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WO2006058869A2 - Substituierte pteridine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen - Google Patents

Substituierte pteridine zur behandlung von entzündlichen erkrankungen Download PDF

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WO2006058869A2
WO2006058869A2 PCT/EP2005/056246 EP2005056246W WO2006058869A2 WO 2006058869 A2 WO2006058869 A2 WO 2006058869A2 EP 2005056246 W EP2005056246 W EP 2005056246W WO 2006058869 A2 WO2006058869 A2 WO 2006058869A2
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
conh
cycloalkyl
formula
Prior art date
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Ceased
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PCT/EP2005/056246
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English (en)
French (fr)
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WO2006058869A3 (de
WO2006058869A8 (de
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Horst Dollinger
Domnic Martyres
Juergen Mack
Peter Nickolaus
Birgit Jung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Priority to CA002587269A priority patent/CA2587269A1/en
Priority to EP05823962A priority patent/EP1824854A2/de
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Publication of WO2006058869A3 publication Critical patent/WO2006058869A3/de
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to novel pteridines which are suitable for the treatment of respiratory or gastrointestinal complaints or diseases,
  • Pteridines are known as drugs with antiproliferative action from the prior art. Merz et al. describe in the Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 4733-4743 the preparation of 7-benzylamino-6-chloro-2-piperazino-4-pyrrolidinopteridine and derivatives thereof, which are free of positional isomers. It has been shown that the compounds produced can inhibit the growth of tumor cells. In DE 3540952 2-piperazino-pteridines are described, which are substituted in the 6-position with a halogen atom selected from a fluorine, chlorine or bromine atom. These compounds were shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • DE 3323932 discloses 2-piperazino-pteridines which carry in the 4-position a dialkylamino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or 1-oxidothiomorpholino group. These compounds were shown to inhibit the activity of tumor cells and human platelets in vitro.
  • pteridines are described with a large number of different substituents in the 2-, 4-, 6- and 7-position, wherein compounds having a 2-piperazino group on the pteridine skeleton are suitable as inhibitors for tumor growth and antithrombotic and metastasis-inhibiting properties exhibit.
  • Tri- and tetrasubstituted pteridine derivatives are disclosed in US Pat. No.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which are suitable for the prevention or treatment of respiratory or gastrointestinal complaints or diseases, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, disorders of the peripheral or central nervous system, or cancers, in particular those compounds characterized by less side effects, especially emesis and nausea.
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five-, six- or seven-membered heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom and one further atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen;
  • R 2 is a five, six or seven membered heterocyclic ring
  • Nitrogen atom and another atom selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen may contain;
  • R 3 is a group of the formula ai
  • n 0.1, 2 or 3;
  • R 311 is H, d-6 alkyl
  • R 312 is H, d-6 alkyl
  • R is a radical selected from the group consisting of C 2 - 6 -alkyl
  • R 3 2 1 H 1 C 1 ⁇ -AlkYl; R 3 22 H, Cz- ⁇ -alkyl;
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five- or six-membered heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom and one further atom selected from the group consisting of nitrogen and sulfur;
  • R 2 is a five- or six-membered heterocyclic ring which may contain one or two nitrogen atoms;
  • R 1 is a saturated or unsaturated, five- or six-membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom and optionally one further sulfur atom;
  • R 2 is a six-membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
  • R 3 is a group of formula ai wherein m is 1,2 or 3; n is 0.1, 2 or 3;
  • t31 a radical selected from the group consisting of Ci- 6 alkyl, C 3 -6 cycloalkyl, Ph, COOR 311, CONR 311 R 312, CN, d- ⁇ -haloalkyl, OR 311, OC 3 - 6 cycloalkyl, Od-alkylene-Cs-e-cycloalkyl, O-Ci- 4 -alkylene-CONH 2 ,
  • R 311 is H, d-6 alkyl; R 312 Hd-6-alkyl;
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 2 . 6- alkyl,
  • R 322 is H, C 2 - 6 alkyl; R 323 Hd- ⁇ -alkyl;
  • R 3 is a group of formula ai, in which m is 1,2 or 3; n is 0.1, 2 or 3;
  • R 31 is selected, a radical from the group consisting of C 1-4 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, Ph, COOR 311, CONR 311 R 312, CN, C 1-4 haloalkyl, OR 311,
  • OC 3-6 -cycloalkyl O-Ci- 4 alkylene-C 3 - 6 cycloalkyl, O-Ci-4 alkylene CONH 2, O-Ci- 4 alkylene-NH 2, O-Ci -4 - Haloalkyl, NR 311 R 312 , NHCOR 311 , SO 2 R 311 , SO 2 NR 311 R 312 , halogen,
  • R 311 is H, d-4 alkyl
  • R 312 is H, d-4 alkyl
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 2-4 alkyl
  • R 321 is H, d-4 alkyl;
  • R 322 is H, C 2 _ 4 alkyl;
  • R 323 is H, d-4 alkyl
  • R 3 is a group of formula ai, in which
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of ethyl, propyl, OEt, OPr, F, Br, CN, NH 2 , NHCOMe, COOH, COOMe, CONH 2 , SO 2 Me, SO 2 NH 2 , SO 2 NMe 2 , Ph, OH, OCHF 2 , OCF 3 , CF 3 , cyclopropyl, cyclopentyl, OCH 2 CONH 2 , OCH 2 CH 2 NH 2 , O-cyclopentyl, OCH 2 -cyclopropyl,
  • R 3 is a group of formula ai, in which
  • n is O, 1, 2 or 3;
  • R 3 1 is a radical selected from among C 1 -C 4 -alkyl
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of C 2 . 4- alkyl,
  • R 3 is a group of formula ai, in which
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 1 is a radical selected from the group consisting of methyl, / so-propyl,
  • OMe, F, Cl, CN NHCOMe, CONH 2 , SO 2 Me, SO 2 NH 2 , Ph, OH, OCHF 2 , OCF 3 , CF 3 , i-Pr, cyclopropyl, OCH 2 CONH 2 , OCH 2 CH 2 NH 2 , O-cyclopentyl, OCH 2 -cyclopropyl
  • R 32 is a radical selected from the group consisting of CN, NHCOMe,
  • R 1 is pyrrolidine
  • R 3 is a radical selected from the group consisting of
  • VI may have the meaning of 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI and benzyl.
  • pharmacologically acceptable acid addition salts are meant, for example, those salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, Hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate, preferably hydrochloride, hydrobromide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydrofumarate and hydromethanesulfonate.
  • de-alkyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, by the term “C 2 - 6 alkyl” branched and unbranched alkyl groups having 2 to 6 carbon atoms and lower the term branched and "Ci- 4 alkyl" unbranched
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms include: methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, / so-pentyl, neo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • propyl includes n-propyl and / so-propyl
  • butyl includes / so-butyl, sec-butyl and tert-butyl, etc.
  • 4 -alkylene D (including those which are part of other groups) are meant branched and unbranched alkylene groups with 1 to 4 carbon atoms.
  • propylene and butylene include all conceivable isomeric forms of the respective radicals of the same carbon number.
  • propyl also includes 1-methylethylene and butylene includes 1-methylpropylene, 1, 1 - Dimethylethylene, 1, 2-dimethylethylene.
  • C 3 - 6 -cycloalkyl (including those which are part of other groups) cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms are understood. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise specified, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Halogen is in the context of the present invention for fluorine, chlorine, bromine or iodine. Unless otherwise indicated, fluorine, chlorine and bromine are preferred halogens.
  • de-haloalkyl (including those which are part of other radicals) are meant branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms which are substituted by one or more halogen atoms.
  • C 1-6 -alkyl is meant branched and unbranched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms. Preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. For example: CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CH 2 CF 3 .
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example: phenyl or naphthyl, more preferably aryl is phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, iso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heterocyclic rings or “Het” are meant five-, six- or seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic rings or 5-10 membered, bicyclic hetero rings, the one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and In this case, the ring may be linked to the molecule via a carbon atom or, if present, via a nitrogen atom.
  • heterocyclic rings examples include:
  • a heterocyclic ring may be provided with a keto group. As an example for this are called.
  • the compounds according to the invention can be prepared by methods known per se from the literature, as described, for example, in DE 3540952.
  • EXAMPLE 37a a) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde: 4.70 g (24.98 mmol) of 4-difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde are initially charged in 50 ml of dimethylformamide, 4.00 g (29.63 mmol) of bromomethylcyclopropane and 3.50 g (25.32 mmol) of potassium carbonate. The reaction mixture is heated at 100 0 C for 20 hours, then the dimethylformamide evaporated. The residue is extracted with ethyl acetate and water, the organic phase is dried and evaporated to dryness. Yield: 5.83 g (96% of theory)
  • Example 38 a) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde oxime: 4.50 g (18.58 mmol) of 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde are initially charged in 50 ml of acetonitrile, 3.00 ml (22, 00 mmol) of triethylamine and 1.50 g (22.00 mmol) of hydroxylamine hydrochloride were added. The reaction mixture is stirred under reflux for 4 hours and at room temperature for 16 hours. The mixture is then evaporated to the residue. This is extracted with ethyl acetate and water, the organic phase dried and evaporated to dryness. Yield: 4.56 g (95% of theory)
  • Example 41 a) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde: 2.00 g of 3-hydroxy-4-methylbenzaldehyde are initially charged in 20 ml of dimethylformamide, 2.20 ml (20.67 mmol)
  • the compounds of formula 1 are characterized by a variety of possible applications in the therapeutic field. Worth mentioning are those applications for which the compounds of formula 1 according to the invention can preferably be used as a PDE4 inhibitor due to their pharmaceutical activity. Examples include his respiratory or gastrointestinal diseases or disorders, inflammatory diseases of the joints, the skin or the eyes, cancers, as well as diseases of the peripheral or central nervous system.
  • respiratory or lung diseases which are associated with increased mucus production, inflammation and / or obstructive diseases of the respiratory tract.
  • examples include his, acute, allergic or chronic bronchitis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cough, pulmonary emphysema, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, chronic rhinitis or sinusitis, asthma, alveolitis, farmers ' disease, hyperrespiratory airways, infectious bronchitis or pneumonitis, pediatric asthma, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, ARDS (acute adult respiratory distress syndrome), bronchial edema, pulmonary edema, bronchitis, pneumonia or interstitial pneumonia triggered by various causes such as aspiration, inhalation of toxic gases or bronchi
  • inflammatory diseases of the gastrointestinal tract examples of this are its called, acute or chronic inflammatory changes in gallbladder inflammation, Crohn's disease, ulcerative colitis, inflammatory pseudopolyps, juvenile polyps, colitis cystica profunda, pneumatosis cystoides intestinales, diseases of the bile ducts and gallbladder, e.g. Gallstones and conglomerates for the treatment of inflammatory diseases of the joints such as rheumatoid arthritis or inflammatory diseases of the skin and eyes.
  • gliomas such as oligodendroglioma and glioblastoma.
  • Depression bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain, and brain damage caused by stroke, hypoxia or traumatic brain injury.
  • the present invention relates to the use of compounds of formula 1 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory or obstructive diseases of the upper and lower respiratory organs, including the lung, such as allergic rhinitis, chronic rhinitis, bronchiectasis, cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of inflammatory and obstructive diseases such as COPD, chronic bronchitis, chronic sinusitis, asthma, Crohn's disease, ulcerative colitis, especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • COPD inflammatory and obstructive diseases
  • chronic bronchitis chronic sinusitis
  • asthma Crohn's disease
  • ulcerative colitis especially COPD, chronic bronchitis and asthma.
  • the compounds of formula 1 for the treatment of diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • diseases of the peripheral or central nervous system such as depression, bipolar or manic depression, acute and chronic anxiety, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain as well as brain damage caused by stroke, hypoxia or craniocerebral trauma.
  • An outstanding aspect of the present invention is the reduced profile of side effects.
  • this is understood as being able to administer a dose of a pharmaceutical composition without inducing vomiting in the patient, preferably nausea, particularly preferably malaise.
  • administration of a therapeutically effective amount of substance without inducing emesis or nausea is at any stage of the disease process.
  • the compounds of the formula 1 can be used alone or in combination with other active compounds of the formula 1 according to the invention.
  • the compounds of formula 1 can also be used in combination with other pharmacologically active ingredients.
  • Preferred active substances are those which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, other PDE4 inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines, PAF antagonists and PI3 Kinase inhibitors or two or three combinations thereof, such as combinations of
  • PDE4 inhibitors with EGFR inhibitors or LTD4 antagonists PDE4 inhibitors with EGFR inhibitors or LTD4 antagonists
  • a further aspect of the invention is medicaments for the treatment of respiratory diseases which contain one or more of the abovementioned pteridines of the formula 1 which are used in combination with one or more additional active substances selected from the group of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PI3-kinase inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines or PAF antagonists, preferably betamimetics, anticholinergics or corticosteroids are used together or sequentially, for simultaneous, sequential or separate administration.
  • additional active substances selected from the group of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids, PI3-kinase inhibitors, LTD4 antagonists, EGFR inhibitors, dopamine agonists, H1 antihistamines or PAF antagonists, preferably betamimetics, anticholinergics or corticosteroids are used together or sequentially, for simultaneous, sequential or separate administration.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, solutions, juices, emulsions or inhalable powders or aerosols.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • Oral administration may be in the form of a tablet, as a powder, as a powder in a capsule (e.g., hard gelatin capsule), as a solution or suspension.
  • the active substance combination can be carried out as a powder, as an aqueous or aqueous-ethanolic solution or by means of a propellant gas formulation.
  • compositions are preferably characterized by the content of one or more compounds of formula 1 according to the above preferred embodiments. It is particularly preferred if the compounds of the formula 1 are administered orally, it is particularly preferred if the administration takes place once or twice daily.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to obtain the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • the tablets can also consist of several layers.
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetening agent, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetening agent such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk) synthetic minerals (eg finely divided silicic acid and silicates), sugars (eg pipe, milk and dextrose) emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and Sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Clays, talc, chalk
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with various flavor enhancers or dyes.
  • the compounds of the formula 1 are administered by inhalation, it being particularly preferred if the administration is carried out once or twice daily.
  • the compounds of formula 1 must be provided in inhaled dosage forms.
  • Suitable inhalable dosage forms are inhalable powders, propellant-containing metered-dose inhalers or propellant-free inhalable solutions which, if appropriate, are present in admixture with conventional physiologically compatible excipients.
  • propellant-free inhalable solutions also includes concentrates or sterile, ready-to-use inhalable solutions.
  • the administration forms which can be used in the context of the present invention will be described in detail in the following part of the description.
  • the inhalable powders according to the invention can be used to prepare them the following physiologically acceptable excipients are used: monosaccharides (eg glucose or arabinose), disaccharides (eg lactose, sucrose, maltose), oligo- and polysaccharides (eg dextrans), polyalcohols (eg sorbitol, mannitol, xylitol), salts (eg sodium chloride , Calcium carbonate) or mixtures of these excipients with each other.
  • monosaccharides eg glucose or arabinose
  • disaccharides eg lactose, sucrose, maltose
  • oligo- and polysaccharides eg dextrans
  • polyalcohols eg sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts eg sodium chloride , Calcium carbonate
  • lactose preferably lactose monohydrate
  • Methods for producing the inhalable powders according to the invention by grinding and micronizing as well as by final mixing of the constituents are known from the prior art.
  • the propellant-containing inhalable aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can be dissolved in the propellant gas or in dispersed form.
  • the propellant gases which can be used for the preparation of the inhalation aerosols are known from the prior art. Suitable propellant gases are selected from the group consisting of hydrocarbons such as n-propane, n-butane or isobutane and halohydrocarbons such as preferably fluorinated derivatives of methane, ethane, propane, butane, cyclopropane or cyclobutane.
  • the abovementioned propellant gases can be used alone or in mixtures thereof.
  • propellant gases are fluorinated alkane derivatives selected from TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroethane), TG227 (1,1,1,3,3,3,3-heptafluoropropane) and mixtures thereof.
  • the propellant-containing inhalation aerosols which can be used in the context of the use according to the invention can also contain further constituents, such as co-solvents, stabilizers, surfactants, antioxidants, lubricants and agents for adjusting the pH. All of these ingredients are known in the art.
  • Suitable solvents for this purpose are aqueous or alcoholic, preferably ethanolic solutions.
  • the solvent may be water only or it may be a mixture of water and ethanol.
  • the solutions or suspensions are with suitable acids to a pH of 2 to 7, preferably from 2 to 5 set.
  • acids selected from inorganic or organic acids can be used.
  • particularly suitable inorganic acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and / or phosphoric acid.
  • particularly suitable organic acids are:
  • Ascorbic acid citric acid, malic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, formic acid and / or propionic acid and others.
  • Preferred inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid. It is also possible to use the acids which already form an acid addition salt with one of the active substances.
  • organic acids ascorbic acid, fumaric acid and citric acid are preferable.
  • mixtures of said acids may also be employed, particularly in the case of acids which, in addition to their acidification properties, also possess other properties, e.g. as flavorants, antioxidants or complexing agents, such as citric acid or ascorbic acid.
  • Hydrochloric acid is particularly preferably used according to the invention for adjusting the pH.
  • Co-solvents and / or further auxiliaries can be added to the propellant-free inhalable solutions which can be used in the context of the inventive use.
  • Preferred co-solvents are those which contain hydroxyl groups or other polar groups, for example alcohols - in particular isopropyl alcohol, glycols - in particular propylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, glycol ethers, glycerol, polyoxyethylene alcohols and polyoxyethylene fatty acid esters.
  • auxiliaries and additives are understood as meaning any pharmacologically acceptable substance which is not an active substance but together with the substance (s).
  • Active ingredient (s) can be formulated in the pharmacologically suitable solvent to improve the qualitative properties of the drug formulation. These substances preferably do not develop any appreciable or at least no undesirable pharmacological effect in the context of the intended therapy.
  • the auxiliaries and additives include, for example, surfactants such as soybean lecithin, oleic acid, sorbitan esters such as polysorbates, polyvinylpyrrolidone other stabilizers, complexing agents, antioxidants and / or preservatives that ensure or prolong the useful life of the finished drug formulation, flavorings, vitamins and / or Other known in the art Additives.
  • the additives also include pharmacologically acceptable salts such as sodium chloride as isotonants.
  • Preferred excipients include antioxidants, such as ascorbic acid, if not already used for pH adjustment, vitamin A, vitamin E, tocopherols, and similar vitamins or provitamins found in the human organism.
  • Preservatives may be used to protect the formulation from contamination by germs. Suitable preservatives are those known in the art, in particular cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride or benzoic acid or benzoates such as sodium benzoate in the concentration known from the prior art.
  • ready-to-use packs of a medicament for the treatment of respiratory disorders including an enclosed description containing, for example, the words respiratory disease, COPD or asthma, a pteridine and one or more combination partners selected from the group described above, are provided.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, • entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, • Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder • Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.

Description

SUBSTITUIERTE PTERIDINE ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDLICHEN ERKRANKUNGEN
Die Erfindung betrifft neue Pteridine, die geeignet sind zur Behandlung von • Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen,
• entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen,
• Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems oder
• Krebserkrankungen, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen die diese Verbindungen beinhalten.
STAND DER TECHNIK
Pteridine sind als Wirkstoffe mit antiproliferativer Wirkung aus dem Stand der Technik bekannt. Merz et al. beschreiben im Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41 , 4733-4743 die Herstellung von 7-Benzylamino-6-chlor-2-piperazino-4- pyrrolidinopteridin und Derivaten davon, welche frei von Stellungsisomeren sind. Es wurde gezeigt, dass die hergestellten Verbindungen das Wachstum von Tumorzellen hemmen können. In der DE 3540952 werden 2-Piperazino-pteridine beschrieben, die in der 6-Stellung mit einem Halogenatom, ausgewählt aus einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom, substituiert sind. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. Die DE 3323932 offenbart 2-Piperazino- pteridine, die in der 4-Stellung eine Dialkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1 -Oxidothiomorpholinogruppe tragen. Es wurde gezeigt, dass diese Verbindungen die Aktivität von Tumorzellen und von Humanthrombozyten in vitro hemmen konnten. In der DE 3445298 werden Pteridine mit einer großen Anzahl an unterschiedlichen Substituenten in der 2-, 4-, 6- und 7-Stellung beschrieben, wobei sich Verbindungen mit einer 2-Piperazinogruppe am Pteridingerüst als Hemmstoffe für das Tumorwachstum eignen sowie antithrombotische und metastasenhemmende Eigenschaften aufweisen. In der US 2,940,972 werden tri- und tetrasubstituierte Pteridinderivate offenbart, wobei allgemein Angaben gemacht werden, dass diese Pteridine wertvolle pharmakologische Eigenschaften, nämlich coronarerweiternde, sedative, antipyretische und analgetische Wirkungen aufweisen. Die aus dem Stand der Technik bekannten Phosphodiesterase 4 Inhibitoren sind bekannt dafür Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen auszulösen (Doherty, 1999,Curr. Op. Chem. Biol., Aug. 3, (4):466-73). Die in dieser Erfindung benannten Substanzen sind besonders bevorzugt zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignet, da sie in einem Tiermodell für Übelkeit und Erbrechen (S. Murinus, Yamamoto K. et al.,Physiol. Behav., 2004, Oct. 30, 83(1 ), 151 -6) diese Nebenwirkungen nicht auslösen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es neue Verbindungen bereit zu stellen, die geeignet sind zur Vorbeugung oder Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, entzündlichen Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems, oder Krebserkrankungen, insbesondere solche Verbindungen, die durch geringere Nebenwirkungen, insbesondere Emesis und Nausea, gekennzeichnet sind.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise konnte nun gefunden werden, dass Pteridine der Formel 1 geeignet sind zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel 1
Figure imgf000003_0001
worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein
Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i
Figure imgf000004_0001
worin m 1,2 oder 3; n 0,1, 2 oder 3;
531 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR311, CONR311R312, CN, C1-6-Haloalkyl, OR311, O-C3-6-Cycloalkyl, O-Ci^-Alkylen-Cs-e-cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-CONH2, O-Ci-4-Alkylen-NH2, O-Ci-6-Haloalkyl, NR311R312, NHCOR311, SO2R311, SO2NR311R312, Halogen,
R311 H, d-6-Alkyl; R312 H, d-6-Alkyl;
R ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR321, CONR321R323, CN, d-β-Haloalkyl, OR322, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-CM-cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-CONH2l O-C1-4-Alkylen-NH2l O-C1-6-Haloalkyl, NR32 1R32 3, NHCOR32 1, SO2R32 1, SO2NR32 1R323, F, Br;
R3 2 1 H1 C1^-AIkYl; R3 22 H, Cz-β-Alkyl;
R3 23 H, d-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann;
R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält;
R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon. Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin m 1,2 oder 3; n 0,1, 2 oder 3;
t31 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR311, CONR311R312, CN, d-β-Haloalkyl, OR311, O-C3-6-Cycloalkyl, O-d-Mlkylen-Cs-e-cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-CONH2,
O-Ci-4-Alkylen-NH2, O-Ci-6-Haloalkyl, NR311R312, NHCOR311, SO2R311, SO2NR311R312, Halogen,
R311 H, d-6-Alkyl; R312 H.d-6-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2.6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR321, CONR321R323, CN, C1-6-Haloalkyl, OR322, O-C3-6-Cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-CM-cycloalkyl, O-d_4-Alkylen-CONH2, O-d-4-Alkylen-NH2, O-d-β-Haloalkyl, NR321R323, NHCOR321, SO2R321,
SO2NR321R323, F, Br;
R321 H1 d-6-Alkyl;
R322 H, C2-6-Alkyl; R323 H.d-β-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin m 1,2 oder 3; n 0,1, 2 oder 3;
R31 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR311, CONR311R312, CN, C1-4-Haloalkyl, OR311,
O-C3-6-Cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-CONH2, O-Ci-4-Alkylen-NH2, O-Ci-4-Haloalkyl, NR311R312, NHCOR311, SO2R311, SO2NR311R312, Halogen,
R311 H, d-4-Alkyl;
R312 H, d-4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-4-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR321, CONR321R323, CN, Ci-4-Haloalkyl, OR322, O-C3_6-Cycloalkyl, O-d-^Alkylen-C^-cycloalkyl, O-d_4-Alkylen-CONH2,
O-d_4-Alkylen-NH2, O-d_4-Haloalkyl, NR321R323, NHCOR321, SO2R321, SO2NR321R323, F, Br;
R321 H, d-4-Alkyl; R322 H, C2_4-Alkyl;
R323 H, d-4-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1, worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1,2 oder 3; n O, 1,2 oder 3; R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, OMe, OEt, OPr, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCOMe, COOH, COOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, SO2NMe2, Ph, OH, OCHF2, OCF3, CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH^Cyclopropyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, OEt, OPr, F, Br, CN, NH2, NHCOMe, COOH, COOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, SO2NMe2, Ph, OH, OCHF2, OCF3, CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH2-Cyclopropyl,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1 , 2 oder 3; n O, 1 , 2 oder 3;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1 4-Alkyl,
C3_6-Cycloalkyl, Ph, CONH2, CN, d-4-Haloalkyl, OR3 1 1, O-C3_6-Cycloalkyl, OCHg-Cyclopropyl, O-d_4-Alkylen-CONH2, O-d_4-Alkylen-NH2,
O-d_4-Haloalkyl, NHCOR3 1 1, SO2R3 1 1, SO2NH2, Halogen,
R3 1 1 H, d_4-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2.4-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, CONH2, CN, d-4-Haloalkyl, OR32 1, O-C3-6-Cycloalkyl, OCHg-Cyclopropyl, O-d-4-Alkylen-CONH2, O-d-4-Alkylen-NH2, O-d-4-Haloalkyl, NHCOR3 22, SO2R3 22, SO2NH2, F, Br; R3 2 1 H1 C2-4-Alkyl; R3 22 H1 d-4-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1 , 2 oder 3; n 0, 1 , 2 oder 3;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, /so-Propyl,
OMe, F, Cl, CN, NHCOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, Ph, OH, OCHF2, OCF3, CF3, i-Pr, Cyclopropyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH2-Cyclopropyl
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, NHCOMe,
CONH2, SO2Me, SO2NH2, Ph, OH, F, OCHF2, OCF3, CF3, i-Pr, Cyclopropyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH2-Cyclopropyl
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
Insbesondere bevorzugt sind die obigen Verbindungen der Formel 1 , worin
R1 Pyrrolidin;
R2 Piperazin;
R3 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
VERWENDETE BEGIFFE UND DEFINITIONEN
Im Rahmen dieser Anmeldung können bei der Definition von möglichen Substituenten, diese auch in Form einer Strukturformel dargestellt werden. Dabei wird ein Stern (*) in der Strukturformel des Substituenten als der Verknüpfungspunkt zum Rest des Moleküls verstanden. So werden zum Beispiel die Reste N-Piperidinyl (I), 4-Piperidinyl (II), 2-ToIyI (III), 3-ToIyI (IV) und 4-ToIyI (V) wie folgt dargestellt:
Befindet sich in der Strukturformel des Substituenten kein Stern (*), so kann an dem Substituenten jedes Wasserstoffatom entfernt werden und die dadurch freiwerdende Valenz als Bindungsstelle zum Rest eines Molekül dienen. So kann zum Beispiel VI die Bedeutung von 2-ToIyI, 3-ToIyI, 4-ToIyI und Benzyl haben.
Figure imgf000012_0001
Unter pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden beispielsweise diejenigen Salze verstanden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydro- chlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydro- oxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat, bevorzugt Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydrofumarat und Hydromethansulfonat.
Unter dem Begriff "d-e-Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, unter dem Begriff "C2-6-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "Ci-4-Alkyl" verzweigte und unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, /so-Pentyl, neo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und /so-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sec-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff "d-4-Alkylen" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methylen, Ethylen, Propylen, 1 -Methylethylen, Butylen, 1 -Methylpropylen, 1 ,1 -Dimethylethylen oder 1 ,2-Dimethylethylen. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propylen und Butylen alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste gleicher Kohlenstoffanzahl. So umfasst beispielsweise Propyl auch 1 -Methylethylen und Butylen umfasst 1 -Methylpropylen, 1 ,1 - Dimethylethylen, 1 ,2-Dimethylethylen. Sollte die Kohlenstoff kette mit einem Rest substituiert sein, der gemeinsam mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen der Alkylenkette einen carbocyclischen Ring mit 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen bildet, so sind damit folgende Beispiele der Ringe umfasst:
Figure imgf000013_0001
Unter dem Begriff "C3-6-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, iso- Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Halogen steht im Rahmen der vorliegenden Erfindung für Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Sofern nicht gegenteilig angegeben, gelten Fluor, Chlor und Brom als bevorzugte Halogene.
Unter dem Begriff "d-e-Haloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Unter dem Begriff "d^-Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.
Unter dem Begriff "Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, /so-Propyl, terf-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Unter dem Begriff "heterocyclische Ringe" oder "Het" werden fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroringe verstanden die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten können, dabei kann der Ring über ein Kohlenstoffatom oder falls vorhanden über ein Stickstoffatom mit dem Molekül verknüpft sein. Als Beispiele für fünf-, sechs- oder siebengliedrige, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische Ringe, werden genannt:
Figure imgf000014_0001
Soweit nicht anders erwähnt, kann ein heterocyclischer Ringe mit einer Ketogruppe versehen sein. Als Beispiel hierfür werden genannt.
Figure imgf000014_0002
BEISPIELE
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden hergestellt werden, wie sie zum Beispiel in DE 3540952 beschrieben sind.
Beispiel 12: a) S-Cyclopentyloxy^-methoxy-benzaldehyd: 10,00 g (65,73 mmol) 3- Hydroxy-4-methyl-benzaldehyd werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst, 11 ,00 ml (103,34 mmol) Bromcyclopentan und 14,00 g (101 ,30 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei 1000 C gerührt, danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 13,44 g (= 93% d. Th.)
b) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehyd oxim: 500 mg (2,27 mmol) 3-Cyclopentyloxy- 4-methoxy-benzaldehyd werden in 5 ml Acetonitril vorgelegt, 0,35 ml (2,53 mmol)
Triethylamin und 174 mg (2,50 mmol) Hydroxylamin hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat extrahiert, die vereinten organischen Phasen getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das noch verunreinigte Produkt wird chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 341 mg (= 64% d. Th.)
c) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzylamin: 291 mg (1 ,24 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4- methoxy-benzaldehyd-oxim werden in 3 ml Methanol gelöst, 600 mg (2,47 mmol) Nickel(ll)chloridhexahydrat zugegeben und dann auf -5O0 C abgekühlt. 480 mg (12,44 mmol) Natriumborhydrid werden portionsweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -30° bis-40° C gerührt, danach langsam 12 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Der ausfallende Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge mit 2 N Natronlauge basisch gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 214 mg (= 78% d. Th.)
BEISPIEL 37a: a) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzaldehyd: 4,70 g (24,98 mmol) 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd werden in 50 ml Dimethylformamid vorgelegt, 4,00 g (29,63 mmol) Brommethylcyclopropan und 3,50 g (25,32 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden auf 1000 C erhitzt, danach das Dimethylformamid eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 5,83 g (96% d. Th.)
b) (3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-phenyl)-methanol: 0,188 g (4,96 mmol) Natriumborhydrid werden in 30 ml Tetrahydrofuran und 0,60 ml Methanol gelöst, unter Eiskühlung eine Lösung aus 1 ,20 g (4,95 mmol) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy- benzaldehyd in 6 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zum Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 80 ml 0,5 N Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 0,985 g (81 % d. Th.)
BEISPIEL 38: a) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzaldehyd oxim: 4,50 g (18,58 mmol) ) 3-Cyclopropylmethoxy-4-difluormethoxy-benzaldehyd werden in 50 ml Acetonitril vorgelegt, 3,00 ml (22,00 mmol) Triethylamin und 1 ,50 g (22,00 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Sunden unter Rückfluss und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zum Rückstand eingedampft. Dieser wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 4,56 g (95% d. Th.)
b) S-Cyclopropylmethoxy^-difluoromethoxy-benzylamin: 3,50 g (13,61 mmol) 3- Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-benzaldehyd oxim werden in 35 ml Methanol vorgelegt, 3,40 g (14,02 mmol) Nickel(ll)chloridhexahydrat zugegeben. Es wird auf -5O0 C gekühlt, dann 5,30 g (137,30 mmol) Natriumborhydrid innerhalb 2,5 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 ,5 Stunden bei -30° bis -4O0 C gerührt, dann 65 ml 16%ige Salzsäure langsam zugegeben. Ausfallender Niederschlag wird über Cellit abgesaugt, die Mutterlauge basisch gestellt. Erneut ausfallender Niederschlag wird wiederum abgesaugt, das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der wässrige Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,20 g (66% d. Th.)
BEISPIEL 41 : a) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehyd: 2,00 g 3-Hydroxy-4-methyl- benzaldehyd werden in 20 ml Dimethylformamid vorgelegt, 2,20 ml (20,67 mmol)
Bromcyclopentan und 2,80 g (20,26 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden auf 1 150 C erhitzt, danach zum Rückstand eingedampft. Dieser wird mit Ethylacetat und Wasser extrahiert, die organische Phase getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,60 g (90% d. Th.)
b) (3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-phenyl)-methanol: 0,50 g (13,22 mmol) Natriumborhydrid werden in 70 ml Tetrahydrofuran und 1 ,40 ml Methanol gelöst, unter Eiskühlung eine Lösung aus 2,50 g (1 1 ,35 mmol) 3-Cyclopentyloxy-4-methoxy-benzaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann zum Rückstand eingedampft. Dieser wird mit 100 ml 0,5 N Natronlauge versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,40 g (95 % d. Th.)
Im Folgenden sind beispielhaft Verbindungen zusammengefasst, die analog einem der oben gezeigten Synthesewege dargestellt werden können. Schmelzpunkte (mp) sind in 0C angegeben.
Figure imgf000017_0001
M+H
R1 oder m„
Figure imgf000017_0002
M+H
R1 oder m„
Figure imgf000018_0001
M+H
R1 oder m„
Figure imgf000019_0001
M+H
R1 oder m„
Figure imgf000020_0001
M+H
R1 oder m„
0C
Figure imgf000021_0001
INDIKATIONSGEBIETE
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel 1 durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 aufgrund ihrer pharmazeutischen Wirksamkeit als PDE4-Inhibitor bevorzugt zur Anwendung gelangen können. Beispielhaft genannt seinen Atemwegs- oder gastrointestinalen Erkrankungen oder Beschwerden, entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
Hierbei bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, welche mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und/oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute, allergische oder chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis (COPD), Husten, Lungenemphysem, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, chronische Rhinitis oder Sinusitis, Asthma, Alveolitis, Farmers' Krankheit, hyperreaktive Atemwege, infektiöse Bronchitis oder Pneumonitis, pediatrisches Asthma, Bronchiectasien, Lungenfibrose, ARDS (akutes Atemnotsyndrom des Erwachsenen), Bronchialödem, Lungenödem, Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch verschiedene Ursachen wie Aspiration, Inhalation von toxischen Gasen oder Bronchitis, Pneumonie oder interstitielle Pneumonie ausgelöst durch Herzinsuffizienz, Bestrahlung, Chemotherapie zystische Fibrose oder Mukoviszidose, alphal -Antitrypsin-Mangel.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes. Beispielhaft hierfür seinen genannt, akute oder chronische entzündliche Veränderungen bei Gallenblasenentzündung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, entzündliche Pseudopolypen, juvenile Polypen, Colitis cystica profunda, Pneumatosis cystoides intestinales, Erkrankungen der Gallengänge und Gallenblase, z.B. Gallensteine und Konglomerate, zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Gelenke wie rheumatoide Arthritis oder entzündliche Erkrankungen der Haut und der Augen.
Ebenfalls bevorzugt genannt sei die Behandlung von Krebserkrankungen. Beispielhaft hierfür seinen genannt alle Formen von akuten und chronischen Leukämien wie, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
Des Weiteren bevorzugt genannt sei die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems. Beispielhaft hierfür seien genannt
Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn- Trauma.
Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung entzündlicher oder obstruktiver Erkrankungen der oberen und unteren Atmungsorgane einschließlich der Lunge wie beispielsweise allergische Rhinitis, chronische Rhinitis, Bronchiectasis, zystische Fibrose, idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma. Am meisten bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven Erkrankungen wie COPD, chronische Bronchitis, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, insbesondere COPD, chronische Bronchitis und Asthma.
Ebenfalls bevorzugt ist die Verwendung der Verbindungen der Formel 1 zur Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
Ein herausragender Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das reduzierte Profil an Nebenwirkungen. Darunter wird im Rahmen der Erfindung verstanden, eine Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreichen zu können, ohne beim Patienten Erbrechen, bevorzugt Übelkeit, besonders bevorzugt Unwohlsein auszulösen. Höchst bevorzugt ist die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Substanzmengen, ohne Emesis oder Nausea auszulösen, in jedem Stadium des Krankheitsverlaufs.
KOMBINATIONEN
Die Verbindungen der Formel 1 können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel 1 zur Anwendung gelangen. Gegebenenfalls können die Verbindungen der Formel 1 auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden, weitere PDE4-Inhibitoren, LTD4- Antagonisten, EGFR-Hemmern, Dopamin-Agonisten, H1 -Antihistaminika, PAF- Antagonisten und PI3-Kinase Inhibitoren oder zwei- oder dreifach Kombinationen davon, wie beispielsweise Kombinationen von
Betamimetika mit Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten, Anticholinergika mit Betamimetika, Corticosteroiden, PDE4-Inhibitoren, EGFR-
Hemmern oder LTD4-Antagonisten,
Corticosteroiden mit PDE4-Inhibitoren, EGFR-Hemmern oder LTD4-Antagonisten
PDE4-Inhibitoren mit EGFR-Hemmern oder LTD4- Antagonisten
EGFR-Hemmern mit LTD4-Antagonisten.
Auch die Kombinationen dreier Wirkstoffe je einer der o.g. Verbindungsklassen ist Bestandteil der Erfindung.
DARREICHUNGSFORMEN
Einen weiteren Aspekt der Erfindung bilden Medikamente zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die eines oder mehrere der oben genannten Pteridine der Formel 1 enthalten, das in Kombination mit einem oder mehreren zusätzliche Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe der Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroide, PI3- Kinase Inhibitoren, LTD4-Antagonisten, EGFR-Hemmer, Dopamin-Agonisten, H1 - Antihistaminika oder PAF-Antagonisten, bevorzugt Betamimetika, Anticholinergika oder Corticosteroide zusammen oder nacheinander, zur simultanen, sequentiellen oder separaten Verabreichung, eingesetzt werden.
Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder Inhalationspulver oder -aerosole. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen.
Die orale Gabe kann in Form einer Tablette, als Pulver, als Pulver in einer Kapsel (z.B. Hartgelatinekapsel), als Lösung oder Suspension erfolgen. Im Fall einer inhalativen Gabe kann die Wirkstoffkombination als Pulver, als wässrige oder wässrig-ethanolische Lösung oder mittels einer Treibgasformulierung erfolgen.
Bevorzugt sind deshalb pharmazeutische Formulierungen gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen der Formel 1 gemäß der obigen bevorzugten Ausführungsformen. Besonders bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 oral verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein Geschmack verbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuss- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker) Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wässriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmack-Aufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Verbindungen der Formel 1 inhalativ verabreicht werden, besonders bevorzugt ist es, wenn die Verabreichung ein oder zweimal täglich erfolgt. Hierzu müssen die Verbindungen der Formel 1 in inhalierbaren Darreichungsformen bereitgestellt werden. Als inhalierbare Darreichungsformen kommen Inhalationspulver, treibgashaltige Dosieraerosole oder treibgasfreie Inhalationslösungen in Betracht, die gegebenenfalls im Gemisch mit gebräuchlichen physiologisch verträglichen Hilfsstoffen vorliegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind von dem Begriff treibgasfreie Inhalationslösungen auch Konzentrate oder sterile, gebrauchsfertige Inhalationslösungen umfasst. Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung einsetzbaren Darreichungsformen werden im nachfolgenden Teil der Beschreibung detailliert beschrieben.
Inhalationspulver
Sind die Verbindungen der Formel 1 im Gemisch mit physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffen enthalten, können zur Darstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver die folgenden physiologisch unbedenklichen Hilfsstoffe zur Anwendung gelangen: Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit), Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat) oder Mischungen dieser Hilfsstoffe miteinander. Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat als Hilfsstoff zur Anwendung. Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver durch Mahlen und Mikronisieren sowie durch abschließendes Mischen der Bestandteile sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Treibgashaltige Inhalationsaerosole
Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können 1 im Treibgas gelöst oder in dispergierter Form enthalten. Die zur Herstellung der Inhalationsaerosole einsetzbaren Treibgase sind aus dem Stand der Technik bekannt. Geeignete Treibgase sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen wie n-Propan, n-Butan oder Isobutan und Halogenkohlenwasserstoffen wie bevorzugt fluorierten Derivaten des Methans, Ethans, Propans, Butans, Cyclopropans oder Cyclobutans. Die vorstehend genannten Treibgase können dabei allein oder in Mischungen derselben zur Verwendung kommen. Besonders bevorzugte Treibgase sind fluorierte Alkanderivate ausgewählt aus TG134a (1 ,1 ,1 ,2-Tetrafluorethan), TG227 (1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan) und Mischungen derselben. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgashaltigen Inhalationsaerosole können ferner weitere Bestandteile wie Co-Solventien, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel (Surfactants), Antioxidantien, Schmiermittel sowie Mittel zur Einstellung des pH- Werts enthalten. All diese Bestandteile sind im Stand der Technik bekannt.
Treibgasfreie Inhalationslösungen Die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formel 1 erfolgt bevorzugt zur Herstellung von treibgasfreien Inhalationslösungen und Inhalationssuspensionen. Als Lösungsmittel kommen hierzu wässrige oder alkoholische, bevorzugt ethanolische Lösungen in Betracht. Das Lösungsmittel kann ausschließlich Wasser sein oder es ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol. Die Lösungen oder Suspensionen werden mit geeigneten Säuren auf einen pH-Wert von 2 bis 7, bevorzugt von 2 bis 5 eingestellt. Zur Einstellung dieses pH-Werts können Säuren ausgewählt aus anorganischen oder organischen Säuren Verwendung finden. Beispiele für besonders geeignete anorganische Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure. Beispiele für besonders geeignete organische Säuren sind:
Ascorbinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Ameisensäure und/oder Propionsäure und andere. Bevorzugte anorganische Säuren sind Salzsäure, Schwefelsäure. Es können auch die Säuren verwendet werden, die bereits mit einem der Wirkstoffe ein Säureadditionssalz bilden. Unter den organischen Säuren sind Ascorbinsäure, Fumarsäure und Zitronensäure bevorzugt. Gegebenenfalls können auch Gemische der genannten Säuren eingesetzt werden, insbesondere in Fällen von Säuren, die neben ihren Säuerungseigenschaften auch andere Eigenschaften, z.B. als Geschmackstoffe, Antioxidantien oder Komplexbildner besitzen, wie beispielsweise Zitronensäure oder Ascorbinsäure. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt wird Salzsäure zur Einstellung des pH-Werts verwendet.
Den im Rahmen der erfindungsgemäßen Verwendung einsetzbaren treibgasfreien Inhalationslösungen können Co-Solventien und/oder weitere Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugte Co-Solventien sind solche, die Hydroxylgruppen oder andere polare Gruppen enthalten, beispielsweise Alkohole - insbesondere Isopropylalkohol, Glykole - insbesondere Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Glykolether, Glycerol, Polyoxyethylenalkohole und Polyoxyethylen-Fettsäureester. Unter Hilfs- und Zusatzstoffen wird in diesem Zusammenhang jeder pharmakologisch verträgliche Stoff verstanden, der kein Wirkstoff ist, aber zusammen mit dem (den)
Wirkstoff(en) in dem pharmakologisch geeigneten Lösungsmittel formuliert werden kann, um die qualitativen Eigenschaften der Wirkstoffformulierung zu verbessern. Bevorzugt entfalten diese Stoffe keine oder im Kontext mit der angestrebten Therapie keine nennenswerte oder zumindest keine unerwünschte pharmakologische Wirkung. Zu den Hilfs- und Zusatzstoffen zählen z.B. oberflächenaktive Stoffe, wie z.B. Sojalecithin, Ölsäure, Sorbitanester, wie Polysorbate, Polyvinylpyrrolidon sonstige Stabilisatoren, Komplexbildner, Antioxidantien und/oder Konservierungsstoffe, die die Verwendungsdauer der fertigen Arzneimittelformulierung gewährleisten oder verlängern, Geschmackstoffe, Vitamine und/oder sonstige dem Stand der Technik bekannte Zusatzstoffe. Zu den Zusatzstoffen zählen auch pharmakologisch unbedenkliche Salze wie beispielsweise Natriumchlorid als Isotonantien. Zu den bevorzugten Hilfsstoffen zählen Antioxidantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, sofern nicht bereits für die Einstellung des pH-Werts verwendet, Vitamin A, Vitamin E, Tocopherole und ähnliche im menschlichen Organismus vorkommende Vitamine oder Provitamine. Konservierungsstoffe können eingesetzt werden, um die Formulierung vor Kontamination mit Keimen zu schützen. Als Konservierungsstoffe eignen sich die dem Stand der Technik bekannten, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid, Benzalkoniumchlorid oder Benzoesäure bzw. Benzoate wie Natriumbenzoat in der aus dem Stand der Technik bekannten Konzentration.
Für die oben beschriebenen Behandlungsformen werden gebrauchsfertige Packungen eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, beinhaltend eine beigelegte Beschreibung, welche beispielsweise die Worte Atemwegserkrankung, COPD oder Asthma enthalten, ein Pteridin und ein oder mehrere Kombinationspartner ausgewählt aus der oben beschriebenen Gruppe, bereit gestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
Verbindungen der Formel 1 ,
Figure imgf000030_0001
worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R2 ein fünf-, sechs- oder siebengliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten kann;
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
worin m 1,2 oder 3; n 0,1, 2 oder 3;
R31 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Aryl, COOR311, CONR311R312, CN, C1-6-Haloalkyl, OR311, O-C3_6-Cycloalkyl,
Figure imgf000031_0002
O-Ci-4-Alkylen-CONH2, O-Ci-4-Alkylen-NH2, O-Ci-6-Haloalkyl, NR311R312, NHCOR311, SO2R311, SO2NR311R312, Halogen,
R311 H, d-6-Alkyl; R312 H, d-6-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2.6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Aryl, COOR321, CONR321R323, CN, d-e-Haloalkyl, OR322, O-C3-6-Cycloalkyl, O-d-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, O-d_4-Alkylen-CONH2, O-d_4-Alkylen-NH2, O-d-e-Haloalkyl, NR321R323, NHCOR321, SO2R321, SO2NR321R323, F, Br;
R321 H, d-6-Alkyl; R322 H, C2_6-Alkyl; R323 H, d-6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere,
Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
2. Verbindungen der Formel 1 , nach Anspruch 1 , worin R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoffatom und ein weiteres Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann;
R2 ein fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein oder zwei Stickstoffatome enthalten kann;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
3. Verbindungen der Formel 1 , nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 ein gesättigter oder ungesättigter, fünf- oder sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der ein Stickstoff atom und gegebenenfalls ein weiteres Schwefelatom enthält;
R2 ein sechsgliedriger, heterocyclischer Ring der zwei Stickstoffatome enthält;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
4. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1 , 2 oder 3; n 0, 1 , 2 oder 3;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci_6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR3 1 1, CONR3 1 1R3 1 2, CN, d_6-Haloalkyl, OR3 1 1, O-C3-6-Cycloalkyl, O-CWAlkylen-Cs-e-cycloalkyl, O-C1-4-Alkylen-CONH2l 0-0!-4-AIkYIeIi-NH2, O-C1-6-Haloalkyl, NR311R312, NHCOR311, SO2R311, SO2NR311R312, Halogen,
R311 H1C1^-AIkYl; R312 H, d-e-Alkyl;
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C2-6-Alkyl,
C3-6-Cycloalkyl, Ph, COOR321, CONR321R323, CN, Ci-6-Haloalkyl, OR322, O-C3-6-Cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-C3-6-cycloalkyl, O-Ci-4-Alkylen-CONH2, O-Ci-4-Alkylen-NH2, O-Ci-6-Haloalkyl,
NR321R323, NHCOR321, SO2R321, SO2NR321R323, F, Br;
R321 H, d-6-Alkyl;
R322 H, C2-6-Alkyl; R323 H, d_6-Alkyl;
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
5. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1,2 oder 3; n O, 1,2 oder 3;
R31 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl,
Propyl, OMe, OEt, OPr, F, Cl, Br, CN, NH2, NHCOMe, COOH, COOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, SO2NMe2, Ph, OH, OCHF2,
OCF3, CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH2-Cyclopropyl; R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, Propyl, OEt, OPr, F, Br, CN, NH2, NHCOMe, COOH, COOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, SO2NMe2, Ph, OH, OCHF2, OCF3, CF3, Cyclopropyl, Cyclopentyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl, OCH^Cyclopropyl,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
6. Verbindungen der Formel 1 , nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 ist eine Gruppe der Formel a-i, worin
m 1 , 2 oder 3; n O, 1 , 2 oder 3;
R3 1 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,
/so-Propyl, OMe, F, Cl, CN, NHCOMe, CONH2, SO2Me, SO2NH2, Ph, OH, OCHF2, OCF3, CF3, i-Pr, Cyclopropyl, OCH2CONH2,
OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl,
R32 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CN, NHCOMe,
CONH2, SO2Me, SO2NH2, Ph, OH, F, OCHF2, OCF3, CF3, i-Pr, Cyclopropyl, OCH2CONH2, OCH2CH2NH2, O-Cyclopentyl,
bedeuten, sowie pharmakologisch verträgliche Salz, Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Hydrate oder Solvate davon.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 als Arzneimittel.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die sich durch Inhibition des PDE4-Enzyms behandeln lassen.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemwegs- oder gastrointestinalen Beschwerden oder Erkrankungen, wie auch entzündliche Erkrankungen der Gelenke, der Haut oder der Augen, Krebserkrankungen, sowie von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Atemwegs- oder Lungenerkrankungen, die mit einer erhöhten Schleimproduktion, Entzündungen und / oder obstruktiven Erkrankungen der Atemwege einher gehen.
11 . Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen des
Gastrointestinaltraktes.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikament zur Behandlung von entzündlichen und obstruktiven
Erkrankungen wie COPD, chronischer Sinusitis, Asthma, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen des periphären oder zentralen Nervensystems wie Depression, bipolare oder manische Depression, akute und chronische Angstzustände, Schizophrenie, Alzheimer'sche Erkrankung, Parkinson'sche Erkrankung, akute und chronische Multiple Sklerose oder akute und chronische Schmerzzustände sowie Verletzungen des Gehirns hervorgerufen durch Schlaganfall, Hypoxie oder Schädel-Hirn-Trauma.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebserkrankungen wie akuten und chronischen Leukämien, akute lymphatische und akute myeloische Leukämie, chronisch lymphatische und chronisch myeloische Leukämie, sowie Knochentumoren wie das Osteosarkom und sowie alle Arten von Gliomen wie Oligodendrogliom und Glioblastom.
15. Verwendung, nach einem der Ansprüche 7 bis 14, wobei Nebenwirkungen der Behandlung reduziert sind.
16. Verwendung, nach einem der Ansprüche 7 bis 14, wobei die reduzierten Nebenwirkungen ausgewählt aus der Gruppe Emesis und Nausea sind.
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