WO2006005219A1

WO2006005219A1 - A pharmaceutical composition for treating depression and the process for preparing the same

Info

Publication number: WO2006005219A1
Application number: PCT/CN2004/000551
Authority: WO
Inventors: Lixin Guo
Original assignee: CHENGDU KANGHONG TECHNOLOGY ENTERPRISES (GROUP) Co Ltd
Current assignee: CHENGDU KANGHONG TECHNOLOGY ENTERPRISES (GROUP) Co Ltd
Priority date: 2004-05-27
Filing date: 2004-05-27
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2006-11-27
Also published as: WO2006005219A8

Description

一种抗抑郁症的药物及其制备方法技术领域

本发明涉及一种治疗抑郁症的药物及其制备方法，具体地说，本发明提供了一种来自中草药，起效剂量低，疗效明确的抗抑郁症药物，同时提供了该药物的制备方法。技术背景

抑郁症是一种大脑疾患，是现代社会的常见病，属情感精神病，以情绪低落、苦恼忧伤、食欲下降、失眠、疲倦等为主要特征， WHO调查分析，全世界人口中抑郁症的患病率约为 3 % , 在现代社会，该病已经严重影响了人们的工作、生活质量，随着社会竟争的加剧，此类病人的数量将呈逐年上升的趋势。虽然有关抑郁症的病因和病理生理尚不十分清楚，但并不妨碍现代医学对此病症进行有效治疗。

目前，国内外临床治疗抑郁症的药物多为化学药品，如选择性 5 -羟色胺（5-HT )再摄取抑制剂类药、三环类抗抑郁药、四环类抗抑郁药，其中三环类抗抑郁药以丙咪嗪为代表 , 其取代本世纪 50 年代问世的第一个抗抑郁药物单胺氧化酶抑制剂 , 成为抑郁症的首选药，曾垄断市场 30年, 但该药的副作用明显，使病人不能耐受而难以达到满意效果; 目前以选择性 5 -羟色胺（5-HT )再摄取抑制剂类为主，如舒必利、阿普唑仑、丁螺环酮和哌甲酯，但这些药物的抗抑郁作用尚存在争议，临床治疗中发现有时还受到服药者自身状况的限制（所谓禁忌症）。因此，人们将目标转向中药抗抑郁，例如中国专利 CN1381242A公开了一种治疗抑郁症的中药，该药物成分为贯叶连翘和刺五加，药效学研究显示，该药物具有治疗抑郁症方面的疗效，但是起效剂量较高，在某些剂量下疗效可能不确定。所以，人们期待能开发一种副作用更小、疗效更加显著的中药类抗抑郁药物。发明内容

本发明提供了一种治疗抑郁症的中药药物，大量实验证明，本发明的中药治疗抑郁症的疗效确切，且毒副作用小。

本发明的目的在于提供一种药物组合物，该组合物由中药原料药贯叶金丝桃和剌五加組成，可用于抑郁症的治疗。

本发明的目的还在于提供一种治疗抑郁症的药物，该药物的有效成分主要来自上述中药的提取物，实验证明治疗效果明显，毒副作用小。

本发明的目的还在于提供了上述治疗抑郁症的药物的制备方法，该方法主要包括醇提贯叶金丝桃和水提刺五加工艺，方法实用筒便，易于作。

本发明提供了一种药物组合物，其含有如下重量百分比的原料药组分：贯叶金丝桃 51 - 65 % , 刺五力口 35— 49 % ; 优选地为：贯叶金丝桃 51—61 % , 刺五加 39 - 49 %。

利用该药物组合物可以加工制备成适当剂型的药物制剂，得到治疗抑郁症的天然药物。

本发明还提供了一种治疗抑郁症的药物，该药物中的有效成分为按照上述重量百分比的原料药经提取而得到的提取物，即，使用的原料药组物中，包括 51 - 65 %的贯叶金丝桃和 35-49%的刺五加，而该药物的有效成分主要为贯叶金丝桃原料药的醇提物和刺五加原料药的水提物的混合物。

同时，本发明还提供了上述药物的制备方法，其包括：

贯叶金丝桃药材加大约 70 %浓度的乙醇回流提取至少一次，回流提取时间至少 1小时，制取相对密度约 1.10的浸膏；

刺五加药材加水煎煮至少 1次，制取相对密度约 1.18的浸膏；两种浸膏分别干燥后混合。

本发明提供的上述抗抑郁药物由纯中药提取物组成，疗效确切，毒副作用小，且制备方法简单易行，便于工业上生产操作。

根据本发明提供的抗抑郁药物，其中所述贯叶金丝桃的醇提取物可以为原料药的乙醇提取液在相对密度 1.10左右时经干燥得到的贯叶金丝桃干浸膏粉；所述刺五加的水提取物可以为原料药的水提取液在相对密度 1.18 左右时经干燥得到的刺五加干浸膏粉。

在本发明的优选实施例中，上述药物组成中还可含有药剂学辅剂，该辅料包括预凝胶淀粉、滑石粉和硬脂酸镁等中至少一种或其混合。

所述的药物优选为固体剂型，因胶嚢剂能提高药物的稳定性，生产工艺简单，便于机械化生产，为临床常用剂型等优点，故更优选为胶嚢剂。

上述药物中，原料药组成优选为贯叶金丝桃 51 - 61 %重量，刺五加 39-49%重量；最优选为贯叶金丝桃 54.55 %重量，刺五加 45.45 %重量。

本发明所述的抗抑郁药的制备方法还包括将上述两种原料药提取得到的浸膏分别干燥成为干浸膏 #分后，混合均匀，装入胶嚢，制成胶嚢剂；还可以在该两种浸膏分别干燥成为干浸膏粉后加入适量预凝胶淀粉、滑石粉或硬脂酸镁中一种或多种混合均匀，装入胶嚢。也可以按照公知的药剂学技术制成其它的口服剂型，例如片剂、颗粒剂等。

本发明药物的具体制备方法可以为：

贯叶金丝桃加 70 %乙醇回流提取 2次，第一次加大约 8― 12倍量乙醇，第二次加大约 6 - 10倍量乙醇，每次回流提取 0.5 - 1.5小时左右，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度约 1.10的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉；刺五加药材粉碎成碎块，加大约 6-10倍量水，煎煮 3次，每次 1.5-3 小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约 1.18的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉。

根据需要可以加入适量预凝胶淀粉、滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，装入胶嚢制成胶嚢剂。

本发明对所使用原料药没有特殊要求，但是所述贯叶金丝桃应符合现行国家药品标准中贯叶金丝桃项下有关的各项规定；刺五加应符合现行中国药典刺五加项下有关的各项规定。采用目前医药工业领域的常规技术，可以将上述配方的组分制备成各种适合于病人使用的药物剂型。

以有效成分计，本发明药物临床推荐剂量为 1.0~2g/日，优选 1.2g/日，每日可以分两次良用。

本发明药物具有下述优点：

1、相对于同类抗抑郁的化学药物，具有副作用低，禁忌症少的特点。

2、经试儉发现，本发明药物与同类中药抗抑郁药（例如 CN1381242A ) 相比具有如下优点： a.起效剂量明显降低； b.呈现明显剂量依赖性，抗抑郁效果更确切； c.在提高疗效的同时日服次数可减少，一日只需服用两次。

3、本发明的药物可制备成胶嚢剂或其它固体口服剂，服用方便。具体实施方案

以下结合具体实施例对本发明进行进一步的详细阐述, 并非用以限定本发明。

药效学研究

以下试验例包括了由实施例 1 得到的药物（以下称本发明药物，目前的商品名为开郁安神胶嚢）与 CN1381242A药物（以下称 A药物）的药效学对比实验。

1、大鼠强迫性游泳试验

( 1 ) 用经典抑郁动物模型大鼠强迫性游泳试验观察动物连续口服不同剂量本发明药物，对减少大鼠强迫性游泳不动时间（秒）的作用效果，评价本发明药物与 A药物在起效剂量、抗抑郁效果和日服用次数的不同。

试验结果：大鼠口服本发明药 15.6 - 250 mg / kg剂量，在试验前 24、 1小时 2次给药，与溶剂对照组比较， 31.3 mg / kg、 62.5 mg / kg, 125 mg / kg组显著减少不动时间，呈剂量关系，具有统计学显著性（P<0.001、 P<0.01 和 P<0.05 ) , 阳性对照药丙咪嗪也显示同样作用（表 1 ) 。表 1.大鼠口服本发明药物 2次 /日对强迫游泳不动时间的影响

不动时间 (秒) 药物剂量 (mg/kg) 给药途径动物数 (n)

M + SD 溶剂对照组口服 15 108.8 ±30.5 丙咪口秦 10.0 腹膜注射 15 37.4 ±32.1 * * * 本发明药物 15.6 口服 15 90.5 ± 42.3

31.3 口服 15 73.2 ±45.8*

62.5 口服 15 65.7 ±35.4* *

125.0 口服 15 58.9 ±36.2* * *

250.0 口服 15 79.5 + 53.1 与溶剂对照组比较： * P < 0.05； * *P<0.01; * * * P<0.001

(2) 同样方法 A药物用经郁动物模型大鼠强迫 f生游泳 ^^结果J¾L 2。

表 2.大鼠口服 A药物 3次 /日对强迫游泳不动时间的影响

不动时间（秒）药物剂量 (mg/kg) 给药途径动物数 (n)

M±SD 溶剂对照组口服 27 101.8 ±35.7 丙咪 ^p秦 10.0 腹膜注射 13 36.4 ± 32.7 * *

A药物 15.6 口服 10 124.0 ± 59.3

31.3 口服 16 89.2 + 56.3

62.5 口服 16 70.3 ±41.2* *

125.0 口服 16 73.3土 48.4 *

250.0 口服 16 89.5 ±53.1

500.0 口服 13 93.95 ±47.4 与溶剂对照组比较： *P<0.05; * *P<0.01

由表 1和表 2的试验结果可以表明：

(1)本发明药物每天口服 2次，在 31.3 mg/kg剂量下就显著減少大鼠强迫性游泳不动时间，而 A药物每天需口服 3次，且在 62.5 mg/kg剂量下才能显著减少大鼠强迫性游泳不动时间，因此本发明药物的起效剂量明显比 A药物低，曰服次数也比 A药物少；

(2)本发明药物日口服 2次，在 31.3mg/kg、 62.5mg/kg、 125mg/ leg剂量下的作用效果呈明显剂量依赖性；而 A药物在 62.5 mg/kg的作用效果却好于 125mg/kg, 同时在 250 mg/kg、 500 mg/kg剂量下无效，因此本发明药物治疗抑郁症的疗效更确切。

2、小鼠悬尾试险

(1) 用小鼠悬尾经典抑郁动物模型，观察小鼠连续口服不同剂量本发明药物，对减少小鼠悬尾不动时间（秒）的作用效果，评价本发明药物与 A药物在起效剂量、抗抑郁效果和日服用次数的不同。

试验结果：小鼠口服本发明药物在 31.3— 250mg/kg剂量下， 1次 /日，连续给药 5次， 62.5mg/kg、 125 mg/kg, 250 mg/kg剂量组小鼠悬尾不动时间显著性降低，并呈剂量依赖性关系，具有统计学意义（P< 0.01和 P <0.05) (见表 3) , 阳性对照药丙咪嗪组也显同样作用。

表 3.小鼠口服本发明药物（1次/日）连续 5次对悬尾不动时间的影响

悬尾不动时间药物剂量（mg/kg) 给药途径动物数 (n)

(秒） M + SD 溶剂对照组口服 15 107.7土 33.3 丙咪漆 10.0 腹膜注射 15 38.5 ±37.2* * * 本发明药物 31.3 口服 15 97.2 ± 35.2

62.5 口服 15 85.6 ±24.2*

125.0 口服 15 80.4土 32.6 *

250.0 口服 15 73.5 + 36.0 * * 与对照組比较： *P<0.05; * * P<0.01; * * *P< 0.001

( 2 ) 同样方法 A药物在小鼠悬尾经典抑郁动物模型的试验结果见表 4。

表 4.小鼠口服 A药物（2次 /日）连续 7次对悬尾不动时间的影响

悬尾不动时间药物剂量（mg/kg) 给药途径动物数（n)

(秒） M±SD 溶剂对照组口服 28 111.7 ±34.3 丙咪嗪 10.0 腹膜注射 17 52.5 ±33.2* * 去曱丙咪嗪 10.0 腹膜注射 16 69.8 + 33.8 * *

A药物 62.5 口服 16 101.3 ±32.2

125.0 口服 16 86.6土 24.2 * *

250.0 口服 16 101.4 ±46.2

500.0 口服 16 116.7 ±38.0 与对照组比较： * *p<o.01 由表 3和表 4的实验结果可以表明：

(1)本发明药物每天口服 1次，连续给药 5次，在 62.5 mg/kg剂量下就显著减少小鼠悬尾不动时间；而 A药物需每天需口服 2次，连续给药 7次，才能在 125 mg/kg剂量下减少小鼠悬尾不动时间，因此本发明药物的起效剂量明显比 A药物低. 日服次数也比 A药物少。

(2)本发明药物每天日服 1次，连续 5次. 在 62.5mg/kg、 125mg/kg、 250 mg / kg剂量下的作用效果呈明显剂量依赖性；而 A药物仅在 125 mg / kg 剂量下才有作用效果，在 250 mg/kg, 500 mg/kg剂量下无效，因此本发明药物治疗抑郁症的疗效更确切。

3、抗利血平目艮脸下垂抑郁模型试验

为了更进一步证明本发明药物对治疗抑郁症方面的疗效，还进行了抗利血平眼脸下垂抑郁模型试验，通过小鼠连续口服不同剂量本发明药物，观察各组小鼠中眼脸至少关闭一半以上的动物个数。评价本发明药物的抗抑郁疗效。试验结果见表 5。

表 5.本发明药物 1次 /日给药对小鼠利血平致眼睑下垂的影响组别剂量 X次数鼠数眼睑至少关闭一半以上

( mg/kg X c ) (只）的动物数 (只 ) 正常对照组等容积蒸馏水 10 0

抑郁模型组等容积蒸镏水 10 10

盐酸氯丙咪，秦片组 10x5 10 5 * * * 盐酸文拉法新胶嚢 30x5 10 ^ * * *

本发明药物组 62.5 X 5 10 5 * * * 本发明药物组 125 x 5 10 ^ * * * 本发明药物组 250x 5 10 7 * * 注：各给药组与抑郁模型组比较： * *P<0.01; * * * P < 0.001

表 5显示， 62.5mg/kg、 125mg/kg、 250 mg/kg的本发明药物日服 1 次，连续给药 5次后利血平致小鼠眼睑下垂具有显著性对抗作用，并在三个剂量下呈剂量依赖关系，证明本发明药物具有抗抑郁作用。毒理学研究

以下试验用药为用实施例 1的方法得到的本发明药物，其商品名为开郁安神胶嚢，胶嚢药粉每克相当于原生药 l lg。

1.动物急性毒性试验：

开郁安神胶嚢药粉的 30%稠液给小鼠间隔 6小时连续二次灌胃， 0.4ml/10g体重 ·次，观察 7日小鼠无死亡，可知小鼠对该药的最大耐受量为 24g/kg - d。

结论：开郁安神胶嚢的 LD_5Q>24g/kg . d, 该量约相当于人用量的 1200 倍，表明该药物对小鼠毒性低。

2.动物长期毒性试验：

开郁安神胶嚢药粉 3.3、 1.9、 0.95g/kg (分别相当于临床常用剂量的 164、 95、 47倍），连续灌胃大鼠 90天，对动物的行为活动、外观体征、饲料消耗和体重增长，以及外周血象各指标均无明显影响。血液生化检查 10项指标与对照组比较无统计学差异（P>0.05 ) 。解剖观察各主要脏器均无肉眼可见病变，主要脏器系数与对照组比较无明显差异（P > 0.05 ) ；组织病理检查各动物主要脏器组织均未见异常。

结论：开郁安神胶嚢药粉剂量 3.3、 1.9、 0.95g/kg连续 90天给药未见引起动物出现毒性反应； 3.3g/kg剂量连续灌胃给药 90天，对大鼠各主要脏器、组织无明显病理影响。

实施例 1

原料药：贯叶金丝桃 1800克刺五加 1500克

按照如下方法制备成胶嚢：称取上述配方量的两味药物，其中贯叶金丝桃加 70 %乙醇回流提取 2次，第一次加 10倍量乙醇，第二次加 8倍量乙醇，每次回流提取 1小时，合并提取液，滤过，减压回收乙醇，浓缩至相对密度 1.10的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉；刺五加药材粉碎成碎块，加 8倍量水，煎煮 3次，每次 2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度 1.18的浸膏，喷雾干燥得干浸膏粉装胶嚢即可。

也可以取上述两种提取物，加入适量的预凝胶淀粉、滑石粉、硬脂酸镁等辅料混合均匀，装入胶嚢，即可。

上述胶嚢含上述贯叶金丝桃和刺五加浸膏粉 0.36g/粒，推荐日服用两次，每次 2粒。

实施例 2

原料药：贯叶金丝桃 52 % 刺五加 48 %

制备方法同实施例 1制成胶嚢。

实施例 3

原料药：贯叶金丝桃 62 % 刺五加 38 %

制备方法同实施例 1。

实施例 4

原料药：贯叶金丝桃 65 % 刺五加 35 %

制备方法同实施例 1制成胶嚢。

实施例 5

原料药：贯叶金丝桃 51 % 刺五加 49 %

制备方法同实施例 1制成胶嚢。

Claims

权利要求

1、一种药物组合物，其特征在于其中的原料药组成为: 贯叶金丝桃 51 — 65 %重量，刺五力口 35— 49 %重量。

2、权利要求 1所述的药物组合物，其中，其原料药组成为贯叶金丝桃 51 - 61 %重量，刺五加 39 - 49 %重量。

3、一种治疗抑郁症的药物, 其有效成分为基于权利要求 1的药物组合物而得到的贯叶金丝桃醇提取物与刺五加水提取物的混合物。

4、权利要求 3所述的药物，其中所述贯叶金丝桃的醇提取物为原料药的乙醇提取液在相对密度约 1.10时经干燥得到的贯叶金丝桃干浸膏粉；所述刺五加的水提取物为原料药的水提取液在相对密度约 1.18时经干燥得到的刺五加干浸膏粉。

5、权利要求 3或 4所述的药物，其中还含有药剂学辅剂。

6、权利要求 3所述的药物，其为固体剂型。

7、权利要求 6所述的药物，其为胶嚢剂。

8、权利要求 7所述的药物，其中的药剂学辅剂为预凝胶淀粉、滑石粉和硬脂酸镁中至少一种或其混合物。

9、如权利要求 3所述的药物，其中，所述药物组合物的原料药组成为贯叶金丝桃 51 - 61 %重量，刺五加 39 - 49 %重量。

10、权利要求 9 所述的药物，其中，所述药物组合物的原料药组成为贯叶金丝桃 54.55 %重量，刺五加 45.45 %重量。

11、权利要求 3的药物的制备方法，包括：

贯叶金丝桃药材加 70 %乙醇回流提取至少一次，回流提取时间至少 1 小时，制取相对密度约 1.10的浸膏；

12、权利要求 11所述的制备方法，其中，两种浸膏分别干燥成为干浸膏粉后混合均匀装入胶嚢。

13、权利要求 11所述的制备方法，其中两种浸膏分别干燥成为干浸膏粉后加入适量预凝胶淀粉、滑石粉或硬脂酸镁中一种或多种混合均匀，装入胶嚢。

14、权利要求 11 所述的制备方法，其中，贯叶金丝桃加 70%乙醇回流提取 2次，第一次加 8- 12倍量乙醇，第二次加 6- 10倍量乙醇，每次回流提取 0.5- 1.5小时，合并提取液，浓缩至相对密度约 1.10的浸膏，干燥得干浸膏粉；刺五加药材粉碎成碎块，加 6-10倍量水，煎煮 3 次，每次 1.5-3 小时，合并煎液，浓缩至相对密度约 1.18 的浸膏，干燥得干