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WO2006068058A1 - １－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶 - Google Patents

１－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶 Download PDF

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WO2006068058A1
WO2006068058A1 PCT/JP2005/023166 JP2005023166W WO2006068058A1 WO 2006068058 A1 WO2006068058 A1 WO 2006068058A1 JP 2005023166 W JP2005023166 W JP 2005023166W WO 2006068058 A1 WO2006068058 A1 WO 2006068058A1
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WO
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tetramethylcyclohexyl
cyclopropylmethyl
piperazine
acid
crystal
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/023166
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English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Kotake
Naoki Yoneda
Katsunobu Osada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Publication date
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Priority to US11/920,920 priority patent/US20090163715A1/en
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a salt of 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine useful as a cell adhesion inhibitor or a cell infiltration inhibitor. And crystals.
  • These compounds are particularly useful for leukocyte adhesion and infiltration such as inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma and atopic dermatitis. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by it.
  • leukocyte infiltrates such as neutrophils and lymphocytes are observed in the inflamed area.
  • Infiltration of leukocytes is caused by leukocyte force-in, chemokines, lipids and complements such as neutrophils and lymphocytes, and activated by site force-in such as IL-1 and TNF ⁇ . It is an interaction called rolling or tethering with a vascular endothelial cell that has been damaged, adhering with the vascular endothelial cell, and then migrating to the extravascular and surrounding tissues.
  • Treatment or prevention agent for atopic dermatitis see Non-patent document 8
  • Agents for treating or preventing irritable bowel syndrome see Non-Patent Document 9
  • substances that inhibit cell adhesion or cell invasion are inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, atopic Expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for various inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by adhesion and infiltration of leukocytes such as dermatitis
  • a compound having an anti-inflammatory action based on the suppression of adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells or a compound having an anti-inflammatory action based on the suppression of leukocyte infiltration (hereinafter each referred to as a cell adhesion inhibitor and cell infiltration)
  • the following compounds are known as inhibitors (see Patent Document 1).
  • 1-cyclopropylmethyl 4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine according to the present invention (chemical formula is represented by the following formula ( I)) is characterized in that it contains a partial molecular structure having piperazine at the ortho position of the benzene ring to which a hexyl group is bound, and therefore, these cell adhesion inhibitors or cell infiltration
  • the compound structure is different from the inhibitor.
  • the application only describes the use of the compound as an anti-obesity agent and an anti-diabetic agent based on the action of melanocortin receptor agonist, and is based on the adhesion or infiltration suppressing action of leukocytes. There is no description or suggestion for its use as an anti-inflammatory agent.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2002Z018320
  • Patent Document 2 International Publication No. 2002Z059108 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347: 417-429 (2002))
  • Non-Patent Document 2 Natalizumab for active Crohn 's disease (N. Engl. J. Med., 348: 24-32 (2003))
  • Non-Patent Document 3 Granulocyte adsorption therapy in active phase of ulcerative colitis (Journal of Japanese Society for Apheresis 18: 117-131 (1999))
  • Non-Patent Document 4 Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol, 36: 372-378 (2004))
  • Non-Patent Document 5 Psoriasis (Lancet, 361: 1197-1204 (2003)
  • Non-Patent Document 6 New and emerging treatment options for multiple sclerosis (Lancet Neurology, 2: 563-566 (2003))
  • Non-Patent Document 7 The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy C lin. Immunol, 111: 450-463 (2003)
  • Non-Patent Document 8 The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121: 951-962 (2003))
  • Non-Patent Document 9 A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51: i4H44 (2002))
  • Non-Patent Document 10 Discovery of 2- (4- pyridin- 2- ylpiperazin- 1- ylmethyl)-1H-benzimida zole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dyslunction ( J. Med. Chem., 47: 3853—3864 (2004))
  • the problem of the present invention is that leukocytes such as inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), rheumatoid arthritis, irritable bowel syndrome, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, atopic dermatitis, etc.
  • leukocytes such as inflammatory bowel disease (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), rheumatoid arthritis, irritable bowel syndrome, psoriasis, multiple sclerosis, asthma, atopic dermatitis, etc.
  • the present invention provides the following [1] to [18].
  • a medicament comprising a salt or hydrate of the compound according to any one of [1] to [13], [13-1] and [13-2].
  • An agent for inhibiting cell adhesion or inhibiting cell infiltration comprising a salt or hydrate of the compound according to any one of [1] to [13], [13-1] and [13-2].
  • An agent for treating or preventing inflammatory bowel disease comprising a salt or hydrate of the compound according to any one of [1] to [13], [13-1] and [13-2] .
  • the salt and crystal of the present invention have an excellent cell adhesion inhibitory action or cell infiltration inhibitory effect. Therefore, as a therapeutic or preventive agent for inflammatory diseases and autoimmune diseases, inflammatory bowel diseases (especially ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, psoriasis, multiple sclerosis, asthma It is also useful for various diseases caused by leukocyte adhesion and infiltration such as atopic dermatitis.
  • FIG. 1 Crystals of 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) fur] piperazine methanesulfonate obtained in Example 1-G ( It is a figure showing the powder X-ray-diffraction pattern of OC crystal
  • FIG. 2 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine crystals (crystal A) obtained in Example 2 It is a figure showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 3 Crystals of 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine obtained in Example 3 (crystal B) It is a figure showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 4 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine benzenesulfonate crystal powder obtained in Example 4 It is a figure showing an X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 5 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine obtained in Example 5 It is a figure showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 5 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 7 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine sulfate crystals obtained in Example 7 (crystal a) It is a figure showing the powder X-ray diffraction pattern of).
  • FIG. 8 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine sulfate crystals obtained in Example 8 (crystal b) Powder X-ray diffraction pattern
  • FIG. 8 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine sulfate crystals obtained in Example 8 (crystal b) Powder X-ray diffraction pattern
  • FIG. 9 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3, 3, 5, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine ethanesulfonate crystal powder obtained in Example 9 It is a figure showing an X-ray diffraction pattern.
  • FIG. 10 Crystal of 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine hydrochloride obtained in Example 11 (crystal II)
  • FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the powder.
  • FIG. 11 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine hydrochloride crystal obtained in Example 12 (crystal I)
  • FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the powder.
  • FIG. 12 Crystals of 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) fur] piperazine methanesulfonate obtained in Example 13 ( ⁇ 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of crystal.
  • FIG. 13 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine hydrochloride crystal obtained in Example 14 (crystal III)
  • FIG. 6 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of
  • FIG. 14 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine methanesulfonate obtained in Example 1-G It is a figure showing the 13 C solid state NMR spectrum of (at crystal).
  • the salt of the present invention is an acid addition salt of 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine, Force S Methanesulfonic acid, hydrochloric acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ⁇ Toluenesulfonic acid, hydrobromic acid and sulfuric acid power are selected acid addition salts.
  • the hydrate is also included in the scope of the present invention.
  • These salts have cell adhesion / cell infiltration inhibitory effects and are useful as therapeutic / preventive agents for diseases such as inflammatory bowel disease.
  • the salt of the present invention can be produced by the following method.
  • 1-Cyclopropylmethyl-4 Dissolve [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine and each acid in a suitable solvent, and then precipitate the salt.
  • the precipitated salt is separated by ordinary filtration, washed with an appropriate solvent (usually the same as the solvent used for precipitation) as necessary, and further dried.
  • 1-cyclopropylmethyl 4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenyl] piperazine and a solvent are added to each acid, After dissolution by heating, cool the solution.
  • 1-Cyclopropylmethyl-4 [2- (3, 3, 5, 5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine used in the production of the salt may be in any form . That is, it may be hydrated, anhydrous, amorphous, crystalline (including those having a plurality of crystal polymorphic forces), or a mixture thereof.
  • Solvents used include ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, alcohols such as methanol and ethanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, hydrocarbons such as hexane and heptane.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or water, or mixed solvents thereof.
  • the amount of solvent used is the lower limit for the amount of 1-cyclopropylmethyl 4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine and each acid dissolved by heating.
  • an amount that does not significantly reduce the yield of salt can be selected as appropriate.
  • the temperature at which piperazine and each acid are dissolved is appropriately selected according to the solvent. That's fine.
  • the final cooling temperature is a force that can be selected as appropriate according to the yield and quality of the salt, and is preferably room temperature to 0 ° C.
  • the salt separated by the filtration operation can be dried by leaving it in the air. However, in the case of mass production, it is preferable that the salt is dried by efficient heating.
  • the drying temperature can be appropriately selected according to the production amount.
  • the drying time is determined based on the residual solvent. What is necessary is just to select suitably time until it falls below quantity according to a manufacturing amount, a drying apparatus, drying temperature, etc.
  • drying can be performed under ventilation or under reduced pressure, but is preferably performed under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, the drying device, the drying temperature, and the like.
  • the crystal of the present invention is a single crystal of methanesulfonate of 1-cyclopropylmethyl-4 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine,
  • diffraction angle (2 0 ⁇ 0. 2 °) is characterized by having a diffraction peak at 7.0 °, and further having a diffraction peak at 18.3 °. It is characterized by having diffraction peaks at 1 ° and 15.4 °.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction can cause an error within the range of diffraction angle ⁇ 0.2 °, so the value of the above diffraction angle is in the range of ⁇ 0.2 ° It should be understood as including the numerical values in the table. Accordingly, the present invention also includes a crystal in which the diffraction angle of a peak coincides with an error of about ⁇ 0.2 ° only by a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction is completely identical.
  • the crystal of the present invention is characterized by having peaks at a chemical shift of about 4.3 ppm and about 149.3 ppm in a 13 C solid-state NMR spectrum, and further has a chemical shift of about 121.5 ppm and about 143.8 ppm. And having a peak.
  • This crystal can be produced by the following method.
  • 1-Cyclopropylmethyl-4-1 [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine and methanesulfonic acid with a suitable solvent (eg methyl ethyl ketone)
  • a suitable solvent eg methyl ethyl ketone
  • the precipitated salt crystals are collected by filtration, and then the crystals can be dried to continue the operation below the force that can obtain the target product. That is, the obtained suspension is concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain methanesulfonate as a solid.
  • a suitable solvent for example, a mixed solvent of ethyl acetate-heptane
  • a suitable solvent for example, a mixed solvent of ethyl acetate-heptane
  • an appropriate solvent for example, a mixed solvent of ethyl-heptane acetate
  • the crystals separated by the filtration operation can be dried by leaving them in the air, but when they are produced in a large amount, they are preferably dried by efficient heating.
  • the drying temperature can be appropriately selected according to the production amount.
  • the drying time may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature and the like until the residual solvent falls below a predetermined amount. Further, the drying is preferably performed under reduced pressure, which can be performed under ventilation or under reduced pressure.
  • the degree of vacuum may be appropriately selected according to the production amount, drying apparatus, drying temperature, and the like.
  • the salt or crystal of the present invention When used as a medicine, it is usually used by mixing the salt or crystal of the present invention with an appropriate additive and formulating it. However, it does not deny that the salt and the crystal of the present invention are used as a drug as it is.
  • excipients As the above additives, excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, which are generally used in medicine. Agents, isotonic agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations as desired.
  • excipients include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, aluminum silicate, calcium silicate, and metasilicate. Examples thereof include magnesium aluminate acid and calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polybulal alcohol, methylcellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylinole.
  • binder examples include pyrrolidone and macrogol.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropenoresenorelose, canoleoxy methinoresenorelose, canolevo Examples thereof include xymethinoresenorelose canoleum, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch, and carboxymethyl starch sodium.
  • colorants it is allowed to be added to pharmaceuticals such as tri-iron oxide, yellow tri-iron oxide, carmine, caramel, ⁇ -strength rotin, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Can be mentioned.
  • flavoring agents examples include cocoa powder, heart-bending brain, fragrance powder, heart-powered oil, dragon brain, cinnamon powder and the like.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzoic acid benzyl, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, nicotinamide and the like.
  • hydrophilic high substances such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyethinoresenorelose, hydroxypropylcellulose, etc. Mention may be made of molecules.
  • Examples of the tonicity agent include glucose, sodium chloride salt, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate, and the like.
  • preservatives include methylparaben, propylparaben, chlorobutanol, and benzyl Examples include lucol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • absorption promoters include those generally used in medicine.
  • preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, and inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, Nasal drops, ear drops
  • Topical preparations such as knops and lotions or injections.
  • An oral preparation is formulated by appropriately combining the above additives. If necessary, these surfaces can be coated.
  • external preparations include excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, among others.
  • excipients include excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, among others.
  • binders include flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, among others.
  • an appropriate combination of agents, stabilizers or absorption enhancers is formulated.
  • injectables are emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, among others.
  • an isotonic agent a buffering agent, an antiseptic, an antioxidant, a stabilizer, or an absorption promoter is appropriately combined to prepare a preparation.
  • the amount used varies depending on symptoms and age. Usually, 0.1 to 5000 mg (preferably 0.5 to 15) in the case of an oral preparation. OOmg), 0.5 to 1500 mg (preferably 1.5 to 500 mg) for external preparations, 0.3 to 5000 mg (preferably 1 to 500 mg) for injections Use once or in 2-6 divided doses. For the above-mentioned oral preparations and injections, values actually administered are shown, and for external preparations, values actually absorbed by the living body are shown.
  • silica gel described in the following examples indicates, unless otherwise specified, silica gel 60 manufactured by Merck or BW300 manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd., and is described as NH silica gel. In this case, Chromomatorex-NH silicagenole manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., which has been coated with propylamine. [0058] (Synthesis of compounds)
  • Example 1 A trifluoromethanesulfonic acid 3. 3. 5. 5-tetramethylcyclohexa
  • the reaction mixture was diluted with hexane (2 L) and water (1 L). The mixture was added with stirring into a mixture of potassium carbonate (6 67 g) and water (3.5 L). After stirring for a while and allowing to stand, the organic layer was separated, and the organic layer was washed successively with water (2 L) and saturated brine (1.5 L). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (1.5 kg), the desiccant was removed by filtration, and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate Z-hexane) and then concentrated under reduced pressure to give an oil.
  • the suspension was then concentrated under reduced pressure at an external temperature of 21 ° C over 1 hour and 20 minutes. Further, it was dried under reduced pressure at an external temperature of 40 ° C. for 30 minutes, and the contents of the flask were dried to obtain a crude product solid of the title compound.
  • a mixed solvent of ethyl acetate (1662 mL) and heptane (1108 mL) was added to the crude product solid, and the resulting suspension was stirred at an external temperature of 65 ° C. for 1 hour. Next, the suspension was further stirred while gradually lowering the external temperature. After the external temperature reached 45 ° C., the suspension was further stirred for 14 hours at the external temperature and room temperature. The obtained suspension was filtered, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The desiccant was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate Z heptane), and an oily substance was obtained after concentration under reduced pressure. Further, the oil was dried under reduced pressure with a vacuum pump at room temperature to obtain 182 mg of the title compound as colorless crystals (crystal A).
  • the deposited precipitate was collected by filtration and dried by aeration with nitrogen gas under suction for 1 hour and 30 minutes.
  • the precipitate was dried under reduced pressure with a vacuum pump at room temperature for 4 hours, and then dried with hot air at 50 ° C. for 4 hours to give 1.10 g of the title compound as colorless crystals (crystal B).
  • crystals b The precipitated crystals were collected by filtration, washed with jetyl ether, and air-dried under suction. Further, the crystals were dried under reduced pressure with a vacuum pump at room temperature to obtain 209 mg of the title compound as colorless crystals (crystals b).
  • the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then stirred at an external temperature of 5 ° C for 1 hour.
  • the precipitated crystals were collected by suction filtration and dried by aeration with nitrogen gas for 20 minutes under suction. Further, it was dried under reduced pressure with a vacuum pump at room temperature for 4 hours, dried with hot air at 50 ° C. for 4 hours, and dried with warm air at 60 ° C. for 10 hours to give 1.64 g of the title compound as colorless crystals.
  • acetic anhydride (74.2 g, 727 mmol) and formic acid (32.9 mL, 872 mmol) were added at room temperature with stirring, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and tetrahydrofuran (50 mL) was collected.
  • a solution of 2 bromoa-line (50. Og, 291 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) was added at room temperature, stirred at the same temperature for 1 hour, and concentrated.
  • pyridinium paratoluenesulfonate (365 mg, 1.45 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to 50 ° C., methanol (40 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (14.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 14 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and the aqueous layer was removed.
  • the organic layer was washed with water, then with 5% brine, further dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 3.33 g of the title compound as a brown oil.
  • Example 15? 1- “2— (3. 3. 5. 5-tetramethylcyclohexyl) phenyl ⁇ piperazine methanesulphonate
  • Example 16 A: 1—2 propyl til — 4— “2— (3, 3. 5. 5—tetramethylsic Hexyl in the mouth) Hueninore ⁇ Piperazine
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidinone
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidinone
  • piperazine methanesulfonate 217. lg
  • N-methyl 2-pyrrolidinone 20 mL
  • the mixture was stirred at 42 ° C. (external temperature) for 1 hour and 40 minutes, and then cyclopropane strength rubaldehyde (42.4 g) was added to prepare an imidium salt solution.
  • Methyl t-butyl ether 50 mL was added to the mixture, and then the organic layer was washed twice with water (1 OOOmL) and once with water for injection (lOOOmL). Subsequently, the organic layer was concentrated under reduced pressure using an evaporator until the volume became approximately 400 mL. Add ethyl acetate (400 mL) to the mixture, concentrate under reduced pressure (50 ° C) until approximately 400 mL, and again add ethyl acetate (400 mL) to 400 mL and concentrate under reduced pressure (50 ° C). did.
  • heptane (129 OmL) was added to the mixture in 3 minutes, stirred at 40 ° C (external temperature) for 1 hour and 10 minutes, and then stirred at 30 ° C (external temperature) for 27 minutes. Further, the mixture was stirred at 20 ° C. (external temperature) for 37 minutes, and then stirred at 7 ° C. (external temperature) overnight (22 hours).
  • the powder X-ray diffraction pattern of the salt and crystal obtained in each example was measured using the following apparatus and conditions. The measured diffraction patterns are shown in Figs.
  • the sample was pulverized in an agate mortar, sampled on a 5 or 10 mm diameter glass plate, and measured under the following conditions.
  • Figure 13 shows the 13 C solid-state NMR ⁇ vector of the methanesulfonate crystals obtained in Example 1G.
  • PBS Human fibronectin
  • BSA bovine serum albumin
  • Beta-1 made of Hirasawane clay
  • the supernatant was removed from the above plate, and Jurkat cells suspended in RPMI-1640 (manufactured by Sigma) containing lmg / mL BSA were subjected to 80 LZ well supplementation to 2.5 x 0.5 5 zwells.
  • the hydrochloride of Example 10 diluted to each concentration with RPMI-1640 containing lmgZmL BSA was added to 10 ⁇ LZ wells, followed by 100 nM phorbol myristate acetate prepared with RPMI-1640 containing lmgZmL BSA. (Hereinafter abbreviated as PMA, manufactured by Sigma) After adding the solution to the 10 LZ well, place the plate at 37 ° C for 45-60 minutes in a CO incubator.
  • the concentration to be suppressed is 3 for 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl) phenol] piperazine hydrochloride (hydrochloride of Example 10).
  • M der is, 1-cyclopropylmethyl-4- [2- (3, 3, 5, 5-tetramethyl-cyclohexyl) full Eniru] piperidines Rajin Metansunorehon salt (a crystal) in 4. 7 mu Micromax Met.
  • a plastic centrifuge tube containing lOOunits containing heno ⁇ phosphate sodium (manufactured by Shimizu Pharmaceutical Co., Ltd.) was supplemented with 25 mL of fresh blood collected from a healthy person. 8 mL of physiological saline (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 6% Dextran (manufactured by Nacalai) was added thereto and mixed, and then allowed to stand at room temperature for 45 minutes to precipitate red blood cells. The obtained supernatant was collected in another plastic centrifuge tube, and an equal volume of PBS was added to the obtained supernatant, followed by centrifugation at 1600 rpm for 7 minutes at room temperature.
  • the obtained blood cell fraction was suspended in 4 mL of PBS, and this was overlaid on 4 mL of Ficoll-Paque TM PLUS (Amersham Biosciences).
  • the resulting two-layer solution was centrifuged at 2000 rpm for 30 minutes at room temperature, the supernatant was removed, the precipitate was suspended in 10 mL of PBS, and centrifuged at 1200 rpm for 7 minutes to remove the supernatant.
  • the obtained sediment was resuspended in 0.5 mL of PBS, and 10 mL of distilled water (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) was added to it, and immediately 0.5 mL of an aqueous solution containing 3 M NaCl was added to make it isotonic. This was centrifuged at 1200 rpm for 7 minutes, and the resulting precipitate was resuspended in PBS containing lmgZmL BSA and stored in ice until experimental use.
  • the obtained neutrophils were suspended in PBS containing lmgZmL BSA to 2mL0 7 ZmL. .
  • BCECF-AM manufactured by Dojin
  • the cells were washed twice with PBS containing lmgZmL BSA by centrifugation, resuspended in PBS containing lmgZmL BSA so that 5 ⁇ 10 7 mL were stored, and stored on ice until use.
  • HUVEC Human umbilical vein endothelial cells
  • MCDB 131 medium manufactured by Chlorella Kogyo
  • 10% fetal calf serum and 30 ⁇ g Z mLendothelial cell growth supplement (Becton Dickinson Bioscience) did.
  • the suspension was added to a collagen type 1 solid phase-treated 96-well plate (Iwaki) at 7.5 xlO 3 / well, and cultured in a C 0 incubator (made by Hirasawane soil) for 3 days.
  • the cells become confluent
  • the fluorescence intensity was measured with a label counter (manufactured by Wallac) to determine the number of adherent cells.
  • IC PMA
  • the abdomen of a 5- to 6-week-old male Balb / c mouse (manufactured by Charles River Japan Co., Ltd.) was shaved approximately 2 cm on each side.
  • 150 ⁇ L of a 100% ethanol solution containing 3% 4-ethoxyethoxynylene-2-pheny ⁇ 2-oxazolin-5-one (abbreviated as ⁇ ⁇ ⁇ oxazolone, manufactured by Sigma) was applied to each mouse abdomen.
  • Each compound was suspended or dissolved in an aqueous solution containing 0.5% methyl cellulose (manufactured by Wako), and orally administered 30 mg Zkg 30 minutes before rectal administration of oxazolone emulsion.
  • Mice were excised large intestine is cervical dislocation death
  • Oxazolo n e Emarujiyon rectal administration 4 hours after, cut open longitudinally, washed with saline, and transferred to a plastic centrifuge tube ice-cooled.
  • KPB potassium phosphate buffer
  • DSS Dextran sulfate sodium
  • ICN Dextran sulfate sodium
  • the compounds were evaluated using the index of disease activity index (hereinafter abbreviated as DAI), colonic infiltrating neutrophil count, and colonic length based on stool hardness, blood content, and weight gain and loss.
  • DAI index of disease activity index
  • Each compound was suspended or dissolved in an aqueous solution containing 0.5% methyl cellulose (manufactured by Wako) and orally administered once a day for 5-7 days for 30 mgZkg every day.
  • the group to which the hydrochloride of Example 10 was administered showed a particularly good improvement over the DSS control group, that is, the DSS water addition / no compound administration group.
  • the compound of the present invention has an excellent cell adhesion inhibitory action or cell infiltration inhibitory action, for example, inflammatory bowel disease (particularly ulcerative colitis or Crohn's disease), irritable bowel syndrome, rheumatoid arthritis, It can be a useful drug for the treatment or prevention of various inflammatory diseases and autoimmune diseases caused by adhesion and infiltration of white blood cells such as psoriasis, multiple sclerosis, asthma or atopic dermatitis.
  • inflammatory bowel disease particularly ulcerative colitis or Crohn's disease
  • irritable bowel syndrome rheumatoid arthritis

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Abstract

　１－シクロプロピルメチル－４－［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジンの塩および結晶は、優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有しており、炎症性腸疾患（特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として有用である。

Description

1—シクロプロピルメチル _4_ [2_ (3， 3， 5, 5—テトラメチルシクロへキ シル）フエニル]ピぺラジンの塩および結晶
技術分野
[0001] 本発明は、細胞接着抑制剤または細胞浸潤抑制剤として有用な 1ーシクロプロピル メチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンの 塩および結晶に関する。これらの化合物は、特に炎症性腸疾患 (特に潰瘍性大腸炎 またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、 アトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に起因する種々の疾患の治療ま たは予防剤として有用である。
背景技術
[0002] 炎症反応においては、好中球やリンパ球等に代表される白血球の浸潤像が炎症部 位に認められる。白血球の浸潤とは、好中球やリンパ球等の白血球力 サイト力イン、 ケモカイン、リピッド及び補体等によって惹起され活性ィ匕することにより、 IL-1や TNF αなどのサイト力インにより活性ィ匕した血管内皮細胞とローリング (rolling)又はテターリ ング (tethering)と呼ばれる相互作用を行 、、血管内皮細胞と接着 (adhesion)した後、 血管外及び周辺組織に遊走することである。
[0003] 以下に記すように、様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患と白血球の接着または浸 潤との関連性が報告されて 、る。これらのことからも細胞接着抑制または細胞浸潤抑 制作用を有する化合物がそれらの治療または予防剤となりうることが期待できる。
(1)炎症性腸疾患 (潰瘍性大腸炎、クローン病など)の治療または予防剤 (非特許文 献 1, 2, 3参照)
(2)リウマチ関節炎の治療または予防剤 (非特許文献 4参照）
(3)乾癬の治療または予防剤 (非特許文献 5参照）
(4)多発性硬化症の治療または予防剤 (非特許文献 6参照）
(5)喘息の治療または予防剤 (非特許文献 7参照）
(6)アトピー性皮膚炎の治療または予防剤 (非特許文献 8参照） (7)過敏性腸症候群の治療または予防剤 (非特許文献 9参照）
[0004] 従って、細胞接着または細胞浸潤を阻害する物質は、炎症性腸疾患 (特に潰瘍性 大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症 、喘息、アトピー性皮膚炎など白血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾 患及び自己免疫疾患に対する治療または予防剤として有用であることが期待される
[0005] 一方、白血球と血管内皮細胞との接着抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物ま たは白血球の浸潤抑制に基づく抗炎症作用を有する化合物（以下、各々を細胞接 着阻害剤および細胞浸潤阻害剤という。）としては、以下の化合物が知られている（ 特許文献 1参照)。
[0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0007] し力しながら、本発明に係る 1—シクロプロピルメチル 4— [2- (3, 3, 5, 5—テト ラメチルシクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン (化学式を以下の式 (I)で表す）は、シク 口へキシル基が結合したベンゼン環のオルト位にピぺラジンを有する部分ィ匕学構造 を含むことを特徴として 、ることから、これら細胞接着阻害剤または細胞浸潤阻害剤 とは化合構造が相違する。
[0008] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0009] 本発明に係る化合物の化学構造的特徴である、シクロへキシル基が結合したベン ゼン環のオルト位にピぺラジンを有する部分ィ匕学構造を含む化合物としては、例え ば、以下の化合物が知られている (特許文献 2参照)。
[0010] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0011] しかしながら、当該出願には、当該化合物のメラノコルチンレセプターァゴニスト作 用に基づく抗肥満剤および糖尿病治療剤としての用途が記載されて ヽるのみで、白 血球の接着または浸潤抑制作用に基づく抗炎症剤としての用途につ 、ては、何ら記 載も示唆もない。
[0012] また、上記化合物以外に、例えば、以下の化合物が知られている（非特許文献 10、 化合物番号 45参照)。
[0013] [化 4]
Figure imgf000004_0002
特許文献 1：国際公開第 2002Z018320号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2002Z059108号パンフレット
非特許文献 1 : Inflammatory Bowel Disease (N. Engl. J. Med., 347:417-429(2002)) 非特許文献 2 : Natalizumab for active Crohn' s disease(N. Engl. J. Med., 348:24- 32( 2003))
非特許文献 3：潰瘍性大腸炎の活動期における顆粒球吸着療法 (日本ァフェレシス 学会雑誌 18: 117-131(1999))
非特許文献 4 : Rheumatoid arthritis (Int. J. Biochem. Cell Biol, 36:372-378(2004)) 非特許文献 5 : Psoriasis (Lancet, 361:1197-1204(2003》
非特許文献 6： New and emerging treatment options for multiple sclerosis(Lancet Ne urology, 2:563-566(2003))
非特許文献 7 : The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma (J. Allergy C lin. Immunol, 111:450-463(2003)
非特許文献 8 : The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin (J. Invest. Dermatol., 121:951-962(2003))
非特許文献 9 : A role for inflammation in irritable bowel syndrome (Gut., 51:i4H44 ( 2002))
非特許文献 10 : Discovery of 2- (4- pyridin- 2- ylpiperazin- 1- ylmethyl)- 1H- benzimida zole (ABT-724), a dopaminergic agent with a novel mode of action for the potential treatment of erectile dyslunction (J. Med. Chem., 47: 3853—3864 (2004))
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 本発明の課題は、炎症性腸疾患 (特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、リウマチ 関節炎、過敏性腸症候群、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白 血球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療ま たは予防剤として有用な優れた細胞接着抑制作用および細胞浸潤抑制作用を有す る新規ィ匕合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0016] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、新規な化学構造を有する 1ーシクロ プロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺ ラジンの塩および結晶が優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有し 、特に炎症性腸疾患 (特に潰瘍性大腸炎もしくはクローン病）、過敏性腸症候群、リウ マチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息、アトピー性皮膚炎などの白血球の接着お よび浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤とし て有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の [1]〜[18]を提供する。
[1] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジンの酸付加塩またはその水和物であって、当該酸力メタンスルホ ン酸、塩酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸、臭化 水素酸および硫酸力 なる群力 選ばれる、酸付加塩またはその水和物。
[2] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩またはその水和物。
[3] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル]ピぺラジン 塩酸塩またはその水和物。
[4] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン エタンスルホン酸塩またはその水和物。
[5] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン ベンゼンスルホン酸塩またはその水和物。
[6] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン p トルエンスルホン酸塩またはその水和物。
[7] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル]ピぺラジン 臭化水素酸塩またはその水和物。
[8] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエニル]ピぺラジン 硫酸塩またはその水和物。
[9] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 7. 0° に回折ピークを有す る、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フ ェ -ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
[10] 粉末 X線回折において、さらに、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 18. 3° に回折ピ ークを有する、 [9]記載の結晶。 [11] 粉末 X線回折において、さらに、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 13. 1° および 15 . 4° に回折ピークを有する、 [10]記載の結晶。
[12] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト約 4. 3ppmおよび約 149. 3pp mにピークを有する、 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエニル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
[13] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ィ匕学シフト約 121. 5ppmおよび約 1 43. 8ppmにピークを有する、 [12]記載の結晶。
[13 - 1] 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキ シル）フエ-ル]ピぺラジンとメタンスルホン酸の比が約 1： 1である、 [9]〜 [13]のい ずれかに記載の結晶。
[13— 2] 無水物結晶である、 [9]〜[13]および [13— 1]のいずれかに記載の結 曰曰 o
[14] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩また はその水和物を含有する医薬。
[15] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩また はその水和物を含有する、細胞接着抑制または細胞浸潤抑制剤。
[15— 1] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩 またはその水和物を含有する、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤
[16] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩また はその水和物を含有する、炎症性腸疾患、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、 過敏性腸症候群、喘息またはアトピー性皮膚炎の治療または予防剤。
[17] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩また はその水和物を含有する、炎症性腸疾患の治療または予防剤。
[18] [1]〜[13]、 [13— 1]および [13— 2]のいずれかに記載の化合物の塩また はその水和物を含有する、潰瘍性大腸炎またはクローン病の治療または予防剤。 発明の効果
本発明の塩および結晶は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制を有す るので、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療または予防剤として、特に炎症性腸 疾患 (特に潰瘍性大腸炎またはクローン病)、過敏性腸症候群、リウマチ関節炎、乾 癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎などの白血球の接着および浸潤に 起因する種々の疾患に有用である。
図面の簡単な説明
[図 1]実施例 1—Gで得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシクロへキシル）フ -ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶（ OC晶）の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 2]実施例 2で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジンの結晶（A晶）の粉末 X線回折パターンを表す 図である。
[図 3]実施例 3で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジンの結晶（B晶）の粉末 X線回折パターンを表す図 である。
[図 4]実施例 4で得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン ベンゼンスルホン酸塩の結晶の粉末 X線回折 パターンを表す図である。
[図 5]実施例 5で得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン p トルエンスルホン酸塩の結晶の粉末 X線回 折パターンを表す図である。
[図 6]実施例 6で得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 臭化水素酸塩の結晶の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 7]実施例 7で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 硫酸塩の結晶（a晶）の粉末 X線回折パターン を表す図である。
[図 8]実施例 8で得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 硫酸塩の結晶（b晶）の粉末 X線回折パターン を表す図である。
[図 9]実施例 9で得た 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン エタンスルホン酸塩の結晶の粉末 X線回折パ ターンを表す図である。
[図 10]実施例 11で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩の結晶（II晶）の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 11]実施例 12で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩の結晶（I晶）の粉末 X線回折パター ンを表す図である。
[図 12]実施例 13で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル）フ -ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶（ β晶）の粉末 X 線回折パターンを表す図である。
[図 13]実施例 14で得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル)フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩の結晶（III晶）の粉末 X線回折パタ ーンを表す図である。
[図 14]実施例 1—Gで得た 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメ チルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶（ at晶）の13 C 固体 NMRスペクトルを表す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] (本発明の塩）
本発明の塩は、 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク 口へキシル）フエ-ル]ピぺラジンの酸付加塩であって、当該酸力 Sメタンスルホン酸、 塩酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ トルエンスルホン酸、臭化水素酸 および硫酸力 なる群力 選ばれる、酸付加塩である。その水和物も本発明の範囲 に含まれる。これらの塩は、細胞接着 ·細胞浸潤抑制作用を有しており、炎症性腸疾 患など疾患の治療 ·予防剤として有用である。
[0021] 本発明の塩は以下の方法で製造することができる。 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンと各酸とを適切 な溶媒に溶解した後、塩を析出させる。析出した塩を通常の濾過操作で分離し、必 要に応じて適切な溶媒 (通常は析出に用いた溶媒と同一)で洗浄し、さらに乾燥する 。塩を析出させるには、好ましくは、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5 ーテトラメチルシクロへキシル)フエニル]ピぺラジンおよび各酸に溶媒をカ卩え、加熱し て溶解した後、溶液を冷却する。
[0022] 塩の製造に使用する 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチ ルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンはどのような形態であってもよい。すなわち、 水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多形力 なるものを含む )でもよく、これらの混合物であってもよい。
[0023] 用いる溶媒として、メチルェチルケトン、アセトンのようなケトン類、メタノール、ェタノ ールのようなアルコール類、酢酸ェチル、酢酸メチルのようなエステル類、へキサン、 ヘプタンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジォキサンのよ うなエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドもしくは水、あるいはこ れらの混合溶媒が典型的に挙げられるが、これらに限定されない。溶媒の使用量は 、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジンと各酸とが加熱により溶解する量を下限とし、塩の収量が著しく低下 しない量を上限として適宜選択することができる。 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2 一（3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンと各酸とを溶解す る温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよい。また、最終的な冷却温度は、塩の収 量と品質等力 適宜選択することができる力 好ましくは室温〜 0°Cである。
[0024] また、 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシ ル)フ -ル]ピぺラジンと各酸とを溶解した溶液に貧溶媒（ 1 シクロプロピルメチル 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンと各酸と の塩の溶解性が低 、溶媒)を加えることによって、本発明の塩を析出させてもょ 、。
[0025] 濾過操作で分離した塩の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大量に 製造する場合には効率的でなぐ加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温度と しては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所定の 量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよ い。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができるが、減圧下で行うことが好ま しい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよい。
[0026] (本発明の結晶）
本発明の結晶は、 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンのメタンスルホン酸塩の単一結晶であり、粉末 X 線回折において回折角度（2 0 ±0. 2° ) 7. 0° に回折ピークを有することを特徴と し、さらに、 18. 3° に回折ピークを有することを特徴とし、さらに、 13. 1° および 15 . 4° に回折ピークを有することを特徴とする。
[0027] 一般に、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は回折角度 ±0. 2° の範囲内で 誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は ±0. 2° 程度の範囲内の数値も含 むものとして理解される必要がある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折 角度が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ±0. 2° 程度の誤差 で一致する結晶も本発明に含まれる。
[0028] 本発明の結晶は、 13C固体 NMRスペクトルにおいて、化学シフト約 4. 3ppmおよび 約 149. 3ppmにピークを有することを特徴とし、さらに、化学シフト約 121. 5ppmお よび約 143. 8ppmにピークを有することを特徴とする。
[0029] 本明細書において「ィ匕学シフト約 4. 3ppmおよび約 149. 3ppmにピークを有する」 とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて13 C固体 NM Rスペクトル測定を行い、化学シフト 4. 3ppmと実質的に同等なピークおよびィ匕学シ フト 149. 3ppmと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
[0030] また、本明細書において「ィ匕学シフト約 121. 5ppmおよび約 143. 8ppmにピーク を有する」とは、「通常の測定条件、もしくは本明細書と実質的に同一の条件にて13 C 固体 NMRスペクトル測定を行い、化学シフト 121. 5ppmと実質的に同等なピークお よびィ匕学シフト 143. 8ppmと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。
[0031] この結晶は、以下の方法で製造することができる。 1ーシクロプロピルメチルー 4一 [ 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンおよびメタンスル ホン酸に適切な溶媒 (例えば、メチルェチルケトン）を加え加熱し、完全な溶液状態と した後、溶液を徐冷してメタンスルホン酸塩を析出させる。この段階で、析出した塩結 晶を濾取し、ついでその結晶を乾燥することで目的物を得ることもできる力 以下の 操作を継続することもできる。すなわち、得られた懸濁液を減圧濃縮および減圧乾燥 することにより、メタンスルホン酸塩を固体として得る。この固体に適切な溶媒 (例えば 、酢酸ェチル—ヘプタンの混合溶媒)をカ卩ぇ加熱し、固体を含むその懸濁溶液を徐 冷して結晶を析出させる。析出した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて 適切な溶媒 (例えば、酢酸ェチルーヘプタンの混合溶媒)で洗浄し、さらに乾燥する
[0032] 濾過操作で分離した結晶の乾燥は、大気下に放置することでも可能であるが、大 量に製造する場合には効率的でなぐ加熱によって乾燥することが好ましい。乾燥温 度としては、製造量に応じて適宜選択することができる。乾燥時間は、残留溶媒が所 定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択す ればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる力 減圧下で行うこと が好ましい。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度等に応じて適宜選択すればよ い。
[0033] 本発明の塩および結晶を製造するのに使用する 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2
- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンは、例えば、以下 の反応スキームにより合成できる。詳細な反応条件については、実施例 1 A〜実施 例 1 Fを参照のこと。
[0034] [化 5]
Figure imgf000013_0001
[0035] 本発明の塩または結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の塩または結晶 と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、本発明の塩および 結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
[0036] 上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤 、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、 緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望によ り、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
[0037] 賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、ソル ビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水 素カルシウム等を挙げることができる。
[0038] 結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロー ス、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニノレ ピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
[0039] 滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル 酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げること ができる。
[0040] 崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水 素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチ ナトリウム等を挙げることができる。
[0041] 着色剤としては、三-酸化鉄、黄色三-酸化鉄、カルミン、カラメル、 β一力ロチン、 酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品 に添加することが許可されているものを挙げることができる。
[0042] 矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙 げることができる。
[0043] 乳化剤または界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナト リウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪 酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
[0044] 溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベン ジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナト リウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
[0045] 懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ リドン、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、 ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
[0046] 等張化剤としては、ブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトール等を挙げ ることがでさる。
[0047] 緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液を挙げること ができる。
[0048] 防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルァ ルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
[0049] 抗酸化剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げること ができる。
[0050] 安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0051] 吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
[0052] また、製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸 入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤
、ノップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
[0053] 経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれ らの表面をコーティングしてもよ 、。
[0054] 外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面 活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸 収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
[0055] 注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤
、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合 わせて製剤化する。
[0056] 本発明の塩および結晶を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢によ り異なる力 通常、経口剤の場合には、 0. 15乃至 5000mg (好ましくは 0. 5乃至 15 OOmg)、外用剤の場合には、 0. 5乃至 1500mg (好ましくは 1. 5乃至 500mg)、注 射剤の場合には、 0. 3乃至 5000mg (好ましくは 1乃至 500mg)を 1日に 1回投与ま たは 2乃至 6回に分けて使用する。なお、上記経口剤および注射剤については、実 際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示して いる。
実施例
[0057] 以下の実施例にお!ヽて記載されるシリカゲルは、特記がな 、場合にはメルク社製の シリカゲル 60または富士シリシァ化学社製の BW300を示し、 NHシリカゲルと記載さ れて ヽる場合は、プロピルアミンコーティングが施された富士シリシァ化学社製の Chr omatorex— NHシリカゲノレを示す。 [0058] (化合物の合成）
[実施例 1] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン メタンスノレホン酸塩
[0059] [化 6]
Figure imgf000016_0001
[0060] 実施例 1 A:トリフルォロメタンスルホン酸 3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキサ
— 1—ェ-ノレエステノレ
[0061] [化 7]
Figure imgf000016_0002
[0062] 窒素雰囲気下で、 3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサノン（100. Og, 648. 3m mol)を無水テトラヒドロフラン（750mL)に溶解し、外温— 70°C以下に冷却し撹拌し た。同条件下、当該混合物中に、ビス（トリメチルシリル)アミドリチウム（1Mテトラヒドロ フラン溶液、 778mL, 778mmol)を 30分間かけて滴下し、さらに同条件下で 70分 間撹拌した。次いで、その反応混合物に無水テトラヒドロフラン（1L)に溶解した N— フエ-ルビス（トリフルォロメタンスルホンイミド） (254. 8g, 713mmol)を 35分間力け て滴下した。当該混合物を同条件下 20分間撹拌後、外温を室温まで徐々に上昇さ せながら、さらに 15時間撹拌した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件 および手順でさらに 2回行った。 3回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行つ た。
[0063] 合わせた反応混合物に酢酸ェチル（1. 5L)を加え、さらに撹拌下、濃塩酸 (450m L)の冷水（5L)溶液を加えた。しばらく撹拌後、有機層を分取し、続いてその有機層 を飽和食塩水（1. 5L)、飽和炭酸水素ナトリウム水（1. 5L)、飽和食塩水（1. 5L)で 洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム（1. 5kg)で撹拌下に 30分間乾 燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（へキサン)で精製し、次いで減圧乾燥し、標題ィ匕合物 520. 94g を淡黄色油状物として得た。
[0064] JH-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ： 1.05 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.35 (s, 2H), 2.09 (d, J= 1.2Hz, 2H), 5.51 (t, J= 1.2H z, 1H).
[0065] 実施例 1— B: l ニトロ一 2— (3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキサ一 1—ェニル )ベンゼン
[0066] [化 8]
Figure imgf000017_0001
[0067] トリフルォロメタンスルホン酸 3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ 1ーェ -ルェ ステル（160. Og, 558. 8mmol)、 2 二卜口フエ-ルポロン酸（97. 9g, 586. 8mm ol)および 1, 2 ジメトキシェタン（920mL)の混合物に、室温撹拌下で、炭酸ナトリ ゥム（118. 5g, 1. 12mol)および純水（230mL)を加えた。次いで当該混合物中に 室温下（室温油浴中）、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (29. lg, 25 . lmmol)を加え、続いてフラスコ内を窒素ガスで置換した。この混合物を外温室温（ 室温油浴中）で 4時間 30分撹拌した。
[0068] 上記と同一の反応を、出発原料であるトリフルォロメタンスルホン酸 3, 3, 5, 5— テトラメチルシクロへキサ 1 ェ-ルエステルの量を 170. 0g (593. 7mmol)に変 更し、その他の試薬も上記と同様の試薬当量に変更した上で、上記と同様の反応条 件および手順でさらに 2回反応を行った。 3回分の反応混合物を合わせ、下記の後 処理を行った。
[0069] 合わせた反応混合物に、酢酸ェチル（1. 5L)と水 (4L)を加え、 5分間撹拌した。そ 9"Ζ '9"Ζ =f 'ΡΡΡ) 8Γ9 '(Ηΐ ·ΐ '9"Ζ =Γ 'ΡΡ) 0Γ9 '{ΗΖ Ί S9T '(Ηΐ 'ΖΗ8 Ζ ΐ =f 'W) 98 '{ΗΖ 'ω) 29·ΐ-63·ΐ '(Η 'ω) 9ε·ΐ- 80·ΐ '(Η9 <s) εΐ·ΐ '(Η9 <s) 36 ： 9
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99l£Z /S ZdT/IDd 8S0890/900Z OAV , 1.2Hz, 1H), 7.02 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H).
[0076] 実施例1 0: 1—「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキシル）フエニル Ίピぺラ ジン
[0077] [化 10]
Figure imgf000019_0001
[0078] 2- (3, 3, 5, 5—テ卜ラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン（168. Og, 726. lm mol)と 1, 2—ジクロロベンゼン（1200mL)の混合物に、ビス（2—クロロェチル）アミ ン塩酸塩（155. 5g, 871. 3mmol)を加えた。その混合物を窒素雰囲気下、外温 19 0°Cで 7時間撹拌した。反応途中、反応容器内に窒素気流を数回流し、発生した塩 化水素ガスを除去した。上記と同一スケールの反応を、同様の反応条件および手順 でさらに 1回行った。 2回分の反応混合物を合わせ、下記の後処理を行った。
[0079] 室温まで冷却し合わせた反応混合物を酢酸ェチル (6L)と水（ 1L)で希釈した。そ の混合物を、炭酸カリウム（1. 3kg)と水（5L)の混合物中に撹拌下に加えた。しばら く撹拌し静置した後に、有機層を分取した。水層を再度酢酸ェチル (2L)で抽出した 。合わせた有機層を、飽和食塩水（3L)で洗浄後、無水硫酸ナトリウム（3. 5kg)で乾 燥した。乾燥剤を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zへキサン)で精製し、次 ヽで減圧乾燥し、 標題ィ匕合物 241. 67gを淡桃色固体として得た。
[0080] さらに、これとは別に、上記 NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製において、 不純物が混入した目的物として、 126. 2gの油状物が得られた。その油状物にへキ サン（150mL)を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。生じた析出物を吸引下濾取し、次い で減圧乾燥し、標題ィ匕合物 42. 74gを淡桃色固体として得た。合計、標題化合物 28 4. 4 lgを淡桃色固体として得た。
[0081] JH-NMR (400MHz, CDC1 ) δ 0.93 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 1.17—1.35 (m, 4H), 1.42—1.46 (m, 2H), 2.84-2.87 (m, 4H), 3.02-3.04 (m, 4H), 3.60 (tt, J= 12.8, 2.8Hz, 1H), 7.06— 7.18(m, 3H), 7.23 (dd, J= 7.6, 1.6Hz, 1H). NHの 1Hは特定できなかった。
[0082] 実施例 1— F： 1—シクロプロピルメチル -4- Γ2- (3. 3. 5. 5 -テ メチルシクロ へキシル _}フエ-ノレ Iピぺ ジン
[0083] [化 11]
Figure imgf000020_0001
[0084] 1— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル」ピぺラジン（241. 67 g, 804. 3mmol)、酢酸（46. OmL, 804. 3mmol)およびテトラヒドロフラン（3300 mL)の混合物に、外温室温下に撹拌しながら、シクロプロパンカルバルデヒド（64. 8 g, 924. 9mmol)とテトラヒドロフラン（200mL)の混合溶液をカロえた。 10分間撹拌し た後、その反応混合物に、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（238. 6g, 1126mm ol)を 8分間かけて少しずつ加えた。その混合物を外温室温下に 3時間撹拌した。
[0085] 反応混合物をへキサン（2L)と水（1L)で希釈した。その混合物を、炭酸カリウム (6 67g)と水（3. 5L)の混合物中に撹拌下に加えた。しばらく撹拌し静置した後に有機 層を分取し、その有機層を水（2L)および飽和食塩水（1. 5L)で連続的に洗浄した。 その有機層を無水硫酸ナトリウム（1. 5kg)で乾燥後、乾燥剤を濾去し、得られた濾 液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸 ェチル Zへキサン)で精製し、次いで減圧濃縮し油状物を得た。この油状物を酢酸 ェチル（1L)に再溶解し、 glass microfibre filterを通して不溶物を濾去した。得ら れた濾液を減圧濃縮し、さらに、真空ポンプを用いて外温 50°Cで 2時間減圧乾燥す ることにより、標題ィ匕合物 280. 7gを結晶として得た。
[0086] JH-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 0.88- 0.96(m, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.34 (m, 4H), 1.41-1.47 (m, 2H), 2.32 (d, J= 6.4Hz, 2H), 2.40-2.98 (br, 4H), 2.94-2.96 (m, 4H), 3.58 (tt, J = 12.6, 2.8Hz, 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 7.22-7.2 4 (m, 1H).
[0087] 実施例 1— G : 1—シクロプロピルメチルー 4—「2— (3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン メタンスノレホン酸塩
[0088] [化 12]
Figure imgf000021_0001
[0089] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（277. Og, 781. 2mmol)とメチルェチルケトン（2493mL)の混合 物を、外温 81。Cで加熱下撹拌した。ここに、メタンスルホン酸（76. 58g, 796. 8mm ol)を 3分間かけて滴下し、完全な溶液状態とした。外温 81°Cでさらに 7分間加熱撹 拌した後、外温を徐々に下げ、内温が 37°Cになるまで撹拌した。生成した析出物を 含む反応懸濁液を、メチルェチルケトン（lOOmL)を用いて、別のフラスコに移し替え た。次いで、その懸濁液を外温 21°Cで 1時間 20分かけて減圧濃縮した。さらに、外 温 40°Cで 30分間減圧乾燥し、フラスコ内容物を乾固させ、標題化合物の粗生成物 固体を得た。当該粗生成物固体に、酢酸ェチル（1662mL) ヘプタン（1108mL) の混合溶媒を加え、得られた懸濁液を、外温 65°Cで 1時間撹拌した。次いでこの懸 濁液を、外温を徐々に下げながらさらに撹拌し、外温が 45°Cとなった後、さらに外温 室温下 14時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、析出した固体を濾取した。その 固体を酢酸ェチル（330mL) ヘプタン（220mL)の混合溶媒で洗浄し、室温で 4 時間吸引し通気乾燥した。さらにこの結晶を、温風乾燥機を用いて 70°Cで 6時間乾 燥することにより、標題ィ匕合物 335. 9gを無色（白色)粉末結晶（ ex晶）として得た。
[0090] JH-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ 0.47-0.51 (m, 2H), 0.81—0.85 (m, 2H), 0.94 (s, 6H), 1.10 (s, 6H), 1.15—1.43 (m, 7H), 2.85 (s, 3H), 2.95—3.11 (m, 6H), 3.43 (tt, J= 12.6, 3.0Hz, 1H), 3.52—3.61 (m: 2H), 3.80 (br d, J= 11.2Hz, 2H), 7.13-7.26 (m, 4H), 11.11 (br s, 1H).
[0091] [実施例 2] 1ーシクロプロピルメチルー 4—「2— (3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン
[0092] [化 13]
Figure imgf000022_0001
[0093] 1— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル」ピぺラジン（200mg, 0. 666mmol)のテトラヒドロフラン（4mL)溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（70 mg, 0. 999mmol)を加えて室温で 5分間撹拌した。その混合物にトリァセトキシ水 素化ほう素ナトリウム（282mg, 1. 33mmol)を加え 5分間撹拌した後、酢酸 (0. 038 mL, 0. 666mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。
[0094] 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得 られた残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zヘプタン)で精製 して、減圧濃縮後に油状物を得た。さらに、その油状物を室温下に真空ポンプで減 圧乾燥することにより、標題化合物 182mgを無色結晶 (A晶）として得た。
[0095] JH-NMR (400MHz, CDC1 )
3
δ： 0.12-0.16 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 0.88- 0.96(m, 1H), 0.92 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.13-1.45 (m, 6H), 2.32 (d, J = 6.4Hz, 2H), 2.70 (brs, 4H), 2.95 (t, J = 4.4Hz, 4H), 3.60 (tt, J = 12.4, 2.8Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.20-7. 22 (m, 1H).
[0096] [実施例 3] 1ーシクロプロピルメチルー 4—「2— (3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン
[0097] [化 14]
Figure imgf000023_0001
[0098] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（5. 72g, 16. lmmol)に、ヘプタン（50mL)をカ卩え、完全に溶解さ せた後、当該混合物を外温 40°Cにて減圧度を調節しながら 1時間かけて濃縮乾固さ せ、 5. 72gの無色固体を得た。得られた無色固体のうち、 1. 116g (3. 147mmol) をエチルアルコール（5mL)—純水（5mL)の混合溶媒に加えて、懸濁させた。懸濁 液を 5分間超音波処理し、固体を粉砕した。その後、室温下に 1時間静置した。沈殿 した析出物を濾取し、吸引下に 1時間 30分かけて窒素ガスで通気乾燥した。さらに、 当該析出物を真空ポンプで室温下に 4時間減圧乾燥し、次 、で 50°Cで 4時間温風 乾燥し、標題化合物 1. 10gを無色結晶（B晶）として得た。
[0099] [実施例 4] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシノレ）フエ二ノレ Ίピぺラジン ベンゼンスノレホン酸塩
[0100] [化 15]
Figure imgf000023_0002
1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（300mg, 0. 846mmol)に、メチルアルコール（2. 5mL)とべンゼ ンスルホン酸（136mg, 0. 863mmol)を加え、完全溶解した後に、減圧濃縮した。 得られた残渣油状物に酢酸ェチルを加え溶解させた後放置した。析出した結晶を含 む懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。そこに、ジェチルエーテルを加え、超音波処理 により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄、吸引下に 通気乾燥した。さらに、それを真空ポンプにて室温下減圧乾燥し、標題ィ匕合物 425 mgを無色結晶として得た。
[0102] [実施例 5] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエニル Ίピぺラジン Ό トルエンスルホン酸塩
[0103] [化 16]
Figure imgf000024_0001
[0104] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（304mg, 0. 857mmol)に、メチルアルコール（2. 5mL)と p トル エンスルホン酸 1水和物（166mg, 0. 874mmol)を加え、完全に溶解した後、その 溶液を減圧濃縮した。得られた残渣油状物に酢酸ェチルを加え、完全に溶解した後 、室温下に 1晚静置した。析出した結晶を含む懸濁液を、減圧濃縮し乾固させた。そ こに、ジェチルエーテルを加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を 濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真 空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題ィ匕合物 447mgを無色結晶として得た。
[0105] [実施例 6] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル)フ ュル Ίピぺラジン 阜化水泰酴塩
[0106] [化 17]
Figure imgf000024_0002
[0107] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（306mg, 0. 863mmol)に、メチルアルコール（3mL)と 47%臭化 水素酸（152mg, 0. 880mmol)を加え、完全に溶解した。そこに、室温下で酢酸ェ チルを少しずつ加えて結晶を析出させた後、その懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。 そこに、ジェチルエーテル 酢酸ェチルの混合溶媒をカ卩え、超音波処理により固体 を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾 燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題ィ匕合物 375mg を無色結晶として得た。
[0108] [実施例 7] 1 シクロプロピルメチル—4—「_2— (3, 3 5 5—テトラメチルシクロ へキシル)フエニル Ίピぺラジン 硫酸塩
[0109] [化 18]
Figure imgf000025_0001
[0110] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（300mg, 0. 846mmol)に、エチルアルコール（2. 5mL)、 97% 硫酸（85. 5mg, 0. 846mmol)および酢酸ェチルを加え、完全に溶解させた後、減 圧度を調節しながらゆっくりと濃縮乾固させた。そこに、ジェチルエーテルを加え、超 音波処理により固体を粉砕した。沈殿した結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し 、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、 標題化合物 368mgを無色結晶（a晶）として得た。
[0111] [実施例 8] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル)フエニル Ίピぺラジン 硫酸塩
[0112] [化 19]
Figure imgf000026_0001
[0113] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（310mg, 0. 874mmol)に、エチルアルコール（2. 5mL)、 97% 硫酸 (44. 2mg, 0. 437mmol)および酢酸ェチルを加え、完全に溶解させた後、減 圧濃縮した。得られた残渣油状物に酢酸ェチルを加え、再度溶解させた後放置した 。析出した結晶を含む懸濁液を減圧濃縮し乾固させた。当該懸濁液中へジェチルェ 一テル 酢酸ェチルの混合溶媒を加え、超音波処理により固体を粉砕した。沈殿し た結晶を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄し、吸引下に通気乾燥した。さらに、当該 結晶を真空ポンプで室温下に減圧乾燥し、標題化合物 209mgを無色結晶（b晶）と して得た。
[0114] [実施例 9] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン エタンスノレホン酸塩
[0115] [化 20]
Figure imgf000026_0002
1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン（1. 30g, 3. 67mmol)に、エチルアルコール（1. 3mL)とエタンス ルホン酸（412mg, 3. 74mmol)をカ卩え、外温 78°Cにして撹拌下に加熱し、完全に 溶解させた。当該混合物中にヘプタン（7mL)を 40分間かけて少しずつ加え、さらに ヘプタン（14mL)を 35分間かけて少しずつ加え、外温を 78°Cにして 20分間維持し た。析出した結晶を含む懸濁液を、外温を 35°Cまで少しずつ下げながら 3時間撹拌 した。さらに、室温下に 30分間撹拌し、次いで外温 5°Cで 1時間撹拌した。析出した 結晶を吸引濾取し、吸引下に 20分間かけて窒素ガスで通気乾燥後した。さらに、真 空ポンプで室温下に 4時間減圧乾燥、 50°Cで 4時間温風乾燥、 60°Cで 10時間温風 乾燥し、標題ィ匕合物 1. 64gを無色結晶として得た。
[0117] [実施例 10] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル)フ -ル Ίピぺラジン 塩酸塩
[0118] [化 21]
Figure imgf000027_0001
[0119] 実施例 2で得られた 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチル シクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン（147mg, 0. 415mmol)をジクロロメタン（3mL )に溶解して、この混合物に窒素雰囲気下で 4N塩化水素酢酸ェチル溶液 (0. 11m L, 0. 456mmol)を加えた。これを室温下 15分間撹拌した後、その溶媒を減圧下留 去した。得られた残渣に酢酸ェチル（13mL)をカ卩え、外温 100°Cで 1時間撹拌し、完 全に溶解させた。その後、この溶液を室温まで空冷し、 19時間 45分撹拌した。析出 した塩酸塩を濾取して、標題化合物 134mgを無色結晶として得た。
[0120] [実施例 11] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル)フエ-ル Ίピぺラジン 塩酸塩
[0121] [化 22]
Figure imgf000027_0002
[0122] 1— (シクロプロピルメチル） 4— [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩（99. 5mg)に水 2. 5mLを加え、 100°Cに加温し溶解 した。室温まで放冷後、結晶を濾取した。当該結晶をヘプタン (0. 2mL)で洗浄し、 6 0°Cで 14時間乾燥し、標記化合物 66. 38mgの結晶（II晶）を得た。
[0123] [実施例 12] 1—シクロプロピルメチル 4—「_2— 3,. 5. _ 5—テトラメチルシクロ へキシル)フ -ル Ίピぺラジン 塩酸塩
[0124] [化 23]
Figure imgf000028_0001
[0125] 1— (シクロプロピルメチル） 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル） フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩（100. 6mg)にトルエン 4. 5mLを加え、 110°Cに加温 し溶解した。室温まで放冷後、結晶を濾取、冷やしたトルエン (0. 2mL)で洗浄した。 当該結晶を 60°Cで 13時間乾燥し、標記化合物 90. 66mgの結晶（I晶）を得た。
[0126] [実施例 13] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン メタンスノレホン酸塩
[0127] [化 24]
Figure imgf000028_0002
[0128] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩（99. 93mg)を水 10mLに溶解後、凍結乾燥 処理することにより、標記化合物の結晶（ 13晶）を得た。 [0129] [実施例 14] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル)フ -ル Ίピぺラジン 塩酸塩
[0130] [化 25]
Figure imgf000029_0001
[0131] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン 塩酸塩（99. 78mg)を水 40mLに溶解後、凍結乾燥処理すること により、標記化合物の結晶 (ΠΙ晶）を得た。
[0132] [実施例 15] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン メタンスノレホン酸塩
[0133] [化 26]
Figure imgf000029_0002
[0134] 実施例 15—A:N—(_2 ブロモフエ-ル) _ホルムア 、
[0135] [化 27]
Figure imgf000029_0003
[0136] 窒素雰囲気下、無水酢酸（74. 2g, 727mmol)〖こギ酸（32. 9mL, 872mmol)を 室温撹拌下で加え、 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、テトラヒドロフラ ン（50mL)をカ卩えた。この溶液に、 2 ブロモア-リン（50. Og, 291mmol)のテトラヒ ドロフラン（50mL)溶液を室温下で加え、同温度で 1時間撹拌した後、濃縮した。得 '(ΗΝ 'ΖΗ 6 =f 'P-iq 'Η ·0) ZL'6 '(ΖΗ Zl = ί 'Ρ 'Η ·0) S9"8 '(s 'Η9 )„·8 '(ΖΗ 8 = f 'ρ Ή9 ) οε·8 '(ω 'Η ·ε) εε"ζ-οο·ζ '(ω Ήζ) οο '(ω Ήζ) 09·ΐ '(^ 'HI) OS'I
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'ΖΗ ΐ = f 'ΡΡ 'ΗΖ ) 6S'8 '(ΗΝ 's-iq 'ΗΖ ) WL '(ΗΝ '^Η 8 = f 'Ρ 'HS ) 09"Ζ '(ω
Ή9 ) 09"Z-0S"Z '(ω 'ΗΖ'ΐ) S-22" '(ω 'Ηΐ) WL- 9 (OQD 'ΖΗ 00 ) Η Ν Ητ [ZSTO]
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61
99TCZ0/S00Zdf/X3d 8S0890/900Z OAV 10.10 (0.6H, brs, NH).
[0142] 実施例 15— C : 2—(3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキサ 1ーェ -ル）フエ-ル ァミン
[0143] [化 29]
Figure imgf000031_0001
[0144] N— [2— (1—ヒドロキシ一 3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル)一フエ-ル]ホ ルムアミド（4. OOg, 14. 5mmol)のトルエン（40mL)溶液に、室温でピリジ-ゥムパ ラトルエンスルホネート（365mg, 1. 45mmol)を加え、 110°Cで 1時間撹拌した。反 応液を 50°Cに冷却し、メタノール (40mL)と 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液（14. 5m L)を加え、 80°Cで 14時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水層を除去した。有機 層を水洗後、 5%食塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し濃縮し、 標題化合物 3. 33gを褐色油状物として得た。
[0145] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ : 1.05 (6H, s), 1.09 (6H, s), 1.42 (2H, s), 2.01 (2H,
3
s), 3.74 (2H, brs, NH ), 5.51 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.73 (1H, dt, J
2
= 1 Hz, 8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
[0146] 実施例 15— D: 2— (3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン
[0147] [化 30]
Figure imgf000031_0002
lOOmLオートクレーブにおいて、 2—（3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキサ 1 ーェ -ル）フエ-ルァミン（4. OOg, 17. 4mmol)のエタノール（40mL)溶液に 10% パラジウムカーボン (含水量 50%, 1. 2g)を加え、室温撹拌下で 5kgf/cm2の水 素圧を 5. 5時間かけた。その後 lOkgfZcm2の水素圧を室温撹拌下 3時間かけた後 、水素の導入を止め、反応液を 15時間室温で撹拌した。再び lOkgfZcm2の水素圧 を室温撹拌下 9. 5時間かけた後、水素の導入を止め、反応液を 13時間室温で撹拌 した。再び lOkgfZcm2の水素圧を 7. 5時間かけ、反応液を室温撹拌した。圧力を 常圧に戻し、反応液をセライト濾過後、濃縮し、標題化合物 3. 90gを褐色油状物とし て得た。
[0149] JH NMR (400 MHz, CDC1 ) δ : 0.95 (6H, s), 1.13 (6H, s), 1.14—1.38 (4H, m), 1.60
3
(2H, m), 2.86 (IH, m), 3.62 (2H, brs, NH ), 6.68 (IH, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 6.78 (1
2
H, dt, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.02 (IH, dd, J = 1 Hz, 8 Hz), 7.12 (IH, dt, J = 1 Hz, 8 Hz).
[0150] 実施例 15—E : 2—(3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン シュ 酴塩
[0151] [化 31]
Figure imgf000032_0001
[0152] 2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン（3. 90g, 16. 9mmo 1)のヘプタン（19. 5mL)溶液に室温撹拌下でシユウ酸（1. 82g, 20. 2mmol)の酢 酸ェチル（39mL)溶液を加え、同温度で 66時間撹拌した。析出した結晶をグラスフ ィルターで濾取して乾燥し、標題化合物 4. 13gを白色結晶として得た。
[0153] JH NMR (400 MHz, DMSO— d ) δ : 0.89 (6H, s), 1.10 (6H, s), 1.11 (3H, m), 1.26 (
6
IH, m), 1.46 (2H, m), 2.87 (IH, m), 3.30 (2H, brs, NH ), 6.55 (IH, t, J = 8 Hz), 6.6
2
5 (IH, d, J = 8 Hz), 6.87 (IH, t, J = 8 Hz), 6.96 (IH, d, J = 8 Hz).
[0154] 実施例15—？：1ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロへキシル）フエニル Ίピぺ ラジン メタンスノレホン酸塩
[0155] [化 32]
Figure imgf000033_0001
[0156] 2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン シュゥ酸塩（4. 52g , 14. lmmol)を t—ブチルメチルエーテル（45mL)に懸濁し、 1N水酸化カリウム水 溶液（16. 9mL)をカ卩えて、室温で 50分間撹拌した。反応混合物に t—ブチルメチル エーテル（15mL)と水（25mL)を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層 を水（23mL)で 4回洗浄し、溶媒を減圧留去して、 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシ クロへキシル)フエニルァミン 3. 18gを赤色油状物として得た。
[0157] 2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ルァミン（2. 35g, 10. 2mmo 1)の p—シメン（24mL)溶液に、ビス（2—クロロェチル）ァミン塩酸塩（2. 19g, 12. 3 mmol)を加え、外温 180°Cで 8. 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、 p —シメン (4mL)をカ卩えて希釈し、 3等分した。分割した反応混合物のひとつに 1N水 酸化ナトリウム水溶液 (7. 8mL)を加えて室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層 を水（8mL)、 5%食塩水（4mL)で順次洗浄し、酢酸ェチル（9mL)をカ卩えて希釈し た。この混合液にメタンスルホン酸（0. 19mL, 2. 93mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹 拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、酢酸ェチル (8mL)で洗浄し、さらに 40°C で 1時間減圧乾燥し、標題ィ匕合物の粗結晶 974mgを淡褐色固体として得た。
[0158] 標題化合物の粗結晶（500mg,含量 90. 2%, 1. 14mmol)をトルエン（4. 5mL )に懸濁し、外温 100°Cで加熱撹拌して完全に溶解した。この溶液中にヘプタン（2. 3mL)を加え、加熱を停止して撹拌した。結晶が析出した後、更にこの混合液を室温 で 5. 5時間撹拌した。生成した析出物を減圧下濾取し、トルエン（2. 25mL)—ヘプ タン（2. 25mL)の混合溶媒で洗浄し、 40°Cで 1時間減圧乾燥し、標題ィ匕合物 413 mgを淡褐色固体として得た。
[0159] 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0.93 (s, 6Η), 1.11 (s, 6H), 1.14—1.42 (m, 6H), 2.85
3
(s, 3H), 3.17 (brs, 4H), 3.39 (brs, 4H), 3.47 (tt, J=13, 3Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 3H) , 7.25-7.26 (m, 1H). [0160] 実施例 15— G : 1—シクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシク 口へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン メタンスノレホン酸塩
[0161] [化 33]
Figure imgf000034_0001
[0162] 1 [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル」ピぺラジン メタンス ルホン酸塩（820mg, 2. 07mmol)を t—ブチルメチルエーテル（8. 2mL)に懸濁し 、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（2. 5mL)を加えて、室温で 40分間撹拌した。有機層 を分取し、水（8mL)で 2回洗浄して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にテトラヒド 口フラン（6. lmL)、酢酸（0. 116mL)、シクロプロパン力ルバアルデヒド（0. 182m L)を順次加え、室温で 20分間撹拌した。この混合物に、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（606mg, 2. 86mmol)を加えて室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に 1N水酸化ナトリウム水溶液（8. lmL)と t ブチルメチルエーテル（6. lmL)をカロえ て室温で撹拌し、有機層を分取した。有機層を水 (6mL)で 2回洗浄し、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣に 4ーメチルー 2 ペンタノン（6mL)を加え、外温 100°Cで 加熱撹拌した。ここにメタンスルホン酸（0. 121mL, 1. 86mmol)を加え、溶解した。 この混合溶液を外温 100°Cでさらに 2分間撹拌した後、ヘプタン（3mL)をカ卩え、カロ 熱を停止して撹拌した。この混合溶液を室温で 14時間撹拌し、生成した析出物を減 圧下濾取した。この析出物を 4ーメチルー 2 ペンタノン（3mL) ヘプタン（3mL)の 混合溶媒で洗浄し、 40°Cで 2時間減圧乾燥して、標題化合物 670mgを白色結晶（ α晶）として得た。
[0163] 生成物は、実施例 1—Gで得られたィ匕合物の NMRデータ、粉末 X線回折データ（ 図 1及び表 1)と一致した。
[0164] [実施例 16] 1ーシクロプロピルメチルー 4ー「2—（3. 3. 5. 5—テトラメチルシクロ へキシル）フエ-ル Ί ぺ 7ジン メタンスノレホン酸塩
[0165] 実施例 16— A: 1—シ 2口プロピル チル— 4—「2— (3, 3. 5. 5—テトラメチルシク 口へキシル）フエ二ノレ Ίピぺラジン
[0166] 窒素気流下、 N—メチルー 2 ピロリジノン（NMP) (1800mL)へ 1 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩（217. lg)を撹拌しながらカ卩えた。その際、さらに N—メチル 2—ピロリジノン（20mL)で洗 い込んだ。当該混合物を 42°C (外温）にて 1時間 40分撹拌し、次いでシクロプロパン 力ルバアルデヒド (42. 4g)をカ卩え、イミ-ゥム塩溶液を調製した。
[0167] 一方、窒素気流下、 7°C (外温）にて NaBH (28. 7g)、テトラヒドロフラン（lOOOmL
4
)の混合物を撹拌した。当該混合物中へ 15°C以下（内温)で酢酸（156. 8g)を 30分 力けて滴下し、その後 1時間同温で撹拌した。次いで当該混合物中へ、上記イミ-ゥ ム塩溶液を 35分かけて滴下し、さらに N—メチル 2 ピロリジノン（180mL)にて洗 い込んだ。
[0168] 滴下終了後、 15°C以下（内温)で当該混合物を 1時間 54分撹拌し、次いで水（100 OmL)を 8分で滴下した。当該混合物へメチルー t ブチルエーテル（MTBE) (100 OmL)を 1分でカ卩え、次 、で 5N水酸化ナトリウム水溶液 (500mL)を 3分で滴下した
[0169] 当該混合物へメチルー t ブチルエーテル（50mL)を加え、次いで有機層を水（1 OOOmL)で 2回、注射用水（lOOOmL)で 1回洗浄した。次いで当該有機層をエバポ レーターでおよそ 400mLになるまで減圧濃縮した。当該混合物へ酢酸ェチル (400 mL)を加えて、およそ 400mLになるまで減圧濃縮（50°C)し、さらに再度、酢酸ェチ ル (400mL)をカ卩えて 400mLまで減圧濃縮（50°C)した。
[0170] 次 、で当該混合物へ酢酸ェチル (400mL)をカ卩えて室温で 14分間撹拌し、次 ヽ で 50°C (外温)で加温した。当該混合物を 400mLまで減圧濃縮（50°C)し、次いで 酢酸ェチル（200mL)をカ卩え、 50°C (外温）で加温し、 1ーシクロプロピルメチルー 4
[2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンを含む酢酸ェ チル溶液 (608. 7g)を得た。
[0171] 実施例 16— B: 1—シクロプロピルメチルー 4 J2—（ 3._5._5—テ メチルシク 口へキシル _)フエ二ノレ Iピぺ 7ジン メタンスノレホン酸塩
[0172] [化 34]
Figure imgf000036_0001
[0173] 微減圧下、上記実施例 16— Aで合成した 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジンを含む酢酸ェチル溶液（ 608. 7g)を濾紙で濾過しながら加えた。当該混合物へ酢酸ェチル（150mL)を上 記濾紙で濾過しながらカ卩え、 40°C (外温)で加熱下撹拌した。当該混合物へメタンス ルホン酸（32. 4mL)を 6分かけて滴下した。続いて、当該混合物中にヘプタン（129 OmL)を 3分でカ卩え、 40°C (外温)で 1時間 10分撹拌し、次いで 30°C (外温)で 27分 間撹拌した。さらに、当該混合物を 20°C (外温)で 37分間撹拌し、次いで 7°C (外温） で終夜 (22時間)撹拌した。
[0174] 析出した結晶を濾紙で濾取し、当該結晶を酢酸ェチル（160mL)とヘプタン（320 mL)の混合液で洗浄した。当該結晶をエバポレーター (40°C)で 3時間減圧乾燥し、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩（209. 5g)を白色結晶（ひ晶）として得た。
[0175] 生成物は、実施例 1—Gで得られたィ匕合物の NMRデータ、粉末 X線回折データ（ 図 1及び表 1)と一致した。
[0176] (粉末 X線回折パターンの測定）
以下の装置および条件で、各実施例で得られた塩および結晶の粉末 X線回折バタ ーンを測定した。測定した回折パターンを図 1〜13に示す。
[0177] [装置]
理学 X線 DTAシステム： RINT— 2000 (理学電機株式会社製）
作法]
試料をメノウ乳鉢で粉砕後、 5または 10mm径ガラス板にサンプリングし、以下の条 件で測定を行った。
[条件]
使用 X線： CuK a線 管電圧: 40kV
管電流： 200mA
発散スリット： lZ2deg
受光スリット： 0. 3mm
散乱スリット： lZ2deg
走査速度： 2° または 5° Z分
走査ステップ： 0. 02°
測定範囲（2 0 ) : 5〜40°
[0178] また、実施例 1 Gで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の回折角（2 Θ )のピーク およびその強度を表 1にまとめた。
[0179] [表 1]
Figure imgf000038_0001
また、実施例 9および 11〜14で得られた結晶の回折角（2 Θ )の主要なピークを表 にまとめた。 [0181] [表 2]
Figure imgf000039_0001
[0182] ( C固体 NMR ^ベクトルの測定）
実施例 1—Gで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の13 C固体 NMR ^ベクトル測定 を以下の条件で行った。
装置： AVANCE 400MHz (Bruker, Switzerland)
プローブ： 7mm- CP/MAS (Bruker)
NMRセル径： 7mm
測定温度：室温 (〜22°C)
測定核： 13C ( 100. 6248425MHz)
パルスモード： CPZTOSS測定
回転数： 6000 Hz
積算回数: 512
待ち時間： 10 sec
コンタクトタイム： 5000 see
外部標準：グリシンのカルボ-ル炭素のケミカルシフトを 176.03ppmとした。
[0183] 実施例 1 Gで得られたメタンスルホン酸塩の結晶の13 C固体 NMR ^ベクトルを図
14に示し、ィ匕学シフトを表 3にまとめた。
[0184] [表 3] 化学シフ ト ( p p m )
4 . 3
2 7 . 1
2 8 . 9
3 2 . 5
3 6 . 4
4 1 . 6
5 2 . 0
5 8 . 4
1 2 1 . 5
1 2 7 . 0
1 2 8 . 3
1 4 3 . 8
1 4 9 . 3
[0185] (化合物の評価）
実施例 10もしくは実施例 10と同様の方法で得られた 1 -シクロプロピルメチル - 4 - [2- (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩（以 下、実施例 10の塩酸塩という）を、以下の試験例 1〜4により評価した。
[0186] [試験例 1] Turkat細胞接着系における化合物評価
く Human fibronectinの 96穴プレートへの固相ィ匕〉
Human fibronectin (Becton Dickinson Biosciences干土製) phosphate- buffered salin e (以下 PBSと略す。 Sigma社製)で 0. 1〜0. 01 gZmLになるように希釈し、それ を 50 μ L/ゥエルで 96穴プレート (Becton Dickinson社製)に添カ卩して、 4°Cで 1晚静 置させた。翌日、プレートから上清を除去し、これに 1% bovine serum albumin (以下 B SAと略す。 Sigma社製)を含む PBSを 100 μ L/ゥエル添カ卩して、これを COインキュ
2 ベータ一（ヒラサワネ土製）内で 37°Cにて 2時間保温した。
[0187] く接着アツセィ〉
上記のプレートから上清を除去し、 lmg/mL BSAを含む RPMI— 1640(Sigma 社製)に懸濁した Jurkat細胞を 2. 5xl05個 Zゥェルになるよう 80 LZゥエル添カロし た。これに直ちに、 lmgZmL BSAを含む RPMI— 1640で各濃度に希釈した実施 例 10の塩酸塩を 10 μ LZゥエル添カ卩し、続いて lmgZmL BSAを含む RPMI— 1 640で調製した 100nM phorbol myristate acetate (以下 PMAと略す。 Sigma社製） 溶液を 10 LZゥエル添カ卩後、プレートを 37°Cで 45〜60分間 CO インキュベータ
2
一内で保温した。プレートから上清を除去し 100 μ LZゥエルの RPMI— 1640で数 [HJ洗净し、そこへ d. 75mM p- nitrophenol- N- acetyト j8 - D- glucosaminide(¾igma社 製)及び 0. 25% Triton X- 100 (Sigma社製）を含む5OmM citrate buffer pH 5.0を 6 0 μ LZゥエル添カ卩し、 COインキュベーターに入れて 37°Cで 45分間保温した。保温
2
後、これに 5mM EDTAを含む 50mM glycine buffer pH10.4を 90 μ L/ゥエル添 加し、 EL340 Automated Microplate Reader (BIO- TEK社製)で 405nmの吸光度を測 定し接着細胞数を求めた。 IC (PMA刺激によって上昇した接着細胞数を 50%に
50
抑制する濃度）は、 1—シクロプロピルメチル—4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシ クロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン 塩酸塩（実施例 10の塩酸塩）では 3.： Mであ り、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フ ェニル]ピぺラジン メタンスノレホン塩 ( a晶）では 4. 7 μ Μであった。
[0188] [試験例 2] ヒト末梢 ΙΐΠ.好中珑榇羞系における化合物評価
くヒト末梢血好中球調製〉
へノ《リンナトリウム (清水製薬社製）が lOOunits入ったプラスチック製遠沈管に、健 常人より採血した新鮮血 25mLを添カ卩した。そこへ、 6% Dextran (Nacalai社製）を含 む生理食塩水（大塚製薬社製)を 8mL添加し混和後、 45分間室温で静置して赤血 球を沈降させた。得られた上清を別のプラスチック製遠沈管に採取し、得られた上清 と等容量の PBSを加え、 1600rpmで 7分間室温にて遠心した。得られた血球画分を 4mLの PBSに懸濁し、これを 4mLの Ficoll - Paque™ PLUS(Amersham Biosciences 社製)に重層した。得られた 2層液を 2000rpmで 30分間室温にて遠心した後、上清 を取り除き沈降物を 10mLの PBSに懸濁し、 1200rpmで 7分間遠心して上清を取り 除いた。得られた沈降物を 0. 5mLの PBSに再懸濁した後、そこへ蒸留水（大塚製 薬社製）を 10mL添カ卩し、直ちに 3M NaClを含む水溶液を 0. 5mL加え等張に戻し 、これを 1200rpmで 7分間遠心して、得られた沈降物を lmgZmL BSA含む PBS に再懸濁し、実験使用時まで氷中で保存した。
[0189] くヒト末梢血好中球の蛍光標識〉
得られた好中球を 2xl07個 ZmLになるよう lmgZmL BSA含む PBSに懸濁した 。そこへ BCECF-AM(Dojin社製)を終濃度 5 μ Μになるよう添カ卩して、 37°Cで 45分間 保温した。その後遠心法により lmgZmL BSA含む PBSで 2回洗浄し、 5xl07個 Z mLになるよう lmgZmL BSA含む PBSに再懸濁して使用時まで氷温保存した。
[0190] く HUVEC固相化プレートの作製〉
Human umbilical vein endothelial cells (以下 HUVECと略す）を、 10% fetal calf se rum及ぴ 30 μ gZ mLendothelial cell growth supplement (Becton Dickinson Bioscien ce社製)を含む MCDB 131培地 (クロレラ工業社製）に懸濁した。その懸濁液を 7. 5 xlO3個/ゥエルで collagen type 1固相処理済 96穴プレート (Iwaki社製)に添カ卩し、 C 0 インキュベーター（ヒラサワネ土製)で 3日間培養した。細胞が密（confluent)になって
2
いることを確認し、上清を捨てプレートを PBSで 2回洗浄後、 0. l %glutaraldehyde( 関東ィ匕学社製)を含む PBS 100 μ LZゥエルを添加して 5分間 HUVECを固定ィ匕し た。上清を捨てプレートを PBSで 2回洗浄後、これに 100 LZゥエルの PBSを添カロ し使用時まで 4°Cで保存した。
[0191] く接着アツセィ〉
lmgZmLの BSAを含む RPMI— 1640培地 6. 5mLに、氷中保存していた BCE CF-AM標識された 5xl07個/ mLの好中球懸濁液を 0. 5mL添カ卩して混和後、 HU VECが固相化されたプレートに 80 LZゥエルを添カ卩した。これに直ちに、 lmgZ mL BSAを含む RPMI— 1640で各濃度に希釈した化合物溶液 10 μ LZゥエルと 、 lmgZmL BSAを含む RPMI— 1640で調製した 100nM PMA溶液 10 /Z LZ ゥエルとを添カ卩し、 CO インキュベーターで 37°C、 45分間保温した。プレートから上
2
清を除去し 100 LZゥエルの RPMI— 1640で数回洗浄し、そこへ 0. 1 % NP— 4 0 (Calbiochem社）を含む PBSを 100 μ L/ゥエル添カ卩して、 ARVO SX 1420マルチ
ΤΜ
ラベルカウンタ (Wallac社製)で蛍光強度を測定し接着細胞数を求めた。 IC (PMA
50 刺激によって上昇した接着細胞数を 50%に抑制する濃度）は、 1ーシクロプロピルメ チルー 4 [2—（3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン 塩 酸塩（実施例 10の塩酸塩）では 6. であり、 1ーシクロプロピルメチルー 4 [2
— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ-ル]ピぺラジン メタンスルホン塩 ( a晶）では 7. 1 μ Μであった。 [0192] [試験例 3] Oxazolone誘発大腸好中球浸潤モデルにおける化合物評価
〈Oxazoloneによる感作〉
5〜6週齢雄 Balb/cマウス（日本チャールズリバ一社製）の腹部を約 2cm四方剃毛 した。 3%の 4— ethoxymetnylene— 2— pheny卜 2— oxazolin— 5— one (^λ卜 oxazoloneと略す。 Sigma社製)を含む 100%エタノール溶液を 150 μ Lずつ各マウス腹部に塗布した。
[0193] 〈Oxazoloneを含むェマルジヨン調製〉
1% oxazoloneを含む 100%ピーナッツオイル（関東ィ匕学社製）に等容量の蒸留水 をカロえ、ガラス注射筒（トップ社製)を用いて激しく混合し 0. 5% oxazoloneを含むェ マノレジヨンを調製した。
[0194] 〈Oxazoloneによる惹起〉
Oxazolone感作してから 3日目に絶食し、 4日目に、ジェチルエーテル麻酔下のマウ スの肛門力 約 3cmの部位に上記調製した 0. 5% oxazoloneを含むェマルジヨンを 1 00 μ Lずつ各マウスに直腸内投与した。
[0195] く大腸浸潤好中球数測定〉
各化合物を 0. 5% methyl cellulose (Wako社製）を含む水溶液に懸濁または溶解し 、 oxazoloneェマルジヨン直腸内投与の 30分前に 30mgZkg経口投与した。 Oxazolo neェマルジヨンの直腸内投与 4時間後にマウスを頸椎脱臼死させ大腸を摘出し、縦 方向に切り開き、生理食塩水で洗浄し、氷冷したプラスチック製遠沈管に移した。こ れに ImLの 50mMリン酸カリウム緩衝液（以下 KPBと略す) pH 6.0を加え組織をヒス コトロン（マイクロテック. -チオン社製）でホモジネート後、これに 2mLの 50mM KP B, pH 6.0をカ卩え、 3000rpm, 4°C、 10分間遠心して上清を除去した。得られた沈殿 物【こ ImLの 0. 5% Hexaaecyltnmethyl-ammonium bromide (Sigma社製)を 50m M KPB, pH6.0をカ卩え、液体窒素と熱湯を用い凍結融解を 3〜5回繰り返した後、 3 OOOrpm, 4°C、 10分間遠心して上清を得た。上清中の myeloperoxidase酵素活性は 以下のように測定した。すなわち、得られた上清 10 /z Lに、 37°Cに保温した、 0. 017 %o-dianisidine (Sigma社製）及び 0. 0005%過酸化水素水（Wako社製）を含む 50m M KPB, pH6.0を 200 /z L力！]え、 450nmにおける吸光度変化に関して（1分間あた りの吸光度の変化率（mO.D.Zmin) )を、 kineticモードで経時的に 1分間、 EL340 Au tomated Microplate Reader (BIO- TEK社製）で測定した。各化合物投与群における、 oxazoloneコントロール群（oxazoloneェマルジヨン直腸内投与 Z化合物無投与群）に 対する myeloperoxidase酵素活性抑制率（％)は 35%であった。
[0196] [試験例 4] DSS誘発大腸炎モデルにおける化合物評価
Dextran sulfate sodium (以下 DSSと略す。 ICN社製)を 1〜3%になるよう溶解した精 製水を 6〜7週齢雄 Balb/cマウスに 5— 7日間自然飲水させ大腸炎を発症させた。便 の硬度、血の含有度合い及び体重増減に基づいてスコア一化した Disease Activity I ndex (以下 DAIと略す)、大腸浸潤好中球数ならびに大腸の長さを指標として化合物 を評価した。なお、各化合物を 0. 5% methyl cellulose (Wako社製）を含む水溶液に 懸濁または溶解し、 1日 1回 5〜7日間 30mgZkg連日経口投与した。実施例 10の 塩酸塩を投与した群は、 DSSコントロール群、すなわち DSS水付加/化合物無投与 群に対して、特に良い改善を示した。
産業上の利用可能性
[0197] 本発明の化合物は、優れた細胞接着抑制作用または細胞浸潤抑制作用を有する ので、例えば、炎症性腸疾患 (特に潰瘍性大腸炎またはクローン病）、過敏性腸症候 群、リウマチ関節炎、乾癬、多発性硬化症、喘息またはアトピー性皮膚炎などの白血 球の接着および浸潤に起因する種々の炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療また は予防に有用な医薬となり得る。

Claims

請求の範囲
[I] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ -ル]ピぺラジンの酸付加塩またはその水和物であって、当該酸力メタンスルホン酸
、塩酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、臭化水素 酸および硫酸からなる群から選ばれる、酸付加塩またはその水和物。
[2] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩またはその水和物。
[3] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ ニル]ピぺラジン 塩酸塩またはその水和物。
[4] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン エタンスルホン酸塩またはその水和物。
[5] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン ベンゼンスルホン酸塩またはその水和物。
[6] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン p トルエンスルホン酸塩またはその水和物。
[7] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン 臭化水素酸塩またはその水和物。
[8] 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ
-ル]ピぺラジン 硫酸塩またはその水和物。
[9] 粉末 X線回折において、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 7. 0° に回折ピークを有する、 1
—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシクロへキシル）フエ- ル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
[10] 粉末 X線回折において、さらに、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 18. 3° に回折ピークを 有する、請求項 9記載の結晶。
[II] 粉末 X線回折において、さらに、回折角度（2 0 ±0. 2° ) 13. 1° および 15. 4° に回折ピークを有する、請求項 10記載の結晶。
[12] 13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、化学シフト約 4. 3ppmおよび約 149. 3ppmに ピークを有する、 1—シクロプロピルメチル 4— [2— (3, 3, 5, 5—テトラメチルシク 口へキシル）フエニル]ピぺラジン メタンスルホン酸塩の結晶。
13C固体 NMR ^ベクトルにおいて、さらに、ィ匕学シフト約 121. 5ppmおよび約 143 . 8ppmにピークを有する、請求項 12記載の結晶。
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