used, and the heteroaromatic ring is constructed by a known method, and the process proceeds to the second step. It is a subsequent reaction.
  • compound (IA) in tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water or a mixed solvent thereof, triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • Isothiocyanate obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiocarbonyldiimidazole, etc. in the presence or absence of a base in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • Compound (IIIA) can be obtained by reacting with phosphine at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours. it can.
  • compound (IA) is mixed with tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water, or a mixed solvent thereof such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • the isothiocyanate form obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiocarbodimititazole, etc. in the presence or absence of a base, and further reacting with aqueous ammonia to form a thiourea form.
  • Compound (IIIA) can be obtained by reacting preferably for 1 to 12 hours.
  • R of compound (I I I A) is removed to obtain carboxylic acid (I VA).
  • R is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, etc.
  • the compound (IIIA) is mixed with water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate and the like at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, preferably 20 ° C to reflux temperature, for 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to
  • Compound (I VA) can be obtained by hydrolysis for 8 hours.
  • the compound (IIIA) can be prepared by using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in the absence of solvent or in water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof.
  • Compound (I VA) can be obtained by reacting at 0 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • Compound (I VA) can be obtained by reacting at about 0 ° C. to reflux temperature, preferably about 20 ° C. to 50 °, for 0.5 to 96 hours, preferably for 1 to 48 hours. . 3rd process
  • compound (1) is obtained by the condensation reaction of compound (I VA) and compound (VA).
  • condensation reaction There are two methods for the condensation reaction: a method using a condensing agent and a method using an acid chloride.
  • compound (I VA) When a direct condensation reaction is carried out using a condensing agent, compound (I VA) is dissolved in N, N-dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, or a mixed solvent thereof.
  • Compound (1) can be obtained by reacting for 1 to 48 hours, preferably about 1 to 24 hours. In this case, it is preferable to add additives such as hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide.
  • the compound (I VA) is reacted with thionyl chloride, oxalyl chloride, etc. in chloroform, formaldehyde, methylene chloride, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • this is mixed with a compound (VA) at a temperature of 20 ° C to reflux temperature, preferably about 0 °.
  • Compound (1) can be obtained by reacting at C to 40 ° (:, 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours).
  • production method A the production method of compound (I I I A) in which Z is an oxygen atom is another method.
  • Z is an oxygen atom
  • R is a C 16 alkyl group, and forms an ester that is easily led to carboxylic acid by hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction.
  • R ′ is hydrolysis.
  • Or represents a protecting group for a phenolic hydroxyl group that can be easily removed by a catalytic hydrogenation reaction, etc.
  • the other symbols are as defined above.
  • compound (I I B) is obtained from compound (I B) and (I I A) by a palladium-catalyzed Buc h a w 1 d / H art w i g type amination reaction.
  • Compound (IB) is mixed with toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof, palladium acetate and 2,2 'monobis (diphenylphosphino) 1,1,1, binaphthyl or bis (diphenyl) Phosphino) Palladium ferrocene (1 1), palladium catalyst such as tris (dibenzylideneaceton) dipalladium, sodium carbonate, trisyl phosphate (K 3 PO 4 ), potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate , Using a base such as potassium hydrogen carbonate, strong tert-butoxide, and the like at 20 ° C. to reflux temperature, preferably 60 ° C. to reflux temperature for 5 hours to 96 hours, preferably 8 hours to 48 hours.
  • Compound (IIB) can be obtained by reacting with IIA).
  • ring P 1 is a heteroaromatic ring such as oxazole, thiazole, 1, 3, 4-thiadiazole, (IIA) is not used, a heterocycle is constructed by a known method, and the reaction that continues to the second step is there.
  • a heteroaromatic ring such as oxazole, thiazole, 1, 3, 4-thiadiazole, (IIA)
  • compound (IB) when ring P 1 is 5-methyloxazole, compound (IB) in tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water, or a mixed solvent thereof, triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • Isothiocyanate obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiocarbonyldimidazole, etc. in the presence or absence of a base in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • triphenylphosphine Compound (IIB) can be obtained by reacting at 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • the compound (IB) can be added to tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water or a mixed solvent thereof such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • the isothiocyanate compound obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiocarbonyldiimidazole or the like in the presence or absence of a base further reacts with ammonia water to form a thiourea compound, which is converted to 1 chloroacetone or 1 In a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, and aceton, at a temperature of 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to reflux temperature, for 0.5 to 24 hours, preferably 1 hour.
  • Compound (IIB) can be obtained by reacting for 12 hours.
  • R ′ which is a protecting group for the phenolic hydroxyl group of compound (I I B), is removed.
  • the compound (IIB) when R, is a methoxymethyl group, a tetrahydrobiranyl group, etc., the compound (IIB) is not solvent-free or in water, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, chloroform, or a mixed solvent thereof, sulfuric acid, hydrochloric acid
  • the reaction is carried out using an acid such as trifluoroacetic acid at 0 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • compound (IIIB) can be obtained.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms and m is 0, compound (IIIB), 1,2-dipromotane, 1,2-dichloroethane, 1-promo-2-chloroethane, etc.
  • dihalo reagent in chloroformate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, methanol, water or a mixed solvent thereof sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • the compound (IIIA) can be obtained by reaction at o ° c to reflux temperature, preferably 0 ° C to 60 ° C, for 0.5 to 24 hours.
  • R 1 is a hydroxymethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • m is 0, glycidyl chloride, glycidyl tosylate, glycidyl nosylate
  • Compound (IIIA) can be obtained by subjecting to the same reaction as the halo reagent.
  • the resulting hydroxyl group may be used in subsequent steps by introducing a commonly used protective group such as acetyl group, methoxymethyl group, tetrahydrobiranyl group, benzyl group, etc. Can lead to.
  • R is a C 1-6 alkyl group and forms an ester that can be easily led to carboxylic acid by hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction.
  • R ' is hydrolysis or catalytic hydrogenation reaction. Represents a protecting group for an amino group that can be easily removed, etc. Other symbols are as defined above.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, and m is 0, compound (IC) and 1, 2_dibromoethane, 1, 2-dichloroethane, 1-promo 2-chloroethane, etc.
  • Dihalo reagent is chloroformate, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, methanol, water or a mixed solvent of these, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide In the presence of a base such as strongium, triethylamine, etc., at 0 ° C to reflux temperature, 0.
  • Compound (I I C) can be obtained by reacting for 5 to 8 hours.
  • R 1 is a hydroxymethyl group
  • R 2 is a hydrogen atom
  • m is 0, use compound (IC), glycidyl chloride, glycidyl tosylate, glycidyl nosylate
  • the compound (IIC) can be obtained by subjecting to the same reaction as that of the dihalo reagent.
  • the resulting hydroxyl group may be used in the following steps after introducing a commonly used protecting group such as acetyl group, methoxymethyl group, tetrahydrobiranyl group, benzyl group, etc. Can lead to. Second step.
  • the compound (IIC) is mixed with water, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, Carbonic acid, sodium carbonate, or the like or a base of these aqueous solutions is used at a temperature of 20 ° C to a reflux temperature, preferably 20 ° C to a reflux temperature, 0.5 to 24 hours, preferably 0.5.
  • Compound (IIIC) can be obtained by hydrolysis for 8 to 8 hours.
  • the compound (IIC) when R is a tert-butyl group, the compound (IIC) can be dissolved in a solvent-free or water, methanolol, ethanolanol, propanolol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid.
  • Compound (IIIC) can be obtained by reacting at 0 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 8 hours.
  • R is a benzyl group, paramethoxybenzyl group, etc., methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc., or a mixed solvent thereof
  • hydrogen or ammonium formate is used in the presence of a paradium carbon catalyst, etc.
  • Compound (IIIC) can be obtained by reacting at 0 ° C. to reflux temperature, preferably about 20 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 96 hours, preferably for 1 to 48 hours. . 3rd process
  • compound (I VC) is obtained by condensation reaction of compound (I I IC) and compound (VA).
  • the condensation reaction includes a method using a condensing agent and a method using an acid chloride.
  • compound (IIIC) is mixed with N, N-dimethylformamide, methylene chloride, black mouth form, etc. or a mixed solvent thereof.
  • Compound (I VC) can be obtained by reacting for a period of time, preferably about 1 to 24 hours. In this case, it is preferable to add additives such as hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinic acid imide.
  • compound (IIIC) is reacted with thiol chloride, oxalyl chloride, etc. in chloroform, formylene chloride, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof (IIIC)
  • thiol chloride, oxalyl chloride, etc. in chloroform, formylene chloride, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof (IIIC)
  • IIIC a mixed solvent thereof
  • toluene In the presence of a base such as triethylamine, pyridine, etc., in the presence of a base such as black mouth form, tetrahydrofuran, etc., in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, etc.
  • Compound (I VC) can be obtained by reacting for 5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 12 hours. 4th process
  • R ′ ′ is a acetyl group or a formyl group
  • the compound (I VC) is added to Tetrahydrofuranfuran, methanolol, ethanol, isopropanol, water or a mixed solvent thereof, sodium hydroxide
  • a base such as potassium hydroxide, lithium hydroxide or sodium methoxide, or an acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is used at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably about 0 ° C. to reflux temperature, 0.5 hour to 24 hours.
  • the compound (VC) can be obtained by reacting for a period of time, preferably 0.5 to 8 hours.
  • the compound (IVC) can be prepared by adding hydrochloric acid, trifluoro in solvent-free or tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, water or a mixed solvent thereof.
  • an acid such as acetic acid at 0 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C. for 0.5 hour to 24 hours, preferably 0. & hour to 8 hours, the compound (VC ) Can be obtained.
  • the compound (IVC) is hydrogenated in methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof in the presence of a palladium carbon catalyst, etc.
  • the reaction is carried out using ammonium formate at a temperature of about 0 ° C. to reflux temperature, preferably about 20 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 96 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the compound (VC) can be obtained. 5th process
  • Compound (VC) is a mixture of palladium acetate and 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1,1, binaphthyl or bis (diphenyl) in toluene, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, etc. or a mixed solvent thereof.
  • -Ruphosphino) Palladium catalyst (1 1), palladium catalyst such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, sodium carbonate, tripotassium phosphate (K 3 P ⁇ 4 ), carbonated lithium, cesium carbonate, 20 ° C to reflux temperature, preferably using a base such as sodium bicarbonate, hydrogen carbonate, potassium tert butoxide, etc.
  • Compound (1) is obtained by reacting with Compound (IIA) at 60 ° C. to reflux temperature for 5 hours to 96 hours, preferably 8 hours to 48 hours.
  • ring P 1 is a heteroaromatic ring such as oxazole, thiazole, 1,3,4-thiadiazonole, etc.
  • the compound (IIA) is not used and the heteroaromatic cage is constructed by a known method, and the second step It is the reaction that follows.
  • the compound (VC) is mixed with tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water, or a mixed solvent thereof in a base such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • a base such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • Isothiocyanate obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiolpoerdiimidazole, etc. in the presence or absence of the compound in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.
  • triphenylphosphine at ⁇ 20 ° C. to reflux temperature, preferably 0 ° C. to 50 ° C., for 0.5 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours, to give a compound ( 1) is obtained.
  • the compound (VC) is mixed with tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, water, or a mixed solvent thereof in a base such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • a base such as triethylamine, sodium bicarbonate, potassium carbonate, pyridine, etc.
  • the isothiocyanate form obtained by reacting with thiophosgene, 1,1-thiocarbodidiimidazole, etc. in the presence or absence, further reacts with ammonia water etc.
  • the temperature is from 20 ° C to reflux temperature, preferably from 0 ° C to reflux temperature, and preferably from 0.5 to 24 hours.
  • the compound (1) is obtained by reacting for 1 hour to 12 hours.
  • Methyl-1,4-dihydro-2H-benzo [1,4] oxazine-1-8-rupoxylate (2.07 g) obtained in the previous step was suspended in tetrahydrofuran (2 OmL) and ice-cooled. Under stirring, a 1M borane-tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution (12 mL) was applied with force and refluxed for 1 hour under an argon stream. The reaction mixture was ice-cooled, water (10 mL) and then acetone (5 mL) were added to stop the reaction, and 6N hydrochloric acid (10 mL) was further added and stirred for 1 hour.
  • Methyl 41 (3-chlorodipyridine 2-yl) 1, 3, 4-dihydr 2H-benzo [1, 4] oxazine 8-carboxylate (0.53 g) obtained in the previous step was methanolized. (5 mL), 4M aqueous sodium hydroxide (1 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 60 ° C for 1 hr. The mixture was allowed to cool, neutralized with 1M hydrochloric acid (4 mL), water (2 OmL) was added, and the precipitated solid was collected by filtration and dried to give the title compound (0.43 g) as a pale orange solid. Process 8
  • Oxazine _ 8 Strong Rubonic Acid (0. 43 g) is dissolved in N, N-dimethylformamide (5 mL), and 4-tert-butylaniline (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0 ⁇ 25 g), 1-ethyl blue 3— (3-Dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride (0.31 g) was sequentially added and stirred at room temperature for 1 hour. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 1- 1 Methyl 3-nitrosalicylate (1.95 g) obtained in Step 1 of 001 was dissolved in N, N-dimethylenoformamide (2 OmL) and dissolved in potassium carbonate (2.73 g). ) And promoacetone (1. 1 mL) were added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound (2.46 g) as a brown oil. Obtained. Process 2
  • Methyl 4 (3-chloro-pyridine 1-yl) 1 3-Methyl-3,4-dihydr Draw 2 H-Benzo [1,4] oxazine 1 8-Carboxylate; obtained by the method of Step 2
  • the obtained methyl 2-methyl-3,4-dihydro 2 H-benzo [1,4] oxazine mono8-carboxylate (0.62 g) was subjected to the same reaction as in Step 4 of Example 2, and silica gel chromatography was performed.
  • Process 4 4-1 (3-black pyridine-1-2-yl) 1-3-methyl 1, 3, 4-dihydr draw 2 H-benzo [1, 4] oxazine 1-8-production of strong rubonic acid;
  • Methyl 4 1 (3-Chloropyridine 1- 2-yl) 1-Methyl 3,4-dihydr Draw 2 H-Benzo [1, 4]
  • Oxazine 1-Carboxylate (0 09 g) was dissolved in tetrahydrofuran (1 mL) and methanol (1 mL), 4 M aqueous sodium hydroxide (0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° ⁇ for 1 hour. The reaction solution was neutralized with 1M hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • step 4 obtained in step 4 (3-chloropyridine 1- 2-yl) 1 3-methyl 1 3,
  • Methyl 1-1 (3-Chronopyridine 1-_2) _4_Methyl-1- 1,2,3,4-Tetrahydroquinoxaline-5_Production of carboxylic acid;
  • Example 1 007 In the same manner as in Example 1 001, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to obtain the 006 compound of Example 1 shown in the table below.
  • Example 1 001 In the same manner as in Example 1 001, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to obtain the 007 compound of Example 1 shown in the table below.
  • Example 1 010 the corresponding carboxylic acid and amine compound shown in the following table. Examples 1 1 0 1 0;
  • Example 1 Example 1 — 0 10 compounds shown in the following table were obtained in the same manner as in Example 1, using the corresponding carboxylic acid and amine compound.
  • Example 1 1 0 1 1 compound shown in the table below was obtained.
  • Example 1 1 0 1 2 compounds shown in the following table were obtained.
  • Example 1 1 0 13 compounds shown in the following table were obtained. Examples 1 1 1 0 1 4;
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used in the same manner as in Example 1 to obtain Example 1 in the following table. Examples 1 1 0 1 5;
  • Example 1 0 15 compounds shown in the table below.
  • Example 1 In Step 6 of 0 0 1, 2-Promopyridine was used in place of 2,3-dichlorodipyridine, and the same procedure was used to obtain Example 1 in the following table. .
  • Example 1 In Step 6 of Example 1, 2-chloro-3-trifluoromethylpyridine was used instead of 2,3-dichloropyridine, and the following method was used in the same manner. Seven compounds were obtained. Example 1— 0 1 8;
  • Example 1 Example 1-0 1 8 Compound shown in the following table in the same manner, except that in step 3 of 0 0 1, 2 monoproisobutyryl promide is used instead of black mouth acetyl chloride Got. Examples 1 1 0 1 9;
  • Example 1-001 In Step 3 of 001, instead of the black mouth acetyl chloride mouth, two single mouth propionyl mouth lids were used. Obtained.
  • Example 1-1 020 Compound shown in the following table according to the method after Step 3 of Example 1-001 using 3-amino-5-chlorosalicylic acid produced by the method of Step 2 of 005 Got. Examples 1 1 02 1;
  • Example 1 obtained from 7 of 1 1 4 1 (3-Clopyridinepyridine — 2-yl) 1 3, 4-Dihydro 2 H-Benzo [1,4] oxazine 1 8-carboxylic acid (1 0 Omg) is dissolved in tetrahydrofuran (lmL), oxalyl chloride (0.05 mL) and N, N-dimethylformamide (0.01 mL) are added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. Concentration gave a yellow solid acid chloride.
  • Example 1-11 02 The compound of Example 1 shown in the table below was obtained using the corresponding carboxylic acid and amine compound in the same manner as in 1.
  • Example 1-11 02 In the same manner as in Example 1, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to obtain Example 1-023 compounds shown in the following table.
  • Example 1 1-102 In the same manner as in Example 1, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to obtain the Example 1-11024 compound shown in the table below.
  • Example 1 1.0 2 5;
  • Example 1 0 25 5 compounds shown in the following table.
  • Example 1 0 2 7;
  • Example 1 1 0 2 7
  • the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to give Example 1 1 0 2 7 compounds shown in the following table.
  • Example 1 1 0 28 compounds shown in the table below.
  • Example 1 Example 1-0 29 compounds shown in the table below were obtained using the corresponding carboxylic acid and amine compound in the same manner as in Example 1.
  • Example 1 1 0 30 compound shown in the table below was obtained.
  • Example 1 1 0 3 1 compound shown in the table below was obtained.
  • Example 1 1 0 32 compound shown in the table below was obtained.
  • Example 1 The compound of Example 1 shown in the table below was obtained in the same manner as in 0.21, using the corresponding carboxylic acid and amine compound.
  • Example 1 1 0 3 4 4-1 (3-black mouth pyridine 1-2-inole) -N- (4-methoxycanolebonino refenyl) 1. 3, 4-dihi draw 2H-benzo [1, 4] oxazine one 8-carboxami Manufacturing
  • Example 1 The title compound (515 mg) was obtained in the same manner as in Example 1-1021, using methyl 4-aminobenzoate (260 mg).
  • Example 1 1 035;
  • Example 1—4 (prepared in 2-34), prepared in 034 — N — (4-methoxyballufenerinole) 1,3,4-Dig
  • Draw 2 H Benzo [1,4] -year-old xazine 1-carboxamide (50 Omg) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) and methanol (5 mL), 4M aqueous sodium hydroxide (lmL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. did. The reaction mixture was neutralized with 1M hydrochloric acid and concentrated. The concentrated solution was diluted with water and stirred, and then the white solid was collected by filtration and dried to obtain the title compound (433 mg).
  • Example 1 1 036;
  • Example 1 1 N— (4-Carboxyphenyl) -4 obtained in 035 (3 — Black-headed pyridine 2-yl) _ 3, 4-Dihydro 2H-Benzo [1, 4]
  • Oxazine 1-carboxamide (10 Omg) is dissolved in N, N-dimethylformamide (2 mL), and ammonium chloride (65 mg), 1-hydroxybenzotriazole (56 mg), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) monocarbodiimide hydrochloride (7 Omg) and triethylamine (0.20 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours.
  • Example 1-1037 Using the corresponding amine compound in the same manner as in Example 1-1036, the compound of Example 1-1037 shown in the following table was obtained.
  • Example 1 1 Example 1-1038 The compound shown in the following table was obtained using the corresponding amine compound in the same manner as in Example 36.
  • Example 1-11 N— (4-acetyl chloride) -4- (3-chloropyridine 1-2-yl) 1 3,4-dihydr 2H-benzo [1, 4] oxazine 1 obtained in 039 8-Carboxamide (15 Omg) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), 1M methylmagnesium promide-tetrahydrofuran solution (1. lmL) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, 1 M methyl magnesium promide tetrahydrofuran solution (0.37 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Example 1-042 compounds shown in the following table were obtained.
  • Example 1 In the same manner as in Example 101, the corresponding compound shown in the table below was obtained using the corresponding carboxylic acid and amine compound.
  • Example 1 1 0 4 4;
  • Example 1 0 4 5;
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, the corresponding compound of Example 1 shown in the table below was obtained using the corresponding carboxylic acid and amine compound.
  • Example 1 1 0 4 6;
  • Example 1 0 0 1
  • 4-promopyridine was used in place of 2,3-dichlorodipyridine, and the same procedure was followed. It was.
  • Example 1 1 0 4 7;
  • Example 1-0 0 1 In Example 6, the compound of Example 1-0 4 7 shown in the following table was obtained in the same manner using 2 mono-promo 3-picoline in place of 2,3-dichlorodipyridine. It was. Examples 1 1 0 4 8;
  • Example 1 1 0 4 8 compound shown in the table below was obtained.
  • Example 1 shown in the following table. Examples 1 1 0 5 0;
  • Example 21 Using the corresponding carboxylic acid and amine compound in the same manner as in Example 1, the compounds of Example 1 shown in the table below were obtained.
  • Example 1 1 0 5 1;
  • Example 1 In the same manner as in Example 1 and 21, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used, and Example 1 shown in the following table was obtained. Example 1 1 0 5 2 In the same manner as in Example 1-021, the corresponding carboxylic acid and amine compound were used to obtain the Example 1-1052 compound shown in the table below. Example 1-053;
  • Example 1 1 054;
  • Example 1-1055 compound shown in the table below.
  • Example 1-02 The compound of Example 1 shown in the table below was obtained in the same manner as in Example 1 and using the corresponding carboxylic acid and amine compound.
  • Example 1 057 compounds shown in the table below.
  • Example 1 In the same manner as in Example 21, the corresponding compounds of Example 1 and 1 059 shown in the table below were obtained from the corresponding bromopicoline.
  • Example 1-11060 compound shown in the table below was obtained from the corresponding bromopicoline.
  • Example 2 In the same manner as in the method described in -060, the compound of Example 1 -1 236 was obtained from Example 1 — 061 shown in the following table.
  • Example 2
  • Methyl 4 1 ⁇ 3-Black mouth 1-2-Tetrahydropyran 1-2 yrs old xyme chinoleviridine 1 2-yl ⁇ 3-4, 4 jihi draw 2 H-Benzo [1, 4]
  • Oxazine 1 8 Manufacture of carboxyoxylates;
  • Example 1 1-1 Methyl 3,4-dihydro-2 H-benzo [1,4] oxazine-8_carboxylate (2.0 g) obtained by the method of Step 5 of 001 to toluene (30 mL) Dissolve 2,3-dichloro-5- (tetrahydropyran _ 2 _yl) oxymethylpyridine (2.76 g), palladium acetate (0.25 g), 2,2'-bis (diphenylphosphino 1) 1, 1, 1, Binaphthyl (0.7 g) and cesium carbonate (7.4 g) were added and stirred at 90 ° C overnight.
  • Step 3 of Example 2-01 6-amino-2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxin (1 1 lmg) was used instead of 5-amino-benzo [1,3] dioxolan, and the same in the following.
  • the process was performed to give the title compound (109 mg).
  • Step 2 of Example 2-01 4-trifluoromethylaniline (87 mg) was used in place of 5-amino-benzo [1,3] dioxolan, and the same steps were followed to give the title compound (lO lmg).
  • Example 1 Step 1 of 05, 3-Fluoro-4 monotrifluoromethylaline (1 1 Omg) was used in place of 4 Trifluoromethylaniline, and the title compound was prepared in the same manner. (5 Omg) was obtained.
  • Example 2 01 In Step 1 of 2, 1,2-dichloro-5- (tetrahydropyran-2-yl) oxymethylpyridine instead of 2-chloro-5- (tetrahydropyran-2-yl) oxy Methyl pyridine obtained with methyl pyridine 4 1 ⁇ 5 1 (tetrahydropyran 1 2-yl) oxymethyl pyridine 1 2-yl ⁇ 1 3, 4-dihydr 2 H-benzo [1, 4 Oxazine mono 8-carboxylate (5 6 Omg) was dissolved in methanol (8 mL), 4M sodium hydroxide (1. lm L) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hr.
  • Oxazine-8-strength rubonic acid (200 mg) and 4 monoisoptyloxyurine (1 10 mg) were used in the same reaction as in Example 2-05 to give the title compound (140 mg). Obtained.
  • Example 2 Method 2—Methyl 4 1 obtained in Step 1 of 01 ⁇ 3-Chloro-5- (tetrahydrodropan 1-2-yl) oxymethylpyridine 1-yl ⁇ 1,3,4-dihi Dro 2 H-Benzo [1,4] oxazine_8-carboxylate (1.3 g) 'was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL), 6M hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. did. The reaction solution was neutralized and extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated to give a concentrated residue containing the title compound. Process 2
  • Example 2 In Step 1 of 1, 2, 3-Dichloro 1-5- (Tetrahydropyran-1-yl) 2-Chloro4-1 (Tetrahydropyran-2-yl) instead of oxymethylpyridine The same reaction was carried out using oxymethylpyridine (1.52 g), and the reaction solution was filtered, concentrated, and purified by silica gel column chromatography. Methyl 4- (4- (tetrahydropyran-2-yl) Oxymethylpyridin-2-yl ⁇ 1,3,4-dihydro-2-H-benzo [1,4] oxazine-8-carboxylate was dissolved in methanol (10 mL) and tetrahydrofuran (l OmL).

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Abstract

下記式で表されるVR1活性阻害作用を有する縮合ベンズアミド化合物(式中の記号は明細書と同意義)又はその塩。これら化合物又はその塩は優れたVR1活性阻害作用を有し、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リウマチ痛、神経痛などバニロイド受容体1型(VR1)活性が関与する疾患の治療に有効である。

Description

明細書 縮合べンズアミ ド化合物及びバニロイ ド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤 技術分野 本発明は、 バニロイ ド受容体 1型 （VR1) 活性阻害作用を有する新規な縮合べ ンズアミ ド化合物及びそれら化合物を有効成分とする医薬組成物、 特に痛みの治 療薬に関する。 背景技術
トウガラシの主成分であるカプサイシン （capsaicin) は、 辛みの成分であ るとともに発痛物質でもある。 多くの侵害受容神経、 特に無髄の C線維がカプサ イシン感受性を持つことが報告されており、 幼弱期のげつ歯類にカブサイシンを 投与すると C線維が選択的に脱落することが知られている。 カブサイシンの作用 部位は皮膚や角膜、 口腔粘膜に多く分布しており、 さらに筋や関節、 内臓、 特に 心血管系、 呼吸器系、 膀胱尿路系でも分布が認められ、 自律神経反射に重要であ ることも報告されている。 また、 視床の視索前野の神経においてもカブサイシン 感受性が観察されており、 体温調節に関わることが推測されている。 侵害受容神 経においては、 カプサイシン投与では Na+、 Ca2+ 流入による脱分極が観察され、 脊髄後角の一次求心性線維の中枢側終末からグルタミン酸ゃ神経べプチド （主に サブスタンス Pや calcitonin gene- related peptide) の放出が引き起こされる。 カプサイシンと同様の作用をもたらす res iniferatoxin (RTX) の特異的な結合活 性が認められたことと、 拮抗阻害薬として力プサゼピン （capsazepine) が明らか になったことにより、 脂溶性のカブサイシンが受容体タンパク質に作用すると考 えられるようになった （Szal lasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51， 159-212 参照。 ） 。
1997年、カプサイシン受容体遺伝子がクローニングされた（例えば、 Caterina J, Schumacher MA Tominaga M, Posen TA, Levine JD, Jul ius D. (1997) Nature 389， 816-824 参照。 ） 。 そのアミノ酸配列から 6 回の膜貫通領域を有するイオンチ ヤンネルであろうと推定された。カプサイシンはその構造に vani l lyl基を有する ことから RTXなどの類縁体とともに vani l loidと総称されており、 クローニング された受容体はバニロイ ド受容体 1型 （vani l loi d receptor subtype 1 (以下 VRl)。） と命名された （なお、 この VR1は、 TRPV1 (trans i ent receptor potent ial vani l loid receptor 1) と呼ばれることもある。 ） 。 その後、 アフリカッメガエ ルの卵母細胞ゃヒ ト由来培養細胞に VR1を発現させてパッチクランプ法を用いた 電気生理学的な機能解析が行われ、 VR1 は細胞内セカンドメ ッセンジャーを介さ ずにカブサイシンによって直接活性化されること （例えば、 Caterina MJ, Schumacher MA Torainaga M, Posen TA， Levine JD, Julius D. (1997) Nature 389， 816-824 参照。 ） 、 さらに、 VR1が外向き整流性を有する Ca2+ 透過性の高い非 選択性陽イオンイオンチャンネルであることが明らかとなった （例えば、 Prerakumar LS, Agarwal S, Stef f en D. (2002) J. Physiol. 545, 107-117 参照。）。
カブサイシンは痛みを惹起する物質であるが、 鎮痛薬として糖尿病性神経症 やリウマチ性神経症の痛みを軽減する目的で使われている （例えば、 Szallasi A, Blumberg PM. (1999) Pharmacol. Rev. 51, 159-212 参照。 ） 。 これはカプサ イシンに暴露された感覚神経終末が痛み刺激に対して応答しなくなること、 つま り脱感作によると理解されている。 VR1 の脱感作機構は Ca2+ を介した調節ゃ電 位に依存した調節、 また、 リン酸化 ·脱リン酸化による VR1の活性制御などが関 与すると考えられているが、 まだ不明の点も多い。
カブサイシンと同じく熱や酸も痛みを惹起し、 力プサイシン感受性の侵害受 容神経は複数の刺激に応答することが知られている。 VR1 はカプサイシンだけで なく 43°C以上の熱刺激によっても直接活性化されることが判明した （例えば、 Yang D, Gereau RW 4th. (2002) J. Neurosci. 22, 6388 - 6393 参照。 ) 。 43°C という温度はヒ トゃ動物に痛みを引き起こす温度閾値とほぼ一致しており、 VR1 が侵害性熱刺激受容に関与することを示唆している。
炎症ゃ虚血の際に起こる組織の酸性化は痛みを惹起したり増強したりする こと力 s知られてレヽる （ !1えば、、 Bevan S, Geppetti P. (1994) Trends Neurosci. 17, 509-512 参照。 ） 。 組織障害で起こる酸性化の範囲内で細胞外 pHを低下させる と酸性化 （プロトン） 単独で VR1 を直接活性化しうることがわかり、 VR1は炎症 ゃ虚血の際に起こる組織の酸性化による刺激受容の分子実態であると推測されて いる （例えば、 非特許文献 4参照。 ） 。
炎症部位では正常部位に比べて VR1を発現する無髄 C線維の数が増加することが 特異的抗体を用いた免疫組織学的な解析によって確認された（例えば、 Carlton SM, Coggeshall RE. (2001) Neurosci. Lett. 310, 53-56 参照。 ) 。 実際、 ヒ トの 炎症性腸疾患で粘膜下神経叢における VR1の発現の増加が認められている （例え ば、 Yiangou Y, Facer P， Dyer NH, Chan CL, Knowles C， Williams NS， Anand P. (2001) Lancet 357， 1338-1339 参照。 ） 。 このような VR1発現量の増加は炎症 組織での末梢性感作を引き起こし、 炎症性の痛覚過敏の持続に寄与すると考えら れている。
炎症関連物質である細胞外 ATP、 ブラジキニン、 神経成長因子 （neuro growth factor) が VR1活性を増大させることも報告され (例えば、 Tominaga M， Wada M,
Masu . (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 6951-6956 、 Shu X， Mendell LM. (1999) Neurosci. Lett. 274, 159—162、 Chuang HH, Prescott ED, Kong H，
Shields S, Jordt SE, Basbaura AI， Chao, MV, Julius D. (2001) Nature 411,
957-962 及ぴ Sugiura T, Tominaga M， Katsuya H, Mizumura K. (2002) J.
Neurophysiol. 88， 544-548 参照。 ） 、 炎症をはじめとした疼痛や痛覚過敏に VRlが関与することは疑いのない事実であるといわれている（例えば、 Numazaki M, Tominaga .M (2003) 生化学 75, 359-371 参照。 ) 。
VRl 欠損マウスの感覚神経細胞は、 カプサイシン、 プロトン、 熱のいずれの刺激 にも反応しなかった。 行動解析においても VR1欠損マウスはカプサイシン投与に よる痛み反応を示さず、 熱刺激感受性が低下すること、 また、 炎症性痛覚過敏も 認められないことも報告されている （例えば、 Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Peterson - Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI， Julius D. (2000) Science 288, 306- 313及ぴ Davis LB, Gray J, Gunthorpe MJ et al. (2000) Nature 405, 183- 187参照。 ) 。 このように、 VRl欠損マウスの解析 によって個体レベルでも VR1が広範囲の痛み刺激受容体として機能することが確 認されている。
また、 バニロイド受容体 1型 （V R 1 ) と疾患の関係についても、 VR1 活性 を阻害するような物質が、 様々な疾患の治療剤として有用であることが既に多く 報告されている。
特に疼痛治療薬に関しては、 VR1 拮抗薬として知られている力プサゼピンが動物 モデルで顕著な鎮痛効果を示したとの報告 （例えば、 Ikeda Y, Ueno A, Naraba H, Oh-ishi S, (2001) Life Science 69, 2911-2919 参照） がなされており、 VRl活 性阻害作用を有する新たな疼痛治療薬として使用が大いに期待されている。
膀胱過緊張型の頻尿 ·尿失禁については、 VR1 欠損マウスの膀胱収縮機能が 低下していることが確認されており、 カプサイシン様の薬効機序を有する化合物 又は VR1に対して阻害作用を示す化合物、 即ちバニロイド 受容体 1型 （V R 1 ) 活性を阻害する物質が膀胱機能の改善、 例えば、 頻尿、 尿失禁等に有効な治療薬 としても有用である旨が報告されている （例えば、 （2002) Nat. Neurosci. 5， 856-860 参照。 ） 。
また、 別の文献によれば、 バニロイド受容体 1型 （V R 1 ) 拮抗活性を有す る物質、 特に V R 1受容体のアンタゴニストが、 V R 1活性が関与する病気の予 防と治療、 特に切迫性尿失禁、 膀胱過活動、 慢性痛、 神経障害痛、 術後疼痛、 慢 性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏、 神経損傷、 虚血症、 神 経変性、 脳卒中、 失禁、 炎症性疾患、 切迫性尿失禁 （U U I ) 、 およぴノまたは 膀胱過活動を含む症状および病気の予防と治療に有用であるとの報告もなされて いる （例えば、 特開 2 0 0 3— 1 9 2 6 7 3号公報 参照。 ） 。
また、 バニロイド 受容体の活性と関連した疾患には疼痛、 急性疼痛、 慢性 疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭痛、 関節痛、 神経障害、 神経損傷、 糖 尿病性神経病、 神経変性疾患、 神経性皮膚疾患、 脳卒中、 膀胱過敏症、 過敏性腸 症候群、 喘息と慢性閉塞性肺疾患等の呼吸器異常、 皮膚、 目、 もしくは粘膜の刺 激、 発熱、 胃一十二指腸潰瘍、 炎症性腸疾患、 および炎症性疾患等が含まれ得る ことも知られている （例えば、 特表 2 0 0 4— 5 0 6 7 1 4号公報 参照。 ） 。 してみれば、 バニロイド受容体 1型 （V R 1 ) 拮抗活性を有する物質は、 C 線維の関与する病態、例えば、そう痒症、ァレルギ一性及びァレルギ一性の鼻炎、 膀胱過活動型の頻尿 ·尿失禁、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息 ·慢性閉塞性肺疾患 のような呼吸器疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等 は勿論のこと、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 手術後疼痛、 片頭 痛、 関節痛、 神経障害、 神経損傷、 糖尿病性神経病、 神経変性疾患、 慢性関節リ ゥマチ痛、神経痛、 ニューロバチ一、痛覚過敏、神経性皮膚疾患、脳卒中、肥満、 切迫性尿失禁、 虚血症、 炎症性疾患等の治療薬として有用であるといえよう。
次に、 既知のバニロイド受容体 1型 （V R 1 ) 拮抗剤及び本発明化合物に 比較的近似すると思われる化合物について述べる。
WO 0 3 / 0 6 8 7 4 9号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合物とし て下記一般式 [A] 、 [ B ] 、 [C] で表されるアミ ド系の化合物が記載されてい る。
Figure imgf000006_0001
WO 0 3 / 0 8 0 5 7 8号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合物とし 下記一般式 [D] で表されるゥレア系の化合物が記載されている。
Figure imgf000007_0001
WO 0 3 / 0 0 6 0 1 9号には、 膀胱におけるカブサイシン誘発血漿蛋白質 血管外漏出に対して阻害作用を示す化合物として、キヌタリジン一 3 '—ィル 1 —フエ二ルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 2—カルボキシレー トが記載されている。
WO 0 3ノ 0 5 3 9 4 5号には、 VR1 に対して拮抗作用を示す化合物として、 下 記一般式 [E] で表されるゥレア系の化合物が記載されている。
Figure imgf000007_0002
WO 0 3 / 0 9 9 2 8 4号には、 V R 1に対して結合活性を示す化合物と して、 下記一般式 [ F ] で表される化合物が記載されている。
Figure imgf000007_0003
しかし、 これら化合物は本発明の化合物とはその構造が異なるものであり、 また本発明化合物を示唆するような記載も見当たらない。 発明の開示
現在、 鎮痛薬としては麻薬性鎮痛薬 （モルヒネ等） 、 非麻薬性鎮痛薬 （NSAID
(nonsteroidal anti-inflammatory drug) ) 等が主として用いられている。 しか し、 麻薬性鎮痛薬は、 耐性 ·依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため 使用が厳しく制限されている。 非麻薬性鎮痛薬も長期投与で上部消化管障害や肝 障害が高率で発生することはよく知られており、 より鎮痛効果が高く副作用の少 ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、 三叉神経痛のような神経因性疼痛 （ニューロパシックペイン） に対してはいまだ 有効な鎮痛薬は見出されておらず、 それらに有効な鎮痛薬の開発も期待されてい る。
VR1 に作用するカブサイシン様化合物は、 既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効 機序 （カブサイシン感受性神経の脱感作） に基づいて鎮痛効果を発現すると考え られ、 既存の鎮痛薬が奏効しないニューロパシックペインをはじめリゥマチ性関 節炎などの種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬としてその有効性が大いに 期待されている。
様々な炎症関連物質の最終的なターゲットが VR1である事実は VR1に作用す る薬剤が種々の炎症性疼痛や間質性膀胱炎に有効である可能性を示しており、 こ れら既存の薬剤に代わる鎮痛薬としてその有効性が大いに期待されている。
したがって、 本発明の目的は、 既存の鎮痛薬とは全く異なる薬効機序 （カブ サイシン感受性神経の脱感作） に基づく新たな鎮痛薬、 即ち VR1活性阻害剤を提 供することである。 本発明者らは、 非麻薬性鎮痛剤、 ピリン系鎮痛剤、 非ピリン系鎮痛剤、 NSAID s等の従来の鎮痛剤に代わる新たな作用メカニズムに基づく鎮痛剤を開発すべく 鋭意研究を重ねた結果、 優れた V R 1作用阻害活性を有する縮合べンズアミ ド系 化合物を見出し、 本発明を完成させた。 本発明は、 より詳しくは下記のとおりで ある。
1 . 下記一般式 [ 1 ] で表される縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的 ί される塩。
Figure imgf000008_0001
[式中、
Ζは、
( 1 ) _ ο -、
( 2 ) - N R 5 - (式中、 R 5は水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( 3 ) 一 S—、 (4) - SO-, 又は
(5) — S02—であり ；
1は、 0、 1又は 2であり ；
mは、 0、 1又は 2であり ；
R1は、
(1) 水素原子、 又は
(2) 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルキル基であり ；
グループ A：
(a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、'
( c ) C 1一 6アルコキシ基、
(d) カルボキシ基、
( e ) C 1一 6アルコキシ力ノレボニル基、
( f ) 一 CONR6R7 (式中、 R6及び R7はそれぞれ同一若しくは異なって、 水 素原子、 C 1一 6アルキル基又はァシル基である。 さらに該アルキル基は水酸基 又はァシルォキシ基で置換されてもよい。 ） 、
(g) — NR6R7 (式中、 R6及び R7は前記と同じである。 ） 、
(h) — NR6COR7 (式中、 R6及び R7は前記と同じである。 ） 、
( i ) -NR8CONR6R7 (式中、 R 6及ぴ R 7は前記と同じであり、 R 8は水 素原子又は C 1 _ 6アルキル基である。 ） 及ぴ
( j ) 一 NR6S02R9 (式中、 R6は前記と同じであり、 R9は C 1— 6ァノレキ ル基である。 ） ；
R2は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) 上記グループ A (グループ Aは前記に同じ。 ） から選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよい C 1—6アルキル基、
(4) カルボキシ基、
(5) C 1一 6アルコキシカルボニル基、 又は
(6) -CONR^R11 (式中、 R10及び R11はそれぞれ同一若しくは異なつ て水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） であり ；
あるいは、
R1と R2が一緒になつて =〇であり ；
R3は、
(1) 水素原子、 又は
(2) C 1— 6アルキル基であり ；
R4は、 (1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルキル基、
(4) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 ― 6アルコキシ基、
(5) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいシク 口アルキル基、
(6) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァラ ノレキル基、
(7) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァラ ノレコキシ基、
(8) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいシク ロアノレキルァノレコキシ基、
グループ B ：
(a) ハロゲン原子、
(b) ハロ C 1一 6アルキル基、
(c) 水酸基、
(d) ハロ C 1— 6アルコキシ基、
( e ) C 1一 6アルコキシカルボ-ル基、
( f ) C 1 _ 6アルコキシ基、
(g) カルボキシ基、
(h) 一 CONR12R13 (式中、 R12及び R13はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( i ) 一 NR12R13 (式中、 R12及び R13は前記と同じである。 ） 、
( j ) -NR12COR13 (式中、 R12及び R13は前記と同じである） 、 (k) -NR14CONR12R13 (式中、 R12及ぴ R13は前記と同じであり、 R 14は水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( 1 ) -S02R15 (式中、 R 15は C 1一 6アルキル基である。 ） 及ぴ
(m) -NR12S02R15 (式中、 R 12及び R 15は前記と同じ） ；
(9) 水酸基、
(1 0) — NR16R17 (式中、 R16及ぴ R17はそれぞれ同一若しくは異なって 水素原子又は C 1— 6アルキル基である。 ) 、
(1 1 )一 COR18 (式中、 R 18は C 1 -6アルキル基、 C 1 - 6アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ 基又は水酸基である。 ） 、
(1 2) — CONR16R17 (式中、 R16及び R17は前記と同じ） 、 (1 3) — NR19C〇NR16R17 (式中、 R 16及び R 17は前記と同じであり、 R 19は水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(14) -NR16COOR20 (式中、 R 16は前記と同じであり、 2。は01— 6アルキル基又はシクロアルキル基である。 ） 、
(1 5) -SR20 (式中、 R2°は前記と同じ） 、
(1 6) -SOR20 (式中、 R2。は前記と同じ） 、
(1 7) — SO2R20、 （式中、 R2。は前記と同じ） 、
(1 8) — S02NR16R17 (式中、 R16及ぴ R17は前記と同じ） 又は
(1 9) 一 NR16COR18 (式中、 R16及び R18は前記と同じ） であり ； Vは、
(1) 単結合、 又は '
(2) 一 (CR21R22) n- (式中、 R21及び R22はそれぞれ同一若しくは異 なって水素原子又は C 1—6アルキル基であり、 nは 1又は 2である。 )であり ； 環 P 1及び環 P 2は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 下記グループ Cから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素 環基又は
(2) 下記グループ Cから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。
グループ C ：
(a) ハロゲン原子、 .
(b) 水酸基、
(c) 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルコキシ基、
(d) C 1— 6アルキルチオ基、
(e) 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 - 6アルキル基、
(f ) 一 CONR23R24 (式中、 R23及ぴ R24はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(g) -NR123R124 (式中、 R123及ぴ R124はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1— 6アルキル基である。 ） 、
(h) 一 NR 223 COR 224 (式中、 R 223及ぴ R 224はそれぞれ同一若しくは異 なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( i ) 一 NR25CONR 323 R 324 (式中、 R 323及び R 324はそれぞれ同一若し くは異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で 置換されてもよい C 1 _ 6アルキル基である。 ） 、 ( j ) -SR26 (式中、 R26は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(k) -SOR126 (式中、 R126は C 1— 6アルキル基である。 ） 、
(1 ) — S02R 226 (式中、 R 226は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(m) -NR 423 S02R 326 (式中、 R 423は水素原子又は上記グループ Aから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基であり、 R 326は C 1—6アルキル基である。 ） 、
(n) — S〇2NR523R524 (式中、 R 523及び R 524はそれぞれ同一若しくは 異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C 1 _ 6アルキル基である。 ) 、
(o) -COR27 (式中、 R27は C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ 基又は水酸基である。 ） 、
(p) 上記グループ Cの (a) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい炭素環基、
(q) 上記グループ Cの （a) 乃至 （ o ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい複素環基、
(r ) -O-R28 (式中、 R28は、 ァシル基、 上記グループじの ) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループ C の （a) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。 ） 、
(s) — O— (CR21R22) n-R28 (式中、 R21、 R22、 n及び R28は、 前 記と同じである。 ） 、
(t) ニトロ基、 及び
(u) シァノ基。
2. Zが、 一O—、 一NR5—、 一 S—又は一 SO—である上記 1に記載の縮 合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. R3が、 水素原子又は C 1一 4アルキル基である上記 1又は 2に記載の縮 合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 環 P 1が、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する飽和若しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環、 又はそれ ら複素環同士の縮合環、 或いは、 それら複素環とベンゼン、 シクロペンタン及 ぴシク口へキサンから選ばれる炭素環との縮合複素環基であるか、 またはフエ ニル基である上記 1乃至 3に記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学的に 許容される塩 （ここで、 これら複素環は、 ハロゲン原子、 水酸基、 上記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基 及び上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。 ） 。 . 環: P Iが、 少なく とも 1乃至 3個の窒素原子を含む飽和若しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環であるか、 またはフエニル基である上記 4に記載の 縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩 （ここで、 これら複素 環は、水酸基又は C 1一 6アルキル基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 及び上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基 で置換されてもよい C 1 - 6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されても よい。 ) 。
. 環 P 1が、 ピリジル基、 ピラジュル基及ぴチアゾリル基から選ばれる複素 環基またはフエニル基である上記 5に記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその 薬学的に許容される塩 （ここで、 これら複素環基は、 水酸基で置換されてもよ い C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 及ぴ上記グループ Aから選ば れる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 -6アルコキシ基から選ばれ る置換基で置換されてもよい。 ) 。
. 環 P 2が、
·ハロゲン原子、
•水酸基、
• C 1— 6アルコキシ基 （ここで、 該アルコキシ基は、 ハロゲン原子、 一 CO
N R 623 R 624 (式中、 R 623及び R 624はそれぞれ同—若しくは異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1一 6アルキル基である。 ) 、 C 3 _ 8シクロアルキル基、 C 1—
6アルコキシ基、 カルボキシ基又は C 1 -6アルコキシカルボニル基で置換 されてもよい。 ） 、
• C 1—6アルキル基 （ここで、 該アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基又は
C 1一 6アルコキシ基で置換されてもよい） 、
- -NR123R124 (式中、 R123及び R124は前記と同じである。 ） 、
. -NR 223 COR 224 (式中、 R 223及び R 224は前記と同じである。 ） 、 ·— COR27 (式中、 R27は C 1— 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 シ クロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルアルコキ シ基又は水酸基である。 ） 、
- -CONR23R24 (式中、 R23及び R24は前記と同じである。 ） 、
•ヘテロ原子として 1乃至 3個の窒素原子を有する飽和若しくは不飽和の置換 基としての複素環基 （該複素環基は、 水酸基、 一 CONR 723 R 724 (式中、 R 723及び R 724はそれぞれ同一若しくは異なって、水素原子又は上記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 -6アルキル 基である。 ） 、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 1—6アルコキシ 基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシカルボニル 基及ぴァシルォキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。 ） - -O-R28 (式中、 R28は、 ァシル基、 上記ダル一プじの （a) 乃至 （ i ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記ダル ープじの （a) 乃至 （ 1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よい複素環基である。 ） 、
·— O— (CR121R122) n-R128 (式中、 R 121及び R 122はそれぞれ同 一若しくは異なって水素原子又は C 1一 6アルキル基であり、 nは 1又は 2 であり、 R 128はァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （ i ) から選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループ Cの (a) 乃至 （1) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。 、 前記と同じである。 ） 、
•ニトロ基、 及び
'シァノ基、
から選ばれる置換基で置換されてもよい炭素環基、 又は、 同様の置換基で置 換されてもよい複素環基 （ここで該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫 黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の
5員若しくは 6員の複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 それ ら複素環とベンゼン、 シク口ペンタン及ぴシク口へキサンから選ばれる炭素 環との縮合複素環基を意味する。 ） である上記 1乃至 3に記載の縮合べンズ アミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩。
. 上記 7の環 P 2としての炭素環基がフヱニル基又はシクロへキシル基であ る力、 又は環 P 2としての複素環基がチアゾリル基、 ピリジル基、 ピペリジル 基、 ピペリジノ基、 キノリル基、 ベンゾ [1 , 3] ジォキソ基、 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ジォキソ基又は 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル 基である上記 7に記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学的に許容される . 下記群より選ばれる上記 1に記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学 的に許容される塩。
) N— (4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ） 一 4— (3—クロ口ピリジン一 2― ィル) — 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カル ボキサミ ド、
) 8一 (4一 t e r t—ブチノレフエニル） 力ルバモイル一 4― ( 3—クロロピ リジン一 2 fル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジ ンー 2—力ルボン酸、
) N— (4 - t e r t—プチノレフエニル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 - ィル) 一 3—メチルー 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、 ) N- (4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） - 1 - (3—クロ口ピリジン一 2― ィル） 一 4ーメチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノキサリンー 5—力 ルポキサミ ド、
5) N— (4一 t e r t—ブチルフエニル） - 9 - (3—クロ口ピリジン一 2一 ィノレ） 一 6 , 7 , 8， 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9ーァザ一べンゾシ クロヘプテン一 4一カルボキサミ ド、
6) N— (4—クロ口フエ二ノレ） - 4 - ( 3—クロ口 ピリジン _ 2—ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
7) 4— (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 N— (4—イソプロポキシフエ二 ル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボ キサミ ド、
8) N- ( 1一 t e r t—ブチルビペリジン一 4一ィル） 一 4一 （3—クロロピ リジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
9) 4- ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—メチルフエ-ル） 一 3，
4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、 10) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (t r a n s _4—メチル シクロへキシル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] 才キサジン 一 8—カルボキサミ ド、
1 1) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4ーィソプチルォキシフ ェニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
1 2) N—ベンジル一 4— (3—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 3， 4一ジヒ ド 口一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 3 ) N- (4一クロ口フエニル) メチルー 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—力ルポ キサミ ド、
14) N— (4— t e r t—プチルフエ二ノレ） メチノレー 4一 （3—クロ口ピリジ ンー 2一ィル) 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 5) 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフルォロメチル フエ-ル） メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン 一 8一カルボキサミ ド、
16 ) N— （4一 t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一 4一 （ピリジン一 2—ィノレ） - 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジンー8—力ルポキサミ ド、、 1 7 ) N— (4— t e r t—ブチルフエ-ノレ） 一 4一 （ 3—トリフルォロメチノレ ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサ ジン一 8—カノレポキサミ ド、
1 8 ) N— (4 - t e r t一プチルフエ-ル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） 一 2， 2—ジメチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9) N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一 4— (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） 一 2—メチルー 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
20) N— (4— t e r t—ブチルフエ-ノレ） 一 6—クロロー 4一 （3—クロ口 ピリジン一 2—/ ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン _ 8—カルボキサミ ド、
2 1 ) 4― (3—クロ口ピリジン— 2—ィル） 一N— (4一トリフルォロメチル フエエル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
22) 4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) —N— (4 _トリフルォロメ トキ シフエ二ル） 一 3， 4ージヒドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
2 3) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—メ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
24) N— ( t r a n s -4 - t e r tーブチノレシク口へキシノレ） 一 4一 （ 3— クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 5) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— （4—クロロー 3—トリフ ルォロメチノレフェニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H_ベンゾ [1 , ] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
2 6) 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (4一フルオロフェニル) — 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサ ミ ド、、
2 7) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—トリフルォロメチル フエ二ノレ） - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
28) 4— （3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N— (4—トリフルォロメチル チアゾーノレ一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、 2 9) 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 N— (5—トリフルォロメチル ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
3 0) 4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) —N— （2—トリフルォロメチル ピリジン _ 5—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
3 1 ) 4一 (3 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— （4—イソプロピルフエ二 ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジン一 8—カノレポ' キサミ ド、
3 2) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （キノリン一 7—ィル） ― 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カノレボキサミ ド、、
3 3) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2一^ fル） 一 N— ( 1ーメチルー 1 , 2， 3 , 4ーテトラヒ ドロキノリン一 7—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
34) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4ーメ トキシカルボニル フエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
3 5) 4— [4— (3—クロ口ピリジン一 2—^ fノレ） 一 3 , ' 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1， 4]' ォキサジン一 8—力ルポニル] ァミノ安息香酸、
3 6 ) N— （4—カノレバモイノレフエニル） 一 4— (3 _ク ロ口ピリ ジン一 2一^ { ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] 才キサジン一 8—カルボ キサミ ド、
3 7) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) — N— （4—メチノレカノレバモイル フエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
3 8) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— （4—ジメチルカルパモイ ルフエニル) 一 3， 4—ジヒドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
3 9) N— （4—ァセチルフエ-ル） —4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサ ミ ド、、
40) 4— （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— [4 - ( 1ーヒ ドロキシー 1ーメチル） ェチルフエ-ル] 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
4 1 ) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— [4— ( 1ーヒ ドロキシ一 1—メチル） プロピノレフェニノレ] — 3， 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 42) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （1一イソブチリルビペリ ジン一 4一ィル） フエ二ルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
43) N- (t r a n s ~4- t e r tーブトキシシク口へキシル） 一 4一 （3 一クロ口ピリジン一 2—ィル） ー3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、
44) 4一 （3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N— （3—イソプロポキシフエ ニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド 、
45) 4 - ( 3—クロ口ピリジン _ 2〜ィル） 一N— （3—イソブチルォキシフ ェニル) —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジンー8—力 ルポキサミ ド、
46) N— (4一 t e r t—ブチルフエニル) _ 4一 (ピリジン一 4一ィル) 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
47) N- (4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一4一 （3—メチルピリジン一 2 一ィル） - 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
48) 4 - ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ピペリジノフエ-ル) - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサ ミ ド、、
49) 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4ージメチルァミノフエ ニル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一8—カル ポキサミ ド、
50) 4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— ( 4 _モルホリノフエニル） —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサ ミ ド、、
51) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （3—フルォロ一4—イソ プロポキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
52) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （2—フルオロー 4一イソ プロポキシフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
53) 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N— (4一フルオロー 3—トリ フルォロメチルフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—力ルポキサミ ド、 54) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （4—ジメチルアミノー 3 一トリフノレオロメチルフエ二ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
5 5) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプロポキシ一 3 一 ト リ フノレオロメチルフヱ二ノレ) — 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
5 6 ) 4一 (3—クロ口ピリジン一 2一ィル) N (4 メ トキシー 3—トリ フノレオロメチルフエ-ノレ） 一3， 4 ジヒ ドロ 2 H ベンゾ [ 1， 4] 才 キサジン一 8—カルボキサミ ド、
5 7) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4 ィソブチノレオキシー 3—トリフルォロメチルフエニル)一 3 , 4—ジヒ ドロ - 2H—べンゾ「 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
5 8) N— （4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 4_ (4一メチルピリジン一 2 ーィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 4] 才キサジン一 8一力 ルポキサミ ド、
5 9) N_ (4— t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 4一 (6 _メチルピリジン一 2 —ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
6 0) N— (4 - t e r t一プチノレフエ二ノレ） 一 4— (5—メチルピリジン一 2 一ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 4] ォキサジン一 8一力 ルポキサミ ド、
6 1 ) N- (4 - t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 4 (ピリジン一 3 fル)
3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、、
62) N- (4一シァノフエニル） 一4— ( 5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、、
63) N— ( 3—アミノー 4一クロ口フエ二ノレ） 一4一 （5—メチノレピリジン一
2一ィル) - 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
64) N— ( 3—ァセタミ ド一 4一クロ口フエニル) - - (5—メチルピリジ ン〜 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
65) N- [4一 （4一力ルバモイノレピぺリジン一 1—ィル） 一3—フノレオロフ ェニル] — 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2
H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 66) N- [3—フノレオ口 _ 4一 （4ーメチノレカノレバモイルピペリジン一 1ーィ ル） フエニル] 一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ド ロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
67 ) N— [4 - (4—ジメチルカノレパモイノレピぺリジン一 1ーィノレ） 一 3—フ ルオロフェニル] —4— (5—メチルピリジン一 2—ィノレ) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
68 ) N— [4— (4一エトキシピペリジン一 1ーィノレ） 一 3—フノレオロフェニ ル] —4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
69) N- [3—フルオロー 4— (4一イソプロポキシピペリジン一 1一ィル） フエ二ノレ] 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
70) N— [3—フルオロー 4一 （3—メ トキシピぺリジン一 1一ィル） フエ二 ル] 一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
71 ) N— [3—フルオロー 4一 (4ーメ トキシメチルビペリジン一 1一^ ル） フエ-ル] —4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
72) N— [ 3—フルオロー 4一 (3—メ トキシピロリジン一 1一ィル) フエ二 ノレ] —4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
73) N— (4—イソブチルォキシ一 3—メ トキシカルボニルフエエル） 一4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル)一 3 , 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
74) 2—イソプチルォキシー { [4 _ (5—メチルピリジン一 2_ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボニル] アミ ノ}安息香酸、
75) N— ( 3—カノレバモイノレ一 4一イソブチノレオキシフエ-ル） ー4一 ( 5 - メチルピリジン一 2 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
76) N— （4一イソブチルォキシ一 3—メチルカルパモイルフエ-ル） 一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル）一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
77) N— (3—ジメチルカルバモイルー 4一イソブチルォキシフエ-ル） 一 4 一 (5—メチノレピリジン一 2—ィル)一 3 , 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 78 ) N— (4一ァセチノレフエ二ル) 一 4一 （5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 3， .4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサ ド'、
79) N- [4 - ( 1ーヒ ドロキシー 1—メチノレ） ェチノレフエニル] 一 4一 （5 —メチルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
80) N— （ 3—ァセチルー 4一クロ口フエニル） ー4一 （5—メチルピリジン 一 2一ィル) - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
81) N— [4一クロロー 3— (1—ヒ ドロキシ一 1ーメチノレ） ェチノレフエ二ノレ] - 4 - (5—メチルピリジン一 2一^ fル) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
82) N— [4— （1ーメ トキシー 1ーメチル） ェチルフエニル] _4一 (5 - メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
83 ) N— (3—クロロー 4—メ トギシフエニル) 一 4一 （5—メチルピリジン 一 2_ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
84) 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィノレ) -N- (4一プロポキシフエエル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ド-、
85) N- (3—フルオロー 4—プロポキシフエニル） - 4 - (5—メチルピリ ジン _2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン 一 8一カルボキサミ ド、
86) N— (4—エトキシー 3—フルオロフェ-ル） 一 4— (5—メチルピリジ ンー 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
87) N— (3—エトキシ一 4—メチルフエニル） _4一 （5—メチルピリジン 一 2—ィル) 一 3， 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
88) N- ( 3—力ルバモイルメチルォキシ一 4一メチルフエニル） 一 4一 (5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
89 ) N— (3—メ トキシェチルォキシ一 4一メチルフエニル） 一4一 （5—メ チルピリジン一2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8 _カルボキサミ ド、 90) N— [3—フルォロ一 4一 （2—メ トキシメチルビペリジン一 1—ィル） フエ二ノレ] 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
91) N— （4—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
92) N— (3—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 4一 (5—メチルピリジン 一 2_ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
93) N— (2—クロ口ピリジン一 5—ィル） - 4 - (5—メチルピリジン一 2 —ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] 才キサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
94) 4― (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） -N- (4—ェトキシフエニル) —3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、
95) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- ( 3—フルォロ一 4一ピぺ リジノフエニル] —3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン ― 8一カルボキサミ ド、
96) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (t r a n s— 4—ェトキ シシク口へキシル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
97) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— （t r a n s— 4—イソプ ロポキシシクロへキシル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
98) 4— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (t r a n s— 4—シクロ ペンチノレオキシシクロへキシル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
99) 4 - (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一N— （t r a n s— 4—シクロ へキシノレオキシシクロへキシル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
100) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— （4—トリフルォロメチ ノレフエ-ル） ー3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
101) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [3—フルオロー 4一 (4 ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 102) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [4— （4一エトキシピ ペリジン一 1一ィル） _ 3—フルオロフェニル] 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 03) 4— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル）一 N— [3—フルォロ一 4一（4 一イソプロポキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 3， 4ージヒ ドロー
2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 04) 4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (3—フルォロ一 4—ィ ソブチルォキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン _8—カルボキサミ ド、
105) N— （ t r a n s— 4—エトキシシクロへキシル） _4一 （5—メチル ピリジン一 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 06) N— （ t r a n s— 4—イソプロポキシシクロへキシノレ） 一4— (5— メチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 07) N— ( t r a n s— 4ーシグロへキシノレオキシシクロへキシノレ） 一4— (5—メチルピリジン一 2—ィル）一3， 4ージヒ ドロ一2H—ベンゾ [1'， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
108) N— （ t r a n s— 4—アミノシクロへキシル） 一 4_ (5—メチルビ リジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジ ンー 8一カルボキサミ ド、
1 09) N— （1， 4一ジォキサースピロ [4， 5] デカ _8—ィル） 一 4— (5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 1 0) 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ォキソシクロへキ シル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド、
1 1 1) 4 - (5—メチルピリジン _2—ィル） 一N— ( c i s—4一モルホリ ノシクロへキシル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ン一 8—力ルポキサミ ド、
1 1 2) N— （t r a n s _4—ジメチルアミノシクロへキシル） 一4一 （5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 1 3) N— （ t r a n s— 4—ジェチルアミノシクロへキシル） 一4一 （5— メチルピリジン一 2—^ fル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 1 14) 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— [c i s _4— (ピロリ ジン一 1一ィル） シク口へキシル]一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 1 5) 4一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— [t r a n s— 4— （ピ 口リジン一 1一ィル） シクロへキシル] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ
[1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 1 6) 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ピペリジノシクロ へキシル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
1 1 7) 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— ( c i s—4一モルホリ ノシク口へキシル) 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 8) N— （ t r a n s— 4—ァセタミ ドシクロへキシル） 一4— (5—メチ ルビリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 9) N- ( t r a n s - 4ーシクロへキシノレォキシシク口へキシノレ) - 4— (5—メチルピリジン一2—ィル）一3， 4—ジヒドロー 2 H—べンゾ [1,
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 20) 4 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (4—ェトキシフエエル） —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
1 2 1) N— (4一クロ口フエニル) —4一 （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジンー8—カルボキサ ミ ド、、
1 22) 4— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [3—フルォロ一 4— (4 ーメ トキシピペリジン一 1一ィル） フエ-ノレ] 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
1 23) 4— ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフルォロメチ ルフエニル） 一 3, 4—ジヒドロ _ 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジンー8 一カルボキサミ ド、
1 24) 4 - (5—メチルビリジン一 2—^ fル） 一N— （2—フエニルェチル） 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド'、
1 25) N— [ 2 - (4一クロ口フエニル) ェチル] —4一 （5—メチルピリジ ン一 2一^ ίル) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、 126) N— [2— （3—クロ口フエニル） ェチル] 一 4一 （5—メチルピリジ ンー 2.—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
127) N— [2 - (2—クロ口フエ-ル) ェチル] 一 4— (5—メチルピリジ ン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一
8—カルボキサミ ド、
128) 6— [8— (4一トリフルォロメチルフエニル) 力ルバモイルー 2, 3 ージヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4_ィル] ニコチン酸、
129) 4 - [3—クロ口一 5— (1ーヒ ドロキシ一 1ーメチル) ェチルピリジ ン一 2—ィル] —N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
130) 4一 [3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル] — N— (4 _トリフノレオ口メチノレフェニノレ) - 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
131) 5—クロロー 6— [8— ( 3一フルオロー 4—トリフノレオロメチノレフェ ニル） カルパモイルー 2， 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 一ィル] ニコチン酸、
132) N— (4 - t e r t一ブチルフエ-ル） 一 4一 （ 5—メ トキシカルボ二 ルビリジン一 2—ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
133) 6— [8— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 力ルバモイルー 2, 3 - ジヒ ドローべンゾ [1， 4] ォキサジン— 4—ィル] ニコチン酸、
134) 5—クロロー 6— [8一 (4一トリフルォロメチノレフェニノレ) カノレパモ ィルー 2, 3—ジヒ ドローべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル] -コチ ン酸、
1 35) 5—ク ロ口一 6— [8— （4_ t e r t—プチノレフエ二ノレ） カノレパモイ ルー 2, 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル] ニコチン 酸
136) 4— (5—ァセチル一 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ト リフルォロメチノレフェニノレ) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
137) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一4— (5—メチノレ力ルバモイ ルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 38) N- (4一 t e r t—ブチルフエニル) 一 4_ (5—力ルバモイルピリ ジン一 2—ィル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン - 8—カルボキサミ ド、 1 39) N— （4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 4— ( 5—ジェチノレアミノピ リジン一 2 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
140) N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一 4— (5—二トロピリジン一 2—ィノレ） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン一 8— 力ルポキサミ ド、
141) 4一 （5—アミノビリジン一 2—ィル） 一N— (4— t e r t—プチル フエニル） _ 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
142) 4 - (5—ァセタミ ドピリジン一 2—ィル） 一 N— （4一 t e r t—ブ チノレフェニル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] 才キサジン一 8一力ルポキサミ ド、
143) 4 - (5—メ トキシメチルビリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフル ォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサ ジン一 8—力ノレポキサミ ド、
144) 4— (5 _エトキシピリジン一 2—ィル） 一N— （4—トリフルォロメ チルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
145) 4— (3—クロロー 5—メ トキシピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ト リフルォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
146) 4一 （5—ヒ ドロキシピリジン一 2—ィル） 一N— （4一トリフルォロ メチルフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン ― 8一カルボキサミ ド、
147) 4 - (5—メ トキシピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフルォロメ チルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
148) N- (4— t e r t—ブチルフエエル） 一 4一 （4—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジンー8— カルボキサミ ド、
149) 4― ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフルォロメ チルフエニル） _3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 50) 4一 （3、 5—ジフルォロピリジン一 2 _ィル） 一 N— (4—トリフル ォロメチルフエエル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、 151) N— (4 - t e r t—ブチルフエ二ル） 一 4一 （3—メ トキシピリジン 一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ド、
152) N- (4一 t e r t—プチルビペリジン一 1一^ fル） 一 4一 （ 5—メチ ルビリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—力ノレボキサミ ド、
1 53) 4— [5— （2—ヒ ドロキシェトキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 N— (4 一トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
154) 4一 [3—クロ口一 5— (2—ヒ ドロキシェチノレ） ピリジン一 2一ィル] —N— (4一トリフノレオ口メチルフエニル) 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
155) 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） -N- (4一ネオペンチルォキ シフエニル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
156) N— (3 _フルオロー 4一ピペリジノフエニル) —4— (5—メチルビ リジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
157) N- (3—フルオロー 4—モルホリノフエ-ル） 一 4一 （5—メチルビ リジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジ ンー 8一カルボキサミ ド、
158) N— (3， 4—ジフルオロフェニル） ー4一 （5—メチルピリジン一 2 一ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
159) N— (3—フルオロー 4—メ トキシフエニル) 一 4— ( 5—メチルピリ ジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン 一 8—カルボキサミ ド、
160) N— （4ーェトキシフエニル） 一4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、
161) N— [4— (2—ォキソーピペリジン一 1—ィル） フエニル] 一 4一 （5 一メチルピリジン一 2—^ ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
162) 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— （1—メチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリン一 7—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、 1 63) N— (4ージメチルァミノー 3—フルオロフェニル) 一 4一 (5—メチ ルビリジン一 2—^ ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
1 64) N— { 3—フルオロー 4— [N— （2—メ トキシェチル) ーィソプロピ ルァミノ] フエ二ル} 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4 - ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 16 5) N— {4— [N— （2—ァセトキシェチル） 一イソプロピルァミノ] 一 3—フノレオロフェニノレ） 一 4一 （5—メチノレピリジン一 2—ィル） 一 3, 4 ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 166) N— { 3—フルオロー 4一 [N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一ィソプロ ピルアミノ] フエ-ル} 一 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4 ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 16 7) N- [4— (4—エトキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル） 一 3—フ ルオロフェニル] - 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
168) 1 - (4一 { [4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボニル] アミノ} フエ ニル） ピぺリジン一 4 _カルボン酸
169) N- [3—フルオロー 4— (4ーメ トキシピペリジン一 1—ィノレ） フエ ニル] 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H 一べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 70) N— [4一 （4ーァセトキシピペリジン一 1—ィル） 一3—フルオロフ ェニノレ] - 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 71) N— [3—フルォロ一 4— ( 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） フ ェニノレ] 一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 72) N- (3—メ トキシ一 4一メチルフエ-ル） 一 4— (5—メチルピリジ ン一 2一ィル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 73) N— [3— (2—ヒドロキシエトキシ） ー4一メチルフエニル] —4— (5—メチノレピリジン一 2—ィル)一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 74) N— [4— （ 1 _ t e r t一ブトキシカノレポエルピペリジン一 4一ィル) ォキシ一 3—フルオロフェニル] 一 4— (5—メチルピリジン一 2一^ fル)
—3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8_カルボキサ ミ ド、、 1 7 5) N— [4 - (ピペリジン— 4—ィル) ォキシ一 3—フルオロフェ -ル] —4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 7 6) N— ( t r a n s— 4—エトキシカルボニルメチノレオキシシクロへキシ ル） 一 4一 （ 5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン _ 8—力ルポキサミ ド、
1 7 7) ( t r a n s— 4— { [4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3，
4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボニル] アミ ノ} シクロへキシルォキシ） 酢酸
1 7 8) N— ( t r a n s— 4一力ルバモイルメ トキシシク口へキシル) 一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル)— 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 7 9) N— ( t r a n s _ 4—メチルカルパモイノレメ トキシシクロへキシル） 一 4— (5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 80) N— （t r a n s— 4ージメチルカルバモイルメ トキシシク口へキシル） - 4 - (5—メチルピリジン一 2一^ fル) ― 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 8 1 ) N— [ t r a n s— 4— (2—ヒ ドロキシェチルォキシ） シク口へキシ ル] 一 4一 （ 5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一3， 4ージヒドロ _ 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 8 2) N— （t r a n s— 4—メ トキシメチルシク口へキシル） 一4— ( 5 - メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 3) N— （t r a n s— 4 (ソプロボキシメチルシク口へキシル） 一 4 _ (5—メチルピリジン一 2—ィル）一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 84) N— ( c i s _4—メ トキシメチルシクロへキシル） 一4— (5—メチ ルビリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 8 5) N— （c i s—4—^ ソプロボキシメチルシクロへキシル） 一 4一 （5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 6) N— （t r a n s—4— t e r t—ブトキシメチノレシク口へキシノレ） - 4— (5—メチルピリジン一 2一^ fル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 1 87) N- ( t r a n s— 4一イソブチノレオキシシクロへキシル） 一 4一 （5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 88) N— （4、 4ージメチルシクロへキシル） 一4一 （5—メチルピリジン —2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8
—カルボキサミ ド、
1 8 9) N— [t r a n s— 4— ( 3ーメチノレブチノレオキシ) シクロへキシノレ] —4— (5—メチルピリジン一 2—^ fル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 90) N— （ t r a n s— 4—べンジノレオキシシクロへキシノレ） 一 4一 （5— メチルピリジン _2 fル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9 1) N— （ t r a n s— 4—イソプロビルシクロへキシル） 一 4— (5—メ チルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 92) N— （ t r a n s _ 4—プロビルシクロへキシノレ） 一 4一 （ 5—メチル ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カノレボキサミ ド、
1 93) N— ( t r a n s - 4—ネオペンチルォキシシク口へキシノレ) 一 4一 （ 5 一メチルピリジン _ 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 94) N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一4一 （5—メ トキシメチルビ リジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
1 95) 5—クロ口一6— [8— （ 3 _クロロー 4—トリフノレオロメ トキシフエ ニル） カルパモイル— 2 , 3—ジヒ ドローべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4 —ィル] ニコチン酸、
1 96) 5—クロロー 6— [ 8 - (4一トリフルォロメ トキシフエニル) カノレパ モイルー 2， 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1， 4] ォキサジンー4一ィル] ニコ チン酸、
1 97) 4― (5—メチルアミノビリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフルォ ロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
1 98) 4 - (5—エトキシピリジン一 2—ィル） 一 N— （4一トリフルォロメ トキシフエ-ル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] 才キサジン 一 8一カルボキサミ ド、 1 99) 4一 （ 3—クロ口一 5—メ トキシピリジン一 2—ィル） 一 N— （4ート リフノレオロメ トキシフエ二ノレ） _ 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
200) 4 - [5— (2—ヒ ドロキシェトキシ） ピリジン一 2—^ ル] 一 N— （4 —トリフルォロメ トキシフエ二ノレ）一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1,
4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、
20 1) 4— (5—ヒ ドロキシピリジン一 2—ィル） 一 N— （4一トリフルォロ メ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
202) 4一 (5—メ トキシピリジン一 2—ィル） -N- (4一トリフルォロメ トキシフエニル） _ 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン 一 8一力ルポキサミ ド、
203) 4 - (3—シァノピリジン一 2—ィル) — N— （4一トリフノレオロメ ト キシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
204) 4 - ( 3一力ルバモイルビリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフルォ ロメ トキシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
205) 4一 (3—メチルカルバモイルビリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリ フノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
206) 4— ( 3—ジメチルカルバモイルビリジン一 2—ィル） 一N— （4ート リフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
207) 4— (3—べンジルォキシカルボニルピリジン一 2—ィル) 一 N— (4 —トリフルォロメ トキシフエ二ノレ)― 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン— 8—力ルポキサミ ド、
208) 2一 [8― (4一トリフルォロメ トキシフエニル） 力ルバモイルー 2， 3—ジヒ ドローべンゾ [1， 4] ォキサジン _4 ル] ニコチン酸、 209) 4— (3—ベンジルォキシピリジン一 2ーィノレ) —N— (4—トリフル ォロメ トキシフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 0) 4一 （3—ヒ ドロキシピリジン一 2—^ ル） 一 N— （4—トリフルォロ メ トキシフエュル) — 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
21 1) 4 - [3— （2—ヒ ドロキシエトキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 N— （4 一トリフルォロメ トキシフエニル）一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 2 1 2) { 2 - [ 8 - (4一トリフルォロメ トキシフエ-ルカルバモイル) 一 2, 3—ジ.ヒ ドローべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4—ィル] ピリジン一 3—ィ ル} ォキシ酢酸
2 1 3) 4一 （ 3—力ルバモイルメ トキシピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ト リ フノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力^/ポキサミ ド、
2 1 4) 4 - ( 3—メチルカルバモイルメ トキシピリジン一 2—ィル） -N- (4 一トリフルォロメ トキシフエ-ル）一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 5) 4— (3—ジメチルカルパモイルメ トキシピリジン一 2—ィル） 一 N— (4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8 _カルボキサミ ド、
2 1 6) 4— [3— (ピリジン一 2—ィル） メチルォキシピリジン一 2—ィル] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 7) 4— [3— （ピリジン一 3—ィル） メチルォキシピリジン一 2—ィル] 一 N— （4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 8) 4— (5—シァノピリジン一 2—ィル） 一 N— （4一トリフノレオロメ ト キシフエエル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
2 1 9) 4 - (5—ァセタミ ドメチルピリジン一 2—ィル） 一N— （4一トリフ ルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 2 0) 4— (3—クロ口 _ 5—メ トキシメチルピリジン一 2—ィル） 一N— (4 一トリフルォロメ トキシフエ-ル）一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
2 2 1 ) 4一 { 5—（N—メチルァセタミ ド) メチルピリジン一 2—ィル] — N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 2 2) 4― ( 5一アミノメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— （4一トリフルォ ロメ トキシフエエル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—力ノレボキサミ ド、
2 2 3) 4― ( 5—ジメチルァミノメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4—ト リ フノレオロメ トキシフエ二ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 2 24) 4— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 2—メチルカルバモイノレ一 N - (4 _トリフノレオロメ トキシフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 2 5) 4 - (6—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフ ルォロメチルフエニル） _ 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ド、
2 2 6) 4— ( 3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） _ 2 _ジメチノレ力ルバモイノレ一 N— (4一トリフノレオロメ トキシフエニル) 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べ ンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 2 7) 4— (5—力ルバモイルー 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4 一トリフルォロメ トキシフエ-ル）一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 2 8) (S) — 3—ァセタミ ドメチル一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—トリフノレオロメチルフエ二ノレ） - 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—べ ンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
22 9) (R) -4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 8— （4一トリフル ォロメチノレフェニルカルバモイル) - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 3—力ノレボン酸、
2 3 0) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 2—メ ドキシカルボ二ルー N — （4—トリフノレオロメ トキシフエ-ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 3 1) 4— (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 2—ヒ ドロキシメチルー N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
23 2) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 8— （4—トリフルォロメ ト キシフエ二ルカルバモイル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 2—力ルボン酸、
2 3 3) (S) — 3—カルパモイルー 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフノレオロメチルフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 34) (S) — 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—メチルカルパモ ィルー N— (4一トリフルォロメチルフエエル) 一 3, 4ージヒ ドロ一 2H —ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
23 5) 2—力ルバモイルー 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4 一トリフルォロメ トキシフエニル）一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 2 3 6) N— (4一クロ口フエニル） 一 N—メチノレ一 4 - ( 5—メチノレピリジン 一 2一ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
2 3 7) N- (ベンゾ [1， 3] ジォキソル一 5—ィル） - 4 - (3—クロロー
5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—/ ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 3 8) N— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ジォキシン一 6—^ ル） 一4 一 (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4ージ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 3 9) 4 - (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 0) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) — N— ( 3—クロロー 4一トリフノレオロメ トキシフエエノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 1 ) 4 - (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) — N— (4一トリフルォロメチルフエ-ル） - 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド
24 2) 4 - (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 ノレ） 一 N— (3—フルオロー 4—トリフルォロメチルフエニル) 一 3 , 4—ジヒ ドロー
2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 3) 4― (5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— ( 4一トリフ ノレォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキ サジン _ 8—カルボキサミ ド、
244) 4一 ( 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4ーィソブ チルォキシフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサ ジン— 8—カルボキサミ ド
24 5) 4一 （3—クロロー 5—メ トキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4 一 トリフルォロメチルフエニル) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルポキサミ ド、
24 6) 4一 (4ーヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (4 _トリフ ルォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
24 7) 4一 (3—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4一トリフ ルォロメ トキシフエニル) ー3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、 248) ( + ) —4ー {3—クロロー 5— （1ーヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } -N- (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ — 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
249) (一） 一 4一 { 3_クロロー 5— ( 1ーヒ ドロキシェチル) ピリジン一 2—ィル } 一 N— (4 _トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ
— 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
250) ( + ) 一 4_ { 3—クロ口一 5— （ 1—ヒ ドロキシェチノレ） ピリジン一 2—ィル } 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4_ジヒ ド 口一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
25 1 ) (一） 一 4一 { 3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } — N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル) 一 3, 4—ジヒ ド ロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
252) 4一 （ 3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (2— トリ フルォロメチルピリジン一 5—ィル) - 3, 4ージヒ ドロ一 2H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
253) N- (4 _ブロモ _ 3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 （3—クロ口 _5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル）一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
254) 4一 [5— （1—ヒ ドロキシ一 1ーメチル） ェチルピリジン一 2—^ fノレ] -N- (4一トリフルォロメチノレフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
255) 4一 （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジンー2—ィル） 一 N— (4一イソプロポキシ _ 3— ト リフノレオロメチルフエ二ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
256) 4- (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (2、 3—ジクロロピリジン一 5—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
257) 4— (3—クロ口一5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (3, 4， 5—トリクロ口フエ-ル）一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
258) 4一 （ 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (6—フノレオ口べンゾチアゾール一 2—ィノレ） ー3， 4ージヒ ドロ一2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
259) N— (4—ブロモー 3—ト リフルォロメチノレフエ-ル） 一4一 （3—ク ロロ一 5—ヒドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2
H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 6
260) 4一 （3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） -N- ( 2—トリフノレオロメチルベンズイミダゾールー 5—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
26 1) 4一 (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2一ィル) 一 N— (3, 4， 5— ト リ フルオロフェニノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ
[1， 4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、
262) 4一 (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) —N— (4ーフノレオロー 3—エトロフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 8 _カルボキサミ ド、
263) N- (3—ァミノ一 4一フルオロフェニル） 一 4— (3—クロロー 5— ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
264) N- ( t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一 4一 （ 5—ヒ ドロキシメチルピリ ジン一 2—ィル） - 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン - 8一カルボキサミ ド、
265) N- (3， 5—ビストリフルォロメチルフエニル） 一 4一 （3—クロ口 一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
266) 4― (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) 一 N— [ (2, 2, 2 _トリフルォロェトキシ) フエニル] 一 3, 4ージヒ ドロー
2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
267) 4— ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 N—
[3—クロ口一 （2, 2 , 2—トリフノレオロェトキシ) フエニル] 一 3, 4 ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 268) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4一トリフルォロメチルメルカプトフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
269) N- (t r a n s -4- t e r t一プチルシク口へキシル） 一 4一 （3 一クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — 3, 4—ジヒ ドロ 一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
270) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (3—フルォロ一 4一イソプロポキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
27 1) 4― (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 fル) -N- ( 3—フルオロー 4ーピペリジノフエ-ル） ー3， 4ージヒ ドロ一 2H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 272) N— (4 - t e r t -プチルフェ -ル） 一 4— (3—クロロー 5—ヒ ド ロキシメチルピリジン一 2—ィル）一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
273) 4一 ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) —N—
[4一 （1—ヒ ドロキシー 2, 2, 2—トリフルオロー 1—トリフルォロメ チル） ェチルフエニル] — 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン _ 8 _カルボキサミ ド、
274) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (2， 2， 3, 3、 一テトラフルオロー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6—ィル） - 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
275) 4― (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 fル) 一 N— (4一^ {ソブチルォキシフエ-ル） _ 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
276) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (2， 3—ジクロロフエニル） 一 ·3， 4—ジヒ ドロ一 2Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
277) Ν— （4一プロモ一 3—フルオロフェエル） 一 4— (3—クロロー 5— ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 Η—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
278) Ν— （4—ブロモフエ-ル） 一4— (3—クロ口一 5—ヒドロキシメチ ルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
279) 4— (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレビリジン一 2—ィノレ） 一 Ν— (3， 5—ジクロ口フエ-ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
280) 4 - ( 3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—^ ノレ） 一 N— (4—ジフノレオ口メ トキシフエニル）一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
28 1) 4— （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4一クロ口フエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2Ή—べンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
282) 4― (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— (4一イソプロピルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
283) 4一 （3—クロ口一5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、 2 84) 4 - [3—クロロー 5— ( 1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—^ fル] — N— ( 3—トリフルォロメ トキシフエニル) — 3， 4ージヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 8 5) 4— (3—クロローピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—トリフノレオロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 3—ォキソ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 8 6) (R) — 4— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 8 7) (R) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ― 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒドロー 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
2 8 8) (S) — 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル) 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H —ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 8 9) (S) -4 - (3—クロロビリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 9 0) (S) -4 - ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3一ヒ ドロキシメチ ルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H 一べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド
2 9 1 ) (S) -4 - ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ― 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 3 , 4ージヒドロー 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 9 2) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） —N— (4 _トリフルォロメ トキシフエ-ル） 一 3 , 4—ジヒドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 9 3) (S) _ 3—ヒ ドロキシメチルー 4— ( 5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一 N— (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
2 94) (S) — 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （3—フルォロ — 4—イソプロポキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4一ジヒ ド 口一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 9 5) (S) —4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （3—フルォロ 一 4一トリフノレオロメ トキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4― ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 296) (S) — 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2一^ fル） 一 N— (3—クロ口一 4— ペリジノフエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
297) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一2—ィル） 一 N— （4—ジメチル アミノー 3—フノレオロフェニノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3 , 4—ジヒ ド 口一2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
298) (S) 一 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— （3—フルォロ ー4ーメチノレフエニル） _ 3—ヒ ドロキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
299) (S) -N- (t r a n s -4- t e r t—ブチルシク口へキシノレ） 一
4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 3， 4— ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
300) (S) — 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （ t r a n s _ 4—ネオペンチルォキシシクロへキシル） 一 3, 4 ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
30 1) (S) — N— （4—クロ口フエニル） 一4一 （3—クロ口ピリジン一 2 ーィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
302) (S) — 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） _ 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— (4—イソプロピノレフェニル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ
[1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
303) (S) 一 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—フルォロ 一 3—トリフルォロメチルフエ二ノレ) 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3 , 4—ジ ヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
304) (S) -N- (4 _プロモー 3—クロ口フエニル） 一 4一 （3—クロ口 ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
305) (S) — 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (4—ジメチル ァミノ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
306) (S) —4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプロ ポキシ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 307) (S) _4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （4ーピペリジノ一 3—トリフルォロメチルフエニル） _ 3， 4一 ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カノレポキサミ ド、 308) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—^ fル） 一 N— （4一エトキシ — 3—フノレオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
309) (S) 一 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （4—メ トキシー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一3, 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
3 10) (S) — 4一 （3—クロロー 5—メ トキシピリジン一 2—ィル） ー3— ヒ ドロキシメチルー N— (4— トリフルォロメチルフエ二ノレ) —3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
31 1) (S) - 4 - (3—クロロー 5—メ トキシピリジン一2—ィル） 一 3— ヒ ドロキシメチルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） - 3 , 4一 ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 31 2) (S) _3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルピリジン一 2—^ ίル） -Ν- (2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィル） - 3 , 4—ジヒ ドロ 一 2 Η—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
31 3) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 Ν— (4—メ トキシー 3—トリフルォ ロメチノレフェニル） ー4一 （5—メチノレピリジン _ 2—ィル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 Η—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
314) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） -Ν- (4—ピベリジノー 3_トリフルォロメチルフエ-ル） 一3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
31 5) (S) 一 Ν— (3—フルオロー 4一トリフルォロメチルフエ-ル） 一3 一ヒ ドロキシメチル一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 Η—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
31 6) (S) —Ν— ( 3—クロ口一 4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一3 —ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロ一 2 Η—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
3 1 7) (S) — Ν— (3、 4—ジクロロフエ-ル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4 - ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) —3， 4—ジヒ ドロー 2 Η—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
31 8) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー Ν— (4ーィソプチノレオキシー 3—トリフルォロメチルフエ-ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 Η—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 31 9) (S) — 4— (3 _クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 Ν— （3、 4—ジク ロロフエ二ル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3, 4—ジヒドロー 2 Η—べンゾ
[1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 320) (S) 一 4 - (3—クロ口ピリジン一 2一^ fル） 一 N— (4一クロ口一
3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
321) (S) 一 N— (4一ブロモ一 3—フルオロフェ -ル) - 4 - ( 3—クロ 口ピリジン一 2—ィル） _ 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
322) (S) -N- (4—クロロー 3—トリフノレオロメチルフエ二ノレ) - 3 - ヒ ドロキシメチノレー 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
323) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— （4一イソプロポキシ一 3—トリ フルォロメチルフエニル） 一4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3，
4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 324) (S) - 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) —3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4—モルホリノ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3， 4 - ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
325) (S) -N- (2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエニル） - 3 - ヒ ドロキシメチルー 4一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
326) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (3—メチルピリジン一 2—^ Tル） -N- (4— ト リ フノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
327) (S) — 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （3—メチルピリジン一2—ィル） -N- (4—トリフノレオロメチノレフェェノレ） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
328) (S) -N- (4 - t e r t—ブトキシー 3—フルオロフェニル） 一 4 一 ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
329) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2_ィル） 一 N— (3—フルォロ 一 4一イソプチノレォキシフエ-ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ _ 3 , 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 カルボキサミ ド、
330) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N— (4ーィソブチルォキシー 3—ト リフルォロメチルフエニル） -4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル)一 3 , 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 33 1) (S) 一 N— (3—フルオロー 4一イソプロポキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4—ジヒ ド 口一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 332) (S) -N- (3—フノレオロー 4—モルホリノフエ二ノレ） 一3—ヒ ドロ キシメチル _4一 （ 5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
333) (S) — N_ (4—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5 —メチルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
334) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル) -N- ( 2一モノレホリノ一 4一トリフルォロメチルフエ二ノレ) —3， 4ージ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
335) (S) 一 N— (4— t e r t—ブトキシ一 3—フルオロフェニル） - 3 ーヒ ドロキシメチルー 4一 ( 5一メチルピリジン一 2—ィル) —3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
336) (S) -N- (4—ブロモ一 3—フノレオロフェニノレ） _ 3—ヒ ドロキシ メチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
337) 4一 （3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル) —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
338) (S) — 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—フルォロ 一 4一トリフルォロメチノレフェニノレ) 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
339) (S) 一 N— （3—フルオロー 4一^ ソブチルォキシフエエル） - 3 - ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィノレ） - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
340) (S) -N- (4 _フルォロ一 3 _トリフルォロメチルフヱニル） 一 3 ーヒ ドロキシメチル一 4一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
341) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3— （1ーヒ ドロキシェチル） — N— (4—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
342) (R) — 9一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 7—ヒ ドロキシー N - (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 6, 7， 8, 9—テトラヒ ドロ - 5—ォキサ一 9ーァザベンゾシク口へプタンー 4一力 ポキサミ ド、 343) (R) - 9 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 7—ヒ ドロキシ一 Ν - (4一トリフルォロメチルフエニル） 一6, 7， 8， 9—テトラヒ ドロ一
5一ォキサ一 9ーァザベンゾシク口ヘプタン一 4一カルボキサミ ド、 344) (S) — 9— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一7—ヒ ドロキシー N 一 （4一ト リ フルォロメ トキシフエニル） 一 6 , 7 , 8， 9ーテトラヒ ドロ - 5一ォキサ一 9—ァザベンゾシク口ヘプタン一 4一力ルポキサミ ド、
345) N— (4— t e r t—ブチルフヱ-ル） ー4一 （ピラジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒドロ _ 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
346) N— （4—クロ口フエニル） 一4— (5—ェチノレピリミジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド'、
347) N— （4—エトキシフエニル） 一4一 （ 5 _ェチルピリミジン一 2—ィ ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _力ルポ キサミ ド、
348) 4一 （ 6—クロ口ピリダジン一 3—ィノレ） 一N— (4—トリフルォロメ チルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8一力ルポキサミ ド、
34 9) 4一 (4—メチルチアゾール一 2—ィル） 一 N— （4—トリフルォロメ トキシフエニル） —3， 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン - 8一カルボキサミ ド、
350) 4— ( 5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジン 一 8—カルボキサミ ド、
35 1) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 (5—メチルチアゾール一 2—ィ ル） 一 N— （4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
35 2) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルチアゾール一 2—ィ ル） 一N— （4—トリフルォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
35 3) (S) 一 N— (3、 4—ジクロロフエ-ル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （ 5—メチノレチアゾーノレ _ 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
354) (S) 一 N— （3—フノレオ口 _4一イソプロポキシフエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4— (5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
355) (S) — N— (3—フノレオロー 4一 t e r tープトキシフエ二ノレ） 一 3 —ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3, 4— ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、 356) (S) 一 N— （3—フルオロー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 3— ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルチアゾールー 2 _ィル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
35 7) (S) — N— （4一プロモー 3—フノレオ口フエ-ノレ） 一3—ヒ ドロキシ メチル一4一 （5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2
H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
358) (S) 一 N— (4一フルオロー 3—トリフルォロメチノレフェニル) 一 3 ーヒ ドロキシメチノレー 4一 （ 5—メチノレチアゾーノレ一 2—ィル） 一3， 4一 ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサミ ド、 359) (S) 一 N— ( 3—フルオロー 4一モルホリノフエニル) —3—ヒ ドロ キシメチルー 4一 (5—メチルチアゾール一 2—ィノレ) 一 3, 4ージヒ ドロ — 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
360) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルチアゾールー 2—ィ ル） 一 N— ( 2—トリフルォロメチルピリジン _ 5—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
36 1) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルォキサゾール一 2— ィノレ） 一 N— （4— トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
36 2) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルォキサゾール _ 2 _ ィル） 一 N— （4—トリフルォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2
H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
36 3) (S) — 4— (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 3—ヒ ドロ キシメチルー N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一3， 4一ジヒ ド 口一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサミ ド、
364) (S) — 4— (4， 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一3—ヒ ドロ キシメチル一 N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロ 一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
36 5) (S) — 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチル [1， 3， 4] チア ジァゾ一ノレ一 2一ィル）一 N— (4 _トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
366) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチル [1， 3， 4] チア ジァゾール一 2—ィル） 一 N— （4—トリフルォロメチノレフェニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 36 7) 4 - (4， 5—ジメチノレチアゾーノレー 2ーィノレ） 一 N— (4—トリフノレオ ロメ トキシフエニル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] チアジ ンー 8一カルボキサミ ド 368) 4一 （4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 N— （4一トリフルォ 口メ トキシフエニル） 一 1—ォキソー 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [ 1 , 4] チアジン一 8—カルボキサミ ド
369) N- (4 - t e r t—プチルフエ二ノレ） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 3 ' 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, ] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
370) N- (4ーィソブチルォキシフエニル) - 4 - (4—メ トキシフエ二ノレ） —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
371) N- (4一クロ口フエニル） _4一 （4—メ トキシフエ二ル） 一3, 4 ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 372) (S) 一 4一 (2—クロロフエ二ル) 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフノレオ口メ トキシフエ二ノレ）一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
373) (S) —4— (2—クロ口フエニル） ー 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフルォロメチルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
374) (S) - 4 - (2—クロロフヱ二ノレ） 一 N— （ 3—フノレオロー 4 _トリ フルォロメチノレフェエル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジ / _ 8—カルボキサミ ド、
375) (S) 一 4— (4一クロ口フエニル) — 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 —トリフルォロメ トキシフエニル）一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
376) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （4—メ トキシフエ-ル） 一 N— (4—トリフノレオロメ トキシフエ-ル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ
[1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
377) (S) ー3—ヒ ドロキシメチル _4一 （4ーメ トキシフエニル） 一 N— (4—トリフノレオロメチノレフェュル）一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
378) (S) — 4— (4 _クロ口フエ-ル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフノレオロメチノレフェニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 及び
379) (S) — 4一 （4一クロ口フエニル） 一 N— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド。
10. 上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学 的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。 1 . 上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学 的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ 一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸 症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎 症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患 の治療及びノ又は予防のための医薬組成物。
2 . 上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学 的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの治療及 び/又は予防のための医薬組成物。
3 . 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経 痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症であ る上記 1 2に記載の医薬組成物。
4 . 上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学 的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニロイド受 容体 1型 （VR1) 活性阻害剤。
5 . 薬学的に有効量の上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化 合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、 急性疼 痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ュユーロパチ 一、痛覚過敏症、片頭痛、 関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸 症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎 症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患 の治療方法及び/又は予防方法。
6 . 薬学的に有効量の上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化 合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの治療方 法及び/又は予防方法。
7 . 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経 痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症であ る上記 1 6に記載の治療方法及び Z又は予防方法。
8 . 上記 1◦乃至 1 3のいずれかに記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物を 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状 疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、脳卒中、虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒 中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指 腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から 選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、 又は使用 すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケ一 ジ。
9 . 上記 1 1に記載の疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性 関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急 性帯状疱疹後神経痛、帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経 変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒 症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮 膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活 動型の頻尿及び尿失禁から選ばれる疾患の治療及ぴ Z又は予方のための医薬組 成物を製造するための上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合 物又はその薬学的に許容される塩の使用。
0 . 上記 1 2に記載の痛みの治療及び/又は予防のための医薬組成物を製 造するための上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズアミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩の使用。
1 . 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ 痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症 である上記 2 0に記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される 塩の使用。
2 . 上記 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミド化合物又はその薬学 的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 N— メチルー D—ァスパルテート （N- methyl- D- aspartate) 受容体拮抗薬、 副腎皮 質ステロイ ド、 神経プロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性鎮痛 薬、 ひ 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗薬及 び力リゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤との組み合 わせからなる医薬。
2 3 . 上記 2 2に記載の医薬を製造するための上記 1乃至 9のいずれかに記載 の縮合べンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 4 . 抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、 N—メチルー D—ァスパルテート （N- methyl- D- aspartate) 受容体拮抗薬、 副 腎皮質ステロイド、 神経プロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性 鎮痛薬、 α 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗 薬及び力リゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤と薬学 的に有効量のバニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤を併用することを特徴と する疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経 痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼 痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚 血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻 炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失 禁から選ばれる疾患の治療方法及び Ζ又は予防方法。
2 5 . バニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤が上記 1乃至 9のいずれかに記 載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記 2 4に 記載の治療方法及び/又は予防方法。
2 6 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤の投与と鉞治療、経皮的電気緘 刺激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経 刺激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法から 選ばれる刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛みの治療方法及び/又は 予防方法。
2 7 . バニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤が上記 1乃至 9のいずれかに 記載の縮合べンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記 2 6 に記载の治療方法及び/又は予防方法。
2 8 . 瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コルドトミー、 前頭葉切除から選ばれる外科手術を行つ た後にバニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤を投与することを特徴とする術 後疼痛の治療方法及び/又は予防方法。
2 9 . バニロイド受容体 1型（VR1) 活性阻害剤が上記 1乃至 9のいずれかに 記載の縮合べンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である上記 2 8 に記載の治療方法及び/又は予防方法。 本発明の縮合べンズアミ ド化合物は、 バニロイド受容体 1型 （VR1) の活性 を効果的に阻害するので、 疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関 節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯 状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性 疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、糖尿病性神経症、神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレル ギー性鼻炎、 卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿 失禁等の疾患の治療及び/又は予防に有効である。 特に、 疼痛、 急性疼痛、 慢性 疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過 敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱 疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、間質性膀胱炎、外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症等の痛み症状を伴う疾患の治療剤、 予防剤として有 効である。 また、 従来の鎮痛剤とは異なるメカニズムによる効果も期待される。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において使用する各用語の定義は、 次の通りである。
「C 1一 6アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基 を表し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル 基、 イソプチノレ基、 s e c—ブチル基、 t e r t—プチル基、 ペンチノレ基、 イソ ペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。 また、 「C1一 4アルキル基」 とは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具体的 にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル 基、 s e c一ブチル基、 t e r t一ブチル基が挙げられる。
R1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R R1 2、 R
1 3、 R14、 R1 5、 R 1 6、 R1 7、 R1 8、 R1 9、 R20、 R21、 R22、 R23、 R2 4、 R25、 R26、 及ぴ R27として好ましい 「C 1— 6アルキル基」 は 「C 1一 4 アルキル基」 、 特にメチル基、 ェチル基であり、 環 P 1及ぴ環 P 2における置換 されてもよい C 1 - 6アルキル基として好ましくは C 1一 4アルキル基、 特にメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s e cーブチノレ基、 t e r t一プチノレ基である。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子で あり、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子である。
R4として好ましくは、 塩素原子であり、 環 P 1及ぴ環 P 2における置換さ れてもよいハロゲン原子として好ましくは、 塩素原子、 フッ素原子である。
「ハロ C 1一 6アルキル基」 とは、 上記定義の 「C 1一 6アルキル基」 が上 記定義の 「ハロゲン原子」 で置換されたものであり、 好ましくはそのアルキル基 部分が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるハロゲン化アルキル 基である。 具体的には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロ メチノレ基、.ブロモメチノレ基、 クロロメチル基、 1 , 2—ジクロロメチノレ基、 2， 2—ジクロロメチル基、 2 , 2 , 2 _トリフルォロェチル基等が挙げられる。
「C 1—6アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「C 1一 6 アルキル基」 であるアルコキシ基であり、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s—ブトキシ 基、 t e r t—ブチルォキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 2 —メチルブトキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1—ェチノレプロポキシ基、 へキシ ノレォキシ基、 4—メチルペンチノレオキシ基、 3—メチノレペンチノレォキシ基、 2— メチルペンチルォキシ基、 1ーメチルペンチルォキシ基、 3， 3—ジメチルブト キシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1ージメチルブトキシ基、 1 , 2一 ジメチルブトキシ基、 1 , 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジメチルブトキシ 基、 2 _ェチルブトキシ基等が挙げられる。 好ましくはそのアルキル基部分が炭 素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であるアルコキシ基である。
また、 「ハロ C 1一 6アルコキシ基」 とは、 その C 1— 6アルコキシ基部位 を構成する 「C 1一 6アルキル基」 が 1以上の同一又は異なるハロゲン原子で置 換されたハロアルコキシ基であり、 具体的には、 フルォロメ トキシ基、 ジフルォ ロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、ブロモメ トキシ基、クロロメ トキシ基、 1 , 2—ジクロロメ トキシ基、 2 , 2—ジクロロメ トキシ基、 2 , 2， 2—トリ フルォロエトキシ基等が挙げられる。
「C 1一 6アルキルチオ基 」 とは、 前記 「C 1— 6アルキル基」 が硫黄原 子に結合した基を示し、例えば、 メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 ブチルチオ基、 イソブチルチオ基、 s—プチルチオ基、 t 一プチルチオ基、 ペンチノレチォ基、 イソペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ 基、 ネオペンチルチオ基、 へキシルチオ基、 4一メチルペンチルチオ基、 3—メ チルペンチルチオ基、 2—メチノレペンチルチオ基、 3， 3—ジメチノレプチノレチォ 基、 2， 2—ジメチルブチルチオ基、 1， 1一ジメチルブチルチオ基、 1 , 2一 ジメチルプチルチオ基、 1， 3—ジメチルブチルチオ基、 2， 3—ジメチルプチ ルチオ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、 好 適には C 1 _ 4アルキルチオ基である。
「C 1— 6アルコキシカルボニル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分 枝鎖アルコキシ基がカルポニル基に結合した基であり、 具体的にはメ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ-ル基、 イソプロポキシ力 ルポ二ル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s—ブトキシ 力ノレボニル基、 t一ブトキシカノレポ二ル基、 ペンチルォキシカノレボニノレ基、 イソ ペンチルォキシカルボ二ル基、 2ーメチルブトキシカルボニル基、 ネオペンチル ォキシカルボニル基、 1ーェチノレプロポキシカノレポ二ノレ基、 へキシルォキシカル ボニノレ基、 4ーメチルペンチノレオキシカルボニル基、 3—メチノレペンチルォキシ カルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボニル基、 1—メチルペンチルォ キシカノレポ二ノレ基、 3 , 3—ジメチノレブトキシカルボニル基、 2 , 2—ジメチノレ ブトキシカルボニル基、 1， 1ージメチルブトキシカルボニル基、 1 , 2—ジメ チルブトキシカルボニル基、 1 , 3—ジメチルプトキシカルボニル基、 2 , 3— ジメチルブトキシカルボニル基、 2—ェチルブトキシカルボニル基等が挙げられ る。 好ましくはそのアルコキシ基部分が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖のアル コキシ基であるアルコキシカルポニル基である。
「ァシル基」 の好適な例としては、 ホルミル基；カルボキシル基；カルパモ ィル基；チォカルバモイル基； C 1一 6アルキル一カルボニル基 （例、 ァセチル 基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 パレリル基、 イソノ レリル 基、 ピパロイル基、へキサノィル基） ； C 2— 7アルケニルーカルボニル基（例、 クロ トニノレ基） ； C 3 _ 8シクロアルキル一カルボニル基 （例、 シクロブタン力 ルポ二ル基、 シクロペンタンカルボニル基、 シクロへキサンカルボニル基、 シク 口ヘプタンカルボ-ル基） ； C 3— 8シクロアルケニル一カルボニル基 （例、 2 —シクロへキセンカルボエル基） ； C 6— 1 4ァリール一カルボニル基 （例、 ベ ンゾィル基、 1 _ナフトイル基、 2—ナフトイル基) ； C 7— 1 4ァラルキル一力 ルポ-ノレ基 （例、 ベンジルカノレポ-ノレ基、 フエネチノレカルボニルフエ-ルプロピ ルカルポニル基、 フエ二ルブチルカルポニル基) ； C 8— 1 3ァリールァルケ二 ルーカルボニル基 （例、 スチリルカルボ-ル基） ； C 8 _ 1 3ァリールアルキニ ルーカルボニル基 （例、 フヱニルェチ二ルカルポ-ル基） ；芳香族複素環力ルポ -ル基 （例、 ニコチノィル基、 イソニコチノィル基、 フリルカルボニル基、 チェ ニルカルボニル基、 ピリミジニルカノレボニノレ基、ベンゾフラ二ルカルポニル基、 1 H—ィンダゾリルカルボニル基、 キノリルカルポニル基） ；非芳香族複素環カル ポニル基 （例、 ピロリジニルカルポニル基、 ピペリジノカルボニル基、 モルホリ ノカルポニル基、 チオモルホリノカルボ-ル基、 ピペラジノカルボ二ル基、 チア ゾリジ-ルカノレボニル基、 へキサメチレンィミ二ルカルポニル基、 テトラヒ ドロ イソキノリルカルボニル基） ； C 1一 6アルコキシ一カルボニル基（例、 メ トキシ カルボ二ル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 ブトキシカル ポニル基、 tert—ブトキシカルボニル基）； C 6 _ 1 4ァリールォキシ一力ルポ二 ル基 （例、 フエニルォキシカルボニル基、 ナフチルォキシカルボニル基） ； C 7 一 1 4ァラルキルォキシ一カルボニル基 (例、 ベンジルォキシカルボエル基、 フ エネチルォキシカルボ二ル基） ；モノ一またはジ一 C 1一 6アルキル一力ルバモ ィル基（例、 メチルカルパモイル基、 ェチルカルバモイル基、 ジメチルカルバモイ ノレ基、 ジェチルカルパモイル基、 ェチルメチノレ力ルバモイル基、 プロピル力ルバ モイル基、 ブチルカルバモイル基、 tert-プチルカルバモイル基、ペンチルカルパ モイル基、へキシルカルバモイル基）；モノーまたはジー C 1一 6アルキルーチォ カルパモイル基（例、 メチルチオカルパモイル基、 ェチルチオカルパモイル基） ；
C 6— 1 4ァリール一力ルパモイル基 （例、 フエ-ルカルパモイル基） ； C 3 - 1 0シクロアルキル—力ルバモイル基 （例、 シクロプロピルカルパモイル基、 シ ク口ペンチルカルバモイル基、 シク口へキシノレ力ルバモイル基) ； C 7— 1 4ァ ラノレキノレーカノレバモイル基 （例、 ベンジルカノレバモイル基、 フエネチルカルバモ ィル基、 ジフエ二ルェチルカルパモイル基） ； C 4 - 1 3シクロアルキルアルキ ルー力ルバモイル基 （例、 シクロへキシルメチルカルバモイル基） ；芳香族複素 環力ルバモイル基 （例、 イソキサゾリルカルパモイル基、 ベンゾチアゾリルカル パモイル基） ；非芳香族複素環カルパモイル基 （例、 ピロリジニルカルバモイル 基） ； C 1一 1 0アルキルスルフィエル基 （例、 メチルスルフィエル基、 ェチル スルフィニノレ基） ； C 1 - 1 0ァノレキルスルホニル基（例、メチルスノレホニル基、 ェチルスルホ -ル基） ； C 6— 1 4ァリールスルホ-ノレ基 （例、 フエニルスルホ ニル基） ；環を形成していてもよい （モノ一もしくはジー C 1 - 1 0アルキル基） ホスホノ基 （例、 ジメチルホスホノ基； ジェチルホスホノ基；ジイソプロピルホ スホノ基； ジプチルホスホノ基； 2—ォキシドー 1， 3 , 2—ジォキサホスフイナ ニル基） ；モノ一またはジー （1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C 1—6アルキル基） 一スルファモイル基（例、 メチルスルファモイル基、 ェチル スルファモイル基）などが挙げられる。'
「ァシルォキシ基」の好適な例としては、炭素数 2〜1 3のァシルォキシ基、 例えば C 1 - 6アルキル—カルボニルォキシ （例、 ァセチルォキシ、 プロピオ二 ルォキシ、 プチリルォキシ、 ィソブチリルォキシ) 等が挙げられる。
「ヘテロァリール才キシ基」 の好適な例としては、 5ないし 7員の単環式へ テロァリールォキシ基、 例えば 2—ピリジルォキシ、 3—ピリジルォキシ、 2一 ィミダゾリルォキシ、 2—ピリミジニルォキシ、 1， 2 , 4ートリアゾール— 5 ーィルォキシ等が挙げられる。
「炭素環基」 とは、 炭素数 3乃至 1 4の飽和若しくは不飽和の環状炭化水素 基であり、 具体的には次に述べるようなァリール基、 シクロアルキル基、 シクロ アルケニル基、 或いはそれらの環が縮合した縮合炭素環を意味する。
ここで、 「ァリール基」 とは、炭素数 6乃至 1 4の芳香族炭化水素基であり、 具体的には、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ-ル基、 アントリル基、 インデニ ル基、 ペンタレニル基、 ァズレニル基、 フルォレニル基、 フエナントリル基等が 挙げられる。 好ましくは、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフヱニル基である。 特に 好ましくはフエニル基である。
ここで、 「シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個の飽和シクロアルキ ル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロプチル基、シク口ペンチル基、 シク口へキシル基、 シク口へプチル基及ぴシクロォクチル基が挙げられる。
また 「シクロアルケニル基」 とは、 炭素数 3乃至 8個のシクロアルケニル基 であり、 少なくとも 1個、 好ましくは 1又は 2個の二重結合を含む。 具体的には シクロプロぺニノレ基、 シクロプテェノレ基、 シクロペンテ-ノレ基、 シクロペンタジ ェニノレ基、 シクロへキセニノレ基、 シクロへキサジェニノレ基 （2， 4ーシクロへキ サジェンー 1ーィノレ基、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1ーィノレ基等） 、 シクロ ヘプテュル基及ぴシクロォクテエル基等が挙げられる。
これら 「ァリール基」 、 「シクロアルキル基」 、 「シクロアルケニル基」 が 縮合した 「縮合炭素環」 として具体的には、 インデュル基、 インダニル基、 1， 4ージヒ ドロナフチル基、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒ ドロナフチル基 （ 1， 2 , 3， 4—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル基、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロー 2— ナフチル基等） 、 ペルヒ ドロナフチル基等が挙げられる。 環 P 2として好ましく は、 ァリール基、 シクロアルキル基であり、 さらに好ましくは、 フエ-ル基、 ビ フエニル基、 シクロへキシル基である。
「ァラルキル基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエ二 ル基であり、かつそのアルキル部位が上記定義の「C 1 _ 6アルキル基」である、 ァリールアルキル基であって、 具体的には、 ベンジル基、 フエネチル基、 3—フ ェニルプロピル基、 4一フエニルプチル基、 6—フエ二ルへキシル基等が挙げら れる。
「ァラルコキシ基」 とは、 そのァリール部位が前述のァリール基、 特にフエ
-ル基であり、 かつそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1一 6アルコキシ基 J である、 ァリールアルコキシ基であって、 具体的には、 ベンジルォキシ基、 3— フエニルプロピルォキシ基、 4一フエニルブチルォキシ基、 6—フエエルへキシ ルォキシ基等が挙げられる。
「シクロアルキルアルコキシ基」 とは、 そのシクロアルキル部位が上記定義 の 「シクロアルキル基」 であり、 かつそのアルコキシ部位が上記定義の 「C 1一 6アルコキシ基」 である、 シクロアルキルアルコキシ基であって、 具体的には、 シクロプロピルメ トキシ基、 シクロブチルメ トキシ基、 シクロペンチルメ トキシ 基、 シクロへキシルメ トキシ基等が挙げられる。
「複素環基」 とは、 炭素原子の他に、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から 選ばれる少なくとも一つ、 好ましくは 1乃至 4個のへテロ原子を包含する飽和若 しくは不飽和 （部分的不飽和及び完全不飽和を含む） の単環の 5員或いは 6員の 複素環、 またはそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 それら複素環とベンゼン、 シク口ペンタン及びシクロへキサンから選ばれる炭素環との縮合環を意味する。
「飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリジ -ル基、 テトラヒ ドロフ リル基、テトラヒドロチェ-ル基、ィミダゾリジニル基、 ピラゾリジニル基、 1， 3—ジォキソラニル基、 1 , 3—才キサチオラ-ル基、 ォキサゾリジ-ル基、 チ ァゾリジ-ル基、 ピペリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 ピペラジノ 基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基、 ジォキサニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 2 _ォキソ ピベリジ-ル基、 4ーォキソピペリジニル基、 2， 6—ジォキソピペリジニル基 等が挙げられる。 「不飽和の単環である複素環基」 としては、 ピロリル基、 フリル基、 チェ二 ル基、 イミダゾリル基、 1， 2—ジヒ ドロー 2—ォキソイミダゾリル基、 ピラゾ リル基、 ジァゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 1 , 2， 4一トリァゾリル基、 1， 2, 3—トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 1 , 3, 4—ォキサジァゾリル基、 1, 2, 4一ォキサジァゾ リル基、 1, 3, 4—チアジアゾリル基、 1， 2, 4—チアジアゾリル基、 フラ ザニル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 3, 4—ジヒ ドロー 4一ォキソピリミ ジニル基、 ピリダジニル基、 ビラジニル基、 1， 3 , 5—トリアジ-ル基、 ィミ ダゾリ-ル基、 ビラゾリニル基、 ォキサゾリニル基 （2—ォキサゾリニル基、 3 一ォキサゾリ-ル基、 4—ォキサゾリ-ル基） 、 イソォキサゾリ-ル基、 チアゾ リニル基、 ィソチアゾリニル基、 ビラ二ル基、 2—ォキソピラエル基、 2—ォキ ソ一 2, 5—ジヒ ドロフラニル基、 1, 1—ジォキソ _ 1 H—イソチアゾリル基 が挙げられる。
「縮合環である複素環基」 としては、 インドリル基 （例えば、 4一インドリ ル基、 7—インドリル基等。 ) 、 ィソインドリル基、 1， 3—ジヒ ドロー 1 , 3 ージォキソイソインドリル基、 ベンゾフラ -ル基 （例えば， 4一べンゾフラニル 基、 7一ベンゾフラニル基等。 ) 、 ィンダゾリル基、 イソべンゾフラニル基、 ベ ンゾチオフェニル基 （例えば、 4—ベンゾチォフエ-ノレ基、 7 _ベンゾチォフエ ニル基等。 ） 、 ベンゾォキサゾリル基 （例えば、 4一べンゾォキサゾリル基、 7 一べンゾォキサゾリル基等。 ） 、 ベンズイミダゾリル基 （例えば、 4一べンズィ ミダゾリル基、 7一べンズィミダゾリル基等。 )、ベンゾチアゾリル基 (例えば、 4 _ベンゾチアゾリル基、 7—べンゾチアゾリル基等。 ） 、 インドリジニル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 1, 2—ジヒ ドロー 2—ォキソキノリル基、 キナ ゾリ-ル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 フタラジニル基、 キノリジニ ル基、 プリル基、 プテリジニル基、 インドリニル基、 イソインドリニル基、 5 , 6, 7, 8—テトラヒ ドロキノリル基、 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロキノリル 基、 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノリル基、 ベンゾ [1， 3] ジォキソリル基、 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1 , 4] ゾォキシリル基、 3, 4 - メチレンジォキシピリジル基、 4, 5—エチレンジォキシピリミジ -ル基、 クロ メニル基、 クロマニル基、 イソクロマ-ル基等が挙げられる。
その他、 ここに特に定義のない基については、 通常に用いられる定義に従う。 一般式 [1] において、 各記号の好ましい例及ぴ特に好ましい例は以下の とおりである。 ただし、 本発明はこれによって限定されるものではない。
[好適な Z]
Zは、 好ましくは一0—、 一 NR5_、 _S―、 一SO—であって、 R5は、 好ましくは水素原子又は C 1—4アルキル基である。 好適な Zは、 一〇_、 一 S 一、 一SO—である。 [好適な 1、 m]
1は、.好ましくは 0又は 1であり、 mは、 好ましくは 0又は 1である。 1 + mは、 好ましく 1又は 2であり、 より好ましくは 1である。
[好適な R 1 ]
R 1は、 好ましくは水酸基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基又は水素 原子である。 特に好適な R 1は水素原子である。
[好適な R 2 ]
R 2は、 好ましくは、 水素原子、 水酸基、 C 1一 6アルキル基 （好ましくは C 1一 4アルキル基である） 、 カルボキシ基、 C 1一 6アルコキシカルボ-ル基 (好ましくは C 1—4アルコキシカルボニル基である） 、 ヒ ドロキシ基で置換さ れた C 1一 6アルキル基（好ましくはヒ ドロキシ置換 C 1一 4アルキル基である）、 カルパモイル基 （好ましくはカルパモイル基、 モノ C 1—4アルキル置換力ルバ モイル基またはジ C 1 _ 4アルキル置換カルパモイル基である） 、 ァシルァミノ 基で置換された C 1一 6アルキル基 （好ましくはァシルァミノ置換 C 1一4アル キル基である） 、 又は R 1と R 2が一緒になってカルボニル基である。
R 2は、 特に好適には、 水素原子またはヒ ドロキシ基で置換された C 1一 4アル キノレ基である。
[好適な R 3 ]
R 3は、 水素原子または C 1一 6アルキル基であり、 好適には水素原子また はメチル基である。
[好適な R 4 ]
R 4は、 好ましくは水素原子またはハロゲン原子である。
[好適な V]
Vは、 好ましくは単結合、 又は nが 1乃至 2の一 （C H 2 ) n—である。 特に 好ましくは単結合である。
[好適な環 P 1及び環 P 2 ]
環 P 1及び環 P 2は、 複素環基 （好ましくは窒素原子、 酸素原子及び硫黄原 子から選ばれる 1乃至 4個の、 より好ましくは 1乃至 3個のへテロ原子を含む 5 員乃至 6員の複素環、 それら複素環同士 （同一又は異なってもよい） の縮合環、 又はそれら複素環とベンゼン、 シクロペンタン及ぴシクロへキサンから選ばれる 炭素環との縮合複素環 （特に好ましくは、 ピリジル基、 チアゾリル基又はピラジ -ル基、ピリダジニル基、ピリ ミジニル基、さらに好ましくはピリジル基である。）、 又は、 C 3— 8シクロアルキル基 （例えば、 シクロへキシル基、 シクロペンチル 基等） 、 C 3— 8シクロアルケニル基 （例えば、 シクロへキセニル基） 及ぴァリ ール基 （例えば、 フエ-ル基等） から選ばれる炭素環基である。
[好適な環 P 1 ]
環 P 1は、 好適には 5員又は 6員の単環の芳香族複素環基、 または芳香族炭
？ ¾5 Cめる。 [環 P 1における好適な芳香族複素環基]
環 P 1における好適な芳香族複素環基は、 例えば、 少なくとも 1つの窒素原 子を有する 5員又は 6員の単環の芳香族複素環基であり、 好ましくは、 下記のご とき芳香族複素環基である。
Figure imgf000056_0001
更に好ましくは、 下記のごとき芳香族複素環基である (
Figure imgf000056_0002
又は
[環 P 1における好適な芳香族炭素環基]
また、 環 P 1における好適な芳香族炭素環基は、 フエニル基、 ビファニル 基又はナフチル基、 特に好ましくはフエニル基である。
[特に好適な P 1基]
環 P 1として、 特に好ましくはピリジル基またはフエニル基である。
[好適な環 P 2 ]
P 2として好適な環は、芳香族炭素環基、 5員又は 6員のシクロアルキル基、 5員又は 6員の飽和複素環基または 5員又は 6員の芳香族複素環基であり、 更に 詳しくは以下のとおりである。
[環 P 2における好適な芳香族炭素環基]
環 P 2における好適な芳香族炭素環基は、 フエ-ル基、 ビファニル基又はナ フチル基、 特に好ましくはフエニル基である。 これら芳香族炭素環基は、 下記に 示すようにメチレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基で置換されてもよい。
Figure imgf000056_0003
[環 P 2における好適なシクロアルキル基] 環 P 2における好適な 5員又は 6員のシクロアルキル基は、 具体的にはシク 口ぺンチル基またはシクロへキシル基であり、 下記に示すようにォキソ基で置換 されてもよい、 またエチレンジォキシ基とスピロ環を形成してもよい。
Figure imgf000057_0001
[環 P 2における好適な飽和複素環基]
環 P 2における好適な縮合環を形成 5.員又は 6員の飽和複素環 基は、 下記のごとくォキソ基で置換されてもよレ
,N
好ましくは、 下記の ときピペリジル基、 ピペリジノ基、 テトラヒドロキノ リル基である。 入
Figure imgf000057_0002
[環 Ρ 2における好適な芳香族複素環基]
環 Ρ 2における好適な縮合環を形成してもよい 5員又は 6員の芳香族複素 環基は、 好ましくは、 少なくとも 1つの窒素原子を有する 5員又は 6員の単環の 芳香族複素環基であり、 具体的には下記のごとき芳香族複素環基である。
Figure imgf000057_0003
[特に好適な P 2基]
環 P 2として、 特に好ましくは下記の とき環残基である。
Figure imgf000057_0004
[環 P 1及び環 P 2の好適な置換基]
これら環 P 1及び環 P 2の複素環基及び炭素環基は、 下記グループから選ば れる 1乃至 3個の置換基でそれぞれ置換されてもよい。 • ノヽロゲン原子、
'水酸基、 .
、 C 1一 6アルコキシ基 (ここで、 これら C 1一 6アルコキシ基は、 カルボキシ 基、 水酸基、 一 CONR6R7 (ここで、 R 6及び R 7はそれぞれ同一若しくは異 なって水素原子又は C 1 - 6アルキル基である。 さらに該アルキル基は水酸基 又はァシルォキシ基で置換されてもよい。 ） で置換されてもよい。 ） 、
* C 1—6アルキル基 （ここで、 これら C 1一 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 C 1—6アルコキシ基、 一 NR6R7 (式中、 R6及ぴ R7はそれぞれ同 —若しくは異なって水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 さらに該アルキ ル基は水酸基又はァシルォキシ基で置換されてもよい。）、一 NR6COR7 (こ こで、 R 6及び R 7はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子又は C 1一 6アル キル基である。 さらに該アルキル基は水酸基又はァシルォキシ基で置換されて もよい。 ） から選ばれる 1乃至 5個、 好ましくは 1乃至 3個の置換基で置換さ れてもよい。 ) 、
· — CONR23R24 (ここで、 R23及ぴ R24はそれぞれ同一若しくは異なって 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よい C 1一 6アルキル基である。 ） 、
. -NR123R124 (ここで、 R123及び R124はそれぞれ同一若しくは異なって 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ レ、 C 1— 6アルキル基である。 ) 、
. -NR 223 COR 224 (式中、 R 223及び R 224はそれぞれ同一若しくは異なつ て水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よい C 1—6アルキル基である。 ）
• -COR27 (ここで、 R 27は C 1—6アルキノレ基、 C 1一 6アルコキシ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルァ ルコキシ基又は水酸基である。 ） 、 ：
• — O— (CR121R122) n-R128 (式中、 121及ぴ R122はそれぞれ同一 若しくは異なって水素原子又は C 1一 6アルキ^/基であり、 nは 1又は 2であ り、 R 128はァシル基、 上記グループ Cの （a:) 乃至 （ i ) から選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又 ίは上記グループ Cの （a) 乃至 ( 1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素環基である。 ここで、 R 128は好ましくは、 好ましくは 1乃至 3個の窒素原子及び Z又は硫 黄原子を含む 5員乃至 6員の複素環、 より好ましくはピリジル基等の不飽和の 単環である複素環基、 又はフエニル基等のァリール基である。 ） 、 及び . シァノ基。 環 P 2は、好ましくは炭素環基（より好ましくはフヱニル基等のァリール基、 又は C 3— 8シクロアルキル基、 特に好ましく！はフエニル基又は C 5— 6シク 口アルキル基である。 ） 、 又は複素環基 （ここで該複素環基は、 窒素原子、 酸 素原子及ぴ硫黄原子から選ばれる 1乃至 3個のへテロ原子、 好ましくは窒素原 子及び/又は硫黄原子、 特に好ましくは 1乃至 3個の窒素原子を有する飽和若 しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環、 又はそれら複素環同士 （同一又は 異なってもよい） の縮合環、 或いは、 それら複素環とベンゼン、 シクロペンタ ン及びシク口へキサンから選ばれる炭素環との縮合複素環基である。 好ましい 複素環基の具体例は、 チアゾリル基、 ピリジル基、 ピペリジル基、 ピペリジノ 基、 キノリル基又は 1, 2， 3, 4ーテトラヒ ドロキノリル基、 ベンゾチアゾ リノレ基、 ベンゾイミダゾリル基、 ピロリジノ基等である。 ） であり、 これら炭 素環基及び複素環基は、 下記から選ばれる置換基で置換されてもよい。
•ノヽロゲン原子、
•水酸基、
'ハロゲン原子、 — CONR23R24 (ここで、 R23及ぴ R24はそれぞれ同一若 しくは異なって水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 さらに該アルキル基 は水酸基又はァシルォキシ基で置換されてもよい。 ) 、 C 3— 8シクロアルキ ル基、 C 1—6アルコキシ基、 カルボキシ基又は C 1一 6アルコキシカルボ二 ル基で置換されてもよい C 1 -6アルコキシ基、
.ハロゲン原子、 水酸基又は C 1 -6アルコキシ基で置換されてもよい C 1 -6 ァノレキノレ基、
. -NR123R124 (式中、 R 123及ぴ R 124はそれぞれ同一若しくは異なって水 素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
. -NR 223 COR 224 (式中、 R 223及ぴ R 224はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1一 6アルキル基である。 ） 、
'—COR27 (ここで、 R 27は好ましくは C 1一 6アルキル基、 C 1— 6アルコ キシ基、 C 3— 8シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロ アルキルアルコキシ基又は水酸基である。 ） 、
•ヘテロ原子として 1乃至 3個の窒素原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環 基 （好ましくはピペリジニル基、 ピペリジノ基、 2—ォキソピペリジノ基、 モ ルホリノ基又はピペラジノ基、 1， 3—ジォキソラエル基 （スピロ） 、 ピロリ ジノ基等あり、 これら複素環基は、 水酸基、 一 CONR23R24 (式中、 R23 及び R 24は前記と同じである。 ） 、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 1—6アルコキシ基で置換されてもよい C 1—6アルキル基、 C 1一 6アルコ キシカルボ-ル基及びァシルォキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよ い。 )
•—0— R28 (ここで、 R28は、 ァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （ 1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもょレ、炭素環基又は上記グルー プじの （a) 乃至 （1) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい 複素環基である。 ） 、
•—O— (CR121R122) n-R128 (式中、 R121及ぴ R122はそれぞれ同一 若しくは異なって水素原子又は C 1一 6アルキル基であり、 nは 1又は 2であ り、 R 128はァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （ i) から選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループじの （a) 乃至 ( 1 )から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素環基である。）、
•ニトロ基、 及び
'シァノ基。
[環 P 1の置換基として好適な置換基]
さらに詳しくは、環 P 1の置換基として、好適なものは下記の置換基である。
•ハロゲン原子、 特に好ましくはフッ素原子、 塩素原子、
• C 1—6アルキル基 （好ましくは C 1一 4アルキル基） 、
• シァノ基、
·水酸基、
-カルボキシ基、
• C 1一 6アルコキシカルボエル基 (好ましくは C 1一 4アルコキシカルボニル 基） 、
·— NR123R124 (式中、 R123及び R124はそれぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は上記ダル プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 1一 6アルキル基である。 ) 、
. C 1一 6アルコキシ基（好ましくは C 1一 4アルコキシ基（該アルコキシ基は水 酸基、 カルボキシ基、 _CONR23R24 (式中、 R23及び R24は前記と同じ である。 ） 及び 5員又は 6員の単環の芳香族複素環基 （好ましくはピリジル基） から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換されてもよい） ）、
'ァラルコキシ基 （好ましくはべンジルォキシ基） 、
•ァラルコキシカルボニル基 (好ましくはべンジルォキシカルボニル基) 、 '水酸基、 C 1一 4アルコキシ基及ぴー NR123R124 (式中、 R123及ぴ R124 は前記と同じである。 ） から選ばれる 1乃至 2個の置換基で置換された C 1一 6アルキル基 （好ましくは C 1一 4アルキル基） 、 又は
- -CONR23R24 (式中、 R23及ぴ R24は前記と同じである。 ） 。
環 P 2を構成する芳香族炭素環基のための好適な置換基は下記のごとき置 換基である。
• ノヽロゲン原子、
'分岐してもよい C 1一 6アルキル基 （好ましくは C 1一 4アルキル基） 、 • C 1—6アルコキシ基 （好ましくは C 1一 4アルコキシ基） 、
(該 C 1一 6アルコキシ基は、 水酸基、 力ルバモイル基、 C 1一 6アルコキシ 基で置換されてもよい） 、 •二トロ基、
• シァノ基、
·カルボキシ基、
•ハ口 C 1一 6アルコキシ基 （好ましくはハロ C 1一 4アルコキシ基） 、
·ハ口 C 1一 6アルキルチオ基 （好ましくはハロ C 1一 4アルキルチオ基） 、
• C 1一 6アルコキシカルボニル基 (好ましくは C 1一 4アルコキシカルボニル 基） 、
• ァシル基、
'水酸基、 ハロゲン原子及ぴ C 1一 6アルコキシ基 （好ましくは C 1—4アルコ キシ基） から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換された C 1一 6アルキル基、 . -NR123R124 (式中、 R123及び R124は前記と同じである。 ) 、
- -CONR23R24 (式中、 R23及び R24は前記と同じである。 ） 、
'水酸基、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 1一 6アルコキシカルボ二 ル基、 C 1一 6アルキル基 （該 C 1一 6アルキル基は水酸基または C 1一 6ァ ルコキシ基で置換されてもよい） 、 力ルバモイル基及ぴァシルォキシ基から選 ばれる置換基で置換されてもよい少なくとも 1つの窒素原子を含む 5員又は 6 員の飽和複素環 （好ましくはォキソ基で置換されてもよいピペリジノ基、 ピロ リジノ基、 モルホリ -基） 、 又は
. C 1— 6アルコキシカルボニル基で置換されてもよいピペリジルォキシ基。
[環 P 1の置換基として特に好適な置換基]
環 P 1の置換基として特に好適な置換基は、 ハロゲン原子 （特に、 フッ素原 子、塩素原子）、 C 1一 4アルキル基、水酸基で置換された C 1 -4アルキル基、 C 1 _ 4アルコキシ基で置換された C 1一 4アルキル基、 C 1 _ 4アルコキシ基、 アミノ基、 C 1ー4アルキル基で置換されたァミノ基または同一または異なる 2 つの C 1一 4アルキル基で置換されたァミノ基である。
[環 P 2における芳香族炭素環基のための好適な置換基]
. ノヽロゲン原子、
'分岐してもよい C 1一 6アルキル基 （好ましくは C 1—4アルキル基） 、
• C 1— 6アルコキシ基、
(該 C 1一 6アルコキシ基は、 水酸基、 力ルバモイル基又は C 1— 6アルコキ シ基で置換されてもよい）
'ニトロ基、
•シァノ基、
•カルボキシ基、
'ハロ C 1— 6アルコキシ基 （好ましくはハロ C 1一 4アルコキシ基） 、
•ハ口 C 1一 6アルキルチオ基 （好ましくはハ口 C 1— 4アルキルチオ基） 、
• C 1一 6アルコキシカルボニル基 (好ましくは C 1一 4アルコキシカルボ二ノレ 基） 、 • ァシル基、
•水酸基、ノ、ロゲン原子及び C 1 -6アルコキシ基 （好ましくは C 1一 4アルコ キシ基） から選ばれる 1乃至 3個の置換基で置換された C 1一 6アルキル基、 ·— NR123R124 (式中、 R123及ぴ R124は前記と同じである。 ） 、
- -CONR23R24 (式中、 R23及ぴ R24は前記と同じである。 ） 、
'水酸基、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 1一 6アルコキシカルボ二 ル基、 C 1— 6アルキル基 （該 C 1一 6アルキル基は水酸基または C 1一 6ァ ルコキシ基で置換されてもよい） 、 力ルバモイル基及びァシルォキシ基から選 ばれる置換基で置換されてもよい少なくとも 1つの窒素原子を含む 5員又は 6 員の飽和複素環 （好ましくはォキソ基で置換されてもよいピペリジノ基、 ピロ リジノ基、 モルホリニ基） 、 又は
• C 1 _ 6アルコキシカルボニル基で置換されてもよいピペリジルォキシ基。
[環 P 2における芳香族炭素環基のための特に好適な置換基]
環 P 2における芳香族炭素環基のための特に好適な置換基は、 以下の置換基で ある。
•ハロゲン原子、
•分岐してもよい C 1— 6アルキル基 （好ましくは C 1 _ 4アルキル基） 、
• C 1 _ 6アルコキシ基、
(該 C 1一 6アルコキシ基は、 水酸基、 カルパモイル基又は C 1一 6アルコキ シ基で置換されてもよい）
-ハロ C 1一 6アルキル基 （好ましくはハ口 C 1一 4アルキル基、 特に好ましく はトリフルォロメチル基) 、
'ハロ C 1 _ 6アルコキシ基 （好ましくはハロ C 1 _4アルコキシ基） 、 . -NR123R124 (式中、 R123及び R124は前記と同じである。 特に、 ジ C 1 _ 4アルキルアミノ基） 、
•下記グループから選ばれる置換基で置換されてもよい少なくとも 1つの窒素原 子を含む 5員又 6員の飽和複素環 （好ましくはォキソ基で置換されてもよいピ ペリジノ基、 ピロリジノ基、 モルホリニ基） 、 又は、
C 1 - 6アルコキシ基； C 1一 6アルコキシカルボニル基； C 1一 6アルキル 基 （該 C 1一 6アルキル基は C 1一 6アルコキシ基で置換されてもよい） 。 . C 1 _ 6アルコキシカルポニル基で置換されてもよいピペリジルォキシ基。
[環 P 2における飽和炭化水素環基のための好適な置換基]
• C 1一 6アルキル基 （該 C 1一 6アルキル基は水酸基または C 1— 6アルコキ シ基で置換されてもよい） 、
. C 1—6アルコキシ基 （該 C 1— 6アルコキシ基は、 カルボキシ基、 C 1一 6 アルコキシカルボニル基、 カルパモイル基で置換されてもよい） 、
•ァリルコキシ基、
. _ N R 123 R 124 (式中、 R 1 23及ぴ 124は前記と同じである。 ） 、 -ォキソ基、
• C 3— 6.シクロアルキノレ C 1 - 6ァノレコキシ基、
· C 3— 6シクロアルキルォキシ基、 又は、
'少なくとも 1つの窒素原子を含む 5員又は 6員の飽和複素環 （好ましくはォキ ソ基で置換されてもよいピペリジノ基、 ピロリジノ基、 モルホリニ基） 。
[環 P 2における飽和炭化水素環基のための特に好適な置換基]
• C 1—6アルキル基 （特に C 1—4アルキル基） 、 又は、
• C 1—6アルコキシ基 （特に C 1一 4アルコキシ基） 。
[環 P 2における飽和複素環基のための好適な置換基]
· C 1— 6アルキル基 （該 C 1一 6アルキル基は水酸基または C 1 - 6アルコキ シ基で置換されてもよい） 、
• C 1 - 6アルコキシ基、
•力ルバモイル基、 又は、
•ァシル基。
[環 P 2における芳香族複素環基のための好適な置換基]
' ノヽロゲン原子、
• C 1 - 6アルキル基、 又は、
• ノヽロ C 1— 6アルキル基。 「薬学的に許容されるその塩」 と.は、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物と 無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン 酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル酸、 乳 酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ダルコン酸、 ァス コルビン酸、 メチルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナ トリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化ァ ンモニゥム等の無機塩基；又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルアミ ン、 トリエタノールァミン、 エチレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メ チルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコ-ン等の有機塩基；又はリジン、 アル ギニン、ァラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、 本発明においては各化合物の含水物或るレ、は水和物及び溶媒和物も包含される。
また、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在 する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が 存在する場合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレ ォマーが存在し、 互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらす ベての異性体及ぴそれらの混合物が包含される。 また、 本発明は、 上記一般式 [1]で示される化合物の他に、均等化合物としてそれら化合物のプロドラッグ化合 物及び代謝化合物をも包むものである。 「プロドラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与 された後、.医薬としての活性を有する化合物に化学変化して本来の薬効を示す本 発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらない複合体及び塩を含む。
プロドラッグは、 例えば、 経口投与における吸収改善のため、 或いは、 標的 部位へのターゲテイングのために利用される。 プロドラッグ化のための修飾部位 としては、 本発明化合物中の水酸基、 カルボキシル基、 アミノ基、 チオール基な どの反応性の高い官能基が挙げられる。 水酸基の修飾基として具体的には、 ァセ チル基、 プロピオニル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 4— メチルベンゾィル基、 ジメチルカルバモイル基、 スルホ基等が挙げられる。 カル ボキシル基の修飾基として具体的には、 ェチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 1 - (ァセチルォキシ) ェテル基、 1— (ェトキシカルボニルォキシ) ェチル基、 1一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル基、 カルボキシルメチル 基、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソールー 4一ィル） メチル基、 フエニル基、 o—トリル基等が挙げられる。ァミノ基の修飾基として具体的には、 へキシルカルパモイル基、 3—メチルチオ一 1一 (ァセチルァミノ） プロピル力 ルポ二ル基、 1一スルホ一 1— ( 3—エトキシ一 4ーヒ ドロキシフエニル） メチ ル基、 （ 5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキール一 4一ィル） メチル基等 が挙げられる。
「医薬組成物」 とは、 医薬としての有効成分と配合剤等からなる所謂 「組成 物」 の他に、 他の薬剤との合剤等を含むものである。 本医薬組成物は、 医療現場 で許容される範囲において如何なる他の薬剤と併用してもよいことは勿論である。 したがって、 本医薬組成物は他の薬剤との併用のための医薬組成物であると言う こともできる。
「痛み」 とは、 その症状の如何を問わず (例えば、 鈍痛か鋭痛か、 慢性か急 性か等を問わず） 、 また、 その痛みの原因となる疾患の種類の如何を問わず （例 えば、 リウマチに起因する痛みか、 癌に起因する痛みか等を問わず） 、 あらゆる 痛みの症状を意味する。 それゆえ、 ここで 「痛み」 とは、 所謂 「疼痛」 と呼ばれ るものの他、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経 痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、慢性帯状疱疹後神経痛、術後神経痛、癌性疼痛、炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 及び神経変性症を包含するもの である。
「バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤」 とは、 バニロイド受容体 1型の イオンチャンネルしての機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱する物質を いう。 具体的には、 パニロイド受容体 1型アンタゴニスト等が挙げられる。 パ- ロイド受容体 1型アンタゴニストとは、 バニロイド受容体 1型に作用するァゴ- ストの効果を阻害してバニロイド受容体 1型のイオンチャンネルしての機能を阻 害する物質をいう。 また、 本阻害剤は、 ァゴニストと競合せずとも V R 1イオン チャンネルとしての機能を阻害するものであってもよい。 バエロイド受容体 1型 に作用する.ァゴニストとして、具体的には、カプサイシン、カプサイシン誘導体、 酸刺激 （プロ トン） 、 熱刺激等が挙げられるが、 バニロイド受容体 1型 （VR1) 活 性阻害剤は、 このようなカブサイシン、 酸刺激 （プロトン） 又は熱刺激のァゴニ スト刺激による細胞内 Ca2+流入を阻害する物質であってもよい。
また、 本発明の医薬組成物は、 ヒ トに限らず、 他の哺乳動物 （マウス、 ラッ ト、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ゥマ、 ヒッジ、 サル等） に投与す ることができる。 したがって、 本発明の医薬組成物は、 ヒトは勿論のこと動物用 医薬品としても有用である。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許 容される担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳 化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポ リエチレングリコーノレ、 グリセロールトリァセテ一ト、 ゼラチン、 ラタ トース、 デンプン等の炭水化物、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク、 ラノリン、 ヮセリ ン等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾール剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態となすことにより、 全身的或いは局所的に、 経口若しくは非 経口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひとり当たり、 1回に 0 . 0 l m g乃至 1 gの範囲で、 1 日 1回乃至数回が、 経口剤或いは静脈注射等の注射剤の形等で投与される。
「予防」 とは、 所謂予防であり、 例えば、 神経痛の発症または神経痛の慢性 化を予防的に抑制することをいう。 痛みに関しては、 具体的には、 急性帯状疱疹 後神経痛の発症、 帯状疱疹後神経痛の発症、 急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経 痛への移行、 帯状疱疹後神経痛の慢性化、 術後神経痛の発症、 術後神経痛の慢性 ィ匕、 癌性疼痛の発症、 癌性疼痛の慢性化、 炎症性疼痛の発症、 間質性膀胱炎の発 症、 炎症性疼痛の慢性化、 外傷後神経痛の発症又は外傷後神経痛の慢性化等を予 防的に抑制することが挙げられる。
「組み合わせからなる医薬」 とは、 組み合わせられる医薬組成物又は薬剤を含 有してなる配合剤であることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物又 は薬剤を含むキットであることを特徴とする医薬、 組み合わせられる医薬組成物 又は薬剤が各々同一若しくは異なる投与経路により投薬されることを特徴とする 医薬等を意味する。
本発明の化合物や医薬組成物は、 通常の医療現場で行われている一般的な方 法で、 1剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。併用するにあたっては、 併用すべき薬剤を同時に投与しても、 あるいは時間差を設けて別々に投与しても よい。 本発明の化合物と併用可能な薬剤は種々あるが、 特に抗ウィルス剤、 抗ぅ つ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔薬、 N_methyl- D-aspartate受容 体拮抗薬、.副腎皮質ステロイ ド、 神経ブロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻 薬、 拮抗性鎮痛薬、 α 2アドレナリン受容体作動薬、 刺激鎮痛法、 外用薬、 カル シゥムチャンネル拮抗薬、 カリゥムチャンネル開口薬が好ましい。
抗ウィルス剤としては、 具体的には、 ビダラビン、 ァシクロビル、 ガンシク ロビノレ、 ジドブジン、 ジダノシン、 ァマンタジン、 イ ドクスゥリジン、 インター フエ口ンなどが挙げられる。
抗うつ薬として、 具体的には、 アミ トリプチン、 イミブラミン、 クロミプラ ミン、 トリミプラミン、 口フエプラミン、 ドスレビン、 デシプラミン、 ァモキサ ピン、 ノルトリプチリン、 フルォキセチン、 フルポキサミン、 マプロチリン、 ミ アンセリン、 セチプチリン、 トラゾドンなどが挙げられる。
抗痙攣薬として、 具体的には、 ガパペンチン、 プレガパリン、 フエノバルビ タール、 プリ ミ ドン、 フエニトイン、 メフエニトイン、 エルバノール、 エト トイ ン、 トリメタジオン、エトスクシミ ド、ァセチルフエネトリ ド、カルバマゼピン、 ゾニサミ ド、 ァセタゾラミ ド、 ジァゼパム、 クロナゼパム、 ニトラゼパム、 ジフ ェニールヒダントイン、 パノレプロ酸、 'パク口フェン、 などが挙げられる。
抗不整脈薬としては、 具体的には、 キニジン、 ジソピラミ ド、 プロカインァ ミ ド、 アジマリン、 プラジマリゥム、 シベンゾリン、 リ ドカイン、 メキシレチン、 ァプリンジン、 トニカイ ド、 フエニトイン、 フレカイニド、 ビルシカイニド、 プ 口パフェノン、 プロプラノロール、 アミオダロン、 ベラパミル、 ベプリジルなど が挙げられる。
局所麻酔薬としては、 具体的には、 リ ドカイン、 メキシレチン、 コカイン、 プロ力イン、 ブピパ力イン、 メピバ力イン、 プリロカイン、 テトラカイン、 ジブ 力イン、 ァミノ安息香酸ェチルなどが挙げられる。
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジァゼピン、 ジァゼパム、 ミダゾラム、 チォペンタール、 チアミラール、 プロポフォーノレ、 ノ クロフェン、 ドロペリロー ル、 スフヱンタニルなどが挙げられる。 Ν- methyl- D- aspartate受容体拮抗薬とし ては、 具体的には、 ケタミン、 デキストロメ トルファン、 メマンチン、 ァマンタ ジンなどが挙げられる。
副腎皮質ステロイ ドとしては、 具体的には、 コルチゾル、 コルチゾン、 プレ ドニゾロン、 トリアムシノ口ン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、 フノレオシノロンァセトニド、 フルオシノニド、 ベクロメタゾン、 フノレドコノレチゾ ン、 などが挙げられる。
神経ブロックとしては、 星状神経節プロック、 硬膜外プロック、 腕神経叢プ ロック、 神経根プロック、 胸部 ·腰部交感神経節プロック、 トリガーポィントプ ロック、 くも膜下プロック、 三叉神経プロック、 交感神経ブロック、 局所浸潤ブ ロック、 末梢神経プロック、 などが挙げられる。 非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、 具体的には、 セレコキシブ、 口フエコ キシブ、 エトドラク、 メロキシカム、 二メスリ ド、 ジク口フエナクナトリウム、 メフエナム酸、 ザルトプロフェン、 ロキソプロフェンナトリウム、 スリンダク、 ナプメ トン、 ジフル二サル、 ピロキシカム、 イブプロフェン、 ナプロキセン、 フ エノプロフェン、 ァセチルサリチル酸、 トルメチン、 インドメタシン、 フルルビ プロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 モフエゾラク、 ァセトアミノフ ェン、 ケトロラック、 ゾメピラク、 ニトロアスピリン、 チアプロフェン、 アンピ ロキシカム、 チアラミ ド、 ェピリゾールなどが挙げられる。
麻薬としては、 具体的には、 モルヒネ、 フェンタニル、 ォキシコドン、 メサ ドン、 コディン、 コカイン、 ペチジン、 ァヘン、 トコンなどが挙げられる。
拮抗性鎮痛薬としては、 具体的には、 ペンタジン、 ブプレノルフィン、 ナロ ノレフィン、 シクラゾシン、 ブトファノールなどが挙げられる。
α 2アドレナリン受容体作動薬としては、 具体的には、 クロ二ジン、 デクス メデトミジン、 チザニジン、 グアンファシン、 グアナべンズなどが挙げられる。
外用薬としては、 具体的には、 カプサイシンクリームなどが挙げられる。 刺激鎮痛法としては、 具体的には、 鉞治療、 経皮的電気緘刺激療法、 経皮的 電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法などが挙げられる。
また、 本発明の化合物は、 通常医薬で行われている一般的な方法で、 外科手 術を行った後に投薬することにより、 痛みを予防又は治療するために使用するこ とができる。本発明の化合物と併用可能な外科手術は種々ある力 特に瘢痕切除、 神経冷凍凝固、 末梢神経切除、 脊髄後根切除、 交感神経切除、 脊髄後根進入路破 壌、 コルドトミー、 前頭葉切除が好ましい。
なお、 以上の説明は、 主として、 痛みの予防又は治療への用途として、 本発 明の化合物の適用を説明したが、 C線維の関与する病態、 例えば、 そう痒症、 ァ レルギ一性及びアレルギー性の鼻炎、 膀胱過活動型の頻尿 ·尿失禁、 卒中、 過敏 性腸症候群、 喘息 ·慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群等の予防又は治療に対しても本発明の化合物を 適用することが可能である。 次に、 本発明に関わる一般式 [ 1 ]で示される化合物の製造方法について具体 的に説明するが、 本発明はこれらの製造方法に限定されるものでないことは勿論 である。 したがって、 本発明化合物は、 下記製造方法 A、 B又は Cに従って合成 してもよいが、 後述の実施例に従って、 又はこれら製法を参考にして製造しても よい。 本発明化合物を製造するに際し、 反応順序は、 適宜変更し得る。 合理的と 思われる工程乃至は置換部位から反応を行えばよい。 例えば、 環 P 1を導入する に先立って環 P 2を導入しておいてもよいし、その逆であってもよい。また、 （ベ ンズアミド基の） ベンゼン環に縮合しているへテロ環の形成についても、 環 P 1 及び/又は環 P 2を導入する前に該へテ口環を形成すベく閉環反応に付してもよ いし、あるいは、環 P 1及び/又は環 P 2の導入の後に該ヘテロ環を形成すべく閉 環反応させてもよい。反応性官能基がある場合は，適宜保護、脱保護を行えばょレ、。 反応の進行を促進するために、 例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができ る。
下記製造工程フローは、 代表的な製造方法の一例であるが、 本発明化合物の 製造は特に下記方法に限られるものではない。 各工程で得られる化合物は全て常 法で単離および精製することができるが、 場合によっては、 単離精製せず次のェ 程に進むことができる。
1 · 製造方法 A ；
Figure imgf000068_0001
(1 )
(式中、 Rはカルボキシ保護基（ここでカルボキシ保護基には、例えばメチル基、 ェチル基、 プロピノレ基、 t e r tーブチノレ基、 ベンジル基、 ノ ラメ トキシべンジ ル基等が挙げられる。 ） をあらわし、 加水分解または接触水素添加反応などによ つて容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。 Xはクロ口、 プロモ 等のハロゲン原子または 3—二ト口ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエン スノレホニルォキシ基、 ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 p—プロモベンゼンスノレホ ニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基若しくはトリフルォロメタンスルホ二 ルォキ、シ基等のスルホ二ルォキシ基を表し、 その他の各記号はそれぞれ前記と同 義である。 ） 第 1工程
化合物 （ I A) と化合物 （ I I A) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d /H a r t w i g型ァミノ化反応によって化合物 （ I I I A) を得る反応である。 化合物 ( I A) を、 トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン等あ るいはこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウムと 2 , 2， 一ビス （ジフヱニルホス フイノ） 一 1, 1， ービナフチルの混合物またはビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セ 塩化パラジウム （1 1) 、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラ ジゥム等のパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム、リン酸三力リウム（K3 P04)、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 力リウ ム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、 20 °C乃至還流温度、好ましくは 60°C 乃至還流温度で、 5時間乃至 96時間、 好ましくは 8時間乃至 48時間、 化合物 (I I A) と反応させることにより、 化合物 （I I I A) を得ることができる。
環 P 1がォキサゾール、 チアゾール、 1, 3， 4ーチアジアゾール等のへテ 口芳香環である場合は化合物 （I I A) を用いず、 公知の方法で該ヘテロ芳香環 を構築し、 第 2工程へ続く反応である。
例えば、 環 P 1が 5—メチルォキサゾールの場合、 化合物 ( I A ) をテト ラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 ト リエチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在下 または非存在下でチォホスゲン、 1， 1ーチォカルボ二ルジィミダゾール等と反 応させて得られるィソチオシアナ一ト体を、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロロホルム等の溶媒中、 1一アジドアセトンおょぴトリフエニルホスフィンと -20 °C乃至還流温度、好ましくは 0 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 2時間乃至 8時間、 反応することにより、 化合物 （I I I A) を得る ことができる。
また、 環 P 1が 4ーメチルチアゾールである場合には、 化合物 （I A) をテ トラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在 下または非存在下でチォホスゲン、 1、 1—チォカルボ二ルジィミタ"ゾール等と 反応させて得られるィソチオシアナ一ト体を、 さらにアンモニア水等と反応して チォ尿素体とし、 これを 1一クロ口アセトン、 1一プロモアセトン等とメタノー ル、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン等の溶媒中、 一 20°C乃至還流 温度、 好ましくは 0°C乃至還流温度で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 1 時間乃至 12時間、 反応することによって化合物 （I I I A) を得ることができ る。 第 2工程
化合物 （I I I A) の Rを除去し、 カルボン酸 （I VA) を得る工程である。 例えば、 Rがメチル基、 ェチル基、 プロピル基等の場合、 化合物 （I I I A) を水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒ ドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基を用いて一 20°C乃至還流温度、 好ましく は 20°C乃至還流温度で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間乃至
8時間、 加水分解することにより化合物 （I VA) を得ることができる。 例えば、 Rが t e r t—プチル基の場合、 化合物 （I I I A) を無溶媒ないし 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこ れらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 50°Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間 乃至 8時間、 反応させることにより化合物 （I VA) を得ることができる。
また、 Rがべンジル基、パラメ トキシベンジル基等の場合には、メタノール、 エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニゥム等を用いて、約 0°C 乃至還流温度で、 好ましくは約 20 °C乃至 50でで、 0. 5時間乃至 96時間、 好ましくは 1時間乃至 48時間、 反応させることにより化合物 （I VA) を得る ことができる。 第 3工程
化合物 （I VA) と化合物 （VA) の縮合反応によって化合物 （1) を得る 反応である。 縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行う方 法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、 化合物 （I VA) を N， N—ジメ チルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、 ジシク口へキシルカノレボジィミ ド、 1ーェチノレ一 3— （ 3—ジメチノレアミノプロ ピル） —カルポジイミド等の縮合剤を.用いて化合物 （VA) と、 — 20°C乃至還 流温度、 好ましくは約 0 °C乃至 50 °C、 1時間乃至 48時間、 好ましくは約 1時 間乃至 24時間、 反応させることにより化合物 （1) を得ることができる。 この 場合ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミド等の添加物 を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、化合物（ I VA)をクロ口ホルム、塩化メチレン、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、 チォニルクロリ ド、 ォキ サリルクロリ ド等と反応させて （I VA) の酸塩化物を得、 これをトルエン、 ク ロロホルム、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中で、 トリェチル ァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 化合物 （VA) と、 一 20°C乃至還流温度、 好ましくは約 0°C乃至 40° (：、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間 乃至 12時間、 反応させることにより化合物 (1) を得ることができる。
2. 製造方法 B
Figure imgf000071_0001
(ΙΠΑ)
製造方法 Aにおいて Zが酸素原子である化合物 （ I I I A) の製造方法の別法で める。
(式中、 Zは酸素原子であり、 Rは C 1一 6アルキル基であり、 加水分解または 接触水素添加反応などによって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成して いる。 R' は加水分解または接触水素添加反応などによって容易に除去できるフ ェノール性水酸基の保護基を表す。 その他の各記号はそれぞれ前記と同義であ る。 ） ' - 第 1工程
化合物 （ I B) と （ I I A) よりパラジウム触媒 B u c h w a 1 d/H a r t w i g型ァミノ化反応によって化合物 （I I B) を得る反応である。
化合物 （I B) を、 トルエン、 1, 4—ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン等 あるいはこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウムと 2, 2 ' 一ビス （ジフエニルホ スフイノ） 一 1、 1， ービナフチルの混合物またはビス (ジフエニルホスフイノ） フエロセン塩化パラジウム ( 1 1 ) 、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラ ジゥム等のパラジウム触媒と、炭酸ナトリゥム、 リン酸三力リゥム（K3PO4)、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 力リウ ム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、 20°C乃至還流温度、好ましくは 60°C 乃至還流温度で、 5時間乃至 96時間、 好ましくは 8時間乃至 48時間、 化合物 ( I I A) と反応させることにより、 化合物 （ I I B) を得ることができる。
環 P 1がォキサゾール、 チアゾール、 1、 3, 4—チアジアゾール等のへテ 口芳香環である場合は （ I I A) を用いず、 公知の方法でヘテロ環を構築し、 第 2工程へ続く反応である。
例えば、 環 P 1が 5—メチルォキサゾールの場合、 化合物 （I B) をテトラ ヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリ ェチルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在下ま たは非存在下でチォホスゲン、 1、 1ーチォカルボ二ルジィミダゾール等と反応 させて得られるィソチオシアナ一ト体を、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 ク ロロホルム等の溶媒中、 1一アジドアセトンおよぴトリフエニルホスフィンと一 20 °C乃至還流温度、 好ましくは 0 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 2時間乃至 8時間、 反応することにより、 化合物 （I I B) を得るこ とができる。
また、 環 P 1が 4—メチルチアゾールの場合、 化合物 （I B) をテトラヒ ド 口フラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチ ルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在下または 非存在下でチォホスゲン、 1、 1ーチォカルボ二ルジィミダゾール等と反応させ て得られるィソチオシアナ一ト体を、 さらにアンモニア水等と反応してチォ尿素 体とし、 これを 1一クロロアセトンまたは 1一プロモアセトン等とメタノール、 エタノール、テトラヒ ドロフラン、ァセトン等の溶媒中、一 20°C乃至還流温度、 好ましくは 0 °C乃至還流温度で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 1時間乃 至 12時間、 反応することによって化合物 （I I B) を得ることができる。 第 2工程
化合物 （I I B) のフエノール性水酸基の保護基である R' を除去する工程で ある。
例えば、 R， がメ トキシメチル基、 テトラヒ ドロビラニル基等の場合、 化合 物 （I I B) を無溶媒ないし水、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 テトラヒ ドロフラン、クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒中、硫酸、塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて、 0°C乃至還流温度、好ましくは 0°C乃至 50°C で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させるこ とにより化合物 （ I I I B) を得ることができる。 第 3工程
化合物 （I I I B) より環状化合物 （I I I A) を得る工程である。
例えば、 1力 Sl、 R1及ぴ R 2が水素原子であり、 mが 0の場合、 化合物 （I I I B) と、 1， 2—ジプロモェタン、 1， 2—ジクロロェタン、 1—プロモ一 2—クロロェタン等のジハロ試薬をクロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 N， N ージメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 酢酸ェチル、 メタノール、 水 あるいはこれらの混合溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 o°c乃至還流温度、 好 ましくは 0°C乃至 60°Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 反応させることにより化 合物 （I I I A) を得ることができる。 また、 ァセチルクロリ ド等のハロ酢酸ク 口リ ドと反応させて環状ラタタムを形成した後、 ボラン一テトラヒ ドロフラン複 合体試薬等を用いてテトラヒ ドロフラン中、 0°C乃至還流温度で、 0. 5時間乃 至 8時間、 還元反応を行うことによつても （I I I A) を得ることができる。
例えば、 1が 1 R1がヒ ドロキシメチル基、 R 2が水素原子、 mが 0の場合、 グリシジルク口リ ド、 グリシジルトシラート、 グリシジルノシラートを用い、 ジ ハロ試薬と同様の反応に供して化合物 （I I I A) を得ることができる。 この場 合、 生じた水酸基はァセチル基、 メ トキシメチル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 ベンジル基等の汎用される保護基を導入して以降の工程に供しても良く、 適宜脱 保護して化合物 （1) へ導くことができる。
3. 製造方法 C
製造方法 Aにおいて Zが酸素原子である化合物 （ ) の製造方法の別法である-
Figure imgf000073_0001
(式中、 Rは C 1一 6アルキル基であり、 加水分解または接触水素添加反応など によって容易にカルボン酸へ導かれるエステルを形成している。 R' ， は加水分 解または接触水素添加反応などによつて容易に除去できるァミノ基の保護基を表 す。 その他の各記号はそれぞれ前記と同義である。 ） 第 1工程
化合物 （I C) より環状化合物 （ I I C) を得る工程である。
例えば、 1力 1、 R1及ぴ R 2が水素原子であり、 mが 0の場合、 化合物 （ I C) と、 1， 2_ジブロモェタン、 1, 2—ジクロロェタン、 1一プロモー 2— クロロェタン等のジハロ試薬をクロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 酢酸ェチル、 メタノール、 水ある いはこれらの混合溶媒中、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 トリェチルァミン等の塩基存在下、 0°C乃至還流温度で、 0.
5時間乃至 8時間、反応させることにより化合物（ I I C)を得ることができる。
例えば、 1力 1、 R 1がヒ ドロキシメチル基であり、 R 2が水素原子であり、 mが 0の場合、化合物 ( I C) と、 グリシジルク口リ ド、 グリシジルトシラート、 グリシジルノシラートを用い、ジハロ試薬と同様の反応に供して化合物（I I C) を得ることができる。この場合、生じた水酸基はァセチル基、メ トキシメチル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 ベンジル基等の汎用される保護基を導入して以降のェ 程に供しても良く、 適宜脱保護して化合物 （1) へ導くことができる。 第 2工程 .
化合物 （ I I C) の Rを除去し、 カルボン酸化合物 （ I I I C) を得る工程で める。
例えば、 Rがメチル基、 ェチル基、 プロピル基等の場合、 化合物 （I I C) を水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいは これらの混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 炭 酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム等またはこれらの水溶液の塩基を用いて一 20°C乃 至還流温度、 好ましくは 20 °C乃至還流温度で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ま しくは 0. 5時間乃至 8時間、 加水分解することにより化合物 （ I I I C ) を得 ることができる。
例えば、 Rが t e r t—プチル基の場合、 化合物 （I I C) を無溶媒ないし 水、 メタノーノレ、 エタノーノレ、 プロパノーノレ、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこ れらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を用いて o°c乃至還流温度、 好ましくは 0 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間 乃至 8時間、 反応させることにより化合物 （I I I C) を得ることができる。
また、 Rがべンジル基、 パラメ トキシベンジル基等の場合、 メタノール、 ェ タノール、 プロパノール、 テトラヒドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジゥム炭素触媒等の存在下、水素またはギ酸アンモニゥム等を用いて、約 0 °c 乃至還流温度で、 好ましくは約 20 °C乃至 50 °Cで、 0. 5時間乃至 96時間、 好ましくは 1時間乃至 48時間、 反応させることにより化合物 （I I I C) を得 ることができる。 第 3工程
化合物 （I I I C) と化合物 （VA) の縮合反応によって化合物 （I VC) を 得る反応である。 縮合反応は縮合剤を用いて行う方法と酸塩化物等を経由して行 う方法がある。
縮合剤を用いて直接縮合反応を行う場合、 化合物 （I I I C) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等あるいはこれらの混合溶媒 中、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノ プロピル） 一カルポジイミ ド等の縮合剤を用いて化合物 （VA) と、 一 20°C乃 至還流温度、 好ましくは約 0°C乃至 50°C、 1時間乃至 48時間、 好ましくは約 1時間乃至 24時間、 反応させることにより化合物 （I VC) を得ることができ る。 この場合ヒドロキシベンゾトリァゾール、 N—ヒドロキシコハク酸イミ ド等 の添加物を加えることが好ましい。
酸塩化物を経由する場合、 化合物 （I I I C) をクロ口ホルム、 塩化メチレ ン、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 チォ-ル ロリ ド、 ォ キサリルク口リ ド等と反応させて（ I I I C)の酸塩化物を得、これをトルエン、 クロ口ホルム、 テトラヒ ドロフラン等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリェチル ァミン、 ピリジン等の塩基存在下、 化合物 （VA) と、 一 20°C乃至還流温度、 好ましくは約 0 °C乃至 40 °C、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 0. 5時間 乃至 12時間、 反応させることにより化合物 （I VC) を得ることができる。 第 4工程
化合物 （I VC) のァミノ保護基 R' ' を除去し、 化合物 （VC) を得る工程 である。
例えば、 R' ' がァセチル基、 ホルミル基の場合、 化合物 （I VC) を、 テ. トラヒ ドロフラン、 メタノ一ノレ、 エタノール、 イソプロパノーノレ、 水ないしこれ らの混合溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム、 ナトリ ゥムメ トキシド等の塩基または硫酸、塩酸、 トリフルォロ酢酸等の酸を、— 20°C 乃至還流温度、 好ましくは約 0°C乃至還流温度、 0. 5時間乃至 24時間、 好ま しくは 0. 5時間乃至 8時間、 反応させることによって化合物 （VC) を得るこ とができる。
例えば、 R' ' 力 S t e r t—ブトキシカルボニル基の場合、化合物 （ I V C) を、 無溶媒ないしテトラヒ ドロフラン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ ール、 クロ口ホルム、 水ないしこれらの混合溶媒中、 塩酸、 トリフルォロ酢酸等 の酸を、 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 50°Cで、 ' 0. 5時間乃至 24 時間、 好ましくは 0. &時間乃至 8時間、 反応させることによって化合物 （VC) を得ることができる。
また、 R， がべンジルォキシカルボニル基、 ベンジル基等の場合、 化合物 ( I VC) を、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 テトラヒ ドロフラン等 あるいはこれらの混合溶媒中、 パラジウム炭素触媒等の存在下、 水素またはギ酸 アンモ-ゥム等を用いて、約 0°C乃至還流温度で、好ましくは約 20°C乃至 50°C で、 0. 5時間乃至 96時間、 好ましくは 1時間乃至 48時間、 反応させること により化合物 （VC) を得ることができる。 第 5工程
ィヒ合物 （VC) と化合物 （ I I A) よりパラジウム触媒 B u c h wa 1 d/H a r t w i g型ァミノ化反応によって化合物 （1) を得る反応である。
化合物 （VC) を、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン 等あるいはこれらの混合溶媒中、 酢酸パラジウムと 2， 2 ' 一ビス （ジフエニル ホスフイノ） 一 1 , 1， 一ビナフチルの混合物またはビス (ジフエ-ルホスフィ ノ） フエ口セン塩化パラジウム （1 1) 、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジ パラジウム等のパラジウム触媒と、 炭酸ナトリウム、 リン酸三カリウム （K3P Ο4) 、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 カリウム t e r tブトキシド等の塩基を用いて、 20°C乃至還流温度、 好ましく は 60 °C乃至還流温度で、 5時間乃至 96時間、好ましくは 8時間乃至 4 8時間、 化合物 ( I I A) と反応させることにより、 化合物 (1) が得られる。
環 P 1がォキサゾール、 チアゾール、 1 , 3, 4—チアジアゾーノレ等のへテ 口芳香環である場合は、 化合物 （ I I A) を用いず、 公知の方法で該ヘテロ芳香 璨を構築し、 第 2工程へ続く反応である。
また、 環 P 1が 5—メチルォキサゾ一ルの場合、 化合物 (VC) をテトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリエ チルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在下また は非存在下でチォホスゲン、 1 , 1—チォ力ルポエルジイミダゾール等と反応さ せて得られるィソチオシアナ一ト体を、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ 口ホルム等の溶媒中、 1一アジドアセトンおよびトリフエニルホスフィンとー 2 0°C乃至還流温度、 好ましくは 0°C乃至 50°Cで、 0. 5時間乃至 24時間、 好 ましくは 2時間乃至 8時間、 反応することにより、 化合物 （1) が得られる。
また、 環 P 1が 4—メチルチアゾールの場合、 化合物 （VC) を、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 トルエン、 水等あるいはこれらの混合溶媒中、 トリエ チルァミン、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の塩基存在下また は非存在下でチォホスゲン、 1， 1ーチォカルボエルジイミダゾール等と反応さ せて得られるィソチオシアナ一ト体を、 さらにアンモニア水等と反応してチォ尿 素体とし、これを 1一クロロアセトンまたは 1一プロモアセトン等とメタノール、 エタノール、テトラヒ ドロフラン、ァセトン等の溶媒中、一 20°C乃至還流温度、 好ましくは 0 °C乃至還流温度で、 0. 5時間乃至 24時間、 好ましくは 1時間乃 至 1 2時間、 反応することによって化合物 （1) が得られる。 実施例 1
実施例 1一 001 ；
N- (4 - t e r t一ブチルフエ-ル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） - 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド の製造； 工程 1
3—二トロサリチル酸メチルの製造；
3—-トロサリチル酸 （7. 5 g) をメタノール （75mL) に溶角早し、 濃 硫酸 （2mL) を加えて 24時間還流した。 反応液を放冷し、 析出した淡黄色固 体をろ取、 水で洗浄後減圧乾燥して表題化合物 （7. 1 9 g) を得た。 工程 2
3—アミノサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られた 3—二トロサリチル酸 （7. 1 9 g) をテトラヒ ドロフラ ン （1 O OmL) 、 酢酸ェチル （50mL) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （5 0%含水） （0. 70 g) を加え、 水素雰囲気下室温にて 2時間撹拌した。 反応 懸濁液よりパラジウム炭素を濾去し、 濾液を濃縮後、 ノルマルへキサンを加えて 析出した白色固体をろ過、 乾燥して表題化合物 （5. 59 g) を得た。 工程 3
3—クロ口ァセチルァミノサリチル酸メチルの製造；
前工程で得られた 3—ァミノサリチル酸 （5. 59 g) をクロ口ホルム （1 O OmL) に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50mL) を加え、 氷冷 下激しく撹拌しながらクロロアセチルクロリ ド（3. 2mL) を加え、その後 1. 5時間水冷下で撹拌した。 反応液を分層し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮して表題化合物 （白色固体 8. 07 g) を得た。 工程 4
メチノレ一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カノレポ' キシラートの製造；
前工程で得られた 3—クロロアセチルァミノサリチル酸メチル（8. 07 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （80mL) に溶解し、 炭酸カリウム （9. 1 5 g) を加えて 80度、 1時間撹拌した。 反応懸濁液を濃縮後、 水を加えて析出 した白色固体をろ取、 水で洗浄後乾燥して表題化合物 （6. 37 g) を得た。 工程 5
メチル 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, ] ォキサジン一 8—カルボ キシラートの製造；
前工程で得られたメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—力ルポキシラート （2. 07 g) をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) に懸濁し、 氷冷撹拌下、 1Mボランーテトラヒ ドロフラン複合体テトラヒ ドロフ ラン溶液（1 2mL) を力 [1え、アルゴン気流下 1時間還流した。反応液を氷冷し、 水 （1 0mL) ついでアセトン （5mL) を加えて反応を停止し、 さらに 6N塩 酸 （l OmL) を加えて 1時間撹拌した。 4 N水酸化ナトリウム、 飽和炭酸水素 ナトリウム水で pH8〜9に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化 合物 （1. 82 g) を無色油状物として得た。 工程 6
メチル 4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルポキシラートの製造； 前工程で得られたメチル 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—力ルポキシラート （0. 58 g) をトルエン （7. 5mL) に溶解 し、 2, 3—ジクロ口ピリジン （0. 44 g) 、 トリス （ジベンジリデンァセト ン） ジパラジウム (69mg) 、 2, 2， 一ビス （ジフエエルホスフィノ） 一 1 , 1 ' ービナフチル （93mg) 、 炭酸セシウム （1. 47 g) を順次加え、 80 °C で 24時間加熱撹拌した。 2， 3—ジクロロピリジン （0. 44 g) 、 トリス （ジ ベンジリデンァセトン) ジパラジウム (69m g) 、 2, 2， 一ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） 一 1, 1 ' ービナフチル （93 m g) を追加してさらに 1 5時間 過熱撹拌を継続した。 反応液を放冷後、 酢酸ェチルー水間で分層し、 得られた酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサンーテトラヒ ドロフラン = 3 : 1) で精製して橙色油状の表題化合物 （0. 53 g) を得た。 工程 7
4一（3—クロ口ピリジン一 2—ィル）一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ[ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3, 4 —ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート （0. 53 g) をメタノール （5mL) に溶解し、 4M水酸化ナトリウム水 （lmL) を加えて 60°Cで 1時間加熱撹拌した。 放冷後 1M塩酸 （4mL) で中和し、 水 (2 OmL)を加えて析出した固体をろ取、乾燥して淡橙色固体の表題化合物（0. 43 g ) を得た。 工程 8
N- (4 - t e r t—プチ/レフェ-ノレ） _4_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ド 口一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—力ルボン酸 （0. 43 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5mL) に溶解し、 4— t e r t—プチルァニリン (0. 24 g) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール （ 0 · 25 g) 、 1ーェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） 一カルポジイミ ド塩酸塩 （0. 3 1 g) を順次加えて室温にて 1時間撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリウム水 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ 一（へキサン一酢酸ェチル = 3： 2)で精製し白色無定形固体の表題化合物（0. 42 g) を得た。 1 H-NMR 400MH z (CD C 1 3) δ = 1. 33 ( s , 9 H) 3. 88 一 3. 97 (m, 2 H) 4. 57 -4. 65 (m， 2H) 6. 66 (d d， J = 8. 00, 1. 28Hz, lH) 6. 90 ( t, J = 7. 88 Hz, 1 H) 7. 1 1 (d d, J = 7. 88, 4. 87 H z , 1 H) 7. 38 (d, J = 8. 58 H z , II H) 7. 60 (d, J = 8. 58 H z , 2 H) 7. 77- 7. 82 (m, 2 H) 8. 3 7 (d d, J = 4. 75, 1. 28 H z , 1 H) 9. 57 ( s , 1H) 。 実施例 1一 002 ；
8― (4 _ t e r t _ブチルフエニル） カルパモイルー 4— (3—クロ口ピリ ジン一 2_ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 2 一力ルボン酸の製造； 工程 1
N— ( 4 - t e r t—ブチノレフエ二ノレ) 一 3—二 トロー 2—ヒ ドロキシベンズ アミ ドの製造；
3—-トロサリチル酸 （1 0. ひ g) を塩化メチレン （1 0 OmL) に溶解 し、 塩化ォキサリル （6. 2mL) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （0. 1m L) 加えて室温にて 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 これを 4— t e r tーブ チルァニリン ( 5. 2 g) 、 トリェチルァミン （5. lmL) のァセトニトリル (1 0 OmL) 溶液に加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 クロロホ ルム一水間で分層し、 クロロホルム層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル = 1 ： 1) で精製し、 表題化合物 （3. 0 g) を得た。 工程 2
3_アミノー N— (4— t e r t—プチルフエニル） 一 2—ヒ ドロキシベンズ アミ ドの製造；
前工程で得られた N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 3—-トロー 2 —ヒ ドロキシベンズアミ ド （3. 0 g) をメタノール （10 OmL) に溶解し、 塩化鉄 （III) 6水和物 （0. 27 g) 、 活性炭 （0. 5 g) を加えて 80 °Cで撹 拌し、 これにヒ ドラジン水和物 （2. 6mL) を滴下した。 1時間加熱撹拌後、 放冷し、 不溶物をろ去した後に減圧下溶媒を留去した。 残渣を酢酸ェチルー水間 で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃 縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、 n—へキサンを加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （1. 6 1 g) を得た。 工程 3 ェチノレ 8— (4— t e r t—ブチノレフェェノレ） カノレノ モイノレ 3， 4一ジヒ ド ロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 2—カルボキシラートの製造；
前工程で得られた 3—アミノー N— （4 _ t e r t—ブチルフエニル） _2 ーヒ ドロキシベンズアミ ド （1. 6 g) をアセトン （20mL) に溶解し、 2， 3—ジブロモプロピオン酸ェチル （2. 2 g) , 炭酸カリウム （2. 3 g) を加 えて室温にて 16時間撹拌した。 反応液を濃縮後水を加えて析出した固体をろ取 し、 得られた固体を酢酸ェチルー n—へキサン混合溶媒で懸濁洗浄し、 ろ取、 乾 燥して表題化合物 （1. 67 g) を得た。 工程 4
ェチル 8 - (4一 t e r t—ブチルフエニル） カルパモイ/レー 4一 （3—ク ロロピリジン一 2 fル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサ ジン一 2一カルボキシラートの製造；
前工程で得られたェチル 8— (4— t e r t—ブチルフエニル） カルパモ ィル 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 2—カルボキシラ ート （1. 66 g) をトルエン （10mL) に溶解し、 2, 3—ジクロ口ピリジ ン （0. 64 g) 、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム (394m g) 、 2, 2， -ビス (ジフエニノレホスフイノ） - 1， 1， 一ビナフチル ( 27 0 m g ) 、 炭酸セシゥム （ 3. 5 g ) を順次加え、 80 °Cで 24時間加熱撹拌し た。反応液を酢酸ェチル（1 OmL) で希釈し、活性炭 （1 g) を加えて撹拌後、 セライ トろ過した。 ろ液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサ ンー酢酸ェチル傾斜溶出） で精製し、 表題化合物 （1. 03 g) を淡黄色固体と して得た。 工程 5
8― (4一 t e r t—プチルフエニル） カルパモイルー 4一 (3—クロ口ピリ ジンー2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 2 —カルボン酸の製造；
前工程で得られたェチル 8 - (4一 t e r t—ブチルフエエル） カルパモ ィルー 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 2—カルボキシラート (1. 03 g) をテトラヒ ドロ フラン （10mL) 、 エタノール （l OmL) に溶解し、 2M水酸化ナトリウム (2mL) を加えて室温にて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後水 （2 OmL) を 加え、 1 N硫酸水素カリウムで中和して析出した固体をろ取した。 これを酢酸ェ チル Zn—へキサン混合溶媒で懸濁洗浄し、 ろ取、 乾燥して表題化合物 （0. 6 0 g ) を得た。
1 H-NMR 40 OMH z (DMS 0- d 6) δ = 1. 29 (m, 9 H) 3. 6
2 (m， 1 H) 4. 18 (m, 1 H) 4. 70 (m, 1 H) 6. 47 ( d d , J - 8. 07， 1. 47H z , 1 H) 6. 79 (t， J = 7. 89 H z , 1 H) 7. 21 - 7. 35 (m, 4 H) 7. 84— 7. 92 (m, 2 H) 7. 98 ( d d , J = 7. 70, 1. 47 H z , 1 H) 8. 43 ( d d , J = 4. 99， 1. 5 1 Hz, 1 H) 1 2. 34 (s, 1H) 。 実施例 1—003 ;
N— (4 - t e r t一ブチルフエニル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—^ f ル） - 3—メチノレー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 〜カルボキサミ ドの製造 ； 工程 1
3—二トロ— 2— （2—ォキソプロボキシ） 安息香酸メチルの製造；
実施例 1一 001の工程 1で得られた 3—ニトロサリチル酸メチル （ 1. 9 5 g)を N， N—ジメチノレホルムアミ ド（2 OmL)に溶解し、炭酸力リウム（2. 73 g) 、 プロモアセトン （1. lmL) を加えて室温で一夜撹拌した。 反応液 を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェ'チル層を飽和食塩水で 2回洗浄後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮して褐色油状の表題化合物 （2. 46 g) を得た。 工程 2
メチル 3—メチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン ― 8一カルボキシラートの製造；
工程 1で得られた 3—二トロ一 2— （2—ォキソプロボキシ） 安息香酸メチ ル （2. 46 g) をテトラヒ ドロフラン （25mL) に溶解し、 10%パラジゥ ム炭素 （50%含水） （0. 25 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 24時間撹拌 した。 反応液より触媒をろ去し、 ろ液を濃縮後、 シリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1)で精製し、淡黄色油状の表題化合物（0. 45 g ) を得た。 工程 3
メチル 4一 ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—メチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製造； 工程 2の方法で得られたメチル 2—メチルー 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート （0. 62 g) を実施例 2の 工程 4と同様の反応に供し、 シリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサンーァ セトン =5 ： 1) で精製し淡黄色油状の表題化合物 （0. 10 g) を得た。 工程 4 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—メチル一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3—メ チルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキシ ラート (0. 09 g) をテトラヒ ドロフラン (lmL) 、 メタノール （ 1 mL) に溶解し、 4 M水酸化ナトリウム水 （0. 5mL) を加え、 60°〇で1時間撹拌 した。 反応液を 1M塩酸で中和し、 減圧下溶媒留去した。 残渣を水一酢酸ェチル 間で分層し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮して淡黄色油状の表題化合物 （75mg) を得た。 工程 5
N— (4— t e r t—プチノレフエェノレ） 一 4_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ） 一 3—メチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ドの製造；
工程 4で得られた 4一（3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—メチル一 3，
4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 ( 75 m g) を実施例 1一 001の工程 8と同様の反応に供し、 反応液に水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水を順次加え、 析出した淡褐色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （95 mg) を得た。
1 H-NMR 40 OMH z (DMSO— d 6) δ = 1. 23 (d， J = 6. 49 Hz, 3 H) 1. 28 ( s， 9 H) 4. 07-4. 1 5 (m， 1 H) 4. 22— 4. 32 (m, 2 H) 6. 38 (d d， J = 8. 1 2, 1. 62 H z , 1 H) 6. 80 ( t , J = 7. 88 H z , 1 H) 7. 04 ( d d , J = 7. 54, 1. 5 1 Hz, 1 H) 7. 3 1 - 7. 3 9 (m, 3 H) 7. 64- 7. 71 (m, 2 H) 8. 07 (d d, J = 7. 88， 1. 62 H z , 1 H) 8. 45 (d d, J =4. 64， 1. 62H z , 1 H) 1 0. 1 0 ( s , 1H) 。 実施例 1一 004 ；
N— (4— t e r t一プチノレフエ二ノレ） — 1一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一 4—メチルー 1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノキサリン一 5—カルボキ サミ ドの製造； 工程 1
2—クロロー 3—二トロ安息香酸メチルの製造；
2—クロ口 3—二トロ安息香酸 （1 5. 0 g) を実施例 1 _ 001の工程
1と同様の反応に供し、 淡黄色の表題化合物 （9. 0 g) を得た。 工程 2 2— [ (エトキシカルボニルメチル） 一 （N—メチル） ァミノ] 一 3—二トロ 安息香酸メ.チルの製造；
工程 1で得られた 2—クロロー 3—二トロ安息香酸メチル （2. 0 g) を n ーブタノール （2 OmL) に溶解し、 炭酸ナトリウム （2. 46 g) 、 サルコシ ンェチルエステル塩酸塩 （2. 14 g) を加えて 4. 5時間還流撹拌した。 放冷 した反応液を、 1M塩酸 （5 OmL) /酢酸ェチル （5 OmL) に氷冷撹拌下注 いだ。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し て表題化合物を含有する赤色油状物を得、 精製することなく次工程へ進めた。 工程 3
メチル 4ーメチルー 2—ォキソ _ 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノキサリ ンー 5—力ノレボキシラートの製造；
前工程で得られた 2 _ [ (エトキシカルボニルメチル） 一 （N—メチル） 了 ミノ] —3—-トロ安息香酸メチルを含む油状物をメタノール （2 OmL) に溶 解し、 5%パラジウム炭素 （0. 2 g) を加え、 水素雰囲気下 2時間室温にて撹 拌した。 反応懸濁液より触媒をろ去し、 ろ液を濃縮後シリカゲルクロマトグラフ ィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製し、 ジェチルエーテルを加え て析出した淡褐色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （0. 41 g) を得た。 工程 4
メチル 4ーメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノキサリン一 5—力ノレ ポキシラートの製造；
前工程で得られたメチル 4—メチルー 2—ォキソ _ 1 , 2， 3， 4ーテト ラヒ ドロキノキサリン一 5—カルボキシラート （0. 4 1 g) を実施例 1の工程 5と同様の反応に供し、 黄色油状の表題化合物 （203mg) を得た。 工程 5
メチノレ 1 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 4ーメチノレー 1 , 2, 3， 4 —テトラヒ ドロキノキサリンー 5—カルボキシラートの製造；
前工程で得られたメチル 4一メチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロキノ キサリン _ 5—カルボキシラート （206mg) を実施例 1一 002の工程 4と 同様の反応に供し、 淡黄褐色固体の表題化合物 （1 79mg) を得た。 工程 6
メチル 1一 （3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） _4_メチル一 1, 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノキサリンー 5 _カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 1一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一4—メ チルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリン一 5—カルボキシラート （1 76mg) を実施例 1一 003の工程 4と同様の反応に供し、 淡黄褐色固体の表 題化合物 （1 3 Omg) を得た。 工程 7
N— (4 - t e r tーブチノレフェェノレ） 一 1一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィ ル） 一 4—メチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリン一 5—カルボキ サミ ドの製造；
前工程で得られたメチル 1一 （3—クロ口ピリジン一 2—^ fル） 一4ーメ チルー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノキサリン一 5—力ルボン酸 （1 3 Om g) を実施例 1一 001の工程 8と同様の反応に供し、 反応液を飽和炭酸水素ナ トリウム水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 飽 和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 2) で精製して淡黄色無定 形の表題化合物 （ 1 00 m g ) を得た。
1 H-NMR 40 OMH z (DMS 0- d 6) δ = 1. 28 (s , 9 H) 2. 8 3 ( s , 3 H) 3. 34 - 3. 39 (m， 2 H) 3 · 69 - 3. 74 (m, II H) 6. 33 (d d, J = 8. 1 2, 1. 3 9, 1H z , 1 H) 6. 72 (t， J = 7. 77 H z , 1 H) 7. 03 (d d, J = 7. 65， 1. 39 H z , 1 H) 7. 30 (d d, J = 7. 88, 4. 64 H z H) 7. 33— 7. 38 (m， 2 H) 7. 6 3 - 7. 68 (m, 2 H) 8. 02 d d , J = 7. 88, 1. 6 2H z , 1 H) 8. 44 (d d， J =4. 75， 1. 74Hz， 1 H) 10. 62 (s, 1H) 。 実施例 1一 005 ；
N— (4— t e r t—ブチルフエュノレ） 一 9— (3—クロ口ピリジン一 2—ィ ノレ） 一 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9—ァザ一ベンゾシクロへ プテン一 4—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
5—クロ口一 3—ニトロサリチル酸メチルの製造；
5—クロ口サリチル酸メチル （5. 0 g) を濃硫酸 （1 5mL) に溶解し、 氷冷撹拌下濃硝酸 （1. 2mL) 、 濃硫酸 （1. 2mL) 混合液を滴下し、 滴下 終了後 30分さらに撹拌を続けた。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した固体をろ取、 水で洗浄後、 乾燥して表題化合物 （5. 5 1 g) を得た。
ノー 5—クロロサリチル酸メチルの製造 工程 1の方法で得られた 5—クロロー 3—二トロサリチル酸メチル （9. 1 6 g) を実施例 2の工程 2と同様の反応に供し、 粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 白色固体の表題化 合物 （4. 46 g) を得た。 工程 3
3一ァセタミ ドー 5—クロロサリチル酸メチルの製造；
工程 2で得られた 3—アミノー 5—クロ口サリチル酸メチル （4. 46 g) をテトラヒ ドロフラン (5 OmL) に溶解し、 ピリジン (2mL) 、 ァセチルク ロリ ド （1. 6mL) を氷冷撹拌下加えた。 30分後、 反応液を濃縮し、 水—酢 酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を 1M塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮して白 色固体の表題化合物 （4. 86 g) を得た。 工程 4
メチノレ 9一ァセチルー 2—クロロー 6， 7， 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォ キサー 9 ァザ一べンゾシクロヘプテン一 4—カルボキシラートの製造；
工程 3で得られた 3—ァセタミ ドー 5—クロ口サリチル酸メチル（1. 0 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 0mL) に溶解し、 炭酸カリウム （1. 3 8 g) 、 1—プロモー 3—クロ口プロパン （2. OmL) を加え、 室温で 1時間 撹拌し、その後 1 20°Cに昇温して 3時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へ キサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 白色固体の表題化合物 （630mg) を得た。 工程 5
メチル 9 _ァセチルー 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9ーァ ザ一ベンゾシク口ヘプテン一 4一カルボキシラートの製造；
工程 4と同様の方法で得られたメチル 9一ァセチルー 2—クロロー 6， 7，
8， 9ーテトラヒ ドロー 5—ォキサー 9ーァザ一ベンゾシク口ヘプテン一 4一力 ルボキシラート （1. 9 g) をテトラヒ ドロフラン （20mL) 、 メタノール （2 OmL) に溶解し、 5%パラジウム炭素 （0. 2 g) 、 トリェチルァミン （1. 2mL) を加え、 水素雰囲気下 45時間室温で撹拌した。 反応懸濁液より触媒を ろ去し、 ろ液を濃縮し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して無色油状の表題化 合物 （ 1. 45 g ) を得た。 工程 6
6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ _ 9ーァザ一べンゾシクロへプテ ンー 4一力ルボン酸の製造；
工程 5で得られたメチル 9一ァセチルー 6, 7， 8， 9ーテトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9ーァザ一べンゾシクロヘプテン一 4—カルボキシラート （1. 4 3 g) に水 （25mL) 、 濃硫酸 （5mL) を加え、 一夜還流撹拌した。 反応液 を放冷後 2M水酸化ナトリゥム水で弱酸性まで中和し、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮して 表題化合物 （530mg) を得た。 また、 水層をテトラヒ ドロフランで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮してさらに表題化合物 （320mg) を得た。 工程 7
ェチル 6, 7， 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5—ォキサ一9—ァザ一ベンゾシク 口ヘプテン一 4—カルボキシラートの製造；
工程 6で得られた 6, 7 , 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ— 9 _ァザ一 ベンゾシクロヘプテン一 4—カルボン酸 （85 Omg) をエタノール （3 OmL) に溶解し、 濃硫酸 （2mL) を加えて 2時間還流撹拌した。 反応液を放冷後、 飽 和炭酸水素ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を濃縮 して油状の表題化合物 （72 1mg) を得た。 工程 8
ェチル 9 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) —6， 7， 8 , 9—テトラヒ ドロー 5ーォキサ一 9ーァザ一べンゾシクロヘプテン一 4一カルボキシラートの 製造；
工程 7で得られたェチル 6， 7， 8, 9—テトラヒ ドロ一 5 _ォキサ一 9 ーァザ一ベンゾシク口ヘプテン一 4—カルボキシラート (72 Omg) を実施例 1 -002の工程 4と同様の反応に供し、 粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィー （n—へキサン一酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 油状の表題化合物 （1 5 mg) を得た。 工程 9
9— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 6, 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5 ーォキサ— 9—ァザ一ベンゾシク口ヘプテン一 4一力ルボン酸の製造；
工程 8で得られたェチル 9一（3—クロ口ピリジン一 2—ィル）一6, 7 , 8 , 9ーテトラヒドロー 5—ォキサ一 9一ァザーベンゾシク口ヘプテン一 4—力 ルボキシラート ( 1 5 Omg) をテトラヒ ドロフラン （2 mL) 、 エタノール (2 mL) に溶解し、 2M水酸化ナトリウム水 （2mL) を加えて 60°Cで 1. 5時 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 1M硫酸水素カリウム水で酸性にした後、 酢酸ェ チルで 2回抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で洗浄後、.濃縮して油状の表題化合物 （102mg) を得た。 工程 1 0
N— (4一 t e r t—プチルフエ二ノレ） 一 9一 ( 3 _クロ口ピリジン— 2—ィ ズレ） 一 6， 7， 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9ーァザ一べンゾシクロへ プテン一 4一カルボキサミ ドの製造；
工程 9で得られた 9一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 6, 7， 8， 9 ーテトラヒ ドロ一 5一ォキサ一 9ーァザ一ベンゾシク口ヘプテン一 4一力ルボン 酸 （10 Omg) を実施例 1一 001の工程 8と同様の反応に供し、 粗生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル =2： 1)で精製し、 n—へキサンを加えて析出した白色固体をろ取、乾燥して表題化合物（35mg) を得た。
1 H-NMR 40 OMH z (DMSO—d 6) δ = 1. 25 (s, 9 H) 1. 9 5 (m， 2 H) 3. 97 (m， 2 H) 4. 27 (m, 2 H) 6. 61 (d d, J - 8 - 00, 1. 51 H z , 1 H) 6. 93 (t， J = 7. 77 H z , 1 H) 7. 06 (d d, J = 7. 77， 4. 75 H z , 1 H) 7. 26 (d d, J = 7. 5 4, 1. 51 H z , 1 H) 7. 30— 7. 38 (m, 2 H) 7. 63 ( d d d, J = 9. 04, 2. 55， 2. 32 H z , 2 H) 7. 76 (d d, J = 7. 65， 1. 62H z , 1 H) 8. 31 ( d d , J =4. 64， 1. 62Hz, 1 H) 1 0. 15 ( s , 1 H) 。 実施例 1一 006 ；
実施例 1一 001と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 006化合物を得た。 実施例 1一 007 ；
実施例 1一 001と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 007化合物を得た。 実施例 1一 008 ；
実施例 1一 0ひ 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 008化合物を得た。 実施例 1—009 ；
実施例 1一 001と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 009化合物を得た。 実施例 1一 0 1 0 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1 _ 0 1 0化合物を得た。
【0 2 2 4】
実施例 1一 0 1 1 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用いて下 記表中に示す実施例 1一 0 1 1化合物を得た。 実施例 1一 0 1 2 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 1 2化合物を得た。 実施例 1—0 1 3 ；
実施例 1 _ 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 1 3化合物を得た。 実施例 1一 0 1 4 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 1 4化合物を得た。 実施例 1一 0 1 5 ；
実施例 1—0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 1 5化合物を得た。 実施例 1— 0 1 6 ；
実施例 1一 0 0 1の工程 6において、 2， 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 2—プロモピリジンを用い、 以下同様の方法で下記表中に示す実施例 1一 0 1 6 化合物を得た。 実施例 1— 0 1 7 ；
実施例 1一 0 0 1の工程 6において、 2， 3—ジクロロピリジンの代わりに 2—クロロー 3—トリフルォロメチルピリジンを用い、 以下同様の方法で下記表 中に示す実施例 1一 0 1 7化合物を得た。 実施例 1— 0 1 8 ;
実施例 1一 0 0 1の工程 3において、 クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 2 一プロモイソブチリルプロミ ドを用い、 以下同様の方法で下記表中に示す実施例 1 - 0 1 8化合物を得た。 実施例 1一 0 1 9 ；
実施例 1— 001の工程 3において、 クロ口ァセチルク口リ ドの代わりに 2 一クロ口プロピオニルク口リ ドを用い、 以下同様の方法で下記表中に示す実施例 1 -0 1 9化合物を得た。 実施例 1—020 ；
実施例 1一 005の工程 2の方法で製造される 3—アミノー 5—クロロサ リチル酸を用いて、 実施例 1—001の工程 3以降の方法に従って下記表中に示 す実施例 1一 020化合物を得た。 実施例 1一 02 1 ；
4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- (4一トリフルォロメチルフ ェニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボ キサミ ドの製造；
実施例 1— 00 1の 7で得られだ 4一 （3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （1 0 Omg) をテトラヒ ドロフラン （lmL) に溶解し、 塩化ォキサリル （0. 05 mL) 、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (0. 0 1 mL) を加え、 室温で 30分 撹拌し、 反応液を濃縮して黄色個体の酸クロリ ド体を得た。 4一トリフルォロア 二リン （48mg) にテトラヒ ドロフラン （lmL) 、 1 M水酸化ナトリゥム水 (1 mL) を加え、 氷冷撹拌しながら酸クロリ ド体のテトラヒ ドロフラン （lm L) 溶液を加え、 室温で 30分撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー水間で 分層し、 酢酸ェチル層を 1M水酸化ナトリウム水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残渣を n—へキサンに懸濁し、 ろ過、 乾 燥して表題化合物 （72mg) を得た。 実施例 1一 022 ；
実施例 1一 02 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 022化合物を得た。 実施例 1一 023 ；
実施例 1一 02 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1— 023化合物を得た。 実施例 1—024 ；
実施例 1一 02 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 024化合物を得た。 実施例 1一 .0 2 5 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 2 5化合物を得た。 実施例 1— 0 2 6 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 2 6化合物を得た。 実施例 1— 0 2 7 ;
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 2 7化合物を得た。 実施例 1— 0 2 8 ；
実施例 1—0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 2 8化合物を得た。 実施例 1一 0 2 9 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1 - 0 2 9化合物を得た。 実施例 1— 0 3 0 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 3 0化合物を得た。 実施例 1一 0 3 1 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 3 1化合物を得た。 実施例 1一 0 3 2 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 3 2化合物を得た。 実施例 3 3 ；
実施例 1— 0. 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 3 3化合物を得た。 実施例 1一 0 3 4 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- (4ーメ トキシカノレボニノレフエ ニル） 一3.， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキ サミ ドの製造；
4ーァミノ安息香酸メチル （260mg) を用い、 実施例 1一 021と同様 の方法で表題化合物 （ 515 m g ) を得た。 実施例 1一 035 ；
N— （4一カルボキシフエニル） 一 4_ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） - 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの 製造；
実施例 1— 034で製造された 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N — (4ーメ トキシカルボユルフェ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジン一 8一カルボキサミ ド (50 Omg) をテトラヒ ドロフラン (5 mL) 、 メタノール （5mL) に溶解し、 4M水酸化ナトリウム水 （lmL) を 加え、 60°Cで 5時間撹拌した。 反応液を 1M塩酸で中和し、 濃縮した。 濃縮液 を水で希釈し、 撹拌後、 白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （433mg) を 得た。 実施例 1一 036 ；
N— (4一力ルバモイルフエュル） 一 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ)
—3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサミ ド の製造；
実施例 1一 035で得られた N— (4—カルボキシフエニル） ー4一 （3— クロ口ピリジン一 2—ィル） _ 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド （10 Omg) をを N， N—ジメチルホルムアミ ド (2mL) に溶解し、 塩化アンモユウム （65mg) 、 1—ヒ ドロキシベンゾト リアゾール (56mg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルアミノプロピル) 一 カルポジイミ ド塩酸塩 （7 Omg) 、 トリェチルァミン （0. 20mL) を順次 加えて室温にて 10時間撹拌した。 反応液に水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水を加 えた後、 酢酸ェチルを加えて分層した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 濃縮乾固し た後、 水で懸濁洗浄し、 白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （8 Omg) を得 た。 実施例 1一 037 ；
実施例 1一 036と同様の方法で対応するァミン化合物を用いて下記表中 に示す実施例 1一 037化合物を得た。 実施例 1一 038 実施例 1一 03 6と同様の方法で対応するァミン化合物を用いて下記表中 に示す実施例 1一 038化合物を得た。 実施例 1—0 39 ；
N- (4一ァセチノレフエニル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 4 ' 一アミノアセトフエノン （279mg) を用い、 実施例 1一 021と同 様の方法で表題化合物 （ 673 m g ) を得た。 実施例 1— 040 ;
4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— [4一 （1ーヒ ドロキシー 1一 メチル） ェチル] フエエル _3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 1一 039で得られた N— (4—ァセチルフエエル) -4 - (3—ク ロロピリジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド （1 5 Omg) をテトラヒ ドロフラン （1 5mL) に 溶解し、氷冷下、 1Mメチルマグネシウムプロミ ド一テトラヒ ドロフラン溶液（1. lmL) を加え、 その後室温で 30分撹拌した。 その後 1 Mメチルマグネシゥム プロミ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 37mL) を追加し、 30分室温で撹 拌した。 反応液を氷冷し、 飽和塩化アンモ-ゥム水で反応を停止した後、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン一酢酸ェ チル = 1 ： 4) で精製し、 白色無定形の表題化合物 （79mg) を得た。 実施例 1一 041 ；
4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [4一 （1ーヒ ドロキシー 1_ メチル） プロピル] フエ二ルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ドの製造；
2Mェチルマグネシウムブロミ ドを用い、 実施例 1—04 1と同様の反応を 行って、 N— (4—ァセチルフエニル） 一4— (3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） —3, 4—ジヒ ドロー 2.H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド (1 5 Omg) から白色無定形の表題化合物 （1 0 Omg) を得た。 実施例 1— 042 ；
実施例 1一 00 1と同様の方法で対応するカルボン酸とァ
いて下記表中に示す実施例 1 _ 042化合物を得た。 実施例 1一 043 実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 4 3化合物を得た。 実施例 1一 0 4 4 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 4 4化合物を得た。 実施例 1—0 4 5 ；
実施例 1一 0 0 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 4 5化合物を得た。 実施例 1一 0 4 6 ；
実施例 1— 0 0 1の工程 6において 2 , 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 4 一プロモピリジンを用い、 以下同様の方法で下記表中に示す実施例 1一 0 4 6化 合物を得た。 実施例 1一 0 4 7 ；
実施例 1—0 0 1の工程 6において 2， 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 2 一プロモー 3—ピコリンを用い、以下同様の方法で下記表中に示す実施例 1— 0 4 7化合物を得た。 実施例 1一 0 4 8 ；
実施例 1一 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 4 8化合物を得た。 実施例 1一 0 4 9 ；
実施例 1— 0 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 4 9化合物を得た。 実施例 1一 0 5 0 ；
実施例 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用いて下 記表中に示す実施例 1一 0 5 0化合物を得た。 実施例 1一 0 5 1 ；
実施例 1一ひ 2 1と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 0 5 1化合物を得た。 実施例 1一 0 5 2 実施例 1— 0 2 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 052化合物を得た。 実施例 1—053 ；
実施例 1— 02 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 053化合物を得た。 実施例 1一 054 ；
実施例 1一 02 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 054化合物を得た。 実施例 1—055 ；
実施例 1一 02 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 055化合物を得た。 実施例 1—056 ;
実施例 1— 02 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 056化合物を得た。 実施例 1— 057 ; ·
実施例 1一 02 1 と同様の方法で対応するカルボン酸とアミン化合物を用 いて下記表中に示す実施例 1一 057化合物を得た。 実施例 1一 058 ；
N— （4一 t e r t—プチルフエ二ル） _4一 （ 4一メチルピリジン一 2—ィ ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサ ミ ドの製造； 工程 1
4一（3—クロ口ピリジン一 2—ィル）ー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
実施例 1—001の工程 6において 2， 3—ジクロ口ピリジンの代わりに 2 一クロ口一 4—ピコリン （890mg) を用い、 その後実施例 1一 00 1の工程 7と同様の反応に供して表題化合物 （690mg) を得た。
工程 2
N— （4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一4一 （ 4ーメチノレピリジン一 2—ィ ル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ドの製造； 工程 1一 001で得られた N〜（4一 t e r t—ブチルフエニル）一 4一（4 一メチルピリジン一 2—ィル） ― 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド （150mg) を用いて実施例 21と同様の反応 を行い、 表題化合物 （13 Omg) を得た。 実施例 1—059 ；
対応するブロモピコリンから実施例 21と同様の方法で下記表中に示す実 施例 1一 059化合物を得た。 実施例 1— 060 ；
対応するブロモピコリンから実施例 1一 021と同様の方法で下記表中に 示す実施例 1一 060化合物を得た。 実施例 1— 061から実施例 1— 236 ；
上記一般製造方法 A乃至 C、 及び/又は前記実施例 1— 001から実施例 1
-060に記載した方法と同様にして、 下記表中に示す実施例 1 _061から実 施例 1一 236の化合物を得た。 実施例 2
実施例 2— 01 ;
N— (ベンゾ [1, 3] ジォキソノレ _ 5—ィル） 一 4一 （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4一 { 3—クロ口一 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） 才キシメ チノレビリジン一 2—ィル } —3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルポキシラートの製造；
実施例 1一 001の工程 5の方法で得られたメチル 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキシラート （2. 0 g) をトルェ ン （30mL) に溶解し、 2， 3—ジクロロー 5— （テトラヒ ドロピラン _ 2 _ ィル） ォキシメチルピリジン （2. 76 g) 、 酢酸パラジウム （0. 25 g) 、 2， 2 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1 , 1， ービナフチル （0. 7 g) 、 炭酸セシウム （7. 4 g) を加えて 90°Cで一夜撹拌した。 反応液をろ過後、 濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサンーテトラ ヒ ドロフラン =2 ： 1) で精製し、 油状の表題化合物 （2. 48 g) を得た。 工程 2 4一 { 3—クロ口一 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリ ジン一 2—イノレ} 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 —カルボン酸の製造：
前工程で得られたメチル 4一 { 3—クロ口一 5— （テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン一 2—ィル } —3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキシラート （2. 48 g) を実施例 1一 0 03の工程 4と同様の反応に供し、 表題化合物 （1. 33 g) を得た。 工程 3
N— (ベンゾ [ 1 , 3] ジォキソル一 5—ィル） 一 4一 {3—クロロー 5— （テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3 , 4ージ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた 4一 { 3—クロロー 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （0. 20 g) と 5—アミノーベンゾ [1, 3] ジ ォキソラン （0. 1 0 g) より実施例 1一 00 1の工程 8と同様の反応を行い、 表題化合物 （0. 21 g) を得た。 工程 4
N- (ベンゾ [1 , 3] ジォキソノレ一 5—ィノレ） 一 4一 （3—クロ口 _ 5—ヒ ド口キシメチルピリジン _ 2 _ィル) —3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた N— （ベンゾ [1， 3] ジォキソル一 5—ィル） 一 4— {3 一クロロー 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2 _ ィル } 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン— 8—カルボキ サミ ド （0. 2 1 g) をテトラヒ ドロフラン （3m L) に溶解し、 6M塩酸 （3 mL) を加えて室温一夜撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 （0. 1 2 g) を得た。 実施例 2— 02 ；
N— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ジォキシン一 6—ィル) - 4 - ( 3 一クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 01の工程 3において 5—アミノーベンゾ [1, 3] ジォキソラ ンのかわりに 6 アミノー 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1， 4] ジォキシン （1 1 lmg) を用い、 以下同様の工程を行って表題化合物 （109mg) を得た。 実施例 2— 03 N— （4 _ トリフノレオロメ トキシフエ-ノレ） 一 4一 （3—クロ口 _5—ヒ ドロ キシメチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 01の工程 3において 5—アミノーベンゾ [1, 3] ジォキソラ ンのかわりに 4一トリフルォロメ トキシァニリン （87mg) を用い、 以下同様 の工程を行って表題化合物 （l O lmg) を得た。 実施例 2— 04 ；
N— （3—クロロー 4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 4一 （3—クロ口 一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) —3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 01の工程 3において 5—アミノーベンゾ [1, 3] ジォキソラ ンのかわりに 3 _クロロー 4一トリフルォロメ トキシァニリン （87mg) を用 レ、、 以下同様の工程を行って表題化合物 （58mg) を得た。 実施例 2— 05 ；
N- (4一トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキ シメチルピリジン一 2—ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
N— (4一トリフルォロメチルフエニル) - 4 - { 3—クロロー 5— (テトラ ヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3， 4_ジヒ ド ロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 01の工程 2で得られた 4一 {3—クロ口 _5— （テトラヒ ドロ ピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン _ 2—ィル } —3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 8—力ルボン酸 （300mg) をピリジン （5 mL) に溶解し、 塩化チォ-ル （88mg) を加え、 1時間 80 °Cで撹拌した。 反応液を室温に戻した後、 4—トリフルォロメチルァ二リン （80mg) を加え て 1時間撹拌した。 反応液を水—酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 希 硫酸水素力リゥム水溶液、希水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 表題化合物を含む濃縮残渣を精製することな く次の工程に供した。 工程 2
N— (4一トリフノレオロメチノレフェュノレ） - 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキ シメチルビリジン一 2 _ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた濃縮残渣をテトラヒ ドロフラン （3mL) に溶解し、 6M 塩酸 （3mL) を加えて室温にて 1時間撹拌した。 反応液を水、 酢酸ェチル間で 分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 濃縮した。 得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （71mg) を得た。 実施例 2— 06 ；
N— ( 3—フノレオロー 4— トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 4 - (3—クロ口 — 5—ヒ ドロキシメチレピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 05の工程 1において 4一トリフルォロメチルァ二リンのかわ りに 3—フルオロー 4一トリフルォロメチルァ-リン （1 1 Omg) を用い、 以 下同様の工程によって表題化合物 （5 Omg) を得た。 実施例 2— 07 ;
N— （4一トリフルォロメチルフエニル） 一 4一 （5—ヒ ドロキシメチルピリ ジン一2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ドの製造； 工程 1
4一 { 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン _ 2—ィ ル} —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 の製造
実施例 2— 0 1の工程 1において 2, 3—ジクロロー 5— （テトラヒ ドロピ ラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジンのかわりに 2—クロロー 5— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル）ォキシメチルピリジンを用いて得られたメチル 4一 { 5 一 （テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート （5 6 Omg) をメタノール （8mL) に溶解し、 4M水酸化ナトリウム （1. lm L) を加えて 60°Cで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水、 酢酸ェチルを加え て分層した。 水層を塩酸で pH4に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮し、 残渣にジィソプロピルエーテルを加え て析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （42 Omg) を得た。 工程 2
N— (4—トリフルォロメチルフエニル) — 4— { 5 - (テトラヒ ドロピラン 一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた 4一 { 5 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチ ルピリジン一 2—ィル } —3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—力ルボン酸 （200mg) を用い、 実施例 2— 05の工程 1と同様の反 応を行って表題化合物を含む濃縮残渣を得た。 ' 工程 3
N- (4一トリフルォロメチルフエ-ル） 一 4一 （5—ヒ ドロキシメチルピリ ジン一2—ィル） _3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _8 一カルボキサミ ド塩酸塩の製造；
前工程で得られた N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 4一 { 5— （テ トラヒ ドロピラン一 2—^ Tル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドを含む濃縮残 渣をメタノール （2mL) 、 テトラヒ ドロフラン （2mL) に溶解し、 6 M塩酸 (lmL) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水、 ジェチルエー テルを加えて析出した黄色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （170mg) を得 た。 実施例 2— 08 ;
4 - (5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプチルォ キシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 07の工程 1で得られた 4一 { 5 - (テトラヒ ドロピラン一 2 _ ィノレ）ォキシメチルピリジン一 2—ィル }ー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ[ 1， 4] ォキサジン— 8—力ルボン酸 （200mg) と 4一イソプチルォキシァユリ ン （1 10m g) を用い、 以下実施例 2— 05と同様の反応に供して表題化合物 ( 140 m g ) を得た。 実施例 2— 09 ;
4一 （ 3—クロ口一 5—メ トキシメチルピリジン一 2—ィル） -N- (4ート リフルォロメチルフエ-ル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4一（3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2ーィル }一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ノレポキシラートの製 造；
実施例 2— 01の工程 1で得られたメチル 4一 {3—クロロー 5— （テト ラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキシラート （1. 3 g) ' をテトラヒ ドロフラン （5 mL) に溶解し、 6M塩酸 （5mL) を加え、 室温で 2時間撹拌した。反応液を中和した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を濃縮し、 表題化合物を含む濃縮残渣を得た。 工程 2
メチル 4— (3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製 造；
前工程で得られた濃縮残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （5 mL) に溶 解し、 水素化ナトリウム （5 0 %) (0. 3 2 g) を加え、 発泡がおさまるまで 室温で撹拌した。 次いでよう化ナトリウム （l mL) を加え、 さらに 1時間撹拌 した。 反応液を水—酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を水で洗浄した後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで 精製し、 油状の表題化合物 （1. 2 0 g) を得た。 工程 3
4— (3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 （3—クロ口一 5—メ トキシメチルビリジン 一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力 ルポキシラート ( 1. 2 0 g) をテトラヒ ドロフラン （1 0mL) 、 メタノール ( 1 0 mL) に溶解し、 2 M水酸化ナトリウム （5 mL) を加えて 6 0°Cで 1時 間撹拌した。 反応液を濃縮後、 中和して得られた黒色固体をろ取、 乾燥して表題 化合物 （9 1 5m g) を得た。 工程 4
4一 （3—クロロー 5—メ トキシメチルビリジン _ 2—ィル） 一 N— （4ート リフルォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 ( 3—クロ口一 5—メ トキシメチルビリジン一 2—ィ ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸
( 2 0 0 m g )をクロ口ホルム（2 mL)に溶解し、塩化ォキザリル（ 6 0 β L·) N, N—ジメチルホルムアミ ド （1滴） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 ピリジン （2mL) 、 4一トリフルォロメチルァ二リン （7 5 L) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチ ル層を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮物に n— へキサン、 ジェチルエーテルを加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物
( 64 m g ) を得た。 実施例 2— 1 0 ；
N— (4—トリフルォロメチルフエニル) 一 4一 （4ーヒ ドロキシメチルピリ ジン一 2—ィノレ） - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ドの製造； 工程 1
4— { 4 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィ ル} - 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 の製造；
実施例 2— 0 1の工程 1において 2, 3—ジクロ口一 5— (テトラヒ ドロピ ラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジンのかわりに 2—クロロー 4一 (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン （1. 52 g) を用いて同様の反 応を行い、 反応液をろ過、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 したメチル 4一 { 4 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジ ン一 2—ィル } 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8— カルボキシラートをメタノール （1 0mL) 、 テトラヒ ドロフラン （l OmL) に溶解し、 4 M水酸化ナトリウム （5mL) を加えて 60°Cで 1. 5時間撹拌し た。 反応液を中和し、 濃縮後、 水、 酢酸ェチルを加えて分層した。 酢酸ェチル層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 表題化 合物 （ 9 1 3 m g ) を得た。 工程 2
N- (4一トリフルォロメチルフエニル) _4一 （4—ヒ ドロキシメチルピリ ジンー2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] 才キサジン一 8 —カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 {4- (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチ ルピリジン一 2—ィル } 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ンー 8—力ルボン酸 （300mg) をピリジン （5mL) に溶解し、 塩化チォニ ル （89 μ υ を加え、 2時間室温で撹拌した。 次いで 4一トリフルォロメチル ァニリン （1 02 W L) を加え、 一夜同温で撹拌した。 反応液に水、 酢酸ェチル を加えて分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し、 こ れにテトラヒ ドロフラン (5mL) 、 6M塩酸 （2mL) を加えて室温にて 2時 間撹拌した。 反応液に水、 酢酸ェチルを加えて分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮物をシリカ ゲルクロマ.トグラフィ一で精製し、 表題化合物 （1 2mg) を得た。 実施例 2— 1 1 ；
N— (4 _トリフルォロメ トキシフエ二ル） —4— (3—ヒ ドロキシメチルピ リジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4 - { 3― (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン
— 2—ィル } — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力 ルボキシラートの製造；
実施例 2— 01の工程 1において 2， 3—ジクロロー 5— （テトラヒ ドロピ ラン _ 2—ィル） ォキシメチルピリジンのかわりに 2—クロロー 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン (7 1 2mg) を用いて同様の反 応を行い、 表題化合物 （536mg) を得た。 工程 2
4 - { 3 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン一 2—ィ ル} — 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 の製造；
前工程で得られたメチル 4 - { 3一 (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォ キシメチルピリジン _ 2—ィル } — 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート (536 mg) をエタノール （1 0mL) に 溶解し、 2M水酸化ナトリウム （2mL) を加え、 60 °Cで 1時間撹拌した。 塩 酸で中和後濃縮し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 得られた酢酸ェチル層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （493mg) を得た。 工程 3
N— （4—トリフルォロメ トキシフエニル) —4一 { 3 - (テトラヒ ドロビラ ン一 2—ィル） ォキシメチルピリジン一 2—ィル } 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 { 3 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチ ルピリジン一 2—ィル } —3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジ ンー 8—カルボン酸 （ 266 m g ) と 4一トリフルォロメ トキシァニリン （ 97 μ L) より実施例 1一 001の工程 8と同様の反応に供して表題化合物 （222 m g ) を得た。 工程 4
N- (4.—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 4一 （3—ヒ ドロキシメチルピ リジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） ー4一 { 3 -
(テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルピリジン一 2—ィル } - 3, 4 ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド （2 1 7 mg) をメタノール （5mL) に溶解し、 6 M塩酸 （0. 3mL) を加えて 1時 間室温で撹拌した。 反応液を水で希釈し、 水酸化ナトリウム水で中和後、 酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカ ゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 （1 64mg) を得た。 実施例 2— 1 2 ；
(+ ) -N- (4—トリフルォロメチルフエニル） 一 4— {3—クロ口一 5_ (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } — 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルポキサミ ドの製造； 工程 1
3—ァセタミ ド一2—ヒ ドロキシ安息香酸メチルの製造；
実施例 1— 00 1の工程 2で得られた 3—アミノサリチル酸メチル （ 1 0 g) を酢酸ェチル （30mL) に溶解し、 水 （30mL) 、 炭酸水素ナトリウム (5. 54 g) を加えて氷冷撹拌下塩化ァセチル （5mL) を加えた。 室温で 3 0分撹拌後、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮して表題化合物 (1 1. 47 g) を得た。 工程 2
メチル 4一ァセチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジ ンー 8—カルボキシラートの製造；
前工程で得られた 3—ァセタミ ドー 2—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （4. 1 8 g)を N, N—ジメチルホルムアミ ド（42mL)に溶解し、炭酸力リウム（9. 6 7 g).、 1—プロモー 2—クロロェタン （4. 99 mL) を加えて 50°Cで一 夜撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物 （4. 32 g) を得た。 工程 3
4ーァセチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジンー8— カルボン酸の製造； 前工程で得られたメチル 4—ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] .ォキサジン一 8—カルボキシラート （4. 32 g) に 2 M水酸化ナト リウムを加え、 1. 5時間還流撹拌した。 反応液を氷冷し、 塩化ァセチル （2. 62mL) を含むテトラヒ ドロフラン （10mL) 溶液を滴下した。 反応終了ま で 2M水酸化ナトリウム、 塩化ァセチルを追加した。 得られた反応液をクェン酸 水溶液で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮した。 濃縮物にィソプロパノールを加えて析出 した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （2. 25 g) を得た。 工程 4
4一ァセチノレ一N— (4—トリフルォロメチノレフェニル） - 3, 4—ジヒ ドロ —2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程と同様の方法で得られた 4一ァセチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボン酸 （2. 75 g) をテトラヒ ドロフラ ン （30mL) に溶解し、 塩化ォキザリル （1. 3mL) 、 N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （1滴） を加えて 1時間室温で撹拌した。 反応液にピリジン （30m L) 、 次いで 4—トリフルォロメチルァ二リン （1. 9mL) を加えて 1時間同 温で撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣に n—へキサン、 ジ ェチルエーテルを加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （2. 70 g) を得た。 工程 5
N- (4—トリフルォロメチルフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一ァセチルー N— (4一トリフルォロメチルフエニル) —3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド (2. 70 g) にテトラヒ ドロフラン （1 5mL) 、 水 （1 5mL) 、 濃硫酸 （5 mL) を加え、 4時間還流撹拌した。 反応液を冷却後、 水酸化ナトリウム水で中 和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を濃縮後、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し、 表題化合物 （1. 94 g) を得た。 工程 6
(2 R) — 2—フエ-ルプロピオン酸 1— (5， 6—ジクロ口ピリジン一 3 —ィル） ェチル エステルの製造；
2, 3—ジクロ口一 5— （ 1ーヒ ドロキシ） ェチルピリジン （7. 58 g) をテトラヒ ドロフラン （65mL) に溶解し、 （R) — 2 _フエ-ルプロピオン 酸 （5. 5mL) 、 ジイソプロピル ァゾジカルボキシラート （9. 5m l ) 、 トリフエニルホスフィン （1 2. 54 g) を氷冷下 1時間撹拌した。 反応液にへ キサン一酢酸ェチル （9 : 1) 溶液を加え、 析出した固体をろ去し、 ろ液を濃縮 してシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物の高極性異性体 （ 4. 54 g ) 、 低極性異性体 （ 5. 38 g ) を得た。 工程 7
4 - {3—クロ口一5— [1— ( ( 2 R) _ 2—フエニルプロピオニル） ォキ シェチル] ピリジン一 2—イノレ} -N- (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの 製造；
前工程で得られた （2R) — 2—フエニルプロピオン酸 1一 （5, 6—ジ クロ口ピリジン一 3—ィル） ェチル エステル高極性異性体 （324m g) とェ 程 5で得られた N— (4一トリフルォロメチルフエニル) - 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド （322mg) より実 施例 2 _ 0 1の工程 1と同様の反応を行い、 表題化合物. (8 Omg) を得た。 工程 8
(+ ) — N— （4一トリフノレオロメチルフエニル） -4- { 3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチノレ） ピリジン一 2—ィル } 一 3， 4ージヒ ドロ一2H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4— {3—クロ口 _5— [1一 ( (2 R) 一 2 _フエニル プロピオニル） ォキシェチル] ピリジン一 2—ィル } -N- (4一トリフルォロ メチルフエ-ル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ド （8 Omg) をメタノール （0. 3m L) 、 テトラヒ ドロフラ ン （0. 3 mL) に溶解し、 4M水酸化ナトリウム （0. 3mL) を加えて 60°C で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 水を加えて析出した固体をろ取、 乾燥して 右旋性の表題化合物 （ 3 2 m g ) を得た。 実施例 2 _ 1 3 ；
(-) -N- (4—トリフノレオロメチルフエニル) - 4 - { 3—クロロー 5—
( 1—ヒ ドロキシェチル) ピリジン一 2—ィル } 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 1 2の工程 6で得られた （2 R) — 2—フエニルプロピオン酸 1一 （ 5， 6—ジクロ口ピリジン— 3—ィル）ェチル エステル低極性異性体（ 3 24mg) を用い、 実施例 2— 1 2の工程 7以降同様の工程を行って左旋性の表 題化合物 （1 1 5mg) を得た。 実施例 2— 14 (+ ) 一 N_ (4— トリフルォロメ トキシフエニル) - - {3—クロロー 5 一 （1ーヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
N— (4一トリフルォロメ トキシフヱニル) 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 1 2の工程 4において 4一トリフルォロメチルァユリンのかわ りに 4一トリフルォロメ トキシァユリン （2. 25 g) を用い、 実施例 2— 1 2 の工程 4、 5と同様の反応を行って表題化合物 （1. 77 g) を得た。 工程 2
(+ ) -N- (4— トリフノレオロメ トキシフエニル) —4一 {3—クロロー 5 - ( 1—ヒ ドロキシェチル) ピリジン一 2—ィル } - 3 , 4ージヒ ドロー 2H— ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド （334mg) と実施例 2— 1 2の工程 6で得られた （2R) — 2—フエニルプロピオン酸 1 一 (5, 6—ジクロ口ピリジン一 3—^ fル） ェチル エステル高極性異性体 （ 3 2 Omg) を用い、 実施例 2— 1 2の工程 7以降の反応を行って右旋性の表題化 合物 （ 1 97mg) を得た。 実施例 2— 1 5 ；
(一） -N- (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） - 4 - { 3—クロ口一 5 一 （1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 2— 14の工程 2において （2R) — 2—フエエルプロピオン酸 1 一 (5, 6—ジクロ口ピリジン一 3—^ fル） ェチル エステル髙極性異性体のか わりに低極性異性体 （32 Omg) を用い、 以下同様にして左旋性の表題化合物 (1 8 Omg) を得た。 実施例 2— 1 6から実施例 2— 48 ;
上記一般製造方法 A乃至 C、 及び/又は前記実施例 2— 01から実施例 2— 5に記載した方法と同様にして、 下記表中に示す実施例 2— 1 6から実施例 2 48の化合物を得た。 実施例 3
実施例 3 N— (4—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 4一 （3—クロローピリジン一 2—ィル） .ー 3, 4—ジヒ ドロ一 3—ォキソ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジ ン一 8—力ノレボキサミ ド； 工程 1
2—メ トキシメチルォキシー 3— -トロ安息香酸メチルの製造；
実施例 1一 001の工程 1で得られた 3—二トロサリチル酸メチル （ 5. 9 1 g)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（6 OmL)に溶解し、炭酸力リウム（8. 29 g) を加え氷冷撹拌しながらメ トキシメチルクロリ ド （2. 73mL) を加 え、 4. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー水間で分層した。 酢酸 ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して表題化合物 （6. 98 g ) を得た。 工程 2
3—ァミノ一 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチルの製造；
前工程で得られた 2—メ トキシメチルォキシー 3—二トロ安息香酸メチル (6. 98 g) を実施例 1 _00 1の工程 2と同様の水素添加反応に供して表題 化合物 （6. 1 1 g) を得た。 工程 3
メチル 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ一 2—メ トキシメチル ォキシベンゾァートの製造；
前工程で得られた 3 _アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチル (6. 1 1 g) と 2， 3—ジクロ口ピリジン （4. 29 g) より実施例 2— 01 の工程 1と同様の反応に供して表題化合物 （7. 46 g) を得た。 工程 4
3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られたメチル 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー 2—メ トキシメチルォキシベンゾアート （7. 46 g) をメタノール （5 OmL) に溶解し、 6M塩酸を加え 40°Cで 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水を加え て析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （5. 64 g) を得た。 工程 5
3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノサリチル酸の製造；
前工程で得られた 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィルァミノ） サリチル酸 メチル （3. 08 g) をメタノール （2 OmL) に溶解し、 4 M水酸化ナトリウ ム （8. 3mL) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣にク ェン酸水溶液を加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （2. 73 g) を得た。 . 工程 6
前工程で得られた 3 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノー N— (4 - トリフルォロメ トキシ） ベンズアミ ドの製造；
(2. 73 g) と 4一トリフルォロメ トキシァニリン （1. 46mL) より 実施例 1一 001の工程 8と同様の縮合反応を行い、 表題化合物 （ 2. 90 g) を得た。 工程 7
3 - [ (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 (クロロァセチル) ] アミノー N - (4一トリフルォロメ トキシ） ベンズアミ ドの製造；
前工程で得られた 3— (3—クロ口ピリジン _ 2—^ fル） アミノー N— (4 —トリフルォロメ トキシ）ベンズアミ ド（0. 84 g) をテトラヒ ドロフラン（1 OmL) に溶解し、 氷冷撹拌下、 トリェチルァミン （0. 30m L) 、 クロロア セチルクロリ ド （0. 1 75mL) を順次加え、 1時間撹拌した。 反応液を酢酸 ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 クェン酸水溶液、 炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題 化合物を含む残渣を得た。 工程 8
N- (4一トリフルォロメ トキシフエニル） _4一 （3—クロローピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 3—ォキソ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1 0mL) で溶解 し、 炭酸カリウム （0. 55 g) を加えて 80°Cで 1時間撹拌した。 反応液を濃 縮後、 酢酸ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 クェン酸水溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （5 1 9mg) を得た。 実施例 4 '
実施例 4— 0 1 ;
(R) —4— (3—クロ口一ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N- (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミドの製造； 工程 1 (S) 一メチル 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー 2— (ォキ シラン一 2 _ィル） メチルォキシベンゾアートの製造；
実施例 3の工程 4で得られた 3— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ サリチル酸メチル （6. 08 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （60mL) に溶解し、 炭酸カリウム （3. O l g) 、 (S) ーグリシジルノシラート （6. 78) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテル一水間で分 層し、 エーテル層を水、 炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 （ 7. 22 g) を得た。 工程 2
(R) 一メチル 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメ チノレー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキシ ラートの製造；
前工程で得られた (S) —メチル 3 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) アミノー 2_ (ォキシラン一 2—ィル) メチルォキシベンゾァート （7. 10 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （70mL) に溶解し、 炭酸カリウム （3. 6 6 g) を加え、 60でで 2時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 無色油状の表題化合物 （3. 42 g) を得た。 工程 3
(R) 一メチル 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 3— (テトラヒ ド 口ピラン一 2—ィル） ォキシメチル一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラー卜の製造；
前工程で得られた （R) —メチル 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） — 3—ヒドロキシメチノレー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジ ンー8—力ルポキシラート （3. 33 g) をクロ口ホルム （35mL) に溶解し、 2, 3—ジヒ ドロピラン （1. 0 g) 、 塩化スズニ水和物 （225 m g) を加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィーで精 製して油状の表題化合物 （3. 49 g) を得た。 工程 4
(R) _4— （3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 3— （テトラヒ ドロピラン 一 2—ィル） ォキシメチル一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボン酸の製造； 前工程で得られた （R) —メチル 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3— （テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチル _ 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート (3. 39 g) をテト ラヒ ドロフラン （15mL) 、 メタノール （ 15 m L ) 、 4 M水酸化ナトリウム (1 OmL) を加え、 60°Cで 0. 5時間撹拌した。 反応液を塩酸で中和し、 濃 縮後、 水一酢酸ェチル間で分層した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （3. 15 g) を得た。 工程 5
(R) — 4— (3—クロローピリジン一 2—ィル) - 3 - (テトラヒ ドロビラ ン一 2—ィル)才キシメチル一 N— (4一トリフノレオ口メ トキシフエ二ノレ）一 3， 4ージヒ ドロー 3—ォキソ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキ サミ ドの製造；
前工程で得られた （R) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3— (テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （ 1. 20 g) と 4一トリフルォロメ ト キシァ二リン （525mg) より、 実施例 1一 001の工程 8と同様の縮合反応 を行い、 白色無定形の表題化合物 （1. 40 g) を得た。 工程 6
(R) - 4 - (3—クロローピリジン一 2—ィノレ) — 3—ヒ ドロキシメチノレー N— （4—トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた R) -4 - (3—クロ口一ピリジン _ 2 fル） 一3— (テ トラヒ ドロピラン一 2 _ィル） ォキシメチル一N— (4—トリフルォロメ トキシ フエ-ル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジンー8—カル ボキサミ ド （1. 33 g) をテトラヒ ドロフラン （15mL) に溶解し、 6 M塩 酸 （2mL) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層 し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合 物 （ 930 m g ) を得た。 実施例 4— 02 ;
(R) _ 4一 (3—クロ口一ピリジン一 2—ィル) _ 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4—トリフルォロメチルフエ二ル）一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ[ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ドの製造； 工程 1 (R) —4— (3—クロローピリジン一 2—ィル) — 3— （テトラヒ ドロビラ ンー 2—ィノレ） ォキシメチルー N— (4 _トリフルォロメチルフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 実施例 4一 01の工程 4で得られた （R) —4— （3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） 一3— （テトラヒ ドロピラン一 2—^ fル） ォキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （1. 63 g) をピ リジン （1 5mL) に溶解し、 塩化チォニル （0. 352mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 4一トリフルォロメチルァ二リン （0. 973mL) のピリジ ン （lmL) 溶液を加えてさらに 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 水一酢酸ェ チル間で分層した。得られた酢酸ェチル層をクェン酸水、炭酸水素ナトリゥム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色無定形の表題化合物（2. 03 g ) を得た。 工程 2
(R) —4— ( 3—クロローピリジン一 2—ィノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 N— (4—トリフノレオロメチルフエ二ノレ）一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （R) -4- (3—クロローピリジン一 2_ィル） 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチル一N— (4一トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド （1. 93 g) を実施例 4一 0 1の工程 6と同様の反応に供し、 表 題化合物 （1. 34 g) を得た。 実施例 4一 0 3 ；
(S) 一 4— (3—クロローピリジン _ 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N- (4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ドの製造； 工程 1
(S) -4 - (3—クロ口ピリジン一 2 「ル) - 3 - (テトラヒ ドロピラン —2—^ ル） ォキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボン酸の製造；
実施例 4 _ 0 1の工程 1において (S) 一ダリシジルノシラートのかわりに (R) ーグリシジルのシラート （6. 74 g) を用い、 以下同様に第 1から第 4 工程を行って表題化合物 （3. 88 g) を得た。 工程 2 (S) - 4 - ( 3—クロ口一ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— （4一トリフノレオロメ トキシフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた (S) 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3— （テ トラヒ ドロピラン一 2—ィノレ） ォキシメチノレー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （1. 88 g) を用い、 以下実施例 4一 01の第 5， 6工程と同様の操作を行って表題化合物 （1. 1 26 g) を得た。 実施例 4一 04 ；
(S) —4— (3—クロ口一ピリジン一 2—ィル） ー3—ヒ ドロキシメチル一
N—（4—トリフルォロメチルフエ二ノレ）_ 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ[ 1 ,
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 4— 03の工程 1で得られた （S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチル _ 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸（2. 0 g) を用い、 実施例 4一 02と同様の工程を行って表題化合物 （0. 872 g) を得た。 実施例 4 _ 05 ；
(S) -4- (5—クロ口一ピリジン一 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 _トリフルォロメ トキシフエ二ノレ) —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 3— （5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ一 2—メ トキシメチル ォキシベンゾァートの製造；
実施例 3の工程 2と同様の方法で得られた 3—アミノー 2—メ トキシメチ ルォキシ安息香酸メチル （4. 2 g) と 2， 5—ジクロ口ピリジン （3. 0 g) より実施例 2— 01の工程 1と同様の反応に供して表題化合物 （1. 0 g) を得 た。 工程 2
(S) -4- (5—クロローピリジン一 2—ィル) ー 3—ヒ ドロキシメチルー N- (4—トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られたメチル 3— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） ァミノ一
2—メ トキシメチルォキシベンゾアート （330mg) を用い、 以下実施例 4一 03と同様にして表題化合物 （83mg) を得た。 実施例 4 _ 06 ；
(S) - 4 - (5—クロローピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N- (4 -トリフルォロメチノレフェニル）_ 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミドの製造； 工程 1
メチノレ 3 - (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー 2—ヒ ドロキシベン ゾァートの製造；
実施例 3の工程 3において 2， 3—ジクロ口ピリジンのかわりに 2, 5—ジ クロ口ピリジン （3. 0 g) を用い、 3 _アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安 息香酸メチル （4. 20 g) より、 以下工程 4と同様の工程に供し、 表題化合物 (1. 0 g) を得た。 工程 2
(S) —4一 (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) —3— (テトラヒ ドロピラン
—2—ィル） ォキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン— 8—カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 3_ (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） アミノー
2—ヒ ドロキシベンゾアート （1. O g) より実施例 4一 01の工程 1において (S) ーグリシジルノシラートのかわりに （R) —グリシジルノシラート （1.
1 g) を用い、 以下同様に第 1から第 4工程を行って表題化合物 （830mg) を得た。 工程 3
(S) — 4一 （5—クロ口一ピリジン _ 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一
N- (4—トリフノレオロメチノレフェニル） -3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ[ 1 ,
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （S) -4- (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3— （テ トラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルー 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （500mg) を用い、 実施例 4— 02 と同様の工程を行って表題化合物 （104mg) を得た。 実施例 4一 07 ；
(S) 一 4一 （5—ピコリン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N - (4 一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 4— 05において 2, 5—ジクロ口ピリジンのかわりに 6—クロロー
3 _ピコリンを用いて同様の工程に供して表題化合物 （9 1mg) を得た。 実施例 4一 .08 ；
(S) 一 4一 （5 _ピコリン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフノレオロメチノレフェニノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ドの製造；
実施例 4— 06において 2， 5—ジクロ口ピリジンのかわりに 6—クロロー 3—ピコリンを用いて同様の工程に供して表題化合物 （1 6 7mg) を得た。 実施例 4一 09から実施例 4一 56 ；
上記一般製造方法 A乃至 C、 及び/又は前記実施例 4— 0 1から実施例 4一 0 8に記載した方法と同様にして、 下記表中に示す実施例 4一 09から実施例 4一 56の化合物を得た。 実施例 4 _ 5 7 ；
(R) - 9 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一7—ヒ ドロキシー N— （4 一トリフルォロメ トキシフエニル） - 6 , 7， 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキ サ一 9ーァザベンゾシク口へプタン一 4一カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル （R) — 9— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 7—ヒ ドロ一 6， 7， 8 , 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9—ァザベンゾシク口へプタン一 4一 カルボキシラートの製造；
実施例 4一 0 1の工程において （S) —グリシジルノシラートノ代わりに (R) —グリシジルノシラートを用いて得られたメチル （S) — 3— (3—ク ロロピリジン一2—ィル） ァミノ一 2— （ォキシラン一 2—イ^/) メチルォキシ ベンゾァート （0. 30 g)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（5mL) に溶解し、 ナトリウムメ トキシド （72mg) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで 乾燥したのち、 溶媒留去して表題化合物を含む油状物を得た。 工程 2
(R) 一 9一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ー7—ヒ ドロー 6, 7 , 8, 9—テトラヒ ドロー 5一ォキサ一 9ーァザベンゾシク口へプタンー 4一力ルボン 酸の製造；
前工程と同様の方法で得られたメチル （R) _ 9— （3—クロ口ピリジ ン一 2—ィル） 一 7—ヒ ドロー 6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9 ーァザべンゾシクロヘプタン一 4—カルボキシラート （520mg) をメタノー ル （5mL) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム水 （1. 6mL) を加え、 3時間 6 5°Cで撹拌した。 反応液を濃縮し、 水一酢酸ェチル間で分層し、 水層を 6 N塩酸 にて pH 3に調整して析出した固体をろ取、 水で洗浄後乾燥して表題化合物 （4 1 5 m g ) を得た。 工程 3
(R) — 9一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） ー 7—ヒ ドロキシ一 N— (4 一トリフルォロメ トキシフエニル） _6， 7 , 8， 9—テトラヒ ドロ _ 5—ォキ サー 9—ァザべンゾシクロヘプタン一 4一カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （R) - 9 - (·3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 7—ヒ ドロ一 6， 7 , 8， 9ーテトラヒ ドロー 5—ォキサー 9—ァザベンゾシク口ヘプ タン _ 4一力ルボン酸 （321mg) より、 実施例 1一 001の工程 8と同様の 縮合反応を行い、 表題化合物 （3 1 Omg) を得た。 実施例 4一 58 ；
(R) —9一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — 7—ヒ ドロキシー N— (4 一トリフルォロメチノレフェニル) —6， 7 , 8， 9—テトラヒ ドロ _ 5—ォキサ - 9—ァザべンゾシクロへプタン一 4一力ルポキサミ ドの製造；
実施例 4一 04製造工程中、 実施例 4一 0 1の工程 6と同様の反応を行った 際、 副生成物として白色固体の表題化合物が得られた。 実施例 4— 59 ;
(S) —9一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一7—ヒ ドロキシー N— (4 —トリフルォロメ トキシフエニル) —6， 7, 8 , 9—テトラヒ ドロー 5—ォキ サ一 9—ァザベンゾシク口ヘプタン一 4一力ルポキサミ ドの製造；
(S) ーグリシジルノシラートを用いて実施例 4— 57と同様の方法で表題化 合物を得た。 実施例 5
実施例 5— 0 1 ；
N— （4一 t e r t—プチルフエニル） 一 4— (ピラジン一 2—ィル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4]ォキサジン一 8 _カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4— (ピラジン一 2 _ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製造；
実施例 1— 00 1の工程 5で得られたメチル 3, 4—ジヒドロー 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキシラート （1. 0 g) とクロロビラジ ン （0. 6 g) を用い、 実施例 1一 002の工程 4と同様のカップリング反応を 行い、 油状の表題化合物 （0. 84 g) を得た。 工程 2
4 - (ピラジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォ キサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4_ (ピラジン一 2_ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ 一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート （0. 84 g) を テトラヒドロフラン （2mL) 、 メタノール （2mL) に溶解し、 2 N水酸化ナ トリウム （3mL) を加えて 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 1 N硫 酸水素カリウムを加えて析出した黄色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （0. 4 0 g ) を得た。 工程 3
N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一4— (ピラジン一 2—ィル) 一 3, 4—ジヒ ドロ— 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造 前工程で得られた 4一 (ピラジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （15 Omg) をテトラヒ ドロフ ラン （3mL) に溶解し、 塩化ォキザリル （0. 05mL) 、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド （1滴） を加え、 室温で 0. 5時間撹拌し、 反応液を濃縮した。 濃 縮残渣をテトラヒ ドロフラン（3mL)に溶解し、 t e r t—プチルァニリン（7 4 m g) 、 トリェチルァミン （0. 5mL) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をメタノールに加熱溶解し、 放冷して得られた固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （ 12 m g ) を得た。 実施例 5— 02 ；
N- (4—クロ口フエニル） 一4— (5—ェチルピリミジン一 2 _ィル） 一 3, 4ージヒ ドロ— 2 H—ベンゾ [1, 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4― (5—ェチルピリミジン一 2—ィル) 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルポキシラートの製造；
実施例 1 _ 001の工程 5で得られたメチル 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラー 1、 (677mg) と 2—クロ口 一 4 _ェチルピリミジン （50 Omg) を用い、 実施例 1一 002の工程 4と同 様のカップリング反応を行い、 黄色油状の表題化合物 （944mg) を得た 工程 2
4一 （5—ェチルピリミジン一 2—ィル） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4_ (5 _ェチルピリミジン一 2—ィル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—カルボキシラート （9 44mg) を実施例 5— 02の工程 2と同様の反応に供し、 白色固体の表題化合 物 （ 820 m g ) を得た。 工程 3
N— （4一クロ口フエ二ノレ） _ 4一 （ 5—ェチノレピリミジン一 2—ィノレ） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた 4一 （5—ェチルピリミジン一 2—ィル） _3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （l O Omg) と 4 —クロロア二リン （45mg) より実施例 1—001の工程 8と同様の縮合反応 を行い、 表題化合物 （99mg) を得た。 実施例 5— 03 ;
N- (4ーェトキシフエ二ル) - 4 - (5—ェチルピリミジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの 製造；
実施例 5— 02の工程 2で得られた 4 _ (5—ェチルピリミジン _ 2—ィ ノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 (l O Omg) と p _フエネチジン （48mg) より実施例 1一 001の工程 8 と同様の縮合反応を行い、 表題化合物 （84mg) を得た。 実施例 5— 04 ;
4一 （6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） 一N トリフルォロメチルフ ェニノレ） 一3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1 キサジン一 8—カルボ キサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4― (6 クロ口ピリダジン一 3—ィル) - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキシラートの製造；
実施例 1一 001の工程 5で得られたメチル 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルポキシラート （0. 5 g) と 3, 6—ジク ロロピリダジン （0. 575 g) を用い、 実施例 1一 002の工程 4と同様の力 ップリング反応を行い、 表題化合物 （0. 24 g) を得た。 工程 2
4 _( 6 _クロ口ピリダジン一 3—ィル）一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ[ 1 , 4] ォキサジン— 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 （6—クロ口ピリダジン一 3 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート ( 2 4 Omg)を実施例 5— 02の工程 2と同様の反応に供し、固体の表題化合物（ 1 45 m g ) を得た。 工程 3
4― (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル) 一 N— (4一トリフルォロメチルフ ェニノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カノレポ キサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 （6—クロ口ピリダジン一 3—ィル） _3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （145mg) と 4 一トリフルォロメチルァ二リン （89mg) より、 実施例 5— 01と同様の縮合 反応に供し、 シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) によって精製し、 表題化合物 （38mg) を得た。 実施例 5— 05 ；
4 - (4ーメチルチアゾール一 2—ィル) -N- (4 _トリフルォロメ トキシ フエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4ーチォカルパミ ド一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキシラートの製造；
実施例 1一 001の工程 5で得られたメチル 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート (1. 93 g) をテトラヒ ド 口フラン ( 20 mL) に溶解し、 氷冷下で 9一フルォレニルメチルォキシカルボ -ルイソチオシアナート （2. 95 g) を加えて 0. 5時間撹拌した。 その後、 ピぺリジン （5mL) を加えてさらに 0. 5時間撹拌した。 得られた反応液を濃 縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物 （2. 27 g) を得た。 工程 2
メチル 4— (4—メチルチアゾールー 2 _ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製造； 前工程で得られたメチル 4ーチォカルバミ ド一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H _ ベンゾ [1., 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート (1. 10 g) をメタノー ル （1 5mL) に溶解し、 クロ口アセトン （0. 4 mL)加えて 5時間還流した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水間で分層し、 酢酸ェチ ル層を水、 クェン酸水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮して表題化合物を含む残渣を得た。 工程 3
4— (4ーメチルチアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4一 (4ーメチルチアゾールー 2—ィル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートを含 む残渣をメタノール （1 0mL) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム （3mL) を 加えて 0. 5時間還流した。 反応液を濃縮し、 クェン酸水を加えて析出した固体 をろ取、 乾燥して表題化合物 （1. 10 g) を得た。 工程 4
4― (4ーメチルチアゾール一 2—ィル) -N- (4 _トリフルォロメ トキシ フエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一8—カル ボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4— (4ーメチルチアゾールー 2—ィル) —3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （0. 55 g) と 4 —トリフルォロメ トキシァユリン （0. 28m L) より、 実施例 1— 001のェ 程 8と同様の反応を行い、 シリカゲルクロマトグラフィ一によつて精製して表題 化合物 （ 0. 722 g ) を得た。 実施例 5— 06 ;
4一 （ 5—メチルチアゾールー 2 _ィル） -N- (4一トリフルォロメ トキシ フエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4― ( 5—メチルチアゾールー 2—ィル) 一 3 , 4ージヒ ドロ _ 2 H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _力ノレボキシラートの製造；
2， 4, 6—トリス （1一クロロェチル) 一 1 · 3. 5—トリ才キサン (0.
64 g) とモンモリロナイ ト K— 1 0 (39mg)を 1 10°Cで 10分間加熱し、 これにトルエン（1 OmL)および実施例 5— 05の工程 1で得られたメチル 4 ーチォカルバミ ド一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 〜カルボキシラート （1. 1 7 g) を加えて加熱還流下、 反応終了まで 2， 4， 6—トリス （1一クロロェチル） 一 1. 3. 5—トリオキサンを適宜加えた。 反 J¾液を濃縮し、 酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水間で分層し、 酢酸ェチル 屬を濃縮して表題化合物 （0. 68 g) を獰た。 工程 2
4— ( 5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル 4— (5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4]ォキサジン一 8一カルボキシラート （0. 68 g) をメタノール （7mL) に溶解し、 4N水酸化ナトリウム （1. 77m L) を加え、 20分還流撹拌した。 反応液を濃縮し、 クェン酸水を加えて析出し て得られた固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （0. 66 g) を得た。 工程 3
4一 (5—メチルチアゾール _ 2—ィル） -N- (4—トリフルォロメ トキシ フエニル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8_カル ボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 4一 (5—メチルチアゾールー 2—ィル) - 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （0. 66 g) と 4 一トリフルォロメ トキシァニリン （0. 2 8mL) より、 実施例 1一 001のェ 程 8と同様の反応を行い、 表題化合物 （0. 878 g) を得た。 実施例 6
実施例 6— 01 ；
(S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （ 5—メチルチアゾール _ 2—ィル） ヽ (4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） - 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ドの製造； 工程 1
2—メ トキシメチルォキシ一 3—チォゥレイ ド安息香酸メチルの製造； 実施例 3の工程 2で得られた 3—アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安息香 酸メチル （ 2. 1 1 g ) をテトラヒ ドロフラン （ 20 m L) に溶解し、 水冷下で 9一フルォレニルメチルォキシカルボニノレイソチオシアナ一ト (3. 09 g) を 加えて 3時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ピぺ リジン （ImL) を加えてさらに 2時間撹神した。 得られた反応液を濃縮し、 酢 酸ェチルー水間で分層した。 酢酸ェチル層をクェン酸水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して表題化合 物 （1. 9.1 g) を得た。 工程 2
3— （5—メチルチアゾールー 2—ィル） ァミノサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られた 2—メ トキシメチルォキシー 3—チォゥレイ ド安息香酸メ チル （1. 64 g) を実施例 5— 06の工程 1と同様の反応に供して表題化合物 (734mg) を得た。 工程 3
メチル （R) — 3— （ 5—メチルチアゾール _ 2—ィル） アミノー 2— (ォ キシラン一 2—ィル) メチルォキシべンゾァ一トの製造；
前工程と同様の方法で得られた 3— （5—メチルチアゾールー 2—ィル） 了 ミノサリチル酸メチル （848mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （8mL) に溶解し、 炭酸カリウム （452mg) 、 (R) ーグリシジルノシラート （9 1 5mg) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で 精製し、 表題化合物 （7 1 9mg) を得た。 工程 4
メチル （S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルチアゾール一 2— ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _8—カルボキ シラートの製造；
前工程で得られたメチル (R) —3— （5—メチルチアゾール _ 2—ィル) アミノー 2— (ォキシラン一 2—ィル) メチルォキシベンゾァート (70 Omg) をジメチルスルホキシド （5mL) に溶解し、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン （1 6 6mg) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反 応液を酢酸ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 濃縮して無色油状の表題化合物 （695mg) を得た。 工程 5
メチル （S) —4一 （5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製造；
前工程で得られたメチル （S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチ ルチアゾール一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキシラート （6 95mg) をクロロホルム （7mL) に溶解し、
2, 3—ジヒ ドロピラン （700mg) 、 p—トルエンスルホン酸水和物 （45 3mg) を加えて 7時間室温で撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー飽和炭 酸水素ナトリゥム水間で分層した。得られた酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 表題化合物 （55 2mg) を得た。 工程 6
(S) — 4一 （5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3— （テトラヒ ドロビラ ン一 2—ィル） ォキシメチノレー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—力ノレボン酸の製造；
前工程で得られたメチル （S) — 4一 （5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一 3— （テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチル一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート (552mg) をテト ラヒ ドロフラン （2. 5 mL) 、 メタノール （2. 5 mL) に溶解し、 4 N水酸 化ナトリウム （1. OmL) を加えて 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を希塩酸 で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （563mg) を得た。 . 工程 7
(S) 一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 4一 （5—メチルチアゾーノレ一 2—ィル） 一 3 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルー N— (4一トリフルォロ メ トキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （S) — 4_ (5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 2一^ fル） ォキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （250mg) と 4—トリフルォロ メ トキシァニリン （1 7 Omg) より実施例 1— 001の工程 8と同様の縮合反 応を行い、 表題化合物 （3 79mg) を得た。 工程 8
(S) —3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 N— (4 _トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） - 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた （S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルチアゾ 一ルー 2—ィル） 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチル一N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル） _ 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] 才キサジン一 8一カルボキサミ ド (379mg) をテトラヒ ドロフラン (5 mL) に溶解し、 6N塩酸 （lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一で精製し、 n—へキサンを加えて析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （2 1 6mg) を得た。 実施例 6 _ 02 ；
(S) _ 3—ヒ ドロキシメチルー 4 _ ( 5—メチルチアゾール _ 2 _ィル） 一 N— (4—トリフノレオ口メチノレフエ-ノレ）一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ[ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
(S) _ 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルチアゾール一 2—ィル） 一 3― (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチルー N— (4—トリフルォロ メチルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ドの製造；
実施例 6— 0 1の工程 6で得られた (S) —4一 (5—メチルチアゾールー 2一ィル) — 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチル _ 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （26 Omg) を ピリジン （5mL) に溶解し、 塩化チォニル （0. 09 7mL) を加えて室温で 1時間撹拌した。続いて 4一トリフルォロメチルァ二リンを加えて一夜撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルー 5%クェン酸水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物を含 む残渣を得た。 工程 2
(S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4 _ (5—メチルチアゾール _ 2—ィル） 一 N— (4 _トリフルォロメチルフエ-ル）一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2H—ベンゾ[ 1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルチアゾ 一ルー 2—ィル） 一 3— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ォキシメチルー N— (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ドを含む残渣を実施例 6— 0 1の工程 8と同 様の反応に供し、 表題化合物 （227mg) を得た。 実施例 6— 03 ； (S) _N— （3、 4ージクロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 (5 —メチルチアゾールー 2—ィノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド塩酸塩の製造； 工程 1
メチル 2—メ トキシメチルォキシー 3— ( 3一プロピ一 2—ィニル) チォゥ レイ ドベンゾァートの製造；
実施例 3の工程 2で得られた 3—アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安息 香酸メチル （2 1. 1 2 g) を酢酸ェチル （1 0 OmL) に溶解し、 水 （1 00 mL)、炭酸水素ナトリウム（25. 2 g)を加え、氷冷撹拌下チォホスゲン（ 7. 62mL) を滴下した。 0. 5時間後、 プロパルギルアミン （7. 2mL) を加 えて室温で 2時間撹拌した。 反応液を分層し、 酢酸ェチル層を水で洗浄、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮して表題化合物を含む褐色油状物 （36. 1 6 g) を得た。 工程 2
メチル 2—メ トキシメチルォキシー 3— (5—メチレン一 4, 5—ジヒ ドロ チアゾールー 2—ィル） ァミノべンゾアートの製造；
前工程で得られた褐色油状物 （36. 1 6 g) をメタノール （20 OmL) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸（1. 90 g) を加えて 2時間還流撹拌した。 反応液を濃縮し、 酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水間で分層した。 酢酸ェ チル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して 表題化合物 （34. 42 g) を得た。 工程 3
3— (5—メチルチアゾールー 2—ィル） ァミノサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られたメチル 2—メ トキシメチルォキシ一 3— (5—メチレン 一 4 , 5—ジヒ ドロチアゾールー 2—ィル） ァミノべンゾアート (34. 42 g) を 25 %臭化水素 酢酸溶液 （6 OmL) 中、 50 °Cで 30分撹拌した。 反応液 を冷却し、 撹拌下 4 N水酸化ナトリウム （75mL) を加えて析出した固体をろ 取、 乾燥して表題化合物を得た。 工程 4
メチル （S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルチアゾール _2— ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキ シラートの製造； 前工程で得られた 3— (5—メチルチアゾールー 2—ィル) アミノサリチル 酸メチル （3. 54 g) より実施例 6— 0 1の工程 3および工程 4と同様の反応 を行って表題化合物 （4. 29 g) を得た。 工程 5
(S) —3—ヒ ドロキシメチルー 4一 ( 5ーメチルチアゾールー 2—ィル) 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4]ォキサジン一 8—カルボン酸の製造； 前工程で得られたメチル (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチ ルチアゾール— 2—ィル) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一8—カルボキシラート （4. 29 g) をテトラヒ ドロフラン （1 0mL) 、 メタノール （10mL) に溶解し、 4 N水酸化ナトリウム （1 0mL) を加えて 0. 5時間 60°Cで撹拌した。 反応液を中和後濃縮し、 酢酸ェチルー水間で分層 した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ去後、 濃縮して表題化合物 （3. 53 g) を得た。 工程 6
(S) 一 3—ァセ トキシメチル一 4一 ( 5—メチルチアゾールー 2—ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸塩酸塩 の製造；
前工程で得られた (S) _ 3—ヒ ドロキシメチル一 4 - (5—メチルチアゾ 一ノレ一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 —カルボン酸 （2. 53 g) をテトラヒ ドロフラン （25mL) に溶解し、 4_ (ジメチルァミノ） ピリジン （1. 01 g) を加え、 室温で 1時間撹拌し、 次い で無水酢酸 （0. 779mL) を加えてさらに 0. 5時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルー 5%クェン酸水間で分層し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。濃縮残渣を酢酸ェチル（5 OmL)に溶解し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （2. 5mL) を加えて析出した固体をろ取、 乾 燥して表題化合物 （2. 60 g) を得た。 工程 7
(S)一 3—ァセトキシメチル一 N— (3、 4—ジクロ口フエニル) —4一 （5 ーメチルチアゾールー 2—ィノレ） - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた (S) 一 3—ァセトキシメチル一 4一 (5—メチルチアゾ ール一2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジンー8 一力ルボン酸塩酸塩 （445mg) をピリジン （5mL) に溶解し、 塩化チォニ ル （0. 168mL) を加えて室温で 1時間撹拌した後、 3, 4—ジクロロア二 リン （1 87mg) を加えてさらに 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸 ェチルー 5 %クェン酸水間で分層し、酢酸ェチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ.トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し、 表題化合物 （398mg) を 得た。 工程 8
(S) -N- (3、 4ージク口口フエ二ノレ) —3—ヒ ドロキシメチノレー 4一 ( 5 ーメチノレチアゾール一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド塩酸塩の製造；
前工程で得られた (S) 一 3—ァセトキシメチル一 N— (3、 4ージクロ口 フエニル） 一4一 ( 5—メチルチアゾール一 2—ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド (398mg) をテトラ ヒ ドロフラン （5mL) 、 メタノール （5mL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウ ム （1. 25mL) を加えて室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を濃縮後、 酢酸 ェチルー水間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をジェチルエーテル （1 0mL) に溶解し、 4 N塩化水素/酢酸ェチル溶液 （lmL) を加えて析出した固体をろ取、 乾燥し て表題化合物 （ 352 m g ) を得た。 実施例 6— 04から実施例 6- 1 0 ;
上記一般製造方法 A乃至 C、 及びノ又は前記実施例 6— 01から実施例 6— 03に記載した方法と同様にして、 下記表中に示す実施例 6— 04から実施例 6 一 1 0の化合物を得た。 実施例 6- 1 1 ;
(S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルォキサゾールー 2—ィル) -N- (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
3一^ f ソチシァノ一 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチルの製造； 実施例 3の工程 2で得られた 3—アミノ一 2—メ トキシメチルォキシ安息 香酸メチル （2. 0 g) をテトラヒ ドロフラン （2 OmL) に溶解し、 トリェチ ルァミン (4mL) を加え氷冷下、 チォホスゲン (0. 76 mL) を滴下し、 室 温で 1時間撹拌した。—反応液に水を加えた後、 濃縮し、 濃縮液に酢酸ェチルを加 えて分層した。 酢酸ェチル層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮 して表題化合物 （2. 4 g) を得た。 工程 2
3 - (5—メチルォキサゾールー 2—ィル) アミノー 3—メ トキシメチルォキ シ安息香酸メチルの製造；
1 _アジドアセトン （0. 94 g) を塩化メチレン （1 0mL) に溶解し、 前工程で得られた 3—イソチシァノー 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチル (2. 4 g) 、 トリフエニルホスフィン （2. 5 g) を加えて室温で 3時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 ジェチルエーテルを加えて析出した固体をろ去し、 ろ液 を濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1) で精製して表題化合物 （1. 82 g) を得た。 工程 3
3 - (5—メチルォキサゾールー 2—ィル）ァミノーサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られた 3— (5—メチルォキサゾールー 2—ィル) アミノー 3— メ トキシメチルォキシ安息香酸メチル （1. 7 7 g) をテトラヒ ドロフラン (2 OmL) に溶解し、 6N塩酸 （3mL) を加えて室温で 1時間撹拌した。 反応液 を濃縮し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 水層を塩酸で中和し、 析出した固体を ろ取、 乾燥して表題化合物 （1. 4 g) を得た。 工程 4
(S) 一 4— ( 5—メチルォキサゾールー 2—ィル) - 3 - (テトラヒ ドロピ ラン一 2—ィル） ォキシメチルー 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られた 3 - (5—メチルォキサゾールー 2—ィル) アミノーサリ チル酸メチル （1. 4 g) より実施例 6— 01の工程 3から工程 6と同様の反応 を行って表題化合物 （760mg) を得た。 工程 5
(S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （ 5—メチルォキサゾールー 2 _ィル） -N- (4—トリフルォロメ トキシフエ-ノレ） 一3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた (S) - 4 - (5—メチルォキサゾールー 2—ィル) - 3 ― (テトラヒ ドロピラン一 2—ィノレ) ォキシメチル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 （200mg) より実施例 6 _ 0 1の工程 7および工程 8と同様の反応を行い、 表題化合物 （78mg) を得た。 実施例 6— 1 2 (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4 - ( 5ーメチルォキサゾール一 2—ィル) — N- (4 _トリフノレオ口メチノレフェニル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ドの製造；
実施例 6— 1 1の工程 4で得られた （S) 一 4一 (5—メチルォキサゾール ― 2—ィル) - 3 - (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル) ォキシメチル _ 3， 4― ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ノレボン酸 (20 Om g) より実施例 6— 02の工程 1および工程 2と同様の反応を行い、 表題化合物 （8 Omg) を得た。 実施例 6— 1 3 ;
(S) —4 - (4， 5—ジメチノレチアゾールー 2—ィノレ） 一3—ヒ ドロキシメ チル一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル) — 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—力ルポキサミ ドの製造； 工程 1
3— (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル) ァミノ一 3—メ トキシメチル ォキシ安息香酸メチルの製造；
実施例 6 - 0 1の工程 1で得られた 2—メ トキシメチルォキシー 3—チォ ウレイ ド安息香酸メチル （2· O O g) 、 3;—プロモー 2—プタノン （ 1. 34 g) 、 炭酸水素ナトリウム （746mg) ¾|エタノール （2 OmL) 中、 1. 5 時間還流撹拌した。 反応液を濃縮し、 水一酉 酸ェチル間で分層した。 得られた酢 酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題 化合物 (2. 65 g ) を得た。 工程 2
3 - (4, 5—ジメチルチアゾール—2—ィル) アミノサリチル酸メチルの製 造；
前工程で得られた 3— (4， 5—ジメチルチアゾール一 2—ィル) アミノー 3—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチル （2. 65 g) をテトラヒ ドロフラン (1 OmL) に溶解し、 6N塩酸 （2mL) を加えて 60 °Cで 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて中和し、 濃縮して析出した固体をろ 取、 乾燥して表題化合物 （2. 00 g) を得た。 工程 3
(S) —4 - (4， 5—ジメチルチアゾ一ル一 2—ィル) —3—ヒ ドロキシメ チルー N— (4—トリフノレオロメ トキシフエニル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた 3— (4 , 5 _ジメチルチアゾールー 2—ィル) アミノサ リチル酸メチルより、 実施例 6— 00 1の工程 3から工程 8までと同様の反応に 供して表題化合物を得た。 実施例 6— 14 ;
(S) —4 - (4 , 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル) — 3—ヒ ドロキシメ チル一N— (4 _トリフルォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 6— 1 3の工程 2で得られた 3— （4, 5—ジメチルチアゾール一 2 一ィル） ァミノサリチル酸メチルより、 実施例 6— 00 1の工程 3から工程 6ま で、 ついで実施例 6— 02の工程 1および工程 2と同様の反応に供して表題化合 物を得た。 実施例 6- 1 5 ;
(S) —3—ヒ ドロキシメチル一 4— (5—メチル [1， 3, 4] チアジアゾ 一ルー 2—ィル） 一 N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル) - 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
3 - (ァセチルヒ ドラジノチォキソメチル) ァミノ一 2—メ トキシメチルォキ シ安息香酸メチルの製造；
実施例 6— 1 1の工程 1で得られた 3—ィソチシァノ _ 2—メ トキシメチル ォキシ安息香酸メチル （6. 1 2 g) をテトラヒ ドロフラン （1 0 OmL) に溶 解し、 ァセトヒ ドラジド （2. 5 g) を加えて一夜還流撹拌した。 反応液を水一 酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキ サン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 表題化合物 （4. 97 g) を得た。 工程 2
3 - ( 5—メチル [1， 3, 4] チアジアゾール— 2—ィル) アミノサリチル 酸メチルの製造；
前工程で得られた 3— (ァセチルヒ ドラジノチォキソメチル) アミノー 2—メ ト キシメチルォキシ安息香酸メチル （4. 97 g) をエタノール （10 OmL) に溶角 し、 濃硫酸 （5 OmL) を氷冷下で加えた。 室温でさらに 1時間撹拌 した。 反応液を中和し、 水一酢酸ェチル間で分層し、 酢酸ェチル層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル- 2 : 1)で精製し、 表題化合物 （ 1. 1 1 g ) を得た。 工程 3
(S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4 - (5—メチル [1， 3, 4] チアジアゾ 一ルー 2 _ィル) 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られた 3 - (5—メチル [1, 3， 4] チアジアゾールー 2—ィ ル） ァミノサリチル酸メチルより、 実施例 6— 001の工程 3から工程 8までと 同様の反応に供して表題化合物を得た。 実施例 6 _ 1 6 ；
(S) —3—ヒ ドロキシメチル一4— (5—メチル [1， 3, 4] チアジアゾ 一ルー 2—ィル) — N— (4—トリフルォロメチルフエニル） - 3 , 4一ジヒ ド 口一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 6— 1 5の工程 2で得られた 3— (5—メチル [1, 3, 4] チアジ ァゾールー 2—ィル） ァミノサリチル酸メチルより、 実施例 6— 00 1の工程 3 から工程 6まで、 ついで実施例 6— 02の工程 1および工程 2と同様の反応に供 して表題化合物を得た。 実施例 6— 1 7 ;
4一 （4, 5ージメチルチアゾールー 2—ィル) -N- (4一トリフノレオロメ トキ シフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] チアジン一 8—カルボ キサミ ドの製造 工程 1
2—カルボメ トキシメチルスルファ二ルー 3—二トロ安息香酸メチルの製造 実施例 1— 004の工程 1で得られた 2—クロ口一 3—二トロ安息香酸メ チル （1 1. 6 g) をメタノール （10 OmL) に溶解し、 炭酸水素ナトリウム
(6. 83 g) 、 メルカプト酢酸（2. 64mL) を加えて 1 6時間還流撹拌した。 放冷した反応液を 2M塩酸 （1 0 OmL) —酢酸ェチル （1 0 OmL) に氷冷撹 拌下注ぎ、 分層した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール一酢酸 = 1 9 : 0. 9 : 0. 1) で精製し、 淡橙色固体の表題化合物 （4. 84 g) を得た。 工程 2
メチル 3一ォキソ一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] チアジン一 8 —カルボキシラートの製造 水 （1 0mL) に塩化アンモニゥム （3 79mg) を溶解し、 8 5°Cに加熱 攪拌下、 還.元鉄 （3. 66g) を加えた。 これに前工程で得られた 2 _カルボメ ト キシメチルスルファ二ルー 3—二トロ安息香酸メチル （4. 81 g) の N, N—ジ メチルホルムアミ ド （2 OmL) 溶液を 1 5分かけて滴下し、 更に 85°Cで一時間 加熱攪拌した。 反応液を放冷後、 水、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフランを加え、 不溶物をろ去した後に分層した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し た。 ジイソプロピルエーテルで析出した淡灰色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 (2. 99 g) を得た。 工程 3
メチル 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] チアジン一8—カルボキシ ラートの製造
前工程で得られたメチル 3—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [ 1 , 4] チアジン _ 8—カルボキシラート （2. 99 g) を実施例 1—00 1の工程 5と同様の反応に供し、 黄色固体の表題化合物 （2. 53 g) を得た。 工程 4
メチル 4—チォカルパミ ドー 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 , 4] チア ジン一 8—カルボキシラートの製造
前工程で得られたメチル 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 , 4] チア ジン _ 8—カルボキシラートより実施例 5— 05の工程 1と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （1. 44 g) を得た。 工程 5
メチノレ 4— (4， 5 _ジメチノレチアゾール一 2 _ィル） 一3， 4ージヒ ドロ — 2H—べンゾ [1， 4] チアジン _ 8—カルボキシラートの製造
前工程で得られたメチル 4ーチォカルパミ ドー 3, 4—ジヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] チアジン _ 8—カルボキシラート （1. 44 g) 、 3—ブロモ _2—プタノン （972mg) 、 炭酸水素ナトリゥム （54 1mg) をメタノー ル （1 5mL) 、 テトラヒ ドロフラン （1 OmL) 中、 1 7時間還流撹拌した。 反 応液を濃縮し、 水一酢酸ェチル間で分層した。 得られた酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して表題化合物 （1. 9 1 g) を得た。 工程 6
4— (4， 5—ジメチノレーチアゾーノレ一 2—ィノレ） 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベ ンゾ [1， 4] チアジン一 8 _カルボン酸の製造 前工程で得られたメチル 4一 （4， 5—ジメチルーチアゾールー 2—ィル） -3, 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ[ 1， 4]チアジン一 8—力ルポキシラート（ 1. 91 g) をメタノール （5mL) 、 テトラヒ ドロフラン （5mL) に溶解し、 4N 水酸化ナトリゥム （2. OmL) を加え、一時間還流撹拌した。反応液を濃縮し、 氷冷下 2 N塩酸を加えて中和し析出した固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （1. 4 1 g ) を得た。 工程 7
4一 （4， 5—ジメチルチアゾールー 2 _ィル） 一 N— (4 _トリフルォロメ ト キシフエ-ル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] チアジン一 8—カル ボキサミ ドの製造
前工程で得られた 4一 （4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 3， 4 ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 8—力ルボン酸 （ 1. 40 g) と 4一トリフルォロメ トキシァユリン （809mg) より、 実施例 1 _001のェ 程 8と同様の反応を行い、 白色固体の表題化合物 （1. 03 g) を得た。 実施例 6— 1 8 ；
4— (4， 5ージメチルチアゾールー 2 _ィル) —N— (4一トリフルォロメ ト キシフエニル） ー 1一ォキソ _3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [1， 4] チアジ ン一 8—カルボキサミ ドの製造
実施例 6— 1 7で得られた 4― (4, 5—ジメチルチアゾールー 2一ィル) 一 N— （4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ
[1， 4] チアジン一 8—カルボキサミ ド （50 Omg) をクロ口ホルム （1 5 mL) に懸濁させ、 メタクロ口過安息香酸 （247mg) を加え、 室温で二時間攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 分層した。 クロロホル ム層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム—メタノール = 9 ： 1) で精製し、 ジ イソプロピルエーテルで析出した白色固体をろ取、 乾燥して表題化合物 （290 mg) を得た。 実施例 7
実施例 7— 01 ；
N— （4— t e r t—ブチルフエ二ノレ）一 4一（4—メ トキシフエ-ノレ）一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4]才キサジン一 8一カルボキサミ ドの製造； 工程 1
メチル 4一（4ーメ トキシフエエル）一 3 , 4ージヒドロー 2 H—ベンゾ[ 1，
4] ォキサジン一 8—カルボキシラートの製造； 実施例 1一 00 1の工程 5で得られたメチル 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1, .4] ォキサジン一 8—力ルポキシラート （1. 0 g) と 4ーブロモア -ソール （1. 0 g) を用い、 実施例 1一 002の工程 4と同様のカップリング 反応を行い、 油状の表題化合物 （0. 58 g) を得た。 工程 2
4— (4ーメ トキシフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸の製造；
前工程で得られたメチル メチル 4一 （4ーメ トキシフエニル） _3， 4 ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキシラート （0. 58 g) をテトラヒ ドロフラン （1 OmL) 、 メタノール （1 OmL) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム （5mL) を加えて 60°Cで 1. 5時間撹拌した。 反応液 を濃縮後、 1N硫酸水素カリウムを加えて析出した黄色固体をろ取、 乾燥して表 題化合物 （ 0. 552 g ) を得た。 工程 3
N— （4一 t e r t—プチノレフエ-ル） 一 4一 （4ーメ トキシフエ二ノレ） 一3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1 , 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 前工程で得られた 4— (4ーメ トキシフエ-ル） 一 3, ·4—ジヒ ドロー 2H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （5 7m g) をテトラヒ ドロフ ラン （5mL) に溶解し、 塩化ォキザリル （0. 03mL) 、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド （1滴） を加え、 室温で 0. 5時間撹拌し、 反応液を濃縮した。 濃 縮残渣をテトラヒ ドロフラン （5mL) に溶解し、 t e r t—プチルァユリン （3 Omg) 、 トリェチルアミン (0. 5mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反 応液を水一酢酸ェチル間で分層し、酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮した。残渣にへキサンを加えて析出した固体をろ取、乾燥して表題化合物（4 8 m g) を得た。 実施例 7— 02 ；
N— (4—イソブチルォキシフエニル） 一 4— (4ーメ トキシフエニル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾて 1, 4]ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 実施例 7— 0 1の工程 2で得られた 4一 （4ーメ トキシフエニル） 一3， 4 ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルボン酸 （57mg) と 4一イソプチルォキシァニリン （4 Omg) より実施例 7— 0 1の工程 3と同 様の反応を行って表題化合物 （3 1mg) を得た。 実施例 7— 03 ； N- (4一クロ口フエニル) 一 4一 （4ーメ トキシフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
実施例 7— 01の工程 2で得られた 4一 （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3, 4 —ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボン酸 (57mg) と 4一クロロア二リン （40mg) より実施例 7— 01の工程 3と同様の反応を 行って表題化合物 （29mg) を得た。 実施例 7— 04 ；
(S) 一 4一 (2—クロ口フエ-ル) 一 3—ヒ ドロキシメチル一N— （4ート リフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ドの製造； 工程 1
3— （2—クロロフヱニル） アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安息香酸メチ ルの製造
実施例 3の工程 2で得られた 3—アミノー 2—メ トキシメチルォキシ安息 香酸メチル （3. 5 g) と 2—ョードクロロベンゼン （2. 62mL) より実施 例 2— 01の工程 1と同様の反応に供し、 表題化合物 （2. 33 g) を得た。 工程 2
メチル 3— (2—クロ口フエ-ル) アミノサリチル酸メチルの製造； 前工程で得られた 3— (2—クロ口フエニル) アミノー 2—メ トキシメチル ォキシ安息香酸メチル （2. 33 g) を実施例 3の工程 4と同様の反応に供し、 表題化合物 （ 1. 75 g ) を得た。 工程 3
(S) 一 4— (2—クロロフエ-ル) 一 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4—ト リフノレオロメ トキシフエニル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ドの製造；
前工程で得られたメチル 3— (2—クロ口フエ-ル） ァミノサリチル酸メ チルより、 実施例 6— 01の工程 3以降の反応を行って表題化合物を得た。 実施例 7— 05から実施例 7— 1 1 ；
上記一般製造方法 A乃至 C、 及びノ又は前記実施例 4一 01から実施例 4一 59に記載した方法、 および実施例 7— 04の方法と同様にして、 下記表中に示 す実施例 7— 05から実施例 7— 11の化合物を得た。 上記実施例 1 _ 0 0 1から 7— 1 1によって得られた化合物の化学構造式とその 分子量及ぴ NMRデータを表 1乃至表 5 0に示す。
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Γ 'ΡΡ) ΙΟΊ Ι 'ZH Q'l = Γ ¾ ε 9 '(HI- '2Η 1· '6 = Γ 'ΡΡ) 60-I- IS W9 '( Ζ 'ΖΗ 9 = Γ ¾ 8S '(ΗΖ 'ΖΗ 9 = Γ 'ϊ) 9 'S '(Η2
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表 3 3
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91-1-fl0/S00Zdf/13d ん 900/900Z OAV 表 5 0
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試験例
次に、 本発明化合物の VE1阻害作用の評価方法について説明する。
In vitroでの評価として、 VR1のァゴニストであるプロトンによって生じる細胞 内への Ca2+流入作用に対する阻害作用について検討を行った。
試験例 [ 1 ] 細胞内 Ca2+ 流入阻害作用の検討；
ヒト VR1安定発現ラットダリォーマ（C6BU1)細胞を 20mM MES緩衝液（ pH6.8 /20mM 2—モルホリノエタンスルホン酸 (以下 MES) 、 115mM NaCl、 5mM KC1、 ImM MgCl2、 14mM D-glucose) にて 1 X 106 cells/mLとなるように懸濁を行った。 こ れに蛍光色素である Fura2- AM solution (株式会社 同仁化学研究所、 Cat. No. 343-05401) を · 5 μ Μとなるように細胞懸濁液に添加し、 さらに Pluronic F-127 (和光 純薬株式会社、 Cat. No. P6866) を 0.1%となるように加えた後、 37°Cで 30分間インキ ュベートを行つた。 20mM MES緩衝液で 3回洗浄後、 細胞数が 5 X 105 cells/mLとな るように再懸濁を行った。 その細胞懸濁液をキュベット （ェム 'シー 'メディカル株式会 社、 Cat.No.SSR3121) に 500 L量り取り、 それに 250mM CaC12含有の 20mM MES 緩衝液を 10 / 添カ[]し、 細胞内に Ca2+ を取り込ませた。 それと同時期に被験物質 (DMSOで ΙΟΟ μ Μ〜： ΙΟηΜに希釈） を 5 （終濃度 1 μ M〜0.1nM) 、 もしくはコン トローノレとして DMSOのみを 5 L添カ卩し （終濃度 1%DMS0) 、添加 10分後に細胞内 イオン測定装置 （CAF-110、 日本分光株式会社） にセットした。 ァゴ-ストとして、 pH 1.1の 20mM MES緩衝液を 60 /z L加え細胞懸濁液の pHを 5.5とすることによりプロ トン刺激を与えた。 ァゴニストによる刺激前の蛍光強度の最小値と、 刺激後の蛍光強度 の最大値との差で被験物質の活性を測定し、 コントロールに対する阻害率で IC50値を 算出した。 結果を下記表 5 1乃至表 5 6に示す。
下記表において、 記号 「+ +」 は I C 50値力 0 0 n M未満のものを意味し、 記号 「十」 は I C 50値が 1 0 0 n M以上、 1 0 0 0 n M以下のものを意味する。
++ ++ ε ε s- 1 + τ ε Z- I + 6 S Ζ - X
+ + 822-t ++ L z z-τ + + ο ζ ζ~τ + 8 τ s-x
+ L l Z-l + Q l Z-l + 0 \ Ζ-1 ·++ 602-1
+ L O Z-X ++ e o z-ι ++ ζ οζ-τ + I 0 S-I
+ 00 S- X ++ 66 ΐ-l + 86 ΐ - I + + 2, 6 ΐ - I
+ 961-1 + s 6 τ - ΐ ++ ^ 6 ΐ - I + + ε 6 I - t
++ 26 r-i ++ χ 6 ι-τ + 06 I- X + + 68 t-τ
++ 8 I- T ++ 98 τ-τ + ε 8 ι-ΐ + 9 Λ I - t
++ l l-l ++ £ 11-1 ++ 2 Ζ I - I + τ ι τ-τ
+ 0 T-X ++ 69 t- X ++ Λ 9 I - ΐ .+ 99 I-I
++ S 9 T - I + + f 9 Τ - ΐ ++ ε 9 ι- 1 + + S 9 I - ΐ
++ 09 ΐ-Ι ++ 69 I - ΐ ++ 89 I - τ + + i s τ-τ
++ 9 S I - I ++ S S I - t + + 9 τ-τ + 89 1 - 1
+ Z Q l-l ++ I 9 I - ΐ ++ ο s τ-ΐ + + 6 ^ X -I
++ 8 I— TC ++ Ι Ψ ι-ι ++ 9 ΐ一 I + + s TC一 τ
++ l ΪΊ- I ++ ΐ— τ ++ ε τ一 τ + + 0 ΪΊ-Ι
++ 9 ε i- τ + ε ε ΐ-χ + g ε ι- 1 + I ε x - τ
++ οε i-x ++ 6 Ζ ΐ - I + 82 X - ΐ + + ι ζ ι-τ
++ 9 g I - I ++ 92 ι-τ ++ Ζ Ι-1 + + ε s t-τ
++ ζ ζ τ-χ ++ ι ζ ι-τ ++ ο ζ τ-τ + + 6 τ τ - 1
++ Z 0 ΐ-Ι + 9 ο ι - X ++ ο τ— τ + + ε ο ι-ι
++ ζοτ-τ ++ χ ο τ-χ ++ ο ο ι-τ + 660-1
+ 860— 1 ++ S 6 ο- 1 ++ f 60- I + ε 6 ο- 1
++ 26 o- τ ++ I 6 Ο-ΐ ++ 060-1 + + 680- X
++ z 8 o- τ ++ 980—1 ++ 980-1 8 ο— τ
++ ε 8 o- 1 ++ 280- t ++ X 80-1 + + 080- ΐ
+ + 6 L O-l ++ 8 Λ 0-1 + L L O-X + 92, 0-1
+ 9 0- I ++ ε Λ ο-τ ++ Ζ L 0-1 + + 1 Ζ 0- I
++ 0 0- I ++ 69 ο- τ ++ 890-1 + + ε 9 ο— ΐ
++ 29 ο-τ + ΐ 9 ο— τ ++ 090- 1 + 690- τ
+ 8 S 0- I ++ Ζ 90- ΐ ++ 99 ο- τ + + g s ο- τ
++ S 0— TC ++ £ 90-1 ++ g S 0- I + + ΐ S 0- I
+ 0 S 0- I + 6 ^ 0- X ++ 8 0_ 1 + + 0— I
++ S ^ 0- I + + + ε ^ο-χ + I ¥Ό- Τ
+ o tO-τ + 6 ε ο- 1 + + f- ε ο- ΐ + + ε ε ο- 1
+ 2 ε o-i ++ Ϊ ε ο— τ ++ ο ε ο— τ + + 620- ΐ
++ ι ζο-τ + 92 Ο-ΐ ++ 920-1 + + ^20-1
+ ε s ο-ι ++ Ζ 20-ΐ ++ ι ζ ο-τ ++ 020-1
+ 6 I O-T + 8 ΐ 0— I ++ ι ι ο-τ ++ 9 ΐ 0- X
++ I T o- τ ++ 600-ΐ ++ ι οο-τ + + 900-1
++ 900- X ++ Ο Ο-Ι ++ ε ο ο— ΐ + + 100- I
0901 0901 0 S O I 醜牽 0 S3 I
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表 5 5
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表 5 6
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産業上の利用可能性
本発明の縮合べンズアミ ド化合物は、 バニロイド受容体 1型 （VE1) の活性を効果 的に阻害するので、疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状 疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀 胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神 経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘 息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱 過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁等の疾患の治療剤及び Z又は予防剤として有効 である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 [1] で表される縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容 される塩。
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[式中、
Zは、
(1) —o -、
(2) -NR5- (式中、 R5は水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(3) _S -、
(4) —SO_、 又は
(5) 一 S O2—であり ；
1は、 0、 1又は 2であり ；
mは、 0、 1又は 2であり ；
R1は、
(1) 水素原子、 又は
(2) 下記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルキル基であり ；
グループ A ：
(a) ハロゲン原子、
(b) 水酸基、
(c) C 1 _ 6アルコキシ基、
(d) カルボキシ基、
( e ) C 1 _ 6アルコキシカルボニル基、
( f ) 一 CONR6R7 (式中、 R6及び R7はそれぞれ同一若しくは異なって、 水 素原子、 C 1一 6アルキル基又はァシル基である。 さらに該アルキル基は水酸基 又はァシルォキシ基で置換されてもよい。 ） 、
(g) — NR6R7 (式中、 R6及ぴ R7は前記と同じである。 ） 、
(h) -NR6COR7 (式中、 R6及び R7は前記と同じである。 ） 、 ( i ) 一 NR8CONR6R7 (式中、 R 6及び R 7は前記と同じであり、 R8は水 素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 及ぴ
( j ) 一 NR6S02R9 (式中、 R6は前記と同じであり、 R9は C 1一 6ァノレキ ル基である。 ） ；
R2は、
(1) 水素原子、
(2) 水酸基、
(3) 上記グループ A (グループ Aは前記に同じ。 ） から選ばれる 1乃至 5個の 置換基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基、
(4) カルボキシ基、
(5) C 1一 6アルコキシカルボニル基、 又は
(6) -CONR^R11 (式中、 R 10及び R 11はそれぞれ同一若しくは異なつ て水素原子又は C 1—6アルキル基である。 ） であり ；
あるいは、
R1と R2が一 になって =0であり ；
R3は、
(1) 水素原子、 又は
(2) C 1—6アルキル基であり ；
R4は、
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルキノレ基、
(4) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 —6アルコキシ基、
(5) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいシク 口アルキル基、
(6) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァラ ルキル基、
(7) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいァラ ルコキシ基、 .
(8) 下記グループ Bから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよいシク ロアノレキノレアルコキシ基、 ' '
グループ B ：
(a) ハロゲン原子、
(b) ノヽロ C 1一 6アルキル基、
(c) 水酸基、
( d) ハロ C 1一 6アルコキシ基、 (e ) C 1一 6アルコキシカルボニル基、
( f ) C 1. - 6アルコキシ基、
(g) カルポキシ基、
(h) 一 CONR12R13 (式中、 R 12及ぴ R 13はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は C 1 _ 6アルキル基である。 ） 、
( i ) -NR12R13 (式中、 R12及び R13は前記と同じである。 ） 、
( j ) 一 NR12COR13 (式中、 R12及び R13は前記と同じである） 、
(k) -NR14CONR12R13 (式中、 R12及び R13は前記と同じであり、 R 14は水素原子又は C 1 _ 6アルキル基である。 ) 、
( 1 ) —S02R15 (式中、 R 15は C 1— 6アルキル基である。 ） 及ぴ
(m) -NR12S02R15 (式中、 R12及び R15は前記と同じ） ；
(9) 水酸基、
(10) -NR16R17 (式中、 R16及び R17はそれぞれ同一若しくは異なって 水素原子又は C 1 -6アルキル基である。 ） 、
( 1 1 ) -COR18 (式中、 1 18は〇 1一 6アルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラノレコキシ基、 シクロアノレキルァノレコキシ 基又は水酸基である。 ） 、
(1 2) — CONR16R17 (式中、 R16及ぴ R17は前記と同じ） 、
(1 3) -NR19CONR16R17 (式中、 R 16及ぴ R 17は前記と同じであり、 R 19は水素原子又は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(14) -NR16COOR20 (式中、 R16は前記と同じであり、 R20は C 1一 6アルキル基又はシクロアルキル基である。 ） 、
(1 5) -SR20 (式中、 R2°は前記と同じ） 、
(1 6) — SOR2° (式中、 R2。は前記と同じ） 、
(1 7) _SO2R20、 （式中、 R20は前記と同じ） 、
(1 8) -S02NR16R17 (式中、 R16及び R17は前記と同じ） 又は
(1 9) -NR16COR18 (式中、 R16及ぴ R18は前記と同じ） であり ； Vは、
(1) 単結合、 又は
(2) - (CR21R22) n- (式中、 R 21及び R 22はそれぞれ同一若しくは異 なって水素原子又は C 1一 6アルキル基であり、 nは 1又は 2である。）であり ； 環 P 1及び環 P 2は、 それぞれ同一若しくは異なって、
(1) 下記グループ Cから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素 環基又は
(2) 下記グループ Cから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。
グループ C ：
(a) ハロゲン原子、 (b) 水酸基、
(c) 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 —6アルコキシ基、
(d) C 1—6アルキルチオ基、
(e) 上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 一 6アルキル基、
(f ) 一 CONR23R24 (式中、 R23及ぴ R24はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1— 6アルキル基である。 ） 、
(g) — NR123R124 (式中、 R123及び R124はそれぞれ同一若しくは異なつ て、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1— 6アルキル基である。 ） 、
(h) -NR 223 COR 224 (式中、 R 223及び R 224はそれぞれ同一若しくは異 なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換さ れてもよい C 1一 6アルキル基である。 ) 、
( i ) — NR25CONR 323 R 324 (式中、 R 323及ぴ R 324はそれぞれ同一若し くは異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で 置換されてもよい C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( j ) -SR26 (式中、 R 26は C 1—6アルキル基である。 ） 、
(k) — SOR126 (式中、 R 126は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
( 1 ) — S02R 226 (式中、 R 226は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(m) — NR 423 S02R 326 (式中、 R 423は水素原子又は上記グループ Aから 選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1一 6アルキル基であり、 R 326は C 1一 6アルキル基である。 ） 、
(n) 一 S02NR 523 R 524 (式中、 R 523及び R 524はそれぞれ同一若しくは 異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい C 1 _ 6アルキル基である。 ） 、
(o) -COR27 (式中、 R27は C 1一 6アルキル基、 C 1—6アルコキシ基、 シクロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルアルコキシ 基又は水酸基である。 ） 、
(p) 上記グループじの （a) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい炭素環基、
(q) 上記グループじの （a) 乃至 （o) 力 ら選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換 されてもよい複素環基、
(r ) -O-R28 (式中、 R28は、 ァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループ C の （a) 乃至 （o) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。 ） 、 (s) 一 O— (CR121R122) n-R128 (式中、 R 121及び R 122はそれぞれ 同一若しぐは異なって水素原子又は C 1一 6アルキル基であり、 nは 1又は 2で あり、 R 128はァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （ i ) から選ばれる 1乃 至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループ Cの（ a )乃至（ 1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素環基である。 ） 、
(t) ニトロ基、 及び
(u) シァノ基。
2. Zが、 一〇一、 一 NR5—、 一 S—又は一 S O—である請求の範囲 1に記 載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. R3が、 水素原子又は C 1 _4アルキル基である請求の範囲 1又は 2に記 載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 環 P 1が、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへ テロ原子を有する飽和若しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環、 又はそれ ら複素環同士の縮合環、 或いは、 それら複素環とベンゼン、 シクロペンタン及 ぴシクロへキサンから選ばれる炭素環との縮合複素環基であるか、 またはフエ ニル基である請求の範囲 1乃至 3に記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬 学的に許容される塩 （ここで、 これら複素環は、 ハロゲン原子、 水酸基、 上記 グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 -6アル キル基及び上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよ い C 1— 6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。 ） 。
5. 環 P 1が、 少なくとも 1乃至 3個の窒素原子を含む飽和若しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環であるか、 またはフエエル基である請求の範囲 4に 記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩 （ここで、 これ ら複素環は、 水酸基又は C 1— 6アルキル基で置換されてもよい C 1一 6アル キル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 及び上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個 の置換基で置換されてもよい C 1一 6アルコキシ基から選ばれる置換基で置換 されてもよい。 ) 。
6. 環 P 1が、 ピリジル基、 ビラジニル基及びチアゾリル基から選ばれる複素 環基またはフエニル基である請求の範囲 5に記載の縮合べンズアミ ド化合物又 はその薬学的に許容される塩 （ここで、 これら複素環基は、 水酸基で置換され てもよい C 1一 6アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 及び上記グループ Aか ら 51ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1 -6アルコキシ基から 選ばれる置換基で置換されてもよい。 ） 。
7. 環 P 2が、
'ハロゲン原子、
•水酸基、
• C 1—6アルコキシ基 （ここで、 該アルコキシ基は、 ハロゲン原子、 一CO
N R 623 R 624 (式中、 R 623及び R 624はそれぞれ同一若しくは異なって、 水素原子又は上記グループ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されて もよい C 1— 6アルキル基である。 ） 、 C 3— 8シクロアルキル基、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基又は C 1 -6アルコキシカルボニル基で置換 されてもよい。 ） 、
* C 1一 6アルキル基 （ここで、 該アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基又は C 1一 6アルコキシ基で置換されてもよい） 、
·— NR123R124 (式中、 R123及び R124は前記と同じである。 ） 、
• _NR 223 COR 224 (式中、 R 223及ぴ R 224は前記と同じである。 ) 、
• -COR27 (式中、 R27は C 1— 6アルキル基、 G 1— 6アルコキシ基、 シ クロアルキル基、 ァラルキル基、 ァラルコキシ基、 シクロアルキルアルコキ シ基又は水酸基である。 ） 、
- -CONR23R24 (式中、 R23及び R24は前記と同じである。 ） 、 •ヘテロ原子として 1乃至 3個の窒素原子を有する飽和若しくは不飽和の置換 基としての複素環基 （該複素環基は、 水酸基、 一 CONR 723 R 724 (式中、 R 723及ぴ R 724はそれぞれ同一若しくは異なって、水素原子又は上記グルー プ Aから選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい C 1—6アルキル 基である。 ) 、 C 1一 6アルコキシ基、 カルボキシ基、 C 1 - 6アルコキシ 基で置換されてもよい C 1 -6アルキル基、 C 1一 6アルコキシカルボニル 基及ぴァシルォキシ基から選ばれる置換基で置換されてもよい。 ）
·—〇— R28 (式中、 R28は、 ァシル基、 上記グループ Cの （a) 乃至 （ i ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記ダル ープ Cの （a) 乃至 （1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されても よい複素環基である。 ） 、
- -0- (CR121R122) n-R128 (式中、 R121及び R122はそれぞれ同 —若しくは異なって水素原子又は C 1— 6アルキル基であり、 nは 1又は 2 であり、 R 128はァシル基、 上記グループじの （a) 乃至 （ i ) から選ばれ る 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい炭素環基又は上記グループ Cの (a) 乃至 （1 ) から選ばれる 1乃至 5個の置換基で置換されてもよい複素 環基である。 ） 、
'ニトロ基、 及び
• シァノ基、
から選ばれる置換基で置換されてもよい炭素環基、 又は、 同様の置換基で置 換されてもよい複素環基 （ここで該複素環基は、 窒素原子、 酸素原子及ぴ硫 黄原子から選ばれる 1乃至 4個のへテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の 5員若しくは 6員の複素環、 又はそれら複素環同士の縮合環、 或いは、 それ ら複素環とベンゼン、 シク口ペンタン及ぴシク口へキサンから選ばれる炭素 環との縮合複素環基を意味する。 ） である請求の範囲 1乃至 3に記載の縮合 ベンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. 請求の範囲 7の環 P 2としての炭素環基がフヱニル基又はシク口へキシル 基であるか、 又は環 P 2としての複素環基がチアゾリル基、 ピリジル基、 ピぺ リジル基、 ピペリジノ基、 キノリル基、 ベンゾ [1， 3] ジォキソ基、 2， 3 ージヒ ドロべンゾ [1， 4] ジォキソ基又は 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキ ノリル基である請求の範囲 7に記載の縮合べンズァミ ド化合物又はその薬学的 に許容される塩。
9. 下記群より選ばれる請求の範囲 1に記載の縮合べンズアミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩。
1) N— (4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド、
2) 8 - (4 - t e r t—ブチノレフエ二ノレ) 力ルバモイルー 4— (3—クロロピ リジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 2—カルボン酸、
3) N— (4— t e r t—ブチノレフエニル） 一 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一 3—メチルー 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
4) N— (4 _ t e r t—ブチノレフエニル） 一 1一 （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィル） 一4一メチル一 1, 2， 3， 4ーテトラヒ ドロキノキサリン一 5—力 ルポキサミ ド、
5) N— （4— t e r t _プチノレフエ二ノレ） 一 9一 （ 3—クロ口ピリジン一 2— ィノレ） 一 6, 7 , 8, 9—テトラヒ ドロー 5—ォキサ一 9ーァザ一べンゾシ クロヘプテン一 4一カルボキサミ ド、
6) N— （4一クロ口フエ-ル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 3, 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
7) 4— (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 N— (4—イソプロポキシフエ- ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポ キサミ ド、
8) N— （ 1一 t e r t—ブチルビペリジン一 4—ィル） 一 4— (3—クロロピ リジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—力ルポキサミ ド、
9) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—メチルフエニル) 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 0) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （t r a n s— 4—メチル シクロへキシル） ー3， 4ージヒ ドロ _ 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン 一 8—カルボキサミ ド、 1 1) 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプチルォキシフ ェニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
1 2) N—ベンジノレ _ 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ド ロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサミ ド、
1 3) N— (4一クロ口フエニル) メチル一4一 （3—クロ口ピリジン一 2—^ { ル） ー3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボ キサミ ド、
14) N— (4一 t e r t—ブチルフェニル) メチル一 4― ( 3—クロ口ピリジ ンー 2—^ fル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一
8—力ルポキサミ ド、
1 5) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (4—トリフルォロメチル フエ-ル） メチル一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン - 8一力ルポキサミ ド、
1 6) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一4— (ピリジン一 2—ィル) - 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
1 7) N— (4— t e r t—ブチルフエ二ノレ） 一4— (3—トリフルォロメチノレ ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
18 ) N— （4— t e r t—プチノレフエ二ノレ） 一 4— (3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） 一 2， 2—ジメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
19) N— (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2 一ィル） ー 2—メチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
20) N— （4— t e r t—ブチノレフエ二ノレ） 一 6 _クロロー 4一 （3—クロ口 ピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
21) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—トリフルォロメチル フエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— 力ルポキサミ ド、
22) 4— (3—クロ口ピリジンー2—ィル） 一 N— (4—トリフルォロメ トキ シフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _8 一カルボキサミ ド、
23) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—メ トキシフエエル） —3， 4—ジヒ ドロ _ 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、 24) N— (t r a n s— 4一 t e r t—ブチノレシク口へキシノレ） — 4— ( 3一 クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
25) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (4一クロロー 3—トリフ ノレオロメチノレフェニノレ） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
26 ) 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (4一フルオロフェニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
27) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (3—トリフルォロメチル フエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8_ カルボキサミ ド、
28) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフルォロメチル チアゾール一 2—ィル） _3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
29) 4 - ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (5—トリフルォロメチル ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
30) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (2— ト リフルォロメチノレ ピリジン一 5_ィル） ー3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
31 ) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (4—イソプロピルフエ二 ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボ キサミ ド、
32) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (キノリン一 7—ィル） 一 3, 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
33) 4— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） _N— (1—メチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 7—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
34) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— (4—メ トキシカルボニル フエニル) - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
35) 4 - [4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H 一べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポニル] ァミノ安息香酸、
36 ) N— (4一カノレバモイノレフエニル） 一 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2一^ { ル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボ キサミ ド、 3 7) 4— （ 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— （4ーメチルカルバモイル フエ二.ル） 一3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン一 8— カルボキサミ ド、
38) 4一 ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—ジメチルカルバモイ ルフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジンー 8 一カルボキサミ ド、
39) N— （4ーァセチルフエニル） - 4 - (3 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサ ミ ド、、
40) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [4— （ 1—ヒ ドロキシ一 1—メチノレ） ェチノレフエ二ノレ] 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
41) 4— ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [4— （1ーヒ ドロキシ一 1—メチル） プロピルフエニル] - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
42) 4― ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) -N- (1一イソブチリルビペリ ジン一 4一ィル） フエニノレー 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
43 ) N— (t r a n s -4- t e r tープトキシシク口へキシノレ） _ 4 _ (3 一クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
44) 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—イソプロポキシフエ ニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カル ポキサミ ド 、
45) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 N— (3—イソブチルォキシフ ェニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
46) N- (4— t e r t _プチノレフエニル） 一4— (ピリジン一 4一ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
47) N- (4— t e r t—ブチルフエニル） 一 4一 （3—メチルピリジン一 2 —ィル) —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
48) 4- ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ピペリジノフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、 49) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （4—ジメチルァミノフエ 二ノレ）.一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ノレ ポキサミ ド、
50) 4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） -N- (4一モルホリノフエニル） —3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサ ミ ド、、
5 1 ) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- ( 3—フルオロー 4ーィソ プロポキシフエニル) - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
52) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） — N— (2—フルオロー 4—ィソ プロポキシフエニル) - 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
53) 4— （ 3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N— (4—フルオロー 3—トリ フノレオロメチルフエニル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
54) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4ージメチルァミノー 3 —トリフノレオロメチルフエ-ル） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
55) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプロポキシ一 3 —トリフノレオロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1,
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
56) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—メ トキシ _ 3—トリ フルォロメチルフエ-ル） 一3， 4—ジヒ ドロ _ 2H—ベンゾ [1, 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
57) 4— （3—クロ口ピリジンー2—^ fル） 一 N— (4—イソプチルォキシー 3 _トリフノレオロメチノレフェニノレ） -3, 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
58) N— (4 - t e r t—ブチルフエニル) — 4一 (4—メチルピリジン一 2 一ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力 ルボキサミ ド、
59) N- (4— t e r t—プチルフエニル） 一 4一 (6—メチルピリジン一 2 一ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一8—力 ルポキサミ ド、
60) N— (4 - t e r t一プチルフエニル) 一 4— (5—メチルピリジン一 2 一ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] 才キサジン一 8—力 ルポキサミ ド、 61 ) N— (4 - t e r t -プチルフェニル) 一 4一 (ピリジン一 3—ィル) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
62) N- (4一シァノフエ二ノレ） 一4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
63) N— ( 3—アミノー 4—クロ口フエ二ル） 一 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン _8— カルボキサミ ド、
64) N— ( 3—ァセタミ ド一 4一クロ口フエニル） 一 4— (5—メチルピリジ ンー 2一ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
65) N- [4 - (4—力ルバモイルビペリジン一 1一ィル) ― 3—フルォロフ ェニル] 一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
66) N— [3—フノレオ口一 4— (4ーメチルカノレパモイノレピペリジン一 1—ィ ル） フエニル] —4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4一ジヒ ド ロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
67) N- [4 - (4一ジメチルカルバモイルビペリジン一 1—ィル） 一3—フ ルオロフェニル] 一 4— ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) —3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルポキサミ ド、
68) N— [4 - (4ーェトキシピペリジン一 1一ィル) —3—フルオロフェニ ル] —4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） _3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
69) N- [3—フルオロー 4_ ( 4一イソプロポキシピペリジン一 1—ィル） フエニル] —4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
70) N- [3—フルォ口一 4_ (3—メ トキシピペリジン一 1—ィル） フエ二 ル] ー4一 （5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一3， 4—ジヒドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
71) N- [3—フルオロー 4一 （4ーメ トキシメチルビペリジン一 1—ィル） フエニル] —4— ( 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
72) N— [ 3—フルオロー 4 - (3—メ トキシピロリジン一 1一ィル） フエ二 ノレ] —4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒドロー 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 7 3) N— (4—イソブチルォキシ _ 3—メ トキシカノレポエルフェニル） _4 _ ( 5—メチノレピリジン一 2—ィル）一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
74) 2—ィソブチルォキシー { [4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボエル] アミ ノ}安息香酸、
7 5) N— （3 _カノレバモイノレ一 4 _イソブチノレオキシフエ二ノレ） 一 4一 （5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
7 6) N— (4一イソプチルォキシ一 3—メチルカルパモイルフエニル） 一 4一 (5—メチノレピリジン一 2 _ィル）一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
7 7) N- ( 3—ジメチルカルバモイルー 4—ィソプチルォキシフエニル) - 4 一 （5—メチルピリジン一 2一ィル） - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
7 8) N- (4ーァセチルフエニル） _4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） — 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
7 9) N— [4 - (1—ヒ ドロキシ一 1ーメチル) ェチルフエニル] — 4— (5 一メチルピリジン一 2—ィル） _ 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
8 0) N— （3—ァセチルー 4—クロ口フエ二ノレ） 一4— (5—メチルピリジン
— 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
8 1) N— [4—クロロー 3— (1—ヒ ドロキシ一 1—メチル） ェチルフエニル] -4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
8 2) N— [4一 （1—メ トキシー 1—メチル） ェチルフエニル] —4一 (5 - メチルピリジン一 2 _ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
8 3) N- (3—クロロー 4ーメ トキシフエニル) - 4 - (5—メチルピリジン 一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
84) 4― (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 N— （4一プロポキシフエニル） — 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ノレボキサ ミ ド、、 8 5) N— ( 3—フルオロー 4—プロポキシフエニル） 一4— (5—メチルピリ ジンー2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン 一 8—力ルポキサミ ド、
8 6) N— （4一エトキシー 3—フノレオロフェニル） 一 4一 （5—メチルピリジ ンー 2一ィル) ― 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
8 7) N— ( 3—エトキシ一 4一メチルフエニル） 一 4一 （5—メチルピリジン — 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 —カルボキサミ ド、
8 8) N— ( 3一力ルバモイルメチノレオキシー 4一メチルフエニル) - 4 - (5 一メチルピリジン _ 2—ィル） _ 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
8 9) N— (3—メ トキシェチルォキシ一 4一メチルフエ-ル） 一 4— (5—メ チルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォ キサジン一 8 _カルボキサミ ド、
90) N— [3—フルォロ一 4一 （2—メ トキシメチルピペリジン一 1—ィル） フエニル] -4- ( 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
9 1) N— (4—クロ口フエニル） 一4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、、
9 2) N- (3—フルォロ一 4—メチルフエ-ル） 一4— (5—メチルピリジン 一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
9 3) N— ( 2—クロ口ピリジン一 5—ィル） 一 4— (5—メチルピリジン一 2 —ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力 ルポキサミ ド、
94) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 N— （4一エトキシフエ-ル） - 3 , 4ージヒドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
9 5) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （ 3—フノレオロー 4ーピぺ リジノフエニル] — 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン - 8一カルボキサミ ド、
9 6) 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N_ ( t r a n s _4—ェトキ シシク口へキシル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] 才キサジ ンー 8—カルボキサミ ド、 97) 4— （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (t r a n s— 4—イソプ ロポキシシク口へキシル) 一 3 , 4〜ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， ] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
98) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— ( t r a n s— 4—シクロ ペンチノレオキシシクロへキシノレ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
99) 4— ( 3—クロ口ピリジン _ 2—ィノレ） 一 N— （ t r a n s _4—シクロ へキシノレオキシシクロへキシル） 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジンー8—カルボキサミ ド、
1 00) 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—トリフルォロメチ ルフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] 'ォキサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
10 1) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [3—フルオロー 4— (4 —メ トキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 3， 4—ジヒドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
102) 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— [4— (4—エトキシピ ペリジン一 1ーィノレ) - 3—フルオロフェニル] — 3, 4—ジヒ ドロ一 2H —ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
103) 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） -N- [3—フルオロー 4— (4 —イソプロポキシピペリジン一 1一ィル） フエニル] 一 3， 4—ジヒ ドロ一
2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 04) 4一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—フルォロ一 4ーィ ソプチノレォキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォ キサジン一 8—力ノレボキサミ ド、
1 05) N— (t r a n s—4—ェトキシシクロへキシル） 一 4_ (5—メチノレ ピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
1 06) N— ( t r a n s— 4 _イソプロポキシシクロへキシノレ） _4一 （5— メチルピリジン一 2—ィル) _3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 07) N— (t r a n s— 4—シク口へキシノレ才キシシク口へキシノレ) 一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル）一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
108) N— （ t r a n s—4—アミノシクロへキシル） 一 4— (5—メチルビ リジン一 2—^ fル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、 1 09) N— ( 1 , 4一ジォキサースピロ [4 , 5] デカー 8—ィル） 一4一 ( 5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2Η—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 10) 4一 （5—メチルピリジン _2 ル） 一 N— (4—ォキソシクロへキ シル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カル ボキサミ ド、
1 1 1) 4一 （5—メチノレピリジン一 2—ィル） 一 N— （c i s—4—モノレホリ ノシク口へキシル) - 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] 才キサジ ン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 2) N- ( t r a n s— 4ージメチルァミノシク口へキシル) —4一 （5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 3) N— (t r a n s - 4—ジェチルァミノシク口へキシル) _ 4一 （5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 14) 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— [ c i s— 4— (ピロリ ジン一 1—ィル) シク口へキシル]一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 5) 4一 （ 5 _メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— [t r a n s— 4_ (ピ 口リジン一 1—ィノレ） シクロへキシノレ] —3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ
[1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 1 6) 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ピペリジノシクロ へキシル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジンー8— カルボキサミ ド、
1 1 7) 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— ( c i s一 4 _モルホリ ノシクロへキシル） _3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
1 1 8) N— ( t r a n s - 4一ァセタミ ドシクロへキシル) 一 4一 (5—メチ ルビリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
1 1 9) N— （ t r a n s—4—シクロへキシルォキシシクロへキシル） 一 4_ (5—メチルピリジン一 2—ィル）一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1 ,
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 20) 4— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—ェトキシフエニル） 一 3 ' 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサ ミ ド、、 121) N— （4一クロ口フエ二ノレ） 一 4 ( 5—クロ口ピリジン一 2—ィル) - 3 , .4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
122) 4— (5—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— [ 3—フルォロ一 4— (4 ーメ トキシピペリジン一 1ーィノレ） フエ-ル] —3, 4—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 23) 4― (5—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 N— (4一トリフルォロメチ ノレフエニル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン一 8 一カルボキサミ ド、
124) 4- (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (2—フエニルェチル) 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
1 25) N— [2— (4—クロ口フエニル） ェチル] 一 4一 ( 5—メチルピリジ ンー 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
126) N— [2 - (3 クロ口フエニル） ェチル] 一 4— (5—メチルピリジ ンー 2 _ィル） 一 3 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド
127) N— [2— （2 ク口口フエニル) ェチル] 一 4一 （5 _メチルピリジ ンー 2—ィル） —3 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
128) 6 - [8— （4一トリフルォロメチルフエニル） 力ルバモイル一 2, 3 ージヒドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 _ィル] ニコチン酸、
129) 4— [3—クロロー 5_ (1—ヒ ドロキシ一 1—メチル） ェチルピリジ ンー 2—ィル] 一 N— (4一トリフルォロメチルフエ二ノレ) —3, 4ージヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
130) 4— [3—クロ口 _5— （1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル] -N- (4—トリフルォロメチルフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
131) 5—クロ口一 6_ [8— （3—フノレオ口一 4—トリフノレオロメチルフエ ニル） カルパモイルー 2, 3—ジヒ ドローべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 —ィル] ニコチン酸、
132) N— (4一 t e r t一ブチルフエニル) _ 4一 （5—メ トキシカルボ二 ルビリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
133) 6— [8— （4— t e r t _プチルフエニル） カノレバモイルー 2， 3— ジヒ ドローべンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル] ニコチン酸、 1 34) 5—クロ口 _ 6— [8— （4一トリフルォロメチルフエニル） カルバモ イノレー 2, 3—ジヒ ドローべンゾ [1 , 4] ォキサジン一 4ーィノレ] ニコチ ■ ン酸、
1 3 5) 5 _クロ口一 6— [8— （4一 t e r t—ブチノレフエ二ノレ） カノレノ モイ 5 ノレ一 2, 3—ジヒ ドローべンゾ [1， 4] ォキサジン一 4一ィル] ニコチン 酸
1 3 6) 4— ( 5ーァセチル一 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—ト リフルォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
10 1 3 7) N- (4一 t e r t—ブチルフエニル） ー4一 （5—メチルカルバモイ ルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ペンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
1 3 8) N— (4 _ t e r t—プチルフエニル） — 4一 (5—力ルバモイルピリ ジン一 2_ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン 15 一 8—カルボキサミ ド、
1 3 9) N— （4— t e r t _プチルフエ-ル） _4一 （5—ジェチノレアミノピ Vジン一 2—ィル) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
1 4 0) N— (4一 t e r t一ブチルフエニル） 一 4— (5 _-トロピリジン一 20 2_ィル） 一 3， 4一ジヒ ドロ一 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
1 4 1 ) 4一 （5—アミノビリジン一 2—ィル） 一 N— (4— t e r t—ブチル フエニル) 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1 , 4] 才キサジン一 8— カルボキサミ ド、
25 1 4 2) 4 _ (5一ァセタミ ドピリジン一 2一ィル） 一 N— (4 - t e r t—ブ チルフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
1 4 3) 4一 （5—メ トキシメチルビリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフル ォロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサ 30 ジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 44) 4— ( 5—エトキシピリジン一 2 _ィル） 一 N— (4—トリフルォロメ チルフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
1 4 5) 4一 （ 3—クロロー 5—メ トキシピリジン一 2—ィル） 一N— (4—ト 35 リフルォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、 146) 4一 (5—ヒ ドロキシピリジン一 2—ィル) -N- (4一トリフルォロ メチノレ.フエ二ノレ） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] 才キサジン 一 8一カルボキサミ ド、 '
147) 4一 (5—メ トキシピリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフルォロメ チノレフェニノレ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一
8一カルボキサミ ド、
148) N— (4— t e r t—ブチルフエ-ル） 一4— (4一クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8— カルボキサミ ド、
149) 4- ( 5—フルォロピリジン一 2—ィル） 一N— (4—トリフルォロメ チルフエ-ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
150) 4— (3、 5—ジフルォロピリジン一 2—ィル） 一 N— （4一トリフノレ ォロメチルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン _ 8—カルボキサミ ド、
151) N— (4— t e r t—プチルフエ-ル） 一 4一 （3—メ トキシピリジン —2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン _ 8 一カルボキサミ ド、
152) N— (4一 t e r tーブチルビペリジン一 1一ィル) — 4— (5—メチ ノレピリジン一 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ド、
153) 4— [5— (2—ヒ ドロキシェトキシ） ピリジン一 2—ィル] —N— (4 一トリフノレオロメチルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
154) 4一 [3—クロロー 5— (2—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル] 一 N— （4一トリフルォロメチルフエ二ノレ） 一3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
155) 4一 （5 _メチルピリジン一 2—ィル） 一N— (4—ネオペンチルォキ シフエ二ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
156) N— ( 3—フルオロー 4―ピペリジノフエニル) 一 4ー 5—メチルビ リジン一 2—ィル) —3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジ ン一 8一カルボキサミ ド、
157) N— (3—フルオロー 4—モルホリノフエニル） ー4一 （5—メチルビ リジン一 2—ィル） _3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジ ン一 8—カルボキサミ ド、 158) N— (3, 4ージフノレオロフェニル） 一 4一 （5—メチルピリジン一 2 一^ fル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一8—力 ルポキサミ ド、
15 9) N- (3—フルオロー 4—メ トキシフエ二ル） 一4— (5—メチルピリ ジン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン
- 8一力ルポキサミ ド、
160) N— （4ーェトキシフエニル） _4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、
16 1) N- [4 - (2—ォキソーピペリジン一 1—ィル） フエニル] —4— (5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
162) 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (1 _メチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン一 7—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
163) N- (4ージメチルアミノー 3 _フルオロフェ -ル） 一4— (5—メチ ルビリジン一 2 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン _ 8—力ルポキサミ ド、
164) N— { 3—フルォロ一 4一 [N- (2—メ トキシェチル） 一イソプロピ ルァミノ] フエ二ル} - 4 - (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3， 4一 ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン _ 8—力ルポキサミ ド、 165) N- {4— [N- (2—ァセトキシェチル) 一イソプロピルァミノ] 一
3—フルオロフェニル } —4— (5 _メチルピリジン一 2—ィル） - 3 , 4 —ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カ^/ボキサミ ド、 166) N- { 3—フルオロー 4一 [N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一イソプロ ピルァミノ] フエ-ル} —4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3， 4 —ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 16 7) N— [4— （4—エトキシカノレポ-ノレピぺリジン一 1—ィノレ） 一 3—フ ルオロフェニル] —4— ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) —3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
168) 1— (4一 { [4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボニル] アミノ} フエ ニル） ピペリジン一 4一力ルボン酸
16 9) N— [3—フルォロ一 4一 （4ーメ トキシピペリジン一 1—ィル） フエ ニル] — 4— (5—メチルピリジン一 2 fル） 一3， 4ージヒ ドロ一 2H
—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 1 7 0) N— [4 - (4ーァセトキシピペリジン一 1—ィル） 一 3—フルオロフ ェニル] - 4 - ( 5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 7 1 ) N— [ 3—フルオロー 4— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル) フ ェニル] 一 4一 （ 5—メチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2
H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 7 2) N— ( 3—メ トキシ一4—メチルフエ-ル） 一4— (5—メチルピリジ ン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] 才キサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 7 3 ) N— [ 3— ( 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 4—メチルフエニル] — 4一 ( 5—メチルピリジン一 2—ィル）一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
1 7 4) N- [4 - ( 1 - t e r t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィノレ） ォキシ _ 3—フノレオロフェニル] - 4 - ( 5—メチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3 , 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサ ミ ド、、 '
1 7 5) N- [4 - (ピペリジン一 4ーィノレ) ォキシ一 3—フルオロフェニル] - 4 - ( 5 _メチルピリジン一 2一^ fル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
1 7 6 ) N— ( t r a n s — 4—エトキシカノレポニルメチルォキシシクロへキシ ノレ） _ 4一 （ 5—メチルピリジン一 2 _ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H— ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 7 7) ( t r a n s — 4— { [4— (5—メチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボニル] アミ ノ} シクロへキシルォキシ） 酢酸
1 7 8 ) N- ( t r a n s — 4一カノレバモイノレメ トキシシク口へキシノレ) 一 4— ( 5—メチノレピリジン一 2—ィル)一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 7 9 ) N- ( t r a n s — 4—メチノレカノレバモイノレメ トキシシクロへキシノレ） 一 4— (5—メチルピリジン _ 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 8 0) N— ( t r a n s - 4ージメチルカルパモイルメ トキシシク口へキシノレ) — 4— (5—メチルピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベン ゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 1 ) N— [ t r a n s — 4— (2—ヒ ドロキシェチルォキシ) シク口へキシ ル] 一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 2 H— ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 1 8 2) N- ( t r a n s— 4—メ トキシメチノレシク口へキシノレ) - 4 - (5— メチノレピリジン一 2—ィノレ) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
1 8 3) N- ( t r a n s— 4—ィソプロボキシメチルシク口へキシノレ) 一 4— ( 5ーメチノレピリジン一 2—ィノレ）一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 4) N— ( c i s— 4ーメ トキシメチルシク口へキシル) - 4 - (5—メチ ルピリジン一 2—ィル) 一 3, 4ージヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 5) N— ( c i s— 4—イソプロポキシメチルシクロへキシル) 一 4— ( 5 —メチルビリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8 _カルボキサミ ド、
1 8 6) N— ( t r a n s -4 - t e r t—ブトキシメチノレシク口へキシノレ） ― 4 - ( 5—メチルピリジン一 2—ィル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
1 8 7) N— （ t r a n s _4—ィソブチルォキシシク口へキシル) — 4一 ( 5 —メチルビリジン _ 2—ィル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 8 8) N- (4、 4—ジメチルシクロへキシル） 一4— (5—メチルピリジン 一 2—ィル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 一カルボキサミ ド、
1 8 9) N— [ t r a n s— 4— ( 3—メチルプチルォキシ） シク口へキシル] —4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9 0) N— ( t r a n s - 4—ベンジノレォキシシク口へキシノレ) —4— (5— メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9 1 ) N— ( t r a n s— 4ーィソプロピルシク口へキシル) —4— (5—メ チルピリジン一 2—ィル) 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9 2) N— ( t r a n s - 4—プロピノレシク口へキシル) —4一 （5—メチノレ ピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
1 9 3) N— （ t r a n s— 4ーネ才ペンチノレ才キシシク口へキシノレ） _ 4一 （ 5 一メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 1 94) N— （4一 t e r t—プチノレフエ二ノレ） _ 4— ( 5—メ リジン一 2—ィノレ) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ンー 8一カルボキサミ ド、
1 95) 5—クロロー 6— [8一 (3—クロロー 4一トリフノレオロメ トキシフエ ニル） 力ルバモイルー 2, 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4 一ィル] ニコチン酸、
1 96) 5—クロロー 6— [8 - (4—トリフルォロメ トキシフエ二ノレ) カノレバ モイノレ一 2, 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4ーィノレ] ニコ チン酸、
1 97) 4 - (5—メチルアミノビリジン一 2 fル） -N- (4—トリフルォ ロメ トキシフエ二ノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロ一2H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
1 98) 4― ( 5—ェトキシピリジン一 2—ィル) -N- (4一トリフルォロメ トキシフエニル) - 3 , 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジン - 8—カルボキサミ ド、
1 99) 4— (3—クロロー 5—メ トキシピリジン _ 2 _ィル） 一N— (4—ト リフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
200) 4 - [5 - (2—ヒ ドロキシェトキシ） ピリジン一 2—ィル] -N- (4 —トリフルォロメ トキシフエニル)—.3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
20 1) 4- (5—ヒ ドロキシピリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフルォロ メ トキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ一2H—べンゾ [1， 4] ォキサジ ンー 8—力ノレボキサミ ド、
202) 4― (5—メ トキシピリジン一 2—ィル) — N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ル) —3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン ― 8一力ルポキサミ ド、
203) 4一 ( 3—シァノピリジン一 2—ィル) — N— (4一トリフルォロメ ト キシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
204) 4 - (3—力ルパモイルピリジン一 2一ィル) — N— (4一トリフルォ ロメ トキシフエ二ル） ― 3 , 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—力ルポキサミ ド、
205) 4― ( 3—メチルカルバモイルピリジン一 2—ィル) -N- (4—トリ フルォロメ トキシフエニル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 20 6) 4一 （3—ジメチノレカルパモイノレピリジン一 2—ィノレ） 一N— （4ート リフルォロメ トキシフエ-ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
20 7) 4 - ( 3—ベンジルォキシカルポ二ルビリジン一 2 _ィル） 一 N— （4 —トリフノレオロメ トキシフエニル）一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
20 8) 2— [ 8 - (4一 ト リフルォロメ トキシフエニル) 力ルバモイルー 2 ,
3—ジヒ ドローべンゾ [ 1, 4] ォキサジン一 4—ィル] ニコチン酸、 20 9) 4— ( 3—べンジルォキシピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフル ォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 0) 4— (3—ヒ ドロキシピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—トリフルォロ メ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジ ンー 8—カルボキサミ ド、
2 1 1) 4— [3— (2—ヒ ドロキシエトキシ） ピリジン一 2—ィル] — N— (4 一トリフルォロメ トキシフエニル)— 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 2) { 2— [8— （4—トリフルォロメ トキシフエ二ルカルバモイル) - 2， 3—ジヒ ドロ一ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 4一ィル] ピリジン一 3—ィ ル} ォキシ酢酸
2 1 3) 4一 (3—力ルバモイルメ トキシピリジン一 2—ィル) —N— （4ート リフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 4) 4一（3—メチルカルバモイルメ トキシピリジン一 2 _ィル）一N— (4 —トリフルォロメ トキシフエ二ル） _ 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 ,
4] ォキサジン _ 8—力ルポキサミ ド、 '
2 1 5) 4— (3—ジメチルカルパモイルメ トキシピリジン _ 2—ィル） 一 N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 6) 4— [3— （ピリジン一 2—ィル） メチルォキシピリジン一 2 _ィル] — N— （4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 1 7) 4一 [3 - (ピリジン一 3—ィル） メチルォキシピリジン一 2—ィル] 一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
2 1 8) 4一 (5—シァノピリジン一 2—ィル) — N— (4一トリフルォロメ ト キシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 21 9) 4 - ( 5—ァセタミ ドメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— （4一トリフ ノレオロメ トキシフエ二ノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4 ] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
220) 4一 (3—クロ口一 5—メ トキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4 一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ）一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1，
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
221) 4一 {5—（N—メチルァセタミ ド） メチルピリジン一 2—ィル] — N— (4一トリフノレオロメ トキシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ
[1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
222) 4 - (5—アミノメチルピリジン _ 2—ィル) 一 N— （4—トリフルォ ロメ トキシフエ二ル) - 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド、
223) 4一 （5—ジメチルァミノメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ト リフルォロメ トキシフエニル) 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
224) 4一 （ 3 _クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 2—メチノレ力ルバモイル一 N 一 （4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 '
225) 4— (6—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフ ルォロメチノレフェニノレ) — 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
226) 4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 2 _ジメチノレカノレバモイノレ一 N— （4—トリフノレオロメ トキシフエ二ル） 一3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
227) 4 - (5—カルパモイル一 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4 一トリフルォロメ トキシフエニル）― 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
228) (S) — 3—ァセタミ ドメチル一 4— (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） -N- (4一トリフルォロメチノレフェニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
229) (R) — 4一 （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 8— （4—トリフル ォロメチルフエ-ルカルバモイノレ）一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 3—力ルボン酸、
230) 4― (3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 2—メ トキシカルボニノレー N - (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルポキサミ ド、 23 1) 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 2—ヒ ドロキシメチノレー N— (4一トリフノレオロメ トキシフエ-ノレ） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
232) 4― (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル) —8— (4 _トリフルォロメ ト キシフエ二ルカルバモイノレ) 一 3， 4—ジヒ ドロー 2I-I—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 2一力ノレボン酸、
233) (S) _ 3—カノレバモイノレ _ 4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (4一トリフルォロメチルフエニル) —3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
234) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—メチルカルバモ ィル一 N— (4一トリフノレオ口メチノレフェニノレ) — 3, 4—ジヒ ドロー 2 H —ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
235) 2 _カルパモイノレ一4— ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （4 —トリフルォロメ トキシフエ二ノレ)— 3, 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルポキサミ ド、
236) N— (4—クロ口フエニル) — N—メチル一 4— (5—メチルピリジン - 2一ィル) 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] 才キサジン一 8 一力ルポキサミ ド、
23 7) N- (ベンゾ [1， 3] ジォキソノレ一 5—ィノレ) —4— (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
238) N— (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [1, 4] ジォキシン一 6—ィル) 一 4 ― (3 _クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 fル） 一3, 4—ジ ヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、 239) 4 - (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル） 一N— (4— トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
240) 4一 （3—クロ口 _5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (3—クロ口 _4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ) —3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
24 1) 4― ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル） -N- (4—トリフノレオ口メチノレフェニル） - 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド
242) 4 - (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2一ィル) 一 N— (3—フルオロー 4—トリフルォロメチノレフェニノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー
2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 24 3) 4一 (5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) -N- (4 _トリフ ルォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキ サジン一 8 _カルボキサミ ド、
24 4) 4 - ( 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) -N- (4一イソブ チノレオキシフエ-ル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—カルボキサミ ド
24 5 ) 4— (3—クロロー 5—メ トキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4 一トリフルォロメチルフヱニル) 一 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 6) 4 - (4—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) —N— (4一トリフ ノレオロメチノレフェニル) 一 3 , 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
24 7) 4 - (3—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) -N- (4—トリフ ノレオロメ トキシフエニル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォ キサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 8) ( + ) — 4— { 3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2ーィル } -N- (4一トリフルォロメチルフエニル) 一 3 , 4—ジヒ ドロ 一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
24 9) (一） 一4— { 3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } -N- (4—トリフノレオロメチノレフェニノレ） - 3 , 4—ジヒ ドロ
— 2H—ベンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 5 0) ( + ) —4 _ { 3—クロ口一 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } -N- (4一トリフルォロメ トキシフエニル) - 3 , 4—ジヒ ド 口一 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 5 1 ) (—) —4— { 3—クロロー 5— （1ーヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2—ィル } 一 N— (4 _トリフルォロメ トキシフエニル） _ 3， 4一ジヒ ド ロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 5 2) 4 - (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) —N— (2—トリフルォロメチルピリジン一 5—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H —ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
2 5 3) N— （4一プロモー 3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 （3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 _ィル）一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [ 1 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
2 5 4) 4一 [5— ( 1—ヒ ドロキシー 1一メチル) ェチルピリジン一 2一ィル] -N- (4一トリフルォロメチルフエニル) — 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベ ンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 255) 4一 (3—クロ口 _5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル) 一 N— (4ーィソプロボキシ一 3—トリフノレオ口メチノレフェニノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
256) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル） 一 N— (2、 3—ジクロロピリジン一 5—ィノレ） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
257) 4— (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2—ィル） 一 N— (3， 4， 5—トリクロ口フエニル）一 3， 4—ジヒ ドロ一2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
258) 4— (3—クロ口一5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 N— (6—フノレオ口べンゾチアゾーノレ _ 2—ィノレ） 一3， 4ージヒドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8 _カルボキサミ ド、
259) N— (4 _ブロモ一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一4— (3—ク ロロ一 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィノレ) - 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
260) 4 - (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N- ( 2—トリフノレオロメチノレベンズィミダゾーノレ一 5—ィノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
26 1) 4 - (3—クロ口 _5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2—ィル) -N- (3， 4, 5—トリフノレオ口フエ-ノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
262) 4 - (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一2—ィル) 一 N— (4—フノレオロー 3—二 トロフエ二ノレ） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
263) N- ( 3—ァミノ _ 4—フルオロフェニル） 一4— (3—クロ口一5— ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) 一 3， 4ージヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
264) N— ( t e r t -プチノレフエ二ノレ） 一 4— (5—ヒ ドロキシメチノレピリ ジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン - 8—カルボキサミ ド、
265) N— (3， 5—ビストリフルォロメチノレフェニノレ） 一4一 （3—クロ口 一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2—ィノレ) —3， 4—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
266) 4一 (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2—ィル) — N— [ (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） フエ二ル] — 3， 4—ジヒ ドロ一
2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 2 6 7) 4一 ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィノレ) 一 N— [ 3— ·クロ口一 ( 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） フエニル] - 3， 4 —ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 2 6 8) 4 - ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (4一トリフルォロメチルメルカプトフエ-ル） - 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H 一べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 6 9) N— ( t r a n s - 4 - t e r t一プチノレシク口へキシル） _ 4一 ( 3 一クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4—ジヒ ドロ 一 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 0) 4― ( 3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) — N— ( 3—フルオロー 4—ィソプロポキシフエニル) — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H —ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
2 7 1 ) 4 - ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— ( 3—フルオロー 4―ピペリジノフエ二ノレ) — 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—べ ンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 2) N— (4— t e r t—ブチノレフエ二ノレ） - 4 - (3—クロロー 5—ヒ ド 口キシメチルピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 3) 4 - ( 3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2—ィル） 一 N—
[4 - ( 1ーヒ ドロキシー 2, 2 , 2—トリフルオロー 1 _トリフルォロメ チル） 工チルフエニル] - 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 4) 4— ( 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 _ィル） 一 N— (2 , 2， 3 , 3、 一テトラブルオロー 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ 1 , 4] ジォキシン一 6—ィル) - 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 5) 4一 （ 3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン _ 2 fル） 一N— (4—ィソプチルォキシフエニル）一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 6 ) 4一 （ 3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (2， 3—ジクロ口フエ二ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 7) N- (4—ブロモ一 3—フルオロフェ -ル） 一4— (3—クロ口 _ 5— ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4—ジヒ ドロ _ 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
2 7 8) N— （4一ブロモフエ二ノレ） - 4— ( 3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチ ルビリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキ サジン一 8—力ルポキサミ ド、 279) 4一 （3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチノレビリジン一 2—ィル） 一 N— (3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8 _カルボキサミ ド、
280) 4― (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチノレビリジン一 2—ィル） 一 N— (4一ジフノレオ口メ トキシフエニル） _3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1:
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
281) 4— (3—クロ口 _ 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) -N- (4—クロ口フエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキ サジン一 8—カルボキサミ ド、
282) 4- (3—クロロー 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2—ィル) 一 N— (4—イソプロピルフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
283) 4一 (3—クロ口一 5—ヒ ドロキシメチルピリジン一 2 _ィル） 一 N— (3—トリフルォロメ トキシフエニル） 一3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
284) 4一 [3—クロロー 5— (1—ヒ ドロキシェチル） ピリジン一 2一ィル] -N- (3—トリフルォロメ トキシフエニル） 一3， 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
285) 4― (3—クロ口一ピリジン一2—ィル） -N- (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3—ォキソ一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
286) (R) - 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) —3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
287) (R) 一 4— ( 3 _クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—トリフルォロメチルフエニル） _3， 4—ジヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、
288) (S) - 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一3， 4ージヒ ドロー 2 H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
289) (S) - 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） _ 3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—トリフスレオロメチルフエ-ノレ） 一3, 4—ジヒドロ _ 2H_ ベンゾ [1, 4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、
290) (S) —4— ( 5 _クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— (4一トリフルォロメ トキシフヱニル) —3, 4—ジヒ ドロー 2 H
—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド 29 1) (S) — 4一 (5—クロ口ピリジン一 2—ィノレ) 一 3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
292) (S) —3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— （4—トリフノレオロメ トキシフエ-ノレ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
293) (S) —3—ヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—トリフルォロメチルフエ-ル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—べ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
294) (S) -4- ( 3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一N— (3—フルォロ — 4 _イソプロポキシフエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3, 4一ジヒ ド ロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
295) (S) —4— ( 3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） — N— (3—フルォロ 一 4—トリフルォロメ トキシフエ二ル） _ 3—ヒ ドロキシメチル _ 3 , 4 - ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
296) (S) -4- ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— (3—クロ口一 4ーピペリジノフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
29 7) (S) -4- ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ジメチル アミノー 3—フルオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシメチル一 3, 4—ジヒ ド 口一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
298) (S) - 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 N— (3—フルォロ 一 4—メチノレフエ二ノレ) — 3—ヒ ドロキシメチル一 3， 4ージヒ ドロー 2H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
299) (S) -N- ( t r a n s -4- t e r t—プチノレシク口へキシノレ） 一
4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3， 4一 ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
300) (S) —4— ( 3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— ( t r a n s _ 4—ネオペンチノレオキシシクロへキシル） 一 3， 4 ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
30 1) (S) -N- (4一クロ口フエニル） 一 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 —ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
302) (S) -4- (3—クロ口ピリジン _ 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ノレ一 N— (4—イソプロピノレフェニル） - 3 , 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ
[1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、 303) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—フルォロ 一 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4—ジ ヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
304) (S) -N- (4—プロモ一 3—クロロフヱ二ノレ） 一4— (3—クロ口 ピリジン— 2—ィル) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4ージヒ ドロー 2 H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
305) (S) - 4 - ( 3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—ジメチル アミノー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 306) (S) —4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—イソプロ ポキシ一 3—トリフルォロメチノレフェニル） — 3—ヒ ドロキシメチノレー 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 307) (S) — 4一 （3—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—ピペリジノ一 3 _トリフルォロメチルフエニル） 一 3, 4— ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
308) (S) —4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一N— （4—エトキシ —3—フルオロフェニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
309) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ル一 N— (4—メ トキシー 3—トリフルォロメチルフエニル） - 3， 4ージ ヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
31 0) (S) -4- (3—クロロー 5—メ トキシピリジン一 2—ィル） 一 3_ ヒ ドロキシメチルー N— (4一トリフルォロメチルフエニル) —3, 4—ジ ヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
3 1 1) (S) -4- (3—クロロー 5—メ トキシピリジン一 2 _ィル） 一3— ヒ ドロキシメチル— N— (4—トリフルォロメ トキシフエ-ノレ） 一 3， 4一 ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 3 1 2) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル) —N— (2—トリフルォロメチルピリジン _ 5—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ —2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
3 1 3) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4—メ トキシ一 3—トリフルォ ロメチルフエニル) 一 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3 , 4ージ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _力ルポキサミ ド、
3 14) (S) — 3—ヒ ドロキシメチル一 4 - (5—メチルビリジン一 2—ィル） — N— (4ーピペリジノー 3_トリフルォロメチルフエニル） - 3， 4—ジ ヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、 3 1 5) (S) 一 N— (3—フルオロー 4—ト リフルォロメチルフヱニル) - 3 ーヒ ドロキシメチノレー 4一 （5—メチルピリジン _ 2—ィノレ） 一 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
3 1 6) (S) 一 N— （ 3—クロロー 4一トリフルォロメ トキシフエ二ノレ） 一 3 ーヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3， 4—ジ ヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—力ルポキサミ ド、
3 1 7) (S) 一 N— (3、 4ージクロ口フエ二ル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル) 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
3 1 8) (S) —4— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ル一N— (4—ィソブチルォキシー 3 _トリフルォロメチルフエニル）一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 31 9) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—^ fノレ） -N- (3、 4ージク ロロフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチ /レ一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
320) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (4—クロ口一
3—トリフルォロメチルフエニル) — 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
32 1) (S) — N— (4—プロモー 3—フノレオ口フエ-ノレ） 一 4— (3—クロ 口ピリジン一2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H
—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
322) (S) — N— (4一クロ口一 3—トリフルォロメチルフエニル) —3— ヒ ドロキシメチノレー 4一 （5—メチルピリジン _ 2—ィノレ） 一3, 4—ジヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
323) (S) —3—ヒ ドロキシメチル一N— (4—イソプロポキシ一 3—トリ フルォロメチルフエエル） 一 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3 ,
4—ジヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 324) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチ ルー N— （4一モノレホリ ノ一 3—トリフノレオロメチルフエ-ル） 一 3， 4 ジヒ ドロ一2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
325) (S) 一 N— (2—クロロー 4_ト リ フルォロメチルフエニル) — 3— ヒ ドロキシメチルー 4一 （ 5—メチルピリジン一 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8 _カルボキサミ ド、
326) (S) _3—ヒ ドロキシメチル _ 4一 （3—メチルピリジン一 2—ィル） — N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル) —3, 4—ジヒドロー 2H— ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 327) (S) — 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （3—メチルピリジン一 2—ィル） — N— (4 _トリフルォロメチノレフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベ ンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
328) (S) -N- (4 - t e r t—プトキシー 3—フルオロフェニル） 一 4 一 （ 3—クロ口ピリジン一 2—ィノレ） _ 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
329) (S) -4- (3—クロ口ピリジン一 2 fル） 一 N— （3—フルォロ — 4一イソブチノレオキシフエ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチノレー 3， 4ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
330) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N— （4一イソブチルォキシ一 3—ト リフノレオロメチルフエニル)— 4一（ 5—メチルピリジン一 2—ィノレ）一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 331) (S) -N- ( 3 _フルオロー 4—イソプロポキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） _3， 4一ジヒ ド ロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
332) (S) -N- ( 3—フルオロー 4一モルホリノフエニル） 一 3—ヒ ドロ キシメチノレ一4— ( 5—メチノレピリジン一 2—ィノレ） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
333) (S) —N— (4—クロロフエエル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5 —メチルピリジン一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
334) (S) —3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （5—メチルピリジン一 2—ィル） -N- (2—モルホリノ一 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 3, 4—ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
335) (S) -N- (4- t e r t—ブトキシー 3—フルオロフェニル） 一 3 ーヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—^ fル) 一 3 , 4ージ ヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
336) (S) -N- (4—ブロモ一 3—フノレオロフェニル） 一3—ヒ ドロキシ メチル一4— (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H —ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
337) 4 - (3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N— (4一トリフルォロメ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
338) (S) -4- ( 3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） 一 N— (3—フルォロ —4一トリフルォロメチルフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3， 4 _ジ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ δ—カルボキサミ ド、 33 9) (S) — N_ ( 3—フノレオロー 4一イソブチルォキシフエ二ノレ） 一 3— ヒ ドロ.キシメチノレー 4一 ( 5—メチノレピリジン一 2—ィノレ） 一 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
340) (S) 一 N— （4一フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル） _3 ーヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 3， 4ージ ヒドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
34 1) 4一 (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) - 3 - ( 1ーヒ ドロキシェチル） -N- (4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H— ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
342) (R) — 9— （3—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 7—ヒ ドロキシ一N 一 （4—トリフルォロメ トキシフエニル） 一6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ 一 5一ォキサ一 9ーァザベンゾシク口ヘプタン一 4一カルボキサミ ド、 343) (R) 一 9— (3—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 7—ヒ ドロキシー N ― (4一トリフルォロメチルフエニル） 一 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロ一 5一ォキサ一 9—ァザベンゾシク口ヘプタン _ 4—カルボキサミ ド、
344) (S) - 9 - (3—クロ口ピリジン一 2 _ィル） ー7—ヒ ドロキシー N 一 （4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 6， 7, 8， 9ーテトラヒ ドロ ― 5一ォキサ一 9ーァザべンゾシクロヘプタン一 4—カルボキサミ ド、 345) N— （4一 t e r t—ブチルフエニル） 一4— (ピラジン一 2 _ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサ ミ ド、、
346) N— （4—クロ口フエ二ノレ） - 4 - (5—ェチルピリミジン一 2—ィル） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8 _カルボキサ ミ ド、、
347) N— (4—エトキシフエ-ル） 一4— ( 5—ェチルピリミジン一 2—ィ ル） 一 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン一8—カルボ キサミ ド、
348) 4一 (6—クロ口ピリダジン一 3—ィル) 一 N— (4—トリフルォロメ チルフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8一カルボキサミ ド、
349) 4 - (4—メチルチアゾールー 2—ィル) -N- (4一トリフルォロメ トキシフエ-ル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン - 8一カルボキサミ ド、
350) 4― (5—メチルチアゾール一2—ィル） -N- (4一トリフルォロメ トキシフエ-ル） 一3, 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1, 4] ォキサジン 一 8一カルボキサミ ド、 351) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4— (5—メチルチアゾール一2—ィ ノレ） -N- (4一トリフノレオロメ トキシフエ二ル） - 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
352) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4— ( 5—メチルチアゾ一ル一 2—ィ ル） -N- (4一トリフノレオロメチルフエ二ノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロー 2H 一べンゾ [1 , 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
353) (S) — N— （3、 4ージクロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチノレチアゾーノレ一 2—ィル） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ベン ゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
354) (S) 一 N— （3—フルオロー 4一イソプロポキシフエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチノレ _ 4一 （ 5—メチノレチアゾーノレ一 2—ィノレ） - 3 , 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
355) (S) -N- (3ーフノレオロー 4一 t e r t一ブトキシフエ二ノレ） 一 3 —ヒ ドロキシメチノレー 4一 （5—メチノレチアゾーノレ一 2—ィル） 一 3， 4— ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
356) (S) -N- ( 3 _フルオロー 4一イソブチルォキシフエニル） 一 3— ヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3， 4ージ ヒ ドロー 2 H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 357) (S) -N- (4—プロモー 3—フノレオロフヱ二ノレ） 一 3—ヒ ドロキシ メチルー 4 - (5—メチルチアゾールー 2—ィル) — 3， 4ージヒ ドロー 2
H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
358) (S) 一 N— （4一フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 3 ーヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一 3, 4— ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 359) (S) -N- (3 _フルオロー 4一モルホリノフエニル） 一 3—ヒ ドロ キシメチルー 4一 （ 5—メチルチアゾールー 2—ィル） 一3, 4—ジヒ ドロ —2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—力ルポキサミ ド、
360) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 ( 5—メチルチアゾールー 2—ィ ノレ） 一 N— (2—トリフノレオロメチノレピリジン一 5—ィノレ) ― 3 , 4—ジヒ ドロー 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
36 1) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルォキサゾール _ 2— ィル） 一 N— (4一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ) 一 3， 4ージヒ ドロー 2H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
362) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 （5—メチルォキサゾールー 2— ィル） 一 N— (4—トリフノレオロメチルフエ二ノレ) —3, 4—ジヒ ドロー 2
H—べンゾ [1, 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 36 3) (S) —4 - (4, 5—ジメチルチアゾール一 2—ィル) _ 3—ヒ ドロ キシメチル一 N— (4一トリフルォロメ トキシフエニル） 一3, 4—ジヒ ド 口一 2 H—ベンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
364) (S) — 4— (4, 5—ジメチルチアゾールー 2 _ィル） 一 3—ヒ ドロ キシメチル一N— (4一トリフノレオロメチルフエ二ノレ) 一 3 , 4ージヒ ドロ 一 2H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサミ ド、
36 5) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4一 (5—メチル [1, 3, 4] チア ジァゾ一ルー 2—ィル) -N- (4 _トリフルォロメ トキシフエニル)一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 36 6) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4 - (5—メチル [1, 3 , 4] チア ジァゾ一ノレ一 2—ィル） -N- (4— ト リ フノレオ口メチノレフヱニル) - 3， 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] 才キサジン一 8—カルボキサミ ド、 36 7) 4― (4, 5—ジメチルチアゾール一 2—ィル） 一 N— （4一トリフルォ ロメ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 2I-I—べンゾ [1 , 4] チアジ ン一 8—力ルポキサミ ド
36 8) 4 - (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル) —N— (4—トリフルォ 口メ トキシフエ二ル） ― 1一ォキソ一 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [ 1， 4] チアジン一 8—カルボキサミ ド
36 9) N— (4— t e r t一ブチルフエニル） 一 4— (4ーメ トキシフエニル） —3, 4—ジヒ ドロ _ 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン _ 8—カルボキサ ド、、
370) N- (4—ィソブチルォキシフエニル） -4 - (4—メ トキシフエニル) —3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一8—カルボキサ ミ ド、、
37 1) N— (4—クロ口フエニル） - 4 - (4ーメ トキシフエニル) 一 3， 4 ージヒ ドロ一 2H—ベンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 372) (S) —4— (2—クロ口フエニル） — 3—ヒ ドロキシメチル一N— (4 一トリフルォロメ トキシフエュル）一 3， 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
37 3) (S) 一 4— (2—クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 N— (4 一トリフルォロメチノレフェニル) — 3, 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
374) (S) — 4— （2—クロロフヱニル） 一 N— （3—フルオロー 4—トリ フルォロメチノレフェニノレ) — 3—ヒ ドロキシメチノレ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
37 5) (S) — 4一 （4—クロ口フエニル） 一3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフノレオロメ トキシフエ二ノレ） 一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H—ベンゾ [ 1， 4] ォキサジン— 8—カルボキサミ ド、 376) (S) 一 3—ヒ ドロキシメチルー 4_ (4ーメ トキシフエ二ル） 一N— (4—トリフルォロメ トキシフエ二ノレ) - 3， 4ージヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
3 77) (S)'— 3—ヒ ドロキシメチル一 4一 （4—メ トキシフエ二ル） 一 N— (4一トリフルォロメチルフエニル）一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H—べンゾ [ 1
4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、
3 78) (S) — 4— (4一クロ口フエニル） _ 3—ヒ ドロキシメチルー N— (4 一トリフルォロメチルフエ二ノレ） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [ 1 , 4] ォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 及ぴ
379) (S) -4 - (4一クロ口フエニル） 一 N— （4一クロ口フエニル） 一 3—ヒ ドロキシメチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—べンゾ [1， 4] ォキサ ジン一 8—力ルポキサミ ド。
10. 請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組 成物。
1 1. 請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニュー ロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後 神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性 膀胱'炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経 損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰 瘍及ぴ炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ば れる疾患の治療及ぴノ又は予防のための医薬組成物。
1 2. 請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる痛みの 治療及び/又は予防のための医薬組成物。
1 3. 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、 神経痛、 ニューロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経 痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症であ る請求の範囲 1 2に記載の医薬組成物。
14. 請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなるバニ口 ィド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤。
1 5. 薬学的に有効量の請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァ ミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニュー ロバチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後 ■ 神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性 膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経
5 損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰 瘍及ぴ炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失禁から選ば れる疾患の治療方法及び/又は予防方法。
1 6 . 薬学的に有効量の請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァ 10 ミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする痛みの 治療方法及び/又は予防方法。
1 7 . 痛みが、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経 痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症 15 性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症であ る請求の範囲 1 6に記載の治療方法及び 又は予防方法。
1 8 . 請求の範囲 1 0乃至 1 3のいずれかに記載の医薬組成物、 及び該医薬組 成物を疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神 経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、 関節痛、急性帯状疱疹後神経痛、
20 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼 痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚 血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻 炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失
25 禁から選ばれる疾患の治療及び/又は予防の用途に使用することができる、 又 は使用すべきであることを記載した該医薬組成物に関する記載物を含む商業パ ッケーン。
1 9 . 請求の範囲 1 1に記載の疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、 慢性関節リゥマチ痛、神経痛、ニューロパチ一、痛覚過敏症、片頭痛、関節痛、
30 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経 痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そ う痒症、アレルギー性鼻炎、卒中、過敏性腸症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過
35 活動型の頻尿及ぴ尿失禁から選ばれる疾患の治療及び Z又は予防のための医薬 組成物を製造するための請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァ ミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 0 . 請求の範囲 1 2に記載の痛みの治療及ぴ Z又は予防のための医薬組成 物を製造するための請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド 化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 1 . 痛みが疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ 痛、 神経痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後 神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 又は神経変性症 である請求の範囲 2 0に記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容 される塩の使用。
2 2 . 請求の範囲 1乃至 9のいずれかに記載の縮合べンズァミ ド化合物又はそ の薬学的に許容される塩と薬剤学的に許容される担体とを含有してなる医薬組 成物と、 抗ウィルス剤、 抗うつ薬、 抗痙攣薬、 抗不整脈薬、 局所麻酔薬、 麻酔 薬、 N—メチノレー D—ァスパノレテート（N - methyl- D - aspartate)受容体拮抗薬、 副腎皮質ステロイ ド、 神経プロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗 性鎮痛薬、 ひ 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮 抗薬及び力リゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤との 組み合わせからなる医薬。
2 3 . 請求の範囲 2 2に記載の医薬を製造するための請求の範囲 1乃至 9のい ずれかに記載の縮合べンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
2 4 . 抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、 N—メチルー D—ァスパルテート （N- methyl- D- aspartate) 受容体拮抗薬、 副 腎皮質ステロイド、 神経ブロック、 非ステロイド性消炎鎮痛薬、 麻薬、 拮抗性 鎮痛薬、 α 2アドレナリン受容体作動薬、 外用薬、 カルシウムチャンネル拮抗 薬及び力リゥムチャンネル開口薬からなる群より選ばれる 1以上の薬剤と薬学 的に有効量のバニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤を併用することを特徴と する疼痛、 急性疼痛、 慢性疼痛、 神経障害性疼痛、 慢性関節リウマチ痛、 神経 痛、 ニューロパチ一、 痛覚過敏症、 片頭痛、 関節痛、 急性帯状疱疹後神経痛、 帯状疱疹後神経痛、 慢性帯状疱疹後神経痛、 術後神経痛、 癌性疼痛、 炎症性疼 痛、 間質性膀胱炎、 外傷後神経痛、 糖尿病性神経症、 神経変性症、 脳卒中、 虚 血症、 神経損傷症、 神経性皮膚疾患、 炎症性疾患、 そう痒症、 アレルギー性鼻 炎、 卒中、 過敏性腸症候群、 喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 皮膚炎、 粘膜炎、 胃 · 十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群、 膀胱過敏症、 膀胱過活動型の頻尿及び尿失 禁から選ばれる疾患の治療方法及ぴ 又は予防方法。
2 5 . バニロイド受容体 1型 （VR1)活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 9のいずれ かに記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩である請求 の範囲 2 4に記載の治療方法及び/又は予防方法。
2 6 . バニロイド受容体 1型 （VR1) 活性阻害剤の投与と鉞治療、 経皮的電気鉞 刺激療法、 経皮的電気神経刺激療法、 silver spike point (SSP)療法、 末梢神経 刺激療法、 脊髄電気刺激療法、 電気痙攣療法、 レーザー治療、 低周波療法から 選ばれる.刺激鎮痛療法を併用することを特徴とする痛みの治療方法及びノ又は 予防方法。
7 . バニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 9のいず れかに記載の縮合べンズアミ ド化合物又はその薬学的に許容される塩である請 求の範囲 2 6に記載の治療方法及び/又は予防方法。
8 . 瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、 脊髄後根進入路破壊、 コルドトミー、 前頭葉切除から選ばれる外科手術を行つ た後にバニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤を投与することを特徴とする術 後疼痛の治療方法及び/又は予防方法。
9 . バニロイド受容体 1型（VR1)活性阻害剤が請求の範囲 1乃至 9のいず れかに記載の縮合べンズアミド化合物又はその薬学的に許容される塩である請 求の範囲 2 8に記載の治療方法及び 又は予防方法。
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