WO2006083010A1

WO2006083010A1 - ４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶

Info

Publication number: WO2006083010A1
Application number: PCT/JP2006/302210
Authority: WO
Inventors: Daisuke Takahashi; Kunisuke Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2005-02-02
Filing date: 2006-02-02
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2007-08-02
Also published as: EP1849761A1; JPWO2006083010A1; US20080015353A1

Abstract

化合物（II)をアルカリ金属アルコキシド等の存在下、ギ酸エステルと反応させて、化合物（III）を得；次いで、これを化合物（IVa）または化合物（IVb）と反応させて化合物（Ｖ）を得；次いで、これを化合物（VI）と反応させて化合物（VII）を得；次いで、これを脱保護して化合物（Ｉ）を得る。　本発明は、医薬品の合成中間体として有用な４−アセチルピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。（式中、Ｘはメチルチオ基等を示し、Ｒ１は低級アルキル基等を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基等を示し、Ｍはアルカリ金属を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）

Description

明細書

4ーァセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶

技術分野

本発明は、医薬品の合成中間体として有用な 4ーァセチルピリミジン化合物の製造方法およびその新規な結晶に関する。

背景技術

一般式（ I ) ：

(式中、 Xは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、一OR³ — SR³又は一 NR³R⁴ (ここで、 R ³および R ⁴は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示すか、または R ³および R⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される 4—ァセチルピリミジン化合物またはその塩は、 MAPキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤等の様々な医薬品の合成中間体として有用である（WOO 3Z035638および WO 03/01 1838) 。

当該 4ーァセチルピリミジン化合物の製造方法として、以下のスキームに表されるように、 4—クロ口一 2—メチルチオピジミジン（ 1 ) とトリプチノレ（1一エトキシビニル）スズ（2) をパラジウム触媒の存在下、カップリングさせて、ェノールエーテル（3) を得た後、これを加水分解する方法が記載されている (WO 0 3/0 3 5 6 3 8及び Journal of heterocyclic Chemistry, 1985, vol. 22, p.1723)

し力し、この方法は、高価なパラジウム触媒ゃスズ試薬を用いなければならず、さらにスズ試薬（2) の毒性が強く、安全衛生上の問題もあり、工業的に有利な方法とは言えなかった。

また、他の方法としては、下記スキームに示されるように、 3， 3—ジメトキシー 2—プタノン（4) を N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール ( 5 ) と反応させて、ェナミン（6) を得て、これをチォ尿素およびヨウ化メチルと反応させて、 4ーァセチルピリミジンジメチルァセタール（7) を得た後、これを加水分解する方法が記載されている（WO 0 3/0 3 5 6 3 8及ぴ Cheraic al & Pharmaceutical Bulletin, 2003， vol.51， p.975) 。

しかし、この方法においても、使用する N， N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールやヨウ化メチルが高価であるため、コストが高くなり、さらに、 3 3—ジメトキシ一 2—ブタノンと N , N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールとの反応において不純物の影響により、着色、結晶化阻害などという問題がめった。

さらに、別の方法として、下記スキームに示すように、ピリミジン一 4—カルボン酸化合物（8 ) を N， O—ジメチルヒドロキシルァミンと縮合して、 Wein- r eb アミド（9 ) とした後に、これをグリニャール試薬と反応させる方法が記載されている（WO O 3 / 0 1 1 8 3 8 ) 。

し力し、この方法は、 N， O—ジメチルヒドロキシルアミンゃ縮合剤として用いる 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3 _ェチルカルポジイミド塩酸塩 ( E D C ■ H C 1 ) が高価であるため、コストが高くなり、また、収率も満足できるものではなかった。

一方、当該 4—ァセチルピリミジン化合物の代表化合物である 1— ( 2—メチルスルファニルピリミジン一 4一ィル）エタノンは、上記の何れの文献においてもオイルとして単離されているか、または結晶として得られる旨の記載は見られない。医薬品の中間体としての品質管理を容易にし、また、合成中間体として流通する可能性を考慮すると結晶として単離するのが好ましい。

本発明の目的は、医薬品の合成中間体として有用な 4—ァセチルピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することである。

発明の開示

本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討を行なった結果、 4一ァセチルピリミジン化合物を低コストかつ高収率で製造できる合成ルートを確立するに至った。また、 1一（2—メチルスルファニルピリミジン一 4一ィル）エタノンの晶析条件を検討することにより、初めて結晶として得ることに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の [1] 〜 [1 3] に示される通りである。

[1] 一般式（Π) ：

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよい。）で表される化合物（以下、化合物（II) ともいう。）を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（III) ：

(式中、 Mはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、 R¹は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III) ともいう。）の製造方法。

[2] 化合物（III) を、一般式（IV a) ： R2X¹または一般式（IV b) ： (R²0) ₂ SO₂ (ここで、 X¹はハロゲン原子を示し、 R ²は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよぃァラルキル基を示す。）で表される化合物（以下、それぞれ、化合物（IV a) および化合物（IV b) ともいう。）と反応させることを特徴とする、一般式（V) ：

(式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（V) ともいう。）の製造方法。

[3] 化合物（V) を、一般式（VI) ：

(式中、 Xは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、 —OR³ _SR³又は一 NR³R⁴ (ここで、 R³および R⁴は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基または置換基を有していてもよいァリ一ル基を示すか、または R ³および R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VI) ともいう。）またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式 (VII) ：

(式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VI I) ともいう。）の製造方法。

[4] 以下の工程（a) ~ (c) を含むことを特徴とする、化合物（VII) またはその塩の製造方法；

(a) 化合物（Π) を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させて、化合物（III) を得；

(b) 得られる化合物（III) を、化合物（IV a) または化合物（IV b) と反応させて、化合物（V) を得；

(c) 得られる化合物（V) を、化合物（VI) またはその塩と反応させて、化合物（VII) を得る。

[5] 上記 [3] または [4] 記載の方法により得られる化合物（VII) を脱保護することを特徴とする、一般式（I)

(式中、 Xは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（I) ともいう。）またはその塩の製造方法。

[6] が、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルァミノ基またはフェニル基である、上記 [3] 〜 [5] のいずれかに記載の製造方法。

[7] R¹が、メチル基またはェチル基である、上記 [1] 〜 [5] のいずれかに記載の製造方法。

[8] R²が、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—プチル基またはべンジル基である、上記 [2] 〜 [4] のいずれかに記載の製造方法。

[9] 一般式（V' ) ：

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 R²'はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物。

[10] 炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させることを特徴とする、 1一（2—メチルスルファニルピリミジン一 4 —ィル）エタノンの結晶の製造方法。

[1 1] へキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させる、上記 [10] 記載の製造方法。

[12] アセトン、メタノール、エタノールおよびァセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水との混合溶媒から晶析させることを特徴とする、 1 ― (2—メチルスルファニルピリミジン一 4_ィル）エタノンの結晶の製造方法, [13] アセトンと水との混合溶媒から晶析させる、上記 [1 2] 記載の製造方法。

[14] 1一（2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル）エタノンの結晶。

[15] 粉末 X線結晶回折において、約 1 2. 3° 、約 1 2. 6° 、約 1 7. 4° 、約 24. 7° およぴ約 26. 5° の回析角（20土0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パタ^ "ンを示す 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4 一ィル）エタノンの結晶。 [16] へキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させることによって得られる、上記 [1 5] 記載の結晶。

[1 7] 粉末 X線結晶回折において、約 1 3. 7° 、約 14. 8° 、約 1 7. 9° 、約 2 1. 2° およぴ約 36. 1° の回析角（20 ±0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パターンを示す 1一 ( 2—メチルスノレファニルピリミジン一 4 —イノレ）エタノンの結晶。

[18] アセトンと水との混合溶媒から晶析させることによって得られる、上記 [1 7] 記載の結晶。

図面の簡単な説明

図 1は、 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル) ェタノンの結晶粉末 X線結晶回折パターンである。（実施例 1 2)

図 2は、 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4一ィル）エタノンの結晶粉末 X線結晶回折パターンである。（実施例 1 3)

発明の詳細な説明

以下に、本発明について詳細に説明する。

1. 記号の説明

R¹における「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは 1〜5、より好ましくは 1〜 2である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、ェチル基、 _n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソプチル基. s e c—プチル基、などが挙げられる。中でも、メチル基またはェチル基が好ましい。

X、 R²、 R²'、 R³および R⁴における「置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよい上記アルキル基をいい、当該置換基が 2個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基 (好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。

R ¹が互いに結合して形成する置換基を有していてもよいアルキレン基における「アルキレン基」としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などが挙げられ、エチレン基、トリメチレン基が好ましい。当該アルキレン基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が 2 個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。

R ³、 R ⁴および Xにおける「置換基を有していてもよいァリール基」の「ァリール基」とは、好ましくは炭素数 6〜1 0、より好ましくは炭素数 6を有するァリール基であり、例えば、フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基などが挙げられる。当該ァリ一ル基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が 2個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。

X、 R ²、 R ² '、 R ³および R ⁴における「置換基を有していてもよいァラルキル基」の「ァラルキル基」とは、ァリール部が好ましくは炭素数 6〜 1 0、より好ましくは炭素数 6を有するァリール基であり、アルキル部が好ましくは炭素数 1〜 6を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるァラルキル基を示し、例えば、ベンジル基などが挙げられる。

当該ァラルキル基は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が 2個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。

X ¹における「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。

R ³および R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて形成してもよい「脂肪族へテ口環」とは、炭素原子と少なくとも 1個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1〜3個含んでもよい、 5〜 6員の脂肪族へテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン等が挙げられる。

当該脂肪族へテロ環は下記置換基で 1またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が 2個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数： 1〜6、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数： 1〜4、例：メチル基、ェチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。

R ² 'および Mで表されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリゥムなどが挙げられる。

次に、各記号の好ましい態様について説明する。

Xは、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルァミノ基またはフエニル基が好ましく、メチルチオ基またはフエニル基がより好ましい。

R ¹は、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基または n—ブチル基が好ましく、メチル基またはェチル基がより好ましい。

R ²は、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—プチル基またはべンジル基が好ましく、メチル基またはェチル基がより好ましい。 Mは、ナトリゥムまたは力リゥムが好ましい。

化合物（I ) は、ピリミジン環を有し、 Xの置換基の種類にもよるが、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成することができる。化合物（VI) は、通常、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩の形態で市販されているものが使用される。

2 . 本発明化合物の製造方法

本発明の製造方法は、次の反応スキームに表される。

(式中、各記号および波線は、前記と同義を示す。）

すなわち本発明は、上記反応スキームに示される工程（a ) 〜（c ) の少なくとも一つを含むことを特徴とする。

このような合成ルート、特に工程（a ) および（b ) を採用することにより、 N , N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタールのような高価な試薬を使用することなく、かつ、着色等を伴うことなく、ピリミジン環を高収率で構築することができる。

以下、工程（a ) 〜（d ) について説明する。

2— 1 . 工程（a ) 工程（a ) は、例えば、溶媒中において、化合物（11)、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属、およびギ酸エステルを混合することにより、行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができ、好ましくはアルカリ金属アルコキシドまたは水素化アル力リ金属と溶媒の混合物中に化合物（Π)およぴギ酸エステルを添加する。

工程（a ) に使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリゥムメトキシド、ナトリウムェトキシド、ナトリウム t e r t—ブトキシド、力リゥムメトキシド、力リゥムェトキシド、カリウム t e r t—プトキシド等が挙げられ、水素化アルカリ金属としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムが挙げられ、ナトリゥムメトキシド、カリウム t e r t—ブトキシドまたは水素化ナトリゥムが好ましい。アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の使用量は、化合物（Π) に対して、通常 0 . 9〜1 . 5当量、好ましくは 1〜1 . 1当量である。

工程（a ) に使用されるギ酸エステルとしては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸ェチル、ギ酸ブチル等が挙げられ、好ましくはギ酸ェチルまたはギ酸メチルである。ギ酸エステの使用量は、化合物（II) に対して、通常 0 . 8〜5当量、好ましくは 1〜 2当量である。

工程（a ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エーテル類（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（T H F ) 、ジイソプロピルエーテルなど）などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ジェチルエーテルまたは T H Fが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Π) に対して、 5倍重量〜 5 0倍重量であり、好ましくは 8倍重量〜 2 0倍重量である。

工程（a ) は、通常一 5 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは一 1 0〜4 0 °C) の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 1時間〜 5 0時間（好ましくは 3時間〜 2 4時間）である。工程（a) の反応終了後、化合物（III) は、アルカリ金属塩の形態で存在している。

化合物（III) を単離する場合は、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは晶析させることにより、化合物（III) を単離することができる。また、化合物（III) を特に単離精製することなく、次工程に供することもできる。

工程（a) の原料である化合物（II) は、公知の方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。

2-2. 工程 (b)

工程（b) は、例えば、溶媒中において、化合物（III) と、化合物（IVa) または化合物（IVb) を混合することにより行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。

工程（b) に使用される化合物（IVa) としては、例えば、ベンジルブロミド、プチルブロミド等が挙げられ、好ましくはべンジルプロミドである。また、化合物（IVb) としては、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジェチル等が挙げられ、好ましくは硫酸ジメチルである。化合物（IVa) または化合物（IVb) の使用量は、化合物（III) に対して、通常 0. 8〜3当量、好ましくは 1〜 1. 5当量である。工程（b) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸プチルなど）、二トリル類（例えば、ァセトニトリルなど）、エーテル類 (TH F、ジイソプロピルエーテルなど）などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ァセトニトリル、酢酸ェチルまたは酢酸プチルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（III) に対して、 5倍重量〜 50倍重量であり、好ましくは 8倍重量〜 20倍重量である。

工程（b) は、通常 10°Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 4 0〜120°C) の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0. 5時間〜 3 0時間（好ましくは 3時間〜 2 4時間）である。

工程（b ) で得られる化合物（V) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸ェチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（V) を単離することができる。さらに、蒸留あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィ一に付すことにより、化合物（V) を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（V) を精製することなく、次工程に供することもできる。 2— 3 . 工程（c )

工程（c ) は、例えば、溶媒中において、化合物（V) および化合物（VI) を混合することにより行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。

工程（c ) に使用される化合物（VI) は、通常、安定な塩の形態で市販されているものが使用される。化合物（VI) の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などの酸付加塩が挙げられる。

工程（c ) において、これら化合物（VI) の酸付加塩を使用する場合は、溶媒中で塩基を用いて中和すればよく、例えば一旦フリ一体に変換した後に化合物 (V) と反応させることができ、あるいは溶媒中に化合物（VI) の塩及び化合物

(V) を溶解し、塩基を添加して反応させることもできる。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、トリェチルァミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（VI) の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観点から化合物

(VI) の塩に対して通常 0 . 8〜3当量、好ましくは 1〜1 . 5当量である。

工程（_c ) で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、二トリル類（例えば、ァセトニトリルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど) などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、ァセトニトリル、酢酸ブチル、酢酸ェチルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（V) に対して、 5倍重量〜 5 0倍重量であり、好ましくは 8倍重量〜 2 0倍重量である。

工程（c ) は、通常 2 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 4 0〜1 1 0 °C) の範囲内で行う。反応温度は、上記温度範囲内で、通常 1時間〜 3 0時間（好ましくは 3時間〜 2 4時間）である。

工程（c ) で得られる化合物（VII) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸ェチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（VI I) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類 (例：ジェチルエーテル、 T H Fなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど) 、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィ一に付すことにより、化合物（VI I) を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（VI I) を精製することなく、次工程に供することもできる。工程（b ) または（c ) で製造される、一般式（V ' )

(式中、 R ¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 R ²'はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。 ) で表される化合物は新規化合物である。

2 - 4 . 工程 ( d )

工程（d ) は、化合物（VII) のァセタール基を脱保護し、ケトンに変換しうる自体公知の種々の方法を適用可能である。例えば、酸加水分解により脱保護する方法が挙げられる。以下に、酸加水分解による脱保護について説明するが、ェ程（d ) はこれに限定されるものではない。

酸加水分解は、例えば、溶媒および水中において、化合物（VII) と酸を混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。

酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリクロ口酢酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量としては、化合物（VII) に対して、通常 0 . 1〜2 0当量、好ましくは 0 . 5〜3当量である。

酸加水分解に使用する溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソプチルケトンなど）またはこれらと水の混合溶媒などが挙げられ、これらは 1種または 2種以上を併用してもよく、酢酸ェチル、メタノールまたはメタノールと水の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（VI I) に対して、 3倍重量〜 5 0倍重量であり、好ましくは 5倍重量〜 2 0倍重量である。

当該酸加水分解は、通常 0 °Cから用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは 0〜3 0 °C) の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常 0 . 1時間 ~ 30時間（好ましくは 0. 5時間〜 3時間）である。

工程 ) で得られる化合物（I ) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸ェチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（I ) を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジェチルエーテル、 THFなど）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタンなど) 、ハロゲン系溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させる力あるいはシリカゲル力ラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（I ) を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（I) を精製することなく、中間体として使用することもできる。

3, 1 - (2—メチノレスルファ二ノレピリミジン一 4—ィノレ）エタノンの結晶およびその製造方法

1— (2—メチノレスノレファニノレピリミジン一 4—ィノレ）エタノンの結晶は、上記工程（d) により得られた精製物、粗精製物を溶媒中から晶析することにより得ることができる。

当該晶析に使用される溶媒としては、へキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸ェチルとの混合溶媒またはァセトン、メタノール、エタノールおよびァセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒またはアセトンと水の混合溶媒である。

酢酸ェチルと炭化水素系溶媒の混合溶媒の場合は、その混合比（酢酸ェチル：炭化水素系溶媒）は、通常 1 ： 50〜3 ： 1 0 (v/v) 、好ましくは 1 ： 1 0 (v/v) である。アセトン、メタノール、エタノールおよびァセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水の混合溶媒の場合は、その混合比は、通常 1 ： 20〜3 ： 1 (v/v) 、好ましくは 1 ： 8 (v/v) である。

溶媒の使用量としては、 1一（2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル）エタノン l gに対し、 5m l〜50m lであり、好ましくは 8m l〜20m 1である。

混合溶媒で晶析を行なう場合は、 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル）エタノンを、予め混合させた溶媒に溶解させてもよいが、良溶媒である、酢酸ェチル、アセトン等に溶解させた後に、貧溶媒であるへキサン、水を添加することにより晶析するのが好ましい。

晶析は、通常一 20°C〜20°C、好ましくは— 1 0〜 10°Cの範囲内で、 1時間〜 30時間程度で行なう。

析出した結晶は、ろ過、遠心分離等の自体公知の固液分離法にて取得することができる。得られた結晶は、望ましくは使用した晶析溶媒で洗浄される。

このようにして得られた 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル）エタノンの結晶は、使用する溶媒などの晶析条件により、複数の結晶多形が得られ、それぞれ特有の物性を有する。

例えば、へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒から晶析させることによって得られる結晶は、粉末 X線結晶回折（測定条件は実施例に示すとおりである。）において、約 1 2. 3° 、約 12. 6° 、約 1 7. 4° 、約 24. 7° および約 26. 5° の回析角（20 ±0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パターンを示し、アセトンと水の混合溶媒から晶析させることによって得られる結晶は、約 1 3. 7° 、約 14. 8° 、約 1 7. 9° 、約 21. 2° および約 36. 1 ° の回析角 (20 ±0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パターンを示す。

実施例

以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1 ： 1ーヒドロキシ一 4， 4—ジメトキシ一ペンター 1—ェン一 3—オン一ナトリウム塩

窒素雰囲気下にてナトリウムメトキシド（8. 1 7 g , 15 1 mm o l )をジェチルエーテル（200 mL) に懸濁させ、氷冷下で、 3， 3—ジメトキシーブタン一 2—オン（ 20. 0 g， 1 51 mm o 1 )とギ酸ェチノレ（14. 1 g， 1 90 mmo 1 )の混合液を 1時間かけて滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応後、析出物をろ過し、減圧乾燥し、表題化合物（25. 7 g, 14 1 m mo 1 ) を得た。

^-NMR (DMSO— d₆) δ 1. 85 (3 H, s ) ， 3. 04 (6 H, s ) ， 4. 97 (1 H, d, J = 9. 6 H z ) ， 9. 24 ( 1 H， d， J = 9. 6 H z )

実施例 2 : 1, 4, 4—トリメトキシ一ペンタ一 1一ェン一 3—オン

1—ヒドロキシ一 4， 4—ジメトキシ一 1—ペンタン一 3—オン一ナトリゥム塩（1. 20 g, 0. 66 mm o 1 ) をァセトェトリノレ（1 5m l ) に溶解させ、そこにジメチル硫酸（0. 6 1 mL, 0. 68 mmo 1 ) を加え、 8 0°Cで終夜攪拌させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸ェチルを加えた。得られた混合物を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（1. 06 g, 0. 6 1 mm o 1 )を得た。

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 40 (3 H, s ) ， 3. 26 (6 H, s ) ， 3. 76 (3 H, s ) , 6. 07 ( 1 H, d , J = 1 2. 5 H z ) ， 7. 77 (1H， d, J = 1 2. 5 H z)

実施例 3 : 1， 4, 4—トリメトキシ一ペンタ一 1一ェンー 3—オン

1—ヒドロキシ一 4, 4—ジメトキシーペンター 1—ェンー 3—オン一ナトリゥム塩 (1 0 Omg, 0. 55 mm o 1 ) を酢酸ブチノレ（ 1. 5m l ) に溶解させ、そこにジメチル硫酸（5 2 2 /x g， 0. 5 5 mmo 1 ) を加え、 1 0 0°Cで 3時間攪拌させた。反応混合物を H P LC分析したところ、表題化合物 9 lmg (0. 53 mmo 1 ) が生成していることを確認した。

HP LC分析条件：

カラム： I n e r t s i l OD S— 2 4. 6 mmX 1 50

カラム温度： 40°C

検出波長： 254 nm

移動相： B u f f e r (N a H₂P0₄、 pH4. 5) ： CH₃CN= 50 ： 50 流速： 0. 8 m 1 / i n .

実施例 4 ： 1—エトキシ一 4, 4—ジメトキシ一ペンタ一 1—ェンー 3—オンジメチル硫酸に代えて、ジェチル硫酸を使用したこと以外は実施例 2と同様に行い、表題化合物を得た。

'H-NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 36 (3 H， t， J = 7. 1 H z) ， 3. 2 6 ( 6 H, s ) , 4. 0 0 ( 2 H, q , J = 7. 1 H z ) , 6. 0 7 ( 1 H, d， J = 1 2. 5 H z) , 7. 7 3 ( 1 H, d， J = 1 2. 5 H z)

実施例 5 ： 1—ペンジノレオキシ一 4， 4ージメトキシ一ペンター 1—ェン一 3— オン

ジメチル硫酸に代えて、ベンジルブ口ミドを使用したこと以外は実施例 2と同様に行い、表題化合物を得た。

¹ H-NMR (CD C 1 ₃) δ 1. 3 9 ( 3 Η, s ) ， 3. 2 6 (6 H, s ) ， 5. 09 (2H, s ) , 6. 1 8 ( 1 H, d, J = 1 2. 5) ， 7. 1 2- 7. 3 8 (5 H, m) , 7. 84- 7. 8 1 ( 1 H, d, J = 1 2. 5)

実施例 6 ： 4— (1， 1ージメトキシーェチル）一 2—メチルスルファ二ルーピリミジンメチルチオイソ尿素硫酸塩（8 8 0 m g， 3. 1 6 mm o l ) と炭酸ナトリウム（6 8 0 m g， 6. 4 1 mm o 1 ) をァセトニトリル（1 0 m l ) 中で 3 0分攪拌させ、そこに 1 , 4， 4ートリメトキシ一ペンタ一 1 —ェン一 3—才ン（1. 0 g， 5. 74 mmo 1 ) を添加し、 8 0 °Cで終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸ェチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（1. 1 6 g, 5. 4 5 mmo 1 ) を得た。

^-NMR (CD C 1 ₃) δ 1. 6 0 ( 3 H, s ) ， 2. 5 7 ( 3 H, s ) ， 3. 2 1 (6 H, s ) ， 7. 2 8 ( 1 H， d， J = 5. 1 H z) ， 8. 5 3 ( 1 H, d, J = 5. 1 H z)

実施例 7 : 4— ( 1， 1—ジメトキシーェチル） — 2—メチルスルファ二ルーピリミジン

メチルチオイソ尿素硫酸塩（1 0 Om g， 0. 3 6 mmo 1 ) と炭酸ナトリゥム（7 6 m g , 0. 7 1 mm o 1 ) を酢酸プチノレ（ 1. 5 m l ) 中で 3 0分攪拌させ、そこに 1， 4， 4ートリメトキシーペンター 1一ェン一 3—オン（ 1 2 Omg , 0. 6 9 mm o 1 ) を添加し、 1 1 0 °Cで 5時間攪拌した。反応後、実施例 3と同じ条件で H P L C分析したところ、表題化合物（1 3 7 m g , 0. 6 4 mmo 1 ) が生成していることを確認した。

実施例 8 ： 4— ( 1， 1—ジメトキシーェチル）一 2—メチルスルファ二ルーピリミジン

メチルチオイソ尿素硫酸塩（6 l mg， 0. 2 2 mm o 1 ) と炭酸ナトリウム（5 0m g， 0. 4 7 mmo 1 ) をメタノール中で 3 0分攪拌させ、そこに 1 一エトキシ一 4, 4—ジメトキシーペンタ一 1—ェンー 3—オン（7 9m g， 0. 4 2 mmo 〗）を添加し、 8 0 °Cで 2時間攪拌した。反応後、実施例 3と同じ条件で HP L C分析したところ、表題化合物（6 7. 5 mg， 0. 3 2 m m o 1 ) が生成していることを確認した _n 実施例 9 ： 4— (1， 1—ジメトキシーェチル）一2—メトキシ一ピリミジンメトキシィソ尿素塩酸塩 (76 lmg, 6. 88 mmo 1 ) と炭酸ナトリウム（791 mg, 7. 46 mmo 1 ) を酢酸ェチル（10m l ) 中で 30分攪拌させ、そこに 1, 4, 4ートリメトキシーペンタ一 1—ェン _ 3—オン（1. O g, 5. 74 mmo 1 ) を添加し、 80°Cで終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸ェチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（914 mg， 4. 62 mm o 1 ) を得た。

¹ H-NMR (CD C 1 ₃) δ 1. 60 ( 3 H, s ) , 3. 22 (6 H, s ) , 3. 99 (3 H, s ) , 7. 22 ( 1 H, d, J = 5. O H z) ， 8. 48 ( 1 H, d， J = 5. OH z)

実施例 10 : [4— (1， 1—ジメトキシ一ェチル）一ピリミジン一 2—ィル] メチルァミン

メチルグァニジン塩酸塩（755m g, 6. 90 mmo 1 ) と炭酸ナトリウム（790mg, 7. 45 mmo 1 ) を酢酸ェチル（10m l ) 中で 30分攪拌させ、そこに 1， 4, 4ートリメトキシ一ペンター 1—ェン一 3—オン（1 · O g, 5. 74 mmo 1 ) を添加し、 80°Cで終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸ェチルを加えた。得られた混合物を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（526mg， 2. 66 mm o 1 ) を得た。

ー NMR (CDC 1₃) δ 1. 56 (3 Η, s ) ， 3. 01 (3 H, d， J = 5. 1 H z) ， 3. 22 (6 H, s ) ， 5. 24 ( 1 H， b r ) ， 6. 84 (1H， d， J = 5. 1 Hz) ， 8. 3 3 ( 1 H, d， J = 5. 1 H z)

実施例 1 1 : 4一（1， 1—ジメトキシーェチル）一 2—フエニル一ピリミジンベンズアミジン塩酸塩（1. 10 g， 6. 3 mmo 1 ) と炭酸ナトリウム ( 0. 73 g， 6. 9 mm o 1 ) を酢酸ェチル（10m l) 中で、 30分攪拌させ、そこに 1， 4, 4—トリメトキシ一ペンタ一 1—ェン一 3—オン（ 1. 0 g, 5. 74 mmo 1 ) を添加し、 80°Cで終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸ェチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、へキサンで洗浄し、表題化合物（1. 40 g, 5, 70 mm o 1 ) を得た。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ 1. 7 1 (3 H, s ) ， 3. 27 (6H， s ) ， 7. 46 - 7. 5 9 (4 H, m) ， 8. 50 -8. 5 2 ( 2 H, m) , 8. 8 1 (1 H, d, J = 5. 1Hz)

実施例 1 2 : 1— (2—メチルスルファ二ルーピリミジン一 4—ィル）一ェタノン

4一（1， 1ージメトキシ一ェチル）一2—メチルスノレファニノレ一ピリミジン (500mg, 2. 33 mmo 1 ) を酢酸ェチル（7m 1 ) に溶解し、 1 M塩酸（5m l ) を加え、 1時間攪拌した。混合物を分層し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮液にへキサン（5m l) を加え、氷浴下にて 3時間攪拌した。析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物の結晶（254 m g， 1. 52 mm o 1 ) を得た。融点 35 °C

^XH-NMR (CDC 1 ₃) δ 2. 6 3 (3 H， s ) ， 2. 6 9 (3H， s ) ， 7. 50 (1 H, d， J =4. 9H z) ， 8. 73 ( 1 H, d, J =4. 9Hz)

このようにして得られた結晶の粉末 X線回析パターンを下記条件で測定した。回析角（20 ±0. 1° ) 約 1 2. 3° 、約 1 2. 6° 、約 17. 4° 、約24. 7° および約 26. 5° に特徴的ピークが認められた。粉末 X線回析パターンを図 1に示す。

粉末 X線回折の測定には、アレー式の半導体検出器 X' C e 1 e r a t o rを備えた粉末 X線回折装置 X' P e r t (PANa 1 y t i c a 1社製）を用い、管球： C u、管電流： 55mA、管電圧： 40 k V、サンプリング幅： 0. 01 7° 、走査速度： 0. 269° Z s e c、波長： 1. 54056 A、測定回折角範囲（ 20 ) : 5-45 °Cの条件で測定した。

実施例 1 3 ： 1— (2—メチルスルファニル—ピリミジン一 4—ィル）一ェタノン

4一（ 1 , 1—ジメトキシ-ェチル） - 2—メチルスルファニル一ピリミジン (1. 50, 7. 0 mmo 1 ) を酢酸ェチル（ 5 mL) に溶解し、そこに 2 M塩酸（5m l ) を加え、 1時間攪拌させた。反応混合物を分層し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣にアセトン（1. 5 mL) を加え、水（1 2 mL) を滴下した。水浴下にて終夜攪拌し、析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物の結晶（1. 00 g， 5. 95 mmo 1 ) を得た。融点 37 °C

このようにして得られた結晶の粉末 X線回析パターンを実施例 1 2と同じ条件で測定した。回析角（2 Θ ±0. 1° ) 約 1 3. 7° 、約 14. 8° 、約 1 7. 9° 、約 2 1. 2° および約 36. 1° に特徴的ピークが認められた。粉末 X線回析パターンを図 2に示す。

実施例 14 ： 1一（2—メチルスルファニル一ピリミジン一 4—ィル）一ェタノン

1—ヒドロキシ一 4, 4—ジメトキシ一ペンター 1—ェン一 3—オン一ナトリゥム塩（10. 38 g, 57. 0 mmo 1 ) に、酢酸ェチル（1 10 mL) とジメチル硫酸（7. 40 g， 58. 7 mmo 1 ) を加え、 80°Cで終夜攪拌させた。上記実施例 3と同じ条件で H PLC分析して、反応収率 99%であることを確認した。当該反応液を冷却し、窒素下にて沈殿物を濾去し、メチルチオイソ尿素硫酸塩（9. 30 g， 33. 4 mmo 1 ) および炭酸ナトリウム（7. 65 g, 72. 2 mmo 1 ) を加え、 80°Cにて終夜攪拌させた（上記実施例 3と同じ条件の HP LC分析より、環化収率： 90%)。反応後、水および 1M 塩酸にて順次洗浄し、溶媒を留去した。残渣にアセトン（7m l ) を加え、 1M 塩酸（22m l ) を加えて室温にて 1時間攪拌させた。水酸化ナトリウム水溶液で： pH 6に中和して氷浴中で終夜攪拌させた。析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物（7. 18 g, 42. 7 mmo 1 ) を得た。産業上の利用可能性

本発明の方法によれば、安価かつ毒性が低い試薬を用いて、着色などを伴うことなく、高収率に化合物（I) を製造することができる。

また、本発明により、 1— (2—メチルスルファニルピリミジン一 4—ィル）エタノンの結晶を得ることができ、その結果、医薬品の合成中間体として品質管理がより容易になり、また、当該化合物を流通させることも容易になった。本出願は、日本で出願された特願 2005— 027100を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよい。）で表される化合物を、ァノレカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（ΠΙ) ：

(式中、 Mはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、 R¹は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。

2. 一般式（III) ：

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 Mはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物を、一般式（IV a) ： R2X¹または一般式（IV b) ： (R²0) ₂SO₂ (ここで、 X¹はハロゲン原子を示し、 R ²は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（V) ：

(式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 R ²は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物を、一般式（VI) ：

(式中、 Xは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、一 OR³、 — SR³又は一 NR³R⁴ (ここで、 R³および R⁴は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示すか、または R ³および R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（VII) ：

(式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。

4. 以下の工程（a) 〜（c) を含むことを特徴とする、一般式（VII)

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 Xは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、 — OR³、一 SR³又は一 NR³R⁴ (ここで、 R³および R⁴は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァラルキル基または置換基を有していてもよいァリール基を示すか、または R ³および R ⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；

(a) 一般式（II) ：

(式中、 R¹は前記と同義を示す。）で表される化合物を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させて、一般式 (III) ：

(ェェェ)

(式中、 Mはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、 R¹は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；

(b) 得られる一般式（III) で表される化合物を、一般式（IV a) ： R2X¹ または一般式（IV b) ： (R²O) ₂S0₂ (ここで、 X¹はハロゲン原子を示し、 R ²は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよぃァラルキル基を示す。）で表される化合物と反応させて、一般式（V) ：

(式中、各記号おょぴ波線は前記と同義を示す。）で表される化合物を得； (c) 得られる一般式（V) で表される化合物を、一般式（VI) ： (VI)

Η₂Ν' ヽ NH

(式中、 Xは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（VII) で表される化合物を得る。

5. 請求項 3または 4記載の方法により得られる一般式（VII) で表される化合物を脱保護することを特徴とする、一般式（I)

(式中、 Xは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいァラルキル基、一 OR³、 — SR³又は一 NR³R⁴ (ここで、 R³および R⁴は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよぃァラルキル基または置換基を有していてもよいァリ一ル基を示すか、または R ³および R⁴が隣接する窒素原子と一緒になつて、置換基を有していてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。

6. Xが、チル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルァミノ基またはフエニル基である、請求項 3〜 5のいずれかに記載の製造方法。

R¹が、メチル基またはェチル基である、請求項 1〜5のいずれかに記載の製造方法。

8. R²が、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基またはベンジル基である、請求項 2〜 4のいずれかに記載の製造方法。

9. 一般式（V' ) ：

(式中、 R¹は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、 R²'はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。 ) で表される化合物。

10. 炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させることを特徴とする、 1— (2—メチルスルファ-ルピリミジンー4一ィル）エタノンの結晶の製造方法。

1 1. へキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させる、請求項 10記載の製造方法。

1 2. アセトン、メタノール、エタノールおよびァセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水との混合溶媒から晶析させることを特徴とする、 1一

(2—メチルスルファニルピリミジン一 4一ィル）エタノンの結晶の製造方法。

3. アセトンと水との混合溶媒から晶析させる、請求項 1 2記載の製造方法

14. 1 - (2—メチルスルファニルピリミジンー4_ィル）エタノンの結晶。

1 5, 粉末 X線結晶回折において、約 1 2. 3° 、約 1 2. 6° 、約 1 7. 4° 、約24. 7° および約 26. 5° の回析角（20 ±0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パターンを示す 1― (2—メチルスルファニルピリミジン一 4 一ィル）エタノンの結晶。

1 6, へキサンと酢酸ェチルとの混合溶媒から晶析させることによって得られる、請求項 15記載の結晶。

1 7, 粉末 X線結晶回折において、約 1 3. 7° 、約 1 4. 8° 、約1 7. 9° 、約 21. 2° および約 36. 1° の回析角（20 ±0. 1° ) に特徴的ピークを有する回折パターンを示す 1一（2—メチルスルファニルピリミジン一 4 一ィル）エタノンの結晶。

1 8. アセトンと水との混合溶媒から晶析させることによって得られる、請求項 17記載の結晶。