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WO2006000347A1 - Wässrige dispersionen schwer wasserlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver - Google Patents

Wässrige dispersionen schwer wasserlöslicher wirkstoffe und daraus hergestellte trockenpulver Download PDF

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WO2006000347A1
WO2006000347A1 PCT/EP2005/006547 EP2005006547W WO2006000347A1 WO 2006000347 A1 WO2006000347 A1 WO 2006000347A1 EP 2005006547 W EP2005006547 W EP 2005006547W WO 2006000347 A1 WO2006000347 A1 WO 2006000347A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
water
soluble
insoluble active
sparingly
aqueous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2005/006547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian KÖPSEL
Jesper Feldthusen Jensen
Klaus Krämer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Priority to CA002570870A priority Critical patent/CA2570870A1/en
Priority to JP2007517158A priority patent/JP2008503518A/ja
Priority to EP05753798A priority patent/EP1761246A1/de
Priority to US11/630,457 priority patent/US20080026016A1/en
Publication of WO2006000347A1 publication Critical patent/WO2006000347A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to NO20070212A priority patent/NO20070212L/no
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Definitions

  • the present invention relates to aqueous dispersions comprising at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and rice starch as protective colloid.
  • active ingredients suitable for the food and animal feed sector or for pharmaceutical and cosmetic applications for example fat-soluble vitamins, carotenoids, but also the natural dyes curcumin or carmine, as well as numerous UV filters are only in the form of their water-insolubility and / or their sensitivity to oxidation can be used especially stabilized preparations.
  • the high requirements with regard to bioavailability, coloring properties and dispersibility, in particular in aqueous but also in lipophilic media can only be met by means of special formulations.
  • the preparation of finely divided, powdered carotenoid preparations is carried out by, for example, ⁇ -carotene in a volatile, water-miscible organic solvent at temperatures between 50 0 C and 200 0 C, optionally under elevated pressure, in- within a time of less than 10 seconds.
  • the beta-carotene is precipitated by immediate rapid mixing with an aqueous solution of a protective colloid at from 0 0 C and 5O 0 C aus ⁇ from the obtained molekular ⁇ disperse solution. This gives a colloidally disperse ⁇ -carotene hydrosol with orange-yellow color shade.
  • Subsequent spray-drying of the dispersion provides a free-flowing dry powder which dissolves in water to form a clear, yellow-orange colored dispersion.
  • the object of the invention has been achieved by aqueous dispersions containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient and rice starch as protective colloid.
  • Fat-soluble vitamins such as the K vitamins, vitamin A and derivatives such as vitamin A acetate, vitamin A propionate or vitamin A palmitate, vitamin D 2 and vitamin D 3, and vitamin E and derivatives.
  • vitamin E is natural or synthetic ⁇ -, ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -tocopherol, preferably natural or synthetic ⁇ -tocopherol and tocotrienol.
  • Vitamin E derivatives are, for example, ToCOPhilyl C 1 -C 20 -carboxylic esters, such as tocopheryl acetate or tocopheryl palmitate.
  • Polyunsaturated fatty acids e.g. Linoleic acid, linolenic acid, arachidonic acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid.
  • the preparations may also contain low molecular weight stabilizers such as antioxidants and / or preservatives to protect the active ingredients.
  • Suitable antioxidants or preservatives are, for example, ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, tert-butyl-hydroxytoluene, tert-butylhydroxyanisole, lecithin, ethoxyquin, methylparaben, propylparaben, sorbic acid or sodium benzoate.
  • the antioxidants or preservatives may be used in amounts of 0.01 to 50 wt .-%, preferably 0.1 to 30 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 20 wt .-%, most preferably 1 to 10 wt. -%, based on the dry matter of the formulation.
  • the invention also provides a process for preparing an aqueous dispersion of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient by dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active compounds in an aqueous molecular dispersion or colloidal disperse solution of a protective colloid, characterized in that the protective colloid Rice starch used.
  • a particularly preferred embodiment of the process is characterized in that the dispersing, in particular suspending, comprises the following steps:
  • the water-miscible solvents used in stage aO are above all water-immiscible, thermally stable, volatile solvents containing only carbon, hydrogen and oxygen, such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals.
  • solvents wasser ⁇ at least 10% miscible is used having a boiling point below 2OfJ 0 C and / or less than 10 Koh ⁇ lenscher have.
  • Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1,2-butanediol-1-methyl ether, 1,2-propanediol-1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
  • Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • the particularly preferred solvent for the dispersing / suspending step is at least one water-miscible organic solvent or a mixture of water and at least one water-miscible organic solvent, most preferably isopropanol or acetone.
  • the solvent component is converted into the aqueous phase and the hydrophobic phase of the active substance (s) is formed as a nanodisperse phase.
  • the invention also provides a process for producing a dry powder containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble one Active substance as nanoparticulate particles, characterized in that the above-described aqueous dispersions, in particular suspensions, are freed from water and dried.
  • the transfer into a dry powder can u.a. by spray drying, spray cooling, freeze drying or drying in a fluidized bed, if appropriate also in the presence of a coating material.
  • Suitable coating agents are u.a. Corn starch, silica or tricalcium phosphate.
  • the grinding can be carried out in a manner known per se, e.g. This is carried out according to the type of mill used until the particles have a mean particle size D [4,3] of from 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 0.2 to 50 ⁇ m, determined by Fraunhofer diffraction preferably 0.2 to 20 microns, most preferably 0.2 to 5 microns, in particular 0.2 to 0.8 microns.
  • D [4,3] denotes the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • a) dissolves at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient in a water-miscible organic solvent or a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 ° C.
  • the invention also provides powdered preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable by one of the abovementioned processes.
  • the invention likewise provides a process for preparing an oil-miscible preparation in the form of a double dispersion containing at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active compound, characterized in that the aqueous dispersions described in the introduction are emulsified in oil.
  • An emulsifier is used to form a water-in-oil emulsion in which the water phase contains protective colloid-stabilized nanoparticles of at least one organic UV filter substance which is sparingly soluble in water or insoluble in water.
  • Suitable emulsifiers are known W / O emulsifiers having an HLB value of less than 10, in particular from 2 to 6 into consideration (see H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, 1996, pages 753 ff).
  • Typical representatives of this emulsifier class are partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, e.g.
  • the dispersant may be of synthetic, mineral, vegetable or animal origin. Typical representatives are u.a. Sesame oil, maize germ oil, cotton seed oil, soybean oil or peanut oil, esters of medium-chain fatty acids and paraffin oil, glyceryl stearate, isopropyl myristate, diisopropyl adipate, cetylstearyl 2-ethylhexanoate, hydrogenated polyisobutene, vaseline, caprylic / capric triglycerides, microcrystalline wax, lanolin and stearic acid.
  • the amount of the dispersing agent is generally 30 to 95, preferably 50 to 80 wt .-%, based on the total mass of the final emulsion.
  • the physical stability of the double dispersion system is achieved by a very good fine distribution of the water phase in the oil phase, for example by intensive treatment with a rotor / stator disperser at temperatures of 20 to 80, preferably 40 to 7O 0 C or with a high-pressure homogenizer such as an APV Gaulin or with a high-pressure homogenizer such as the Microfluidizer in the pressure range from 700 to 1000 bar.
  • the achievable mean diameters of the aqueous-disperse phase are less than 500 microns, preferably less than 100 microns, more preferably less than 10 microns, especially less than 1 micron.
  • the invention also provides liquid, oil-miscible preparations of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient obtainable according to above-mentioned method, characterized in that they are present as a double dispersion onsystems an aqueous-dispersed phase having a particle diameter less than 500 A / m, in the protective colloid-stabilized particles of one or more sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredients are present in an oil as dispersing agent.
  • the invention also relates to the use of the o.g. aqueous dispersions as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharma ⁇ ceutical and cosmetic preparations.
  • the invention also relates to the use of the o.g. powdered preparations as an additive to foods, food supplements, animal feeds, pharmaceutical and cosmetic preparations.
  • the resulting molecularly disperse astaxanthin solution immediately entered a further mixing chamber in which 10.4 kg of a aqueous rice starch solution containing, in addition to 108 g of rice starch, 36 g of sucrose at a mixing angle of 90.degree were adjusted to pH 8 by means of sodium hydroxide solution, wherein the astaxanthin precipitated in colloidally disperse form with an average particle size of 144 nm at a temperature of 45 ° C.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen und daraus hergestellte Trockenpulver enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und Reisstärke als Schutzkolloid.

Description

Wässrige Dispersionen schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe und daraus hergestellte Trockenpulver
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und Reisstärke als Schutz¬ kolloid.
Zahlreiche für den Lebensmittel- und Tierfuttermittelbereich oder für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignete Wirkstoffe, beispielsweise fettlösliche Vita¬ mine, Carotinoide aber auch die natürlichen Farbstoffe Curcumin oder Carmin sowie zahlreiche UV-Filter sind aufgrund ihrer Wasserunlöslichkeit und/oder ihrer Oxidations- empfindlichkeit nur in Form speziell stabilisierter Zubereitungenen einsetzbar. Eine direkte Verwendung der kristallinen Materialien u.a. zum Färben von wässrigen Le¬ bensmitteln, als Futterzusätze oder als Wirk- und Effektstoffe in kosmetischen Zuberei¬ tungen ist in der Regel nicht möglich. Die hohen Anforderungen hinsichtlich Bioverfüg¬ barkeit, Färbungseigenschaften sowie Dispergierbarkeit insbesondere in wässrigen aber auch in lipophilen Medien sind nur mittels spezieller Formulierungen zu erfüllen.
Nur durch Zubereitungen, in denen die Wirkstoffe, beispielsweise Carotinoide in fein verteilter Form und durch Schutzkolloide oxidationsgeschützt vorliegen, lassen sich bei der direkten Einfärbung von Lebensmitteln zufriedenstellende Farbausbeuten erzielen. Diese in Tierfuttermitteln verwendeten Formulierungen führen zu einer höheren Biover- fügbarkeit der Wirkstoffe und damit indirekt zu besseren Färbungseffekten z.B. bei der Eidotter- oder Fischpigmentierung.
Aus der Literatur sind bereits eine Reihe verschiedenster Formulierverfahren bekannt, die alle das Ziel haben, die Kristallitgröße der Wirkstoffe zu verkleinern und auf einen Teilchengrößenbereich von kleiner 10 μm zu bringen.
Zahlreiche Methoden, u.a. beschrieben in Chimia 21 , 329 (1967), WO 91/06292 sowie in WO 94/19411 , bedienen sich dabei der Vermahlung von Carotinoiden mittels einer Kolloidmühle und erzielen damit Partikelgrößen von 2 bis 10 μm.
Daneben existieren kombinierte Emulgier-/Sprühtrocknungsverfahren, wie sie z.B. in DE-A-12 11 911 oder in EP-A-O 410 236 beschrieben sind.
Gemäß der europäischen Patentschrift EP-B-O 065 193 erfolgt die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Carotinoidpräparaten dadurch, dass man beispielsweise ß-Carotin in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 500C und 2000C, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck, in- nerhalb einer Zeit von weniger als 10 Sekunden löst. Aus der erhaltenen molekular¬ dispersen Lösung wird das ß-Carotin durch sofortiges schnelles Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids bei Temperaturen zwischen 00C und 5O0C aus¬ gefällt. Man erhält so ein kolloid-disperses ß-Carotin-Hydrosol mit orange-gelber Farbnuance. Anschließende Sprühtrocknung der Dispersion liefert ein freifließendes Trockenpulver, das sich in Wasser unter Bildung einer klaren, gelborange gefärbten Dispersion löst.
Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.
WO 98/26008 betrifft die Verwendung eines Gemisches aus niedermolekularen und hochmolekularen Schutzkolloiden zur Herstellung redispergierbarer Xanthophyll- haltige Trockenpulver.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es nunmehr, hydrophobe, schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche Wirk- und Effektstoffe in stabile wässrige Dispersionen bzw. in stabile und gut redispergierbare Trockenpulver zu überführen.
Stabil bedeutet im Sinne der Erfindung, dass die Formulierungen über einen für die jeweilige Anwendung hinreichenden Zeitraum und Temperaturbereich u.a. oxidations- und photostabil sowie sedimentations- und aufrahmstabil sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, natürliche Polymere zur Verfügung zu stellen, welche als Schutzkolloide insbesondere bei Kosmetika, Arzneimitteln, Nah¬ rungsmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln und Futtermitteln einsetzbar sind.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde gelöst durch wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und Reis¬ stärke als Schutzkolloid.
Unter der Bezeichnung wässrige Dispersionen sind im Rahmen der vorliegenden Er¬ findung sowohl wässrige Suspensionen als auch Emulsionen zu verstehen. Bevorzugt sind wässrigen Suspensionen zu nennen, bei denen die dispergierte Phase mindes¬ tens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikulä- re Teilchen enthält. Im Vordergrund der Erfindung stehen darüberhinaus auch die aus den obigen wässrigen Dispersionen hergestellten Trockenpulver oder Emulsionen, bevorzugt Doppelemulsionen, insbesondere o/w/o-Emulsionen.
Unter schwer wasserlösliche organische Wirkstoffe sind in diesem Zusammenhang solche Verbindungen zu verstehen, deren Wasserlöslichkeit < 5 Gew.-%, bevorzugt < 1 Gew.-%, besonders bevorzugt < 0,1 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt < 0,01 Gew.-% ist.
Als Wirkstoffe, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung für den Lebensmittel- und Tierernährungsbereich sowie für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen geeignet sind, seien beispielhaft die folgenden Verbindungen genannt:
Fettlösliche Vitamine, wie z.B. die K-Vitamine, Vitamin A und Derivate wie Vitamin A- Acetat, Vitamin A-Propionat oder Vitamin A-Palmitat, Vitamin D2 und Vitamin D3 sowie Vitamin E und Derivate. Vitamin E steht in diesem Zusammenhang für natürliches oder synthetisches α-, ß-, γ- oder δ-Tocopherol, bevorzugt für natürliches oder synthetisches α-Tocopherol sowie für Tocotrienol. Vitamin E-Derivate sind z.B. ToCOPhIeIyI-C1-C20- Carbonsäureester wie Tocopherylacetat oder Tocopherylpalmitat.
Mehrfach ungesättigte Fettsäuren, wie z.B. Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure, Eicosapentaensäure, Docosahexaensäure.
Lebensmittelfarbstoffe wie Curcumin, Carmin oder Chlorophyll.
Carotinoide, sowohl Carotine als auch Xanthophylle, wie z.B. ß-Carotin, Lycopin, Lu- tein, Astaxanthin, Zeaxanthin, Capsanthin, Capsorubin, Cryptoxanthin, Citranaxanthin, Canthaxanthin, Bixin, ß-Apo-4-carotinal, ß-Apo-8-carotinal und ß-Apo-8- carotinsäureethylester.
Phytosterole, Coenzym Q10.
Wasserunlösliche oder schwer wasserlösliche organische UV-Filtersubstanzen, wie z.B. Verbindungen aus der Gruppe der Triazine, Anilide, Benzophenone, Triazole, Zimtsäureamide sowie der sulfonierten Benzimidazole.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Carotinoide, insbesondere ß-Carotin, Lycopin, Lutein, Asta¬ xanthin und Canthaxanthin sowie Vitamin E und aus der Reihe der UV- Filtersubstanzen die Stoffklasse der Triazine, insbesondere Uvinul T150.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen wässrigen Dis¬ persionen ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich hierbei um wässrige Suspensio¬ nen handelt, die mindestens einen der eingangs genannten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
Die mittlere Teilchengröße der nanopartikulären Teilchen in der wässrigen Dispersion liegt je nach Art der Formulierungsmethode im Bereich von 0,01 bis 100 μm, bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 10 μm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,01 bis 2 μm, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0,02 bis 1 μm.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten der erfindungsgemäßen Dispersionen, insbesondere Suspensionen werden erfindungsgemäß so gewählt, dass die Zuberei¬ tungen 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 70 Gew.-% besonders bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Reisstärke enthalten. Die Gewichtsprozentangaben beziehen sich je¬ weils auf die Trockenmasse der Formulierung.
Zusätzlich können die Zubereitungen noch niedermolekulare Stabilisatoren wie Antio- xidantien und/oder Konservierungsmittel zum Schutz der Wirkstoffe enthalten. Geeig- nete Antioxidantien oder Konservierungsmittel sind beispielsweise α-Tocopherol, As- corbinsäure, tert.-Butyl-hydroxytoluol, tert.-Butylhydroxyanisol, Lecithin, Ethoxyquin, Methylparaben, Propylparaben, Sorbinsäure oder Natriumbenzoat. Die Antioxidantien bzw. Konservierungsstoffe können in Mengen von 0,01 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung.
Weiterhin können die Dispersionen noch Weichmacher zur Erhöhung der mechani¬ schen Stabilität eines gegebenenfalls daraus hergestellten Trockenpulvers enthalten. Geeignete Weichmacher sind beispielsweise Zucker und Zuckeralkohole wie Saccha- rose, Glukose, Laktose, Invertzucker, Sorbit, Mannit, Xylit oder Glycerin. Bevorzugt wird als Weichmacher Laktose eingesetzt. Die Weichmacher können in Mengen von 0,1 bis 70 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten sein.
Weiterhin können die Dispersionen niedermolekulare oberflächenaktive Verbindungen (Emulgatoren) in einer Konzentration von 0,01 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Formulierung enthalten. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylwein- säure, Polyglycerinfettsäureester wie z.B. das Monostearat des Triglycerins, Sorbitan- fettsäureester, Propylenglykolfettsäureester und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpal- mitat eingesetzt. Unter Umständen kann es auch vorteilhaft sein, zusätzlich ein physiologisch zugelas¬ senes Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl o- der Erdnußöl sowie kosmetische Öle, beispielsweise Paraffinöl, Glycerylstearat, I- sopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2-Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure in einer Konzentration von 0,1 bis 500 Gew.-%, vor¬ zugsweise 10 bis 300 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 100 Gew.-%, bezogen auf den oder die eingesetzten schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffe zu verwenden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dis¬ persion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlösli¬ cher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid Reisstärke verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Dispergierschritt um die Herstellung einer Suspen- sion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung einer Reisstärke handelt.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist dadurch gekenn- zeichnet, dass das Dispergieren, insbesondere Suspendieren folgende Schritte um- fasst:
a-i) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmit- teln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lö- sungsmitteln,
b) Mischen der nach a-O oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekular¬ dispersen oder kolloiddispersen Lösung einer Reisstärke, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nano- disperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels. Die in der Stufe aO verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem was¬ sermischbare, thermisch stabile, flüchtige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltenene Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wasser¬ mischbar sind, einen Siedepunkt unter 2OfJ0C aufweisen und/oder weniger als 10 Koh¬ lenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopro- panol, 1,2-Butandiol-1-methylether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sin¬ ne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlös¬ lichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei u.a. halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbonat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropylacetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage. Bevorzugte, mit Wasser nicht misch¬ bare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, be¬ stehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopropy- lacetat und Methyl-tert. butylether.
Als besonders bevorzugtes Lösungsmittel für den Dispergier/Suspendierschritt ver¬ wendet man mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens einem mit Wasser mischbaren organi- sehen Lösungsmittel, ganz besonders bevorzugt Isopropanol oder Aceton.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des o.g. erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 3O0C, vorzugsweise zwischen 50°C und 2400C, insbesondere 1000C bis 2000C, besonders bevorzugt 140°C bis 180°C, gegebenenfalls unter Druck, herstellt und un¬ mittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids ver¬ setzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 350C bis 1200C einstellt.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente in die wässrige Phase überführt und die hyd¬ rophobe Phase des bzw. der Wirkstoffe entsteht als nanodisperse Phase.
Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.
Gegenstand der Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung eines Trocken¬ pulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die oben beschriebenen wässrigen Dispersionen, insbesondere Suspensionen vom Wasser befreit und trocknet.
Die Überführung in ein Trockenpulver kann dabei u.a. durch Sprühtrocknung, Sprüh¬ kühlung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett, gegebenenfalls auch in Ge¬ genwart eines Überzugsmaterials erfolgen. Als Überzugsmittel eignen sich u.a. Mais¬ stärke, Kieselsäure oder auch Tricalciumphosphat.
Eine bevorzugte Ausführungsform des o.g. Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man die hergestellte Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfol- gen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be¬ zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich u.a. in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 2000, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines der oben genannten Trockenpulver ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddisper¬ sen Lösung einer Reisstärke mischt und
c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
Gegenstand der Erfindung sind auch pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem der oben genannten Verfahren. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung in Form einer doppelten Dispersion, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff, dadurch gekenn- zeichnet, dass man die eingangs beschriebenen wässrigen Dispersionen in Öl emul- giert.
Dabei wird unter Verwendung eines Emulgators eine Wasser-in-ÖI-Emulsion gebildet, in der die Wasserphase schutzkolloidstabilisierte Nanoteilchen mindestens einer schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen UV-Filtersubstanz ent¬ hält. Als Emulgatoren kommen an sich bekannte W/O-Emulgatoren mit einem HLB- Wert kleiner 10, insbesondere von 2 bis 6 in Betracht (vgl. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1996, Seiten 753 ff). Typische Vertreter dieser Emulgatorklasse sind Partialfettsäureester mehrwertiger Al- kohole z.B. Glycerolrήonostearat oder Mischungen aus Mono-, Di- und Triglyceriden, Partialfettsäureester des Sorbitans und/oder bevorzugt Fettsäureester des Polyglyce- rols wie beispielsweise Polyglycerol Polyricinoleat, die in einer Konzentration von 10 bis 1000 Gew.-%, vorzugsweise 100 bis 900 Gew.-%, besonders bevorzugt 400 bis 800 Gew.-%, bezogen auf den oder die Wirksttoffe, verwendet werden.
Das Dispersionsmittel kann sowohl synthetischen, mineralischen, pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs sein. Typische Vertreter sind u.a. Sesamöl, Maiskeimöl, Baum- wollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren sowie Paraffinöl, Glycerylstearat, Isopropylmyristat, Diisopropyladipat, 2- Ethylhexansäurecetylstearylester, hydriertes Polyisobuten, Vaseline, Caprylsäu- re/Caprinsäure-Triglyceride, mikrokristallines Wachs, Lanolin und Stearinsäure. Die Menge des Dispersionsmittels beträgt im allgemeinen 30 bis 95, vorzugsweise 50 bis 80 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der fertigen Emulsion.
Man kann das Emulgieren kontinuierlich oder diskontinuierlich durchführen.
Die physikalische Stabilität des doppelten Dispersionssystems, wie etwa die Sedimen¬ tationsstabilität, wird erreicht durch eine sehr gute Feinverteilung der Wasserphase in der Ölphase, z.B. durch intensive Behandlung mit einem Rotor/Stator-Dispergator bei Temperaturen von 20 bis 80, bevorzugt 40 bis 7O0C oder mit einem Hochdruckhomo¬ genisator wie einem APV Gaulin bzw. mit einem Höchstdruckhomogenisator wie dem Microfluidizer im Druckbereich von 700 bis 1000 bar. Die damit erreichbaren mittleren Durchmesser der wässrig-dispersen Phase sind kleiner 500 μm, bevorzugt kleiner 100 μm, besonders bevorzugt kleiner 10 μm, insbesondere kleiner 1 μm.
Gegenstand der Erfindung sind auch flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindes¬ tens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach oben genanntem Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dispersi¬ onssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 A/m, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasser¬ löslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dis- persionsmittel enthalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. wässrigen Dispersionen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma¬ zeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. pulverförmigen Zuberei¬ tungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der o.g. flüssigen, mit Öl mischba¬ ren Zubereitungen als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut¬ termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand des Beispiels näher beschrieben.
Beispiel 1:
Herstellung einer wässrigen Astaxanthin Suspension und anschließende Überführung in ein Trockenpulver
In einer beheizbaren Vorlage wurden bei einer Temperatur von 30°C 20 g Astaxanthin und 4 g Ascorbylpalmitat in 294 g Isopropanol/Wasser (88/12, w/w) suspendiert. Diese Suspension wurde in einer Mischkammer bei einer Mischungstemperatur von 170°C mit 536 g Isopropanol/Wasser (88/12, w/w) bei einer Verweilzeit von 0,2 Sekunden gemischt. Nach der genannten Verweilzeit trat die entstandene molekulardisperse Astaxanthin-Lösung unmittelbar anschließend in eine weitere Mischkammer ein, in der unter einem Mischungswinkel von 90° über eine Hochdruckpumpe 10,4 kg einer wäss¬ rigen Reisstärkelösung, die neben 108 g Reisstärke 36 g Saccharose enthielt und auf pH 8 mittels Natronlauge eingestellt wurde, zugemischt wurden, wobei das Astaxanthin in kolloiddisperser Form mit einer mittleren Teilchengröße von 144 nm bei einer Tem¬ peratur von 45°C ausfiel.
Anschließend wurde die Dispersion aufkonzentriert und in an sich bekannter Weise in ein freifließendes 10 %iges Astaxanthin-Trockenpulver mit einer mittleren Teilchen- große von 129 nm überführt. Das Trockenpulver löste sich in Wasser wiederum unter Bildung einer klaren, rot gefärbten Dispersion, wobei die Farbstärke der Redispersion lediglich um ca. 10 %, bezogen auf die ursprüngliche Dispersion, abnahm.

Claims

Patentansprüche
1. Wässrige Dispersionen enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff und Reisstärke als Schutzkolloid.
2. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich um Suspensionen handelt, die mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen enthalten.
3. Wässrige Dispersionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, enthaltend 0,1 bis 90 Gew.-% mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, 0,1 bis 99,9 Gew.-% Reisstärke, wobei sich alle Prozentangaben auf die Trockenmasse der wässrigen Dispersion beziehen.
4. Wässrige Dispersionen nach Anspruch 3, enthaltend zusätzlich 0,1 bis 70 Gew.- % mindestens eines Weichmachers, 0,01 bis 70 Gew.-% mindestens eines E- mulgators, und/oder 0,01 bis 50 Gew.-% mindestens eines Antioxidants und/oder Konservierungsmittels.
5. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Dispersion mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs durch Dispergieren eines o- der mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkol¬ loids, dadurch gekennzeichnet, dass man als Schutzkolloid Reisstärke verwen- det.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass es sich beim Disper- gierschritt um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer was¬ serlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einer wässrigen molekular- dispersen oder kolloiddispersen Lösung einer Reisstärke handelt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren folgende Schritte umfasst:
a-i) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehre¬ ren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln oder
a2) Lösen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organi¬ schen Lösungsmitteln, b) Mischen der nach a-0 oder a2) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen mo¬ lekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung einer Reisstärke, wobei die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs als nanodisperse Phase entsteht und
c) Abtrennen des organischen Lösungsmittels.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel für den Dispergierschritt mindestens ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus Wasser und mindestens ei¬ nem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel verwendet.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass man im Schritt a) die molekulardisperse Lösung von mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff bei Temperaturen größer 3O0C herstellt und unmittelbar anschließend im Schritt b) mit der wässrigen Lösung des Schutzkolloids versetzt, wobei sich eine Mischungstemperatur von 35°C bis 12O0C einstellt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Trockenpulvers, enthaltend mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoff als nanopartikuläre Teilchen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 , vom Wasser befreit und, gegebenenfalls in Gegenwart eines Überzugsmaterials, trocknet.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der wässrigen Dispersion um eine wässrige Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs handelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass man die Suspensi¬ on vor der Überführung in ein Trockenpulver mahlt.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirk¬ stoff in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder ei¬ ner Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer 300C löst,
b) die erhaltene Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloid¬ dispersen Lösung einer Reisstärke mischt und c) die gebildete Dispersion in ein Trockenpulver überführt.
14. Pulverförmige Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren definiert gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13.
15. Verfahren zur Herstellung einer mit Öl mischbaren Zubereitung mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, dadurch gekenn- zeichnet, dass man eine wässrige Dispersion, definiert gemäß Anspruch 1 in Gegenwart eines Emulgators in Öl emulgiert.
16. Flüssige, mit Öl mischbare Zubereitungen mindestens eines schwer wasserlösli¬ chen oder wasserunlöslichen Wirkstoffs, erhältlich nach einem Verfahren defi- niert gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie als doppelte Dis¬ persionssysteme eine wässrig-disperse Phase mit einem Partikeldurchmesser kleiner 500 μm, in der schutzkolloid-stabilisierte Teilchen eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher Wirkstoffe dispergiert vorliegen, in einem Öl als Dispersionsmittel enthalten.
17. Verwendung der wässrigen Dispersionen, definiert gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermit¬ teln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
18. Verwendung der pulverförmige Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 14 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfuttermitteln, pharma¬ zeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
19. Verwendung der flüssigen, mit Öl mischbaren Zubereitungen, definiert gemäß Anspruch 16 als Zusatz zu Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Tierfut¬ termitteln, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen.
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