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WO2006003305A1 - Transducteur d’ondes ultrasonores pour la permeabilisation des couches superficielles de l’epiderme - Google Patents

Transducteur d’ondes ultrasonores pour la permeabilisation des couches superficielles de l’epiderme Download PDF

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Publication number
WO2006003305A1
WO2006003305A1 PCT/FR2005/001409 FR2005001409W WO2006003305A1 WO 2006003305 A1 WO2006003305 A1 WO 2006003305A1 FR 2005001409 W FR2005001409 W FR 2005001409W WO 2006003305 A1 WO2006003305 A1 WO 2006003305A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
frequency
transducer
ultrasonic wave
permeabilization
low
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2005/001409
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Lebertre
Alain Boucaud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TRANSDERMA SYSTEMS
Original Assignee
TRANSDERMA SYSTEMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TRANSDERMA SYSTEMS filed Critical TRANSDERMA SYSTEMS
Publication of WO2006003305A1 publication Critical patent/WO2006003305A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0047—Sonopheresis, i.e. ultrasonically-enhanced transdermal delivery, electroporation of a pharmacologically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of wave transducers for medical or cosmetic use.
  • the present invention relates more particularly to an ultrasonic wave transducer permitting rapid permeabilization of the skin to allow transdermal administration of active molecules of variable weight.
  • This use of ultrasound for the transdermal delivery of active molecules is known as sonophoresis.
  • the intrinsic physiological differences in the cutaneous zones subjected to ultrasound, the type and size of the molecules to be administered and in particular the efficiency of the ultrasound waves result in poor reproducibility of the cutaneous permeabilization and consequently of the administered dose.
  • the effectiveness of ultrasonic waves, and therefore of sonophoresis is directly related to cavitation.
  • This physical phenomenon describes the formation, oscillation and implosion of gas bubbles under the effect of a mechanical wave and in particular acoustics. Cavitation occurs more easily at low frequency and for high acoustic power.
  • x (t) is the input signal that can be electrical, acoustic, light, electromagnetic ...
  • the system is a system that will transform, thanks to its physical characteristics, the signal of input to an output signal y (t).
  • FIG 14. The system is characterized in the time domain by its impulse response noted s (t).
  • the output signal y (t) is then expressed as a function of the input signal x (t) and the system impulse response s (t) by the convolution product.
  • the transfer function of the system is called S (jf).
  • a piezoelectric ceramic operates naturally at a natural frequency called resonance frequency, called f 0 , and at multiple frequencies of Jf 0 called harmonic.
  • This resonance frequency depends mainly on the dimensions of the material used. For example, for a thickness mode and a material of 2 mm thickness, the resonance frequency will be 1 MHz. For a thickness of 1 mm, the resonance frequency will be 2 MHz. The frequency representation of such a phenomenon is illustrated in FIG.
  • the prior art already knows, from US Pat. No. 6,565,520 (Orthosonics Ltd., Michael Young), an apparatus for therapeutic ultrasound treatment.
  • the method and apparatus of this invention relate to the non-invasive surgical treatment of skeletal muscle injuries and the diagnosis of bone fractures, involving the application of two components of ultrasonic energy, to an outer surface of living tissue, where the two components are frequencies in the range 10 kHz to 4 MHz, and separate transducers, each of which is uniquely powered by an excitation signal at one of two frequencies, are directionally arranged for acoustic propagation on the same directional axis.
  • the invention which is described in this US patent relates to an ultrasonic system for performing heating in depths of biological tissue. To achieve this goal, the author uses a device operating with two separate ultrasonic sources.
  • the present invention differs from this US patent by the final application of the ultrasonic device.
  • the present invention relates to an ultrasonic device for permeabilizing biological tissues that is to say a surface effect.
  • this US patent it is clearly the
  • the advantage of the device according to the present invention is to use the coupling between the low frequency ultrasound source and the high frequency ultrasound source to obtain, thanks to a mechanical and therefore acoustic interaction, a "new frequency modulated ultrasonic wave acting solely on the surface of the tissue.
  • US Pat. No. 6,565,520 the author clearly describes a device in which the two ultrasonic sources are acoustically isolated in order to avoid any interaction between the low and high frequencies and finally obtain only a summation of the two waves (as shown in Figure 1). This isolation is obtained by using different types of elements, placed between the low frequency source and the high frequency source. We find our in the case where two ultrasonic waves are added to form the resulting wave. Here, the two transducers resonate at two very distinct frequencies. The resulting acoustic wave thus has the form illustrated in FIG.
  • the prior art also discloses, by US Pat. No. 5,722,397 (Alten Technologies Inc., Jonathan A. Eppstein), an improvement in transdermal surveillance applications with ultrasound and chemicals.
  • the ultrasonic wave can be modulated by means of an electrical signal modulated in frequency, amplitude, and / or combinations of these different modulations.
  • Low to high frequency modulation develops a local pressure gradient directed to the outside of the body, allowing components to be analyzed in the body to pass through the skin, to be collected and measured outside the body.
  • the concentration of such components to be analyzed in the body is preferably determined by increasing the permeability of the skin or other biological membrane, optionally by means of a chemical, optionally applying the ultrasound with modulation. of frequency, amplitude, phase or combinations of these different modulations, which induces a local pressure gradient outside the body to collect the components to be analyzed and calculate the concentration in the body and d use data relating to these components.
  • the invention described in this US Pat. No. 5,722,397 relates to an ultrasound system making it possible to permeabilize the skin and thus to migrate and dose the molecules contained in the cutaneous tissues.
  • the present invention differs from this US patent on the one hand, by the use of two ultrasonic sources (one in the low frequencies and the other in the high frequencies), and by the absence of a frequency modulated electrical signal.
  • frequency modulation is a frequency modulated electrical signal that supplies a single ultrasonic source. While in the present invention, it is the result of the interaction between two ultrasonic waves of different frequencies, as is clearly indicated in the description.
  • a frequency modulated signal drives a single-frequency transducer. If we reason in the frequency domain, we must multiply the transfer function of the transducer with the frequency modulation spectrum, as shown in Figure 18. The sound pressure is identical to that obtained when the transducer is excited at its frequency. resonance.
  • US Patent Application 2002/055702 (Anthony Atala et al.) The delivery of drugs by means of ultrasound.
  • This document describes methods and devices for treating physiological problems and for providing transdermal treatments, such as sprains, erectile dysfunctions, or baldness, without requiring the use of needles or other invasive procedures.
  • a therapeutic agent and ultrasound improve the transdermal penetration of the agent.
  • the invention of this US patent application is particularly useful for the localized delivery of controlled doses of therapeutic agent to small blood vessels and capillaries under the skin.
  • the invention which is described in this application for US Patent 2002/055702 relates to an ultrasonic system for permeabilizing the skin and thus migrate molecules contained in the skin tissue.
  • US 6,565,520, US 5,722,397 and US 2002/055702 neither describe nor suggest a transducer comprising at least one means for generating a specific ultrasonic wave corresponding to the frequency modulation of a first low frequency ultrasonic wave. and a second high frequency ultrasonic wave. Modulation within the meaning of the present invention is a coupling of a low frequency wave and a high frequency wave.
  • Ultrasonic devices based on multi-frequency systems have already been proposed for medical applications for surgical purposes as in US Pat. No. 5,827,204 or for the treatment of skeletal muscle injuries and the diagnosis of bone fractures as in the European application EP 0925090. These transducers emit, at the same time, a low frequency ultrasonic wave and a high frequency ultrasonic wave.
  • the devices presented are made to obtain a strong acoustic isolation between the two types of waves generated.
  • the resulting acoustic wave consists simply of a summation of the low-frequency ultrasonic wave and the high-frequency ultrasonic wave as in FIG. 1.
  • the devices presented in these patents make it possible to combine the effects therapeutic ultrasound of short wavelengths and long wavelengths for subcutaneous treatments.
  • the present invention intends to overcome the drawbacks of the prior art by proposing a new ultrasonic wave for sonophoresis resulting from the frequency modulation of a high frequency ultrasonic wave and a low frequency ultrasonic wave.
  • the use of the invention allows the skin to remain permeabilized longer than with conventional sonophoresis methods.
  • the present invention is of the type described above and is remarkable, in its broadest sense, in that it relates to a device for the permeabilization of biological membranes comprising at least one transducer, characterized in that said transducer comprises at least one means for generating a specific ultrasonic wave corresponding to the frequency modulation of a first low-frequency ultrasonic wave and a second high-frequency ultrasonic wave.
  • it comprises at least a first portion for generating said low-frequency ultrasonic wave and at least a second portion for generating said high-frequency ultrasonic wave.
  • said first part is a transducer comprising at least one piezoelectric element.
  • said second part is a transducer comprising at least one piezoelectric element.
  • said transducer comprises at least one broadband piezoelectric element powered by a frequency modulated electrical signal.
  • said low-frequency ultrasonic wave corresponds to a frequency range from 10 kHz to 200 kHz.
  • said high-frequency ultrasonic wave corresponds to a frequency range from 0.5 MHz to 10 MHz.
  • said specific wave results from the modulation of said low frequency ultrasonic wave by said high frequency ultrasonic wave. According to one embodiment, said specific wave results from the modulation of said high frequency ultrasonic wave by said low frequency ultrasonic wave.
  • said specific ultrasonic wave has an acoustic power of less than 20 W / cm 2 .
  • said first means is a composite transducer.
  • said transducer comprises a probe nose.
  • said piezoelectric element is powered by a low-frequency electrical source.
  • said piezoelectric element is powered by a high-frequency electrical source.
  • the invention also relates to a method for permeabilizing biological membranes, characterized in that it comprises at least one step of generating a specific ultrasonic wave corresponding to the frequency modulation of a first low frequency ultrasonic wave and a second low-frequency ultrasonic wave and a step of applying said specific ultrasonic wave to at least one biological membrane.
  • it comprises at least one step of generating a low frequency ultrasonic wave and a step of generating a high frequency ultrasonic wave.
  • FIG. 1 illustrates the type of ultrasonic wave used according to the prior art
  • FIG. 2 illustrates an example of a low-frequency composite transducer of the Langevin type
  • FIG. 3 illustrates a high-frequency power transducer
  • FIG. 4 illustrates an exemplary transducer according to a first embodiment of the invention
  • FIG. 5 illustrates an exemplary transducer according to a second embodiment of the invention
  • FIG. 6 illustrates an example of the probe nose according to another embodiment of the invention
  • FIGS. 18 and 9 illustrate another mode of arrangement of the elements of the transducer of the invention
  • FIGS. 10 and 11 illustrate an example of a probe for insertion of the transducer according to the invention
  • FIG. 12 illustrates the type of ultrasonic wave obtained thanks to the transducer according to the invention
  • Figures 13 and 14 show examples of systems
  • FIG. 15 illustrates the transfer function of a piezoelectric ceramic
  • FIG. 16 illustrates the temporal representation of a frequency-modulated signal
  • FIG. 17 illustrates the frequency representation of a frequency modulation
  • FIG. 18 shows the multiplication of the transfer function of the transducer with the spectrum of frequency modulation in the frequency domain, as is the case for US Pat. No. 5,722,397 of the prior art
  • FIG. 19 illustrates the shape of the pressure for each transducer taken independently, as is the case for the US patent application US 2002/055702 of the prior art
  • Fig. 20 shows that the resultant wave is the sum of the incident waves as is the case for the US patent application US 2002/055702 of the prior art.
  • the ultrasound source according to the invention consists first of a low-frequency transducer 100 of composite type, for example of the Langevin type.
  • This type of transducer is well known for the production of high power and low frequency ultrasound. It consists for example of a sandwich of piezoelectric materials placed between two metal plates used to generate high intensity ultrasound.
  • This type of transducer consists of 2n (n positive integer) piezoelectric elements 101 juxtaposed in opposition of polarization and fed in parallel. These piezoelectric elements are positioned between two metal masses.
  • the first mass 102 serves as a damper (or backing) and prevents ultrasound to propagate backwards by damping the waves.
  • the second mass 103 placed at the front, serves as waveguide as well as acoustic impedance matching between the piezoelectric ceramics and the coupling medium. It has a thread in its rear part.
  • a clamping screw 104 passes through the ceramic / metal mass assembly in order to compress the ceramics, thus promoting the resonance of the assembly.
  • This screw is insulated from ceramics thanks to a sheath 105 made of insulating materials.
  • the low-frequency wave is generated at the front face 106 of the transducer and the diameter of the front face governs the ultrasound intensity emitted.
  • This transducer principle is of known type and is found in all applications where power and low frequency are needed: sonar, ultrasonic welding, ultrasonic machining ...
  • the ultrasonic source according to the invention also comprises a high-frequency power transducer 200 consisting of a piezoelectric element 201 of relative thickness to the resonant frequency.
  • the piezoelectric element is excited via a high-frequency high-voltage alternating current.
  • This piezoelectric element may for example be glued to an acoustic impedance matching blade 202 whose thickness is relative to the resonance frequency of the high frequency transducer.
  • the high frequency wave is generated at the front face 203 of the transducer.
  • the electrical excitation of these different piezoelectric elements is carried out by separate generators.
  • the electrical signals are sinusoidal, triangular, rectangular or of any periodic shape, with a frequency of between 10 kHz and 200 kHz.
  • the high-frequency piezoelectric elements the electrical signals are sinusoidal, triangular, rectangular or of any periodic shape, with a frequency of between 10 kHz and 200 kHz.
  • electrical signals are sinusoidal, triangular, rectangular or of any periodic form, with a frequency between 0.5 MHz and 10 MHz.
  • the power supply of the low frequency and high frequency piezoelectric elements is independent.
  • the power of the electrical signals supplying the high-frequency and low-frequency piezoelectric elements is independently variable from zero watts to 100 watts electric.
  • the power supply of the high-frequency and low-frequency piezoelectric elements can be carried out independently in continuous mode or in pulsed mode.
  • FIG. 4 represents an embodiment of a transducer generating a frequency modulated ultrasonic wave according to the invention.
  • Two elements of piezoelectric materials 1 and 2 are juxtaposed in opposition to polarization and fed in parallel through three conductive metal electrodes 3 of very small thicknesses.
  • Three electric wires 3 ' are soldered or glued, with a conductive adhesive, to the metal electrodes 3 and convey the low-frequency power supply to the low-frequency piezoelectric elements 1 and 2.
  • piezoelectric elements 1 and 2 and the electrodes 3 are positioned between a counter-mass 4, high-density metal cylinder (steel, brass, etc.) for damping the ultrasonic waves propagating towards the rear, and on the other hand a horn 5 , cylinder of lower density materials (aluminum, magnesium, titanium ...) intended to transmit the ultrasonic vibrations to the insonification medium.
  • the shape of the horn 5 can vary and influences the ultrasonic intensity provided by the the the the
  • the horn 5 has a front end 6 and a rear portion 6 '.
  • the flag 5 is pierced in its rear part 6 'of a threaded hole intended to receive a central screw 8 which passes through the counter-mass 4, the piezoelectric material elements 1 and 2 and the metal electrodes 3.
  • This central screw 8 maintains in compression the assembly constituted by the elements of piezoelectric materials 1 and 2, the horn 5 and the counter-mass 4.
  • This central screw 8 is electrically insulated from the rings made of piezoelectric materials 1 and 2 by the intermediate of a sheath 9 of insulating material such as PVC, PTFE or any other plastic material.
  • the horn 5 is preferably of conical shape, with in particular an end diameter 6 smaller than the diameter of the rear portion 6 '.
  • the front end 6 of the horn 5 is of reduced diameter and threaded to allow secure screwing, an intermediate ring 10.
  • the inner / outer threaded intermediate ring 10 is made of insulating material and electrically insulates the horn 5 of the nose.
  • probe 11 The probe nose 11 whose inner wall is threaded is screwed onto the intermediate ring 10.
  • the probe nose 11 is made of material preferably identical to the material of the horn 5.
  • the nose of the probe 11 is designed to receive a high-frequency piezoelectric element 12.
  • This high-frequency piezoelectric element 12 is of relative thickness to its resonant frequency, this thickness is even lower than the resonant frequency is high.
  • the high-frequency piezoelectric element 12 placed in the housing made in the probe nose 11 is held firmly in contact with the probe nose 11. This retention can be achieved with a special adhesive, conductive or insulating or any other holding system.
  • the high-frequency piezoelectric element 12 is powered by a high-frequency electrical source via wires 13 and 13 'which crosses the entire transducer through the hole 7 made in the horn 5 and through the hole 7' made in the central screw 8.
  • a cavity 15 is made to prevent the propagation of high-frequency waves backwards.
  • This cavity 15 can be filled with a gas (air, %) or with a liquid (water, oil, ...) or with a solid material (silicone, resin loaded or not, metal ).
  • This design allows the high-frequency ultrasonic wave and the low-frequency ultrasonic wave to be created simultaneously on the front face 14 of the probe nose 11. The birth of the frequency modulated ultrasonic wave thus takes place on the front face 14.
  • the probe nose may comprise a concave high-frequency piezoelectric element 12 in order to focus the high-frequency ultrasound beam.
  • FIG. 6 Another embodiment of the probe nose may be shown in Figure 6.
  • the front face 14 of the probe nose 11 is convex to diverge the frequency-modulated ultrasound beam.
  • the manner of arranging the different elements of this transducer may vary.
  • the end 6 of the horn 5 is pierced with a threaded hole to screw an intermediate ring 10, insulating material, threaded inner / outer.
  • the intermediate ring 10 electrically isolates the horn 5 from the probe nose 11.
  • the probe nose 11, the outer wall of which is threaded, is screwed inside the intermediate ring 10.
  • the front face 14 of the probe nose 11 has a diameter equal to the outside diameter of the end 6 of the horn 5.
  • a high-frequency piezoelectric element 12 is encapsulated inside the probe nose 11 and the assembly is held by a special glue, for example of the conductive epoxy type. or not.
  • the high-frequency piezoelectric element 12 is fed by a high-frequency electrical source via electrical wires 13 and 13 'which passes through the entire transducer through the hole 7 made in the horn 5.
  • the supply wires 13 and 13 ' are welded or glued with conductive glue to the high-frequency piezoelectric element 12.
  • FIG. 8 represents another way of producing the transducer, by freeing itself from the probe nose 11 of FIG. 4.
  • the end 6 of the horn 5 is pierced by a smooth hole in which is glued, with a special glue of the type conductive epoxy or not, an intermediate ring 10 of insulating material.
  • This intermediate ring 10 electrically isolates the horn 5 of the high-frequency piezoelectric element 12 which is bonded to the intermediate ring 10 with a special glue of conductive or non-conductive epoxy type.
  • a smooth hole 16 is drilled through the wall at the end 6 of the horn 5 to allow the passage of a high frequency power supply wire 13 '. Hole 16 is clogged with a silicone type product to prevent the infiltration of liquid, dust inside the cavity 15.
  • the power supply son 13 and 13 ' are welded or glued with conductive glue, to the high-frequency piezoelectric element 12. 6 end of the horn 5, the end of the intermediate ring 10 and the outer face of the high-frequency piezoelectric element 12 is in an identical plane that is called the front face 14 of the transducer.
  • the frequency modulated ultrasonic wave originates on the front face 14.
  • FIGS 10 and 11 show an example of a specific probe for cutaneous permeabilization with insertion of the transducer in this probe.
  • This probe is an assembly that makes it possible to interface the ultrasonic source and the skin.
  • the ultrasonic source is placed in this plastic body, the cohesion being made at a zero vibration node of the transducer.
  • the end of the ultrasound source is not in direct contact with the patient's skin. It bathes in a coupling medium (water, oil, alcohol, gel ...) retained by a flexible bio-compatible membrane (plastic, rubber, latex, silicone, new material ...) acting as acoustic window.
  • the distance separating the end of the ultrasound source and the patient's skin is calculated according to frequencies and resulting wavelengths to obtain the maximum of acoustic energy on the surface of the skin. This distance is given by the wavelength of the specific frequency modulated ultrasonic wave in the coupling fluid divided by two. Respecting this distance allows optimization of the system. This is a known result for acoustic impedance adaptations in ultrasound probes.
  • the transducer allowing the emission of the modulated ultrasonic wave consists only of a single piezoelectric element with a very large bandwidth (from a few kHz to several MHz ) powered by an electrical signal directly modulated in frequency.
  • FIG 12 the type of ultrasonic wave obtained with the device according to the invention.
  • This wave is the specific ultrasonic wave that allows permeabilization of the outer layers of the skin.
  • the waveform is quite distinct from that of physiotherapy processes known as those of Figure 1 and corresponds to a modulation of a high-frequency wave by a low-frequency wave.
  • This ultrasonic wave causes unstable cavitation on the surface of the skin for low acoustic powers.
  • It preferably has an acoustic intensity less than 20 W / cm 2 , in order to produce an effective permeabilization, without ever reaching the cavitation thresholds that can cause superficial or deep skin lesions. Cavitation is then easily controlled by simultaneously playing on the power of the low-frequency waves.
  • the modulated wave can be the resultant of the low-frequency wave modulated by the high-frequency wave, as well as the resultant of the high-frequency wave modulated by the low-frequency wave.
  • the application of the transducer according to the invention is for example sonophoresis or any application requiring permeabilization of biological membranes.
  • the modulated acoustic wave produced then disorganises the stratum corneum, superficial layer of the epidermis, and opens pathways for active molecules. This system greatly improves existing systems for passing molecules through the skin.

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine des transducteurs d'ondes à usage médical ou cosmétique. La présente invention se rapporte plus particulièrement à un transducteur d'ondes ultrasonores permettant une perméabilisation rapide de la peau pour permettre l'administration transdermique de molécules actives de poids variable. Cette utilisation des ultrasons pour l'administration transdermique de molécules actives est connue sous le nom de sonophorèse. Elle concerne un dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur (1, 2, 12), caractérisé en ce que ledit transducteur est apte à générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore basse-fréquence.

Description

TRANSDUCTEUR D'ONDES ULTRASONORES POUR LA PERMEABILISATION DES COUCHES SUPERFICIELLES DE L'ÉPIDERME
La présente invention se rapporte au domaine des transducteurs d'ondes à usage médical ou cosmétique.
La présente invention se rapporte plus particulièrement à un transducteur d'ondes ultrasonores permettant une perméabilisation rapide de la peau pour permettre l'administration transdermique de molécules actives de poids variables. Cette utilisation des ultrasons pour l'administration transdermique de molécules actives est connue sous le nom de sonophorèse.
Le problème majeur, lié à la sonophorèse, est le contrôle du degré de perméabilisation cutanée. En effet, les différences physiologiques intrinsèques des zones cutanées soumises aux ultrasons, le type et la taille des molécules à administrer et en particulier l'efficacité des ondes ultrasonores ont pour conséquence une mauvaise reproductibilité de la perméabilisation cutanée et par conséquent de la dose administrée. Depuis les résultats positifs obtenus avec les ultrasons basse-fréquence, il est établi que l'efficacité des ondes ultrasonores, et donc de la sonophorèse, est directement liée à la cavitation. Ce phénomène physique décrit la formation, l'oscillation et l'implosion de bulles de gaz sous l'effet d'une onde mécanique et en particulier acoustique. La cavitation intervient plus facilement à basse-fréquence et pour de fortes puissances acoustiques. Cependant, la cavitation est très difficile à contrôler car elle est tributaire de plusieurs paramètres liés aux ultrasons et au milieu dans lequel ils se propagent. Ainsi, plusieurs méthodes ont été proposées pour contrôler la cavitation afin d'obtenir une meilleure perméabilisation et donc améliorer la sonophorèse. Le brevet US6620123 (Mitragotri et al.) par exemple présente un transducteur spécifique permettant d'obtenir une cavitation homogène à la surface de la peau par l'application d'une onde ultrasonore mono-fréquentielle. De même, dans le brevet US 6491657, Rowe et Al. proposent différents types de guide d'ondes ultrasonores ayant pour objectif de concentrer l'activité cavitationnelle localement sur la peau.
Nous allons montrer, d'un point de vue acoustique, les différents signaux qui sont obtenus par les différents dispositifs ultrasonores de l'art antérieur.
Nous allons rappeler les caractéristiques d'une fonction de transfert. Soit un système tel que représenté figure 13. x(t) est le signal d'entrée qui peut être électrique, acoustique, lumineux, électromagnétique ... Le système est un système qui va transformer, grâce à ses caractéristiques physiques, le signal d'entrée en un signal de sortie y(t) .
Afin d'illustrer notre propos, quelques exemples simples sont illustrés figure 14. Le système est caractérisé dans le domaine temporel par sa réponse impulsionnelle noté s(t). Le signal de sortie y(t) s'exprime alors en fonction du signal d'entrée x(t) et de la réponse impulsionnelle du système s(t) par le produit de convolution.
y(t)=s(t)®x(t)= fs(u)x(t-u)du
-oo
Dans le domaine fréquentiel, c'est-à-dire après transformée de Fourier (TF) de chaque élément,
Figure imgf000005_0001
ce produit de convolution se transforme en produit simple :
Y(f)=S(f)xX(f)
On appelle S(jf) la fonction de transfert du système.
Une céramique piézo-électrique fonctionne de façon naturelle à une fréquence propre appelée fréquence de résonance, nommée f0, et à des fréquences multiples de Jf0 appelées harmoniques. Cette fréquence de résonance dépend principalement des dimensions du matériau utilisé. Par exemple pour un mode épaisseur et un matériau de 2 mm d'épaisseur, la fréquence de résonance sera de 1 MHz. Pour une épaisseur de 1 mm, la fréquence de résonance sera de 2 MHz. La représentation en fréquence d'un tel phénomène est illustrée figure 15.
L'équation d'un signal modulé en fréquence est la suivante :
sFM (t) ≈ A cos(2πf0t) + 2τtk fm(u)du
Dans le cas d'un signal modulant sinusoïdal ou en tout cas périodique, on peut écrire : On a alors comme expression du signal modulé en fréquence :
Figure imgf000005_0003
où β est le coefficient de modulation
Sa représentation temporelle est alors telle qu'illustrée figure 16. Après décomposition en série de Fourier, le spectre en fréquence s'écrit:
Figure imgf000006_0001
avec Jn fonction de Bessel du premier ordre. La représentation en fréquence d'une modulation de fréquence est illustrée figure 17.
L'art antérieur connaît déjà, par le brevet américain US 6 565 520 (Orthosonics Ltd., Michael Young) , un appareil pour le traitement thérapeutique par ultrasons. Le procédé et le dispositif de cette invention concernent le traitement chirurgical non invasif de blessures squeletto- musculaires et le diagnostique de fractures d'os, impliquant l'application de deux composantes d'énergie ultrasonore, à une surface externe de tissu vivant, où les deux composantes sont de fréquences dans l'intervalle compris entre 10 kHz et 4 MHz, et où des transducteurs séparés, chacun étant alimenté de façon unique par un signal d'excitation à une des deux fréquences, sont disposés de façon directionnelle pour la propagation acoustique sur le même axe directionnel.
L'invention qui est décrite dans ce brevet américain porte sur un système ultrasonore permettant de réaliser un échauffement en profondeurs de tissus biologiques. Pour atteindre cet objectif, l'auteur utilise un dispositif fonctionnant avec deux sources ultrasonores distinctes.
Tout d'abord, la présente invention se différencie de ce brevet américain par l'application finale du dispositif ultrasonore. La présente invention porte sur un dispositif ultrasonore permettant de réaliser une perméabilisation de tissus biologiques c'est-à-dire un effet en surface. Dans ce brevet américain, il est clairement l'
montré que l'intérêt du dispositif, comparé à ceux fonctionnant à une seule fréquence, est d'obtenir un chauffage en différentes profondeurs d'un tissu. D'ailleurs, l'effet en surface du tissu est considéré comme "secondaire et non désiré " .
D'un point de vue de la technologie, intérêt du dispositif selon la présente invention est d'utiliser le couplage entre la source ultrasonore basse fréquence et la source ultrasonore haute fréquence pour obtenir, grâce à une interaction mécanique et donc acoustique, une "nouvelle onde" ultrasonore modulée en fréquence agissant uniquement à la surface du tissu. Dans le brevet américain US 6 565 520, l'auteur décrit clairement un dispositif où les deux sources ultrasonores sont isolées d'un point de vue acoustique afin d'éviter toute interaction entre les ondes basses et hautes fréquences et n'obtenir en définitive qu'une sommation des deux ondes (comme illustré figure 1). Cette isolation est obtenue en utilisant différents types d'éléments, placés entre la source basse fréquence et la source haute fréquence.On se retrouve dans le cas où deux ondes ultrasonores sont additionnées pour former l'onde résultante. Ici, les deux transducteurs résonnent à deux fréquences très distinctes. L'onde acoustique résultante a donc la forme illustrée figure 1.
L'art antérieur connaît également, par le brevet américain US 5 722 397 (Alten Technologies Inc., Jonathan A. Eppstein), une amélioration d'applications de surveillance transdermique avec des ultrasons et des produits chimiques. Un procédé pour l'amélioration de la perméabilité de la peau ou de muqueuses pour un diagnostique utilisant les ultrasons ou les ultrasons plus un produit chimique. Si cela est souhaité, l'onde ultrasonore peut être modulée au moyen d'un signal électrique modulé en fréquence, en amplitude, et/ou des combinaisons de ces différentes modulations. Une modulation de fréquence de bas à élevé développe un gradient de pression local dirigé à l'extérieur du corps, ceci permettant à des composants à analyser dans le corps de traverser la peau, d'être collectés et mesurés à l'extérieur du corps. La concentration de tels composants à analyser dans le corps est de préférence déterminée en augmentant la perméabilité de la peau ou d'une autre membrane biologique, de façon facultative au moyen d'un produit chimique, en appliquant les ultrasons de façon facultative avec une modulation de fréquence, d'amplitude, de phase ou des combinaisons de ces différentes modulations, ce qui induit un gradient de pression local à l'extérieur du corps permettant de collecter les composants à analyser et d'en calculer la concentration dans le corps et d'utiliser des données relatives à ces composants.
L'invention qui est décrite dans ce brevet américain US 5 722 397 porte sur un système ultrasonore permettant de perméabiliser la peau et ainsi faire migrer et doser les molécules contenues dans les tissus cutanés.
Dans ce brevet américain, l'auteur décrit un dispositif ultrasonore fonctionnant avec une seule et unique source ultrasonore dans la gamme des hautes fréquences (5-10 MHz), et auquel un signal électrique modulé en amplitude ou en fréquence est appliqué. Cette modulation consiste à réaliser un balayage (croissant et/ou décroissant) autour de la fréquence de résonance de la source ultrasonore. Ce balayage peut être continu, graduel ou bien réalisé "pas à pas" .
La présente invention se différencie de ce brevet américain d'une part, par l'utilisation de deux sources ultrasonores (l'une dans les basses fréquences et l'autre dans les hautes fréquences), et par l'absence de signal électrique modulé en fréquence.
Une attention particulière doit être portée à la notion de "modulation de fréquence". En effet, dans le brevet américain US 5 722 397, il s'agit d'un signal électrique modulé en fréquence qui alimente une unique source ultrasonore. Alors que dans la présente invention, il s'agit de la résultante de l'interaction entre deux ondes ultrasonores de fréquences différentes, comme cela est indiqué de façon claire dans la description.
Dans ce brevet américain US 5 722 397, un signal modulé en fréquence attaque un transducteur mono-fréquence. Si on raisonne dans le domaine fréquentiel, il faut multiplier la fonction transfert du transducteur avec le spectre de la modulation de fréquence, comme cela est illustré figure 18. La pression acoustique est donc identique à celle obtenue quand on excite le transducteur à sa fréquence de résonance.
L'art antérieur connaît également, par la demande de brevet américain US 2002/055702 (Anthony Atala et al.) la délivrance de médicaments au moyen d'ultrasons. Ce document décrit des procédés et dispositifs pour traiter des problèmes physiologiques et pour fournir des traitements transdermiques, par exemple des entorses, des dysfonctionnements érectiles, ou la calvitie, sans nécessiter l'utilisation d'aiguilles ou d'autres interventions invasives. Un agent thérapeutique et des ultrasons améliorent la pénétration transdermique de l'agent. L'invention de cette demande de brevet américain est particulièrement utile pour la délivrance localisée de doses contrôlées d'agent thérapeutique à de petits vaisseaux sanguins et des capillaires sous la peau.
L' invention qui est décrite dans cette demande de brevet américain US 2002/055702 porte sur un système ultrasonore permettant de perméabiliser la peau et ainsi faire migrer des molécules contenues dans les tissus cutanés.
Dans cette demande de brevet américain US 2002/055702, l'auteur décrit un dispositif ultrasonore qui peut fonctionner avec plusieurs sources ultrasonores fonctionnant à la même fréquence et auxquelles un signal électrique modulé en fréquence est appliqué. Cette modulation consiste à réaliser un balayage autour de la fréquence de résonance des sources ultrasonores. Ces sources ultrasonores sont toutes connectées à un unique générateur de fonction. Bien que l'objectif de la présente invention soit similaire à celui présenté dans cette demande de brevet américain US 2002/055702, celui de la présente invention se différencie de celui de cette demande de brevet américain US 2002/055702 d'une part, par l'utilisation de deux sources ultrasonores, l'une dans les basses fréquences et l'autre dans les hautes fréquences, et par l'absence de signal électrique modulé en fréquence.
D'autre part, aussi bien dans la présente invention que dans cette demande de brevet américain US 2002/055702, il est fait référence à la création d'une cavitation à la surface de la peau. Cependant, dans cette demande de brevet américain, cette cavitation est créée à partir de l'interaction des ondes ultrasonores, qui n'est rien d'autre qu'une sommation des amplitudes, lorsque les transducteurs sont disposés en cercle. Alors que dans la présente invention, la cavitation résulte d'un couplage d'une onde basse fréquence et d'une onde haute fréquence.
Nous avons dans cette demande de brevet américain plusieurs transducteurs excités en même temps, par une même source électrique. Du point de vue acoustique, on obtient une pression pour chaque transducteur pris indépendamment qui a la forme de la figure 19. Si on prend plusieurs transducteurs la seule différence sera le déphasage entre les ondes. L'interaction entre les ondes sera constructive ou destructive, c'est-à-dire que l'onde résultante sera la somme des ondes incidentes comme on peut le voir sur la figure 20.
Les documents US 6 565 520, US 5 722 397 et US 2002/055702 ne décrivent, ni ne suggèrent un transducteur comprenant au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore haute-fréquence. La modulation au sens de la présente invention est un couplage d'une onde basse fréquence et d'une onde haute fréquence.
L'utilisation d'ondes ultrasonores spécifiques est également connue de l'art antérieur. Des dispositifs ultrasonores basés sur des systèmes multi-fréquences ont déjà été proposés pour des applications médicales à des fins chirurgicales comme dans le brevet US 5827204 ou pour le traitement de lésions squeletto-musculaires et le diagnostic de fractures osseuses comme dans la demande européenne EP 0925090. Ces transducteurs émettent, en même temps, une onde ultrasonore basse-fréquence et une onde ultrasonore haute- fréquence. Dans ces brevets, les dispositifs présentés sont réalisés de façon à obtenir un fort isolement acoustique entre les deux types d'ondes générées. L'onde acoustique résultante consiste simplement en une sommation de l'onde ultrasonore basse-fréquence et de l'onde ultrasonore haute- fréquence comme sur la figure 1. Les dispositifs présentés dans ces brevets permettent de combiner les effets thérapeutiques des ultrasons de longueurs d'ondes courtes et de longueurs d'onde longues pour les traitements sous- cutanés.
L'inconvénient d'une telle sommation d'onde basse- fréquence et haute-fréquence est en particulier un manque d'efficacité dans la cavitation de surface à la surface de la peau.
La présente invention entend remédier aux inconvénients de l'art antérieur en proposant une nouvelle onde ultrasonore pour la sonophorèse résultant de la modulation de fréquence d'une onde ultrasonore haute- fréquence et d'une onde ultrasonore basse-fréquence.
En particulier, elle permet une perméabilisation ultrasonore rapide (inférieure à 5 minutes), localisée, sécurisée, reproductible et réversible de la peau sans ajout de promoteurs physiques (particules solides de silices par exemple) ou de promoteurs chimiques (SLS par exemple), et de permettre la diffusion à travers la peau de molécules de poids moléculaires variant de 20 Da à 200 kDa.
En plus d'une perméabilisation rapide de la peau, l'utilisation de l'invention permet à la peau de rester perméabilisée plus longtemps qu'avec les méthodes de sonophorèse classiques.
Pour ce faire, la présente invention est du type décrit ci-dessus et elle est remarquable, dans son acception la plus large, en ce qu'elle concerne un dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore haute-fréquence.
De préférence, il comprend au moins une première partie pour générer ladite onde ultrasonore basse-fréquence et au moins une seconde partie pour générer ladite onde ultrasonore haute-fréquence.
Avantageusement, ladite première partie est un transducteur comportant au moins un élément piézo¬ électrique.
De la même façon, ladite seconde partie est un transducteur comportant au moins un élément piézo¬ électrique.
Selon un mode de réalisation, ledit transducteur comporte au moins un élément piézo-électrique large bande alimenté par un signal électrique modulé en fréquence.
De préférence, ladite onde ultrasonore basse-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 10 kHz à 200 kHz.
De préférence, ladite onde ultrasonore haute-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 0.5 MHz à 10 MHz.
Selon un mode de réalisation, ladite onde spécifique résulte de la modulation de ladite onde ultrasonore basse- fréquence par ladite onde ultrasonore haute-fréquence. Selon un mode de réalisation, ladite onde spécifique résulte de la modulation de ladite onde ultrasonore haute- fréquence par ladite onde ultrasonore basse-fréquence.
Avantageusement, ladite onde ultrasonore spécifique a une puissance acoustique inférieure à 20 W/cm2.
De préférence, ledit premier moyen est un transducteur composite.
De préférence, ledit transducteur comprend un nez de sonde.
De préférence, ledit élément piézo-électrique est alimenté par une source électrique basse-fréquence.
De préférence, ledit élément piézo-électrique est alimenté par une source électrique haute-fréquence.
L'invention concerne également un procédé de perméabilisation des membranes biologiques caractérisé en ce qu'il comporte au moins une étape de génération d'une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore basse-fréquence et une étape d'application de ladite onde ultrasonore spécifique au niveau d'au moins une membrane biologique.
De préférence, il comprend au moins une étape de génération d'une onde ultrasonore basse-fréquence et une étape de génération d'une onde ultrasonore haute-fréquence.
On comprendra mieux l'invention à l'aide de la description, faite ci-après à titre purement explicatif, d'un mode de réalisation de l'invention, en référence aux figures annexées où :
- la figure 1 illustre le type d'onde ultrasonore utilisée selon l'art antérieur ; - la figure 2 illustre un exemple de transducteur composite basse-fréquence de type Langevin ;
- la figure 3 illustre un transducteur de puissance haute-fréquence ;
- la figure 4 illustre un exemple de transducteur selon un premier mode de réalisation de l'invention ;
- la figure 5 illustre un exemple de transducteur selon un second mode de réalisation de l'invention ;
- la figure 6 illustre un exemple du nez de sonde selon un autre mode de réalisation de l'invention ; - les figures I1 8 et 9 illustrent un autre mode d'agencement des éléments du transducteur de l'invention ;
- les figures 10 et 11 illustrent un exemple de sonde pour l'insertion du transducteur selon l'invention ;
- la figure 12 illustre le type d'onde ultrasonore obtenue grâce au transducteur selon l'invention ; les figures 13 et 14 représentent des exemples de systèmes ;
- la figure 15 illustre la fonction de transfert d'une céramique piézo-électrique ; - la figure 16 illustre la représentation temporelle d'un signal modulé en fréquence ;
- la figure 17 illustre la représentation en fréquence d'une modulation de fréquence ;
- la figure 18 représente la multiplication de la fonction de transfert du transducteur avec le spectre de la modulation de fréquence dans le domaine fréquentiel, comme c'est le cas pour le brevet américain US 5 722 397 de l'art antérieur ; - la figure 19 illustre la forme de la pression pour chaque transducteur pris indépendamment comme c'est le cas pour la demande de brevet américain US 2002/055702 de l'art antérieur ; et la figure 20 représente le fait que l'onde résultante est la somme des ondes incidentes comme c'est le cas pour la demande de brevet américain US 2002/055702 de l'art antérieur.
Illustrée Figure 2, la source ultrasonore selon l'invention est constituée d'abord d'un transducteur basse- fréquence 100 de type composite, par exemple de type Langevin. Ce type de transducteur est bien connu pour la production d'ultrasons de forte puissance et de basse- fréquence. Il est par exemple constitué d'un sandwich de matériaux piézo-électriques placés entre deux plaques métalliques utilisé pour générer des ultrasons de forte intensité. Ce type de transducteur est constitué de 2n (n entier positif) éléments piézo-électriques 101 juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèle. Ces éléments piézo-électriques sont positionnés entre deux masses métalliques. La première masse 102 sert d'amortisseur (ou backing) et empêche les ultrasons de se propager vers l'arrière en amortissant les ondes. La seconde masse 103, placée à l'avant, sert de guide d'onde ainsi que d'adaptation d'impédance acoustique entre les céramiques piézo-électriques et le milieu couplant. Elle possède un filetage dans sa partie arrière.
Une vis de serrage 104 traverse l'ensemble céramiques / masses métalliques afin de compresser les céramiques, favorisant ainsi la résonance de l'ensemble. Cette vis est isolée des céramiques grâce à une gaine 105 en matériaux isolants. L'onde basse-fréquence est générée au niveau de la face avant 106 du transducteur et le diamètre de la face avant gouverne l'intensité ultrasonore émise.
Les dimensions (diamètre et épaisseur) des différents constituants, ainsi que leurs caractéristiques physiques (densité, célérité ...) font varier la fréquence de résonance de l'ensemble.
Ce principe de transducteur est de type connu et se retrouve dans toutes les applications où puissance et basse- fréquence sont nécessaires : sonar, soudure par ultrasons, usinage par ultrasons...
Illustré figure 3, la source ultrasonore selon l'invention comprend également un transducteur de puissance haute-fréquence 200 constitué d'un élément piézo-électrique 201 d'épaisseur relative à la fréquence de résonance. L'élément piézo-électrique est excité par l'intermédiaire d'une haute-tension alternative haute-fréquence. Cet élément piézo-électrique peut par exemple être collé sur une lame d'adaptation d'impédance acoustique 202 dont l'épaisseur est relative à la fréquence de résonance du transducteur haute- fréquence. L'onde haute-fréquence est générée au niveau de la face avant 203 du transducteur.
L'excitation électrique de ces différents éléments piézo-électriques est réalisée par des générateurs distincts. Pour les éléments piézo-électriques basse- fréquence, les signaux électriques sont sinusoïdaux, triangulaires, rectangulaires ou d'une forme quelconque périodique, de fréquence comprise entre 10 kHz et 200 kHz. Pour les éléments piézo-électriques haute-fréquence les l'
signaux électriques sont sinusoïdaux, triangulaires, rectangulaires ou d'une forme quelconque périodique, de fréquence comprise entre 0.5 MHz et 10 MHz.
L'alimentation des éléments piézo-électriques basse- fréquence et haute-fréquence est indépendante. La puissance des signaux électriques alimentant les éléments piézo¬ électriques haute-fréquence et basse-fréquence est indépendamment variable de zéro watts à 100 watts électriques. L'alimentation électrique des éléments piézo¬ électriques haute-fréquence et basse-fréquence peut être réalisée de façon indépendante en mode continu ou en mode puisé.
La figure 4 représente un mode de réalisation d'un transducteur générant une onde ultrasonore modulée en fréquence selon l'invention. Deux éléments en matériaux piézo-électriques 1 et 2, de formes annulaires sont juxtaposés en opposition de polarisation et alimentés en parallèles par intermédiaire de trois électrodes métalliques 3 conductrices de très faibles épaisseurs. Trois fils électriques 3' sont soudés ou collés, avec une colle conductrice, aux électrodes métalliques 3 et acheminent l'alimentation basse-fréquence aux éléments piézo- électriques basse-fréquence 1 et 2. Ces éléments piézo¬ électriques 1 et 2 et les électrodes métalliques 3 sont positionnés entre d'une part une contre-masse 4, cylindre métallique de forte densité (acier, laiton ...) permettant d'amortir les ondes ultrasonores se propageant vers l'arrière et, d'autre part un pavillon 5, cylindre en matériaux de plus faible densité (aluminium, magnésium, titane ...) destiné à transmettre les vibrations ultrasonores vers le milieu à insonifier. La forme du pavillon 5 peut varier et influence l'intensité ultrasonore fournie par le l'l'
transducteur. Le pavillon 5 comporte une extrémité avant 6 et une partie arrière 6 ' . Le pavillon 5 est percé dans sa partie arrière 6' d'un trou taraudé destiné à recevoir une vis centrale 8 qui traverse la contre-masse 4, les éléments en matériaux piézo-électriques 1 et 2 et les électrodes métalliques 3. Cette vis centrale 8 maintient en compression l'ensemble constitué par les éléments en matériaux piézo¬ électriques 1 et 2, le pavillon 5 et la contre-masse 4. Cette vis centrale 8 est isolée électriquement des anneaux en matériaux piézo-électriques 1 et 2 par l'intermédiaire d'une gaine 9 en matériau isolant tel que du PVC, du PTFE ou tout autre matériau plastique. Le pavillon 5 est de préférence de forme conique, avec en particulier un diamètre à extrémité 6 plus petit que le diamètre de la partie arrière 6'. L'extrémité avant 6 du pavillon 5 est de diamètre réduit et filetée pour permettre de visser de façon sûre, une bague intermédiaire 10. La bague intermédiaire 10, filetée intérieure / extérieure, est en matériau isolant et isole électriquement le pavillon 5 du nez de sonde 11. Le nez de sonde 11 dont la paroi interne est taraudée est vissé sur la bague intermédiaire 10. Le nez de sonde 11 est en matériau de préférence identique au matériau du pavillon 5. Le nez de sonde 11 est réalisé de façon à recevoir un élément piézo-électrique haute-fréquence 12. Cet élément piézo-électrique haute-fréquence 12 est d'épaisseur relative à sa fréquence de résonance, cette épaisseur est d'autant plus faible que la fréquence de résonance est élevée. L'élément piézo-électrique haute-fréquence 12, placé dans le logement réalisé dans le nez de sonde 11 est maintenu fermement en contact avec le nez de sonde 11. Ce maintien peut être réalisé avec une colle spéciale, conductrice ou isolante ou tout autre système de maintien. L'élément piézo¬ électrique haute-fréquence 12 est alimenté par une source électrique haute-fréquence par intermédiaire de fils électriques 13 et 13 ' qui traverse tout le transducteur par le trou 7 réalisé dans le pavillon 5 et par le trou 7' réalisé dans la vis centrale 8. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12. À l'arrière de l'élément piézo-électrique haute- fréquence 12, une cavité 15 est réalisée pour éviter la propagation des ondes haute-fréquence vers l'arrière. Cette cavité 15 peut être remplie par un gaz (air, ...) ou par un liquide (eau, huile, ...) ou par un matériau solide (silicone, résine chargée ou non, métal ...) .
Cette conception permet que 1 'onde ultrasonore haute- fréquence et l'onde ultrasonore basse-fréquence soient créées simultanément sur la face avant 14 du nez de sonde 11. La naissance de l'onde ultrasonore modulée en fréquence a ainsi lieu sur la face avant 14.
Selon un autre mode de réalisation illustré figure 5, le nez de sonde peut comprendre un élément piézo-électrique haute-fréquence 12 concave afin de focaliser le faisceau ultrasonore haute-fréquence.
Un autre mode de réalisation du nez de sonde peut être présenté sur la Figure 6. Ici, la face avant 14 du nez de sonde 11 est convexe afin de faire diverger le faisceau ultrasonore modulé en fréquence.
Toutes les formes sont envisageables pour le nez de sonde 11, pour sa face avant 14 et pour l'élément piézo¬ électrique haute-fréquence 12 pour faire varier la forme de l'onde ultrasonore et améliorer l'efficacité du transducteur pour perméabiliser la peau. l'
En outre, la façon d'agencer les différents éléments de ce transducteur peut varier. Par exemple, sur la figure 7, l'extrémité 6 du pavillon 5 est percée d'un trou taraudé afin de visser une bague intermédiaire 10, en matériau isolant, filetée intérieure / extérieure. La bague intermédiaire 10 isole électriquement le pavillon 5 du nez de sonde 11. Le nez de sonde 11, dont la paroi extérieure est filetée, est vissé à l'intérieur de la bague intermédiaire 10. La face avant 14 du nez de sonde 11 a un diamètre égale au diamètre extérieur de extrémité 6 du pavillon 5. Un élément piézo-électrique haute-fréquence 12 est encapsulé à l'intérieur du nez de sonde 11 et l'ensemble est maintenu par une colle spéciale par exemple de type époxy, conductrice ou non. L'élément piézo-électrique haute- fréquence 12 est alimenté par une source électrique haute- fréquence par 1 ' intermédiaire de fils électriques 13 et 13 ' qui traverse tout le transducteur par le trou 7 réalisé dans le pavillon 5. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12.
La Figure 8 représente une autre façon de réaliser le transducteur, en s ' affranchissant du nez de sonde 11 de la Figure 4. L'extrémité 6 du pavillon 5 est percée par un trou lisse dans lequel est collé, avec une colle spéciale de type époxy conductrice ou non, une bague intermédiaire 10 en matériau isolant. Cette bague intermédiaire 10 isole électriquement le pavillon 5 de l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12 qui est collé à la bague intermédiaire 10 avec une colle spéciale de type époxy conductrice ou non. Un trou lisse 16 est percé à travers la paroi à l'extrémité 6 du pavillon 5 pour permettre le passage d'un fil d'alimentation électrique 13' haute-fréquence. Le trou 16 est bouché par un produit type silicone pour empêcher l'infiltration de liquide, poussières à l'intérieur de la cavité 15. Les fils d'alimentation électrique 13 et 13' sont soudés ou collés avec de la colle conductrice, à l'élément piézo-électrique haute-fréquence 12. L'extrémité 6 du pavillon 5, l'extrémité de la bague intermédiaire 10 et la face extérieure de l'élément piézo-électrique haute- fréquence 12 se trouve dans un plan identique que l'on nomme la face avant 14 du transducteur. L'onde ultrasonore modulée en fréquence prend naissance sur la face avant 14.
Enfin, illustré figure 9, dans tous les modes de réalisations décrits précédemment, il est possible de s'affranchir de la bague isolante 10, en vissant par exemple directement l'extrémité 6 du pavillon 5 au niveau de la partie interne du nez de sonde 11.
Les figures 10 et 11 représentent un exemple de sonde spécifique pour la perméabilisation cutanée avec insertion du transducteur dans cette sonde. Cette sonde est un ensemble qui permet de faire l'interface entre la source ultrasonore et la peau.
Elle est constituée d'un corps en plastique ou en résine bio-compatible. La source ultrasonore est placée dans ce corps en plastique, la cohésion étant réalisée au niveau d'un nœud de vibration nulle du transducteur. L'extrémité de la source ultrasonore n'est pas en contact direct avec la peau du patient. Elle baigne dans un milieu de couplage (eau, huile, alcool, gel...) retenue par une membrane souple bio-compatible (plastique, caoutchouc, latex, silicone, matière nouvelle ...) servant de fenêtre acoustique.
La distance séparant l'extrémité de la source ultrasonore et la peau du patient est calculée en fonction des fréquences et des longueurs d'ondes résultantes pour obtenir le maximum d'énergie acoustique à la surface de la peau. Cette distance est donnée par la longueur d'onde de l'onde ultrasonore spécifique modulée en fréquence dans le liquide de couplage divisée par deux. Le respect de cette distance permet l'optimisation du système. C'est un résultat connu pour les adaptations d'impédances acoustiques dans les sondes échographiques.
Par ailleurs, selon une variante du procédé selon l'invention, le transducteur permettant l'émission de l'onde ultrasonore modulée n'est constitué que d'un seul élément piézo-électrique de très large bande passante (de quelques kHz à plusieurs MHz) alimenté par un signal électrique directement modulé en fréquence.
On peut enfin noter figure 12 le type d'onde ultrasonore obtenue grâce au dispositif selon l'invention. Cette onde est l'onde ultrasonore spécifique qui permet la perméabilisation des couches externes de la peau. La forme d'onde est tout a faite distincte de celle des procédés de physiothérapie connus comme ceux de la figure 1 et correspond à une modulation d'une onde haute-fréquence par une onde basse-fréquence. Cette onde ultrasonore provoque une cavitation instable à la surface de la peau pour des puissances acoustiques faibles.
Elle a de préférence une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm2, afin de produire une perméabilisation efficace, sans jamais atteindre les seuils de cavitation pouvant provoquer des lésions cutanées superficielles ou profondes. La cavitation est alors facilement contrôlée en jouant simultanément sur la puissance des ondes basse- l'
fréquence et des ondes haute-fréquence ainsi que sur la fréquence de celles-ci.
Notons que l'onde modulée, peut être aussi bien la résultante de l'onde basse-fréquence modulée par l'onde haute-fréquence, que la résultante de l'onde haute-fréquence modulée par l'onde basse-fréquence.
L'application du transducteur selon l'invention est par exemple la sonophorèse ou toute application nécessitant une perméabilisation de membranes biologiques. En particulier, dans une application au niveau de la peau, l'onde acoustique modulée produite désorganise alors le stratum corneum, couche superficielle de l'épiderme, et ouvre des voies de passage pour des molécules actives. Ce système améliore considérablement les systèmes existants pour faire passer des molécules à travers la peau.
L'invention est décrite dans ce qui précède à titre d'exemple. Il est entendu que l'homme du métier est à même de réaliser différentes variantes de invention sans pour autant sortir du cadre du brevet.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend au moins un moyen pour générer une onde ultrasonore spécifique correspondant à la modulation en fréquence d'une première onde ultrasonore basse-fréquence et d'une deuxième onde ultrasonore haute- fréquence.
2. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit moyen est constitué d'une première partie pour générer ladite onde ultrasonore basse-fréquence et d'une seconde partie pour générer ladite onde ultrasonore haute-fréquence.
3. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite première partie est un transducteur comportant au moins un élément piézo-électrique.
4. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2, caractérisé en ce que ladite seconde partie est un transducteur comportant au moins un élément piézo¬ électrique.
5. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore basse-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 10 kHz à 200 kHz.
6. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore haute-fréquence correspond à une gamme de fréquence allant de 0.5 MHz à 10 MHz.
7. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication I1 caractérisé en ce que ladite onde ultrasonore spécifique a une intensité acoustique inférieure à 20 W/cm2.
8. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que ladite première partie est un transducteur composite.
9. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit transducteur comprend un nez de sonde.
10. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit élément piézo¬ électrique est alimenté par une source électrique basse- fréquence.
11. Dispositif pour la perméabilisation des membranes biologiques comportant au moins un transducteur selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit élément piézo¬ électrique est alimenté par une source électrique haute- fréquence.
PCT/FR2005/001409 2004-06-08 2005-06-08 Transducteur d’ondes ultrasonores pour la permeabilisation des couches superficielles de l’epiderme Ceased WO2006003305A1 (fr)

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FR0451129 2004-06-08
FR0451129A FR2871064B1 (fr) 2004-06-08 2004-06-08 Transducteur d'ondes ultrasonores pour la permeabilisation des couches superficielles de l'epiderme

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