WO2006006577A1 - ロキソプロフェンを含有する経口投与用組成物 - Google Patents

Abstract

　胃粘膜障害の危険性が低減された、ロキソプロフェンを含有する経口投与用組成物の提供。 　ロキソプロフェンと制酸剤とを含有する経口投与用組成物。

Description

明 細 書

ロキソプロフェンを含有する経口投与用組成物

技術分野

[0001] 本発明は、ロキソプロフェン及び制酸剤を含有する経口投与用組成物又は口キソプ 口フェン及び制酸剤に乳糖又はキサンチン誘導体を含有する経口投与用組成物に 関する。

背景技術

[0002] ロキソプロフェン、イブプロフェン、アスピリン等の非ステロイド解熱鎮痛消炎剤（NS AID)は感冒などの症状にも広く処方されている。し力し、 NSAIDはプロスタグランジ ンの生合成を抑制する薬理作用機序を有するため、必然的に胃粘膜障害という副作 用を引き起こすことがよく知られている。 NSAIDによる胃粘膜障害を軽減するために 、制酸剤、胃粘膜保護剤、プロトンポンプ阻害剤又はヒスタミン H2受容体拮抗剤等を 併用する方法が一般的に知られている。

[0003] 一方、ロキソプロフェンはプロドラッグであるため、他の NSAIDと比較すれば胃粘 膜障害は少ないとされているものの、実際の医療の現場においては、事前に胃粘膜 障害を回避すベぐ他の NSAIDと同様に、上記の併用処方が行われることがある。 しかしながら、これまでに、ロキソプロフェンに制酸剤を含有した組成物は知られてお らず、ロキソプロフェンと制酸剤に乳糖又はキサンチン誘導体を含有した組成物も知 られていない。

[0004] なお、本発明に関連した糸且成物として、以下のものが挙げられる。

1)ロキソプロフェンに充填剤として乳糖及び/又はトウモロコシ澱粉を配合した組成 物が開示されて!ヽる (特許文献 1参照)。

2)ロキソプロフェンにカフヱインを併用すると鎮痛作用等が相乗的に増強することが 報告されて ヽる (特許文献 2参照)。

3)ロキソプロフェンと去痰薬を配合する内服液剤の調製技術として、界面活性剤、増 粘剤、 pH調整剤、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、色素、甘味料 等を使用することができる旨が開示され、その中で、増粘剤の具体例として合成ケィ 酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ 酸アルミン酸マグネシウム等の記載がある (特許文献 3参照）が、具体的な製剤実施 例は開示されてはいない。

[0005] しかし、上記のいずれの先行技術も本発明内容とは本質的に異質なものであるた め、本発明内容を示唆する記載もなぐ暗示されてもいない。

特許文献 1：特開平 9 - 255569号公報

特許文献 2 :特開平 11 139971号公報

特許文献 3 :特開 2001—172175号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] ロキソプロフェンが引き起こす胃粘膜障害を軽減することができれば有用であり、簡 便かつ安価に胃粘膜障害軽減が実現できるならば一層有益である。

[0007] 本発明者はこのような目的のもとに鋭意研究を進めてきた。その結果、どの NSAID でも、それによる胃粘膜障害が制酸剤で抑制できると 、うこれまでの論法は必ずしも 成り立たないこと、さらに、制酸剤の添加量によって胃粘膜障害に対する効果は大き く異なること等も本研究により初めて明らかとなった。

[0008] 具体的には、ロキソプロフェン及び制酸剤を含有した経口投与用組成物にお!ヽて、 胃粘膜障害抑制効果は、同じフエ-ルプロピオン酸系 NSAIDであるイブプロフェン の場合とは異なる挙動を示すことが判明した。従って、仮にイブプロフェンに対する 制酸剤の配合比率と胃粘膜障害の関係が知ることができたとしても、その結果力 口 キソプロフェンの結果を類推することは不可能であること。更に、イブプロフェンと比較 してロキソプロフェンでは制酸剤の胃粘膜障害軽減作用が顕著に発現することを見 出した (後述の表 5参照)。

[0009] また、ロキソプロフェン及び制酸剤に、更に乳糖を加えることにより、制酸剤による胃 粘膜障害軽減作用が顕著に増幅されることを見出して (後述の表 6参照）、本発明を 完成するに至った。

[0010] 一方、 OTC薬（特に感冒薬）においては、 NSAID (例えば、イブプロフェン）に加え て、キサンチン誘導体のカフェインが配合されているものが既に市販されている。本 発明者らは、このような処方と同様に、ロキソプロフェンとキサンチン誘導体との併用 についても検討したところ、胃粘膜障害の危険性が高まる傾向にあることを始めて確 認した。そこで、このような併用による好ましくない現象を解消するための手段につい ても併せて研究を進めてきた。

[0011] その結果、驚くべきことに、ロキソプロフェンとキサンチン誘導体の併用による胃粘 膜障害の増悪は、制酸剤を更に添加することにより、ロキソプロフェンと制酸剤の併 用時にみられた制酸剤による胃粘膜障害抑制作用からは類推できないほどに、顕著 に抑制されることを見出して (後述の表 7参照）、本発明を完成するに至った。

[0012] 一般的に、 NSAIDは食後に服用すれば胃粘膜障害はある程度軽減することが可 能であることが知られている。しかし、解熱消炎鎮痛剤というものは本質的に頓用で あり、本来、食後服用に限定することはなじみにくいものである。従って、胃腸障害が 軽減されたロキソプロフェン製剤を具現ィ匕することは有意義であり、特に、長期間に わたり服用する必要のある患者や、食事や水分の摂取が制限されている患者に対し てはより有用である。

課題を解決するための手段

[0013] 本発明は、

(1)ロキソプロフェンと制酸剤とを含有する経口投与用組成物、

(2)乳糖をさらに含有する、上記（1)に記載された組成物、

(3)キサンチン誘導体をさらに含有する、上記（1)乃至（2)に記載された組成物、

(4)ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである、上記（1)乃至 (3)から選択さ れる ヽずれか 1項に記載された組成物、

(5)ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウム · 2水和物である、上記（1)乃至（3) から選択されるいずれか 1項に記載された組成物、

(6)制酸剤が乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マ グネシゥム、合成ケィ酸アルミニウム、天然ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、 酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マ グネシゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ボレイ及 びァミノ酢酸力もなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である、上記（1)乃至（5)から 選択される ヽずれか 1項に記載された組成物、

(7)制酸剤が酸ィ匕マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアミノ 酢酸力もなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である、上記（1)乃至（5)から選択され ¾ ヽずれか 1項に記載された組成物、

(8)制酸剤が酸ィ匕マグネシウムである、上記（1)乃至（5)力も選択される 、ずれか 1 項に記載された組成物、

(9)キサンチン誘導体力 カフェイン類、テオフィリン、アミノフィリン、テオプロミン、ジ プロフィリン、プロキシフィリン及びペントキシフィリンカもなる群より選ばれる 1種又は 2 種以上である、上記（3)乃至（8)力も選択される 、ずれか 1項に記載された組成物、

(10)キサンチン誘導体力 カフェイン類、テオフィリン及びアミノフィリンカもなる群よ り選ばれる 1種又は 2種以上である、上記（3)乃至（8)力も選択される 、ずれか 1項に 記載された組成物、

(11)キサンチン誘導体並びにカフェイン類がカフェイン、無水カフェイン、安息香酸 ナトリウムカフェイン、カフェイン塩酸塩、クェン酸カフェインである、上記（3)乃至（8) から選択されるいずれか 1項に記載された組成物、

(12)キサンチン誘導体並びにカフェイン類が、カフェイン及び無水カフェインより選 ばれる 1種又は 2種である、上記（11)に記載された組成物、

(13)解熱剤として用いるための、上記（1)乃至（12)力も選択されるいずれか 1項に 記載された組成物、

(14)鎮痛剤として用いるための、上記（1)乃至（12)力 選択されるいずれか 1項に 記載された組成物、

(15)炎症治療剤として用いるための、上記（1)乃至（12)から選択されるいずれか 1 項に記載された組成物、

(16)感冒剤として用いるための、上記（1)乃至（12)力 選択されるいずれか 1項に 記載された組成物、

(17)食間に投与するための、上記（1)乃至（16)から選択されるいずれか 1項に記 載された組成物、 (18)長期間にわたり服用する必要のある患者に対して投与するための、、上記（1) 乃至（17)力 選択されるいずれ力 1項に記載された組成物、並びに

(19)食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与するための、、上記（1) 乃至（18)力 選択される 、ずれか 1項に記載された組成物、

を提供する。

[0014] さらに、本発明は、

上記（1)乃至（12)力 選択される 、ずれか 1項に記載された組成物を、食間に投 与することを特徴とする、解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法又は感冒治療方法、 上記（1)乃至（12)力も選択されるいずれか 1項に記載された組成物を、長期間に わたり服用する必要のある患者に対して投与することを特徴とする、解熱方法、鎮痛 方法、炎症治療方法又は感冒治療方法、

上記（1)乃至（12)力 選択される 、ずれか 1項に記載された組成物を、食事や水 分の摂取が制限されている患者に対して投与することを特徴とする、解熱方法、鎮痛 方法、炎症治療方法又は感冒治療方法、及び

ロキソプロフェン及び制酸剤を併用すること又はロキソプロフェン及び制酸剤に乳 糖又はキサンチン誘導体を併用することによる解熱方法、鎮痛方法、炎症治療方法 又は感冒治療方法及び

を提供する。

本発明において、「口キソプロフェン」とは、ロキソプロフェンまたはその塩 (含水塩を 含む）であり、好適には、ロキソプロフェンナトリウムであり、さらに好適には、口キソプ 口フェンナトリウム · 2水和物である。

[0015] 本発明において、「制酸剤」とは酸中和作用を有するものであり、好適には、乾燥水 酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ 酸アルミニウム、天然ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水 酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、炭酸水 素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ボレイ及びアミノ酢酸であり 好適には、酸化マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアミノ 酢酸であり、

さらに好適には、酸ィ匕マグネシウムである。

[0016] 本発明において、「乳糖」とは、乳汁中に含まれる糖分であり、オリゴ糖である。

[0017] 本発明において、「キサンチン誘導体」とは、コーヒー、茶、ココアに含まれるプリン 塩基であり、カフェイン類、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフィリン、 プロキシフィリン又はペントキシフィリン等である。なお、「カフェイン類」としては、カフ ェイン、無水カフェインの他、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン塩酸塩、クェン 酸カフェイン等である。「キサンチン誘導体」として、好適には、カフェイン類、テオフィ リン又はアミノフィリンであり、さらに好適には、カフェイン類であり、より更に好適には 、カフェイン又は無水カフェインである。

[0018] 本発明において、「胃粘膜障害」とは、急性及び慢性胃炎からくる胃粘膜病変 (糜 爛、出血、浮腫)及び胃潰瘍、並びに胃部の近接部位である十二指腸を含む上部消 化管の障害のことである。

[0019] 本発明において、「食間」とは、食事と食事の間や空腹時のことである。

[0020] 本発明において、「長期間にわたり服用する必要のある患者」とは、慢性的な疾病 の予防'治療の目的で服用する患者であれば特に限定はないが、例えば、慢性関節 リウマチ、変形性膝関節症、慢性の肩こりや腰痛症等の患者を挙げることができる。

[0021] 本発明において、「食事や水分の摂取が制限されている患者」とは、疾病の予防 · 治療の目的で食事や水分の摂取が通常の場合と比較して制限されている場合であ れば特に限定はないが、例えば、急性及び慢性腎炎患、人工透析、腹膜透析、糖尿 病性腎疾患等の患者を挙げることができる。

[0022] 本発明の「口キソプロフェン及び制酸剤を併用すること」又はロキソプロフェン及び 制酸剤に、「さらに、乳糖若しくはキサンチン誘導体を併用すること」を特徴とする解 熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤とは、ロキソプロフェン及び制酸剤又は ロキソプロフェン及び制酸剤に乳糖若しくはキサンチン誘導体を同時に若しくはほぼ 同じ時間に、別々に投与するための解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤 である。 発明の効果

[0023] 本発明の、ロキソプロフェン及び制酸剤を含有する経口投与用組成物並びにロキ ソプロフェン及び制酸剤に乳糖又はキサンチン誘導体を含有する経口投与用組成 物は、ロキソプロフェンによる胃粘膜障害に対して優れた軽減作用を有する。従って 、本発明の解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤は、食間に投与することや 、長期間にわたり服用する必要のある患者及び、食事や水分の摂取が制限されてい る患者に対して投与することがより安全となる。

発明を実施するための最良の形態

[0024] ロキソプロフェン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸ァ ルミ-ゥム、天然ケィ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マ グネシゥム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム 、ボレイ、ァミノ酢酸 (グリシン）、乳糖、カフェイン、無水カフヱイン、安息香酸ナトリウ ムカフェイン、テオフィリン及びアミノフィリンは日本薬局方 XIVに収載されている。

[0025] また、ロキソプロフェンのその他の塩、水和物は、公知の方法で製造することができ る。

[0026] ケィ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、メタケイ 酸アルミン酸マグネシウム、ジプロフィリン及びプロキシフィリンは、 日本薬局方外医 薬品規格 2002に収載されている。

[0027] さらにまた、水酸ィ匕アルミニウムゲルは医薬品添加物規格 2003に収載されており、 テオプロミンは医薬品試験用標準品として入手でき、その他のものも公知の方法で 製造することができる。

[0028] 本発明の「口キソプロフェン及び制酸剤を併用すること」又はロキソプロフェン及び 制酸剤に、「さらに、乳糖若しくはキサンチン誘導体を併用すること」を特徴とする解 熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤において、制酸剤、乳糖及びキサンチン 誘導体とロキソプロフェンとは、配合剤の形態で投与することができる。或いは、制酸 剤、乳糖、キサンチン誘導体及びロキソプロフェンを、それぞれについて調剤した製 剤として同時に若しくはほぼ同時に投与することもできる。

[0029] ロキソプロフェンの 1回投与量は、適応症や年齢により異なるが、通常、 20mg乃至 180mgであり、これを 1日に、 1乃至 3回投与する。

[0030] 本発明の組成物が固形製剤の場合において、含有されるロキソプロフェンの含有 量は、通常、 lOmg乃至 400mgであり、好適には、 20mg乃至 180mgである。

[0031] 本発明の組成物が液剤の場合において、含有されるロキソプロフェンの含有量は 通常、 0. lmgZmL乃至 200mgZmLであり、好適には、 lmgZmL乃至 lOOmg

/ mLである。

[0032] 制酸剤の含有比は、ロキソプロフェン 1重量部に対し、好適には、 0. 01重量部以 上であり、さらに好適には、 0. 02重量部以上である。上限の限定は特にないが、好 適には、 100重量部以下であり、さらに好適には、 30重量部以下である。

[0033] 上記ロキソプロフェン及び制酸剤に乳糖をさらに含有する場合、乳糖の含有比は、 ロキソプロフェン 1重量部に対し、好適には 0. 01重量部乃至 1重量部であり、さらに 好適には、 0. 05重量部乃至 0. 9重量部である。

[0034] また、上記ロキソプロフェン及び制酸剤にキサンチン誘導体を含有する場合、キサ ンチン誘導体の含有比は、ロキソプロフェン 1重量部に対し、好適には 0. 01重量部 乃至 10重量部であり、さらに好適には、 0. 1重量部乃至 2重量部である。

[0035] 本発明においては、上記有効成分の他、必要に応じて催眠鎮静薬、鎮咳薬、去痰 薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、交感神経興奮薬、副交感神経遮断薬、消炎酵 素類、ビタミン類、生薬類等を本発明の効果を損なわない範囲で含有することができ る。

[0036] これらの具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、 液剤 (シロップ剤を含む)等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適 宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。

[0037] 上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用するこ ともできる。例えば、賦形剤、安定化剤、コーティング剤、滑沢剤、

吸着剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、 pH調節剤及び香料等を添加する ことができる。

[実施例]

以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の 範囲はこれらに限定されるものではな 、。

(実施例 1)錠剤

(1)成分

(表 1)

1乃至 2錠中 （mg) (l a) (l b) (l c) (I d) ( 1 e) ロキソプロフェンナトリウム ' 2水和物

60 60 0 60 60 酸化マグネシウム 60 240

沈降炭酸カルシウム 一 60

ァミノ酢酸 一 480

炭酸水素ナトリウム 一 240 乳 1 5

カフェイン又はテオフィリン 一

ヒ ドロキシプロピノレセノレ口一ス 40

30 80 70 ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量 適量 量 o o

(2)製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。

(実施例 2)細粒剤

(1)成分

(表 2)

1包中 （mg) (2 a) (2 b) (2 c) (2 d) (2 e)

ロキソプロフェンナトリウム - 2水和物

60 60 60 60 60

酸化マグネシウム 60 240 - - 沈降炭酸カルシウム ― ― 60 ― ―

ァミノ酢酸 - 一 一 480 ―

炭酸水素ナトリウム ― ― ― ― 240

乳糖 15 一 ― ― ―

カフェイン又はテオフィリン - 30 - ― ―

ヒ ドロキシプロピノレセ ロース 200 100 200 1 50 100

ステアリン酸マグネシウム 5 10 7 9 10

低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース

適量 適量 適量 適量 適量

(2)製法

上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。 (実施例 3)カプセル剤

(1)成分

(表 3) 1乃至 2カプセ 中 （mg) (3 a) (3 b) (3 c) (3 d) (3 e)

ロキソプロフェンナトリウム . 2水和物

60 60 60 60 60

酸化マグネシウム 60 240

沈降炭酸カルシウム 60 — 一

ァミノ酢酸 - 480 一

炭酸水素ナトリゥム

乳糖 i

カフェイン又はテオフィリン

ヒ ドロキシプロピルセルロース 4

ステアリン酸マグネシウム

ポリソルベート 80 1 10 20

トウモロコシデンプン 適量 適量 適量 適量 適量

(2)製法

上記成分及び分量をとり、 日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後 、カプセルに充てんして硬カプセル剤を製する。

(実施例 4)シロップ剤

(1)成分

(表 4)

60mL中 （mg) (4 a) (4 b) (4 c) (4 d) (4 e)

ロキソプロフェンナトリウム ' 2水和物

60 60 60 60 60

酸化マグネシウム 60 240 一 一 一

沈降炭酸カルシウム 一 一 60 一 一

ァミノ酢酸

炭酸水素ナトリウム

乳糖

カフエイン又はテオフィリン

ヒ ドロキシプロピルセルロース

安息香酸ナトリウム 1

クェン酸

港グリセリン 4

ポリビ レア コ I

エタノール （95%) 2

精製水 残部 残 i 残部 残部 残部

(2)製法

上記成分及び分量をとり、 日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製 した後、褐色ガラス瓶に充てんしてシロップ剤を製する。

(試験例 1)

ロキソプロフェンの胃粘膜障害に対する制酸剤の抑制効果試験

(1)被験物質

ロキソプロフェンナトリウム.2水和物は三共 (株）製のものを、イブプロフェンは Sigm a Chemical製のものを、乳糖は日局乳糖 (小境製薬 (株)製)を、無水カフェインは 和光純薬工業 (株)製のものを、日局酸ィ匕マグネシウムは吉田製薬 (株)のものを使用 した。

[0038] 各被験物質は、試験当日に 0. 5%トラガント液に懸濁もしくは溶解して調製した。

投与液量は、体重 lKgあたり 5mLを経口投与し、対照群には同量の 0. 5%トラガン ト液を投与した。

(2)動物

Wistar— Imamichi雄性ラット（動物繁殖研究所） 5週齢を購入し、温度 20〜26°C 、湿度 30〜70%、照明時間 7時〜 19時に制御された環境制御飼育装置（日本タレ ァ製）内で、ステンレス製ラット飼育ゲージに 5〜6匹入れ、飼料 (マウス'ラット飼育用 F— 2、船橋農場製)および水フィルターを通した水道水を自由に摂取させて飼育し た。 8日間の予備飼育後、試験前日に肉眼的に健康状態を観察し良好な動物を選 別後、無作為に 1群 5匹に群分けして用いた。

(3)方法

予め、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物単剤およびイブプロフェン単剤における 1 00%胃粘膜障害発現用量を求め、その用量に基づいて以下の試験を行った。

[0039] 試験前日 16時より絶食した動物に被験物質を経口投与して 3. 5時間後、エーテル 麻酔下で頸動脈放血死させて胃を摘出する。胃は大弯沿いに切り開き、生理食塩液 で軽く洗浄後、実体顕微鏡 (オリンノス製 10 X 10倍)下で出血斑の有無を観察した

[0040] 潰瘍指数として、出血斑の長径を 0. 5mm単位で測定して各動物の合計を求めた 。ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物またはイブプロフェン単独投与群の潰瘍指数と 、酸化マグネシウム等の併用群における潰瘍指数とを基に、潰瘍抑制率を次式より 求めた。

(式 1)

潰瘍抑制率 (％) = [1 -B/A] X 100

A: 100%胃粘膜障害発現量に基づくロキソプロフェンナトリウム · 2水和物またはィ ブプロフェン単独投与群の潰瘍指数 B：添加剤併用群の潰瘍指数

なお、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物の 100%胃粘膜障害発現量は 50mgZ Kgであり、イブプロフェンのそれは lOOmgZKgであった。以下の試験結果はこれら の用量に基づく結果である。

(4)試験結果

得られた各併用群の潰瘍抑制率の結果を表 5乃至表 7及び図 1乃至図 3に示す。 なお、各値とも 1群 5匹の平均値である。

[0041] 表中及び図中の LxNaはロキソプロフェンナトリウム · 2水和物、 Ibuはイブプロフェン 、酸化 Mgは酸化マグネシウム、 Cafはカフェインであり、含有比はロキソプロフェンナ トリウム · 2水和物に対する各薬剤の投与量である。

(表 5 - 1)

被験物質 (投与量： mg/Kg) [含有比] 潰瘍抑制率 (％)

LxNa(50)- —酸化 Mg(l) [1/50] 22

LxNa(50)- —酸化 Mg(3) [1/17] 36

LxNa(50)- —酸化 Mg(10) [1/5] 31

LxNa(50)- —酸化 Mg(25) [1/2] 27

LxNa(50)- —酸化 Mg(50) [1/1] 55

LxNa(50)- —酸化 Mg(lOO) [2/1] 46

LxNa(50)- —酸化 Mg(200) [4/1] 81

LxNa(50)- —酸化 Mg(400) [8/1] 100

[0042] 表 5— 1中、 [含有比]は LxNal重量部に対する酸化 Mgの含有比を示す。

(表 5— 2)

被験物質 (投与量： mg/Kg) [含有比] 潰瘍抑制率 (％)

Ibu(100)+酸化Mg(2) [1/50J

Ibu (100)+酸化 Mg (6) [1/17] Ibu(lOO)-—酸化 Mg(20) [1/5] -151

Ibu(lOO)- —酸化 Mg(50) [1/2] -114

Ibu(lOO)- —酸化 Mg(lOO) [1/1] 32

Ibu(lOO)- —酸化 Mg(200) [2/1] 29

Ibu(lOO)- —酸化 Mg(400) [4/1] 71

Ibu(lOO)- —酸化 Mg(800) [8/1] 91

[0043] 表 5— 2中、 [含有比]は Ibul重量部に対する酸化 Mgの含有比を示す。

表 5— 1、表 5— 2及び図 1より、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物とイブプロフェン とで、制酸剤による潰瘍抑制作用の傾向が大きく異なることが判る。ロキソプロフェン ナトリウム · 2水和物に酸ィ匕マグネシウムを併用した場合、含有比 0.02という極めて 小さい量力 潰瘍抑制作用が発現し、含有比 8では潰瘍は確認されな力つた。一方 、同じフエ-ルプロピオン酸系 NSAIDのイブプロフェンの場合には、酸化マグネシゥ ムを含有しても潰瘍を抑制せず、逆に著しく悪化させる場合 (含有比 0.02乃至 0.7 5)もあることが判明した。

[0044] 以上、ロキソプロフェンに制酸剤を含有した場合、 V、ずれの含有比にぉ ヽても潰瘍 抑制作用が得られることが今回始めて見出された。

(表 6)

被験物質 (投与量： mg/Kg) 乳糖 [含有比] 潰瘍抑制率 (％)

LxNa(50)+酸化 Mg(50) +乳糖 [0]

LxNa(50)+酸ィ匕 Mg(50) +乳糖 [1Z4]

Ibu(100)+酸ィ匕Mg(100) +乳糖 [0]

Ibu(100)+酸ィ匕Mg(100) +乳糖 [1Z4]

[0045] 表 6中、 [含有比]は、 LxNaまたは Ibul重量部に対する乳糖の含有比を示す。

表 6に示されたとおり、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物と酸ィ匕マグネシウムに乳 糖をさらに併用した場合、潰瘍抑制作用がさらに高まることが判明した。一方、同じフ ェ-ルプロピオン酸系 NSAIDのイブプロフェンについて同様の処方で試験を行った ところ、潰瘍は悪化した。

(表 7)

被験物質 (投与量： mg/Kg) Caf [含有比] 潰瘍抑制率 (％)

LxNa (50) +酸化 Mg (0) +Caf [l/lJ 94

LxNa (50) +酸化 Mg (50) +Caf [l/l] 34

LxNa (50) +酸化 Mg (100) +Caf[l/l] 95

LxNa (50) +酸化 Mg (50) +Caf [0]

LxNa (50) +酸化 Mg (100) +Caf[0]

Ibu (lOO) +酸化 Mg (0) +Caf[l/1] 2 表 7中、 [含有比]は、 LxNaまたは Ibul重量部に対する Cafの含有比を示す。 表 7に示されたとおり、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物とカフェインとを併用する ことにより、ロキソプロフェンナトリウム · 2水和物の単独投与に比べて、胃粘膜障害が 増悪されたが、制酸剤である酸ィ匕マグネシウムを更に併用することにより、胃粘膜障 害は低減され、更に制酸剤の量を倍にすることにより、胃粘膜障害はほぼ完全に抑 制された。なお、イブプロフェンについては、カフェインと併用しても、特に胃粘膜障 害は増悪されな力つた。

産業上の利用可能性

本発明は、より胃粘膜障害の危険度が軽減された医薬 (特に、食間の投与や長期 間投与を要する患者及び、食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与 される、解熱剤、鎮痛剤、炎症治療剤又は感冒治療剤）として有用である。

Claims

請求の範囲

[I] ロキソプロフェンと制酸剤とを含有する経口投与用組成物。

[2] 乳糖をさらに含有する、請求項 1に記載された組成物。

[3] キサンチン誘導体をさらに含有する、請求項 1に記載された組成物。

[4] ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウムである、請求項 1乃至請求項 3から選 択される ヽずれか 1項に記載された組成物。

[5] ロキソプロフェンがロキソプロフェンナトリウム · 2水和物である、請求項 1乃至請求項

3から選択されるいずれか 1項に記載された組成物。

[6] 制酸剤が乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸マグ ネシゥム、合成ケィ酸アルミニウム、天然ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸 ィ匕マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグ ネシゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、ボレイ及 びァミノ酢酸力もなる群より選ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 1乃至請求項 5 から選択されるいずれか 1項に記載された組成物。

[7] 制酸剤が酸ィ匕マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及びアミノ酢 酸力 なる群より選ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 1乃至請求項 5から選択さ れる ヽずれか 1項に記載された組成物。

[8] 制酸剤が酸ィ匕マグネシウムである、請求項 1乃至請求項 5から選択されるいずれか 1項に記載された組成物。

[9] キサンチン誘導体が、カフェイン類、テオフィリン、アミノフィリン、テオプロミン、ジブ ロフィリン、プロキシフィリン及びペントキシフィリンカもなる群より選ばれる 1種又は 2 種以上である、請求項 3乃至請求項 8から選択される 、ずれか 1項に記載された組成 物。

[10] キサンチン誘導体が、カフェイン類、テオフィリン及びアミノフィリンカもなる群より選 ばれる 1種又は 2種以上である、請求項 3乃至請求項 8から選択されるいずれか 1項 に記載された組成物。

[I I] キサンチン誘導体が、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、 カフェイン塩酸塩、クェン酸カフェインである、請求項 3乃至請求項 8から選択される

Vヽずれか 1項に記載された組成物。

[12] キサンチン誘導体が、カフェイン及び無水カフェインより選ばれる 1種又は 2種であ る、請求項 3乃至請求項 8から選択される 、ずれか 1項に記載された組成物。

[13] 解熱剤として用いるための、請求項 1乃至請求項 12から選択されるいずれか 1項に 記載された組成物。

[14] 鎮痛剤として用いるための、請求項 1乃至請求項 12から選択されるいずれか 1項に 記載された組成物。

[15] 炎症治療剤として用いるための、請求項 1乃至請求項 12から選択されるいずれか 1 項に記載された組成物。

[16] 感冒剤として用いるための、請求項 1乃至請求項 12から選択されるいずれか 1項に 記載された組成物。

[17] 食間に投与するための、請求項 1乃至請求項 16から選択されるいずれ力 1項に記 載された組成物。

[18] 長期間にわたり服用する必要のある患者に対して投与するための、請求項 1乃至 請求項 16から選択されるいずれ力 1項に記載された組成物。

[19] 食事や水分の摂取が制限されている患者に対して投与するための、請求項 1乃至 請求項 16から選択されるいずれ力 1項に記載された組成物。