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WO2006061115A1 - Wirkstoff abgebende stents - Google Patents

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Publication number
WO2006061115A1
WO2006061115A1 PCT/EP2005/012675 EP2005012675W WO2006061115A1 WO 2006061115 A1 WO2006061115 A1 WO 2006061115A1 EP 2005012675 W EP2005012675 W EP 2005012675W WO 2006061115 A1 WO2006061115 A1 WO 2006061115A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
stents
stent
angiotensin
active ingredient
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2005/012675
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marc Lohrmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Innovation GmbH
Original Assignee
Bayer Innovation GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Innovation GmbH filed Critical Bayer Innovation GmbH
Publication of WO2006061115A1 publication Critical patent/WO2006061115A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/432—Inhibitors, antagonists
    • A61L2300/436—Inhibitors, antagonists of receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/606—Coatings

Definitions

  • the present invention relates to angiotensin receptor antagonist-containing stents and to methods of making these stents.
  • Atherosclerosis has two forms of training. On the one hand, it is characterized by deposits on the inside of the arteries, which narrow the vessel clearing and lead to reduced blood flow. In extreme cases, such deposits can completely occlude the vessel over time. Such constrictions can be diagnosed by angiographic methods. In terminology, this is referred to as arteriosclerotic plaque formation or arteriosclerosis.
  • plaques that do not significantly clog an artery, as it is usually detected with angiography. But in the plaques, an inflammatory process occurs, with the formation of a large lipid core, a thin cap and an increasing content of macrophages, foam cells and other cells. With regard to the pathogenic potential that sudden rupture causes myocardial infarction by immediate lumping, these arteriosclerotic foci are referred to as vulnerable plaques.
  • Arteriosclerotic coronary diseases are treated with the usual method of balloon dilatation (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA).
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • a balloon catheter is introduced into the narrowed or closed artery, which is then widened by expansion of the balloon and the blood flow is thus restored.
  • the acute, immediately after the PTCA occurring (acute restenosis) or the subsequent, subacute (recurrent stenosis, restenosis) resealing of the blood vessel is a problem that occurs in about 30% of cases.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasty
  • peripheral vessels such as the carotid, iliac (ilical), renal (renal), cerebral (cerebral), subclavicular and femopopliteal vessels.
  • the risk of acute restenosis may be reduced by the use of antiplatelet agents.
  • mechanical support may be provided to the coronary wall with a generally cylindrical and expandable braid (stent) inserted into the stenotic vessel by means of a balloon catheter and deployed at the site of the stenosis to open the stenotic site.
  • stent generally cylindrical and expandable braid
  • vascular smooth muscle cells vascular smooth muscle cells
  • a more recent option for the treatment of restenosis is the local administration of drugs by means of a stent, which releases the drug.
  • the combination of drug and stent allows for drug treatment and mechanical stabilization in one application.
  • stents can be coated with active substance-containing coating materials.
  • the release of active ingredient takes place by diffusion from the lacquer or by degradation of the lacquer when using biodegradable lacquer systems.
  • drug-containing stents by melt embedding of the active ingredient in a polymeric carrier z. B. using injection molding. The release of the drug takes place in these stents usually by diffusion.
  • connection of stents with antiproliferative agents allows a high local concentration of active ingredient, without causing the undesirable systemic side effects.
  • angiotensin II type 1 (ATi) receptor is involved in the restenosis after vascular angioplasty.
  • ATi angiotensin II type 1
  • renin-angiotensin (RAS) system is also involved in other processes responsible for restenosis following balloon angioplasty via the angiotensin receptor.
  • angiotensin conversion enzyme ACE
  • AT r receptors are found in macrophages. Less strong ATi-positive smooth muscle cells were observed. In-stent lesions consisted mainly of ATi-expressing VSMCs. (Wagenaar LJ, Van Boven AJ, Van der Wal AC, Cardiovascular Research 2003; 59; 980-987)
  • drugs for patients undergoing transluminal those with the mechanism of action may be particularly suitable as angiotensin II type 1 receptor blockers or ATp receptor antagonists, however, in cases where lowering blood pressure is undesirable, the systemic administration of such ARBs should be preventive or treatment of restenosis after PTCA or PTA with or without laying of stents less suitable.
  • a treatment of restenosis with such ARBs by local application by means of stents which release these active substances slowly is extremely possible, and in particular in the case of the stenotic patient, the risk of hypotension exists.
  • the new combination of ARBs with a stent enables a more effective treatment and / or prophylaxis of restenosis and / or vulnerable plaques.
  • the local concentration can be increased and thus the effectiveness can be increased.
  • the present invention therefore relates to active ingredient-containing stents containing at least one angiotensin II type 1 receptor antagonist.
  • the invention relates to methods for producing stents, characterized in that the stents are coated with at least one material containing an angiotensin II type 1 receptor antagonist.
  • the invention relates to methods for producing stents, characterized in that the stents are filled with at least one material containing an angiotensin II type 1 receptor antagonist.
  • the invention also relates to the use of angiotensin II type 1 receptor antagonists for the preparation of stents containing them.
  • angiotensin II type 1 receptor antagonists substances which are referred to as sartans.
  • Angiotensin II type 1 receptor antagonists are said to be synonymous with angiotensin II type 1 receptor blockers.
  • Sartane are structurally more or less related to each other and are z.
  • B derived from modified at the amino group at least by carboxy or 5-tetrazolyl 2'-substituted 4-aminomethyldiphenyl or para-substituted on the benzene ring 1-benzylimidazole.
  • Particularly preferred are the compounds with the common names Candes artan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan and valsartan. Most preferred is telmisartan.
  • stents are used, for example, to manufacture the stents according to the invention, the stent basic body being made of metals or non-degradable plastics such as, for example, polyethylene, polypropylene, polycarbonate, polyurethane and / or polytetrafluoroethylene (PTFE).
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • stent basic stents with different constructions of the metal mesh which allow different surfaces and folding principles and as, for example, in WO 01/037761 on page 2 Z. 19 to S. 5 line 22 and Figures 1 to 6 and in WO 01/037892 on the Sl Z. 12 to page 2 line 13, p. 6 Z. 1 to 12 and in the detailed description of page 7 line 22 et seq. (to p. 13 end) described.
  • stents are coated and / or filled with the active ingredients.
  • the active ingredients may be incorporated directly into the material used to make the stents.
  • carrier materials are mixed with the active ingredients.
  • the carrier materials used are preferably polymeric carriers, in particular biocompatible, non-biodegradable polymers or polymer blends, such as, by way of example and by way of preference, polyacrylates and copolymers thereof, by way of example and preferably poly (hydroxyethyl) methyl methacrylates; polyvinylpyrrolidones; Cellulose esters and ethers; fluorinated polymers such as by way of example and preferably PTFE; Polyvinyl acetates and their copolymers; crosslinked and uncrosslinked polyurethanes, polyethers or polyesters; polycarbonates; Polydimethylsiloxanes.
  • biocompatible, biodegradable polymers or polymer blends such as by way of example and preferably polymers or copolymers of lactide and glycolide, or from prolacton and glycolide; other polyesters; polyorthoesters; polyanhydrides; polyaminoacids; Polysaccharides; polyiminocarbonates; Polyphosphazenes and poly (ether-ester) copolymers used as polymeric carriers.
  • AIs polymeric carrier are also suitable mixtures of biodegradable and / or non-biodegradable polymers. Through these mixtures, the release rate of the drug is optimally adjusted.
  • the release of the drug may be either by diffusion from the layer or by degradation of the same if a biodegradable system is used.
  • the mixtures of active ingredient (s) and carrier are dissolved, preferably in suitable solvents. These solutions are then replaced by various techniques such. As spraying, dipping or brushing applied to the stent. After subsequent or simultaneous removal of the solvent, the stent, which has been mixed with active substance-containing lacquer, is thus produced.
  • mixtures of active ingredients) and carriers can be melted and applied by the same application methods.
  • the stents are pretreated to effect an enlargement of the outer and / or inner stent surface.
  • the loading potential is increased and larger paint (drug / polymer) amounts can be applied.
  • different etching techniques for example, different etching techniques but also treatments with ionized radiation are used.
  • micropores or cavities can be created in the stents by various techniques.
  • the active substance contents of the coated or filled stents are as a rule from 0.001% by weight to 50% by weight, preferably from 0.01% by weight to 30% by weight, particularly preferably 0.1% by weight. to 15% by weight in the coating or filling.
  • the active ingredients can also be incorporated directly into the stent base, for example as a melt embedding.
  • active-ingredient-containing polymeric carrier compositions are processed by customary processes, for example by injection molding, to give the final active ingredient-containing form.
  • the release of the active ingredient takes place in the rule, by diffusion.
  • the active substance contents of stents with embedded active ingredients are as a rule from 0.001% by weight to 70% by weight, preferably from 0.01% by weight to 50% by weight, particularly preferably 0.1% by weight to 30 wt .-% based on the total mass of the material.
  • the active substance-containing stents are optionally additionally coated with a membrane. This membrane serves, by way of example and preferably, for controlling the release of medicaments and / or for protecting the active substance-containing stents from external influences.
  • the invention further relates to the use of angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing stents for the treatment of restenosis and arteriosclerotic deposits such as vulnerable plaques.
  • the invention further relates to the use of angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing stents for the prevention of restenosis and arteriosclerotic deposits such as vulnerable plaques after transluminal (coronary) angioplasty (PTCA or PTA) and placement of a stent.
  • angiotensin II type 1 receptor antagonist-containing stents for the prevention of restenosis and arteriosclerotic deposits such as vulnerable plaques after transluminal (coronary) angioplasty (PTCA or PTA) and placement of a stent.
  • systemic and / or local administration of further active substances suitable for the treatment and / or prophylaxis of restenosis and / or vulnerable plaques such as by way of example and preferably abciximab, eptifibatide, tirofiban, acetylsalicylic acid, ticlopidine or clopidogrel.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Angiotensinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stents.

Description

Wirkstoff abgebende Stents
Die vorliegende Erfindung betrifft Angiotensinrezeptorantagonisten enthaltende Stents sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stents.
Arteriosklerose hat zwei Ausbildungsformen. Zum einen ist sie gekennzeichnet durch Ablagerun- gen an der Arterieninnenseite, die die Gefäßlichtung verengen und zu reduziertem Blutdurchfluss führen. Im Extremfall können solche Ablagerungen mit der Zeit das Gefäß vollkommen verschließen. Derartige Verengungen können durch angiografische Methoden diagnostiziert werden. In der Terminologie wird dieses als arteriosklerotische Plaquebildung oder Arteriosklerose bezeichnet.
Zum anderen gibt es Plaques, die nicht signifikant eine Arterie verstopfen, wie es meistens mit Angiographie erkannt wird. Aber in den Plaques tritt ein entzündlicher Prozess ein, mit Bildung eines großen Lipidkerns, einer dünnen Kappe und einem zunehmenden Gehalt von Makrophagen, Schaumzellen und anderen Zellen. In Bezug auf das pathogene Potenzial, dass ein plötzliches Zerreißen einen Myokardinfarkt durch sofortige Klumpenbildung verursacht, werden diese Arterios- kleroseherde als Vulnerable Plaques bezeichnet.
Arteriosklerotisch bedingte Koronarerkrankungen werden unter anderem mit der heutzutage üblichen Methode der Ballondilatation (perkutanen transluminalen Koronarangioplastie, PTCA) behandelt. Hierzu wird ein Ballonkatheter in die verengte oder verschlossene Arterie eingeführt, diese wird dann durch Expansion des Ballons geweitet und der Blutfluss somit wiederhergestellt. Hierbei ist der akute, direkt nach der PTCA auftretende (akute Restenose) oder der spätere, suba- kute (Rezidivstenose, Restenose) Wiederverschluss des Blutgefässes ein Problem, das in ca. 30 % der Fälle auftritt. Dasselbe gilt für die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) für die Behandlung von peripheren Gefäßerkrankungen, wobei periphere Gefäße wie beispielsweise die Karotis, Darmbein- (ilikale), Nieren- (renale), Hirn- (zerebrale), subklavikuläre und femopopliteale Gefäße behandelt werden.
Das Risiko einer akuten Restenose kann durch Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern verringert werden. Außerdem kann durch eine mechanische Stützung der Koronarwand mit einem üblicherweise zylinderförmigen und expandierbaren Geflecht (Stent) erfolgen, das mit Hilfe eines Ballonkatheters in das verengte Gefäß eingeführt und am Ort der Stenose entfaltet wird, um die verengte Stelle zu öffnen. Auch wenn durch diese Methode das Restenose-Risiko leicht (einige Prozentpunkte) gesenkt werden kann, so steht doch zurzeit keine überzeugende Therapie für die Rezidivstenose und späte thrombotische Vorgänge zur Verfügung. Einen bedeutenden Beitrag zu den auftretenden Problemen nach der Stentimplatantion liefert der gefaßbiologische Mechanismus der verstärkten Proliferation vaskulärer Glattmuskelzellen (VSMC, vascular smooth muscle cells), welcher zu einem Wiederverschluss der Arterie durch Muskelgewebe führt und die Endothelisierung des Stützgeflechtes des Stents inhibiert, wodurch dieser gar nicht oder nur verzögert in die Gefäßwand integriert wird.
Daher ist neben der Kombination von Stentapplikation und systemischer Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern sowie Blutdrucksenkern auch die von Zellwachstumshemmern oder mittelbar wie solche wirkende Substanzen wie Blutgerinnungsfaktor Xa-Inhibitoren eine etablierte Therapie.
Eine neuere Möglichkeit zur Behandlung der Restenose besteht in der lokalen Gabe von Medikamenten mittels eines Stents, der den Wirkstoff freisetzt. Die Kombination von Wirkstoff und Stent ermöglicht eine medikamentöse Behandlung und mechanische Stabilisierung in einer Anwendung.
Hierzu können Stents mit wirkstoffhaltigen Lackmaterialien überzogen werden. Die Wirkstofffreisetzung erfolgt durch Diffusion aus dem Lack oder durch Abbau des Lackes bei Anwen- düng von bioabbaubaren Lacksystemen.
Eine andere bereits beschriebene Möglichkeit ist die Erzeugung von kleinen Hohlräumen oder Mikroporen auf der Stentoberfläche, in die Wirkstoffe selber oder diese enthaltende Polymere eingebracht werden (siehe z. B. EP-A 0 950 386). Eine wirkstofffreie Schicht kann noch darüber aufgebracht werden. Die Freisetzung erfolgt durch Diffusion oder Degradation oder durch eine Kombination beider Prozesse.
Darüber hinaus können wirkstoffhaltige Stents durch Schmelzeinbettung des Wirkstoffs in einen polymeren Träger z. B. mit Hilfe von Spritzgussverfahren hergestellt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt bei diesen Stents in der Regel durch Diffusion.
So ermöglicht die Verbindung von Stents mit antiproliferativen Agentien eine hohe lokale Kon- zentration an Wirkstoff, ohne dass es zu den unerwünschten systemischen Nebenwirkungen kommt.
Zwei Stents mit den Wirkstoffen Paclitaxel bzw. Sirolimus sind derzeit auf dem Markt, weitere Stents mit anderen Medikamenten werden noch in klinischen Studien getestet. (Halkin A, Stone GW, Interv Cardiol 2004; 17 (5): 271-82; McKeage K, Murdoch D, Goa KL, Am J Cardiovasc Drugs 2003; 3 (3): 21 1-30; Dogrgrell SA, Expert Opin Pharmacother 2004; 5 (11): 2209-20) Bei dem mit Paclitaxel beschichteten Stent werden etwa zehn Prozent des Medikaments innerhalb der ersten zehn Tage freigesetzt, dann nimmt die Freisetzungsrate stetig ab. Nach 30 Tagen findet kei- ne Freisetzung mehr statt. So wird verhindert, dass sich die Zellen der Gefäßwand unkontrolliert teilen und das Gefäß wieder verschließen. Andererseits wird der normale Heilungsprozess des Gefäßes aber nicht gestört. Die Ausrüstung eines Stents mit Blutgerinnungsfaktor Xa-Inhibitoren ist in WO 03/035133 beschrieben aber nicht zur Anwendungsreife weiterentwickelt worden.
Wagenaar untersuchte die Bedeutung des Angiotensinrezeptors im Herz-Kreislauf-System. (Wagenaar LJ, Dissertation, Groningen 2003, ISBN 90-75092-37-7) In einem Tiermodell ist der Angiotensin II Typ 1 (ATi) Rezeptor an der Restenose nach Gefäßangioplastie beteiligt. In der Karotis von Ratten verursachen Gefäßverletzungen durch einen Ballonkatheter eine Proliferation von VSMCs, welche ATi abhängig ist. (Daemen MJ, Lombardi DM, Bosman FT, et al. Circ Res 1991; 68: 450-456) Das Renin- Angiotensin-System (RAS) ist ebenso an anderen für Restenosen in Folge von Ballonangioplastien verantwortlichen Prozessen über den Angiotensinrezeptor beteiligt.
Restenosen nach Setzung von Stents in menschlichen Herzkranzarterien unterscheiden sich histo- logisch von Restenosen nach Ballonangioplastien insofern, dass In-Stent restenotische Läsionen überwiegend vaskuläre Glattmuskelzellen enthalten und eine stärkere Proliferation dieser Zellen zeigen als derartige Läsionen nach alleiniger Ballonangioplastie. (Moreno PR, Palacios IF, Leon MN, et al., Am J Cardiol 1999; 84; 462-466). Die Stimulation von AT1 führt im Tiermodell zur Vermehrung und Wanderung von VSMCs und so zur Bildung einer Neointima im Stent. (Hafizi S, Chester AH, Allen SP, et al. Coron Artery Dis 1998; 9; 167-175). In durch Atherektomie gewonnenen Proben von menschlichen Herzkranzarterien wurde gefunden, dass Glattmuskelzellen aus In-Stent-restenotischen Läsionen reichlich ATrRezeptoren enthalten. (Wagenaar LJ, van Boven AJ, van der Wal AC, et al., Neth Heart J 2001 ;9; suppl. 3:3) Bei Anwendung am Menschen scheint der ATi-Rezeptor-Blocker (ARB) Valsartan die In-Stent-Restenoserate zu verringern. (Peters S, Gotting B, Trummel M, et al., J Invasive Cardiol 2001;13;93-97)
An De-novo-Läsionen nach PTCA und Stentlegung werden Angiotensin-Konversions-Enzym- (ACE) und ATrRezeptoren in Makrophagen gefunden. Weniger stark wurden auch ATi-positive Glattmuskelzellen beobachtet. In-Stent-Läsionen bestanden hauptsächlich aus ATi exprimierenden VSMCs. (Wagenaar LJ, van Boven AJ, Van der Wal AC, Cardiovascular Research 2003; 59; 980- 987)
Deshalb könnten als Medikamente für Patienten nach transluminaler (Koronar- Angioplastie sol- che mit dem Wirkmechanismus als Angiotensin II Typ 1 Rezeptorblocker respektive ATp Rezeptorantagonisten besonders geeignet sein. Allerdings sollte für den Fall, dass eine Blutdrucksenkung unerwünscht ist, die systemische Gabe solcher ARBs zur Vorbeugung oder Behandlung von Restenosen nach PTCA oder PTA mit oder ohne Legung von Stents weniger geeignet sein. Überraschend wurde nun gefunden, dass eine Behandlung der Restenose mit solchen ARBs durch lokale Anwendung durch Stents, die diese Wirkstoffe langsam abgeben hervorragend möglich ist, sogar und insbesondere beim Stenosepatienten das Risiko einer Hypotonie besteht.
Während mit den bisher zur Verfügung stehenden Wirkstoffen und Stents nicht in allen Fällen ein ausreichender Therapieerfolg erzielt werden kann, ermöglicht die neue Kombination von ARBs mit einem Stent eine effektivere Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Vulnerable Plaques. Durch lokale Applikation von diesen Verbindungen in Kombination mit einem Stent gelingt es, die zur Verhinderung von Restenose erforderliche Dosis des Arzneistoffs zu senken. Somit können unverwünschte systemische Effekte minimiert werden. Gleichzeitig kann die lokale Konzentration gesteigert und somit die Wirksamkeit erhöht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher wirkstoffhaltige Stents, enthaltend mindestens einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass die Stents mit mindestens einem, einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Material beschichtet werden.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Stents, dadurch gekennzeichnet, dass die Stents mit mindestens einem, einen Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Material gefüllt werden.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten zur Herstellung diese enthaltender Stents.
Bevorzugt werden als Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten Substanzen eingesetzt, die als Sartane bezeichnet werden.
Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten soll synonym für Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Blocker stehen.
Die als Sartane bezeichneten Substanzen sind strukturell mehr oder weniger miteinander verwandt und sind z. B. abgeleitet von an der Aminogruppe modifiziertem mindestens durch Carboxy oder 5-Tetrazolyl 2'-substituiertem 4-Aminomethyldiphenyl oder von am Benzolring para- substituiertem 1-Benzylimidazol. Besonders bevorzugt sind die Verbindungen mit dem pharmazeutischen Common Names Candes- artan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan. Ganz besonders bevorzugt ist Telmisartan.
Unter den erfϊndungsgemäßen Stents werden sowohl die ursprünglichen reinen Gefäß stützenden Konstruktionen als auch sogenannte Stent-Gefäßplastiken (composite stent-graft devices) verstanden, wie diese z. B. in der WO 01/037892 S.3 Z. 1 bis 11 und dort zitierten Patenten als allgemein bekannt beschrieben sind.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stents werden beispielsweise übliche Stents verwendet, wobei der Stentgrundkörper entweder aus Metallen oder nicht abbaubaren Kunststoffen wie bei- spielhaft und vorzugsweise Polyethylen, Polypropylen, Polycarbonat, Polyurethan und/oder PoIy- tetrafluorethylen (PTFE) besteht. Weiterhin werden erfindungsgemäß als Stentgrundkörper Stents mit verschiedenen Konstruktionen des Metallgeflechts, die verschiedene Oberflächen und Faltungsprinzipien ermöglichen und wie zum Beispiel in der WO 01/037761 auf den S. 2 Z. 19 bis S. 5 Zeile 22 und den Figuren 1 bis 6 und in der WO 01/037892 auf den S.l Z. 12 bis S. 2 Zeile 13, S. 6 Z. 1 bis 12 und in der detaillierten Beschreibung von S. 7 Zeile 22 ff. (bis S. 13 Ende) beschrieben, verwendet.
Diese Stents werden mit den Wirkstoffen beschichtet und/oder befüllt. Alternativ können die Wirkstoffe bei nichtmetallischen Stents direkt in das zur Herstellung der Stents verwendete Material eingearbeitet werden.
Zur Beschichtung oder Befüllung werden Trägermaterialien mit den Wirkstoffen gemischt. Als Trägermaterialien dienen dabei vorzugsweise polymere Träger, insbesondere biokompatible, nicht- bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polyacrylate und deren Copolymerisate wie beispielhaft und vorzugsweise Poly(hydroxyethyl)methyl- methacrylate; Polyvinylpyrrolidone; Celluloseester und -ether; fluorierte Polymere wie beispielhaft und vorzugsweise PTFE; Polyvinylacetate und deren Copolymere; vernetzte und unvernetzte Polyurethane, Polyether oder Polyester; Polycarbonate; Polydimethylsiloxane.
Alternativ werden auch biokompatible, bioabbaubare Polymere oder Polymergemische, wie beispielhaft und vorzugsweise Polymere oder Copolymerisate aus Lactid und Glycolid, oder aus Ca- prolacton und Glycolid; andere Polyester; Polyorthoester; Polyanhydride; Polyaminosäuren; PoIy- saccharide; Polyiminocarbonate; Polyphosphazene und PoIy (ether-ester) -Copolymere als polymere Träger verwendet. AIs polymere Träger eignen sich weiterhin auch Gemische aus bioabbaubaren und/oder nicht- bioabbaubaren Polymeren. Durch diese Mischungen wird die Freisetzungsrate des Wirkstoffs optimal eingestellt.
Die Wirkstofffreisetzung kann entweder durch Diffusion aus der Schicht oder durch Abbau dersel- ben erfolgen, wenn ein bioabbaubares System verwendet wird.
Zur Herstellung von beschichteten oder gefüllten Stents werden die Mischungen von Wirkstoff(en) und Träger, vorzugsweise in geeigneten Lösungsmitteln, gelöst. Diese Lösungen werden dann durch verschiedene Techniken wie z. B. Sprühen, Tauchen oder Aufbürsten auf den Stent aufgetragen. Nach anschließender oder gleichzeitiger Entfernung des Lösungsmittels entsteht so der mit wirkstoffhaltigem Lack versetzte Stent. Alternativ können auch Mischungen von Wirkstoffen) und Träger aufgeschmolzen werden und nach den gleichen Auftragungsmethoden aufgetragen werden.
Vorzugsweise werden die Stents vorbehandelt, um eine Vergrößerung der äußeren und/oder inneren Stentoberfläche zu bewirken. Damit wird das Beladungspotential erhöht und größere Lack- (Wirkstoff/Polymer-)mengen können aufgebracht werden. Zur Vorbehandlung der Stents werden beispielsweise verschiedene Ätztechniken aber auch Behandlungen mit ionisierter Strahlung angewendet. Ebenso können Mikroporen oder Kavitäten mit Hilfe verschiedener Techniken in den Stents erzeugt werden.
Die Wirkstoffgehalte der beschichteten bzw. gefüllten Stents betragen in der Regel von 0,001 Gew.-% bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 0,01 Gew.-% bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-% in der Beschichtung oder Füllung.
Bei nichtmetallischen Stents können die Wirkstoffe auch direkt zum Beispiel als Schmelzeinbettung in die Stentgrundkörper eingearbeitet werden.
Dabei werden wirkstoffhaltige polymere Trägermassen nach üblichen Verfahren, zum Beispiel durch Spritzgussverfahren zu der endgültigen wirkstoffhaltigen Form verarbeitet. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt hierbei in der, Regel durch Diffusion.
Die Wirkstoffgehalte von Stents mit eingebetteten Wirkstoffen betragen in der Regel von 0,001 Gew. -% bis 70 Gew. -%, bevorzugt von 0,01 Gew. -% bis 50 Gew. -%, besonders bevorzugt 0,1 Gew. -% bis 30 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse des Materials. Die wirkstoffhaltigen Stents werden gegebenenfalls zusätzlich mit einer Membran überzogen. Diese Membran dient beispielhaft und vorzugsweise zur Steuerung der Arzneistofffreisetzung und/oder zum Schutz der wirkstoffhaltigen Stents vor äußeren Einflüssen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Stents zur Behandlung von Restenosen und arteriosklerotischen Ablagerungen wie Vulnerable Plaques.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten enthaltenden Stents zur Prophylaxe von Restenosen und arteriosklerotischen Ablagerungen wie Vulnerable Plaques nach transluminaler (Koronar)angioplastie (PTCA oder PTA) und Legung von einem Stent.
Außerdem kann, zusätzlich zu der erfindungsgemäßen Applikation, eine systemische und/oder lokale Gabe von weiteren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Restenosen und/oder Vulnerable Plaques geeigneten Wirkstoffen wie beispielhaft und vorzugsweise Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban, Acetylsalicylsäure, Ticlopidin oder Clopidogrel erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren ohne sie jedoch beschränken zu wollen:

Claims

Patentansprüche
1. Stents, ausgerüstet mit mindestens einem Wirkstoff aus der Klasse der Angiotensin II Typ 1 Rezeptor Antagonisten.
2. Stents gemäß Anspruch 1, wobei die Ausrüstung in einer wirkstoffhaltigen Beschichtung besteht.
3. Stents gemäß Anspruch 1 bis 2, wobei die Ausrüstung in einer wirkstoffhaltigen Füllung besteht.
4. Stents gemäß Anspruch 1 bis 3, wobei die Ausrüstung darin besteht dass der Stent aus einem wirkstoffhaltigen Material gefertigt ist.
5. Stents gemäß Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens ein Sartan eingesetzt wird.
6. Stents gemäß Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens ein Wirkstoff aus der Gruppe Candesartan, Eprosartan, Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan zum Einsatz kommt.
7. Stents gemäß Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Wirkstoff mindestens
Telmisartan eingesetzt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von Stents gemäß Anspruch 1-7 durch Beschichtung oder Befüllung der Stents.
9. Verfahren zur Herstellung von Stents gemäß Anspruch 1-7, durch Fertigung aus wirkstoff- haltigem Material.
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