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WO2006080312A1 - 吸着多孔体の製造法 - Google Patents

吸着多孔体の製造法 Download PDF

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WO2006080312A1
WO2006080312A1 PCT/JP2006/301061 JP2006301061W WO2006080312A1 WO 2006080312 A1 WO2006080312 A1 WO 2006080312A1 JP 2006301061 W JP2006301061 W JP 2006301061W WO 2006080312 A1 WO2006080312 A1 WO 2006080312A1
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WO
WIPO (PCT)
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porous material
phenyl
methylthio
porous
producing
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2006/301061
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Miura
Sumie Haruta
Hirofumi Takeuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to US11/813,968 priority Critical patent/US20090005384A1/en
Priority to EP06712277A priority patent/EP1852118A1/en
Priority to JP2007500520A priority patent/JPWO2006080312A1/ja
Publication of WO2006080312A1 publication Critical patent/WO2006080312A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing 2_benzyl-5- (4-chlorophenyl) _6_ [4- (methylthio) phenyl] -2H_pyridazin-3-one adsorbing porous material having excellent elution properties .
  • Patent Document 1 JP-A-12-198776
  • Patent Document 2 WO2004 / 096280
  • An object of the present invention is to provide a simple production method of 2-benzyl _ 5 _ (4 chlorophenyl) _ 6 _ [4- (methylthio) phenyl] 2H pyridazine 3-one formulations having excellent dissolution properties There is to do.
  • the present inventors diligently investigated a simple production method of a preparation containing 2-benzil 5- (4-chlorophenyl) -6- [4 (methylthio) phenyl] 2H pyridazine 3-one having excellent dissolution properties.
  • the porous material is treated with a halogen-based organic solvent in which 2-benzil 5- (4-chlorophenyl) -6- [4- (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin_3_one is dissolved.
  • the present invention provides a method for producing an adsorbed porous material having 2_benzyl-1 5 _ (4 chlorophenyl) _6 _ [4- (methylthio) phenyl] — 2H_pyridazine _ 3 _one .
  • the present invention also includes 2_benzenore-5_ (4-chlorophenyl) _6_ [4_ (methylthio) phenyl] -2H-pyridazine_3_one adsorbing porous material produced by the above production method and the same A pharmaceutical composition is provided.
  • the present invention relates to 2_benzyl-5_ (4-chlorophenyl) _6_ [4_ (methylthio) phenyl] -2H-pyridazin_3_one dissolved in a halogen-based organic solvent and used to treat the porous material.
  • 2_benzyl _ 5 _ (4-chlorophenyl) _ 6 _ [4- (methylthio) phenyl] — 2H_pyridazin _ 3_one is provided with a method for improving the dissolution property .
  • 2-Benzylue of the present invention 5— (4 black phenyl) -6— [4 (methylthio) phenyl ] _ 2H_pyridazine-3-one adsorbing porous material (hereinafter sometimes referred to as the adsorbing porous material of the present invention)
  • 2_benzyl 1 5 _ (4-cyclophenyl) _ 6 _ [4— (methylthio ) Phenol] — 2H—Pyridazine _ 3 — ON (hereinafter sometimes referred to as Compound A) is preferably 0.:! To 91% by mass:! To 67% by mass Further preferred is 2 to 50% by mass.
  • Examples of the porous body used in the present invention include a carbon porous body, an aluminum porous body, and a porous silicon body.
  • the porous body is particularly preferably 50 to 98 mass%, more preferably 33 to 99 mass%, more preferably 9 to 99.9 mass% in the adsorption porous body of the present invention.
  • Examples of the carbon porous body include powdered activated carbon, granular activated carbon, molecular sieve charcoal, beaded activated carbon, fibrous activated carbon, high surface area activated carbon, molded activated carbon, honeycomb activated carbon and the like.
  • Examples of the aluminum porous body include alumina, aluminum oxide, activated alumina, boehmite gel, and zeolite.
  • porous porous materials include light anhydrous caustic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, magnesium aluminate, calcium silicate, magnesium silicate, magnesium magnesium silicate, and light anhydrous cage.
  • porous silica materials such as acid-containing hydroxypropyl cellulose, diatomaceous earth, synthetic aluminum silicate, synthetic aluminum silicate 'hydroxypropyl starch' crystalline cellulose, synthetic magnesium sodium silicate, colloidal hydrous aluminum silicate, and zeolite.
  • porous silicon body As the porous body used in the present invention, a porous silicon body is preferable. Further, as the porous porous body, light anhydrous caustic acid, hydrous silicon dioxide, silicon dioxide, calcium silicate and the like are preferable. Specifically, commercially available Silicia 250, Silicia 320, Silicia 350, Silicia 530, Silicia 740 (Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.), Ad Solida 101, Ad Solider 102 (Freund Sangyo Co., Ltd.), Carplex # 67 (Manufactured by Shionogi Pharmaceutical Co., Ltd.), Aerogenole 200, Aerogenore 300 (Nihon Aerosil Co., Ltd.), Sanshua H-51 (Asahi Glass Co., Ltd.), Florite RE (Eisai Co. Ltd.)
  • the porous body used in the present invention preferably has an average pore diameter of 1 to: OOOnm, more preferably 2 to 500 nm force S, and more preferably 2 to 200 nm force S.
  • the average pore diameter is For example, it can be measured by a gas adsorption method.
  • porous body used in the present invention has a specific surface area l ⁇ 2000m 2 Zg is and even preferred tool 10 0 ⁇ : 1800m 2 / g Ca still more preferably ⁇ , 200 ⁇ 1500m 2 / g Ca particularly good Masle.
  • the it surface area can be measured, for example, by a gas adsorption method.
  • the compounding mass ratio of the compound A and the porous material used in the present invention is preferably 1: 0.1 to 1000, more preferably 1: 0.5 to 100 force, and more preferably 1 :: to 50 force. I like it.
  • halogen-based organic solvent used in the present invention examples include dichloromethane, chlorophenol, tetrachlorocarbon, 1,2-dichloroethane and the like, and dichloromethane is particularly preferable. These halogen organic solvents can be used alone or in combination.
  • the mass ratio of the compound A to be used in the present invention and the halogen-based organic solvent is preferably from 1: 0.1 to 100000 0 force S, more preferably from 1: 5 to 100000 force S, and particularly preferably from 1 to 50000.
  • 0 0.1 to 100000 0 force S
  • 1: 5 to 100000 force S preferably from 1: 5 to 100000 force S
  • 1 to 50000 preferably from 1 to 50000.
  • the treatment time with a solution obtained by dissolving Compound A in a halogen-based organic solvent is preferably 0.1 minute to 24 hours, more preferably 0.5 minutes to 12 hours, and particularly preferably 1 minute to 8 hours.
  • the processing temperature is preferably ⁇ 100 to 85 ° C., more preferably 0 to 65 ° C., and further preferably 10 to 40 ° C.
  • the manufacturing process for treating the porous body with a solution in which compound A is dissolved in a halogen-based organic solvent is not particularly limited.
  • Compound A is added with a halogen-based organic solvent, and Compound A is completely contained.
  • a suspension is obtained by adding a porous material to the solution dissolved in the solution and stirring.
  • the halogen-based organic solvent is distilled off under reduced pressure, atmospheric distillation, vacuum distillation, standing drying, heating drying, freeze drying. , Filtration, centrifugation, etc., and then recovering the adsorbed porous material by drying the residue.
  • Examples of the production method include recovering the adsorbent porous material by spraying and drying the suspension after adding the porous material and stirring.
  • the adsorbed porous material of the present invention thus produced usually has an average particle diameter of preferably 1 ⁇ m or more, more preferably:! To 2000 zm, more preferably 3 to 500 to 111 in particular. 0
  • the average particle diameter can be measured by a laser diffraction method or the like.
  • various components that are acceptable as pharmaceutical additives are added as desired as long as the effects of the present invention are not hindered. Examples thereof include polymer compounds and surfactants.
  • Examples of the polymer compound include punoreran, sodium carboxymethylcellulose, sodium alginate, xanthan gum, polybulurpyrrolidone, carboxybutyl polymer, methinoresenorelose, hydroxypropino methinorescenellose, carrageenan, agar, gelatin and the like.
  • Surfactants include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate), sorbitan monostearate, etc.
  • Nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters, cationic surfactants such as salt benzalkonium, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, calcium stearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, etc.
  • anionic surfactants include polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene alkyl ethers such as polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate), sorbitan monostearate, etc.
  • Nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid esters, cationic surfactants
  • the adsorbed porous material of the present invention can be used as it is as a pharmaceutical composition, but it can also be made into an oral pharmaceutical composition and a parenteral pharmaceutical composition by adding additives usually used in the pharmaceutical composition. it can.
  • the adsorbed porous material of the present invention preferably contains 0.1 to 100% by mass, more preferably 0 to 90% by mass, and more preferably 0 to 80% by mass. Is particularly preferred.
  • the additives of the oral pharmaceutical composition include excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous key acid, calcium hydrogen phosphate; methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, Binding agents such as polybulurpyrrolidone and pullulan; disintegrating agents such as croscarmellose sodium, carmellose calcium, crospovidone and low-substituted hydroxypropylcellulose; lubricants such as magnesium stearate and talc; tar dyes, three Coloring agents such as iron dioxide; flavoring agents such as stevia, aspartame, and fragrances.
  • excipients such as lactose, crystalline cellulose, sucrose, mannitol, light anhydrous key acid, calcium hydrogen phosphate; methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, Binding agents such as polybulurpyrrolidone and pullulan;
  • additives for parenteral pharmaceutical compositions include monohydric alcohols such as benzyl alcohol, polyhydric alcohols such as concentrated glycerin and 1,3-butylene glycol, diisopropyl adipate, triacetin, and isopropyl myristate.
  • Ketones such as esters and crotamiton Solvents such as fats and oils such as oleic acid and castor oil; celluloses such as hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose; polysaccharides such as sucrose and ⁇ -cyclodextrin; sugar alcohols such as sorbitol and mannitol; Water-soluble polymers such as dipolymer, gelatin, starch, polybulal alcohol, polybulurpyrrolidone, polyacrylic acid, polyacrylic acid sodium, and other synthetic polymers; anionic interfaces such as calcium stearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate Activating agents, cationic surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene sol Vita Surfactants such as non-ionic surfact
  • Phenolic substances neutral substances such as chlorobutanol and phenylethyl alcohol, reverse soaps such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride, antioxidants such as vitamin E and butylhydroxylazole, ascorbic acid and bisulfite Reducing agents such as sodium and sodium thiosulfate, stabilizers such as citrate or tartaric acid and salts thereof, lecithin and ethylenediamintetraacetic acid (edetic acid); phosphoric acid, acetic acid, boric acid, succinic acid, phthalic acid And pH adjusting agents such as salts thereof, glycine and sodium hydroxide.
  • neutral substances such as chlorobutanol and phenylethyl alcohol
  • reverse soaps such as benzalkonium chloride and benzethonium chloride
  • antioxidants such as vitamin E and butylhydroxylazole
  • ascorbic acid and bisulfite Reducing agents such as sodium and sodium thios
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention includes, for example, oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, injections, suppositories, vaginal agents, sublingual agents, implants, eye drops, Examples include parenteral preparations such as sprays.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, injections, suppositories, vaginal agents, sublingual agents, implants, eye drops
  • parenteral preparations such as sprays.
  • the solution was completely dissolved by adding dichloromethane lOOmL compound A150mg, light anhydrous Kei acid (Sairishia 350, average particle size: 4 xm, average pore diameter: 21 nm, specific surface area: 3 OOm 2 / g; Fuji Shirishia chemical 1500 mg was added and stirred (temperature: 25 ° C., time: 10 minutes) to obtain a suspension. Then depressurize from the suspension using an evaporator. The lower dichloromethane was removed, and the residue was dried with a vacuum dryer to obtain the present adsorbent porous body 1.
  • the adsorptive porous material 1 of the present invention dramatically improved the elution of Compound A.
  • compound A instead of dichloromethane, compound A was obtained from an adsorbed porous material produced using acetone (Comparative Example 1), ethanol (Comparative Example 2) or an acetone / ethanol mixture (1: 1) (Comparative Example 3). Hardly eluted. [0035] Adsorption experiment on porous material>
  • ABS represents absorbance
  • 150 g of the present adsorbent porous material produced in Example 1 was sized using a new speed mill (ND_02, manufactured by Seida Okada Co., Ltd.) equipped with a screen having an lmm diameter.

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Abstract

　本発明は、多孔体を、２－ベンジル－５－（４－クロロフェニル）－６－［４－（メチルチオ）フェニル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理することを特徴とする２－ベンジル－５－（４－クロロフェニル）－６－［４－（メチルチオ）フェニル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン吸着多孔体の製造法に関する。 　本発明の製造法は簡便であって、得られた吸着多孔体は２－ベンジル－５－（４－クロロフェニル）－６－［４－（メチルチオ）フェニル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オンの溶出性に優れる。

Description

明 細 書
吸着多孔体の製造法
技術分野
[0001] 本発明は、溶出性に優れた 2 _ベンジル— 5 - (4—クロロフヱニル） _ 6 _ [4—(メ チルチオ)フヱニル]— 2H_ピリダジン— 3—オン吸着多孔体の製造法に関する。 背景技術
[0002] 2 -ベンジル 5— (4—クロ口フエニル） 6— [4 (メチルチオ）フエニル] 2H— ピリダジンー3—オンは、優れたインターロイキン 1 産生抑制作用を有し、免疫系 疾患、炎症性疾患、虚血性疾患等の予防及び治療薬として有用であることが知られ ている（特許文献 1)。しかし、この化合物は極めて水に溶け難ぐそれを含有する製 剤からの溶出性が悪ぐ溶出性の改善が求められていた。
難水溶性薬物の溶出性改善法として、薬物の微細化や誘導体の作製等の技術が 知られている。し力し、 2_ベンジル _ 5_ (4—クロロフヱ二ル）一 6 _ [4—(メチルチ ォ)フエ二ル]— 2H—ピリダジン _ 3 _オンは、微細化では溶出性は改善されず、誘 導体にすると薬効が変化するため好ましくない。
また、薬剤の製剤からの溶出性を改善する方法として、 2_ベンジル一 5 _ (4—ク ロロフエニル） -6 - [4- (メチルチオ）フエニル] - 2H-ピリダジン _ 3 _オン等の超 難水溶性薬物及び多孔体を含有する組成物を、二酸化炭素の超臨界流体又は亜 臨界流体を用いて処理する方法 (特許文献 2)が知られているが、二酸化炭素を超臨 界状態又は亜臨界状態にするため、耐圧性の容器、装置等を使用する必要があつ て、また製造方法が煩雑となるので好ましくなレ、。
特許文献 1 :特開平 12— 198776号公報
特許文献 2 :WO2004/096280号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、溶出性が優れた 2 -ベンジル _ 5 _ (4 _クロロフヱニル） _ 6 _ [ 4- (メチルチオ)フエニル] 2H ピリダジン 3 オン製剤の簡便な製造法を提供 することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者等は、溶出性が優れた 2 べンジルー 5—（4ークロロフヱニル）ー6—[4 （メチルチオ)フエニル] 2H ピリダジン 3 オンを含有する製剤の簡便な製 造法について鋭意検討した結果、 2 べンジルー 5—（4ークロロフヱニル） 6— [4 （メチルチオ）フエニル ]—2H—ピリダジンー3 オンをハロゲン系有機溶媒に溶解 した溶液で、多孔体を処理すると、 2 べンジルー 5—（4ークロロフヱニル） 6— [4 （メチルチオ）フエニル ]—2H—ピリダジンー3 オンが多孔体に吸着し、その溶出 性が優れていることを見出し、本発明を完成した。
[0005] すなわち、多孔体を、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6— [4—(メチルチ ォ）フエニル] - 2H—ピリダジン _ 3 _オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理す ることを特徴とする 2_ベンジル一 5 _ (4 クロ口フエニル） _6 _ [4— (メチルチオ） フエ二ル]— 2H_ピリダジン _ 3 _オン吸着多孔体の製造法を提供するものである。 また、本発明は上記製造法で製造した 2_ベンジノレ— 5_ (4—クロロフヱニル） _ 6 _ [4 _ (メチルチオ）フエ二ル]— 2H—ピリダジン _ 3 _オン吸着多孔体及びそれを 含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は 2_ベンジル— 5_ (4—クロロフヱニル） _6 _ [4_ (メチルチオ）フ ェニル ]—2H—ピリダジン _ 3 _オンをハロゲン系有機溶媒に溶解し、これを用いて 多孔体を処理することを特徴とする 2_ベンジル _ 5 _ (4—クロロフヱニル） _ 6 _ [4 - (メチルチオ）フエ二ル]— 2H_ピリダジン _ 3_オンの溶出性向上方法を提供す るものである。
発明の効果
[0006] 本発明によれば、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6—[4 （メチルチオ） フエ二ル]— 2H—ピリダジン _ 3 _オン吸着多孔体を簡便に製造することができ、得 られた吸着多孔体は 2_ベンジル— 5_ (4—クロロフヱニル） _6 _ [4_ (メチルチオ )フエ二ル]— 2H—ピリダジン _ 3 _オンの溶出性に優れる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6—[4 （メチルチオ）フエニル ] _ 2H_ピリダジン— 3—オン吸着多孔体 (以下、本発明吸着多孔体と記載すること がある）中の 2_ベンジル一 5 _ (4—クロ口フエニル） _ 6 _ [4— (メチルチオ）フエ二 ル]— 2H—ピリダジン _ 3 _オン (以下、化合物 Aと記載することがある）の占める割 合は、 0.：!〜 91質量％が好ましぐ：!〜 67質量％が更に好ましぐ 2〜50質量％が 特に好ましい。
[0008] 本発明で使用する多孔体は、炭素多孔体、アルミニウム多孔体、ケィ素多孔体等 力 S挙げられる。多孔体は、本発明吸着多孔体中の 9〜99. 9質量％が好ましぐ 33 〜99質量％が更に好ましぐ 50〜98質量％が特に好ましい。
[0009] 炭素多孔体としては、例えば、粉末活性炭、粒状活性炭、分子篩炭、ビーズ状活 性炭、繊維状活性炭、高表面積活性炭、成形活性炭、ハニカム活性炭等が挙げら れる。
[0010] アルミニウム多孔体としては、例えば、アルミナ、酸化アルミニウム、活性アルミナ、 ベーマイトゲル、ゼォライト等が挙げられる。
[0011] ケィ素多孔体としては、例えば、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケィ 素、ケィ酸アルミン酸マグネシウム、ケィ酸カルシウム、ケィ酸マグネシウム、ケィ酸マ グネシゥムアルミニウム、軽質無水ケィ酸含有ヒドロキシプロピルセルロース、ケイソゥ 土、合成ケィ酸アルミニウム、合成ケィ酸アルミニウム'ヒドロキシプロピルスターチ '結 晶セルロース、合成ケィ酸マグネシウムナトリウム、コロイド性含水ケィ酸アルミニウム 、ゼォライト等のシリカ多孔体が挙げられる。
[0012] 本発明で使用する多孔体としては、ケィ素多孔体が好ましい。更にケィ素多孔体と しては軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、ケィ酸カルシウム等が好 ましレヽ。具体的には、市販のサイリシァ 250、サイリシァ 320、サイリシァ 350、サイリ シァ 530、サイリシァ 740 (富士シリシァ化学株式会社製）、アドソリダ一 101、アドソリ ダー 102 (フロイント産業株式会社製）、カープレックス # 67 (塩野義製薬株式会社 製）、ァエロジノレ 200、ァエロジノレ 300 (日本ァエロジル株式会社製）、サンスフエア H -51 (旭硝子株式会社製）、フローライト RE (エーザィ株式会社製)等が挙げられる。
[0013] 本発明で使用する多孔体は、平均細孔直径が 1〜： !OOOnmであるのが好まし 2 〜500nm力 S更に好ましく、 2〜200nm力 S特に好ましレ、。なお、平均細孔直径は、例 えばガス吸着法により測定することができる。
[0014] 本発明で使用する多孔体は、比表面積が l〜2000m2Zgであるのが好ましぐ 10 0〜： 1800m2/gカ更に好まし <、 200〜1500m2/gカ特に好ましレヽ。なお、 it表面 積は、例えばガス吸着法により測定することができる。
[0015] 本発明で使用する化合物 Aと多孔体の配合質量比は、 1 : 0. 1〜： 1000が好まし 1 : 0. 5〜： 100力更に好ましく、 1 :：!〜 50力特に好ましレヽ。
[0016] 本発明で使用するハロゲン系有機溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩 化炭素、 1, 2—ジクロロェタン等が挙げられ、特にジクロロメタンが好ましい。これらの ハロゲン系有機溶媒は、単独又は混合して用いることができる。ハロゲン系有機溶媒 に化合物 Aを溶解した溶液で多孔体を処理して本発明吸着多孔体とすることにより、 該吸着多孔体からの化合物 Aの溶出性が向上する。
[0017] 本発明で使用する化合物 Aとハロゲン系有機溶媒との質量比は 1 : 0. 1-100000 0力 S好ましく、 1 : 5〜： 100000力 S更に好ましく、 1 : 10〜50000カ特に好ましレ、0
[0018] ハロゲン系有機溶媒に化合物 Aを溶解した液による処理時間は 0. 1分〜 24時間 が好ましぐ 0. 5分〜 12時間が更に好ましぐ 1分〜 8時間が特に好ましい。また、処 理温度は、— 100〜85°Cが好ましぐ 0〜65°Cが更に好ましぐ 10〜40°Cが特に好 ましい。
[0019] ハロゲン系有機溶媒に化合物 Aを溶解した液で多孔体を処理する製造工程は特 に限定されないが、例えば、（1)化合物 Aにハロゲン系有機溶媒をカ卩え、化合物 Aを 完全に溶解した溶液に、多孔体をカ卩えて撹拌することにより懸濁液を得た後、ハロゲ ン系有機溶媒を減圧留去、常圧蒸留、減圧蒸留、放置乾燥、加温乾燥、凍結乾燥、 ろ過、遠心分離等で除去し、次いで、残渣を乾燥することにより吸着多孔体を回収す る製造法、（2)化合物 Aにハロゲン系有機溶媒を加え、化合物 Aを完全に溶解した 溶液に、多孔体を加えて撹拌することにより懸濁液を得た後、懸濁液を噴霧乾燥させ ることにより吸着多孔体を回収する製造法等が挙げられる。
[0020] このようにして製造された本発明吸着多孔体は、通常、平均粒子径が 1 μ m以上が 好ましく、：!〜 2000 z mカ更に好ましく、 3〜500〃111カ特に好ましレ、0なお、平均粒 子径はレーザー回折法等で測定することができる。 [0021] 本発明の化合物 Aを溶解したハロゲン系有機溶媒で多孔体を処理する際に、本発 明の効果を妨げない限り、医薬品の添加物として許容される各種成分を所望に応じ て添加することが可能であり、例えば、高分子化合物、界面活性剤等が挙げられる。
[0022] 高分子化合物としては、プノレラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン 酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビュルピロリドン、カルボキシビュルポリマー、メチ ノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、カラギーナン、寒天、ゼラチン等 が挙げられる。
[0023] 界面活性剤としては、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキ シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシェチレ ンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート） 、モノステアリン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活 性剤、塩ィ匕ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジニゥム等の陽ィ オン性界面活性剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸 ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤等が挙げられる。
[0024] 本発明吸着多孔体は、そのままで医薬組成物として使用できるが、通常医薬組成 物に使用される添加剤をカ卩えて経口用医薬組成物及び非経口用医薬組成物にする こともできる。医薬組成物中には、本発明吸着多孔体は、 0. 1〜： 100質量％含有す るのが好ましぐ 0. ：!〜 90質量％が更に好まし 0. ：!〜 80質量％が特に好ましレ、。
[0025] 経口用医薬組成物の添加剤としては、乳糖、結晶セルロース、白糖、マンニトール 、軽質無水ケィ酸、リン酸水素カルシウム等の賦形剤；メチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビュルピロリ ドン、プルラン等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ク ロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ シゥム、タルク等の滑沢剤；タール色素、三二酸化鉄等の着色剤；ステビア、ァスパル テーム、香料等の矯味剤等が挙げられる。
[0026] 非経口用医薬組成物の添加剤としては、ベンジルアルコール等の一価アルコール 、濃グリセリン、 1， 3—ブチレングリコール等の多価アルコール、アジピン酸ジイソプロ ピル、トリァセチン、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル類、クロタミトン等のケトン類 、ォレイン酸、ヒマシ油等の油脂類等の溶媒；ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース等のセルロース類、白糖、 β—シクロデキストリン等の多糖類、ソ ルビトール、マンニトール等の糖アルコール類、カルボキシビ二ルポリマー、ゼラチン 、デンプン、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリノレ 酸ナトリウム等の合成高分子等の水溶性高分子;ステアリン酸カルシウム、ステアリン 酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンザルコ 二ゥム、塩化べンゼトニゥム、塩化セチルピリジニゥム等の陽イオン性界面活性剤、モ ノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤等の界面 活性剤； L メントール、 dL カンフル等のテルペン類、ォレイン酸等の高級脂肪酸 等の吸収促進剤；パラォキシ安息香酸メチル、ノ ォキシ安息香酸プロピル等のフエ ノール性物質、クロロブタノール、フエニルエチルアルコール等の中性物質、塩化べ ンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム等の逆性石けん、ビタミン E、ブチルヒドロキシァ 二ソール等の抗酸化剤、ァスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム 等の還元剤、クェン酸又は酒石酸及びその塩、レシチン、エチレンジァミン四酢酸（ ェデト酸)等のキレート剤等の安定化剤；リン酸、酢酸、ホウ酸、コハク酸、フタル酸及 びその塩、グリシン、水酸化ナトリウム等の pH調整剤等が挙げられる。
[0027] 本発明の医薬組成物の形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤 等の経口用製剤や注射剤、坐剤、膣剤、舌下剤、インプラント剤、点眼剤、スプレー 剤等の非経口用製剤が挙げられる。 実施例
[0028] 本発明を、実施例及び比較例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの 実施例に限定されるものではない。
[0029] 実施例 1
化合物 A150mgにジクロロメタン lOOmLを加えて完全に溶解した溶液に、軽質無 水ケィ酸（サイリシァ 350、平均粒子径： 4 x m、平均細孔直径： 21nm、比表面積： 3 OOm2/g ;富士シリシァ化学株式会社製） 1500mgをカ卩え、これを撹拌（温度： 25°C 、時間： 10分）して懸濁液を得た。その後、エバポレーターを使用して懸濁液より減圧 下ジクロロメタンを除去し、残渣を真空乾燥機で乾燥して本発明吸着多孔体 1を得た
[0030] 比較例:!〜 3
ジクロロメタンをアセトン（比較例 1)、エタノール（比較例 2)、アセトン/エタノール 混液（1 : 1) (比較例 3)として、実施例 1と同様にして、比較例の吸着多孔体:!〜 3を 得た。
[0031] <溶出性試験 >
本発明吸着多孔体 1及び比較例の吸着多孔体 1〜3について、溶出性試験を行な つた。溶出性試験は、 日局一般試験法、溶出試験法第 2法 (パドル法）に従って行な つた。吸着多孔体 55mgを、試験液（0. 3質量％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液） 900 mLに投入し、温度 37土 1°C、パドル回転数 50r/minの条件で行なった。 5、 30、 6 0、 120分後の試験液に溶出した化合物 Aを、逆相系カラム（Inertsil ODS— 2、ジ 一エルサイエンス社製）を用いた液体クロマトグラフにより定量し、化合物 A5mgに対 する溶出率 (％)を算出した。
[0032] その結果を表 1に示す。
[0033] [表 1]
Figure imgf000008_0001
本発明吸着多孔体 1(実施例 1)は、化合物 Aの溶出性が劇的に向上した。一方、ジ クロロメタンに代えてアセトン（比較例 1)、エタノール（比較例 2)又はアセトン/エタノ 一ル混液（1 : 1) (比較例 3)を使用して製造した吸着多孔体から化合物 Aは、ほとん ど溶出しなかった。 [0035] く多孔体への吸着実験〉
化合物 Al . 5mgにジクロロメタン 1. 5mLを加えて完全に溶解した溶液に多孔体（ 軽質無水ケィ酸 (サイリシァ 350、富士シリシァ化学株式会社製)又は二酸化ケイ素（ サイリシァ 530、富士シリシァ化学株式会社製）） 15mgを分散させ、 Roter RT- 50 (TAITEC)を使用して 2時間振とうし、メンブランフィルター（0. 45 μ m PTFE)で ろ過したろ液の吸光度（280 nm)を測定することにより、軽質無水ケィ酸又は二酸化 ケィ素に単純吸着した化合物 A量（ z g/mg多孔体)を算出した。なお、軽質無水ケ ィ酸又は二酸化ケイ素に単純吸着した化合物 A量 g/mg多孔体）は、以下の計 算式より算出した。
[0036] ろ液中の化合物 A濃度 g/mL) =ABS ÷検量線の傾き X希釈率
ここで、 ABSは、吸光度を表わす。
吸着した化合物 A量（ μ g/mg多孔体） = (多孔体分散前の化合物 A濃度（ μ g/ mL) ろ液中の化合物 A濃度（ μ g/mL) ) X化合物 A溶液量 (mL) ÷多孔体質量 (mg)
[0037] また、比較としてジクロロメタンに換えてエタノールを使用し同様に算出を行った。そ の結果を表 2に示す。
[0038] [表 2]
( a g Zm g多孔体）
Figure imgf000009_0001
[0039] その結果、ジクロロメタンを使用した場合は、化合物 Aは多孔体である軽質無水ケィ 酸及び二酸化ケイ素に吸着したのに対し、エタノールを使用した場合は、軽質無水 ケィ酸及び二酸化ケイ素に吸着しなかった。また、ジクロロメタンを使用した場合は、 示差走査熱量分析の結果、化合物 Aは非晶質状態として存在してレ、た。
[0040] 製造例 1
実施例 1で製造した本発明吸着多孔体 150gを lmm φ口径のスクリーンを取り付け たニュースピードミル (ND_02、岡田精ェ株式会社製）で整粒した。整粒した本発 明吸着多孔体 110g、乳糖（100メッシュ乳糖、 DMV社製) 42g、結晶セルロース（ァ ビセノレ PH— 102、旭化成株式会社製） 100g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー ス (L一 HPC (LH— 11)、信越化学工業株式会社製) 45gを V型混合機にて 10分混 合した後、この混合物にステアリン酸マグネシウム 3gをカ卩えて、更に 5分混合した。こ れを打錠機 (AP_ 38、畑鐵ェ所製）を用いて打錠し、 1錠 300mg (化合物 A lOmg 含有)の錠剤を製造した。

Claims

請求の範囲
[1] 多孔体を、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6— [4 （メチルチオ）フエ二 ル] 2H—ピリダジン 3 オンを溶解したハロゲン系有機溶媒で処理することを特 徴とする 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6— [4 （メチルチオ）フエニル]
- 2H-ピリダジン 3 オン吸着多孔体の製造法。
[2] 多孔体が、炭素多孔体、アルミニウム多孔体又はケィ素多孔体である請求項 1記載 の吸着多孔体の製造法。
[3] 多孔体が、ケィ素多孔体である請求項 1記載の吸着多孔体の製造法。
[4] ケィ素多孔体が、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素又はケィ酸力 ルシゥムである請求項 3記載の吸着多孔体の製造法。
[5] ハロゲン系有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホノレム、四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロ ェタン力 選ばれる 1種又は 2種以上である請求項 1〜4のいずれ力 1項記載の吸着 多孔体の製造法。
[6] ハロゲン系有機溶媒が、ジクロロメタンである請求項 5記載の吸着多孔体の製造法
[7] 請求項 1〜6のいずれ力 1項記載の吸着多孔体の製造法で製造した 2—べンジル
- 5 - (4—クロ口フエ二ノレ） - 6 - [4- (メチルチオ）フエ二ノレ] - 2H-ピリダジン一 3 一オン吸着多孔体。
[8] 請求項 7記載の 2—ベンジル - 5 - (4—クロロフヱニル） - 6 - [4- (メチルチオ）フ ヱニル]一 2H—ピリダジン一 3—オン吸着多孔体を含有する医薬組成物。
[9] 2 -ベンジノレ 5— (4—クロ口フエニル） 6— [4 (メチルチオ）フエニル] - 2H- ピリダジン 3—オンをハロゲン系有機溶媒に溶解し、これを用いて多孔体を処理す ることを特徴とする 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエニル）ー6— [4 （メチルチオ） フエニル] 2H ピリダジン 3 オンの溶出性向上方法。
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