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WO2006056166A2 - Verfahren zur addition von amiden, harnstoffen. lactamen und carbamaten an alkine - Google Patents

Verfahren zur addition von amiden, harnstoffen. lactamen und carbamaten an alkine Download PDF

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WO2006056166A2
WO2006056166A2 PCT/DE2005/002048 DE2005002048W WO2006056166A2 WO 2006056166 A2 WO2006056166 A2 WO 2006056166A2 DE 2005002048 W DE2005002048 W DE 2005002048W WO 2006056166 A2 WO2006056166 A2 WO 2006056166A2
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linear
alkyl
heteroaryl
aryl
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Lukas Goossen
Jan E. Rauhaus
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Studiengesellschaft Kohle gGmbH
Original Assignee
Studiengesellschaft Kohle gGmbH
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of enamides, N-alkenylureas, N-alkenyllactams and N-alkenylcarbamates by reacting amides, ureas, lactams and carbamates with terminal alkynes in the presence of a transition metal catalyst.
  • enamides serve as versatile synthetic building blocks, for example, as a source of enantiomerically pure amides, amines, and amino acids as well as for the preparation of heterocycles (Scheme 1). Easy access to this class of compounds is therefore of great interest.
  • a BASF patent describes a process for preparing N-vinyl compounds by addition of nitrogen nucleophiles to acetylene, in which ruthenium (III) and osmium (III) salts are used as catalysts.
  • this process is strictly limited to the known highly reactive acetylene with respect to the alkyne component, unsuitable for other alkynes, and requires high temperatures and pressures.
  • the object of the present invention was to develop a generally applicable, mild process for the preparation of enamides, N-alkenylureas, N-alkenyllactams and N-alkenylcarbamates.
  • the particular difficulty was that the known catalysts for the addition of nucleophiles to alkynes such.
  • ruthenium (III) halides, Ru 3 CO 12 or ruthenium (II) arene compounds showed no activity for the desired reaction. Therefore, the catalysts had to be redeveloped, a systematic optimization of an existing catalyst system was not possible.
  • This method differs from the method of Watanabe et al. in particular by the catalyst used which is not prepared from Ru 3 CO 12 but from ruthenium compounds with carbon-containing ligands selected from the group alkyl, aryl, vinyl, benzyl, allyl, dienyl, olefin, diene, arene.
  • the substituents R 2 and R 3 are independently selectable from the series heteroatoms from the series H, S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, linear and branched C 1 - C 10 alkyl or C 1 - Qo-aryl or heteroaryl, linear and branched C 1 - C 10 - vinyl or heteroaryl selected from pyridine, pyrimidin, pyridazine, pyrazine, triazine, tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiophene, furan , linear and branched C 1 -C 10 -alkyloxy or C 1 -C 10 -aryloxy, halogenated linear and branched C 1 - C 10 alkyl or halogenated C 1 - C 10 aryl or heteroaryl, linear and branched C 1 - C 10 alkyl or C 1 - C 10
  • the fragment X is an atom from the series C, S, P and can itself further substituents from the series linear and branched C 1 - Qo-alkyl or C 1 - Qo-aryl or heteroaryl, linear and branched C 1 - C 10 - alkyloxy or C 1 - C 10 aryloxy, halogenated linear and branched C 1 - Qo alkyl, or halogenated C 1 - C 10 aryl or heteroaryl, linear and branched C 1 - C 10 alkyl or C 1 - C 10 - arylaminocarbonyl , linear and branched C 1 - C 10 acyl, linear and branched C 1 - C 1 acyl, linear and branched C 1 - C 1
  • the substituent R 1 of the terminal alkyne is selectable from the series consisting of heteroatoms from the series S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, linear and branched C 1 -C 10 -alkyl or C 1 -C 10 -aryl, vinyl or heteroaryl from the series pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, tetrazine, pyrrole, pyrazole, isoxazole, imidazole, oxazole, thiazole, thiophene, furan, linear and branched C 1 - alkyloxy or C 1 - Qo-aryloxy, halogenated linear and branched C 1 - C 10 - alkyl, or halogenated C 1 - Qo-aryl or heteroaryl, linear and branched C 1 - C 10 alkyl or C 1
  • the catalysts used are ruthenium organyl complexes, preferably ruthenium (II) organyl complexes, particularly preferably bis (organyl) ruthenium (II) complexes, and very particularly preferably bis (2-methylallyl) ruthenium (II) complexes.
  • the ruthenium is optionally stabilized by further ligands from the series amines, phosphines, N-heterocyclic carbenes, nitriles, olefins.
  • Phosphines are preferably used as ligands, particularly preferably phosphines are used in combination with amines, very particularly preferably a combination of electron-rich pyridines and trialkylphosphines is used as ligands. Alternatively, two or more of these ligands may also be combined in a molecule to form a chelating ligand.
  • a catalyst amount of from 0.001 mol% to 20 mol%, based on the nitrogen derivative, is used.
  • a catalyst amount of 0.01 mol% to 3 mol% is used.
  • the inventive method is carried out at temperatures of -20 ° C to 200 ° C, preferably at 50 ° C to 200 ° C and more preferably at 80 ° C to 120 ° C.
  • the process according to the invention can be carried out in the presence of a solvent or in bulk.
  • solvents of one of the starting materials pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, mesitylene, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, dibutyl ether, methyl t-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, methanol, Ethanol, propanol, isopropanol, methyl acetate, ethyl acetate, t-butyl acetate, dimethylformamide, diethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, acetonitrile, propylene carbonate,
  • Aromatic hydrocarbons, amides, esters and ethers are preferably used.
  • the process according to the invention is preferably carried out in such a way that the solids are initially introduced and the liquid starting materials and the solvent are metered in.
  • the reaction mixture is preferably worked up by distillation and / or by extraction or crystallization after completion of the reaction.
  • Reaction conditions 0.50 mmol pyrrolidin-2-one, 1.00 mmol 1-hexyne, 0.01 mmol Ru source, 0.06 mmol ligand, toluene, 100 0 C, 15 h; a) GC yields with n-tetradecane as internal standard; b) diastereomer ratio according to GC;
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 of azetidin-2-one (1.3) (71.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate , Gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.3 (104 mg, 70% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.3: 4.3 was 2: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pipridin-2-one (1.4) (99.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate , Gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.4 (165 mg, 70% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.4: 4.4 was 30: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from azepan-2-one (1.5) (113.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate , Gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.5 (179 mg, 94% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.5: 4.5 was 30: 1.
  • Example 21 N - ((E) -hex-1-enyl) -azonane-2-one (3.6)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from azonan-2-one (1.6) (141.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexine (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / Ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.6 (186 mg, 86% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.6: 4.6 was 30: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from N-phenylacetamide (1.7) (135.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient Elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.7 (196 mg, 90% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.7: 4.7 was 30: 1
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from N-methylbenzamide (1.8) (135.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, Gradient elution: 100/0 to 20/80)). In this way, 3.8 (98 mg, 46% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.8: 4.8 was 16: 1.
  • Example 24 ⁇ N- (4-Acetyl-phenyl) - ⁇ - ((E) -hex-1-enyl) -acetamide (3.9)
  • the compound was analogous to compound 3.2 from N- (4-acetyl-phenyl) -acetamide (1.9) (177.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). cleaned. In this way, 3.9 (84 mg, 33% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.9: 4.9 was 30: 1.
  • Example 25 N- (4-Ethoxy-phenyl) -N - ((E) -hex-1-enyl) -acetamide (3.10)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from N-methylformamide (1.12) (59.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient Elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.12 (110 mg, 83% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.12: 4.12 was 30: 1, rotamer ratio 3: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from N-methylacetamide (1.13) (73.1 mg, 1.0 mmol) and 1 -hexine (B1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient Elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.13 (126 mg, 84% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.13: 4.13 was 30: 1, rotamer ratio 2: 1.
  • Example 27 ⁇ N - ((E) -Hex-1-enyl) ⁇ N- (isopropyl) acrylamide (3.14)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from N-rlsopropylacrylamide (1.14) (113.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient Elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.14 (74 mg, 38% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.14: 4.14 was 30: 1.
  • Example 28 1,4-Di - ((E) -hex-1-enyl) piperazine-2,5-dione (3.15)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from piperidine-2,5-dione (1.15) (114.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (458 ⁇ L, 4.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.15 (259.1 mg, 99% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.15: 4.15 was 30: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from imidazolidin-2-one (1.16).
  • Example 30 (4S, 5K) - ⁇ - ((E) -hex-enyl) -3,4- (dimethyl) -5-phenyl) imidazolidin-2-one
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from I, 5 (S) -dimethyl-4 (R) -phenyl-imidazolidin-2-one (1.17) (190.3 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.17 (262 mg, 99% of theory) was used as colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.17: 4.17 was 23: 1.
  • Example 31 (2S) -N - ((E) -hex-enyl) -5- (oxo-pyrrolidine) -2-carboxylic acid methyl ester
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from 5-oxopyrrolidin-2 (p ) - Carboxylic acid methyl ester (1.18) (143.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20 / 80). In this way, 3.18 (210.3 mg, 96% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.18: 4.18 was 6: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from oxalidin-2-one (1.19) (87.1 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate , Gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.19 (147.9 mg, 90.1% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.19: 4.19 was 23: 1.
  • Example 33 (4S) -3 - ((E) -hex-1-enyl) -4- (isopropyl) -oxazo-din-2-one (3.20)
  • Compound became analogous to compound 3.2 from 4 (S) -isopropyl-oxalidine 2-one (1.20) (129.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.20 (198.9 mg, 97% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.20: 4.20 was 30: 1.
  • Example 34 (4R, 5S) -3 - ((E) -hex-1-enyl) -5- (methyl) -4- (phenyl) oxazolidin-2-one (3.21)
  • the compound was analogous to compound 3.2 5 (S) -methyl-4 (R) -phenyl-oxalidin-2-one (1.21) (177.2 mg, 1.0 mmol) and 1-hexyne (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.21 (211.1 mg, 84% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.21: 4.21 was 21: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidine-2,5-dione (1.22) (99.1 mg, 1.0 mmol) and hexine (2.1) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate , Gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 4.22 (22 mg, 12% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.22: 4.22 was 1: 2 (according to GC). After column chromatography, only the Z-diastereomer was obtained.
  • Example 36 (2 ⁇ ) -3- (2-Oxopyrrolidin-1-yl) -propenoic acid methyl ester (3.23)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and methyl acrylate (2.2 ) (178 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by means of (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.23 (211.1 mg, 84% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.23: 4.23 was 30: 1.
  • Example 37 ⁇ N - ((E) -3-Methoxy-prop-1-enyl) -pyrrolidin-2-one (3.24)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and 3-methoxy-propyne (2.3) (169 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to • 20/80). In this way 3.24 (145 mg, 93% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.24: 4.24 was 8: 1.
  • Example 38 ⁇ N - (( ⁇ ) -3,3-Dimethylbut-1-enyl) pyrrolidin-2-one (3.26)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L , 1.0 mmol) and 3,3-dimethyl-but-1-one (2.5) (246 ⁇ L, 2.0 mmol) and by means of column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20 / 80). In this way 3.26 (161.8 mg, 99% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.26: 4.26 was 30: 1. -. ..
  • Example 39 N - ((E) -3-Methyl-1,3-di-1-enyl) pyrrolidin-2-one (3.27)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and 2-methyl-but-1-en-3-yn (2.6) (190 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, Gradierite elution: 100/0 until 20/80). In this way 3.27 (141.2 mg, 99% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.27: 4.27 was 24: 1. ,
  • Example 40 T $ - ((E) -2-trimethylsylvinyl) pyrrolidin-2-one (3.28)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.1 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and ethynyl-trimethylsilane (2.7) (277 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.28 (120.0 mg, 70% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.28: 4.28 was 3: 1.
  • Example 41 ' N- ( ⁇ ) -2-phenyl-vinylpyrrolidin-2-one (3.29)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and phenylacetyene (2.8) (220 ⁇ L, 2.0 mmol) and by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient Elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.29 (180.0 mg, 99% of theory) was obtained as a grayish solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.29: 4.29 was 22: 1.
  • Example 42 N - ((E) -4-Phenyl-but-1-enyl) pyrrolidin-2-one (3.30)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol and but-3-ynilbenzene (2.9) (281 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.30 (201.6 mg, 99% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.30: 4.30 was 30: 1.
  • Example 43 Yl - ((Z) -4-Phenyl-but-1-enyl) pyrrolidin-2-one (4.30)
  • the compound was prepared analogously to compound 4.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol and but-3-yn-benzene (2.9) (281 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 4.30 (198 mg, 92% of theory) was obtained as a colorless solid.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.30: 4.30 was 1: 8.
  • Example 44 1 $ - ((E) -dodeca-1,1-dienyl) pyrrolidin-2-one (3.31)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol). and dodec-1-en-II-in (2.10) (463 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.31 (241.1 mg, 99% of theory) was obtained as a yellowish oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.31: 4.31 was 30: 1.
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and hept-l-en-6-yn (2.11) (188.3 mg, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.23 (170.3 mg, 95% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.32: 4.32 was 30: 1.
  • Example 46 N - ((E) -5-chloropent-1-enyl) pyrrolidin-2-one (3.33)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol and 5-chloro-pent-l-in (2.12) (212 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way 3.33 (148 mg, 80% of theory) was obtained as a colorless oil.
  • the diastereomer ratio (E: Z) 3.33: 3.43 was 30: 1.
  • Example 47 (2Z) -2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -3-phenylacrylic acid methyl ester (3.34)
  • the compound was prepared analogously to compound 3.2 from pyrrolidin-2-one (1.1) (77 ⁇ L, 1.0 mmol) and phenyl ethyl propionate (2.13) (229 ⁇ L, 2.0 mmol) and purified by column chromatography (SiO 2 , iso-hexane / ethyl acetate, gradient elution: 100/0 to 20/80). In this way, 3.34 (154 mg, 63% of theory) was obtained as a yellowish solid.
  • the isomer ratio between the above-described compound and the other 3 isomers was 30: 1.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkenylverbindungen beansprucht, in welchem N-H-Verbindungen mit terminalen Alkinen in Gegenwart katalytischer Mengen an Rutheniumorganylkomplexen umgesetzt werden.

Description

Verfahren zur Addition von Amiden, Harnstoffen. Lactamen und Carbamaten an Alkine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enamiden, N- Alkenylharnstoffen, N-Alkenyllactamen und N-Alkenylcarbamaten durch Umsetzung von Amiden, Harnstoffen, Lactamen und Carbamaten mit terminale Alkinen in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators.
Eine Vielzahl von Naturstoffen sowie künstlich hergestellter Arzneistoffe z. B. mit sedativer, cytotoxischer oder entzündungshemmender Wirkung enthalten in ihrem Pharmakophor das Strukturelement eines Enamids. Enamide dienen weiterhin als vielseitige Synthesebausteine z.B. als Quelle für enatiomerenreine Amide, Amine und Aminosäuren sowie zur Darstellung von Heterocyclen (Schema 1). Ein einfacher Zugang zu dieser Verbindungsklasse ist daher von hohem Interesse.
Figure imgf000003_0001
Schema 11. Enamide in der Synthese:
1. Povarov-Reaktion, Lewissäure katalysierte [4+2]-Cycloaddition zwischen aromatischem Amin und elektronenreichen Alken (nur ein Diastereomer abgebildet)
2. Iodierung mit iV-Iodsuccinimid
3. Palladium katalysierte Suzuki-Reaktion
4. Cu katalysierte, enantioselektive Addition von Enamiden an Imine
5. Asymmetrische Hydrierung von Dehydroaminosäuren und Enamiden nach Reetz, de Vries, Feringa und Bruneau
6. Palladium katalysierte Heck-Oleflnierung
7. Eu(fod)3 katalysierte [4+2]-Heterocycloaddition (nur ein Diastereomer abgebildet) Zur Synthese dieser Verbindungen werden im Wesentlichen die folgenden Synthesen verwendet (Schema3):
1. Ausgehend von syn- bzw. anti-α-TMS-ß-Aminoalkoholen und Säurechloriden können in einer Eintopfreaktion stereoselektiv 2s-bzw. Z- Enamiden generiert werden.
2. Die palladiumkatalysierte Atnidierung von Enoltriflaten (1.4 eq. CsCO3, 3 mol % Pd2(dba)3) liefert ebenfalls Enamide, ist aber auch mit Sulfonamiden und Carbamaten durchführbar.
3. Durch Palladium katalysierten Vinyltransfer von Vinylethern auf Stickstoff- Nucleophile (10 eq. Butylvinylether, 5 mol % (DPP)Pd(OCOCF3)2) entstehen Enamide, und als Koppelprodukt fallt Butylalkohol an.
Nachteilig bei diesen Verfahren sind insbesondere die begrenzte Verfügbarkeit der Einsatzstoffe, ihre Empfindlichkeit und ihr hoher Preis.
4. Umsetzung von Hydroxylaminen mit Eisenpulver in einer Mischung von Essigsäureanhydrid und Essigsäure fuhrt zu den korrespondierenden iV-Acyl- Enamiden.
Diese Reaktion ist hinsichtlich ihrer Anwendungsbreite beschränkt und liefert die Produkte nur als is/Z-Gemische.
5. Die CuI/NjN-Dimethylglycin katalysierte Kupplung von Vinylhalogeniden mit Amiden und Carbamaten in Gegenwart von 2 Äquivalenten CsCO3 liefert Enamide bzw. Alkenylcarbamate.1
Nachteilig sind hierbei insbesondere der hohe Preis des CsCO3, die Toxizität des Kupfers und die große Abfallmenge. 6. Eine klassische Darstellungsweise ist schließlich die Kondensationsreaktion von Aldehyden und Amiden in Gegenwart katalytischer Mengen an para- Toluolsulfonsäure (E/Z-Gemische).
Nachteilig sind hier die stark sauren Bedingungen und die hohen Temperaturen, die eine Anwendung dieser Reaktion auf unempfindliche Derivate beschränken.
Figure imgf000005_0001
anU
Schema 12. Verschiedene Synthesen von Enαmiden
Es bestand daher Bedarf an einem Verfahren, mit dem Enamide und artverwandte Substrate wie N-Alkenylharnstoffe, N-Alkenyllactame oder N-Alkenylcarbamate aus möglichst einfach verfügbaren und einfach handhabbaren Startmaterialien unter Vermeidung von Salzabfällen unter milden Bedingungen erzeugt werden können.
Amiden, Harnstoffen, Lactamen und Carbamaten sind vielfältig verfügbar und stellen daher ideale Startmaterialien dar. Die potentiell eleganteste Methode zur Darstellung von Enamiden und artverwandter Verbindungen, wäre eine Addition dieser Substrate an Alkine. Die unkatalysierte Variante dieser Umsetzung erfordert allerdings hohe Temperaturen und den Zusatz stöchiometrischer Mengen starker Basen, die die Anwendung dieser Reaktion auf empfindliche Derivate ausschließen. Während verschiedene katalytische Verfahren zur Addition reaktiver Nucleophile, wie Wasser, Carbonsäuren oder Amine an Alkine bekannt sind, gibt es nur zwei Beispiele für die Addition der reaktionsträgen Amiden an Alkine:
In einem Artikel aus dem Jahre 1995 "Ruthenium Complex-catalyzed Addition ofN- Aryl substituted Amides to Alkynes " stellten Watanabe et a/. Untersuchungen zur katalytischen Hydroamidierung terminaler Alkine vor. Dabei erwiesen sich Trirutheniumdodecacarbonyl / Phosphin Gemische als wirksamste Katalysatoren.
Figure imgf000006_0001
Schema 14. Synthese N-Aryl-substituierter Enamide
Die Durchführung dieser Reaktion erfolgte unter Argonatmosphäre bei einer extrem hohen Temperatur von 180°C unter Druck in einem Stahl- Autoklaven. Das Substratspektrum der Reaktion ist sehr gering. So ist ein Arylsubstituent am Stickstoff essentiell für eine erfolgreiche Umsetzung, N-Alkyl-substituierte Formamide liefern „intractable mixtures". Die für diese Reaktion benötigten hohen Temperaturen und Drücke und das extrem begrenzte Substratspektrum lassen ihren Einsatz in der organischen Synthese wenig sinnvoll erscheinen.
Weiterhin wird in einem Patent der BASF ein Verfahren zur Herstellung von N- Vinylverbindungen durch Addition von Stickstoffhucleophilen an Acetylen beschrieben, bei dem Ruthenium(III) und Osmium(III) Salze als Katalysatoren eingesetzt werden. Dieses Verfahren ist jedoch hinsichtlich der Alkinkomponente streng auf das bekanntermaßen hochreaktive Acetylen beschränkt, für andere Alkine ungeeignet und erfordert hohe Temperaturen und Drücke. H ^- H Kat ,R1
H-N N
R2
R2 H
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein allgemein anwendbares, mildes Verfahren zur Darstellung von Enamiden, N-Alkenylharnstoffen, N-Alkenyllactamen und N-Alkenylcarbamaten zu entwickeln. Die besondere Schwierigkeit bestand darin, dass die bekannten Katalysatoren für die Addition von Nucleophile an Alkine wie z. B. Ruthenium(III)halogenide, Ru3CO12 oder Ruthenium(II)arenverbindungen keine Aktivität für die gewünschte Umsetzung zeigten. Die Katalysatoren mussten daher neu entwickelt werden, eine systematische Optimierung eines bestehenden Katalysatorsystems war nicht möglich.
Überraschenderweise wurde ein hocheffizientes und breit anwendbares Verfahren zur Addition von Stickstoffhucleophilen an Alkine gefunden welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Umsetzung in Gegenwart spezieller Rutheniumorganylkomplexen durchgeführt wird (Schema 2).
*—- . • JH R3 ^t Jf )=° * Ri /-NV O * R, v=/ W "b"
R1 (E) (Z)
1 2 3 4 5
Schema 2. Erfindungsgemäße Addition von Stickstoffhucleophilen an terminale Alkine
Vorteilhaft gegenüber den obengenannten traditionellen Verfahren ist, dass keine stöchiometrischen Zusätze, wie z. B. Basen benötigt werden und keine stöchiometrischen Mengen an Koppelprodukten anfallen, deren Abtrennung und Entsorgung in vielen Prozessen hohe Kosten verursachen. Die Vorteile des neuen Verfahrens gegenüber dem von Watanabe sind die weitaus größere Substratbreite, die niedrigen Temperaturen, das Arbeiten bei Atmosphärendruck, die exzellenten Ausbeuten und die hohen Regioselektivitäten.
Dieses Verfahren unterscheidet sich von dem Verfahren von Watanabe et a/. insbesondere durch den verwendeten Katalysator, der nicht aus Ru3CO12 sondern aus Rutheniumverbindungen mit kohlenstoffhaltigen Liganden aus der Reihe Alkyl, Aryl, Vinyl, Benzyl, Allyl, Dienyl, Olefin, Dien, Aren hergestellt wird.
Im Unterschied zum Verfahren der BASF (EP 646571 Al) werden nicht Acetylen (Rl = H) sondern terminale Alkine (Rl o H) als Substrate eingesetzt, so dass keine N-Vinylverbindungen sondern N-Alkenylverbindungen erzeugt werden. Die in den Beispielen der Offenlegungsschrift genannten Katalysatoren (RuCl3, OsCl3, Ru(acac)3) sind zudem für die hier beschriebene Umsetzung ungeeignet.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden Stickstoffhucleophile der allgemeinen Formel x eingesetzt.
Figure imgf000008_0001
Formel x
Die Substituenten R2 und R3 sind dabei unabhängig voneinander wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe H, S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder C1- Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrirnidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10 Alkyl- oder C1 - C10-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1 - C10 Acyl, lineare und verzweigte C1 - C10 -Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino oder sind gemeinsam Bestandteil einer cyclischen C1 - C10- gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C10- Alkyl oder C1- C1O-AIyI oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyloxy oder C1 - do-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder halogenierte C1 — Cto-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10 Alkyl- oder C1 - C10- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1 — C10 Acyl, lineare und verzweigte C1
— C10 Dialkylamino, C1 — C10 Arylamino, C1 — C10 Diarylarnino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen.
Das Fragment X ist ein Atom aus der Reihe C, S, P und kann seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 — Qo-Alkyl oder C1- Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - Qo-Alkyl oder halogenierte C1 - C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10 Alkyl- oder C1 - C10- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1 — C10 Acyl, lineare und verzweigte C1
- C1O Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino, C1 - C10 Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen.
R1 — H
Formel x Im erfindungsgemäßen Verfahren ist der Substituent R1 des terminalen Alkins (Formel x) wählbar aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder C1- C10-Aryl, Vinyl oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte C1 - Qo-Alkyloxy oder C1 - Qo-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - C10- Alkyl oder halogenierte C1 — Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 — C10 Alkyl- oder C1 — Cio-Arylammocarbonyl, lineare und verzweigte C1 - C10 Acyl, lineare und verzweigte C1 - C10 -Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino und können ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyl oder C1- C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - Qo-Alkyloxy oder C1
- Qo-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - Qo-Alkyl oder halogenierte C1 — Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 — C10 Alkyl- oder C1 — C1O- Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte C1 - C10 Acyl, lineare und verzweigte C1
- C10 Dialkylamino, C1 - C1O Arylamino, C1 - C10 Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen.
Als Katalysatoren werden Rutheniumorganylkomplexe eingesetzt, bevorzugt Ruthemum(π)organylkomplexe, besonders bevorzugt Bis(organyll)- Ruthenium(II)komplexe und ganz besonders bevorzugt Bis(2-methylallyl)- Ruthenium(II)komplexe.
Das Ruthenium wird wahlweise durch weitere Liganden aus der Reihe Amine, Phosphine, N-heterocyclische Carbene, Nitrile, Olefine stabilisiert.
Bevorzugt werden als Liganden Phosphine eingesetzt, besonders bevorzugt werden Phosphine in Kombination mit Aminen eingesetzt, ganz besonders bevorzugt wird eine Kombination aus elektronenreichen Pyridinen und Trialkylphosphinen als Liganden verwendet. Wahlweise können zwei oder mehr dieser Liganden auch in einem Molekül zu einem Chelatliganden vereint werden.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Katalysatormenge von 0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Stickstoffderivat eingesetzt. Vorzugsweise wird eine Katalysatormenge von 0,01 mol% bis 3 mol% eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen von -20 °C bis 200 °C, vorzugsweise bei 50 °C bis 200 °C und besonders bevorzugt bei 80 °C bis 120 °C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder in Substanz durchgeführt werden. Beispielsweise können als Lösungsmittel einer der Einsatzstoffe, Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Dibutylether, Methyl-t-butylether, Diisopropylether, Diethylenglycol-dimethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Methylacetat, Ethylacetat, t-Butylacetat, Dimethylformamid, Diethylformarnid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Propylencarbonat, Propionitril, chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Wasser eingesetzt werden.
Bevorzugt werden aromatische Kohlenwasserstoffe, Amide, Ester und Ether eingesetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Feststoffe vorgelegt werden und die flüssigen Einsatzstoffe sowie das Lösungsmittel zudosiert werden. Zur Isolierung der erfindungsgemäß hergestellten Produkte wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion vorzugsweise destillativ und/oder durch Extraktion oder Kristallisation aufgearbeitet.
Beispiele
Die überlegene Aktivität des neuen Katalysatorsystems lässt sich an den Testreaktionen in Tabelle 1 erkennen, die bei lediglich 1000C durchgeführt wurden. Dabei wurde 2-Pyrrolidinon als Amidkomponente benutzt, ein Substrat, das vom Watanabe Katalysator selbst bei hoher Temperatur nicht umgesetzt wird (Eintrag 1).
Figure imgf000012_0001
Schema 16. Ru-katalysierte Addition von 2-Pyrrolidinon an l~Hexin.
Additiv Ausbeute3 Selektivität"
Beispiel Ru-Quelle Ligand
(%) 3.2/ 4.2
1 Ru3CO12 P(n-bu)3 - 0 n. b.
2 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 49 24:1
3 (cod)Ru[met]2 PCy3 30 3:1
4 (cod)Ru[met]2 P(P-FC6H4)S 44 15:1°
5 (cod)Ru[met]2 PMe3 14 2:1
6 (cod)Ru[met]2 Cy2PCH2CH2PCy2 20 1:1
7 (cod)Ru[met]2 Cy2PCH2PCy2 50 1:3
8 (cod)Ru[met]2 P(C6Hs)3 40 30:1
9 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 - 49 24:1
10 (PPh3)2Ru[met]2 - - 26 27:1
11 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 92 16:1
Figure imgf000012_0002
12 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 50 6:1
Figure imgf000013_0001
13 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 S X^, 98 28:1
V
N ^
14 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 75 6:1
15 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 57 5:1
16 (cod)Ru[met]2 P(n-bu)3 50 5:1
Figure imgf000013_0002
Reaktionsbedingungen: 0.50 mmol Pyrrolidin-2-on, 1.00 mmol 1-Hexin, 0.01 mmol Ru-Quelle, 0.06 mmol Ligand, Toluol, 100 0C, 15 h; a) GC-Aubeuten mit n- Tetradecan als internem Standard; b) Diastereomerenverhältnis nach GC;
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich zeigen Kombinationen der Rutheniumverbindung Bis(2-methylallyl)-l,5-cyclooctadienruthenium(II) = (cod)Ru[met]2 mit verschiedenen Phosphinen überraschend eine hervorragende Aktivität für die gewünschte Umsetzung. Es ist bemerkenswert, dass die Regioselektivität der Addition durch die Natur des Phosphins abgestimmt werden kann (Eintrag x und x). Es ist weiterhin ersichtlich, dass sich der Zusatz basischer Amine, und insbesondere elektronenreicher Pyridine überaus positiv auf Umsätze und Selektivitäten auswirkt. Auch präformierte Rutheniumphosphinkomplexe wie (Methallyl)2Ru(PPh3)2 (PPh3 = Triphenylphosphin) sind wirksame Katalysatoren (Beispiel xx)
Beispiel 17. N-((p)-Hex-l-enyl)pyrrolidin-2-on
Figure imgf000014_0001
In ein 2O mL Bördelkappengefaß wurden nacheinander Bis-(2-methylallyl)- cycloocta-l,5-dien-Ruthenium(IT) (6.4 mg, 0.02 mmol), Tri-n-butylphosphan (15 μL, 0.04 mmol), Pyrrolidin-2-on (1.2) (85.1 mg, 1 mmol), Dimethylaminopyridin (4.9 mg, 0.4 mmol), 1.5 mL Toluol und 1 -Hexin (2.1) (229 μL, 2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und auf 100 C erwärmt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Gaschromatographie verfolgt. Nach vollständigem Umsatz (4-5 Stunden) wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, der verbleibende Rückstand auf Kieselgel aufgezogen und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) aufgereinigt. Auf diese Weise wurde 3.2 (153.9 mg, 92 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.2:4.2 betrag 25:1.
1H-NMR (300.1 MHz, CDCl3): δ = 6.86 (d, 3J= 14.7 Hz, IH5 H-5), 4.92 (dt, 3J= 14.7 Hz5 7.2 Hz, IH, H-6), 3.48 (t, 3J= 7.2 Hz, 2H, H-4), 2.46 (t, 3J= 8.1 Hz5 2H5 H-2), 2.01-2.14 (m, 4H5 H-7. 3), 1.24-1.39 (m, 4H5 H-8, 9), 0.88 (t, 3J= 7.2 Hz, 3H, H-10) ppm.
13C-NMR (75.5 MHz5 CDCl3): δ = 172.2 (C-I), 123.6 (C-5), 112.5 (C-6), 45.3 (C- 4), 32.3 (C-7), 31.3 (C-2), 29.7 (C-8), 22.1 (C-9), 17.4 (C-3), 13.9 (C-10) ppm.
MS (EI3 70 eV, Verdampfungstemperatur 10 °C): m/z (%) = 167 (2O)5 124
(100), 86 (23), 69 (12), 41 (21)
HRMS (EI) berechnet für C10H17NO: 167.131014 u, gefunden: 167.130871 u. Beispiel 18. (N)-((Z)-Hex-l-enyl)pyrrolidin-2-on (4.2)
Figure imgf000015_0001
In ein 2O mL Bördelkappengefäß wurden nacheinander (cod)Ru(η3-2-MeC3H4)2 (6.4 mg, 0.02 mmol), Bis(dicyclophosphino)methan (12.3 mg, 0.03 mmol), Pyrrolidin-2-on (1.2) (85.1 mg, 1 mmol), 1.5 mL Toluol, 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2 mmol) und Wasser (vorher mit Argon gesättigt, 144 μL, 8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde verschlossen und auf 100 0C erwärmt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Gaschromatographie verfolgt. Nach vollständigem Umsatz wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt,, der verbleibende Rückstand auf Kieselgel aufgezogen und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso- Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80)aufgereinigt Auf diese Weise wurde 4.2 (141 mg, 84% d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.2:4.2 betrug 1:5.
1H-NMR (300.1 MHz, CDCl3): δ = 6.30 (d, 3J= 9.7 Hz, IH5 H-5), 3.69 (dt, 3J= 9.7 Hz, 7.5 Hz, IH, H-6), 3.69 (t, 3J= 7.2 Hz, 2H, H-4), 2.34 (t, 3J= 8.3 Hz, 2H5 H-2), 1.99-2.14 (m, 4H, H-7, 3), 1.21-1.36 (m, 4H5 H-8, 9), 0.84 (t, 3J= 7.2 Hz5 3H5 H-10) ppm.
13C-NMR (75.5 MHz, CDCl3): δ = 174.9 (C-I), 122.6 (C-5), 117.3 (C-6), 49.0 (C- 4), 32.8 (C-7), 30.7 (C-2)5 27.3 (C-8)5 22.6 (C-9), 19.0 (C-3), 14.3 (C-10) ppm.
MS (EI, 70 eV, Verdampfungstemperatur 10 °C): m/z (%) = 167 (20), 124
(100), 86 (25), 69 (16), 41 (27) HRMS (ESIpos) berechnet für C10H17NO-Na: 190.120783 [M+] u, gefunden: 190.12105u
Beispiel XX. ~N-((E)-Hex-l-enyl)azetidin-2-on (3.3)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2aus Azetidin-2-on (1.3) (71.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.3 (104 mg, 70 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.3:4.3 betrug 2:1.
Beispiel 19. Η-((ß)-Hex-l-enyl)piperidon (3.4)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pipridin-2-on (1.4) (99.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.4 (165 mg, 70 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.4:4.4 betrug 30:1.
Beispiel 20. N-((E)-Hex-l-enyl)azonan-2-on (3.5)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Azepan-2-on (1.5) (113.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.5 (179 mg, 94 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.5:4.5 betrug 30:1.
Beispiel 21. N-((E)-Hex-l-enyl)-azonan~2-on (3.6) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Azonan-2-on (1,6) (141.2 mg, 1.0 mmol) und 1 -Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.6 (186 mg, 86 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.6:4.6 betrug 30: 1.
Beispiel 22. ~H-((E)-Hex-l-enyl)-N-(phenyl)acetamid (3.7)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-Phenylacetamid (1.7) (135.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.7 (196 mg, 90 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.7:4.7 betrug 30:1
Beispiel 23. Υ$-((E)-Hex-l-enyl)-N-(methyl)benzamid (3.8)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-Methylbenzamid (1.8) (135.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie ((SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80)) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.8 (98 mg, 46 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.8:4.8 betrug 16:1.
Beispiel 24. ~N-(4-Acetyl-phenyl)-Η-((E)-hex-l-enyl)acetamid (3.9) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-(4-Acetyl-phenyl)-acetamid (1.9) (177.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.9 (84 mg, 33 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.9:4.9 betrug 30:1. Beispiel 25. N-(4-Ethoxy-phenyl)-N-((E)-hex-l-enyl)acetamid (3.10)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-(4-Ethoxy-phenyl)-acetamid
(1.10) (179.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution:
100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.10 (252 mg, 94 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.10:4.10 betrug
30:1.
Beispiel 26. N-((E)-Hex-l-enyl)-N-(methyl)formamid (3.12)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-Methylformamid (1.12) (59.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.12 (110 mg, 83 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.12:4.12 betrug 30:1, Rotamerenverhältnis 3:1.
Beispiel xx. ~N-((E)-Hex-l-enyl)-N-(methyl)acetamid (3.13)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-Methylacetamid (1.13) (73.1 mg, 1.0 mmol) und 1 -Hexin (B.l) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.13 (126 mg, 84 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.13:4.13 betrug 30:1, Rotamerenverhältnis 2:1.
Beispiel 27. ~N-((E)-Hex-l-enyl)-~N-(isopropyl)acrylamid (3.14) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus N-rlsopropylacrylamid (1.14) (113.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.14 (74 mg, 38 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.14:4.14 betrug 30: 1.
Beispiel 28. l,4-Di-((E)-hex-l-enyl)piperazin-2,5~dion (3.15) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Piperidin-2,5-dion (1.15) (114.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (458 μL, 4.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.15 (259.1 mg, 99 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.15:4.15 betrug 30:1.
Beispiel 29. l,3-Di-((E)-hex-l-enyl)imidazolidin-2-on (3.16)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Imidazolidin-2-on (1.16)
(86.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (458 μL, 4.0 mmol) dargestellt und mittels
Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis
20/80) . gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.16 (175.3 mg, 70 % d. Th.) als gelbstichiger Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.16:4.16 betrug
30:1.
Beispiel 30. (4S, 5K)-^-((E)-Hex-l~enyl)-3,4-(dimethyl)-5-phenyl)imidazolidin-2-on Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus l,5(S)-Dimehyl-4(R)-phenyl~ imidazolidin-2-on (1.17) (190.3 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.17 (262 mg, 99 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.17:4.17 betrug 23: 1.
Beispiel 31. (2S)-N-((E)-Hex-l~enyl)-5-(oxo--pyrrolidin)-2-carbonsäuremethylester Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus 5-Oxo-pyrrolidin-2(S)- carbonsäuremethylester (1.18) (143.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso- Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.18 (210.3 mg, 96 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.18:4.18 betrug 6:1.
Beispiel 32. 3-((E)-Hex-l-enyl)oxazolidin-2-on (3.19)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Oxalidin-2-on (1.19) (87.1 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.19 (147.9 mg, 90.1 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.19:4.19 betrug 23:1.
Beispiel 33. (4S)-3-((E)-Hex-l-enyl)-4-(isopropyl)-oxazoύdin-2-on (3.20) Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus 4(S)-Isopropyl-oxalidin-2-on (1.20) (129.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.20 (198.9 mg, 97 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.20:4.20 betrug 30:1. Beispiel 34. (4R, 5S)-3-((E)-Hex-l-enyl)-5-(methyl)-4-(phenyϊ)oxazolidin-2-on (3.21) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus 5(S)-Methyl-4(R)-phenyl- oxalidin-2-on (1.21) (177.2 mg, 1.0 mmol) und 1-Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.21 (211.1 mg, 84 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten.Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.21:4.21 betrug 21:1.
Beispiel 35. ~N-((E)-Hex-l-enyl)pyrrolidin-2,5~dion (4.22)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2,5-dion (1.22) (99.1 mg, 1.0 mmol) und Hexin (2.1) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 4.22 (22 mg, 12 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.22:4.22 betrug 1:2 (laut GC). Nach der Säulenchromatographie wurde nur das Z-Diastereomere erhalten.
Beispiel 36. (2Ε)-3-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-propensäuremethylester (3.23) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Acrylsäuremethylester (2.2) (178 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.23 (211.1 mg, 84 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.23:4.23 betrug 30:1.
Beispiel 37. ~N-((E)-3-Methoxy-prop-l-enyl)-pyrrolidin-2-on (3.24) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und 3-Methoxy-propin (2.3) (169 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis •20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.24 (145 mg, 93 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.24:4.24 betrug 8:1.
Beispiel 38. ~N-((ß)-3,3-Dimethyl-but-l-enyl)pyrrolidin-2-on (3.26) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und 3,3-Dimethyl-but-l-in (2.5) (246 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.26 (161.8 mg, 99 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.26:4.26 betrug 30:1. -. ..
Beispiel 39. N-((E)-3-Methyl-l,3-di-l-enyl)pyrrolidin-2-on (3.27) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und 2-Methyl-but-l-en-3-in (2.6) (190 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradieriten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.27 (141.2 mg, 99 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.27:4.27 betrug 24:1. .
Beispiel 40. T$-((E)-2-TrimethylsϊlyLvinyl)pyrroHdin-2-on (3.28) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.1 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Ethinyl-trimethylsilan (2.7) (277 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.28 (120.0 mg, 70 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.28:4.28 betrug 3:1. Beispiel 41. 'N-(ß)-2-phenyl-vinyl)pyrrolidin-2-on (3.29)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Phenylacetyen (2.8) (220 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.29 (180.0 mg, 99 % d. Th.) als gräulicher Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.29:4.29 betrug 22:1.
Beispiel 42. N-((E)-4-Phenyl-but-l-enyl)pyrrolidin-2-on (3.30) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und But-3-ynil-benzol (2.9) (281 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.30 (201.6 mg, 99 % d. Th.) als farbloser Feststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.30:4.30 betrug 30:1.
Beispiel 43. Yl-((Z)-4-Phenyl-but-l-enyl)pyrrolidin-2-on (4.30) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 4.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und But-3-ynü-benzol (2.9) (281 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 4.30 (198 mg, 92 % d. Th.) als farbloserFeststoff erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.30:4.30 betrug 1:8.
Beispiel 44. 1$-((E)-Dodeca-l,ll-dienyl)pyrrolidin-2-on (3.31) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Dodec-1-en-ll-in (2.10) (463 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.31 (241.1 mg, 99 % d. Th.) als gelbliches Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.31:4.31 betrug 30:1.
Beispiel 45. ~N-((E)-Hepta-l,6-dienyl)pyrrolidin-2-on (3.32)
Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Hept-l-en-6-in (2.11) (188.3 mg, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.23 (170.3 mg, 95 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.32:4.32 betrug 30:1.
Beispiel 46. N-((E)-5-Chloro-pent-l-enyl)pyrrolidin-2-on (3.33) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und 5-Chloro-pent-l-in (2.12) (212 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.33 (148 mg, 80 % d. Th.) als farbloses Öl erhalten. Das Diastereomerenverhältnis (E:Z) 3.33:3.43 betrug 30:1.
Beispiel 47. (2Z)-2-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-3-phenylacrylsäuremethylester (3.34) Die Verbindung wurde analog zu Verbindung 3.2 aus Pyrrolidin-2-on (1.1) (77 μL, 1.0 mmol) und Phenyl-propionsäureethylester (2.13) (229 μL, 2.0 mmol) dargestellt und mittels Säulenchromatographie (SiO2, iso-Hexan/Essigester, Gradienten-Elution: 100/0 bis 20/80) gereinigt. Auf diese Weise wurde 3.34 (154 mg, 63 % d. Th.) als gelblicher Feststoff erhalten. Das Isomerenverhältnis zwischen der oben beschriebenen Verbindung und den 3 weiteren Isomeren betrug 30: 1.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkenylverbindungen durch Umsetzung von N-
H- Verbindungen mit terminalen Alkinen in Gegenwart katalytischer Mengen an Rutheniumorganylkomplexen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Katalysator ein Ruthenium(II)- organylkomplex eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Katalysator ein Bis(organyl)-
Ruthenium(II)komplex eingesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als Katalysator ein Bis(2-methylallyl)-
Ruthenium(II)komplex eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, wobei der Katalysator durch weitere
Liganden aus der Reihe Amine, Phosphine, N-heterocyclische Carbene, Nitrile, Olefine stabilisiert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5 wobei der Katalysator durch Phosphinliganden stabilisiert wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, wobei der Phosphinligand drei Alkylsubstituenten trägt.
8. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Katalysatorsystem ein Amin enthält.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei als Amin ein elektronenreiches Pyridin eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 wobei die N-H- Verbindung der allgemeinen Formel xx entspricht
H-N R3 wobei die Substituenten R2 und R3 unabhängig voneinander wählbar sind aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe H, S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte C1 — C10-Alkyl oder C1- C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 — C10- Vinyl- oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte C1 - C10-Alkyloxy oder C1 - Qo-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Ci - Q0- Alkyl oder halogenierte C1 - CiO-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Ci0 Alkyl- oder C1 - Qo-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Ci - Ci0 Acyl, lineare und verzweigte C1 - C10 -Dialkylamino, C1 - C10 Arylamino oder gemeinsam Bestandteil einer cyclischen C1 - Qo- gesättigten oder ungesättigten Alkyl-, Aryl-, oder Heteroaryleinheit und sind und ihrerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci — Cio-Alkyl oder Ci- C10-. ' Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Ci - Ci0-Alkyloxy oder Cj - Qo- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte Q - Q0-Alkyl oder halogenierte Q - Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Q - Ci0 Alkyl- oder Ci - Qo-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Q - Q0 Acyl, lineare und verzweigte Q - Q0 Dialkylamino, Q - Qo Arylamino, Q - Ci0 Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen können, und X ist ein Atom aus der Reihe C, S, P ist, das seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte Ci - C10-Alkyl oder C1- C10-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - Q0- Alkyloxy oder C1 - C10-Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - Qo- Alkyl oder halogenierte C1 - C10- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C1O Alkyl- oder C1 - Q0-Arylammocarbonyl, lineare und verzweigte C1 - C10 Acyl, lineare und verzweigte C1 — C10 Dialkylamino, C1 - Cj0 Arylamino, C1 — C1O Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen kann.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10 wobei das Alkin der allgemeinen Formel xx entspricht
R1 -= H
wobei der Substituent R1 wählbar ist aus der Reihe Heteroatome aus der Reihe S, Si, N, O, Cl, Br, I, B, lineare und verzweigte Ci - C10-Alkyl oder Ci- Cio-Aryl, Vinyl oder Heteroaryl aus der Reihe Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Pyrazin, Triazin, Tetrazin, Pyrrol, Pyrazol, Isoxazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Thiophen, Furan, lineare und verzweigte Ci - C10-Alkyloxy oder Ci - Qo- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 — Qo-Alkyl oder halogenierte C1 - Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - Qo Alkyl- oder C1 - Qo-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Q - C1O Acyl, lineare und verzweigte Ci - Qo -Dialkylamino, Q - Qo Arylamino und seinerseits weitere Substituenten aus der Reihe lineare und verzweigte C1 — Qo-Alkyl oder C1- Qo- Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte Q - Qo-Alkyloxy oder Ci - Qo- Aryloxy, halogenierte lineare und verzweigte C1 - Qo-Alkyl oder halogenierte C1 - Qo-Aryl oder Heteroaryl, lineare und verzweigte C1 - C10 Alkyl- oder C1 - Qo-Arylaminocarbonyl, lineare und verzweigte Q - C1O Acyl, lineare und verzweigte Ci - Q0 Dialkylamino, Ci - Ci0 Arylamino, Q - Ci0 Diarylamino, Formyl, Oxo, Thio, Hydroxy, Carboxyl, Nitro, Cyano, Nitroso, und Halogene wie F, Cl, Br und I tragen kann.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, wobei eine Katalysatormenge von
0,001 mol% bis 20 mol% bezogen auf das Stickstoffderivat eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, wobei die Reaktionstemperatur 50 °C bis 200 °C beträgt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, wobei die Reaktionstemperatur 80 °C bis 120 °C beträgt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei ein übliches Lösungsmittel eingesetzt wird.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026654A1 (ja) * 2005-08-29 2007-03-08 Kyoto University エナミド及びその製造方法、並びにジエナミド及びその製造方法
WO2021122249A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Basf Se Synthesis of n-vinyl compounds by reacting cylic nh-compounds with acetylene in presence of homogenous catalyst
JP2024522255A (ja) * 2021-05-19 2024-06-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 均一系ホスフィン触媒の存在下でｎｈ－化合物をアセチレンと反応させることによるｎ－ビニル化合物の合成

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4333237A1 (de) * 1993-09-30 1995-04-06 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von N-Vinylverbindungen
DE19816479B4 (de) * 1998-04-14 2005-02-03 Müller, Thomas, Dr. Verfahren zur Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen aus Alkinen und deren Weiterverarbeitung durch katalytische Hydrierung
DE19838666B4 (de) * 1998-08-26 2005-02-24 Müller, Thomas, Dr. Heterogenes Verfahren zur Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen aus Alkinen und Weiterverarbeitung der erhaltenen Produkte durch katalytische Hydrierung
DE10001208B4 (de) * 2000-01-14 2005-02-03 Müller, Thomas, Dr. Verfahren zur homogen-katalytischen Hydroaminierung von Alkinen für die Herstellung von Enaminen, Iminen, Indolen und Diaminen und deren Weiterverarbeitung durch katalytische Hydrierung

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026654A1 (ja) * 2005-08-29 2007-03-08 Kyoto University エナミド及びその製造方法、並びにジエナミド及びその製造方法
WO2021122249A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Basf Se Synthesis of n-vinyl compounds by reacting cylic nh-compounds with acetylene in presence of homogenous catalyst
CN114829339A (zh) * 2019-12-20 2022-07-29 巴斯夫欧洲公司 通过使环状nh-化合物与乙炔在均相催化剂存在下反应而合成n-乙烯基化合物
JP2023508872A (ja) * 2019-12-20 2023-03-06 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 均一系触媒の存在下で環式ｎｈ化合物をアセチレンと反応させることによるｎ－ビニル化合物の合成
JP2024522255A (ja) * 2021-05-19 2024-06-12 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 均一系ホスフィン触媒の存在下でｎｈ－化合物をアセチレンと反応させることによるｎ－ビニル化合物の合成

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