[go: up one dir, main page]

WO2006049232A1 - チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 - Google Patents

チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2006049232A1
WO2006049232A1 PCT/JP2005/020262 JP2005020262W WO2006049232A1 WO 2006049232 A1 WO2006049232 A1 WO 2006049232A1 JP 2005020262 W JP2005020262 W JP 2005020262W WO 2006049232 A1 WO2006049232 A1 WO 2006049232A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
thiazole
thio
ethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/020262
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Tozawa
Osamu Tsuruta
Hiroshi Kitajima
Yoshiyuki Aoki
Naoko Ando
Hiroki Tamakawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
Priority to US11/667,006 priority Critical patent/US8026370B2/en
Priority to AU2005301626A priority patent/AU2005301626B2/en
Priority to JP2006542435A priority patent/JP4939226B2/ja
Priority to BRPI0517065-6A priority patent/BRPI0517065A/pt
Priority to EP05800453A priority patent/EP1816128A4/en
Priority to CA2587023A priority patent/CA2587023C/en
Publication of WO2006049232A1 publication Critical patent/WO2006049232A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel carboxylic acid derivative containing a thiazole ring and a pharmaceutical comprising the same as an active ingredient.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor is a nuclear receptor that was cloned in 1990 as a receptor to respond to peroxisome proliferators, and another nuclear receptor, retinoid X receptor (RXR) It forms heterodimers and activates various target genes as transcription factors.
  • PPAR has three subtypes (PPAR ⁇ , j8 ( ⁇ ), ⁇ ).
  • PPAR ⁇ fibrate is a hyperlipidemic drug
  • PPAR ⁇ is insulin.
  • thiazolidine derivatives which are resistance improvers, each act as a ligand.
  • Fibrate drugs are widely used as drugs for treating hyperlipidemia, and clofibrate, clofibrate aluminum, synfibrate, clinofibrate, etc. have been used.
  • bezafibrate Bezator SR (registered trademark), Bezalip (registered trademark)
  • funofibrate Rostibrate
  • Fibrate drugs activate PPARa to activate genes related to fatty acid metabolism (eg, acyl CoA synthase, lipoprotein lipase, fatty acid transport protein), neutral fat (TG) and cholesterol metabolism. It regulates the expression of apolipoprotein (AI, AII, AV, CIII) genes involved in HT, lowers TG and LDL cholesterol, and increases HDL cholesterol. It is known to show.
  • Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 include (phenolthio) acetic acid derivatives
  • Patent Document 2 and Non-Patent Document 3 include 3 phenolpropionic acid derivatives
  • Patent Document 3 and Non-Patent Document 3 Patent Document 4 includes phenoxyacetic acid derivatives
  • Patent Document 4 includes phenoxyacetic acid derivatives
  • Patent Document 5 and Non-Patent Document 5 include 2,2 dichloroalkanecarboxylic acid derivatives
  • Patent Document 6 includes 1,3 dioxane.
  • Patent document 7 reports 2-phenolic rubonic acid derivatives, but phenoxyacetic acid derivatives are reported, but all of them indicate (1, 3 thiazole-2-yl) -thioacetic acid derivatives like the compounds of the present invention. Absent.
  • Patent Document 1 International Publication Pamphlet WO00Z23407
  • Patent Document 2 International Publication Pamphlet WOOOZ75103
  • Patent Document 3 International Publication Pamphlet WO02Z38553
  • Patent Document 4 International Publication Pamphlet WO02Z28821
  • Patent Document 5 International Publication Pamphlet W096Z15784
  • Patent Document 6 International Publication Pamphlet WO01Z90087
  • Patent Document 7 International Publication Pamphlet WO02Z096894
  • Non-Patent Document 1 J. Med. Chem., 42, 3785 (1999)
  • Non-Patent Document 2 Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 1225 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 333 (2002)
  • Non-Patent Document 4 J. Med. Chem., 46, 5121 (2003)
  • Non-Patent Document 5 Am. J. Physiol., 283 (3, Pt. 2), H949 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a compound having a PPAR agonist action and useful as a preventive and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia and a compound useful as an intermediate thereof.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R 1 and R 2 are bonded to each other to form a cycloalkyl group;
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom, —NR 5 —, — CONR 5 —, — NR 5 CO— or — NHCO NR 5 —
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, An arylalkyl group, an arylalkyl group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group;
  • Z represents a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group, an aryloxyalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group are Each has a substituent.
  • Y and Z are as defined above. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • n is an integer of 1 to 3
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom, NR 6 CON R 6 —, — NR 6 CO or — NHCONR 6 —
  • R 6 is A hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group, or a heteroarylalkyl group, and among these groups, an alkyl group, an arylalkyl group, An arylalkyl group, an aryloxyalkyl group or a heteroarylalkyl group each may have a substituent.
  • Z may be a cycloalkyl group, a substituted
  • Y is an oxygen atom, sulfur atom, or —NR 7 — [wherein R 7 is a hydrogen atom, an alkyl group, or CH — W (where W is an aryl group or a heteroaryl group. Show.)
  • R 8 , R 9 and are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkyloxy group, a cyan group, a nitro group, —NR 13 R 14 , —NR 15 COR 16 , —CONR 17 R 18 (wherein R 13 , R ′′, R 15 , R 16 , R 17 and R 18 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, A force indicating an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryl group, a heteroaryl group or a heteroaryl alkyl group, or R 13 and R 14 , R 15 and R 16 are bonded to each other, and -OR 19 , -C OR 2 ° or — C ⁇ CR 21 (wherein R 19 , R 2 ° and R 21 are independent of
  • R 11 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, a cyano group or a -tro group;
  • R 12 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • E 1 is an oxygen atom, sulfur atom or —NR 22 — (wherein R 22 is a hydrogen atom, an alkyl group, It represents a mouth alkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group. ).
  • an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl alkyl group, or a heterocycle may each have a substituent.
  • Good. 4 A carboxylic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof containing the thiazole ring according to any one of 1 to 3 above, which is represented by a substituent selected from:
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 23 — ⁇ wherein R 23 has a hydrogen atom, a substituent, an alkyl group, or a group represented by the following formula (III )
  • R 24 and R 25 are the same or different and each represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an aryl hydrocarbon group, a heteroaryl group, a halogen atom, a haloalkyl group, or a haloalkyloxy group.
  • R 29 , R 3 ° and R 31 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, or R 26 and R 27 , R 3Q and R 31 31 combine with each other to form a heterocycle that may have carbon and heteroatoms.
  • R 32 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group).
  • each of the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group, arylalkyl group, heteroaryl group, heteroaryl alkyl group, and heterocyclic cycle may have a substituent.
  • Y is an oxygen atom
  • Z is represented by an aryl group or a heteroaryl group, the carboxylic acid derivative containing a thiazole ring according to the above 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Hydrate or solvate of
  • Y is an oxygen atom
  • Z is a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring described in 1 or 7 above represented by an aryl group or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Hydrate or solvate of
  • Y is NR 5a — (wherein R 5a represents an alkyl group having 4 to 10 carbon atoms), and Z is a heteroaryl group, Carvone containing thiazole ring Acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates thereof
  • Y is —NR 5b — (wherein R 5b represents an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms), and Z is the above-mentioned 1 or the above represented by a heteroaryl group 10.
  • R 5b represents an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms
  • Z is the above-mentioned 1 or the above represented by a heteroaryl group 10.
  • Y is —NR 5e (wherein R 5e represents an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group), and Z is the heteroaryl group described in 1 above Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Y is NR 5d (wherein R 5d represents a heteroaryl alkyl group), and Z is the heteroaryl group described in 1 or 13 above.
  • R 5d represents a heteroaryl alkyl group
  • Z is the heteroaryl group described in 1 or 13 above.
  • n is as defined above;
  • Q is CO R 33 (wherein R 33 represents a hydrogen atom or an alkyl group), hydroxyl group, halogen
  • R 37 represents an alkyl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group.
  • each of the alkyl group, aryl group, aryl alkyl group, and heteroarylalkyl group may have a substituent.
  • the compound represented by this is excluded.
  • An arteriosclerosis comprising as an active ingredient a carboxylic acid derivative containing a thiazole ring according to any one of 1 to 18 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Prophylactic and Z or therapeutic agents are included in (21)
  • Ischemic heart disease comprising as an active ingredient the carboxylic acid derivative containing a thiazole ring according to any one of 1 to 18 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • Preventive and Z or therapeutic agents are examples of the carboxylic acid derivative containing a thiazole ring according to any one of 1 to 18 above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the alkyl group represented by R 1 and R 2 means a linear or branched alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutinole, sec butinore, tert Butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl and the like.
  • Preferred is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl or pentyl, and more preferred is methyl or ethyl.
  • the cycloalkyl group represented by R 1 and R 2 has 3 to 7 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. Preferred is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, and more preferred is cyclopropyl or cyclobutyl.
  • the alkyl group represented by R 3 is a force having the same meaning as the alkyl group in R 1 , preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl or pentyl, more preferably Methyl or ethyl is mentioned.
  • the alkyl group represented by R 4 is a force having the same meaning as the alkyl group in R 1 , preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl or t tert butyl, more preferably And methyl.
  • the aryl group represented by R 4 means an aryl group having 6 to 14 carbon atoms.
  • -Ru, naphthyl, or ortho-fused bicyclic group having 8 to 10 ring atoms and at least one ring being an aromatic ring (for example, indenyl).
  • the alkyl group represented by R 5, the force preferably is synonymous to the alkyl group for R 1 may include an alkyl group having 5-9 carbon atoms, more preferably include an alkyl group having 6-8 carbon atoms It is done.
  • the cycloalkyl part is equivalent to the cycloalkyl group in R 1
  • the alkyl part means a linear or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, for example, Examples include cyclopropylmethyl, 2-cyclobutylethyl, 3-cyclopentylpropyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl, and the like.
  • the aryl group represented by R 5 has the same meaning as the aryl group in R 4 .
  • the aryl moiety is the same as the aryl group in R 4 , and the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms and may be linear or branched.
  • benzyl examples include benzhydryl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, and the like.
  • the R 23 a and the like are examples of the alkyl moiety.
  • Ariruaruke represented by R 5 - The group, Ariru group for R 4 is a 2 to 6 carbon atoms Aruke - it means those bonded to group, such as 1 Hue - Rueteyuru, 2- Hue - Le Etunore, 1 Fueninore 1 Propeninole, 2 Fueninole 1 Propeninole, 3 Fueninore 1 Propeninole, 1 Fueninole 2—Propeninole, 2—Fueninore 2—Propeninole ⁇ 3 Fuenore 1 2— Probes, 1—Fue-no-re 1—Buté-no-re, 2-Fue-no-re 1—Butre, 3—Fue-leu 2 -Probes, 2-Ferule 1-pentale, 2-Ferule 3-pentale, 2-phenyl-1-hexyl, etc.
  • the above R 23 d is used.
  • the ⁇ reel O alkoxyalkyl group represented by R 5, Ru equivalent der and Ariru group for R 4 Ariru group, an alkyl group and an oxygen be either linear or branched with 1 to 8 carbon atoms
  • a group bonded through an atom for example, a (phenyl) methyl group, a (1-naphthyloxy) methyl group, a (2-naphthyloxy) methyl group, a 1- (phenyl) ethyl group, 2- (phenyl) ethyl group, 1- (1-naphthyloxy) ethyl group, 2- (1naphthyloxy) ethyl group, 1 (phenyl) propyl group, 2- (phenyl) propyl group, 3 — (Phenyl) propyl group, 4- (Phenyl) butyl group, 5- (Phenyl) pentyl group, 6- (Phenyl) hexyl group
  • the heteroaryl group represented by R 5 includes a 5- to 6-membered ring group having carbon and 1 to 4 heteroatoms (oxygen, sulfur or nitrogen), or 8 to 10 derived therefrom.
  • Examples include ortho-fused bicyclic heteroaryl having a ring atom, especially a benz derivative, or a derivative derived from fusing a probelene, trimethylene or tetramethylene group, and its stable N-oxide. .
  • the hetero ⁇ reel alkyl group represented by R 5, Heteroariru unit is equivalent to f heteroaryl group in R 5, alkyl part, Yogu be either linear or branched with 1 to 3 carbon atoms
  • R 23 b and R 23 c are mentioned.
  • R5 represents an arylalkyl group, an arylalkyl group or a heteroarylalkyl group, it is particularly preferably a substituent selected from the above general formula (III).
  • the cycloalkyl group represented by Z has the same meaning as the cycloalkyl group in R 1 .
  • iS Preferably cyclohexyl is mentioned.
  • the aryl group represented by Z is preferably a force file or naphthyl having the same meaning as the aryl group in R 5 .
  • the arylalkyl group represented by Z has the same meaning as the arylalkyl group in R 5 , but benzyl or naphthylmethyl is preferred! /.
  • Ariruaruke represented by Z - The group, Ariruaruke in R 5 - it is synonymous with Le group.
  • the aryloxyalkyl group represented by Z has the same meaning as the aryloxyalkyl group in R 5 .
  • the heteroaryl group represented by Z has the same meaning as the heteroaryl group in R 5 .
  • hetero ⁇ reel alkyl group represented by Z the same meanings as heteroaryl ⁇ reel alkyl Le group in R 5.
  • Examples of the halogen atom represented by R 8 , R 9 and R 1G include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • haloalkyl group represented by R 8 , R 9 and R 1C examples include an alkyl group equivalent to the alkyl group in R 1 substituted with the halogen atom, such as fluoromethyl, difluoromethyl, and trifluoromethyl. , Chloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl and the like.
  • Examples of the haloalkyloxy group represented by R 8 , R 9 and R 1G include alkyloxy groups in which the halogen atom is substituted, and examples thereof include trifluoromethyloxy, 2, 2, 2-trifluoroethyl. Oxy, difluoromethyloxy and the like.
  • heterocycle represented by R 13 and R 14 or R 15 and R 16 is an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, containing 1-3 heteroatoms selected from sulfur atom and a nitrogen atom
  • heterocycle represented by R 13 and R 14 or R 15 and R 16 is an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, containing 1-3 heteroatoms selected from sulfur atom and a nitrogen atom
  • heterocycle represented by R 13 and R 14 or R 15 and R 16 is an oxygen atom in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms, containing 1-3 heteroatoms selected from sulfur atom and a nitrogen atom
  • examples include non-aromatic heterocyclic groups having 2 to 10 carbon atoms, such as azetidinore, piperidine, piperidino, piperazino, monoreforino, 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridyl.
  • the aryl group represented by R 24 and R 25 is the same as the aryl group in R 4 , and examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl and the like.
  • the group and the heterocycle may each have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include an alkyl group, an alkyloxy group, a halogen atom, a haloalkyl group, a haloalkoxy group, an aryl group, and a heteroaryl group.
  • the substituents mentioned here are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the general formula (I) include all salts. Salts with inorganic acids such as acid or hydrobromic acid, salts with organic acids, alkali metals And a salt with an organic base or an amino acid.
  • the compound of the general formula (I) or a salt thereof is a solvate (for example, hydrate), a prodo which is metabolized in vivo and converted into the carboxylic acid or salt of the general formula (I). It includes all rugs.
  • Compound (I) of the present invention can be synthesized, for example, by the following method, but the production method is not limited thereto.
  • the compounds represented by the general formulas (I 2) and (1-4) in which the bonding mode of the Y moiety is an oxygen atom can be produced, for example, by the following method (Production Method 1 2).
  • the bonding mode of the Y moiety is a nitrogen atom, it can be produced by the same method (Production Methods 1 and 2).
  • R 38 represents an alkyl group
  • Z 1 represents an aryl group, a heteroaryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl alkyl group or a cycloalkyl group
  • X 1 Is SO R 39 (wherein R 39 represents an alkyl group or an aryl group)
  • X 2 is — OSO R 4Q (where R 4Q is an alkyl group, haloal
  • Steps 1 and 2 are usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide hydroxide, sodium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaline , 4 Dimethylaminopyridine, and amines such as 1,8 diazabicyclo [5.4.0] undecar 7ene.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II 1) or compound (II-2).
  • the reaction temperature is usually 50 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc. Ethers, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl Sulfoxides such as sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 3 is usually performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base.
  • the acid include formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. An alkali metal or the like is used.
  • the amount of acid or base used is usually an excess amount relative to compound (I 1).
  • the amount of acid used is 2 to: LOO equivalents relative to compound (I 1), and the amount of base used is 1.2 to 5 equivalents relative to compound (I 1).
  • the hydrous solvent for example, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of water and one or more kinds of solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone are used.
  • R 38 force Stert butyl group, in addition to the reaction in the above water-containing solvent, acid decomposition can be performed.
  • the acid for example, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid and the like are used.
  • the solvent may be mixed in an appropriate ratio.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane are used.
  • the amount of acid used is usually an excess amount relative to compound (1-1).
  • the acid is used in an amount of 2 to 100 equivalents relative to compound (1-1).
  • the reaction temperature is usually 20 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • R 4 n is as defined above, R 41 represents an alkyl group or a resin, and Z 2 represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Step 4 is usually performed in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the phosphines include triphenylphosphine and tributylphosphine
  • examples of the azodicarboxylic acid derivative include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, azodicarbodipiperazine, and the like.
  • the amount of phosphine and azodicarboxylic acid derivative used is preferably 15 molar equivalents relative to compound (II-1).
  • the reaction temperature is usually 50 150. C, preferably ⁇ 10 ⁇ : can be carried out at L00 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N , N Amides such as dimethylformamide and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 5 can be carried out in the same manner as in Step 3 when R 41 is an alkyl group.
  • R 41 is a resin
  • it can be carried out in the same manner as in Step 3, but it can usually be carried out by using an excess amount of water-containing or non-water-containing trifluoroacetic acid, which adversely affects the reaction.
  • Solvents that do not affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. It is done.
  • Reaction temperature is usually It can be carried out at 20 to 150 ° C, preferably from 10 ° C to 60 ° C.
  • the compounds represented by the general formula (I 6) and (1-8) in which the bonding mode of the Y moiety is an amide structure can be produced, for example, by the following method ( Manufacturing method 3, 4
  • a primary ammine represented by the general formula (II 3) (the synthesis method will be described later) and a carboxylic acid represented by the general formula (III 4) in the presence of a condensing agent or represented by the general formula (III-5)
  • the amide chloride compound represented by the general formula (1-5) can be obtained by reacting the resulting carboxylic acid chloride in the presence of a base (step 6). Subsequently, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I-6) by deesterification (Step 7).
  • the compound (III 4) and compound (III 5), which are raw materials and compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • Step 6 is usually performed in the presence of a condensing agent that activates the carboxylic acid in a solvent that does not adversely influence the reaction when the carboxylic acid compound (III-4) is used.
  • the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N- (3-dimethylaminopropyl) -N, -ethylcarbodiimide (EDC) or its hydrochloride, 2-ethoxy-1-ethoxycarbo-luo 1,2-dihydroxyquinoline (EEDQ), carbodiimidazole (CDI), jetyl phosphoryl cyanide, benzotriazole-1-yloxytrispyrrolidinophosphine hexafluorophosphate (PyBOP) , Diphenylphosphoryl azide (DPP A), isobutyl chloroformate, jetyl acetyl chloride, trimethyl acetyl chloride.
  • DCC dicyclohe
  • condensing agents can be used alone, or N-hydroxysuccinimide (HONSu), hydroxybenzotriazole (HOBT), 3-hydroxy-1,4-oxo 3,4-dihydro -1, 2, 3 Used in combination with additives such as benzotriazine (HOOBT) or 4 dimethylaminopyridine (DMAP).
  • the amount of the condensing agent and additive to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II-3).
  • the reaction temperature is usually 30 to 80 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. N, N dimethylformamide, amides such as N-methyl-2-pyridone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. When the carboxylic acid chloride compound (III 5) is used, it is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide hydroxide, sodium hydroxide , Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylamine, 4 Amines such as dimethylaminopyridine and 1,8 diazabicyclo [5. 4. 0] undecaker 7-en are used.
  • alkali metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and cesium carbonate
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide
  • potassium hydroxide hydroxide sodium hydroxide
  • the amount of the base used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II 3).
  • the reaction temperature can usually be 50 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, Amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 7 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • Step 8 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 9 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • the compound represented by the general formula (I 10) in which the bonding mode of the Y moiety is NH can be produced, for example, by the following method (Production Method 56).
  • a secondary amine compound represented by the formula (I 9) can be obtained (step 10). Furthermore, this compound can be converted to the carboxylic acid compound (1-10) by deesterification (Step 11).
  • the compound (III-1), which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 10 can be performed in the same manner as Step 1.
  • Step 11 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • a secondary amine compound represented by general formula (I-9) is obtained by reacting the amide compound represented by general formula (I7) synthesized in production method 4 in the presence of a reducing agent. (Step 12). Subsequently, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 10) by deesterification (step 13).
  • Step 12 is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a reducing agent for example, borane-tetrahydrofuran complex, borane-methylsulfide complex, diborane, tetrabutylammonium borohydride, sodium hydrogen hydride in the presence of Lewis acid, and the like are used.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-7).
  • the reaction temperature is usually 50 to 150 ° C., preferably 10 to: LOO ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Is used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 13 can be carried out in the same manner as in step 5.
  • the bonding mode of the Y moiety is NR 42 (wherein R 42 is an alkyl group, an arylalkyl group, an arylalkyl group, an aryloxyalkyl group, or a heteroaryl group. Represents an alkyl group, each of which has a substituent! /, Te! /, May! /,)
  • the compound of the general formula (I-12) can be produced, for example, by the following method (Production methods 7 to 9).
  • R 43 and R 44 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an aryl group. Represents a heteroaryl group or a heteroarylalkyl group.
  • Step 14 can be performed according to a method similar to that of step 1.
  • Step 15 is usually performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyano borohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the reaction temperature is usually 0-100 Can be carried out at ° c.
  • Solvents that do not affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, alcohols such as methanol and ethanol, and tolyls such as acetonitrile. Used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • an acidic catalyst such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, boron trifluoride / jetyl ether complex may be used.
  • Step 16 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • a secondary amine compound represented by the general formula (I 15) can also be obtained by performing a condensation reaction or a reduction reaction (steps 18 and 19). Subsequently, by reacting a compound having a leaving group represented by the general formula (III-1) in the presence of a base, a tertiary amine compound represented by the general formula (I 1 1) is obtained. Can be obtained (step 20). Finally, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I 12) by deesterification (Step 21).
  • the compounds (III 1), (III 9), and (III 10), which are starting materials, are generally easily synthesized by known methods.
  • Process 1 7 Process 1 8
  • X 1 , n, and m are as defined above, and R 45 represents an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, a heteroaryl group, or a heteroarylalkyl group.
  • Step 17 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 18 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 19 can be performed according to a method similar to that of step 12.
  • Step 20 can be performed according to a method similar to that of step 1.
  • Step 21 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • a sulfonamide compound represented by general formula (III 11) can be obtained (step 22).
  • a sulfonamide compound represented by general formula (III 11) can be obtained (step 22).
  • the general formula (II 1) (the synthesis method will be described later) in the presence of phosphines and azodicarboxylic acid derivatives, the general formula (I-16) Can be obtained (Step 23).
  • the secondary amine compound represented by the general formula (1-9) is obtained.
  • the carboxylic acid compound (I-12) can be obtained.
  • Step 25 to Step 27 The compounds (III 6), (111-7), (111-8), and ( ⁇ 12), which are raw materials and compounds, are usually easily synthesized by a known method.
  • n is as defined above, and R 46 represents an alkyl group or an aryl group.
  • Step 22 to Step 24 are non-patent documents [Tetrahedron Lett., 36, 6373 (1995) and Tetrahedron Lett., 33, 5831 (1997)], etc.
  • a secondary amine compound represented by the general formula (I-9) can be obtained by -ylation, Mitsunobu reaction and de-2-trobenzenesulfolation.
  • Step 22 can be carried out in the same manner as in Step 1, usually using 2-trobenzenesulfonyl chloride.
  • Step 23 can be performed according to a method similar to that of step 4.
  • Step 24 is usually performed in the same way as Step 1 using benzenethiol. Togashi.
  • Step 25 can be carried out in the same manner as in step 1.
  • Step 26 can be performed according to a method similar to that of step 15.
  • Step 27 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • the compound of general formula (I 18) in which the binding mode of the Y moiety is CONR 42 is synthesized by production method 8.
  • it can be produced from the secondary amine compound represented by the general formula (I 15) by the following method (Production Method 10).
  • the secondary amine represented by the general formula (I 15) synthesized by the production method 8 and the carboxylic acid compound represented by the general formula (III 4) are present in the presence of the condensing agent as in the production method 3.
  • an amidy compound represented by the general formula (1-1-7) can be obtained (Ste 28).
  • this compound can be converted to the carboxylic acid compound (1-18) by deesterification (step 29).
  • the compound (111-4) and compound (III5), which are raw material compounds, are usually easily synthesized by a known method.
  • Step 28 can be performed according to a method similar to that of step 6.
  • Step 29 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • the compound of general formula (I 20) in which the binding mode of the Y moiety is NHCONR 42 (wherein R 42 is as defined above) is synthesized by production method 8.
  • Secondary amine compound strength represented by general formula (1-15) For example, the following method (Manufacturing method 11).
  • the urea represented by the general formula (I 19) is reacted with the secondary amine represented by the general formula (I 15) synthesized by the production method 8 and the isocyanate represented by the general formula (III 13).
  • the compound can be obtained (step 30). Furthermore, this compound can be converted to the carboxylic acid form (I-20) by deesterification (step 31).
  • the compound (III-13) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 38 , R 42 , n, and Z 1 are as defined above.
  • Step 30 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the amount of isocyanate (II 1-13) to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-15).
  • the reaction temperature can usually be 30 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene. Etc. are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 31 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and has an aryl group or heteroaryl group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • the compounds of the general formula (I 23), general formula (I-26) and general formula (I 30) can be produced, for example, by the following method in addition to the methods shown in production methods 1 to 12 ( Manufacturing method 12-14).
  • z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • Compounds having leaving groups such as [general formula (I),
  • R 38 n Y is as defined above, Z 3 represents an aryl group, heteroaryl group, aryl alkyl group or heteroaryl alkyl group, and X 3 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfoxy group.
  • R 47 represents an aryl group or a heteroaryl group, R 48 represents a hydrogen atom or an alkyl group, or two R 48 groups together to form an ortho-phenylene group, an ethylene group, 1, 1, 2, A 2-tetramethylethylene group or a 1,3 propylene group is formed, and R 49 represents an alkyl group.
  • Step 32 is usually performed in the presence of a metal catalyst in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • a metal catalyst include zero-valent palladium, divalent palladium, and zero-valent nickel.
  • the zero-valent palladium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium.
  • the divalent palladium catalyst include palladium acetate and dichloride.
  • zero-valent nickel catalysts such as rolobis (triphenylphosphine) palladium include 1,1,1, bis (diphenylphosphino) phenolic nickel.
  • Monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and bidentate ligands such as diphenylphosphine propane and diphenylphosphinobutane may be used.
  • the base include alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate.
  • a base must be used for the reaction with R 47 — Sn (R 49 ) (III-15).
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01-1 molar equivalent, preferably 0.05-0.5 molar equivalent, relative to compound (I21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 20 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, methanol, Alcohols such as ethanol, water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Reaction with R 47 -Sn (R 49 ) (III— 15)
  • R 47 -B (OR 48 ) (III—14) or R 47
  • Step 33 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • An alcohol represented by the general formula (I 1) (the synthesis method will be described later) and an aryl alcohol or a heteroaryl alcohol having a borate ester group on Z represented by the general formula (III 16) are converted to phosphines and By reacting with an azodicarboxylic acid derivative, an ethereal compound represented by the general formula (I 24) can be obtained (step 34). Subsequently, by reacting a compound having a leaving group represented by the general formula (III-17) in the presence of a metal catalyst, an aryl group or heteroaryl group represented by the general formula (I 25) is obtained. The introduced compound can be obtained (step 35). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid form (1-26) (step 36).
  • the starting compounds (III-16) and (III-17) are usually easily synthesized by known methods.
  • n is as defined above, Z 4 represents an aryl group or a heteroaryl group, X 4 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfoxy group, and R 50 represents an aryl group or a heteroaryl group.
  • Step 34 can be performed according to a method similar to that of step 4.
  • Step 35 can be performed according to a method similar to that of step 32.
  • Step 36 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • a compound into which an aryl group or heteroaryl group represented by the general formula (I28) is introduced can be obtained (step 37).
  • the secondary amine compound represented by the general formula (I 29) is reacted.
  • this compound can be converted to the carboxylic acid form (1-30) by deesterification (Step 39).
  • the compounds (III 12) and (III-14), which are raw materials and compounds, are usually easily synthesized by known methods.
  • R 38 , R 46 , R 47 , R 48 , and n are as defined above, Z 5 represents an aryl group or a heteroaryl group, and X 5 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfoxy group.
  • Step 37 can be performed according to a method similar to that of step 32.
  • Step 38 can be performed according to a method similar to that of step 24.
  • Step 39 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and the general formula (I) having an amino group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • the compound of 32) can be produced, for example, by the following method in addition to the methods shown in Production methods 1 to 12 (Production method 15).
  • the general formula (1— 31) A compound having an amino group introduced therein can be obtained (step 40). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid compound (1-32) (step 41).
  • the compound (III-18) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • X 3 is as defined above, and R 51 and R 52 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group, or R 51 and R 52 are bonded to each other. Thus, a heterocycle which may have carbon and heteroatoms is formed. ]
  • Step 40 is represented by the general formula (I 31) by carrying out an amination reaction with reference to the method described in Non-Patent Document Q [. Org. Chem., 65, 1158 (2000)] and the like.
  • Amine compound can be obtained.
  • it is carried out in the presence of a metal catalyst, a metal ligand and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the metal catalyst include tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, palladium acetate and the like.
  • the metal ligand include 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl.
  • Examples of the base include cesium carbonate, tripotassium phosphate, sodium tertiary butoxide and the like.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01 to 1 molar equivalent, preferably 0.05 to 0.5 molar equivalent, relative to compound (1-21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • the reaction temperature is usually 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol, and the like. These solvents may be used by mixing at an appropriate ratio.
  • the amount of R 51 (R 52 ) NH (III-18) to be used is, for example, 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • Step 41 can be carried out in the same manner as in step 3.
  • Z is an aryl group, heteroaryl group, arylalkyl group or heteroarylalkyl group, and the general formula (I) having an alkynyl group on the ring of the aryl group or heteroaryl group.
  • the compound of 34) can be produced, for example, by the following method in addition to the methods shown in Production methods 1 to 12 (Production method 16).
  • the general formula (I 33) A compound into which an alkynyl group represented by the formula is introduced can be obtained (step 42). Furthermore, this compound is removed. It can be converted to the carboxylic acid form (I 34) by esterification (step 43).
  • the compound (III-19), which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • D ⁇ s42 is obtained by performing an alkylation reaction with reference to the method described in non-patent literature [Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Presess, New York, 3, 521 (1991)].
  • a compound containing an alkynyl group represented by (I 33) can be obtained.
  • it is carried out in the presence of a metal catalyst and a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the metal catalyst include dichlorobis (triphenylphosphine) paradium.
  • the base include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine and the like.
  • a catalytic amount of copper (I) iodide is preferably added.
  • the amount of the metal catalyst to be used is, for example, 0.01-1 molar equivalent, preferably 0.05-0.5 molar equivalent, relative to compound (1-21).
  • the amount of the base to be used is, for example, 1 to 50 molar equivalents, preferably 10 to 20 molar equivalents, relative to compound (1-21).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent. Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the amount of alkynyl compound (III 19) to be used is, for example, 1 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, relative to compound (I 21).
  • Step 43 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • Z is a thiazole group or a pyrazole group
  • Y is a nitrogen
  • the compounds of general formula (I-38) and general formula (I-41) which are elemental atoms can be produced by, for example, the following method in addition to the method shown in production method 511 (production method 17). 18).
  • the compound represented by the general formula (I 37) in which ⁇ is a pyrazole ring can be obtained by performing a desulfurization reaction in the presence of a base via a thioamide in the reaction system using an agent. (Step 45). Furthermore, this compound can be converted to the carboxylic acid form (1-38) by deesterification (step 46).
  • the compounds (III-20), (111-21) and (III-22) which are raw material compounds are usually easily synthesized by a known method.
  • R 4 R 38 n is as defined above, A represents a hydrogen atom or R 42 (wherein R 42 is as defined above), R 54 represents an alkyl group or an aryl group, and R 55 represents Represents an alkyl group, and R 56 represents an alkyl group or an aryl group. ]
  • Step 44 is a solution that does not adversely affect the reaction when diketene is used as a reaction reagent. Performed in the medium.
  • the reaction temperature is usually from o ° c to room temperature.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and amides such as N and N dimethylformamide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • j8-ketocarboxylic acid is used as a reaction reagent, it can be carried out in the same manner as in Step 6.
  • j8-ketoester When j8-ketoester is used as a reaction reagent, it is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the hydrazone formation step in Step 45 is usually performed in a solvent that does not adversely influence the reaction. At this time, an acid or base catalyst may coexist.
  • the acid catalyst for example, acetic acid, hydrochloric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • the strong base catalyst for example, sodium methoxide piperidine or the like is used.
  • the reaction temperature can usually be 0 ° C at the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the subsequent cyclization step is usually carried out in the presence of a suitable dehydrating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the dehydrating agent for example, phosphorus oxychloride is used.
  • the amount of the dehydrating agent to be used is preferably 1 to 2 equivalents relative to compound (I 36).
  • the reaction temperature can usually be 0 ° C force or the reflux temperature of the solvent.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • a sulfurizing agent it is usually carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the sulfiding agent for example, pentasulfuric phosphorus, Lawson's reagent or the like is used.
  • the amount of the sulfurizing agent used is preferably 1 to 2 equivalents relative to compound (1-36).
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary Alkali metal alkoxides such as butoxide, hydroxides and potassium hydroxide, sodium hydroxide, hydroxides and alkali metals such as lithium hydroxide, potassium hydride, sodium hydride and other metal hydrides, triethylamine, N, Amines such as N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N dimethylamine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde force are used.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-36). Usually, it can be carried out at 0 ° C force at the reflux temperature of the solvent.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 46 can be performed according to a method similar to that of step 3.
  • the general formula (III A thiazole compound represented by the general formula (I 40) can be obtained by reacting with the a-haloketone represented by 23) (step 48). Furthermore, this compound can be deesterified and converted to the carboxylic acid compound (1-41) (step 49).
  • the compound (III-23) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 4 , R 41 , R 42 , n are as defined above, R 57 represents an alkyl group, a haloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, X 6 represents a halogen atom, Fmoc represents 9H-fluorene 9 Rumoxycarbonyl group is shown. ]
  • Step 47 is a reaction with 9H-fluorene-9-ylmethyloxycarboxyl isothiocyanate (Fmoc-NCS) to form 9H-fluorene-9-ylmethyloxycarboxyl
  • the chelate compound represented by formula (I39) can be obtained by treating with a base.
  • the reaction with Fmoc-NCS is usually performed in a solvent that does not affect the reaction.
  • the amount of Fmoc-NCS to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-15).
  • the reaction temperature can usually be 30 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, N, N dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc. These amides, hexane, benzene, toluene and other hydrocarbons are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The subsequent base treatment step is usually performed in a solvent that does not affect the reaction.
  • bases include triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, morpholine, piperidine, 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde Amines are used.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the 9H-fluorene-9-ylmethyloxycarboluureide derivative obtained above.
  • the reaction temperature can usually be 30 to 100 ° C, preferably -10 to 50 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, and hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene.
  • N, N dimethylformamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol and ethanol, and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 48 is usually performed in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the amount of ⁇ -haloketone (I 11-23) to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (1-39).
  • the reaction temperature is usually 30 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • Solvents that do not adversely influence the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 49 can be performed according to a method similar to that of step 5.
  • the compounds represented by the general formulas (II 1), (II 2), (II 3), and (II 4) used in the above production method include, for example, the general formula (VI-1) having a thiol group shown below. ) Or the general formula (VI-1) (obtained in the raw material-compound manufacturing method 1) as a starting material, it can be manufactured by the methods shown in the raw material compound manufacturing methods 2-5.
  • dithio-rubamate (IV) By reacting dithio-rubamate (IV) with an ex-haloketone compound having an ester group in the structure represented by general formula (V—1) or (V—2), general formula (VI— A thiazole compound represented by 1) or (V ⁇ 2) can be obtained (step 50).
  • the compound (IV), (V-1) or (V-2) which is a raw material compound is usually easily synthesized by a known method.
  • R 4 and m are as defined above, R 58 represents an alkyl group, and X 7 represents a halogen atom. ]
  • the reaction is usually carried out under heating in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the amount of dithio-rubamate (IV) used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to ⁇ -haloketone (V-1) or (V-2).
  • the reaction temperature is usually 30 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. I can. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • the carboxylic acid compound represented by the general formula (II 4) is a thiazole compound compound represented by the general formula (VI-3) synthesized by the production method 1 of the above raw material compound. It can be manufactured by a method. The first is to obtain the diester compound represented by the general formula (II 5) by reacting the a-haloester Louis compound represented by the general formula (VII) in the presence of a base (step 5). 51) and a method for further mono-deesterifying this compound to convert it to a monocarboxylic acid compound (II-4) (step 52).
  • the a represented by the general formula (VII) By reacting the -haloester compound in the presence of a base, it can be converted to a carboxylic acid compound (II-4) (step 54).
  • the a-haloester compound (VII) which is a raw material compound, is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 51 is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Hydroxides such as hydroxides, metal hydrides such as potassium hydride, sodium hydride, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, piperidine, pyrrolidine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N Amines such as dimethylamine, 1,8 diazabicyclo [5. 4.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 3 with respect to compound (VI-3). 5 molar equivalents.
  • the amount of the a-haloester (VII) used is preferably 1 to 3 molar equivalents relative to compound (VI-3).
  • the reaction temperature is usually 50 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, N , N dimethylformamide, amides such as N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, alcohols such as methanol and ethanol, water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Step 52 is usually performed in a water-containing solvent in the presence of a base.
  • the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide, and hydroxides and alkali metals such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide. Etc. are used.
  • the amount of the base used is usually an excess amount, preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (II 5).
  • water-containing solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, a mixed solvent of water and one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide and acetone.
  • the reaction temperature is usually 20 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
  • Step 53 can be performed according to a method similar to that of step 52.
  • Step 54 can be performed according to a method similar to that of step 51.
  • the alcohol compound represented by the general formula (II 1) is obtained by reacting the carboxylic acid compound represented by the general formula ( ⁇ -4) synthesized by the above-described raw material compound production method 2 in the presence of a reducing agent. It can be manufactured from Tsujiko (Step 55).
  • Step 55 can be performed according to a method similar to that of step 12.
  • the compound having a leaving group represented by the general formula (II 2) is obtained by converting the alcoholic compound represented by the general formula (II-1) synthesized by the above-mentioned raw material compound production method 3 Alternatively, it can be produced by halogenation (step 56).
  • step 56 sulfonic acid ester is usually obtained in the presence of a base by allowing methanesulfuryl chloride, p-toluenesulfuryl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, etc. to act in a solvent without adversely affecting the reaction. It is done.
  • Examples of the base include alkali metal carbonates such as carbonated lithium and sodium carbonate, alkali alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tertiary butoxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, N —methylmorpholine, pyridine, N, N dimethyla Amines such as niline, 4-dimethylaminopyridine, and 1,8 diazabicyclo [5.4.0] unde are used.
  • alkali metal carbonates such as carbonated lithium and sodium carbonate
  • alkali alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tertiary butoxide
  • potassium hydroxide sodium hydroxide
  • Alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide
  • metal hydrides such as
  • the used amount of sulfo-urekyl chloride is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II 1), and the used amount of the base group is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II 1).
  • the reaction temperature can usually be 50 to 200 ° C, preferably 30 to 80 ° C.
  • Solvents that do not adversely affect the reaction include ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane, hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, Amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl 2-pyrrolidone are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. The sulfonic acid ester thus obtained Can be converted to halogenated compounds using various halogenating agents.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane
  • hydrocarbons such as hexane
  • Amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl 2-pyrrolidone are used.
  • chlorination for example, lithium chloride, pyridine hydrochloride, etc.
  • bromination for example, hydrobromic acid, sodium bromide, calcium bromide, etc. are allowed to act in a solvent without adversely affecting the reaction.
  • solvents that do not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • the primary amine compound represented by the general formula (II-3) is produced by the alcohol compound compound represented by the general formula (II-1) synthesized by the production method 3 of the above raw material compound.
  • Numerous methods for converting alcohol compounds to primary amine compounds are known, and for example, methods described in non-patent literature [Comprenensive Organic Transiormation, VCH Publishers, Inc. 1989] can be referred to.
  • a hydroxyl group of an alcohol compound into a compound having a leaving group by, for example, sulfone or halogen, for example, potassium phthalimide, hexamethyltetramine, sodium azide, diformylimide sodium, ditert-
  • a compound introduced with a nitrogen atom can be obtained by reacting petit riminodicarboxylic acid or the like. Subsequently, these compounds can be converted into primary amine compounds by appropriate hydrolysis or reduction.
  • An example of the production method of the primary amin compound represented by the general formula ( ⁇ -3) via the general formula ( ⁇ -2) synthesized by the production method 4 is shown below.
  • a compound having a leaving group represented by the general formula ( ⁇ -2) synthesized by production method 4 is reacted with potassium phthalimide to obtain a compound ( ⁇ -7) into which a nitrogen atom has been introduced. (Step 57). Subsequent deprotection of these compounds can be converted to primary amine compounds (II-3) (step 58).
  • Step 57 is usually performed using potassium phthalimide in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the amount of potassium phthalimide used is preferably 1 to 5 mole equivalents relative to compound ( ⁇ -6).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • solvents that do not adversely affect the reaction include amides such as N, N dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • Step 58 is usually carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction using a hydrazine compound such as hydrazine monohydrate, methyl hydrazine, or phenol hydrazine.
  • the amount of the hydrazine compound used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (II 7).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • the solvent that does not adversely influence the reaction include alcohols such as methanol and ethanol.
  • the primary amine compound represented by the general formula (II 8) is added to the above-mentioned raw material compound production method 5, It can be manufactured by the following method.
  • a compound in which a nitrogen atom represented by the general formula (VI-5) is introduced by reacting a ketone compound having a leaving group in the structure represented by the general formula (V-3) with phthalimide potassium. Can be obtained (step 59).
  • an a-promoketone compound represented by the general formula (VI-6) can be obtained by performing a bromination reaction of these compounds (step 60).
  • a thiazole compound represented by the general formula (VI-7) can be obtained by reacting these compounds with a dithiocarbamate represented by (IV) (step 61).
  • an ester compound represented by the general formula ( ⁇ -7) is obtained.
  • removal It can be converted to the primary amine compound (II-8) by performing a protective reaction (step 63).
  • the starting compound (IV), (V-3) or (VII) is usually easily synthesized by a known method.
  • Step 59 can be performed according to a method similar to that of step 57.
  • Step 60 is usually performed using a suitable brominating agent in a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • brominated agents include bromine, pyridinium bromide perb mouthamide, benzyltrimethylammumtrib mouthmide, and phenyltrimethylammonium tribromide.
  • the amount of the brominating agent to be used is preferably 1 to 5 molar equivalents relative to compound (IV-5).
  • the reaction temperature can usually be carried out at 0 to 120 ° C.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, acetic acid and the like are used.
  • Step 61 can be performed according to a method similar to that of step 50.
  • Step 62 can be performed according to a method similar to that of step 51.
  • Step 63 can be performed according to a method similar to that of step 58.
  • the carboxylic acid derivative containing the thiazole ring of the general formula (I) of the present invention thus produced is subjected to known separation and purification means such as concentration, extraction, chromatography, reprecipitation, recrystallization and the like. By applying appropriately, it can extract
  • the compound of the general formula (I) obtained in this way can be prepared by using hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acids such as trifluoroacetic acid, acetic acid, methanesulfonic acid and benzenesulfonic acid, alkali metals such as sodium, potassium and calcium, organic bases such as dicyclohexylamine, and amino acids such as lysine and arginine It can be a salt.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention is effective and safe from the viewpoint of preventing arteriosclerotic diseases, particularly coronary arteriosclerosis, and is useful as a prophylactic and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the compound (I) and the acid addition salt thereof of the present invention are used as the above-mentioned pharmaceuticals, they are mixed with themselves or appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, diluents, etc. In addition, it can be administered orally or parenterally in the form of tablets, capsules, injections and the like. In the above preparation, an effective amount of Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is incorporated.
  • the dose of the compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof varies depending on the administration route, target disease, patient symptom, body weight or age, and the compound to be used, and is appropriately set according to the purpose of administration. can do.
  • the compound (I) of the present invention can be administered to the same subject simultaneously with other antihyperlipidemic agents and the like, and can be administered to the same subject with a time lag.
  • antihyperlipidemic agents include statins that are cholesterol synthase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, and fibrates that have a triglyceride-lowering effect.
  • statins that are cholesterol synthase inhibitors, squalene synthetase inhibitors, and fibrates that have a triglyceride-lowering effect.
  • the compounding ratio can be appropriately selected depending on the administration subject, age and weight of the administration subject, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination and the like.
  • NMR chemical shift uses tetramethylsilane (TMS) as internal standard, Relative delta ( ⁇ ⁇ is expressed in parts per million (ppm). Coupling constant is expressed in hertz (Hz), and trivial multiplicity is expressed as s (singlet), d (doublet), t (triplet) , Q (Quartet), quint (Quintet), m (Multiplet), dd (Doublet of Doublet), td (Triplet of Doublet), brs (Broad Singlet), etc. This was performed using silica gel manufactured by Silysia Chemical.
  • Ammonium salt of dithiocarnomic acid (102 g) was dissolved in 700 mL of ethanol, and a 200 mL solution of ethanol in 152 g of 4-chlorobutanoic acid ethyl ester was added dropwise over 30 minutes under ice cooling. The temperature was gradually raised and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 1 L of water was added, and the precipitated solid was collected by filtration. This solid was dissolved in 4 L of ethyl acetate and washed with 2 L of water. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained solid was suspended and washed with 500 mL of jetyl ether and filtered to obtain 165 g of the title compound as a slightly yellow solid.
  • Methyl 2 [(4 Methyl 5— ⁇ 2 [(Methylsulfoyl) oxy] ethyl) ⁇ 1,3 thiazole 2 yl) thio] propionic acid tert butyl ester
  • Example 21 2 — ⁇ [5- (2 Hydroxyethyl) 4-methyl 1,3 thiazol-2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 21 2 methylpropionic acid tert butyl ester and 4, —fluorobiphenyl— The title compound was obtained in the same manner as in Example 34, using 4-ol as a starting material.
  • Example 4 ⁇ [4- (2 Hydroxyethyl) 1,3 thiazole 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 4 starting with 2 methylpropionic acid tert butyl ester and (4 hydroxyphenyl) (phenyl) methanone Use the same procedure as in Example 34 as the raw material. I got a thing.
  • Example 4 2 ⁇ [4- (2 Hydroxyethyl) 1,3 thiazole 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 4 2 Starting from methylpropionic acid tert butyl ester and 4 (trifluoromethoxy) phenol The title compound was obtained in the same manner as in Example 34.
  • H-NMR (CDC1, 300MHz) ⁇ : 1.63 (6H, s), 3.31 (2H, t, J 6.1Hz),
  • Example 4 ⁇ [4— (2 Hydroxyethyl) 1,3 thiazole 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 4 2 methylpropionic acid tert butyl ester and 4 mono (4 trifluoromethylphenoxy)
  • the title was prepared in the same manner as in Example 34, starting from phenol. A compound was obtained.
  • Example 50-2 2-( ⁇ 4- [2- (4-Hydroxyphenoxy) ethyl] 1,3 thiazole-2-yl ⁇ thio) 2 Methylpropionic acid tert butyl ester and 4—
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 50-3 and Example 50-4 using (trifluoromethyl) benzylbutamide as a starting material.
  • Example 4 ⁇ [4— (2 Hydroxyethyl) 1,3 thiazole 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 4 2 methylpropionic acid tert butyl ester and 4 fluoro-N- (4-hydroxyphenyl) benzamide As a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 54.
  • Example 4 ⁇ [4— (2 Hydroxyethyl) 1,3 thiazole 2-yl] thio ⁇ synthesized in Example 4 2 methylpropionic acid tert butyl ester and 4 chloro-N— (4-hydroxyphenyl) benzamide was used as a starting material, and the title compound was obtained in the same manner as in Example 54.
  • Og was dissolved in 50 mL of methanol and 30 mL of tetrahydrofuran, 24 ml of lmol / L sodium hydroxide aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous citrate solution was added and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (6.8 g) as a white solid.
  • Example 60-2 4- (2- ⁇ 2-[(2tert-butoxy-1,1,1dimethyl-2-oxoethyl) thio] -1,1,3 thiazole-4-yl ⁇ ethoxy) benzoic acid and ( The title compound was obtained in the same manner as in Example 60-3 and Example 60-4 using 4 fluorophenyl) aline as a starting material.
  • H-NMR (CDC1, 300MHz) ⁇ : 1.61 (6H, s), 3.28 (2H, t, J 6.3Hz),

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 技術分野
[0001] 本発明は新規なチアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびそれを有効成分と する医薬に関するものである。
背景技術
[0002] Peroxisome proliferator- activated receptor (PPAR)は 1990年にペルォ キシゾーム増殖剤に応答するレセプターとしてクロー-ングされた核内受容体であり 、他の核内受容体である retinoid X receptor (RXR)とへテロ二量体を形成し、転 写因子として種々の標的遺伝子を活性化する。 PPARには 3種のサブタイプ (PPAR α、 j8 ( δ )、 γ )が存在し、 PPAR aに対しては高脂血症治療薬であるフイブラート 系薬剤が、また PPAR γに対してはインスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジン誘導 体がそれぞれリガンドとして働くことが明ら力となっている。
[0003] フイブラート系薬剤は高脂血症治療薬として広く使用されている薬剤であり、これま でクロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、シンフイブラート、クリノフイブラート などが用いられてきたが、現在は第二世代と言われているべザフイブラート（ベザトー ル SR (登録商標)、ベザリップ (登録商標)）、フ ノフイブラート (リパンチル (登録商標)） が汎用されている。
[0004] フイブラート系薬剤は PPAR aを活性ィ匕することにより、脂肪酸の代謝に関連する 遺伝子 (ァシル CoA合成酵素、リポ蛋白リパーゼ、脂肪酸輸送蛋白など)や中性脂 肪 (TG)およびコレステロール代謝に関与するアポリポ蛋白（AI、 AII、 AV、 CIII)遺 伝子の発現を調節し、 TGならびに LDLコレステロールを低下させ、 HDLコレステロ ールを増加させるため高脂血症治療薬として高い有効性を示すことが知られている。
[0005] し力しながら、従来のフイブラート系薬剤は PPAR aァゴ-スト活性 (EC )が mo
50
1ZLオーダー（30 μ molZL以上）と弱く、薬物投与量が 200— 1500mgZdayと多 い。また胃部不快感、嘔気等の消化器症状、発疹等の皮膚症状、肝機能障害、膝炎 といった種々の副作用も報告されており（以上、リパンチル (登録商標)添付文書)、 P PAR αァゴニスト作用を有する薬剤としては更なる改良の余地が残されている。 以上のことから、従来のフイブラートよりも PPAR aを特異的に活性ィ匕しうる化合物 を創製することにより、 PPAR a活性ィ匕に基づく薬理作用（TG低下作用、 LDL— C 低下作用、 HDL— C増加作用、抗動脈硬化作用など)の面でより優れたィ匕合物とし ての医薬用途が期待される。
このような背景を受け、近年 PPAR aァゴニストに関して種々のカルボン酸誘導体が 報告されている。例えば、特許文献 1、非特許文献 1および非特許文献 2には (フエ- ルチオ)酢酸誘導体が、特許文献 2および非特許文献 3には 3 フエ-ルプロピオン 酸誘導体が、特許文献 3および非特許文献 4にはフエノキシ酢酸誘導体が、特許文 献 4にはフエノキシ酢酸誘導体が、特許文献 5および非特許文献 5には 2, 2 ジクロ ロアルカンカルボン酸誘導体力 特許文献 6には 1, 3 ジォキサン 2—力ルボン酸 誘導体が、特許文献 7にはフエノキシ酢酸誘導体が報告されているが、いずれも本発 明の化合物のごとき（1, 3 チアゾールー 2 ィル）ーチォ酢酸誘導体を示唆する記 載はない。
特許文献 1：国際公開パンフレット WO00Z23407号
特許文献 2：国際公開パンフレット WOOOZ75103号
特許文献 3：国際公開パンフレット WO02Z38553号
特許文献 4:国際公開パンフレット WO02Z28821号
特許文献 5：国際公開パンフレット W096Z15784号
特許文献 6：国際公開パンフレット WO01Z90087号
特許文献 7：国際公開パンフレット WO02Z096894号
非特許文献 1 :J. Med. Chem. , 42, 3785 (1999)
非特許文献 2 : Bioorg. Med. Chem. Lett. , 11, 1225 (2001)
非特許文献 3 : Bioorg. Med. Chem. Lett. , 12, 333 (2002)
非特許文献 4:J. Med. Chem. , 46, 5121 (2003)
非特許文献 5 :Am. J. Physiol. , 283 (3, Pt. 2) , H949 (2002)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0007] 本発明の課題は、 PPAR aァゴニスト作用を有し、高脂血症の予防および Zまたは 治療薬として有用な化合物及びその中間体として有用な化合物を提供することにあ る。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、高脂血症の予防および Zまたは治療薬として有用な薬物の創製を 目的として、 PPAR aの脂質代謝に関する役割に着目し研究を重ねた結果、下記一 般式 (I)で示される化合物が優れた PPAR aァゴニスト作用を有すると共に脂質低下 作用を示すことを見出し、さらに、これらの化合物の合成中間体として有用な化合物 を見出し、本発明を完成した。
[0009] すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)下記式 (I)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0011] 〔式中、 R1および R2は同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基を示すか、 または R1および R2は相互に結合してシクロアルキル基を形成し；
R3は水素原子またはアルキル基を示し；
R4は水素原子、アルキル基またはァリール基を示し；
Yは酸素原子、硫黄原子、— NR5—、— CONR5—、— NR5CO—または— NHCO NR5- (式中、 R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基、ヘテロァリ ール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 )を示し；
Zはシクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリ ールォキシアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基、 ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有して 、て もよ ヽ。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容 される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(2)下記式 (Γ )
[0012] [化 2] ( I '〉
[0013]
Figure imgf000005_0001
、 Y、 Zは前記と同義である。〕で表される上記 1に記載のチ ァゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれら の水和物若しくは溶媒和物。
(3)式 (I)中、 nが 1〜3の整数であり、 Yが酸素原子、硫黄原子、 NR6 CON R6—、— NR6CO または— NHCONR6— (式中、 R6は水素原子、アルキル基、シ クロアルキルアルキル基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキ シアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。なお、前記基のうち、アルキ ル基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基または ヘテロァリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）であり、 Zが置 換基を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有 してもょ 、ァリールアルキル基または置換基を有してもょ 、ヘテロァリール基である上 記 1または上記 2に記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤 上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(4)式 (I)中、 Yが酸素原子、硫黄原子または— NR7— [式中、 R7は水素原子、アル キル基または CH — W (式中、 Wはァリール基またはへテロアリール基を示す。）を
2
示す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基は置換 基を有していてもよい。 ]であり、 Zが下記式 (II)
[0014] [化 3]
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R8、 R9および は同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルキルォキシ基、シァノ 基、ニトロ基、—NR13R14、—NR15COR16、—CONR17R18 (式中、 R13、 R"、 R15、 R16、 R17および R18は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アル キル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基また はへテロァリールアルキル基を示す力、または R13と R14、 R15と R16は互いに結合して、 炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイクルを形成する。）、 -OR19, -C OR2°または— C≡CR21 (式中、 R19、 R2°および R21は、それぞれ独立して水素原子、ァ ルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基ま たはへテロアリールアルキル基を示す。）を示し；
R11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ハロ ゲン原子、ハロアルキル基、シァノ基または-トロ基を示し；
R12は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリー ル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示し
E1は酸素原子、硫黄原子または— NR22—（式中、 R22は水素原子、アルキル基、シク 口アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基を示す。）を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基または ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で表さ れる上記 1から上記 3のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若 しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(5)式 (I)中、 Yが酸素原子、硫黄原子または— NR23- {式中、 R23は水素原子、置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基、または下記式 (III)
[0016] [化 4]
Figure imgf000007_0001
[0017] 〔式中、 R24および R25は同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアル キル基、ハロアルキルォキシ基、— NR26R27、— NR28COR29、— CONR3°R31 (式中、
Figure imgf000007_0002
R29、 R3°および R31は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立し て水素原子、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す力、または R26と R27、 R3Qと R31は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイ クルを形成する。）または— OR32 (式中、 R32は水素原子、アルキル基、シクロアルキ ル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアル キル基を示す。）を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基またはへテ 口サイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕 }から選ばれる置換基であり、 Z が下記式 (IV)
[0018] [化 5]
Figure imgf000008_0001
〔式中、 R"、 R R1Uは前記と同義である。〕から選ばれる置換基で表される上記 1から 上記 4の 、ずれか〖こ記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤 上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(6)
(34) 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフヱ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2—[ (4 {2—[ (4，ークロロビフヱ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(68) 2—[ (4 {2—[ (3，ーフルォロビフヱ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2—[ (4 {2—[ (4，ーフルォロビフェ-ルー4ーィル）チォ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2—[ (4 {2—[ (3, 4，ージフルォロビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2— { [4— (2— { [5—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸
(102) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(103) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [3 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(104) 2—メチルー 2—（{4 [2—( [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリ ジン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (106) 2— { [4— (2— { [5—（4ークロロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(107) 2- { [4 (2- { [5—（3 クロ口フ ニル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(108) 2- { [4- (2- { [5- (3, 4 ジクロロフヱ-ル）ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2- { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）ピリジン一 2—ィノレ ]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2—メチルー 2— { [4— ({ [4， 一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4一ィル]メ トキシ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2—メチル 2— ({4— [2— ({5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (220) 2- { [4一（2— { [6—（4一クロロー 2 フルオロフヱ-ル）ピリダジンー3—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (224) 2—（{4 [2—（{6— [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸
(226) 2— { [4— (2— { [5— (4 クロロフヱ-ル）ピラジン— 2—ィル]アミノ}ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(227) 2—[ (4 {2—[ [5—（4 クロロフヱ-ル）ピラジン 2 ィル] (メチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(229) 2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル ー [4 （トリフルォロメチル）フ ニル] ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸
(231) 2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル ー [4 （トリフルォロメトキシ）フ -ル ]ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオ ン酸
(232) 2—（{4 [2 （ [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ビラ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプ ロピオン酸
(243) 2—メチルー 2— ({4- [2- ({5- [4- (トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(260) 2- { [4— (2— { [6— (4 クロロフヱニル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(261) 2—メチルー 2—（{4 [2—（{6— [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (265) 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(267) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル（5 プロピルピリミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(319) 2—[ (4 {2—[3—（2, 4 ジフルオロフェ-ル） 1一へプチルゥレイド]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(320) 2— ({4— [2— (3 シクロへキシル—1—ぺプチルウレイド）ェチル ] 1, 3— チアゾール 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(329) 2—[ (4 {2—[ (5—ェチルピリミジンー2—ィル）（へキシル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(346) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (2E)—3—フエ-ルプロ ぺ— 2 ェン— 1—ィル]アミノ}ェチル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(379) 2— [ (4— {2— [ (3 ブトキシプロピル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(430) 2—メチル—2— [ (4— {2— [ [ (1 フエ-ル— 1H ピラゾール— 4—ィル） メチル] (5—プロピルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2— ィル）チォ]プロピオン酸 (442) 2—[ (4— {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2— [ (4— {2— [ (3 ェチル—1H ピラゾールー 5—ィル）（ヘプチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル (3 -プロピル - 1H-ピラゾール 5—ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
力 選ばれる置換基で表される上記 1から上記 5のいずれかに記載のチアゾール環 を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若 しくは溶媒和物。
(7)式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基またはへテロアリール基で表される 上記 1に記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容され る塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(8)式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基で表される上記 1または上記 7に記 載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩または それらの水和物若しくは溶媒和物。
(9)
(34) 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフヱ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2—[ (4 {2—[ (4，ークロロビフヱ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(68) 2—[ (4 {2—[ (3，ーフルォロビフェ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2— [ (4 {2— [ (4，一フルォロビフエ-ルー 4 ィル）チォ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2—[ (4 {2—[ (3, 4，ージフルォロビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2— { [4— (2— { [5—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸 (102) 2—メチルー 2— ({4- [2- ({5- [4- (トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(103) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [3 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(104) 2—メチルー 2—（{4 [2—( [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリ ジン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(106) 2- { [4一（2 - { [5— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(107) 2- { [4一（2 - { [5— (3 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(108) 2- { [4一（2 - { [5— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1 , 3 チアゾール- - 2-ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2- { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）ピリジン一 2—ィノレ ]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2—メチルー 2— { [4— ({ [4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メ トキシ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2—メチル 2— ({4— [2— ({5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (220) 2- { [4一（2— { [6—（4 クロロー 2 フルオロフヱ-ル）ピリダジンー3—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (224) 2—（{4 [2—（{6— [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸
力 選ばれる置換基で表される上記 1、上記 7または上記 8のいずれかに記載のチア ゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの 水和物若しくは溶媒和物。
(10)式 (I)中、 Yは NR5a— (式中、 R5aは炭素数 4から 10のアルキル基を示す。）で あり、 Zはへテロァリール基で表される上記 1に記載のチアゾール環を含むカルボン 酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物
(11)式 (I)中、 Yは— NR5b— (式中、 R5bは炭素数 6から 9のアルキル基を示す。）で あり、 Zはへテロァリール基で表される上記 1または上記 10に記載のチアゾール環を 含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若し くは溶媒和物。
(12)
(265) 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル
}一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(267) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル（5 プロピルピリミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(329) 2—[ (4 {2—[ (5—ェチルピリミジンー2—ィル）（へキシル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(442) 2—[ (4— {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2— [ (4— {2— [ (3 ェチル—1H ピラゾールー 5—ィル）（ヘプチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル (3 -プロピル - 1H-ピラゾール 5—ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
力も選ばれる置換基で表される上記 1、上記 10または上記 11のいずれかに記載の チアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれ らの水和物若しくは溶媒和物。
(13)式（I)中、 Yは—NR5e （式中、 R5eはァリールアルキル基又はへテロアリールァ ルキル基を示す。）であり、 Zはへテロァリール基で表される上記 1に記載のチアゾー ル環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
(14)式 (I)中、 Yは NR5d （式中、 R5dはへテロァリールアルキル基を示す。）であ り、 Zはへテロァリール基で表される上記 1または上記 13に記載のチアゾール環を含 むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しく は溶媒和物。
(15)
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(430) 2—メチル—2— [ (4— {2— [ [ (1 フエ-ル— 1H ピラゾール— 4—ィル） メチル] (5—プロピルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2— ィル）チォ]プロピオン酸
力も選ばれる置換基で表される上記 1、上記 13または上記 14のいずれかに記載の チアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれ らの水和物若しくは溶媒和物。
(16)
(34) 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフヱ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(17)
(442) 2—[ (4— {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(19)下記式 (V) [0020] [ィ匕 6]
(V)
Figure imgf000015_0001
〔式中、
Figure imgf000015_0002
nは前記と同義であり；
Qは CO R33 (式中、 R33は水素原子またはアルキル基を示す。）、水酸基、ハロゲン
34
原子、—OSO RM (式中、 RMはアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を示 す。）、— N、— ΝΐΤΐΤ(式中、 lT、 ま同一または異なって、水素原子、アルキ
3
ル基、ァリールアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。）、 NCO OR37 (
2 式中、 R37はアルキル基、ァリールアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示 す。）または下記式 (VI)
[0021] [化 7]
Figure imgf000015_0003
[0022] を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物 。ただし、下記式 (VII)で表される化合物を除く。
[0023] [化 8]
Figure imgf000015_0004
[0024] (20)上記 1から上記 18のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
( 21 )上記 1から上記 18のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する動脈硬化症の予防及び Z又は治療薬。 (22)上記 1から上記 18のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する虚血性心疾患の予防及び Z又は治療薬。
発明の効果
[0025] 本発明によれば、 PPAR aァゴ-スト作用を有し、高脂血症の予防および Zまたは 治療薬として有用な化合物及びその中間体として有用な化合物を提供することがで きる。
発明を実施するための最良の形態
[0026] 以下、本発明を詳細に説明する。
上記一般式 (I)における各基の具体例は次のとおりである。
R1および R2で示されるアルキル基としては、炭素数 1〜15で直鎖状または分岐鎖 状のアルキルを意味し、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチノレ、 sec ブチノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキ シル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシル等が挙げられる。好ましくは、メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチルまたは ペンチルが挙げられ、より好ましくはメチルまたはェチルが挙げられる。
[0027] R1および R2で示されるシクロアルキル基としては、炭素数 3〜7で、例えばシクロプ 口ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げら れる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロへキシ ルが挙げられ、より好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルが挙げられる。
R3で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく は、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチルまたはペンチルが挙げられ、より好ましくは、メチルまたはェチルが挙げられ る。
[0028] R4で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく はメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチルまたは t ert ブチルが挙げられ、より好ましくはメチルが挙げられる。
R4で示されるァリール基としては、炭素数 6〜14のァリール基を意味し、例えばフエ -ル、ナフチル、又はオルト融合した二環式の基で 8〜 10個の環原子を有し少なくと も一つの環が芳香環であるもの（例えばインデニル等)等が挙げられる。
[0029] R5で示されるアルキル基としては、 R1におけるアルキル基と同義である力 好ましく は炭素数 5〜9のアルキル基が挙げられ、より好ましくは炭素数 6〜8のアルキル基が 挙げられる。
R5で示されるシクロアルキルアルキル基としては、シクロアルキル部は R1におけるシ クロアルキル基と同等であり、アルキル部は、炭素数 1〜8で直鎖状又は分岐鎖状を 意味し、例えばシクロプロピルメチル、 2 シクロブチルェチル、 3 シクロペンチルプ 口ピル、シクロへキシルメチル、 2—シクロへキシルェチル、シクロへプチルメチル等 が挙げられる。
[0030] R5で示されるァリール基としては、 R4におけるァリール基と同義である。
R5で示されるァリールアルキル基としては、ァリール部は R4におけるァリール基と同 等であり、アルキル部は炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよぐ例えばべンジ ル、ベンズヒドリル、 1—フエニルェチル、 2—フエニルェチル、フエニルプロピル、フエ ニルブチル、フエ二ルペンチル、フエ二ルへキシル、ナフチルメチル、ナフチルェチ ル等が挙げられる。好ましくは、上記 R23aが挙げられる。
[0031] R5で示されるァリールァルケ-ル基としては、 R4におけるァリール基が炭素数 2〜6 のァルケ-ル基に結合したものを意味し、例えば 1—フエ-ルェテュル、 2—フエ-ル エテュノレ、 1 フエニノレー 1 プロぺニノレ、 2 フエニノレー 1 プロぺニノレ、 3 フエ二 ノレ 1 プロぺニノレ、 1 フエニノレー 2—プロぺニノレ、 2—フエニノレー 2—プロぺニノレ ゝ 3 フエ-ノレ一 2—プロべ-ノレ、 1—フエ-ノレ一 1—ブテ-ノレ、 2 フエ-ノレ一 1—ブ テュル、 3—フエ-ルー 2 ブテュル、 4—フエ-ルー 2 ブテュル、 3—フエ-ルー 2 —プロべ-ル、 2—フエ-ルー 1—ペンテ-ル、 2—フエ-ルー 3 ペンテ-ル、 2 フ ェニル— 1—へキセ-ル等が挙げられる。好ましくは上記 R23dが挙げられる。
[0032] R5で示されるァリールォキシアルキル基としては、 R4におけるァリール基と同等であ るァリール基が、炭素数 1〜8で直鎖状でも分岐鎖状でもよいアルキル基と酸素原子 を介して結合したものを意味し、例えば、（フエ-ルォキシ)メチル基、（1—ナフチル ォキシ)メチル基、（2—ナフチルォキシ)メチル基、 1—(フエ-ルォキシ)ェチル基、 2- (フエ-ルォキシ）ェチル基、 1一（1 ナフチルォキシ）ェチル基、 2—（1 ナフ チルォキシ）ェチル基、 1 （フエ-ルォキシ）プロピル基、 2—（フエ-ルォキシ）プロ ピル基、 3— (フエ-ルォキシ）プロピル基、 4— (フエ-ルォキシ）ブチル基、 5— (フエ -ルォキシ）ペンチル基、 6—（フエ-ルォキシ）へキシル基等が挙げられる。
[0033] R5で示されるヘテロァリール基としては、炭素及び 1〜4個のへテロ原子 (酸素、硫 黄または窒素）を有する 5〜6員環基、またはそれから誘導される 8〜10個の環原子 を有するオルト融合した二環式へテロァリール、特にべンズ誘導体、もしくはプロべ- レン、トリメチレン若しくはテトラメチレン基をそれに融合して導かれるもの、並びにそ の安定な N—ォキシド等が挙げられる。例えば、ピロリル、フリル、チェニル、ォキサゾ リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル 、テトラゾリル、 1, 3, 5—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォ キサジァゾリル、 1, 2, 4ーチアジアゾリル、ピリジル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダ ジ -ル、 1, 2, 4 卜リアジ-ル、 1, 2, 3 卜リアジ-ル、 1, 3, 5 卜リアジ-ル、ベン ズォキサゾリノレ、ベンズイソキサゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、ベンズイソチアゾリノレ、ベン ズイミダゾリル、ォキサゾロピリジル、イミダゾピリダジ -ル、チアナフテュル、イソチア ナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチェニル、クロメニル、イソィ ンドリル、インドリル、インドリ-ル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、 キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、 2, 1, 3 べンズォキサジァゾリル、ベン ズォキサジニル等が挙げられる。
[0034] R5で示されるヘテロァリールアルキル基としては、ヘテロァリール部は R5におけるへ テロアリール基と同等であり、アルキル部は、炭素数 1〜3で直鎖状でも分岐鎖状でも よぐ例えば 2 ピロリルメチル、 2 ピリジルメチル、 3 ピリジルメチル、 4 ピリジル メチル、 2 チェ-ルメチル、 2— (2 ピリジル）ェチル、 2— (3 ピリジル）ェチル、 2 一（4 ピリジル）ェチル、 3—（2 ピロリル）プロピル、 4 イミダゾリルメチル等が挙 げられる。好ましくは、上記 R23bおよび R23cが挙げられる。
R5がァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基又はへテロアリールアルキル基を 示す場合には、特に好ましくは、上記一般式 (III)から選ばれる置換基を示す。
[0035] Zで示されるシクロアルキル基としては、 R1におけるシクロアルキル基と同義である iS 好ましくはシクロへキシルが挙げられる。
Zで示されるァリール基としては、 R5におけるァリール基と同義である力 フエ-ルま たはナフチルが好ましい。
Zで示されるァリールアルキル基としては、 R5におけるァリールアルキル基と同義で あるが、ベンジルまたはナフチルメチルが好まし！/、。
[0036] Zで示されるァリールァルケ-ル基としては、 R5におけるァリールァルケ-ル基と同 義である。
Zで示されるァリールォキシアルキル基としては、 R5におけるァリールォキシアルキ ル基と同義である。
Zで示されるヘテロァリール基としては、 R5におけるヘテロァリール基と同義である。
[0037] Zで示されるヘテロァリールアルキル基としては、 R5におけるヘテロァリールアルキ ル基と同義である。
Zがァリール基又はへテロアリール基を示す場合には、特に好ましくは、上記一般 式 (Π)から選ばれる置換基を示す。
R8、 R9および R1Gで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子およびヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは、フッ素原子、塩素原子および臭素 原子が挙げられる。
[0038] R8、 R9および R1C)で示されるハロアルキル基としては、前記ハロゲン原子が置換した R1におけるアルキル基と同等であるアルキル基が挙げられ、例えばフルォロメチル、 ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、クロロメチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、ぺ ンタフルォロェチル等が挙げられる。
R8、 R9および R1Gで示されるハロアルキルォキシ基としては、前記ハロゲン原子が置 換したアルキルォキシ基が挙げられ、例えばトリフルォロメチルォキシ、 2, 2, 2—トリ フルォロェチルォキシ、ジフルォロメチルォキシ等が挙げられる。
[0039] R13および R14または R15および R16で示されるヘテロサイクルとしては、環構成原子 として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1〜3個含有する炭素数 2〜10の非芳香族複素環基が挙げられ、例えばァゼチジ 二ノレ、ピ πリジニノレ、ピペリジノ、ピペラジノ、モノレホリノ、 1, 2, 5, 6—テ卜ラヒドロピリジ ル、チオモルホリ入ォキソチオモルホリ入ジォキソチオモルホリ入 3—ァザスピロ [5 , 5]ゥンデシル、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4, 5]デシル等が挙げられる。
[0040] R24および R25で示されるァリールカルボ-ル基としては、ァリール部は R4における ァリーノレ基と同等であり、例えばべンゾィル、 1 ナフトイル等が挙げられる。
なお、前記の置換基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ ル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアル キル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基およびへテロサイクルは、それ ぞれ置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよい。このような置換基として は、例えばアルキル基、アルキルォキシ基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロア ルコキシ基、ァリール基およびへテロアリール基が挙げられる。ここで挙げられた置換 基はそれぞれ前記と同義である。
[0041] 一般式 (I)の化合物の医薬上許容される塩としては、すべての塩が含まれる力 塩 酸または臭化水素酸などの無機酸との塩、有機酸との塩、アルカリ金属との塩、有機 塩基との塩またはアミノ酸との塩が挙げられる。
本発明において、前記一般式 (I)の化合物またはその塩は、溶媒和物 (例えば水 和物）、生体内において代謝されて前記一般式 (I)のカルボン酸または塩に変換され るプロド'ラッグち全て含むちのである。
[0042] 本発明の化合物（I)は、例えば下記の方法によって合成することができるが、その 製造方法はこれらに限定されるものではない。
一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が酸素原子である一般式 (I 2)、 (1—4)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる (製造方法 1、 2) 。 Y部分の結合様式が窒素原子である場合も同様の方法 (製造方法 1、 2)により製造 することができる。
[0043] [製造方法 1]
一般式 (II 1)で表されるアルコール (合成法は後述）と一般式 (III 1)で表される 脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I 1)で表さ れるエーテル化合物を得ることができる（工程 1)。または、アルキル鎖上に脱離基を 有する一般式 (II 2)で表される化合物 (合成法は後述)を塩基の存在下、一般式 (I II 2)で表されるアルコール誘導体と反応させることで、一般式 (I 1)で表されるェ 一テル化合物を得ることができる（工程 2)。さらに本化合物を脱エステル化してカル ボン酸体 (I 2)へと変換することができる（工程 3)。なお、原料化合物である化合物 (III 1)、化合物（III— 2)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[化 9]
Figure imgf000021_0001
( 1 - 2 )
〔式中、
Figure imgf000021_0002
R2、 R4、 nは前記と同義であり、 R38はアルキル基を示し、 Z1はァリール 基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリールアルキル基またはシクロ アルキル基を示し、 X1は SO R39 (式中、 R39はアルキル基またはァリール基を示す
2
。）またはハロゲン原子を示し、 X2は— OSO R4Q (式中、 R4Qはアルキル基、ハロアル
2
キル基またはァリール基を示す。）またはハロゲン原子を示す。〕
工程 1および工程 2は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのァ ルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級ブトキシド などのアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム などの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、 トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン 、 N, N—ジメチルァ-リン、 4 ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（II 1)または化合物（II— 2)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通 常、 50〜200°C、好適には— 10〜100°Cにて実施することができる。反応に悪影 響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど のエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水 素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド 、 N—メチルー 2—ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0046] 工程 3は、通常、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。酸としては、例 えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルォロ酢酸などが用いられる。塩基 としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸 化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属などが用いられる。酸または 塩基の使用量は、通常、化合物（I 1)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用 量は、化合物（I 1)に対し、 2〜： LOO当量、塩基の使用量は、化合物（I 1)に対し 、 1. 2〜5当量である。含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコ ール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドおよ びアセトンなど力 選ばれる 1種以上の溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。 R38 力 Stert ブチル基である場合には、上記含水溶媒中での反応に加えて、酸分解する ことが可能である。酸として、例えばギ酸、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルォ 口酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などが用いられる。この際、溶媒を 適宜の割合で混合してもよい。溶媒としては、例えばクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジ クロロェタンなどのハロゲンィ匕炭化水素類などが用いられる。酸の使用量は、通常、 化合物（1— 1)に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（1—1)に 対し、 2〜100当量である。反応温度は、通常、 20〜150°C、好ましくは— 10〜1 00°Cである。
[0047] [製造方法 2]
一般式 (II 1)で表されるアルコール (合成法は後述）と一般式 (III 3)で表されるァ リールアルコールまたはへテロアリールアルコールをホスフィン類およびァゾジカルボ ン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式 (I 3)で表されるエーテル化合 物を得ることができる（工程 4)。さらに本ィ匕合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (I— 4)へと変換することができる（工程 5)。なお、原料ィ匕合物である化合物 (III— 3)は、 通常、公知の方法により容易に合成される c
[化 10]
Figure imgf000023_0001
工程 5
( 1 - 4 )
[0049] 〔式中、
Figure imgf000023_0002
R4 nは前記と同義であり、 R41はアルキル基またはレジンを示し、 Z2 はァリール基またはへテロアリール基を示す。〕
工程 4は、通常、ホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体の存在下、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。ホスフィン類としては、例えばトリフエ-ルホス フィン、トリブチルホスフィンなど力 ァゾジカルボン酸誘導体としては、例えばァゾジ カルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル、ァゾジカルボ-ルジピペラジ ンなどが用いられる。ホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体の使用量は、化合 物（II— 1)に対し、好ましくは 1 5モル当量である。反応温度は、通常、 50 150 。C、好適には— 10〜： L00°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない 溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン 、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミドなどのアミド類 、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適 宜の割合で混合して用いてもょ 、。
[0050] 工程 5は、 R41がアルキル基である場合は工程 3と同様の方法にて実施することがで きる。 R41がレジンの場合、工程 3と同様の方法にて実施することができるが、通常、過 剰量の含水または非含水トリフルォロ酢酸を用いることにより実施することができ、反 応に悪影響を及ぼさな 、溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよ!、。反応に影響を 及ぼさない溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類が用いられる。反応温度は、通常 20〜150°C、好適には— 10°Cから 60°Cにて実施することができる。
[0051] 一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式がアミド構造である一般式 (I 6) 、（1— 8)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる (製造方法 3、 4
) o
[製造方法 3]
一般式 (II 3)で表される第 1級ァミン (合成法は後述）と一般式 (III 4)で表される カルボン酸を縮合剤の存在下、または一般式 (III— 5)で表されるカルボン酸クロリド を塩基の存在下、反応を行うことで、一般式 (1— 5)で表されるアミドィ匕合物を得ること ができる（工程 6)。続、てこの化合物を脱エステルイ匕することでカルボン酸体 (I - 6) へと変換することができる（工程 7)。なお、原料ィ匕合物である化合物 (III 4)、化合 物（III 5)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0052] [化 11]
Figure imgf000024_0001
[0053] 〔式中、 R、 R2、
Figure imgf000024_0002
n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 6は、カルボン酸ィ匕合物（III— 4)を用いる場合、通常、カルボン酸を活性ィ匕す る縮合剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。縮合剤としては 、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 N— (3—ジメチルァミノプロピル) — N，—ェチルカルボジイミド（EDC)またはその塩酸塩、 2—エトキシ— 1—エトキシ カルボ-ルー 1, 2—ジヒドロキシキノリン（EEDQ)、カルボ-ルジイミダゾール（CDI) 、ジェチルホスホリルシア-ド、ベンゾトリアゾール—1—ィルォキシトリスピロリジノホ スホ -ゥムへキサフルォロホスフェート（PyBOP)、ジフエ-ルホスホリルアジド（DPP A)、クロロギ酸イソブチル、塩化ジェチルァセチル、塩化トリメチルァセチルなどが挙 げられる。これらの縮合剤を単独で、あるいは N ヒドロキシスクシンイミド（HONSu) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)、 3—ヒドロキシ一 4—ォキソ 3, 4—ジヒドロ - 1, 2, 3 ベンゾトリアジン（HOOBT)、または 4 ジメチルァミノピリジン（DMAP) などの添加剤を組み合わせて用いられる。縮合剤および添加剤の使用量は、化合物 (II— 3)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 30〜80°C、 好適には— 10〜50°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒と しては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベン ゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピ 口リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。カルボン酸クロリド化合物（III 5)を用いる場合、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ れる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどのアル力 リ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級ブトキシドなど のアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど の水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリ ェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、 4 ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（II 3)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 50〜100°C、好 適には— 10〜50°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒とし ては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロロホ ルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼ ン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロ リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。こ れらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程 7は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 4]
一般式 (II 4)で表されるカルボン酸 (合成法は後述）と一般式 (III 6)で表される アミンを製造方法 3と同様に縮合剤の存在下にて反応を行うことで、一般式 (1— 7)で 表されるアミドィ匕合物を得ることができる（工程 8)。続 ヽてこの化合物を脱エステル化 することでカルボン酸体 (1— 8)へと変換することができる（工程 9)。なお、原料化合 物である化合物（III— 6)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[化 12]
Figure imgf000026_0001
[0056] 〔式中、
Figure imgf000026_0002
R4 R38 Z1は前記と同義であり、 mは 0 4の整数を示す。〕
工程 8は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
工程 9は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が NH である一般式 (I 10) の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる (製造方法 5 6)。
[0057] [製造方法 5]
一般式 (II 3)で表される第 1級ァミン (合成法は後述）と一般式 (III 1)で表される 脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I 9)で表さ れる第 2級ァミン化合物を得ることができる（工程 10)。さらに本化合物を脱エステル 化してカルボン酸体 (1—10)へと変換することができる（工程 11)。なお、原料化合物 である化合物（III— 1)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0058] [化 13]
Figure imgf000026_0003
( I - 1 0 )
[0059] 〔式中、
Figure imgf000026_0004
X1は前記と同義である。〕
工程 10は、工程 1と同様の方法にて実施することができる c 工程 11は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 6]
製造方法 4で合成される一般式 (I 7)で表されるアミド化合物を還元剤の存在下 反応させることで、一般式 (I - 9)で表される第 2級アミンィ匕合物を得ることができる（ 工程 12)。続、てこの化合物を脱エステルイ匕することでカルボン酸体 (I 10)へと変 換することができる（工程 13)。
[0060] [化 14]
Figure imgf000027_0001
( 1 - 1 0 )
[0061] 〔式中、
Figure imgf000027_0002
n、 mは前記と同義である。また、 nおよび mは n=m+ 1 の関係を示す。〕
工程 12は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる 。還元剤としては、例えば、ボラン一テトラヒドロフラン錯体、ボラン一メチルスルフイド 錯体、ジボラン、水素化ホウ素テトラブチルアンモ-ゥム、ルイス酸存在下で水素化ホ ゥ素ナトリウムなどが用いられる。還元剤の使用量は、化合物（1— 7)に対し、好ましく は 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 50〜150°C、好適には 10〜： LOO °Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルェ 一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなど の炭化水素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ い。
[0062] 工程 13は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が NR42 （式中、 R42はアルキ ル基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基、へテ ロアリールアルキル基を示し、これらはそれぞれ置換基を有して!/、て!/、てもよ!/、）であ る一般式 (I— 12)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる (製造 方法 7〜9)。
[0063] [製造方法 7]
製造方法 5または 6で合成される一般式 (I 9)で表される第 2級ァミンと一般式 (III 7)で表される脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般 式 (1— 11)で表される第 3級アミンィ匕合物を得ることができる（工程 14)。もしくは、一 般式 (III - 8)で表されるケトンィ匕合物を反応させたのちに、還元剤の存在下にて反 応させることで、一般式 (1—11)で表される第 3級アミンィ匕合物を得ることができる（ェ 程 15)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (1— 12)へと変換すること ができる（工程 16)。なお、原料ィ匕合物である化合物 (III— 7)、化合物 (III— 8)は、通 常、公知の方法により容易に合成される。
[0064] [化 15]
Figure imgf000028_0001
( 1 - 9 )
R43人 R44
( III - 8 )
工程 1 5
工程 1
[0065] 〔式中、
Figure imgf000028_0002
X2は前記と同義であり、 R43および R44同一ま たは異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基 またはへテロアリールアルキル基を示す。〕
工程 14は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
[0066] 工程 15は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる 。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応温度は、通常、 0〜100 °cにて実施することができる。反応に影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどの ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ァセトニトリルな どの-トリル類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよ い。また、必要に応じて、酸性触媒、例えば、酢酸、 p トルエンスルホン酸、三フッ化 ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体などを用いてもよ 、。
[0067] 工程 16は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 8]
一般式 (II 4)で表されるカルボン酸 (合成法は後述）と一般式 (III 9)で表される ァミン誘導体を製造方法 3と同様に縮合剤の存在下にて反応を行うことで、一般式 (I — 13)で表されるアミド化合物を得ることができる（工程 17)。次にこのアミドィ匕合物を 還元剤の存在下反応させることで、一般式 (I 15)で表される第 2級アミンィ匕合物を 得ることができる（工程 19)。または、一般式 (II 3)で表される第 1級ァミン (合成法 は後述）と一般式 (III— 10)で表されるカルボン酸誘導体を用いて、工程 17およびェ 程 19と同様な縮合反応、還元反応を行うことによつても、一般式 (I 15)で表される 第 2級ァミン化合物を得ることができる（工程 18、工程 19)。続いて一般式 (III— 1)で 表される脱離基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I 1 1)で表される第 3級アミンィ匕合物を得ることができる（工程 20)。最後にこの化合物を 脱エステルイ匕することでカルボン酸体 (I 12)へと変換することができる（工程 21)。 なお、原料ィ匕合物である化合物（III 1)、（III 9)、（III 10)は、通常、公知の方法 により容易に合成される。
[0068] [化 16]
Figure imgf000030_0001
( II - 4 ) ( II - 3 )
R42-NH2 R - COOH
工程 1 7 工程 1 8
(III - 9 ) (in - l o )
Figure imgf000030_0002
[0069] 〔式中、
Figure imgf000030_0003
X1、 n、 mは前記と同義であり、 R45はアルキル基、 シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、へ テロアリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。また、 nおよび mは n=m+
1の関係を示す。〕
工程 17は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
[0070] 工程 18は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
工程 19は、工程 12と同様の方法にて実施することができる。
工程 20は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
工程 21は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 9]
一般式 (III 6)で表されるアミノ基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させるこ とで、一般式 (III 11)で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる（工程 22) 。さらに本ィ匕合物と一般式 (II 1)で表されるアルコール (合成法は後述）をホスフィ ン類およびァゾジカルボン酸誘導体の存在下にて反応させることで、一般式 (I— 16) で表されるスルホンアミド化合物を得ることができる（工程 23)。さらに本化合物と一般 式 (III 12)で表されるチオール基を有する化合物を塩基の存在下にて反応させる ことで、一般式 (1— 9)で表される第 2級アミンィ匕合物を得ることができる（工程 24)。さ らに本化合物と一般式 (III - 7)または一般式 (III - 8)を用いて、製造方法 7と同様の 操作をすることにより、カルボン酸体 (I— 12)を得ることができる（工程 25〜工程 27) 。なお、原料ィ匕合物である化合物（III 6)、 （111— 7)、 （111— 8)、 (ΠΙ 12)は、通常、 公知の方法により容易に合成される。
[0071] [化 17]
Figure imgf000031_0001
(m - 8 )
工程 2 6
[0072] 〔式中、
Figure imgf000031_0002
n、は前記と同義であり、 R46はアルキ ル基またはァリール基を示す。〕
工程 22〜工程 24は非特許文献 [Tetrahedron Lett. , 36, 6373 (1995)および Tetrahedron Lett. , 33, 5831 (1997) ]等【こ記載の方法を参考【こして、 2 二ト 口ベンゼンスルホ-ル化、光延反応及び脱 2—-トロベンゼンスルホ-ル化により一 般式 (I - 9)で表される第 2級アミンィ匕合物を得ることができる。
[0073] 工程 22は、通常、 2 -トロベンゼンスルホ-ルクロリドを用いて、工程 1と同様の方 法にて実施することができる。
工程 23は、工程 4と同様の方法にて実施することができる。
工程 24は、通常、ベンゼンチオールを用いて、工程 1と同様の方法にて実施するこ とがでさる。
[0074] 工程 25は、工程 1と同様の方法にて実施することができる。
工程 26は、工程 15と同様の方法にて実施することができる。
工程 27は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が CONR42 （式中、 R42は前記 と同義である)である一般式 (I 18)の化合物は、製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級アミンィ匕合物から例えば以下の方法により製造することがで きる (製造方法 10)。
[0075] [製造方法 10]
製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級ァミンと製造方法 3と同様 に、一般式 (III 4)で表されるカルボン酸ィ匕合物を縮合剤の存在下または一般式 (II I 5)で表されるカルボン酸クロリドを塩基の存在下、反応を行うことで、一般式 (1— 1 7)で表されるアミドィ匕合物を得ることができる（工程 28)。さらに本化合物を脱エステ ルイ匕してカルボン酸体 (1—18)へと変換することができる（工程 29)。なお、原料化合 物である化合物（111—4)、化合物（III 5)は、通常、公知の方法により容易に合成さ れる。
[0076] [化 18]
Figure imgf000032_0001
〔式中、
Figure imgf000032_0002
R2、 R4、 R38、 R42、 n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 28は、工程 6と同様の方法にて実施することができる。
工程 29は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Y部分の結合様式が NHCONR42 （式中、 R42は 前記と同義である）である一般式 (I 20)の化合物は、製造方法 8で合成される一般 式 (1— 15)で表される第 2級アミンィ匕合物力 例えば以下の方法により製造すること ができる (製造方法 11)。
[0078] [製造方法 11]
製造方法 8で合成される一般式 (I 15)で表される第 2級ァミンと一般式 (III 13) で表されるイソシアナートを反応させることで一般式 (I 19)で表されるゥレア化合物 を得ることができる（工程 30)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (I— 20)へと変換することができる（工程 31)。なお、原料ィ匕合物である化合物 (III— 13) は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0079] [化 19]
Figure imgf000033_0001
[0080] 〔式中、
Figure imgf000033_0002
R38、 R42、 n、 Z1は前記と同義である。〕
工程 30は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。イソシアナート (II 1— 13)の使用量は、化合物（1— 15)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応 温度は、通常、 30〜100°C、好適には— 10〜50°Cにて実施することができる。反 応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキ サンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン 化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類などが用いられる。 これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもょ 、。
[0081] 工程 31は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にァリール基またはへテロアリール基を有する一般式 (I 23)、一般式 (I - 26) 、一般式 (I 30)の化合物は、製造方法 1〜12に示される方法の他に、例えば以下 の方法によっても製造することができる（製造方法 12〜 14)。
[0082] [製造方法 12] 一般式 (I)の zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル基またはへテロ ァリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の環上にハロゲ ン原子、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などの脱離基を有する化合物 [一般式
(1- 21)で表される]と一般式 (111—14)で表されるホウ素化合物または一般式 (III— 15)で表されるスズ化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式 (I 2 2)で表されるァリール基またはへテロアリール基を導入したィ匕合物を得ることができ る（工程 32)。さらに本ィ匕合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (1— 23)へと変換す ることができる（工程 33)。なお、原料ィ匕合物である化合物（III— 14)、 （III— 15)は、 通常、公知の方法により容易に合成される。
[化 20]
Figure imgf000034_0001
〔式中、
Figure imgf000034_0002
R38 n Yは前記と同義であり、 Z3はァリール基、ヘテロァリ ール基、ァリールアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示し、 X3はハロゲン 原子またはトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示し、 R47はァリール基またはへテ ロアリール基を示し、 R48は水素原子またはアルキル基を示す力、またはふたつの R48 が一緒になつてオルトフエ-レン基、エチレン基、 1, 1, 2, 2—テトラメチルエチレン 基、または 1, 3 プロピレン基を形成し、 R49はアルキル基を示す。〕
工程 32は、通常、金属触媒の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。この際、塩基を添加してもよい。金属触媒としては、例えば 0価のパラジウム、 2価 のパラジウム、 0価のニッケルなどが挙げられる。ここで、 0価のパラジウム触媒として は、例えばテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンァセト ン)ジパラジウムなど力 2価のパラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、ジク ロロビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムなど力 0価のニッケル触媒としては、例え ば 1, 1， 一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センニッケルなどが挙げられる。トリフエ- ルホスフィン、トリス（o トリル）ホスフィンなどの単座配位子、ジフエ-ルホスフイノプ 口パン、ジフエ-ルホスフイノブタンなどの二座配位子などをカ卩えてもよい。塩基として は、例えば炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、リン酸三カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩など が挙げられる。ただし、 R47— Sn(R49) (III— 15)との反応の場合には塩基を用いる必
3
要はない。金属触媒の使用量は、化合物（I 21)に対し、例えば 0. 01〜1モル当量 、好ましくは 0. 05〜0. 5モル当量である。塩基の使用量は、化合物（1— 21)に対し 、例えば 1〜20モル当量、好ましくは 1〜10モル当量である。反応温度は、通常、 0 °Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒 としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの 芳香族炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドンなどの アミド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、水などが用いられる。これらの 溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 R47-Sn (R49) (III— 15)との反応の
3
場合には、非水系の溶媒中で行うのが好ましい。 R47-B (OR48) (III— 14)または R47
3
-Sn(R49) (III 15)の使用量は、化合物（I 21)に対し、例えば 1〜5モル当量、
3
好ましくは 1〜3モル当量である。
工程 33は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 13]
一般式 (I 1)で表されるアルコール (合成法は後述）と一般式 (III 16)で表される Z上にホウ酸エステル基を有するァリールアルコールまたはへテロアリールアルコー ルをホスフィン類およびァゾジカルボン酸誘導体を用いて反応させることで、一般式（ I 24)で表されるエーテルィ匕合物を得ることができる（工程 34)。続、て一般式 (III - 17)で表される脱離基を有する化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで 、一般式 (I 25)で表されるァリール基またはへテロアリール基を導入したィ匕合物を 得ることができる（工程 35)。さらに本ィ匕合物を脱エステル化してカルボン酸体 (1— 26 )へと変換することができる（工程 36)。 なお、原料化合物である化合物（III— 16)、（III— 17)は、通常、公知の方法により容 易に合成される。
[0085] [化 21]
O
B-^ OH
R4、
-S C02R36 (Π - 1 6 ) 一。 。 />~S C02R3S
HO
、(CH2) 0>— H2),1 R¾
R1 R2 工程 3 4
- s N
- J 2 ( 1 - 2 4)
R5。— X4 R R4、
(Π - 1 7 ) Ξ C02R38 O ノ S ∞2H
。— リヽ。 )
工程 3 5 R X1 R 2 2 工程〔 K
( 1 - 2 6 )
[0086] 〔式中、
Figure imgf000036_0001
nは前記と同義であり、 Z4はァリール基またはへテロアリール 基を示し、 X4はハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ -ルォキシ基を示し、 R50 はァリール基またはへテロアリール基を示す。〕
工程 34は、工程 4と同様の方法にて実施することができる。
工程 35は、工程 32と同様の方法にて実施することができる。
[0087] 工程 36は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 14]
製造方法 9により合成される一般式 (1—16)で表される化合物の Z1上にハロゲン原 子を有する化合物 [一般式 (I 27)で表される]と一般式 (III 14)で表されるホウ酸 化合物を金属触媒の存在下にて反応させることで、一般式 (I 28)で表されるァリー ル基またはへテロアリール基を導入した化合物を得ることができる（工程 37)。さらに 本ィ匕合物と一般式 (III 12)で表されるチオール基を有する化合物を塩基の存在下 にて反応させることで、一般式 (I 29)で表される第 2級アミンィ匕合物を得ることがで きる（工程 38)。さらに本ィ匕合物を脱エステルイ匕してカルボン酸体 (1— 30)へと変換 することができる（工程 39)。なお、原料ィ匕合物である化合物（III 12)、（III— 14)は 、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0088] [化 22]
Figure imgf000037_0001
[0089] 〔式中、
Figure imgf000037_0002
R38、 R46、 R47、 R48、 nは前記と同義であり、 Z5はァリール基または ヘテロァリール基を示し、 X5はハロゲン原子またはトリフルォロメタンスルホ-ルォキ シ基を示す。〕
工程 37は、工程 32と同様の方法にて実施することができる。
工程 38は、工程 24と同様の方法にて実施することができる。
[0090] 工程 39は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にアミノ基を有する一般式 (I 32)の化合物は、製造方法 1〜 12に示される方 法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる (製造方法 15)。
[0091] [製造方法 15]
一般式 (I 21)で表される脱離基を有する化合物と一般式 (III 18)で表されるァ ミン化合物を金属触媒および塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (1— 31) で表されるアミノ基を導入したィ匕合物を得ることができる（工程 40)。さらに本化合物 を脱エステル化してカルボン酸体 (1— 32)へと変換することができる（工程 41)。なお 、原料ィ匕合物である化合物（III— 18)は、通常、公知の方法により容易に合成される
[0092] [化 23]
Figure imgf000037_0003
[0093] 〔式中、
Figure imgf000038_0001
X3は前記と同義であり、 R51および R52は同一また は異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基を 示すか、または R51と R52は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよい ヘテロサイクルを形成する。〕
工程 40は、非特許文献 Q[. Org. Chem. , 65, 1158 (2000) ]等に記載の方法を 参考にして、アミノ化反応を行うことにより、一般式 (I 31)で表されるアミンィ匕合物を 得ることができる。通常、金属触媒、金属配位子および塩基の存在下、反応に悪影 響を及ぼさない溶媒中で行われる。金属触媒としては、例えばトリス (ジベンジリデン アセトン)ジパラジウム、酢酸パラジウムなどが挙げられる。金属配位子としては例え ば 2— (ジ— tert—ブチルフォスフイノ）ビフエ-ルなどが挙げられる。塩基としては、 例えば炭酸セシウム、リン酸三カリウム、ナトリウム第 3級ブトキシドなどが挙げられる。 金属触媒の使用量は、化合物（1— 21)に対し、例えば 0. 01〜1モル当量、好ましく は 0. 05〜0. 5モル当量である。塩基の使用量は、化合物（1— 21)に対し、例えば 1 〜5モル当量、好ましくは 1〜2モル当量である。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の 還流温度にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラ ヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水 素類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は 、適宜の割合で混合して用いてもよい。 R51 (R52) NH (III— 18)の使用量は、化合物（ 1- 21)に対し、例えば 1〜5モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。
[0094] 工程 41は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Zがァリール基、ヘテロァリール基、ァリールアルキル 基またはへテロアリールアルキル基であり、そのァリール基またはへテロアリール基の 環上にアルキニル基を有する一般式 (I 34)の化合物は、製造方法 1〜 12に示され る方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる (製造方法 16)。
[0095] [製造方法 16]
一般式 (I 21)で表される脱離基を有する化合物と一般式 (III 19)で表される化合 物を金属触媒および塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (I 33)で表され るアルキニル基を導入した化合物を得ることができる（工程 42)。さらに本化合物を脱 エステルイ匕してカルボン酸体 (I 34)へと変換することができる（工程 43)。なお、原 料ィ匕合物である化合物（III— 19)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0096] [化 24]
Figure imgf000039_0001
[0097] 〔式中、
Figure imgf000039_0002
X3は前記と同義であり、 R53はァリール基またはへ テロアリール基を示す。〕
エ^ s42は、非特許文献 [Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Pr ess, New York, 3, 521 (1991) ]等に記載の方法を参考にして、アルキ-ル化反 応を行うことにより、一般式 (I 33)で表されるアルキニル基を導入したィ匕合物を得る ことができる。通常、金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。金属触媒としては、例えばジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラ ジゥムなどが挙げられる。塩基としては、例えばトリェチルァミン、 N, N ジイソプロピ ルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げられる。添加剤として、触 媒量のヨウ化銅 (I)を加えるのが好ましい。金属触媒の使用量は、化合物（1— 21)に 対し、例えば 0. 01〜1モル当量、好ましくは 0. 05〜0. 5モル当量である。塩基の使 用量は、化合物（1— 21)に対し、例えば 1〜50モル当量、好ましくは 10〜20モル当 量である。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度にて実施することができる。 反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエー テル類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドンなどのアミド類など が用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。アルキニルイ匕 合物（III 19)の使用量は、化合物（I 21)に対し、例えば 1〜5モル当量、好ましく は 1〜3モル当量である。
[0098] 工程 43は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
一般式 (I)である化合物のうち Zがチアゾール基またはピラゾール基であり、 Yが窒 素原子である一般式 (I— 38)、一般式 (I— 41)の化合物は、製造方法 5 11に示さ れる方法の他に、例えば以下の方法によっても製造することができる（製造方法 17 18)。
[0099] [製造方法 17]
一般式 (II 3)で表される第 1級アミンィ匕合物または化合物製造方法 8により合成さ れる一般式 (I 15)で表される第 2級アミンィ匕合物 [一般式 (I 35)で表される]とジ ケテンや一般式 (III 20)で表される β—ケトカルボン酸や一般式 (III 21)で表さ れる βーケトエステルを反応させることで、一般式 (1— 36)で表される βーケトアミド 化合物を得ることができる（工程 44)。さらに本ィ匕合物と一般式 (III 22)で表されるヒ ドラジド基を有する化合物を反応させることで、ヒドラゾン化合物を得たのち、適当な 脱水剤を用いることにより、もしくは、適当な硫化剤を用いて反応系内でチオアミド体 を経由し、塩基の存在下、脱硫化水素反応を行うことで、一般式 (I 37)で表される Ζがピラゾール環である化合物を得ることができる（工程 45)。さらに本化合物を脱ェ ステルイ匕してカルボン酸体 (1— 38)へと変換することができる（工程 46)。なお、原料 化合物である化合物（III— 20)、（111— 21)、（III— 22)は、通常、公知の方法により容 易に合成される。
[0100] [化 25]
Figure imgf000040_0001
(1 - 2 1 )
Figure imgf000040_0002
〔式中、
Figure imgf000040_0003
R4 R38 nは前記と同義であり、 Aは水素原子または R42 (式中、 R42は 前記と同義である。）を示し、 R54はアルキル基またはァリール基を示し、 R55はアルキ ル基を示し、 R56はアルキル基またはァリール基を示す。〕
工程 44は、反応試薬としてジケテンを用いる場合、反応に悪影響を及ぼさない溶 媒中で行われる。反応温度は、通常、 o°cから室温にて実施することができる。反応 に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル 類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミドなど のアミド類、などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい 。また、反応試薬として j8—ケトカルボン酸を用いる場合、工程 6と同様の方法にて実 施することができる。また、反応試薬として j8—ケトエステルを用いる場合、反応に悪 影響を及ぼさない溶媒中で行われる。反応温度は、通常、 0°Cから溶媒の還流温度 にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラ ン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水 素類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。 工程 45のヒドラゾン化工程は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ る。この際、酸または塩基触媒を共存させても良い。酸触媒としては、例えば酢酸、 塩酸、 p トルエンスルホン酸など力 塩基触媒としては例えば、ナトリウムメトキシド ゃピペリジンなどが用いられる。反応温度は、通常、 0°C力 溶媒の還流温度にて実 施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジ ォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、メタノー ル、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合 で混合して用いてもよい。続く環化工程は、通常、適当な脱水剤の存在下、反応に 悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。脱水剤としては、例えばォキシ塩化リンなど が用いられる。脱水剤の使用量は、化合物（I 36)に対し、好ましくは 1〜2当量であ る。反応温度は、通常、 0°C力も溶媒の還流温度にて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが用いられる。これらの溶 媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。また、硫化剤を用いる場合、通常、塩基 存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。硫化剤としては、例えば五 硫ィ匕二リン、ローソン試薬などが用いられる。硫化剤の使用量は、化合物（1— 36)に 対し、好ましくは 1〜2当量である。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム などのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級 ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸 ィ匕リチウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属 水素化物、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、ピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ーェンなどのアミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物（1— 36)に対し、 好ましくは 1〜5モル当量である。通常、 0°C力 溶媒の還流温度にて実施することが できる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなど のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが用いら れる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0103] 工程 46は、工程 3と同様の方法にて実施することができる。
[製造方法 18]
製造方法 8により合成される一般式 (I 15)で表される第 2級アミンィ匕合物を一般 式 (I 39)で表されるチォゥレア化合物へと変換後（工程 47)、一般式 (III 23)で 表される aーハロケトンと反応させることで、一般式 (I 40)で表されるチアゾールイ匕 合物を得ることができる（工程 48)。さらに本化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (1—41)へと変換することができる（工程 49)。なお、原料ィ匕合物である化合物 (III— 23)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0104] [化 26]
Figure imgf000042_0001
[0105] 〔式中、
Figure imgf000042_0002
R4、 R41、 R42、 nは前記と同義であり、 R57はアルキル基、ハロアルキル 基、ァリール基、ヘテロァリール基を示し、 X6はハロゲン原子を示し、 Fmocは 9H— フルオレン 9ーィルメチルォキシカルボ-ル基を示す。〕
工程 47は、 9H—フルオレン一 9—ィルメチルォキシカルボ-ルイソチオシァネート (Fmoc— NCS)と反応させて 9H—フルオレン— 9—ィルメチルォキシカルボ-ルゥ レイド誘導体を得た後、塩基で処理することにより一般式 (I 39)で表されるチォウレ ァ化合物を得ることができる。 Fmoc—NCSとの反応では通常、反応に影響を及ぼさ ない溶媒中で行われる。 Fmoc—NCSの使用量は、化合物（1—15)に対し、好ましく は 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 30〜100°C、好適には— 10〜50°C にて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチ ルー 2—ピロリドンなどのアミド類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類な どが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。続く塩基処 理の工程は、通常、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩基としては、例え ばトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、モル ホリン、ピぺリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェンなどのアミン類 などが用いられる。塩基の使用量は、先に得られる 9H—フルオレンー9ーィルメチル ォキシカルボ-ルゥレイド誘導体に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度 は、通常、 30〜100°C、好適には— 10〜50°Cにて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン などのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭 ィ匕水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルム アミド、 N—メチル—2—ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホ キシド類、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶 媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
工程 48は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。 α—ハロケトン (I 11— 23)の使用量は化合物（1— 39)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温 度は、通常、 30〜200°C、好適には 0〜150°Cにて実施することができる。反応に 悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソ プロパノールなどのアルコール類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で 混合して用いてもよい。 [0107] 工程 49は、工程 5と同様の方法にて実施することができる。
次に原料化合物の代表的な製造方法を示す。
上記製造方法で使用した一般式 (II 1)、（II 2)、（II 3)、（II 4)で表される化 合物は、例えば以下に示すチオール基を有する一般式 (VI— 1)または一般式 (VI— 1) (原料ィ匕合物の製造方法 1において得られる)を出発原料として、原料化合物の製 造方法 2〜5に示す方法により製造することができる。
[0108] [原料化合物の製造方法 1]
ジチォ力ルバミン酸塩 (IV)と一般式 (V— 1)または (V— 2)で表される構造中にェ ステル基を有する ex ーハロケトンィ匕合物を反応させることで、一般式 (VI— 1)または（ V卜 2)で表されるチアゾールイ匕合物を得ることができる（工程 50)。なお、原料化合 物である化合物（IV)、 （V— 1)または (V— 2)は、通常、公知の方法により容易に合 成される。
[0109] [化 27]
Figure imgf000044_0001
[0110] 〔式中、 R4および mは前記と同義であり、 R58はアルキル基を示し、 X7はハロゲン原子 を示す。〕
工程 50は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、加熱下で反応は行われる。 ジチォ力ルバミン酸塩 (IV)の使用量は、 α —ハロケトン (V—1)または (V— 2)に対し 、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は、通常、 30〜200°C、好適には 0〜 150°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、テトラヒ ドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族 炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール類などが用 いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
[0111] [原料化合物の製造方法 2]
一般式 (II 4)で表されるカルボン酸化合物は、上記原料化合物の製造方法 1で 合成される一般式 (VI— 3)で表されるチアゾールイ匕合物力 例えば以下に示す 2通 りの方法により製造することができる。第 1は、一般式 (VII)で表される aーハロエステ ルイ匕合物を塩基の存在下にて反応させることで、一般式 (II 5)で表されるジエステ ル化合物を得た後（工程 51)、さらに本化合物をモノ脱エステル化してモノカルボン 酸ィ匕合物 (II— 4)へと変換する方法 (工程 52)。第 2は、一般式 (VI— 3)で表されるチ ァゾール化合物を脱エステル化してカルボン酸体 (VI—4)を得た後（工程 53)、一般 式 (VII)で表される aーハロエステルイ匕合物を塩基の存在下にて反応させることで、 カルボン酸ィ匕合物 (II— 4)へと変換することができる（工程 54)。なお、原料化合物で ある aーハロエステルイ匕合物 (VII)は、通常、公知の方法により容易に合成される。
[0112] [化 28]
Figure imgf000045_0001
[0113] 〔式中、
Figure imgf000045_0002
R58、 X2、 mは前記と同義である。〕
工程 51は、通常、塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。塩 基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第 3級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコ キシド、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属 、水素化カリウム、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン、ピぺリジン、ピロリジン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァ-リン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェンなどの アミン類などが用いられる。塩基の使用量は、化合物 (VI— 3)に対し、好ましくは 1〜 5モル当量である。 aーハロエステル (VII)の使用量は、化合物（VI— 3)に対し、好ま しくは 1〜3モル当量である。反応温度は、通常、 50〜200°C、好適にはー10〜1 00°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメ タン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなど の炭化水素類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロリドンなどのアミド 類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、メタノール、エタノールなどのアルコ ール類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい
[0114] 工程 52は、通常、塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。塩基としては、例えば 炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウ ムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水 酸化リチウムなどの水酸ィ匕アルカリ金属などが用いられる。塩基の使用量は、通常、 化合物（II 5)に対して過剰量、好ましくは、 1〜5当量である。含水溶媒としては、例 えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどの エーテル類、ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどカゝら選ばれる 1種以上の溶媒と 水との混合溶媒などが用いられる。反応温度は、通常、 20〜150°C、好ましくは— 10〜100°Cである。
[0115] 工程 53は、工程 52と同様の方法にて実施することができる。
工程 54は、工程 51と同様の方法にて実施することができる。
[原料化合物の製造方法 3]
一般式 (II 1)で表されるアルコール化合物は、上記原料化合物の製造方法 2で 合成される一般式 (Π— 4)で表されるカルボン酸化合物を還元剤の存在下、反応さ せること〖こより製造することができる（工程 55)。
[0116] [化 29]
Figure imgf000046_0001
( II 4〉 （ II 1 ) [0117] 〔式中、
Figure imgf000047_0001
R38、 n、 mは前記と同義である。また、 nおよび mは n=m+ lの 関係を示す。〕
工程 55は、工程 12と同様の方法にて実施することができる。
[原料化合物の製造方法 4]
一般式 (II 2)で表される脱離基を有する化合物は、上記原料化合物の製造方法 3で合成される一般式 (II— 1)で表されるアルコールィ匕合物をスルホ二ルイ匕またはハ ロゲン化することにより製造することができる（工程 56)。
[0118] [化 30]
π、 一—
TC_ /)-S C02RJH
Figure imgf000047_0002
[0119] 〔式中、
Figure imgf000047_0003
nは前記と同義である。〕
工程 56は、通常、塩基存在下、メタンスルホユルク口リド、 p—トルエンスルホユルク 口リド、トリフルォロメタンスルホニルクロリドなどを反応に悪影響を及ぼさな 、溶媒中 で作用させることでスルホン酸エステルが得られる。塩基としては、例えば炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、カリウム第 3級ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕 ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属、水素化カリウム、水素化ナトリ ゥムなどの金属水素化物、トリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、 N —メチルモルホリン、ピリジン、 N, N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 ェンなどのアミン類などが用いられる。 スルホユルク口リドの使用量は、化合物（II 1)に対し、好ましくは 1〜5モル当量、塩 基の使用量は、化合物（II 1)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は 、通常、 50〜200°C、好適には 30〜80°Cにて実施することができる。反応に悪 影響を及ぼさない溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンな どのエーテル類、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタンなどのハロゲン化炭化 水素類、へキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、 N, N ジメチルホルムァ ミド、 N—メチル 2—ピロリドンなどのアミド類などが用いられる。これらの溶媒は、適 宜の割合で混合して用いてもよい。また、このようにして得られたスルホン酸エステル は、種々のハロゲン化剤を用いてハロゲンィ匕合物に変換できる。塩素化には、例え ば、塩化リチウム、ピリジン塩酸塩などを、臭素化には例えば臭化水素酸、臭化ナトリ ゥム、臭化カルシウムなどを反応に悪影響を及ぼさな 、溶媒中で作用させることで相 当するハロゲンィ匕合物が得られる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、メタノ ール、エタノールなどのアルコール類、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル— 2 ピロリドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いら れる。
[0120] [原料化合物の製造方法 5]
一般式 (II— 3)で表される第 1級アミンィ匕合物は、上記原料化合物の製造方法 3で合 成される一般式 (II— 1)で表されるアルコールィ匕合物力 製造することができる。アル コールィ匕合物を第 1級アミンィ匕合物へ変換する多数の方法が公知であり、例えば非 特許文献 [Comprenensive Organic Transiormation, VCH Publishers, In c. 1989]に記載の方法を参考にできる。例えば、アルコール化合物の水酸基を例 えばスルホ二ルイ匕またはハロゲンィ匕して脱離基を有する化合物へと変換した後、例 えばフタルイミドカリウムやへキサメチルテトラミン、アジ化ナトリウム、ジホルミルイミド ナトリウム、ジ tert—プチルイミノジカルボン酸などを反応させることで、窒素原子を 導入した化合物を得ることができる。続ヽてこれらの化合物を適宜加水分解や還元 などを行うことにより第 1級アミンィ匕合物へと変換することができる。以下に、製造方法 4で合成される一般式 (Π— 2)を経由する一般式 (Π— 3)で表される第 1級ァミン化合 物の製造法の一例を示す。製造方法 4で合成される一般式 (Π— 2)で表される脱離 基を有する化合物をフタルイミドカリウムと反応させることで、窒素原子を導入したィ匕 合物 (Π— 7)を得ることができる（工程 57)。続 ヽてこれらの化合物の脱保護反応を行 うことにより第 1級アミンィ匕合物 (II— 3)へと変換することができる（工程 58)。
[0121] [化 31] " CH
Figure imgf000049_0001
H2N、(CH2)n N X
工程 5 8 R R
( 1 - 3 )
[0122] 〔式中、
Figure imgf000049_0002
nは前記と同義である。〕
工程 57は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、フタルイミドカリウムを用いて 行われる。フタルイミドカリウムの使用量は、化合物（Π— 6)に対し、好ましくは 1〜5モ ル当量である。反応温度は、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪 影響を及ぼさない溶媒としては、 N, N ジメチルホルムアミド、 N—メチル—2—ピロ リドンなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。 工程 58は、通常、ヒドラジン一水和物、メチルヒドラジン、フエ-ルヒドラジンなどのヒド ラジンィ匕合物を用いて反応に悪影響を及ぼさな 、溶媒中で行われる。ヒドラジンィ匕合 物の使用量は、化合物（II 7)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。反応温度は 、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさない溶媒として は、メタノール、エタノールなどのアルコール類などが用いられる。
[0123] 一般式 (II 3)で表される第 1級アミンィ匕合物のうち一般式 (II 8)で表される第 1 級ァミン化合物は、上記原料化合物の製造方法 5に加えて、以下に示す方法によつ てち製造することがでさる。
[原料化合物の製造方法 6]
一般式 (V— 3)で表される構造中に脱離基を有するケトン化合物を、フタルイミドカリ ゥムと反応させることで、一般式 (VI— 5)で表される窒素原子を導入した化合物を得 ることができる（工程 59)。続いて、これらの化合物のブロム化反応を行うことにより一 般式 (VI— 6)で表される a—プロモケトンィ匕合物を得ることができる（工程 60)。さら に、これらの化合物を (IV)で表されるジチォ力ルバミン酸塩と反応させることで、一般 式 (VI— 7)で表されるチアゾールイ匕合物を得ることができる（工程 61)。さらに、これら の化合物を一般式 (VII)で表される aーハロエステルイ匕合物を塩基の存在下にて反 応させることで、一般式 (Π— 7)で表されるエステルイ匕合物を得た後（工程 62)、脱保 護反応を行うことにより第 1級アミンィ匕合物 (II— 8)へと変換することができる（工程 63 )。なお、原料化合物である化合物（IV)、 (V- 3)または (VII)は、通常、公知の方法 により容易に合成される。
[0124] [化 32]
Figure imgf000050_0001
[0125] 〔式中、
Figure imgf000050_0002
R38、 n、 X2は前記と同義である。〕
工程 59は、工程 57と同様の方法にて実施することができる。
工程 60は、通常、適当な臭素化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で 行われる。臭素ィ匕剤としては臭素、ピリジ-ゥムブロミドパーブ口ミド、ベンジルトリメチ ルアンモ-ゥムトリブ口ミド、フエ-ルトリメチルアンモ-ゥムトリブロミドなどが挙げられ る。臭素化剤の使用量は、化合物（IV— 5)に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。 反応温度は、通常、 0〜120°Cにて実施することができる。反応に悪影響を及ぼさな い溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類、メタノール、ェタノ ールなどのアルコール類、酢酸などが用いられる。
[0126] 工程 61は、工程 50と同様の方法にて実施することができる。
工程 62は、工程 51と同様の方法にて実施することができる。
工程 63は、工程 58と同様の方法にて実施することができる。
このようにして製造される本発明の一般式 (I)のチアゾール環を含むカルボン酸誘 導体は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈殿、再 結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純度のものとして採取できる。
また、このようにして得られる一般式 (I)の化合物は必要により塩酸、臭化水素酸等の 無機酸、トリフルォロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸 、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属、ジシクロへキシルァミン等の有機 塩基、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することによりそれらの塩とすることがで きる。
[0127] 本発明の一般式 (I)の化合物は動脈硬化性疾患、特に冠動脈硬化症の予防という 観点から有効で安全性の高い高脂血症の予防および Zまたは治療薬として有用で ある。
本発明の化合物 (I)及びその酸付加塩を前述の医薬として用いる場合、それ自体 あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形態で、経口的又は非経口的に投与すること ができる。上記製剤中には化合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩を有効量配 合する。
[0128] 当該化合物 (I)又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対象 疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物によっても異なり、投与目的に 応じて適宜設定することができる。通常、成人に経口投与する場合、 0.01〜： LOOOm gZkg体重 Z日、好ましくは 0.05〜500mgZkg体重 Z日を、一日 1〜数回に分け て投与するのが好ましい。
本発明化合物 (I)は、他の抗高脂血症剤等と同時に同一対象に投与することができ 、また、時間差をおいて同一対象に投与することができる。ここにおいて抗高脂血症 剤としては、コレステロール合成酵素阻害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合 成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物等が挙げ られる。本発明化合物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投与対象 、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、組み合わせ等によ り適宜選択することができる。
実施例
[0129] 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるも のではない。
— NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン (TMS)を用い、 相対的なデルタ（ δ Μ直をパーツパーミリオン (ppm)で表した。カップリング定数はへ ルツ (Hz)で表し、自明な多重度を s (シングレット）、 d (ダブレット）、 t (トリプレット）、 q (カルテット）、 quint (クインテット）、 m (マルチプレット）、 dd (ダブレット ォブ ダブレ ッッ）、 td (トリプレット ォブ ダブレッツ）、 brs (ブロードシングレット）などと表した。力 ラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学社製のシリカゲルを用いて行った。
[実施例 1]
(2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチルエステル
[0130] [化 33]
Figure imgf000052_0001
[0131] ジチォカルノ ミン酸のアンモ-ゥム塩 102gをエタノール 700mLに溶解し、氷冷下に て 4 クロ口一 3 ォキソブタン酸 ェチルエステル 152gのエタノール 200mL溶液を 30分かけて滴下した。徐々に昇温し、 2時間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し 、水 1Lをカ卩え、析出した固体を濾取した。この固体を酢酸ェチル 4Lに溶解し、水 2L で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた個体 にジェチルエーテル 500mLをカ卩ぇ懸濁洗浄し、濾過することで表題ィ匕合物 165gを 微黄色固体として得た。
[0132] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 31 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 3. 59 (2H, s) ,
3
4. 23 (2H, q, J = 7. 2Hz) 6. 46 (1H, s) .
[実施例 2]
2— { [4一（2 エトキシ一 2 ォキソェチル）—1, 3 チアゾール一 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0133] [化 34]
Figure imgf000052_0002
実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸 ェチ ルエステル 88. 6gおよび 2 ブロモー 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル 105. 3 gを N, N ジメチルホルムアミド 700mLに溶解し、炭酸カリウム 66. 3gを加え室温で 8時間撹拌した。反応液に水 1Lを加え、酢酸ェチル 1Lで抽出した後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合 物 150gを微褐色油状物として得た。本ィ匕合物は特に精製することなく次工程に使用 した。
[0135] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 27 (3Η, t, J = 7. 2Hz) , 1. 44 (9H, s) ,
3
1. 57 (6H, s) , 3. 83 (2H, s) , 4. 18 (2H, q, J = 7. 2Hz) 7. 27 (1H, s) .
[実施例 3]
{2—[ (2— 61^—ブトキシー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ ] 1, 3 チ ァゾール 4 ィル }酢酸
[0136] [化 35]
Figure imgf000053_0001
[0137] 実施例 2で合成される 2— { [4— (2 エトキシ一 2—ォキソェチル）一1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 150gをメタ ノール 700mLに溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液 448mLを室温にて加え、 3時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、 10%クェン酸水溶液 1Lを加えて、酢酸ェチル 1Lで抽出した。有機層を水 500mLで 3回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することで表題ィ匕合物 123gを微黄色固体として得た。
[0138] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 59 (6H, s) , 3. 86 (2H,
3
s) 7. 22 (1H, s) .
[実施例 4]
2- {[4- (2 ヒドロキシェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0139] [化 36]
Figure imgf000053_0002
実施例 3で合成される { 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェ チル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸 127gを氷冷下、 1M—ボラン Zテト ラヒドロフラン錯体 800mLに添加し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を氷冷 した後、メタノール 400mLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。続いて飽和 塩ィ匕アンモニア水 300mLをカ卩え、室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、水に注下し、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 llOgを微黄色油状物と して得た。
[0141] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.59 (6H, s), 2.98 (2H,
3
t, J = 5.7Hz), 3.04-3.10(1H, m), 3.92— 3.97 (2H, m), 7.02(1H, s)
[実施例 5]
2 メチル 2— [ (4 { 2 [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0142] [化 37]
Figure imgf000054_0001
[0143] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 98gおよびトリェチルァ ミン 50mLをジクロロメタン 800mLに溶解し、氷冷下、メタンスルホユルクロリド 38.8g を滴下し、 0°Cにて 2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を分液した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。定量的に得られた未 精製の褐色油状物である表題ィ匕合物はこのままの状態で次工程に使用した。
[0144] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 2.95 (3H,
3
s), 3.20 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.56 (2H, t, J = 6.5Hz), 7.14(1H, s)。
[実施例 6]
2 -メチル 2— {[4— (2 フタルイミドエチル) 1, 3 チアゾール -2-ィル]チォ } プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0145] [化 38]
Figure imgf000055_0001
[0146] 実施例 5で合成される 2—メチル 2— [(4— {2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル 123 gを N, N ジメチルホルムアミド 800mLに溶解し、フタルイミドカリウム 59.7gを加え 8 5°Cで 2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 136gを微黄色油状物として得た。
[0147] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.55 (6H, s), 3.17(2H,
3
t, J = 7.3Hz), 4.56 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.07(1H, s), 7.69— 7.72 (2H, m), 7.81-7.84 (2H, m) .
[実施例 7]
2— { [4— ( 2 アミノエチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0148] [化 39]
Figure imgf000055_0002
[0149] 実施例 6で合成される 2—メチル 2— {[4— (2 フタルイミドエチル) 1, 3 チア ゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル 136gをエタノール 800 mLに溶解し、ヒドラジン'一水和物 47.2gを加え 4時間還流した。反応液から白色の 析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、水を加え、ジクロロェタンで抽出した。飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表 題化合物 77.6gを褐色油状物として得た。
[0150] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 2.89 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.03 (1H, s) .
[実施例 8]
2—[(2— 61^—ブトキシー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ ] 1, 3 チア ゾールー 4一力ルボン酸 ェチルエステル
[0151] [化 40]
Figure imgf000056_0001
[0152] 3—プロモー 2 ォキソプロピオン酸を出発原料とし、実施例 1および実施例 2と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 39 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 42 (9H, s) ,
3
1. 61 (6H, s) , 4. 40 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 8. 21 (1H, s) .
[実施例 9]
2—[ (2— 61^—ブトキシー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ ] 1, 3 チア ゾール 4 カルボン酸
[0153] [化 41]
Figure imgf000056_0002
[0154] 実施例 8で合成される 2— [ (2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェチ ル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実 施例 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 43 (9Η, s) , 1. 64 (6H, s) , 8. 26 (1H,
3
s) .
[実施例 10]
2- {[4- (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0155] [化 42]
Figure imgf000056_0003
実施例 9で合成される 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチ ル)チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4一力ルボン酸を出発原料とし、実施例 3と同様の 操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9H, s) , 1.58 (6H, s), 4.75 (2H,
3
s), 7.26 (1H, s)。
[実施例 11]
2—メチル—2— [ (4— { [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0157] [化 43]
Figure imgf000057_0001
[0158] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 4 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 3.04 (3H,
3
s), 5.30 (2H, s), 7.46 (1H, s) .
[実施例 12]
2—メチル—2— { [4— (フタルイミドメチル） -1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }プロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0159] [化 44]
Figure imgf000057_0002
[0160] 実施例 11で合成される 2—メチル 2— [ (4— { [ (メチルスルホ -ル)ォキシ]メチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 5と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.38 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 4.99 (2H,
3
s), 7.18(1H, s), 7.71-7.75 (2H, m), 7.85— 7.89 (2H, m) .
[実施例 13]
2-{[4- (アミノメチル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル
[0161] [化 45]
Figure imgf000058_0001
[0162] 実施例 12で合成される 2—メチル 2— {[4 (フタルイミドメチル） -1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 6 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (9Η, s), 1.59 (6H, s), 3.95 (2H,
3
s), 7.13(1H, s).
[実施例 14]
2— {[4— (2 エトキシ— 2—ォキソェチル） 5 メチル—1, 3 チアゾール -2- ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0163] [化 46]
Figure imgf000058_0002
[0164] 4—プロモー 3 ォキソペンタン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実施例 1およ び実施例 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.44 (9H, s),
3
1.53 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.72 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.3Hz) . [実施例 15]
{ 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 5 メチル 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸
[0165] [化 47]
Figure imgf000058_0003
[0166] 実施例 14で合成される 2— {[4— (2 エトキシ一 2—ォキソェチル） 5—メチル一 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルを出発原料とし、実施例 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.38 (3H,
3
s), 3.75 (2H, s)。
[実施例 16] 2— { [4一（2 ヒドロキシェチル） 5—メチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[化 48]
Figure imgf000059_0001
[0168] 実施例 15で合成される {2—[ (2— tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェ チル)チォ ]ー5—メチルー 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 55 (6H, s) , 2. 35 (3H,
3
s) , 2. 84 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 41— 3. 47 (1H, m) , 3. 90— 3. 97 (2H, m) [実施例 17]
2 -メチル 2— [ ( 5 メチル 4— { 2 [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0169] [化 49]
Figure imgf000059_0002
[0170] 実施例 16で合成される 2— { [4— (2 ヒドロキシェチル） 5—メチル 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 55 (6H, s) , 2. 39 (3H,
3
s) , 2. 93 (3H, s) , 3. 09 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 4. 53 (2H, t, J = 6. 6Hz) .
[実施例 18]
2 -メチル 2— {[5 メチル 4 (フタルイミドエチル) 1, 3 チアゾール 2 ィ ル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0171] [化 50]
Figure imgf000059_0003
[0172] 実施例 17で合成される 2—メチル 2— [ (5—メチル 4— { 2 [ (メチルスルホ- ル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert—ブチ ルエステルを出発原料とし、実施例 5と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 50 (6H, s) , 2. 34 (3H,
3
s) , 3. 05 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 00 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 7. 68— 7. 72 (2H, m) , 7. 79- 7. 84 (2H, m) .
[実施例 19]
2— { [4一（ 2 アミノエチル） 5 メチル—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0173] [化 51]
Figure imgf000060_0001
実施例 18で合成される 2 -メチル - 2 -{[5-メチル 4 (フタルイミドエチル) - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料と し、実施例 6と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 55 (6H, s) , 2. 37 (3H,
3
s) , 2. 79 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 3. 04 (2H, t, J = 6. 6Hz) .
[実施例 20]
{ 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 4 メチル
3 チアゾール 5—ィル }酢酸
[0175] [化 52]
Figure imgf000060_0002
市販の（2 メルカプトー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 5 ィル）酢酸 15gをメタ ノール 360mLおよび 1N水酸化ナトリゥム水溶液 174mLに溶解し、 2 -ブロモ 2— メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル 19. 4gをカ卩えて 60°Cで 6時間撹拌した 。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、 10%クェン酸水溶液を加えて酸性とした。析 出する固体を濾取し、減圧下乾燥することで表題ィ匕合物 25gを白色固体として得た。 [0177] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9H, s) , 1.56 (6H, s), 2.37 (3H,
3
s), 3.77 (2H, s)。
[実施例 21]
2— {[5—（2 ヒドロキシェチル）ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0178] [化 53]
Figure imgf000061_0001
[0179] 実施例 20で合成される {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェ チル)チォ ]ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 5—ィル }酢酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.37 (3H,
3
s), 2.97 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.79— 3.84 (2H, m) .
[実施例 22]
2 メチル 2— [ (4 メチル 5— { 2 [ (メチルスルホ -ル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0180] [化 54]
Figure imgf000061_0002
[0181] 実施例 21で合成される 2— {[5— (2 ヒドロキシェチル） 4—メチル 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発 原料とし、実施例 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.45 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.38 (3H,
3
s), 2.98 (3H, s), 3. 18 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz) .
[実施例 23]
2 -メチル 2— {[4 メチル 5 (フタルイミドエチル) 1, 3 チアゾール 2 ィ ル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0182] [化 55]
Figure imgf000062_0001
[0183] 実施例 22で合成される 2—メチル 2— [ (4—メチル 5— {2— [ (メチルスルホ- ル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert—ブチ ルエステルを出発原料とし、実施例 5と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.42 (9Η, s), 1.52 (6H, s), 2.35 (3H,
3
s), 3.12(2H, t, J = 7.5Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.71— 7.75 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m) .
[実施例 24]
2— { [5— (2 アミノエチル）ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0184] [化 56]
Figure imgf000062_0002
[0185] 実施例 23で合成される 2 メチル 2— {[4 メチル 5 - (フタルイミドエチル) - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料と し、実施例 6と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.36 (3H,
3
s), 2.82-2.87 (2H, m), 2.91— 2.97 (2H, m) .
[実施例 25]
2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 4 メチル -1, 3 チアゾール—5—カルボン酸 ェチルエステル
[0186] [化 57]
Figure imgf000062_0003
[0187] 2 クロ口 3—ォキソブタン酸 ェチルエステルを出発原料とし、実施例 1および 実施例 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.44 (9H, s)
3
1.64 (6H, s), 2.68 (3H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.2Hz)。
[実施例 26]
2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 4 メチル -1, 3—チアゾールー 5—力ルボン酸
[0188] [化 58]
Figure imgf000063_0001
[0189] 実施例 25で合成される 2— [ (2— tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ ]ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 5—力ルボン酸 ェチルエステルを 出発原料とし、実施例 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9Η, s), 1.67 (6H, s), 2.68 (3H,
3
s).
[実施例 27]
2-{[5- (ヒドロキシメチル） 4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0190] [化 59]
Figure imgf000063_0002
[0191] 実施例 26で合成される 2— [ (2— tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェ チル)チォ ]ー4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 5—力ルボン酸を出発原料とし、実施 例 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.45 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 2.39 (3H,
3
s), 4.77 (2H, s).
[実施例 28]
2— { [4 (クロロメチル） 5 メチル 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0192] [化 60]
Figure imgf000064_0001
[0193] 実施例 27で合成される 2— {[5— (ヒドロキシメチル） 4—メチル 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料と し、実施例 4と同様の操作を行ったところ表題ィ匕合物が得られた。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9Η, s), 1.59 (6H, s), 2.41 (3H,
3
s), 4.70 (2H, s).
[実施例 29]
2 -メチル 2— {[4 メチル 5 (フタルイミドメチル) 1, 3 チアゾール 2 ィ ル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステ
[0194] [化 61]
Figure imgf000064_0002
[0195] 実施例 28で合成される 2— {[4 （クロロメチル）ー5—メチルー 1, 3 チアゾール
2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、 実施例 5と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.37 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.56 (3H,
3
s), 4.92 (2H, s), 7.71— 7.76 (2H, m), 7.82— 7.87 (2H, m) .
[実施例 30]
2— {[5— (アミノメチル）一 4—メチル 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0196] [化 62]
Figure imgf000064_0003
実施例 29で合成される 2 メチル 2—{[4 メチル 5 - (フタルイミドメチル) - 1 , 3 チアゾール 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし 、実施例 6と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1.300MHz) δ :1.45 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 2.35 (3H, s) , 3. 96 (2H, s)
[実施例 31]
2—メノレカプ卜 (3—フタノレイミドプロピル） 1, 3 チアゾーノレ
[0198] [化 63]
Figure imgf000065_0001
[0199] 1—クロ口一 4—ォキソペンタンおよびフタルイミドカリウムを出発原料とし、非特許文 献 [Pharmazie, 47, 86 (1992) ]などを参考に合成される 2— (5 ブロモ—4—ォ キソペンチル） イソインドリン 1, 3 ジオン 17. 8gとジチォ力ルバミン酸アンモ- ゥム 6. 96gをエタノール 250mLに懸濁し、 6時間還流した。析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄することにより表題ィ匕合物を白色結晶として 10. lg得た。
[0200] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ : 1. 80— 2. 00 (2Η, m) , 3. 25— 3. 50
6
(2Η, m) , 3. 60 (2Η, t, J=6. 8Hz) , 6. 60 (1H, s) , 7. 76— 7. 90 (4H, m) , 1 3. 10 (1H, s) .
[実施例 32]
2—メチル—2— { [4— (3 フタルイミドプロピル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]チ ォ}プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0201] [化 64]
Figure imgf000065_0002
[0202] 実施例 31で得られる 2 メルカプトー4一（3 フタルイミドプロピル） 1, 3 チア ゾーノレ 22. 6gを N, N ジメチノレホノレムアミド 200mLに溶解し、炭酸カリウム 11. 3g および 2 ブロモー 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 17. 4gを加え、 室温にて 14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルと水を加えて攪拌し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 3)で精製することにより、表題化合物 32. Ogを無色油状物として得た。
[0203] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 52 (6H, s) , 2. 03— 2. 2 0(2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.76 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.06 (1H, s), 7.67-7.91 (4H, m), 13.10(1H, s) .
[実施例 33]
2— { [4一（ 3 ァミノプロピル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプ ロピオン酸 tert ブチルエステル
[0204] [化 65]
Figure imgf000066_0001
[0205] 実施例 32で得られる 2—メチルー 2—{ [4— (3 フタルイミドプロピル） 1, 3 チ ァゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル 31. lgをエタノー ル 400mLに溶解し、ヒドラジン一水和物 10mLをカ卩え、 2時間還流した。析出した固 体を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣に水とジクロロメタンを加え、有機層を水で洗 浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することによって表題化合物を 20. lg得た。得られたィ匕合物は精製することなぐ次の反応に用いた。
[0206] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 1.78— 1.9
3
3(2H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.97(1H, s).
[実施例 34]
2— [ (4一 { 2— [ (4， 一フルォロビフエ-ル一 4一ィル）ォキシ]ェチル }一 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 34 - 1)
2— [ (4 { 2— [ (4， 一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0207] [化 66]
Figure imgf000066_0002
[0208] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 45 lmgおよび 4， 一フ ルォロビフエ-ルー 4—オール 280mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、氷冷下、ト リフエ-ルホスフィン 430mgおよびァゾジカルボン酸ジイソプロピル（40%トルエン溶 液) 0.88mlを添加し、その後室温にて 17時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後 、へキサンを約 10ml加え、析出した結晶をろ過して除き、ろ液の溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)で 精製することにより、標記化合物 390mgを無色油状物として得た。
[0209] — NMR(DMSO, 300ΜΗζ) δ :1.33 (9Η, s), 1.51 (6H, s), 3. 18 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.01 (2H, d, J = 9Hz), 7.25 (2H , t, J = 9Hz), 7.56 (2H, d, J = 9Hz), 7.57(1H, s), 7.61〜7.66 (2H, m) .
MS:474(M+ + 1).
(実施例 34— 2)
2— [ (4一 { 2— [ (4， 一フルォロビフエ-ル一 4一ィル）ォキシ]ェチル }一 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0210] [化 67]
Figure imgf000067_0001
[0211] 実施例 34— 1で得られた 2— [(4一 { 2— [(4， 一フルォロビフエ-ルー 4一ィル）ォ キシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 35 lmgをジクロロメタン 2mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlをカロえ 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、標記化合物 29 3mgを白色固体として得た。
[0212] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.25 (2H, t, J = 9 .0Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.58(1H, s), 7.64 (2H, dd, J = 5.7Hz , 9.0Hz), 12.94 (1H, brs) .
MS:418(M+ + 1). [実施例 35]
2-[(4-{2-[(4'-フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 5 メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0213] [化 68]
Figure imgf000068_0001
[0214] 実施例 16で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 5—メチル 1, 3 チア ゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4， —フルォロビフエニル— 4—オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 2.49 (3H, s), 3.22 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.0Hz), 7.06— 7. 12(2H, m), 7.42— 7.49 (4H, m) .
MS:432(M+ + 1)。
[実施例 36]
2— [(5— {2— [(4，一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 4 メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0215] [化 69]
Figure imgf000068_0002
実施例 21で合成される 2— {[5— (2 ヒドロキシェチル） 4—メチル 1, 3 チア ゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4， —フルォロビフエニル— 4—オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 2.43 (3H, s), 3.21 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.96 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.07— 7. 13 (2H, m), 7.26— 7.51 (4H, m) . MS:432(M+ + 1).
[実施例 37]
2— [ (4一 { [ (4， 一フルォロビフエ-ル一 4一ィル）ォキシ]メチル }一 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0217] [化 70]
Figure imgf000069_0001
[0218] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4' フルォロビフ ェニル—4—オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 5.25 (2H, s)7.00— 7.13
3
(5H, m), 7.46— 7.51 (4H, m) .
MS:404(M+ + 1).
[実施例 38]
2— [ (4— { 2— [ (4， 一クロロビフエ-ル - 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0219] [化 71]
Figure imgf000069_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4， 一クロロビフエ -ル— 4—オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得た — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.47 (2H, t, J = 8 .4Hz), 7.58(1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.64 (2H, dd, J = 5.7Hz , 8.7Hz), 12.92(1H, brs) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 39]
2— [ (4 { 2— [ (4，ーメトキシビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0221] [化 72]
Figure imgf000070_0001
[0222] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 'ーメトキシビフ ェニル—4—オールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.18 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 3.27 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.97 (4H, m), 7.52 (4H, m) , 7.58(1H, s), 12.92(1H, s) .
MS:430(M+ + 1).
[実施例 40]
2— [ (4— { 2— [ (4， シァノビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0223] [化 73]
Figure imgf000070_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ }一 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4， 一ヒドロキシビ フエニル— 4—カルボ-トリルを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。 H— NMR(DMSO d , 300MHz) δ :1.51 (6H, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.58 (1H, s), 7. 71 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7Hz) , 12.90(1H, s).
MS:425(M+ + 1)。
[実施例 41]
2— [ (4 { 2— [4一（4 クロ口べンゾィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0225] [化 74]
Figure imgf000071_0001
[0226] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロロー 4' ヒドロキシベンゾフエノンを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。
'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.58 (1H, s), 7. 62 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.69〜7.75 (4H, m), 12.98 (1H, brs) .
MS:462(M+ + 1).
[実施例 42]
2- ({4-[2- (4—ベンゾィルフエノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾール 2—ィル } チォ） 2—メチルプロピオン酸
[0227] [化 75]
Figure imgf000071_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび（4 ヒドロキシフ ェニル）（フエニル)メタノンを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.21(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.50〜7.58 (3H , m) , 7.60〜7.75 (5H, m), 12.91 (1H, brs) .
MS:428(M+ + 1).
[実施例 43]
2 メチルー2—[(4 {2—[4 （トリフルォロメチル）フエノキシ]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[0229] [化 76]
Figure imgf000072_0001
[0230] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロ メチル)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得た — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.27 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6.87 (2H, d, J = 9. 1Hz), 7.12(2H, d, J = 9.1H z), 7.26 (1H, s).
MS:392(M+ + 1).
[実施例 44]
2—メチル 2— [(4— {2— [4— (トリフルォロメトキシ）フエノキシ]ェチル } l, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[0231] [化 77]
Figure imgf000072_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロ メトキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得た H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6H, s), 3.31 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.34 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.16(1H, s), 7.55(2 H, d, J=8.6Hz).
MS:408(M+ + 1).
[実施例 45]
2—メチル 2— ({4-[2- (4 フエノキシフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0233] [化 78]
Figure imgf000073_0001
[0234] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フエノキシフ ェノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.16(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0Hz), 6.97 (4H, s), 7. 06 (1H, t, J = 9.0Hz), 7.34 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.56(1H, s), 12.90(1H , s).
MS:416(M+ + 1)。
[実施例 46]
2—メチル 2— ({4-[2-(4- (4 トリフルォロメチルフエノキシ）フエノキシ）]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ）プロピオン酸
[0235] [化 79]
Figure imgf000073_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4一（4 トリフル ォロメチルフエノキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題 化合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.18(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.32 (2Η, t, J = 6.6Hz), 7.05 (6H, m), 6.97 (4H, s), 7.57(1H, s) , 7.69 (2H, d、J = 8.8Hz), 12.90(1H, s) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 47]
2— [ (4— { 2— [4— (4 フルオロフエノキシ）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0237] [化 80]
Figure imgf000074_0001
[0238] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4一（4 フルォ ロフエノキシ)フエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表題ィ匕合物を 得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 3.25 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
4.27 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.83— 7.01 (8H, m), 7.11 (1H, s) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 48]
2 -メチル 2— ({4— [2— (4 フエノキシ 2 プロピルフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0239] [化 81]
Figure imgf000074_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Bi oorg. Med. Chem. Lett.13, 2795 (2003) ]などを参考にして合成される 4 フ エノキシ一 2 プロピルフエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0241] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.41— 1.49(
3
2H, m), 1.61 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.3Hz) , 4.29 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.80— 6.83 (3H, m), 6.92 (2H, d, J = 7.5Hz ), 7.03(1H, d, J = 7.5Hz), 7.10(1H, s), 7.26— 7.31 (2H, m) .
MS:458(M+ + 1).
[実施例 49]
2— [ (4— { 2— [4— (4 フルオロフエノキシ） -2-プロピルフエノキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0242] [化 82]
Figure imgf000075_0001
[0243] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Bi oorg. Med. Chem. Lett.13, 2795 (2003) ]などを参考にして合成される 4— (4 フルオロフエノキシ） 2 プロピルフエノールを出発原料とし、実施例 34と同様の 操作により表題ィ匕合物を得た。
[0244] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.40—1.48 (
3
2H, m), 1.61 (6H, s), 2.43 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.1Hz) , 4.28 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.77— 7.01 (7H, m), 7.11(1H, s) .
MS:476(M+ + 1).
[実施例 50]
2-{[4-(2-{4-[ (4 クロ口ベンジル）ォキシ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 50 - 1)
安息香酸 4一（2— { 2— [(2 tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ォキシェチル )チォ ]—1, 3—チアゾールー 4ーィル }ェトキシ）フエ-ルエステル
[0245] [化 83]
Figure imgf000076_0001
[0246] 実施例 4で合成される 2— {[4一 （2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 6. Ogおよび安息香酸 4 ヒドロキシフエ-ルエステル 4. 24gをテトラヒドロフラン 60mLに溶解し、氷冷下 、トリフエニルホスフィン 5. 19gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 3. 45gを添加し、 その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製することにより、標記化 合物 7. 7gを白色固体として得た。
[0247] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 25 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz) , 4. 31 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 7. 09— 7. 13 (3H, m) , 7. 50 (2H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 63 (1H, t, J = 7. 5Hz) , 8. 19 (2 H, d, J= 7. 2Hz) .
(実施例 50— 2)
2—（{4 [2—（4ーヒドロキシフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チ ォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0248] [化 84]
Figure imgf000076_0002
[0249] 実施例 50—1で得られた安息香酸 4ー（2—{2—[ (2— 6 ーブトキシー1, 1 ジメチルー 2—ォキシェチル）チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ）フエ- ルエステル 7. 7gをメタノール 20mLおよびテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、 lmol ZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 18. 5mlを加えて室温にて 30分間撹拌した。反応液を 減圧濃縮した後、 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1〜2： 1)で精製することにより 、表題化合物 6.3gを白色固体として得た。
[0250] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.21 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.75 (4H, s), 7.13(1H, s) . (実施例 50— 3)
2-{[4-(2-{4-[ (4 クロ口ベンジル）ォキシ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チア ゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0251] [化 85]
Figure imgf000077_0001
[0252] 実施例 50— 2で得られた 2—（{4 [2—（4ーヒドロキシフエノキシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 60 Omgおよび 4 クロ口ベンジルブロミド 312mgをアセトン 10mLに溶解し、炭酸力リウ ム 210mgを加えて 6時間還流した。反応液を減圧濃縮した後、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1) で精製することにより、表題ィ匕合物 420mgを無色油状物として得た。
[0253] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.21 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.97 (2H, s), 6.80— 6.88 (4H, m), 7. 11 (1H, s), 7.34 (4H, s) .
(実施例 50— 4)
2-{[4-(2-{4-[ (4 クロ口ベンジル）ォキシ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0254] [化 86]
Figure imgf000077_0002
[0255] 実施例 50— 3で得られた 2— {[4一（2— {4 [ (4 クロ口ベンジル）ォキシ]フエノ キシ }ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 420mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを 加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題 化合物 260mgを白色固体として得た。
[0256] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 3.23 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.24 (2H, t, J = 6. OHz), 4.97 (2H, s), 6.97— 6.88 (4H, m), 7.10(1H, s), 7.34 (4H, s).
MS:464(M+ + 1)。
[実施例 51]
2— [ (4— { 2— [4 (ベンジルォキシ）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0257] [化 87]
Figure imgf000078_0001
[0258] 実施例 50— 2で合成される 2—（{4 [2—（4ーヒドロキシフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール -2-ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル およびベンジルブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3および実施例 50— 4と同様の 操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.22 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.24 (2H, t, J = 6. OHz), 5.01 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=9. OHz), 6.88(2 H, d, J=9. OHz), 7.09 (1H, s), 7.30— 7.43 (5H, m) .
MS:430(M+ + 1).
[実施例 52]
2-{[4-(2-{4-[ (4 フルォロベンジル）ォキシ]フエノキシ }ェチル） 1, 3— チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0259] [化 88]
Figure imgf000078_0002
[0260] 実施例 50— 2で合成される 2— ({4-[2- (4ーヒドロキシフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール -2-ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4 フルォロベンジルブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3および実施例 50 —4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 3.28 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.24 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.97 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 6.87(2 H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.08 (3H, m), 7.35— 7.40 (2H, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 53]
2—メチルー 2— ({4-[2-(4-{[4- (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }フエノ キシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0261] [化 89]
Figure imgf000079_0001
実施例 50— 2で合成される 2— ({4-[2- (4—ヒドロキシフエノキシ)ェチル ] 1, 3 チアゾール -2-ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4— (トリフルォロメチル)ベンジルブ口ミドを出発原料とし、実施例 50— 3およ び実施例 50— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.23 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.24 (2H, t, J = 6.0Hz), 5.07 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=9.0Hz), 6.88(2 H, d, J=9.0Hz), 7.09 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.63 (2H, d, J =8. 1Hz).
MS:498(M+ + 1).
[実施例 54]
2— [ (4— { 2— [4 (ベンゾィルァミノ）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 54— 1)
2— [ (4— { 2— [4 (ベンゾィルァミノ）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0263] [化 90]
Figure imgf000080_0001
[0264] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1. Ogおよび N （4 ヒドロキシフエ-ル）ベンズアミド 703mgをテトラヒドロフラン 10mLに溶解し、氷冷下、 トリフエニルホスフィン 866mgおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 575mgを添カロし、 その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 1. lgを白色固体として得た。
[0265] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.25 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.91 (2H, d, J = 9. OHz), 7.13(1 H, s), 7.45— 7.55 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 7. OHz).
(実施例 54— 2)
2— [ (4— { 2— [4 (ベンゾィルァミノ）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0266] [化 91]
Figure imgf000080_0002
[0267] 実施例 54— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [4 （ベンゾィルァミノ）フエノキシ」ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステル 550mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 350m gを白色固体として得た。
[0268] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6. OHz), 4.30 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.89 (2H, d, J = 9. OHz), 7.11(1H, s), 7.45— 7.55 (5H, m), 7.80— 7.87 (3H, m) .
MS:443(M+ + 1).
[実施例 55]
2-{[4-(2-{4- [ベンゾィル (メチル）ァミノ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 55— 1)
2-{[4-(2-{4- [ベンゾィル (メチル）ァミノ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0269] [化 92]
Figure imgf000081_0001
[0270] 実施例 54— 1で合成される 2— [(4— {2— [4— (ベンゾィルァミノ）フエノキシ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル 500mgおよびヨウ化メチル 170mgを N, N—ジメチルホルムアミド 6mLに溶 解し、カリウム tert—ブトキシド 135mgを加え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸 ェチル =3: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 290mgを無色油状物として得た。
[0271] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.40 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 3.18 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 3.44 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6. OHz), 6.71 (2H, d, J = 8. 6Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.08 (1H, s), 7.12— 7.21 (3H, m), 7.2 8(2H, d, J = 8.1Hz).
(実施例 55— 2)
2-{[4-(2-{4- [ベンゾィル (メチル）ァミノ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0272] [化 93]
Figure imgf000082_0001
[0273] 実施例 55— 1で得られた 2— {[4— (2— {4— [ベンゾィル (メチル)ァミノ]フエノキ シ}ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 290mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLをカロえ 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1 )で精製することにより、表題ィ匕 合物 170mgを無色油状物として得た。
[0274] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.59 (6Η, s), 3.22 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
3.45 (3H, s), 4.21 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.72 (2H, d, J=8.7Hz), 6.94(2 H, d, J=8.7Hz), 7.07(1H, s), 7.14— 7.29 (5H, m) .
MS:457(M+ + 1)。
[実施例 56]
2-{[4-(2-{4-[ (4 フルォ口べンゾィル）ァミノ]フ ノキシ }ェチル） 1, 3— チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0275] [化 94]
Figure imgf000082_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロー N - (4—ヒドロキシフエニル)ベンズアミドを出発原料とし、実施例 54と同様の操作によ り表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.25 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.29 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6.87 (2H, d, J = 9. OHz), 7.10— 7.17(3H, m) , 7.49 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.80(1H, s), 7.85— 7.89 (2H, m) .
MS:461(M+ + 1).
[実施例 57] 2-{[4-(2-{4-[(4-クロ口べンゾィル）ァミノ]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0277] [化 95]
Figure imgf000083_0001
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロロー N— (4—ヒドロキシフエニル)ベンズアミドを出発原料とし、実施例 54と同様の操作により 表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 3.27 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.30 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.11 (1H, s), 7.44— 7.51 (4H, m), 7.74 (1H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.1Hz) .
MS:477(M+ + 1).
[実施例 58]
2-{[4- (2— {4 [(4 フルォ口べンゾィル）（メチル）ァミノ]フ ノキシ }ェチル）
3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0279] [化 96]
Figure imgf000083_0002
[0280] 実施例 56で合成される中間体である 2— {[4-(2-{4-[ (4 フルォ口べンゾィ ル）ァミノ]フエノキシ }ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 55と同様の操作により表 題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.24 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
3.44 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.75 (2H, d, J=8.8Hz), 6.93(2 H, d, J=8.8Hz), 7.08 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.22 (2H, d, J =8.4Hz). MS:475(M+ + 1).
[実施例 59]
2-{[4-(2-{4-[ (4 クロ口べンゾィル）（メチル）ァミノ]フ ノキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0281] [化 97]
Figure imgf000084_0001
[0282] 実施例 57で合成される中間体である 2— {[4-(2-{4-[ (4 クロ口べンゾィル） ァミノ]フエノキシ }ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプロピ オン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 55と同様の操作により表題 化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.60 (6Η, s), 3.23 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
3.44 (3H, s), 4.23 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.75 (2H, d, J=8.9Hz), 6.85(2 H, d, J=8.7Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.08 (1H, s), 7.28— 7.31(2 H, m).
MS:491(M+ + 1).
[実施例 60]
2— [ (4— { 2— [4 (ァ-リノカルボ-ル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 60 - 1)
4-(2-{2-[(2- tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 1 , 3—チアゾールー 4ーィル }ェトキシ）安息香酸 メチルエステル
[0283] [化 98]
Figure imgf000084_0002
[0284] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 7. Ogおよび 4 ヒドロ キシ安息香酸 メチルエステル 3.5gをテトラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、 トリフエニルホスフィン 6.06gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 4. Ogを添加し、そ の後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製することにより、表題化合 物 7. Ogを無色油状物として得た。
[0285] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.26 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 3.88 (3H, s), 4.36 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.90 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.12(1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8. 1Hz) .
(実施例 60— 2)
4-(2-{2-[(2- tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 1 , 3—チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸
[0286] [化 99]
Figure imgf000085_0001
[0287] 実施例 60— 1で得られた 4一（2— 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ーォキソェチル)チォ ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸 メチルェ ステル 7. Ogをメタノール 50mLおよびテトラヒドロフラン 30mLに溶解し、 lmol/L水 酸ィ匕ナトリウム水溶液 24mlを加えて 60°Cで 2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、 10%クェン酸水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 6.8gを白色 固体として得た。
[0288] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.27 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.14(1 H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.1Hz) .
(実施例 60— 3)
2— [ (4— { 2— [4 (ァ-リノカルボ-ル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0289] [化 100]
Figure imgf000086_0001
[0290] 実施例 60— 2で得られた 4一（2— {2— [ (2 tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2 ーォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ）安息香酸 500mgお よびァ-リン 132mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル )— N，—ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 339mg、 4—ジメチルァミノピリジン（ DMAP) 217mgを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製 することにより、表題ィ匕合物 480mgを白色固体として得た。
[0291] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 27 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz) , 4. 37 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 96 (2H, d, J = 8. 9Hz) , 7. 12— 7. 16 (2H, m) , 7. 36 (2H, t, J = 8. 1Hz) , 7. 62 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 74 ( 1H, s) , 7. 82 (2H, d, J = 8. 9Hz) .
(実施例 60— 4)
2— [ (4— { 2— [4 (ァ-リノカルボ-ル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0292] [化 101]
Figure imgf000086_0002
[0293] 実施例 60— 3で得られた 2— [ (4 { 2— [4 （ァ-リノカルボ-ル）フエノキシ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル 480mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 400 mgを白色固体として得た。
[0294] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 61 (6Η, s) , 3. 28 (2H, t, J = 6. 2Hz) ,
3
4. 35 (2H, t, J = 6. 2Hz) , 6. 94 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 10— 7. 16 (2H, m) , 7.36 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.8Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.87(1H, s).
MS:443(M+ + 1)。
[実施例 61]
2 メチルー2—（{4 [2—（4ー{ [メチル（フ -ル）ァミノ]カルボ-ル }フヱノキシ） ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0295] [化 102]
Figure imgf000087_0001
[0296] 実施例 60— 2で合成される 4一（2— 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ び N—メチルァ-リンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.59 (6Η, s), 3.20 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
3.48 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.64 (2H, d, J=8.7Hz), 7.01— 7.26 (8H, m).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 62]
2— ({4— [2—（4 {[(4 フルオロフヱ-ル）ァミノ]カルボ-ル}フヱノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸
[0297] [化 103]
Figure imgf000087_0002
実施例 60 - 2で合成される 4— ( 2— { 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ び (4 フルオロフェ -ル)ァ-リンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
4.35 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.05 (2H, t, J = 8.7H z), 7.11(1H, s), 7.56-7.61 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.88 ( 1H, s).
MS:461(M+ + 1).
[実施例 63]
2-{[4-(2-{4-[ (ベンジルァミノ）カルボ-ル]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0299] [化 104]
Figure imgf000088_0001
[0300] 実施例 60— 2で合成される 4一（2— 12— [(2 tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ びベンジルァミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.60 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6. 1Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5Hz), 6.37— 6.39(1H, m) , 6.90 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.09(1H, s), 7.27— 7.37(5H, m), 7.73 (2H , d, J = 8.9Hz).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 64]
2— ({4— [2—（4— {[(4 フルォロベンジル）ァミノ]カルボ-ル}フヱノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸
[0301] [化 105]
Figure imgf000088_0002
[0302] 実施例 60— 2で合成される 4一（2— 12— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ び (4 フルォロベンジル）アミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.60 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6. 1Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.45— 6.48(1H, m) , 6.89 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.01 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.10(1H, s), 7.28 -7.33 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.9Hz) .
MS:475(M+ + 1).
[実施例 65]
2 メチル 2— [ (4 { 2— [4 { [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ァミノ }カルボ -ル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0303] [化 106]
Figure imgf000089_0001
[0304] 実施例 60— 2で合成される 4一（2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル
2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ び [4— (トリフルォロメチル)ベンジル]アミンを出発原料とし、実施例 60— 3および実 施例 60— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.28 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.34 (2H, t, J = 6. 1Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.39— 6.42(1H, m) , 6.92 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.09(1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.60 ( 2H, d, J = 8.1Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:525(M+ + 1)。
[実施例 66]
2 メチル -2-[(4-{2-[4- (モルホリン一 4 ィルカルボ-ル）フエノキシ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0305] [化 107]
Figure imgf000089_0002
[0306] 実施例 60— 2で合成される 4一（2— {2— [(2 tert ブトキシー 1, 1ージメチル 2—ォキソェチル)チォ ]—1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェトキシ)安息香酸およ びモルホリンを出発原料とし、実施例 60— 3および実施例 60— 4と同様の操作により 表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 3.27 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.50-3.78 (8H, m), 4.33 (2H, t, J = 6. OHz), 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz) , 7.09 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 67]
2-({4-[2- (4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸
(実施例 67 - 1)
2-({4-[2- (4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0307] [化 108]
Figure imgf000090_0001
[0308] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.077gおよび 4ーブロ モフエノール 1.75gをテトラヒドロフラン 50mlに溶解し、氷冷下、トリフエ-ルホスフィ ン 3.20gおよびジァゾジカルボン酸ジイソプロピル（40%トルエン溶液） 6.54mlを 添加し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製する ことにより、表題化合物 3.45gを無色油状物として得た。
[0309] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.22 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.27 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.10(1 H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:458(M+ + 1). (実施例 67— 2)
2-({4-[2- (4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸
[0310] [化 109]
Figure imgf000091_0001
[0311] 実施例 67— 1で得られた 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル ] 1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを出 発原料とし実施例 34— 2と同様の操作により、表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.15 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.28 (2H, t, J=6.6Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.43 (2H, d, J = 87Hz), 7.56 (1H, s), 12.93 (1H, s) .
MS:404(M+ + 1).
[実施例 68]
2-[(4-{2-[(3'-フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 68 - 1)
2— [(4 {2— [(3，一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0312] [化 110]
Figure imgf000091_0002
[0313] 窒素雰囲気下、実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2—（4—プロモフエノキシ） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 447mgおよび 3 フルオロフェ-ルホウ酸 273mgをテトラヒドロフラン 1 Omlおよび ImolZl炭酸水素ナトリウム 10mlに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム 23 lmgをカ卩ぇ 6.5時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 0: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 296mgを淡黄色油状物として得た。
[0314] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.33 (9Η, s), 1.51 (6Η, s, ), 3.18
6
(2Η, t, J = 6.6Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7Hz), 7. 13(1H, m), 7.43— 7.4 8(3H, m), 7.58 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:474(M+ + 1).
(実施例 68— 2)
2— [(4 {2— [(3，一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0315] [化 111]
Figure imgf000092_0001
[0316] 実施例 68— 1で得られた 2— [(4一 { 2— [(4，一フルォロビフエ-ルー 4一ィル）ォ キシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 ImLをカ卩え室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =2:1)で精製することにより、表題化合物 15 lmg を白色固体として得た。
[0317] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.34 (2H, t, J=6.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.12(1H, m), 7 .43— 7.48 (2H, m), 7.58(1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.7Hz), 12.93(1H, brs) .
MS:418(M+ + 1).
[実施例 69]
2—メチルー 2— { [4一（2— { [4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0318] [化 112]
Figure imgf000093_0001
[0319] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 4— (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.07 (2H, d, J = 9. OHz), 7.59 (1H, s), 7. 69 (2H, t, J = 9. OHz), 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz) , 12.94 (1H, brs).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 70]
2—メチルー 2— { [4一（2— { [3，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0320] [化 113]
Figure imgf000093_0002
実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2— (4 ブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 3— (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.58 (1H, s), 7. 65— 7.70 (4H, m), 7.90— 7.95 (2H, m), 12.95(1H, brs).
MS:468(M+ + 1)。
[実施例 71]
2—メチル 2— { [4— (2— { [4，一（トリフルォロメトキシ）ビフエ-ルー 4—ィル]ォキ シ}ェチル) チアゾール 2—ィル]チォ }プロピオン酸
[0322] [化 114]
Figure imgf000094_0001
[0323] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.41 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.58 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.7Hz) , 12.95 (1H, brs).
MS:484(M+ + 1).
[実施例 72]
2—メチル 2— { [4— (2— { [3，一（トリフルォロメトキシ）ビフエ-ルー 4—ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0324] [化 115]
Figure imgf000094_0002
実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2— (4 ブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 3— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.05 (2H, d, J = 8-7Hz), 7.30(1H, d, J = 8 .4Hz), 7.53— 7.58 (3H, m), 7.63— 7.69 (3H, m), 12.95 (1H, brs). MS:484(M+ + 1). [実施例 73]
2— { [4一（2— { [4，一（ァセチルァミノ）ビフヱ-ルー 4 ィル]ォキシ }ェチル） 1 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0326] [化 116]
Figure imgf000095_0001
[0327] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび [4— (ァセチルァミノ)フ -ル]ホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.05 (3Η, s), 3.18 (
6
2Η, t, J = 6.6Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7Hz), 7. 52-7.58 (5H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.7Hz), 9.98(1H, s), 12.93(1H, s ).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 74]
2-{[4- (2-{[4' （ジメチルァミノ）ビフヱ-ルー 4 ィル]ォキシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0328] [化 117]
Figure imgf000095_0002
実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2— (4 ブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび [4 （ジメチルァミノ)フ -ル]ホウ酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 2.91 (6Η, s), 3.17( 2H, t, J = 6.6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.7Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.42— 7.57 (4H, m), 7.63(1H, s), 12.92(1H, s ).
MS:443(M+ + 1).
[実施例 75]
2 -メチル 2— [(4— {2— [4— (5—メチル 2 チェ-ル）フエノキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0330] [化 118]
Figure imgf000096_0001
[0331] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 5—メチルー 2 チォフェンボロン酸を出発原料とし、実施例 68と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.44 (3Η, s), 3.17(
6
2Η, t, J = 6.6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.77(1H, d, J = 3.9Hz), 6. 96 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz) , 7.57(1H, s), 12.92(1H, s) .
MS:420(M+ + 1)。
[実施例 76]
2— [ (4 { 2— [ (4 フルォロビフエ-ル 4 ィル）チォ]ェチル } 1 , 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0332] [化 119]
Figure imgf000096_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ブロモベン ゼンチオールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フル オロフェ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得 た。
[0334] NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 3.02(2H, t, J = 7.2
6
Hz), 3.33 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.29 (2H, t, J = 9. OHz), 7.43 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.53(1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, m), 12.91(1 H, s).
MS:434(M+ + 1).
[実施例 77]
2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフエ-ル 3 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0335] [化 120]
Figure imgf000097_0001
[0336] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ブロモフエノ ールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフェ- ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.94(1H, dd, J = 2. 1, 7.8Hz), 7. 18(1H, s), 7.20(1H, d, J = 7.8Hz), 7.27 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.36(1H, t, J = 7. 8Hz), 7.59(1H, s), 7.71 (2H, m), 12.92(1H, s) .
MS:418(M+ + 1).
[実施例 78]
2— [(4— {2— [(4，―クロ口 3 フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0337] [化 121]
Figure imgf000098_0001
[0338] 実施例 4で合成される 2— {[4一 （2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ブロモ 2— フルオロフェノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4— クロ口フエニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0339] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.39 (2H, t, J = 6. OHz), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.22— 7.45 (7H, m)
MS:452(M+ + 1).
[実施例 79]
2-[(4-{2-[(3, 4，ージフルォロビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0340] [化 122]
Figure imgf000098_0002
[0341] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ブロモ 2— フルオロフェノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4— フルオロフェ-ルホウ酸を用 、て実施例 68と同様の操作を行うことにより表題化合物 を得た。
[0342] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.33 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.40 (2H, t, J = 6. OHz), 7.02— 7.14 (3H, m)7.21— 7.26 (3H, m), 7.4 4-7.49 (2H, m).
MS:436(M+ + 1).
[実施例 80] 2— [(4— {2— [(4，一クロ口一 3—メトキシビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0343] [化 123]
Figure imgf000099_0001
[0344] 実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ブロモ 2— メトキシフエノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 ク ロロフエ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得 た。
[0345] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.35 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
3.90 (3H, t), 4.37 (2H, t, J = 6.2Hz), 6.95(1H, d, J = 8.3Hz), 7.05— 7. 11 (2H, m), 7.33— 7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:464(M+ + 1)。
[0346] [実施例 81]
2— [ (4— { 2— [ (4，一フルォロ一 3 メトキシビフエ-ル一 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0347] [化 124]
Figure imgf000099_0002
[0348] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 ブロモ 2— メトキシフエノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 フ ルォロフエ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0349] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.35 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.90 (3H, s), 4.38 (2H, t, J = 6. OHz), 6.93— 7. 13 (5H, m), 7.32(1H, s), 7.46-7.51 (2H, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 82]
2— [(4— {2— [(4，一クロ口一 3—メチルビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[化 125]
Figure imgf000100_0001
[0351] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーョードー 2— メチルフエノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 ク ロロフエ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得 た。
[0352] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 2.18 (3H, s), 3.31 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.34 (2H, t, J = 6. OHz), 6.88(1H, d, J = 7.8Hz), 7.13(1 H, s), 7.31— 7.38 (4H, m), 7.45 (2H, d, J = 8.7Hz) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 83]
2— [(4 {2— [(4，一フルォロ 3 メチルビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル }
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0353] [化 126]
Figure imgf000100_0002
[0354] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーョードー 2— メチルフエノールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 フ ルォロフエ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0355] — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6H, s) , 2.18 (3H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 4.34 (2H, t, J = 6. OHz), 6.88(1H, d, J = 8.1Hz), 7.08(2 H, t, J = 8.7Hz), 7. 16(1H, s), 7.29— 7.33 (2H, m), 7.44— 7.50 (2H, m).
MS:432(M+ + 1).
[実施例 84]
2— [(4— {2— [(3 シァノ 4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0356] [化 127]
Figure imgf000101_0001
[0357] 実施例 4で合成される 2— {[4一 （2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモ 2— ヒドロキシベンゾ-トリルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 -フルオロフェ-ルホウ酸を用 、て実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕 合物を得た。
[0358] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.43 (2H, t, J = 6. OHz), 7.03— 7.06 (1H, m), 7.10— 7.16 (2H, m), 7. 30 (1H, s), 7.42-7.47 (2H, m), 7.67— 7.70 (2H, m) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 85]
2— [(4— {2— [(4，―クロ口 3 シァノビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0359] [化 128]
Figure imgf000101_0002
[0360] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモ 2— ヒドロキシベンゾ-トリルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4—クロ口フエ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合 物を得た。
[0361] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.43 (2H, t, J = 6. OHz), 7.03— 7.07(1H, m), 7.30(1H, s), 7.42 (4H, s), 7.68-7.72 (2H, m) .
MS:459(M+ + 1)。
[実施例 86]
2-{[4-(2-{[5-(4-クロ口フエ-ル） 3 メチルピリジン 2 ィル]ォキシ } ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0362] [化 129]
Figure imgf000102_0001
[0363] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモ 3— メチルピリジン— 2—オールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続 いて 4—クロ口フエニルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕 合物を得た。
[0364] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s), 2.18 (3H, s), 3.31 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.70 (2H, t, J = 6. OHz), 7.08 (1H, s), 7.37— 7.45 (4H, m), 7.56 (1H, s), 8.15 (1H, s) .
MS:449(M+ + 1).
[実施例 87]
2— {[4— (2— {[5— (4 フルオロフェ -ル）—3—メチルピリジン— 2—ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0365] [化 130]
Figure imgf000103_0001
[0366] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモ 3— メチルピリジン— 2—オールを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続 いて 4—フルオロフェ-ルホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表 題化合物を得た。
[0367] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s), 2.18 (3H, s), 3.31 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.70 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.08— 7.15 (3H, m), 7.43— 7. 48 (2H, m), 7.55 (1H, s), 8.13 (1H, s) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 88]
2-{[4-(2-{[6- (4 フルオロフェ -ル）ピリジン 3 ィル]ォキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0368] [化 131]
Figure imgf000103_0002
[0369] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [W09 825920]を参考にして合成される 2 クロロー 5 ヒドロキシピリジンを出発原料とし て実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続 、て 4 -フルオロフェニルホウ酸を用 、て実 施例 68と同様の操作を行った。得られたィ匕合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mo 1ZL塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[0370] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.22 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.45 (2H, t, J=6.6Hz), 7.28— 7.34 (2H, m), 7.58— 7.62 (2H, m ), 7.96(1H, d, J = 8.7Hz), 8.03— 8.08 (2H, m), 8.39(1H, d, J = 3. OH z). MS:419(M+ + 1).
[実施例 89]
2-{[4-(2-{[6- (4—クロ口フエ-ル）ピリジン— 3—ィル]ォキシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0371] [化 132]
Figure imgf000104_0001
[0372] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [W09 825920]を参考にして合成される 2 クロロー 5 ヒドロキシピリジンを出発原料とし て実施例 67— 1と同様の操作を行!、、続、て 4 -クロ口フエ-ルホウ酸を用 、て実施 例 68と同様の操作を行った。得られたィ匕合物をジェチルエーテルに溶解し、 4mol ZL塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[0373] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.22 (2Η, t, J = 6.4
6
Hz), 4.45 (2H, t, J=6.4Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6Hz)7.58— 7.62 (2H, m), 7.98(1H, d, J = 8.9Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.39(1H, d, J = 2 .9Hz).
MS:435(M+ + 1).
[実施例 90]
2— [ (4— { [ (4，一クロロビフエ-ル - 3 ィル）ォキシ]メチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0374] [化 133]
Figure imgf000104_0002
実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ブロモフエノー ルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 クロ口フエニルホ ゥ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 5.26 (2H, s), 6.95— 7.5
3
2(9H, m).
MS:420(M+ + 1)。
[実施例 91]
2— [ (4 { [ (4，一フルォロビフエ-ル 3 ィル）ォキシ]メチル } 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0376] [化 134]
Figure imgf000105_0001
[0377] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ブロモフエノー ルを出発原料として実施例 67— 1と同様の操作を行い、続いて 4 フルオロフェニル ホウ酸を用いて実施例 68と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 5.26 (2H, s)6.90— 6.97
3
(1H, m), 7.08— 7.19 (4H, m), 7.33— 7.39 (2H, m), 7.50— 7.55 (2H, m).
MS:404(M+ + 1).
[実施例 92]
2— {[4— (2-{[4' フルオロー 3 （メトキシカルボ-ル）ビフエ-ルー 4 ィル]ォ キシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (実施例 92 - 1)
2— (2— {2— [(2— tert—ブトキシ— 1 , 1—ジメチル— 2—ォキソェチル）チォ] 1 , 3—チアゾールー 4ーィル }エトキシ）ー5—ョード安息香酸 メチルエステル
[0378] [化 135]
Figure imgf000105_0002
[0379] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 8. Ogおよび 5 ョード サリチル酸 メチルエステル 7.3gをテトラヒドロフラン 130mLに溶解し、氷冷下、トリ フエニルホスフィン 9. Ogおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 14.9gを添加し、その 後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製することにより、表題 化合物 14.3gを無色油状物として得た。
[0380] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 3.85 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.75(1H, d, J = 8. 7Hz), 7.29(1H, s), 7.70(1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz)8.05(1H, d, J = 2.4 Hz)
(実施例 92— 2)
4-(2-{2-[(2- tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチル）チォ] 1 , 3—チアゾール—4—ィル }ェトキシ）—4'—フルオロービフエ-ルー 3—カルボン 酸 メチルエステル
[0381] [化 136]
Figure imgf000106_0001
[0382] 窒素雰囲気下、実施例 92—1で合成される 2—（2— {2—[ (2— tert ブトキシ 1 , 1—ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }ェトキシ） —5 ョード安息香酸 メチルエステル 5. Ogおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸 1.5 gをジォキサン 40mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 20mLに溶解し、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 0.5 lgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 2.7gを無色油状物として得 た。
[0383] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.89 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.03— 7.14 (3H, m), 7.33(1H, s), 7.48— 7.53 (2H, m), 7.60— 7.63(1H, m), 7.96(1H , d, J = 2.6Hz)
(実施例 92— 3)
2-{[4- (2-{[4' フルオロー 3 （メトキシカルボ-ル）ビフエ-ルー 4 ィル]ォ キシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0384] [化 137]
Figure imgf000107_0001
[0385] 実施例 92— 2で得られた 4一（2— {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1一ジメチルー 2 —ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }ェトキシ）—4，—フルオロー ビフエ-ルー 3—力ルボン酸 メチルエステル 250mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で 精製することにより、表題ィ匕合物 175mgを無色油状物として得た。
[0386] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 3.34 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
3.87 (3H, s), 4.40 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.03— 7. 14 (3H, m), 7.38(1H, s), 7.48— 7.52 (2H, m), 7.63(1H, dd, J = 2.4, 8.4Hz), 7.95 (1H, d, J =2.4Hz)
MS:476(M+ + 1).
[実施例 93]
2— {[4— (2— {[4，—フルオロー 3— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル）ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸
(実施例 93 - 1)
4，ーフルォロー4ー（2—{2—[(2— 6 ーブトキシー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1 , 3 チアゾール 4ーィル }ェトキシ）ビフエニル 3 カルボン酸 [0387] [化 138]
Figure imgf000108_0001
[0388] 実施例 92— 2で合成される 4一（2— {2— [ (2— tert ブトキシー 1, 1ージメチル —2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール—4—ィル }ェトキシ）—4，—フルォロ —ビフエ-ルー 3—カルボン酸 メチルエステル 1. 6gをメタノール 15mLおよびテトラ ヒドロフラン 20mLに溶解し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 15mlをカ卩えて室温に て一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 、表題化合物 1. 3gを油状物として得た。
[0389] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 41 (9Η, s) , 1. 56 (6H, s) , 3. 34 (2H,
3
t, J = 6. 1Hz) , 4. 63 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 7. 09— 7. 18 (4H, m) , 7. 51— 7. 55 (2H, m) , 7. 45 (1H, dd, J = 2. 4, 8. 6Hz) , 8. 33 (1H, d, J = 2. 5Hz) . (実施例 93— 2)
2— { [4— (2— { [4，—フルオロー 3— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル）ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル
[0390] [化 139]
Figure imgf000108_0002
実施例 93— 1で得られる 4' フルオロー 4一（2— {2— [ (2 tert—ブチルー 1, 1 ジメチノレ 2 ォキソェチノレ）チォ] 1 , 3 チアゾーノレ 4ーィノレ }エトキシ）ビフ ェ-ル 3—カルボン酸 170mgおよびモルホリン 43mgをジクロロメタン 2mLに溶解 し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル） N，一ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 94mg、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)—水和物 75mgを順次添カ卩し、室 温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 180mg を無色油状物として得た。
[0392] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.13— 3.2
3
7(4H, m), 3.49-3.53 (2H, m), 3.68— 3.90 (4H, m), 4.10—4.40 (2H , m), 7.00(1H, d, J = 8.7Hz), 7.07— 7.14 (3H, m), 7.43(1H, d, J = 2. 4Hz), 7.46-7.52 (3H, m) .
(実施例 93— 3)
2-{[4-(2-{[4'—フルオロー 3— (モルホリン— 4—ィルカルボ-ル）ビフエ-ル 4 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸
[0393] [化 140]
Figure imgf000109_0001
[0394] 実施例 93— 2で得られた 2— {[4一（2— {[4，一フルオロー 3 （モルホリン— 4ーィ ルカルボ-ル）ビフエ-ルー 4 ィル]ォキシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 180mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 120mgを無色油状物として得た。
[0395] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64—1.66 (6Η, m), 3. 14— 3.28 (4H
3
, m), 3.51— 3.55 (2H, m), 3.67— 3.83 (4H, m), 4.37—4.45 (2H, m), 7.00(1H, d, J = 8.7Hz), 7.07— 7.13 (3H, m), 7.40(1H, d, J = 2.1Hz) , 7.46— 7.54 (3H, m) .
MS:531(M+ + 1).
[実施例 94]
2— ({4— [2—（{3 [(ジメチルァミノ）カルボ-ル]ー4，一フルォロビフエ-ルー 4 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオ ン酸 [0396] [化 141]
Figure imgf000110_0001
[0397] 実施例 93— 1で得られる 4，一フルオロー 4一（2— {2— [(2— tert—ブチルー 1, 1 ジメチノレ 2 ォキソェチノレ）チォ] 1 , 3 チアゾーノレ 4ーィノレ }エトキシ）ビフ ェニルー 3—カルボン酸およびジメチルァミンの塩酸塩を出発原料として実施例 93 — 2および実施例 93— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 2.77 (3H, s), 3.07 (3H,
3
s), 3.24 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.38 (2H, brs), 6.98(1H, d, J = 8.9Hz), 7. 06-7.12(3H, m), 7.39(1H, d, J = 2.3Hz), 7.45— 7.51 (3H, m) .
MS:489(M+ + 1).
[実施例 95]
2-({4-[2-({4'-フルォロ 3 [ (メチルァミノ）カルボ-ル]ビフヱ-ル 4ーィ ル}ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 [0398] [化 142]
Figure imgf000110_0002
[0399] 実施例 93— 1で得られる 4' フルオロー 4一（2— {2— [(2— tert—ブチルー 1, 1 ジメチノレ 2 ォキソェチノレ）チォ] 1 , 3 チアゾーノレ 4ーィノレ }エトキシ）ビフ ヱ二ルー 3—力ルボン酸およびメチルァミンの塩酸塩を出発原料として実施例 93— 2 および実施例 93— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.59 (6Η, s), 2.91— 2.92 (3H, m), 3.
3
34 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.02— 7.13(4H, m), 7. 51— 7.61 (4H, m)8.35(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:475(M+ + 1)。
[0400] [実施例 96]
2— {[4 （2— {[3—（ァミノカルボ-ル）ー4，一フルォロビフエ-ルー 4一ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0401] [化 143]
Figure imgf000111_0001
[0402] 実施例 93— 1で得られる 4' フルオロー 4一（2— {2— [(2 tert—ブチルー 1, 1 ジメチノレ 2 ォキソェチノレ）チォ] 1 , 3 チアゾーノレ 4ーィノレ }エトキシ）ビフ ェニルー 3—力ルボン酸および酢酸アンモ-ゥムを出発原料として実施例 93— 2およ び実施例 93— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 3.31 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
4.49 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.89 (1H, brs), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.4Hz) 7.11(1H, s), 7.43— 7.48 (2H, m), 7.53(1H, dd, J = 2.7, 8.7Hz), 7.85 (1H, brs), 8.29(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:461(M+ + 1).
[実施例 97]
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロ 3 -トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 97 - 1)
2-({4-[2-(4-ブロモ 3 トロフエノキシ）ェチノレ 1, 3 チアゾーノレ - 2 ーィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0403] [化 144]
Figure imgf000111_0002
[0404] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 4 ブロモ —2 二トロフエノール 3.6gをテトラヒドロフラン 82mLに溶解し、氷冷下、トリフエ- ルホスフィン 5.6gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 9.3gを添加し、その後室温に て 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1〜3:1)で精製することにより、表題化合物 8.0 gを無色油状物として得た。
[0405] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 3.28 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 4.40 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.99(1H, d, J = 9. OHz), 7.22(1
H, s), 7.61 (1H, dd, J = 2.5, 9. OHz), 8.00(1H, d, J = 2.5Hz) .
(実施例 97— 2)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロ 3 -トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } -
I, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ル
[0406] [化 145]
Figure imgf000112_0001
[0407] 窒素雰囲気下、実施例 97—1で合成される 2—（{4 [2— (4—プロモー 3 -トロ フエノキシ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 4. Ogおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸 1.33gをジォキサ ン 40mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 20mLに溶解し、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム 0.46gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =5:1〜2:1)で精製することにより、表題化合物 4.3gを無色油状物として得た。
[0408] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 4.46 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.11— 7.17(3H, m), 7.27(1H, s), 7.48— 7.52 (2H, m), 7.68(1H, dd, J = 2.4, 8.7Hz), 8.00 (1H, d, J =2.4Hz).
(実施例 97— 3)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロ 3 -トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0409] [化 146]
Figure imgf000113_0001
[0410] 実施例 97— 2で得られる 2— [ (4— { 2— [ (4，—フルォロ 3 -トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1〜0： 1)で精製することによ り、表題ィ匕合物 167mgを白色固体として得た。
[0411] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s), 3.34 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.46 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.11— 7.17 (3H, m), 7.27(1H, s), 7.47— 7. 52 (2H, m), 7.70(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.99(1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:463(M+ + 1).
[実施例 98]
2— [(4— {2— [(3 アミノー 4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 98 - 1)
2— [(4— {2— [(3 アミノー 4，—フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ
[0412] [化 147]
Figure imgf000113_0002
実施例 97— 2で得られる 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロ 3 -トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 2. Ogをメタノール 20mLに溶解し、触媒量の塩化鉄（III )62mg、活性炭 1.0g、ヒドラジン一水和物 580mgを順次カ卩え、 3時間加熱還流した 。セライトろ過後メタノールを減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去、表題化合物 1.5gを 得た。
[0414] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.29 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.84 (2H, brs), 4.38 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.86— 6.89 (3H , m) , 7.04-7.14 (3H, m), 7.44— 7.48 (2H, m) .
(実施例 98— 2)
2— [(4— {2— [(3 アミノー 4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0415] [化 148]
Figure imgf000114_0001
[0416] 実施例 98— 1で得られる 2—[(4 {2—[(3 アミノー 4，一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 230mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出さ れている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン： 酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 148mgを白色固体とし て得た。
[0417] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.31 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.36 (2H, t, J = 6. OHz), 6.82— 6.92 (3H, m), 7.04— 7.11 (3H, m), 7. 42-7.47 (2H, m) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 99]
2-{[4-(2-{[3- (ァセチルァミノ）ー4，一フルォロビフエ-ルー 4 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0418] [化 149]
Figure imgf000115_0001
[0419] 実施例 98— 1で得られる 2—[(4 {2—[(3 アミノー 4，一フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 3mLに溶解し、氷冷下トリェチ アルミン 0.13mL、ァセチルクロリド 72mgをカ卩えた。 1時間後反応液に水をカ卩え、飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することに より、 N ァセチルイ匕されたィ匕合物 260mgを白色固体として得た。その後、実施例 9 8— 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0420] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 2.22 (3H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 5.7Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.7Hz), 6.93(1H, d, J = 8.4Hz), 7.05— 7. 11 (3H, m), 7.18— 7.21 (1H, m), 7.49— 7.54 (2H, m), 7.83(1H, br s), 8.54 (1H, brs).
MS:475(M+ + 1).
[実施例 100]
2— {[4—（2— {[5—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ 2 メチルプロピオン酸
(実施例 100 - 1)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0421] [化 150]
Figure imgf000115_0002
[0422] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2. 12gおよび 5 ブロ モピリジン一 2—オール 1.22gをテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、氷冷下、トリフエ- ルホスフィン 2.02gおよびジァゾジカルボン酸ジイソプロピル（40%トルエン溶液） 4 . 14mlを添加し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、へキ サンを約 10ml加え、析出した結晶をろ過して除き、ろ液の溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製す ることにより、表題化合物 1.84gを淡黄色油状物として得た。
[0423] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.32 (9Η, s), 1。 50(6Η, s), 3.15(
6
2Η, t, J = 6.6Hz), 4.54 (2Η, t, J = 6.6Hz), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 7. 54 (1H, s), 7.88(1H, dd, J = 2.5Hz, 8.8Hz), 8.27(1H, d, J = 2.5Hz) . (実施例 100— 2)
2-{[4-(2-{[5- (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ル
[0424] [化 151]
Figure imgf000116_0001
[0425] 窒素雰囲気下、実施例 100—1で合成される 2—[ (4— {2—[ (5 ブロモピリジン
2 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert -ブチルエステル 486mgおよび 4 -フルオロフェ-ルホウ酸 297mg をテトラヒドロフラン 10mlおよび ImolZl炭酸水素ナトリウム 10mlに溶解し、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 245mgを加え 4.5時間還流した。反応液を冷 却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 304mgを淡黄 色油状物として得た。
[0426] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.36 (9Η, s), 1.51 (6Η, s), 3.19(
6
2Η, t, J = 6.6Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7Hz), 7. 29 (2H, t, J = 9.0Hz), 7.56(1H, s), 7.70 (2H, dd, J = 5.4Hz, 9Hz), 7.9 8(1H, dd, J = 2.7Hz, 8.7Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.7Hz) .
(実施例 100— 3) 2-{[4-(2-{[5- (4 フルオロフェ -ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0427] [化 152]
Figure imgf000117_0001
[0428] 実施例 100— 2で得られた 2— { [4一（2— { [5—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステルをジクロロメタン 2mlに溶解し、トリフルォロ酢酸 lmlを 加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜2： 1)で精製することにより、表題 化合物 20 lmgを白色固体として得た。
[0429] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.19(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.29 (2H, t, J = 9 .0Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J = 2.7Hz, 8.7Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7Hz), 12.91 (1H, s) .
MS:419(M+ + 1)。
[実施例 101]
2-{[4-(2-{[5- (3 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー2—ィル]チォ}ー2—メチルプロピオン酸
[0430] [化 153]
Figure imgf000117_0002
実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2 および実施例 100— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.20(2Η, t, J = 6.6 Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.88(1H, d, J = 8.7Hz), 7.18(1H, m), 7 .51 (2H, m), 7.56 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 2.7Hz, 6.3Hz), 8.53 (1H , d, J = 2.7Hz), 12.91 (1H, s) .
MS:419(M+ + 1).
[実施例 102]
2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 2— ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0432] [化 154]
Figure imgf000118_0001
[0433] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により得られる化合物を 4molZL塩 酸 酢酸ェチルを作用させることにより、表題化合物を得た。
[0434] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.92(1H, d, J = 8.7Hz), 7.58 (1H, s), 7. 81 (2H, t, J = 8.4Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.10(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.7Hz), 8.57(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 103]
2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 2— ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0435] [化 155]
Figure imgf000118_0002
[0436] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100 - 2および実施例 100 - 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0437] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.21(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.63 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.57(1H, s), 7. 61-7.74 (2H, m), 7.98— 8.00 (2H, m), 8.11(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.4 Hz), 8.57(1H, d, J = 2.4Hz), 12.93(1H, brs) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 104]
2—メチル 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリジン一 2 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0438] [化 156]
Figure imgf000119_0001
[0439] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100 - 2および実施例 100 - 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0440] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.18(2H, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.89(1H, d, J = 8.4Hz), 7.46 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.57(1H, s), 7.79 (2H, d、J = 8.7Hz), 8.03(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.4Hz), 8.50(1H, d, J = 2.7Hz), 12.95 (1H, brs).
MS:485(M+ + 1).
[実施例 105]
2—メチル 2— ({4-[2-({5-[3- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリジン一 2 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0441] [化 157]
Figure imgf000120_0001
[0442] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 100 - 2および実施例 100 - 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0443] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.36 (1H, s), 7. 56-7.62 (2H, m), 7.67(1H, s), 7.72(1H, d, J = 8.1Hz), 8.07(1H, dd , J = 2.1Hz, 9.0Hz), 8.54(1H, d, J = 2.7Hz), 12.93(1H, brs) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 106]
2-{[4-(2-{[5- (4ークロロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0444] [化 158]
Figure imgf000120_0002
[0445] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2およ び実施例 100— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.61 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.52 (2H, d, J = 8 .7Hz), 7.57(1H, s), 7.70 (2H, d、J = 8.7Hz), 8.05(1H, dd, J = 2.7Hz , 8.7Hz), 8.50(1H, d, J = 2.7Hz), 12.95 (1H, s) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 107] 2-{[4-(2-{[5- (3 クロロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0446] [化 159]
Figure imgf000121_0001
[0447] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2およ び実施例 100— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.20(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4Hz), 7.43— 7.52 (2H , m), 7.57(1H, s), 7.64(1H, d, J = 7.5Hz), 7.75(1H, s), 8.05(1H, dd , J = 2.7Hz, 8.4Hz), 8.52(1H, d, J = 2.7Hz), 12.95(1H, s) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 108]
2— {[4— (2— {[5— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリジン— 2—ィル]ォキシ }ェチル） チアゾーノレ 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0448] [化 160]
Figure imgf000121_0002
[0449] 実施例 100— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 100— 2および実施例 100— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.19(2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 4.62 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.56 (1H, s), 7. 67 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.97(1H, s), 8.07(1H
Figure imgf000122_0001
Λί-^-^Λί-^ -^^ 邈べ ^ S [ ^ ( / S /
— 、 ^— ε ' ΐ { ^エ [ 、^ ( / -Ζ- - g)]-s}-^)]-s
(I-OIIpM^) 邈べ ΰ : ( ^ { / s— /— 、 ^ ε 'ΐ [ ^エ（^^ { /
[cm圏第]
•(I + + )S9^:S
•(s
'HI)S6 'ΖΙ '(ΖΗ -Z = i'V 'ΗΙ)Ι9 ·8 '(ΖΗΖ ·8 <ΖΗΖ 'Ζ = ί 'ΡΡ 'ΗΙ)ΖΟ ·8 '(ΖΗ2 ' L 'ΖΗ ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L ' ^ 'ΗΙ)69 ' L '(s 'ΗΙ)99 ' L '(ΖΗ0 · 6 = Γ 'ΗΙ)Ι9 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)Ζ8 ·9 '(ΖΗ9 ·9 = Γ 'Η2)29 '(ΖΗ 9 ·9 = Γ 'Η2)02 Έ '(s 'Η9)09 ·ΐ: 9 (ZH OOS ' Ρ— OS VCI)丽 Ν— Ητ
。 呦^ 挲 CiT^ 《翁^? ε - oomm m - ooip}
M エ
is
Figure imgf000122_0002
- S
Figure imgf000122_0003
[ΐ9ΐ¾]
^ ^ ^Λί^ -ζ-{ ^ [ /y-z- - ε 'ΐ—( / ェ
{^j ^y-Z- ^^^—^ J ^ - - ^-Z)— g] }— ― ] }— S
[601圏第] •(I + +PV)69^:SPV •(s 'ΗΙ)96 'ΖΙ '(ΖΗΖ 'Z = i'V 'ΗΙ)99 ·8 '(ΖΗΖ ·8 <ΖΗΖ ·Ζ = ΓΡΡ '
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 7.84gおよび 5 ブロ モ— 2 クロ口ピリミジン 5. Ogを N, N ジメチルホルムアミド 70mLに溶解し、力リウ ム tert—ブトキシド 3.47gを加え、室温下 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製することにより、表題化合物 6. Ogを無色油状物として得た。
[0454] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.67 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.14(1H, s), 8.51 (2H, s) .
(実施例 110— 2)
2—メチル 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0455] [化 163]
Figure imgf000123_0001
[0456] 窒素雰囲気下、実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン
2 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 600mgおよび 4 トリフルォロメトキシフエ-ルホウ 酸 400mgをジォキサン 6mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 75mgを加え 4時間還流した。反応液を 冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 600mgを無色油状物 として得た。
[0457] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6.7Hz), 4.75 (2H, t, J = 6.7Hz), 7.18 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.68 (2H, s) .
(実施例 110— 3) 2—メチル 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0458] [化 164]
Figure imgf000124_0001
[0459] 実施例 110— 2で得られた 2—メチル 2— ({4— [2 ( 一 [4— (トリフルォロメト キシ）フエ-ル]ピリミジン 2—ィル }ォキシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチルエステル 600mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で 精製することにより、表題ィ匕合物 350mgを白色固体として得た。
[0460] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
4.75 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.13 (1H, s), 7.35 (2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2 H, d, J=8.7Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:486(M+ + 1)。
[実施例 111]
2— { [4—（2— { [5—（4ークロロフヱ-ル）ピリミジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0461] [化 165]
Figure imgf000124_0002
実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2およ び実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.74 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7.13 (1H, s), 7。45(4H, s), 8.68 (2H, s) . MS:436(M+ + 1).
[実施例 112]
2-{[4-(2-{[5- (3 クロロフヱ-ル）ピリミジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0463] [化 166]
Figure imgf000125_0001
[0464] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3 クロロフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2およ び実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.66 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.74 (2H, t, J = 6. OHz), 7.13(1H, s), 7.38 (3H, s), 7.50(1H, s), 8.6 9(2H, s).
MS:436(M+ + 1).
[実施例 113]
2—メチルー 2—（{4 [2—( [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0465] [化 167]
Figure imgf000125_0002
[0466] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0467] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.33 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.76 (2H, t, J = 6. OHz), 7.14(1H, s), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.75(2 H, d, J=8.4Hz), 8.74 (2H, s) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 114]
2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[化 168]
Figure imgf000126_0001
[0469] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0470] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s), 3.33 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.76 (2H, t, J = 6. OHz), 7.14(1H, s), 7.59— 7.75 (4H, m), 8.73 (2H, s).
MS:470(M+ + 1).
[実施例 115]
2— { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）ピリミジン一 2—ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0471] [化 169]
Figure imgf000126_0002
[0472] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0473] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.74 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.13(1H, s), 7。 23— 7.39 (2H, m), 7.53— 7. 56 (IH, m), 8.66 (2H, s) .
MS:454(M+ + 1)。
[実施例 116]
2-{[4-(2-{[5-(3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]ォキシ }ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0474] [化 170]
Figure imgf000127_0001
[0475] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.75 (2H, t, J = 6. OHz), 7.13(1H, s), 7.34(1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz), 7 .56(1H, d, J = 8.4Hz), 7.60(1H, d, J = 2.1Hz), 8.68 (2H, s) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 117]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]ピ リミジン— 2 ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ）プロピオン 酸
(参考例 1)
4, 4, 5, 5—テトラメチル— 2— [4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]— 1, 3, 2 ジォキサボロラン
[0476] [化 171]
Figure imgf000127_0002
[0477] トリフルォロメタンスルホン酸 2, 2, 2 トリフルォロェチルエステル 5. Ogおよび 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール 5. Ogを N, N ジメチノレホノレムアミド 50mlに溶解し、炭酸カリウム 1.86gをカロ免て 50oC で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5:1)で精製することにより、表題化合物 2 .6gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.34(12H, s), 4.37 (2Η, q, J = 8.1Hz),
3
6.93 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.7Hz) .
[0478] [化 172]
Figure imgf000128_0001
[0479] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 1で合成される 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2— [4一（2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]— 1, 3, 2 ジォキサボロランを出発原料とし 、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0480] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.31 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.40 (2H, q, J = 8.4Hz) , 4.73 (2H, t, J = 6.0Hz) , 7.06 (2H, d, J = 8.7H z), 7.13(1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.66 (2H, s) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 118]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [3— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]ピ リミジン— 2 ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ）プロピオン 酸
(参考例 2)
4, 4, 5, 5—テトラメチル— 2— [3— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]— 1, 3, 2 ジォキサボロラン [0481] [化 173]
Figure imgf000129_0001
[0482] トリフルォロメタンスルホン酸 2, 2, 2 トリフルォロェチルエステルおよび 3—（4, 4 , 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノールを出発原料 とし、参考例 1と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.37(12H, s), 4.38 (2Η, q, J = 8.1Hz),
3
7.04-7.08 (1H, m), 7.30— 7.36 (2H, m), 7.48— 7.51 (1H, m) .
[0483] [化 174]
Figure imgf000129_0002
[0484] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 2で合成される 4, 4, 5, 5—テトラメチルー 2— [3—（2 , 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]— 1, 3, 2 ジォキサボロランを出発原料とし 、実施例 110— 2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0485] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.32 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.42 (2H, q, J = 8.4Hz) , 4.74 (2H, t, J = 6. OHz), 6.96— 7.20 (4H, m) , 7.44 (1H, t, J = 8.1Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 119]
2—メチル—2— { [4— (2— { [5— (4 プロピルフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0486] [化 175]
Figure imgf000129_0003
[0487] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 プロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110— 2 および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.60—1.71(
3
8H, m), 2.63 (2H, t, J=7.3Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.72 (2H, t, J =6. 1Hz), 7.13 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.68 (2H, s).
MS:444(M+ + 1).
[実施例 120]
2—メチル 2— { [4— (2— { [5— (4—イソプロピルフエ-ル）ピリミジン一 2—ィル] ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0488] [化 176]
Figure imgf000130_0001
[0489] 実施例 110— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)ォキ シ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 110 —2および実施例 110— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.28 (6Η, d, J = 6.9Hz), 1.65 (6H, s),
3
2.91— 3.01 (1H, m), 3.31 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.72 (2H, t, J = 6.1Hz), 7. 13(1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.68(2 H, s).
MS:444(M+ + 1)。
[実施例 121]
2— {[4— (2— {[3 シァノ 5— (4 フルオロフェ -ル）ピリジン一 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0490] [化 177]
Figure imgf000131_0001
[0491] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO 0224694]などを参考に合成される 5 ブロモ—2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原 料として実施例 110— 1と同様の操作を行!、、続 、て 4 フルオロフェ-ルホウ酸を 用いて実施例 110— 2および 110— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得 た。
[0492] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s), 3.35 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
4.79 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.14— 7.20 (3H, m), 7.42— 7.48 (2H, m), 8. 00 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4Hz) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 122]
2— {[4— (2— {[5— (4 クロ口フエ-ル） 3 シァノピリジン一 2 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0493] [化 178]
Figure imgf000131_0002
[0494] 実施例 4で合成される 2— { [4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO 0224694]などを参考に合成される 5 ブロモ—2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原 料として実施例 110— 1と同様の操作を行!、、続、て 4 -クロ口フエ-ルホウ酸を用 ヽ て実施例 110— 2および 110— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0495] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s), 3.35 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
4.79 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.20(1H, s), 7.40— 7.48 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.4Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:460(M+ + 1). [実施例 123]
2-{[4-(2-{[6- (4 フルオロフェ -ル）ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(実施例 123— 1)
2-[(4-{2-[(6-クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0496] [化 179]
Figure imgf000132_0001
[0497] 実施例 4で合成される 2—{ [4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2. Ogおよび 3, 6 ジ クロ口ピリダジン 1.2gを N, N ジメチルホルムアミド 30mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 0.9gをカ卩え、室温下 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精 製することにより、表題化合物 1.7gを無色油状物として得た。
[0498] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.30 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.92(1H, d, J = 9.0Hz), 7.09(1 H, s), 7.36 (1H, d, J = 9.6Hz) .
(実施例 123— 2)
2-{[4-(2-{[6- (4 フルオロフェ -ル）ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル）
3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエス
[0499] [化 180]
Figure imgf000132_0002
窒素雰囲気下、実施例 123— 1で合成される 2—[ (4— {2—[ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 500mgおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸 292mg をジォキサン 6mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、テトラキス（ト リフエ-ルホスフィン)パラジウム 80mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸 ェチル = 3 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 400mgを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 43 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 35 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz) , 4. 91 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 7. 02 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 12— 7. 18 (3H, m) , 7. 74 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 97— 8. 02 (2H, m) .
(実施例 123— 3)
2— { [4— (2— { [6—（4 フルオロフェ -ル）ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル）
3 チアゾーノレ 2 ィル」チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0502] [化 181]
Figure imgf000133_0001
[0503] 実施例 123— 2で得られた 2— { [4一（2— { [6—（4 フルオロフヱ-ル）ピリダジン
3 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 400mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフルォロ 酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製すること により、表題ィ匕合物 290mgを白色固体として得た。
[0504] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 65 (6Η, s) , 3. 36 (2H, t, J = 6. 1Hz) ,
3
4. 89 (2H, t, J = 6. 1Hz) , 7. 08— 7. 22 (4H, m) , 7. 77 (1H, d, J = 9. OHz) , 7. 96— 8. 01 (2H, m) .
MS :420 (M+ + 1) .
[実施例 124]
2— { [4—（2— { [6—（4ークロロフヱ-ル）ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [0505] [化 182]
Figure imgf000134_0001
[0506] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および 実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.89 (2H, t, J = 6. OHz), 7.08 (IH, s), 7.14(1H, d, J=9.3Hz), 7.46— 7.50 (2H, m), 7.78 (IH, d, J = 9.3Hz), 7.92— 7.96 (2H, m) .
MS:436(M+ + 1).
[実施例 125]
2—メチルー 2— ({4-[2-({6-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジン 3 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0507] [化 183]
Figure imgf000134_0002
[0508] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0509] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
4.91 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.09(1H, s), 7.19(1H, d, J=9.3Hz), 7.76(2 H, d, J=8.1Hz), 7.84(1H, d, J = 9. OHz), 8.12(2H, d, J = 8.4Hz) .
MS:470(M+ + 1)。
[実施例 126]
2—メチル 2— ({4— [2— ({6— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリダジン一 3 ーィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0510] [化 184]
Figure imgf000135_0001
[0511] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4— (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 123— 2および実施例 123 - 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0512] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
4.90 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.08 (1H, s), 7.16(1H, d, J=9.5Hz), 7.35(2 H, brd, J = 8.4Hz), 7.79(1H, d, J = 9.1Hz), 8.02— 8.05 (2H, m) .
MS:486(M+ + 1).
[実施例 127]
2—メチルー 2— {[4-(2-{4-[5- (トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル]フエノ キシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(実施例 127 - 1)
2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボ ロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ]プロピオ ン酸 tert ブチルエステル
[0513] [化 185]
Figure imgf000135_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ }一 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 6.89gおよび 4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノール 5. Ogをテ トラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、トリフエ-ルホスフィン 5.95gおよびジァゾ ジカルボン酸ジェチル 3.95gを添カ卩し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を 減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチ ル =5:1)で精製することにより、標記化合物 9. lgを無色油状物として得た。
[0515] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.33(12H, s), 1.41 (9Η, s), 1.57 (6H
3
, s), 3.25 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.32 (2H, t, J=6.6Hz), 6.88 (2H, d, J = 8 .4Hz), 7.12(1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.4Hz) .
(実施例 127— 2)
2—メチルー 2— {[4-(2-{4-[5- (トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル]フエノ キシ }ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルェ ステル
[0516] [化 186]
Figure imgf000136_0001
[0517] 窒素雰囲気下、実施例 127— 1で合成される 2—メチル—2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]ェチル } -1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル 700mg および 2 ブロモ 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 313mgをジォキサン 6mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 3mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラ ジゥム 80mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製す ることにより、表題ィ匕合物 650mgを無色油状物として得た。
[0518] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.15(1 H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.91— 7.95(1H, m), 7.99 (2H, d, J = 8 .7Hz), 8.89 (1H, s) .
(実施例 127— 3)
2—メチルー 2— {[4-(2-{4-[5- (トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル]フエノ キシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 [0519] [化 187]
Figure imgf000137_0001
[0520] 実施例 127— 2で得られた 2—メチル 2— { [4— (2— {4— [5— (トリフルォロメチ ル）ピリジンー2 ィル]フエノキシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プ ロピオン酸 tert—ブチルエステル 650mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォ 口酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製するこ とにより、表題ィ匕合物 340mgを白色固体として得た。
[0521] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.30 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
4.37 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.12(1H, s), 7.77(1 H, d, J=8.3Hz), 7.93-7.98 (3H, m), 8.91 (1H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 128]
2—メチルー 2— {[4-(2-{4-[6- (トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル]フエノ キシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0522] [化 188]
Figure imgf000137_0002
[0523] 実施例 127— 1で合成される 2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 6— ( トリフルォロメチル)ピリジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0524] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.30 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.36 (2H, t, J = 6. OHz), 6.99 (2H, d, J = 9. OHz), 7.13(1H, s), 7.54(1 H, dd, J=l.2, 6.6Hz), 7.82— 7.88 (2H, m), 8.01 (2H, d, J = 9. OHz). MS:469(M+ + 1).
[実施例 129]
2—[(4 {2—[4ー（5—フルォロピリジンー2—ィル）フヱノキシ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0525] [化 189]
Figure imgf000138_0001
[0526] 実施例 127— 1で合成される 2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ ール 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 ブロモー 5— フルォロピリジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
[0527] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.29 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.36 (2H, t, J = 6. OHz), 6.97 (2H, d, J = 9. OHz), 7.11(1H, s), 7.44— 7.48 (1H, m), 7.62— 7.67(1H, m), 7.85 (2H, d, J = 9. OHz), 8.50(1H , d, J = 2.7Hz).
MS:419(M+ + 1).
[実施例 130]
2— [ (4— { 2— [4— (5 クロ口ピリジン一 2 ィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0528] [化 190]
Figure imgf000138_0002
実施例 127— 1で合成される 2—メチル—2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 5 ジクロロピ リジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作により表
Figure imgf000139_0001
Κ6ΐ^ ] [eseo] 邈べ ΰ : ^ S [ ^ ( / S— /— 、 ^
-ε Ί- { ェ [ 、^,ェ ( /y-z -
Figure imgf000139_0002
第]
•(I++ )OS^:S
•(s 'HS)9
9 ·8 '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'Η2)ΐε ·8 '(s 'ΗΙ)2Ι ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'Η2)86 ·9 '(ζ
HI ·9 = Γ ΉΖ)1£ · '(ΖΗΙ ·9 = Γ ΉΖ)6Ζ Έ '(ΖΗΖ ·Ζ = Γ¾ 'Η2)89 '2
'(s 'Η9)29 Ί '(ΖΗΖ · = Γ'ΐ 'HS)IS ·ΐ: 9 (zHPVOOS <S10aO)H N-Hx [f£ 0 c-Q-cm^- Ζ- ^Λί-^-^Λί-^ - W 濯べ 1 ( -z - /—
、 ^—ε ' I - { /^ [^ ^Δ ( /y-z - - ζ 'ε Ί- /^
64^- '9 ' '^)→^-Ζ}→ -Ζ- /^-Ζ^^^Ι-ΙΖΙ\ Μ KSSO]
Figure imgf000139_0003
[ΐ6ΐ¾] [sseo]
-ε Ί-{ ^エ [ 、^,ェ
Figure imgf000139_0004
[xsxpM^] [Tseo]
•(ZHS 'Ζ=ΓΡ 'Ηΐ)ε9 ·8 '(
ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'Η2)98 ' L '(ZHS ·8 'ε ·Ζ = ΓΡΡ 'HI)SZ ' L '(ZHS ·8=ΓΡ 'Η
1)19 ' L '(s 'ΗΙ)ΙΙ ' L '(ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'Η2)Ζ6 ·9 '(ΖΗΙ ·9 = Γ 'HS)9S '
'(ΖΗΙ ·9 = Γ 'Η2)82 ·ε '(s 'Η9)Ι9 ·ΐ: 9 (zHPVOOS <S10aO)H N-Hx [OSSO]
8CT
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900Z OAV [0536] 実施例 127— 1で合成される 2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テト ラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチル }—1, 3 チア ゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5— プロピルピリミジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
[0537] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.98 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.61 (6H, s),
3
1.62-1.72 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.29 (2H, t, J = 6. OHz), 4.37 (2H, t, J = 6. OHz), 6.97 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.11 (1H, s), 8.32(2 H, d, J=8.9Hz), 8.58 (2H, s) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 133]
2—メチルー 2— {[4-(2-{4-[4- (トリフルォロメチル）ピリミジン 2 ィル]フエ ノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0538] [化 193]
Figure imgf000140_0001
[0539] 実施例 127— 1で合成される 2—メチル 2— [(4— {2— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4一 ( トリフルォロメチル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 127— 2および実施例 127— 3 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0540] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.31 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.38 (2H, t, J = 6. OHz), 6.99 (2H, d, J = 9. OHz), 7.13(1H, s), 7.42(1 H, d, J=4.8Hz), 8.43 (2H, d, J = 9. OHz), 8.97(1H, d, J=4.8Hz) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 134]
2-[(4-{2-[4-(l, 3-ベンズォキサゾールー 2 ィル）フエノキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 •8-Z6 ' L '(ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)98 ' L '(^ 'ΗΙ)09 ' L→ ' L '(^ 'HI)8S ' L
-Z£ ' L '(s 'HI)II ' L '(ΖΗΖ ·8 = ΓΡ 'HS)Z6 ·9 ' (ZUZ ·9 = Γ 'UZ)^£ '
'(ΖΗΖ ·9 = Γ 'UZ)SZ ·ε '(s 'Η9)29 ·ΐ: 9 (zHPVOOS <S10aO)H N-Hx [9½0]
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0002
濯べ ΰ : -ζ- /—
、 ^—ε ' I - { /^ [^ ^Δ ( /y-z - - ζ 'ε Ί- /^
64^-9 '9 ' ' )-V]-Z}→)^-Z-^^-ZW^^l-LZlU ^ [S½0]
Figure imgf000141_0003
[36ΐ^ ] [^SO]
Figure imgf000141_0004
[ ^ ( / S— /— 、 ^ S
I - { ^エ [ 、^,ェ （ / — s— /— 、 ^ :^ -ε
•(I + + )I^:S
•(ZHZ ·8 =
Γ'Ρ 'HS)ZI '8(m 'ΗΙ)9Ζ ' L-ZL ' L '(^ 'ΗΙ)Ζ9 Ί-£ ' L ' ΉΖ)^£ ' L
-IS ' L '(s 'ΗΙ)2Ι ' L '(ΖΗΖ ·8 = ΓΡ 'Η2)Ι0 ' L ' (ΖΗΖ ·9 = Γ 'UZ)L£ '
'(ΖΗΖ ·9 = Γ ΉΖ)0£ ·ε '(s 'Η9)Ι9 ·ΐ: 9 (zHPVOOS ,sioao)H N-Hx [ε SO] ^ xベ:^ -
Figure imgf000141_0005
/ — /—
、 ^—ε ' I - { /^ [^ ^Δ ( /y-z - - ζ 'ε Ί- /^
64^- '9 ' '^)→^-Ζ}→ -Ζ- /^-Ζ^^^Ι-ΙΖΙ\ Μ [ SO]
Figure imgf000141_0006
[ΐ 0] on
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900Z OAV 05 (3H, m).
MS:457(M+ + 1)。
[実施例 136]
2-{[4-(2-{2, 6 ジメチルー 4— [5 （トリフルォロメチル）ピリジンー2 ィル] フエノキシ }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0547] [化 196]
Figure imgf000142_0001
[0548] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 6 ジメチル -4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール を出発原料とし、実施例 127と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.67 (6Η, s), 2.29 (6H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.20(1H, s), 7.66 (2H, s), 7.8 0(1H, d, J = 8.3Hz), 7.96— 8.00(1H, m), 8.93(1H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 137]
2— { [4— (2— {2—メトキシ— 4— [5- (トリフルォロメチル）ピリジン— 2—ィル]フエ ノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [0549] [化 197]
Figure imgf000142_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—メトキシー 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノールを 出発原料とし、実施例 127と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.97 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.23(1 H, s), 7.53(1H, dd, J = 2.0, 8.4Hz), 7.71 (IH, d, J = 2. OHz), 7.82(1 H, d, J=8.3Hz), 7.97(1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 8.93 (IH, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 138]
2-[(4-{2-[4- (5—ェチルピリミジン— 2—ィル） -2, 6 ジメチルフエノキシ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0551] [化 198]
Figure imgf000143_0001
[0552] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 6 ジメチル -4- (4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン 2 ィル）フエノール を出発原料として実施例 127— 1と同様の操作を行!、、続いて 2 クロ口 5 ェチ ルピリミジンを用 、て実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作を行うことに より表題ィ匕合物を得た。
[0553] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.65 (6H, s),
3
2.26 (6H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.28 (2H, t, J=6.2Hz), 4.13(2 H, t, J = 6.2Hz), 7. 17(1H, s), 8.01 (2H, s), 8.63 (2H, s) .
MS:458(M+ + 1).
[実施例 139]
2— [(4— {2— [4— (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） 2—メトキシフエノキシ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0554] [化 199]
Figure imgf000143_0002
[0555] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル）一 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—メトキシー 4 一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2 ィル）フエノールを 出発原料として実施例 127— 1と同様の操作を行い、続いて 2 クロ口 5 ェチル ピリミジンを用 ヽて実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の操作を行うことによ り表題化合物を得た。
[0556] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.66 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.34 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.96 (3H, s), 4.41(2 H, t, J = 6.3Hz), 7.20(1H, s), 7.95— 8.00 (2H, m), 8.61 (2H, s) .
MS:460(M+ + 1).
[実施例 140]
2—メチルー 2— { [4一（2— {2—メチルー 4 [5 （トリフルォロメチル）ピリジンー2 ィル]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 (実施例 140 - 1)
2— ({4— [2— (4 ョード 2—メチルフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール - 2 ーィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0557] [化 200]
Figure imgf000144_0001
[0558] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.89gおよび 4ーョー ド一 2—メチルフエノール 3. Ogをテトラヒドロフラン 30mLに溶解し、氷冷下、トリフエ -ルホスフィン 3.36gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 2.23gを添加し、その後 室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =6:1)で精製することにより、標記化合物 4. 4gを無色油状物として得た。
[0559] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s) , 1.56 (6H, s), 2.09 (3H,
3
s), 3.24 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.25 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.58(1H, d, J = 9. 3Hz), 7.10(1H, s), 7.39— 7.42 (2H, m) . (実施例 140— 2)
2—メチルー 2—[(4 {2—[2—メチルー 4ー（4, 4, 5, 5—テトラメチル- ージォキサボロラン 2 ィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール
チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0560] [化 201]
Figure imgf000145_0001
[0561] 非特許文献 Q[. Org. Chem.65, 164 (2000)]などを参考にして、窒素雰囲気下 、実施例 140— 1で合成される 2— ({4— [2— (4 ョード 2—メチルフエノキシ)ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステル 2.40g、 4, 4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3, 2 ジォキサボロラン 887mg およびトリェチルァミン 1.53gをジォキサン 20mLに溶解し、 [1, 1，—ビス（ジフエ- ルフォスフイノ）フエ口セン]ジクロロパラジウム（II) 110mgをカ卩えて 80°Cで 2時間撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル =7: 1〜4： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 800m gを無色油状物として得た。
[0562] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.35(12H, s), 1.42 (9Η, s), 1.59 (6H
3
, s), 2. 17(3H, s), 3.29 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.34 (2H, t, J = 6.5Hz), 6. 84 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.14(1H, s), 7.59(1H, s), 7.63(1H, d, J = 8.1 Hz).
(実施例 140— 3)
2—メチルー 2— { [4一（2— {2—メチルー 4 [5 （トリフルォロメチル）ピリジンー2 ィル]フエノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 [0563] [化 202]
Figure imgf000145_0002
[0564] 実施例 140— 2で合成される 2—メチルー 2— [(4 {2— [2—メチルー 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— ブロモ 5 (トリフルォロメチル)ピリジンを用 V、て実施例 127— 2および実施例 127 —3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0565] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s), 2.20 (3H, s), 3.32 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 4.38 (2H, t, J = 6. OHz), 6.93(1H, d, J = 8.1Hz), 7.12(1 H, s), 7.75-7.82 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.89(1H, s) .
MS:483(M+ + 1)。
[実施例 141]
2-[(4-{2-[4-(5-ェチルピリミジン一 2 ィル） -2-メチルフエノキシ]ェチル
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0566] [化 203]
Figure imgf000146_0001
[0567] 実施例 140— 2で合成される 2—メチルー 2— [(4 {2— [2—メチルー 4一（4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2 ジォキサボロランー2 ィル）フエノキシ]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 ク ロロ一 5 ェチルピリミジンを用 、て実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様の 操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0568] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.60 (6H, s),
3
2.63 (3H, s), 2.66 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.31 (2H, t, J=6.1Hz), 4.38(2 H, t, J = 6.1Hz), 6.67(1H, d, J = 8.6Hz), 7. 11(1H, s), 8.14— 8.19(2 H, m), 8.63 (2H, s) .
MS:444(M+ + 1).
[実施例 142]
2— { [4— (2— {2 フルオロー 4— [5 （トリフルォロメチル）ピリジンー2 ィル]フエ ノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (実施例 142
[0569] [化 204]
Figure imgf000147_0001
[0570] 2— ({4— [2— (4 ブロモ 2 フルオロフエノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. Ogおよび 4 ブロモ —2 フルオロフェノール 1. 91gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、氷冷下、トリフ ェニルホスフィン 2. 62gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 1. 74gを添カ卩し、その後 室温にて 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル =6 : 1)で精製することにより、標記化合物 3. 2gを無色油状物として得た。
[0571] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 41 (9Η, s) , 1. 57 (6H, s) , 3. 26 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz) , 4. 33 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 85 (1H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 14— 7. 24 (3H, m) .
(実施例 142— 2)
2— [ (4— {2— [2 フルォロ一 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサ ボロラン 2 ィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ] 2— メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0572] [化 205]
Figure imgf000147_0002
非特許文献 Qi. Org. Chem. 65, 164 (2000) ]などを参考にして、窒素雰囲気下 、実施例 142—1で合成される 2— ({4- [2- (4ーブロモー 2 フルオロフエノキシ） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 1. 65g、 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン 665m gおよびトリェチルァミン 1.05gをジォキサン 20mLに溶解し、ジクロロビス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム 73mgを加えて 100°Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル =6: 1〜4： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 440mgを無色油状物として得た
[0574] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.35(12H, s), 1.42 (9Η, s), 1.59 (6H
3
, s), 3.30 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.39 (2H, t, J=6.7Hz), 6.97(1H, t, J = 8 . 1Hz), 7.20(1H, s), 7.47— 7.53 (2H, m) .
(実施例 142— 3)
2— { [4— (2— {2 フルオロー 4 [5 （トリフルォロメチル）ピリジンー2 ィル]フエ ノキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [0575] [化 206]
Figure imgf000148_0001
[0576] 実施例 142— 2で合成される2—[(4 {2—[2—フルォロー4ー（4, 4, 5, 5—テト ラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチル }—1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 -ブロモ 5 (トリフルォロメチル)ピリジンを用 V、て実施例 127— 2および実施例 1 27— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0577] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.33 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.44 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7.07(1H, t, J = 8.5Hz), 7.18(1H, s), 7.74— 7.84 (3H, m), 7.93— 7.97(1H, m), 8.89(1H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 143]
2-[(4-{2-[4-(5-ェチルピリミジン 2 ィル） -2-フルオロフエノキシ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0578] [化 207]
Figure imgf000149_0001
[0579] 実施例 142— 2で合成される 2— [(4 {2— [2 フルオロー 4一（4, 4, 5, 5—テト ラメチル一 1, 3, 2 ジォキサボロラン一 2—ィル）フエノキシ]ェチル }—1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 —クロ口 5 ェチルピリミジンを用いて実施例 127— 2および実施例 127— 3と同様 の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0580] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.33 (2H, t, J = 6. 1Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.1H z), 7.04 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.18(1H, s), 8.08— 8.10(1H, m), 8.13(1 H, s), 8.63 (2H, s).
MS:448(M+ + 1).
[実施例 144]
2 メチル -2-[(4-{2-[4- (フエ-ルェチュル）フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸
(実施例 144 1)
2—（{4 [2—（4ーョードフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0581] [化 208]
Figure imgf000149_0002
[0582] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 7. Ogおよび 4 ョード フエノール 5.08gをテトラヒドロフラン lOOmLに溶解し、氷冷下、トリフエ-ルホスフィ ン 6.06gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル 4.02gを添加し、その後室温にて 8時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶 媒;へキサン:酢酸ェチル =10:1)で精製することにより、標記化合物 7.5gを無色 油状物として得た。 [0583] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.41 (9H, s), 1.57 (6H, s), 3.22 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.26 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.10(1 H, s), 7.53 (2H, d, J = 8.7Hz) .
(実施例 144 2)
2-({4-[2- (4ーョードフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 メチルエステル
[0584] [化 209]
Figure imgf000150_0001
[0585] 実施例 144 1で得られた 2—（{4 [2—（4ーョードフエノキシ）ェチル] 1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 6.0 gをジクロロメタン 25mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 20mLを加え室温で 12時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をメタノール 60mLに溶解し、氷冷下塩化チォ ニル 5.63gを添加して 4時間還流した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；へキサン:酢酸ェチル =6: 1〜4:1)で精製することにより、表題化合物 5.2gを無 色油状物として得た。
[0586] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s), 3.22 (2H, t, J = 6.6Hz),
3
3.69 (3H, s), 4.27 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.68 (2H, d, J=9. OHz), 7.10(1 H, s), 7.54 (2H, d, J = 9. OHz).
(実施例 144 3)
2 メチル -2-[(4-{2-[4- (フエ-ルェチュル）フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸 メチルエステル
[0587] [化 210]
Figure imgf000150_0002
[0588] 窒素雰囲気下、実施例 144 2で合成される 2—（{4 [2—（4ーョードフエノキシ） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）ー2 メチルプロピオン酸 メチルエス テル 600mgおよびェチニルベンゼン 145mgを N, N ジメチルホルムアミド 2mLお よびトリェチルァミン 6mLに溶解し、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 1 Omgおよびヨウ化銅（I) 5mgをカ卩ぇ 60°Cで 1時間撹拌した。反応液を冷却し、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェ チル = 5 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 400mgを黄色油状物として得た。
[0589] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 61 (6Η, s) , 3. 25 (2H, t, J = 6. 6Hz) ,
3
3. 69 (3H, s) , 4. 32 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 87 (2H, d, J=8. 8Hz) , 7. 13 (1 H, s) , 7. 31— 7. 34 (3H, m) , 7. 43— 7. 52 (4H, m) .
(実施例 144 4)
2 メチルー2—[ (4 {2—[4 （フエ-ルェチュル）フエノキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[0590] [化 211]
Figure imgf000151_0001
[0591] 実施例 144 3で得られた 2—メチルー 2— [ (4 {2— [4 （フエ-ルェチュル）フ エノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 メチルエステ ル 400mgをメタノール 4mLおよびテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 ImolZL水酸化 ナトリウム水溶液 2mLを加え室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 10 %クェン酸水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 290 mgを微黄色油状物として得た。
[0592] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 62 (6Η, s) , 3. 27 (2H, t, J = 6. 3Hz) ,
3
4. 31 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 86 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 10 (1H, s) , 7. 31— 7.34 (3H, m), 7.43— 7.52 (4H, m) .
MS:424(M+ + 1).
[実施例 145]
2-{[4-(2-{4-[ (4 フルオロフヱ-ル）ェチュル]フエノキシ }ェチル） 1, 3— チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0593] [化 212]
Figure imgf000152_0001
[0594] 実施例 144— 2で合成される 2—（{4 [2— (4 ョードフエノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチ-ルー 4 フルォロベンゼンを出発原料とし、実施例 144 3および実施例 144 —4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.27 (2H, t, J = 6.1Hz),
3
4.31 (2H, t, J = 6. 1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.9Hz), 6.99— 7.05 (2H, m) , 7.10(1H, s), 7.41— 7.50 (4H, m) .
MS:442(M+ + 1)。
[実施例 146]
2—メチルー 2—（{4 [2—（4 { [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ェチュル }フエ ノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0595] [化 213]
Figure imgf000152_0002
実施例 144— 2で合成される 2— ({4— [2— (4 ョードフエノキシ)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチニル— 4— (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 144— 3および 実施例 144— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6H, s), 3.28 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.10(1H, s), 7.46(2 H, d, J=8.7Hz), 7.59 (4H, s) .
MS:492(M+ + 1).
[実施例 147]
2—メチルー 2— ({4-[2-(4-{[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ェチュル }フエ ノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0597] [化 214]
Figure imgf000153_0001
[0598] 実施例 144— 2で合成される 2—（{4 [2— (4 ョードフエノキシ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 メチルエステルおよび 1 ェチニル— 3— (トリフルォロメチル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 144— 3および 実施例 144— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 3.28 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.32 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.10(1H, s), 7.42— 7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.76 ( 1H, s).
MS:492(M+ + 1).
[実施例 148]
2 -メチル 2— [(4— {2— [4— (4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）フエノキシ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
(実施例 148 - 1)
2 -メチル 2— [(4— {2— [4— (4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）フエノキシ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル [0599] [化 215]
Figure imgf000154_0001
[0600] 窒素雰囲気下、実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2—（4—プロモフエノキシ） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 800mgおよび 1—フエ-ルビペラジン 425mgをトルエン 5mLに溶解し 、ナトリウム tert—ブトキシド 185mg、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 80. lmg、 2- (ジ— tert ブチルホスフイノ）ビフエ-ル 52. 2mgを添カ卩し、 4時間還流し た。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 490mg を黄色油状物として得た。
[0601] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 42 (9Η, s) , 1. 58 (6H, s) , 3. 20— 3. 2
3
5 (6H, m) , 3. 32— 3. 36 (4H, m) , 4. 26 (2H, t, J = 6. 6Hz) , 6. 84— 7. 00 ( 7H, m) , 7. 13 (1H, s) , 7. 26— 7. 32 (2H, m) .
(実施例 148— 2)
2 -メチル 2— [ (4— {2— [4— (4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）フエノキシ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0602] [化 216]
Figure imgf000154_0002
[0603] 実施例 148— 1で得られた 2—メチルー 2— [ (4 {2— [4一（4 フエ-ルビペラジ ン 1 ィル）フエノキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン 酸 tert ブチルエステル 490mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2 mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより 、表題ィ匕合物 330mgを白色固体として得た。 [0604] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6H, s), 3.25 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.42-3.60 (8H, m), 4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.94 (2H, d, J = 9. OHz) , 7.02-7.09 (4H, m), 7.32— 7.38 (4H, m) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 149]
2-{[4-(2-{4-[4- (4 フルオロフェ -ル）ピぺラジン一 1—ィル]フエノキシ } ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0605] [化 217]
Figure imgf000155_0001
[0606] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 1— (4 フルオロフヱニル)ピぺラジンを出発原料とし、実施例 148と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.45-3.56 (8H, m), 4.30 (2H, t, J = 6. OHz), 6.94 (2H, d, J = 9. OHz) , 7.01-7.04 (4H, m), 7.09(1H, s), 7.33 (2H, d, J = 9. OHz).
MS:502(M+ + 1).
[実施例 150]
2—メチルー 2— ({4-[2-(4-{4-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }フエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 [0607] [化 218]
Figure imgf000155_0002
実施例 67—1で合成される 2—（{4 [2— (4 ブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 1— [4— (トリフルォロメチル)フエニル]ピぺラジンを出発原料とし、実施例 148と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.22— 3.27 (6H, m), 3.
3
43-3.52 (4H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 6 .95-6.99 (4H, m), 7.09(1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS:552(M+ + 1)。
[実施例 151]
2 メチル 2— [ (4— { 2— [4— (4 フエ-ルビペリジン 1—ィル）フエノキシ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0609] [化 219]
Figure imgf000156_0001
[0610] 実施例 67— 1で合成される 2—（{4 [2—（4ーブロモフエノキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルお よび 1—フエ-ルビペリジンを出発原料とし、実施例 148と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 2.04— 2.12(2H, m), 2.
3
45— 2.57 (2H, m), 2.77— 2.85(1H, m), 3.24— 3.34 (4H, m), 3.76— 3.81 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0Hz), 7.09 ( 1H, s), 7.23-7.38 (5H, m), 7.53 (2H, d, J = 9.0Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 152]
2—メチルー 2— {[4— ({[4' （トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メトキシ} メチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(実施例 152 - 1)
2— [ (4— { [ (4 ブロモベンジル）ォキシ]メチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル） チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [0611] [化 220]
Figure imgf000157_0001
[0612] 実施例 10で合成される 2— {[4— (ヒドロキシメチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 4 ブロモベ ンジルブロミド 4. 75gを N, N ジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 2. 33gをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで 抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 1)で精 製することにより、表題化合物 4. 5gを無色油状物として得た。
[0613] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 45 (9Η, s) , 1. 62 (6H, s) , 4. 61 (2H,
3
s) , 4. 69 (2H, s) , 7. 27 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 34 (1H, s) , 7. 50 (2H, d, J =8. 3Hz) .
(実施例 152— 2)
2—メチルー 2—{ [4 ({ [4' （トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メトキシ} メチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル [0614] [化 221]
Figure imgf000157_0002
[0615] 窒素雰囲気下、実施例 152—1で合成される 2—[ (4— { [ (4 ブロモベンジル)ォ キシ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1. Ogおよび 4 （トリフルォロメチル）フエ-ルホウ酸 62 lmgをジ ォキサン 10mLおよび 2molZL炭酸水素ナトリウム水溶液 5mLに溶解し、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 162mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し、 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 900mgを無色油状物として 得た。 [0616] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9H, s), 1.59 (6H, s), 4.69 (2H,
3
s), 4.72 (2H, s), 7.34 (1H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.59 (2H, d, J =8.2Hz), 7.69 (4H, s) .
(実施例 152— 3)
2—メチルー 2—{[4 ({[4' （トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メトキシ} メチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0617] [化 222]
Figure imgf000158_0001
[0618] 実施例 152— 2で得られた 2—メチル 2— { [4— ({ [4， - (トリフルォロメチル)ビフ ェ-ル—4—ィル]メトキシ}メチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン 酸 tert ブチルエステル 900mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1〜0： 1)で精製することによ り、表題ィ匕合物 420mgを白色固体として得た。
[0619] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s), 4.72 (2H, s), 4.72 (2H,
3
s), 7.34(1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.7 1 (4H, s) .
MS:468(M+ + 1).
[実施例 153]
2— [ (4 { [ (4，一フルォロビフエ-ル 4 ィル)メトキシ]メチル } 1 , 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0620] [化 223]
Figure imgf000158_0002
実施例 152— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]メチル } - 1 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4 -フルオロフェニルホウ酸を出発原料として実施例 152— 2および実施例 15 2— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 4.68 (4H, s), 7.09— 7. 1
3
5(2H, m), 7.30(1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.51— 7.56 (4H, m)
MS:418(M+ + 1).
[実施例 154]
2— [ (4— { [ (4， 一クロロビフエ-ル一 4 ィル)メトキシ]メチル } 1 , 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0622] [化 224]
Figure imgf000159_0001
[0623] 実施例 152— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]メチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル および 4 -フルオロフェニルホウ酸を出発原料として実施例 152— 2および実施例 15 2— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.68 (6Η, s), 4.72 (4H, s), 7.33(1H,
3
s), 7.42-7.60 (8H, m) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 155]
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル)メトキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 155 - 1)
2—{[4一（2—ヒドロキシェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチル プロピオン酸 ェチルエステル
[0624] [化 225]
Figure imgf000159_0002
[0625] 実施例 4で得られる 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 8.4gをジクロロメタン 50 mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 50mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧 濃縮した後、残渣をエタノール lOOmLに溶解し、氷冷下塩ィ匕チォ-ル 8mLを添カロ して 4時間還流した。反応液に氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒 を減圧濃縮した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 6.7gを無色油状物として 得た。
[0626] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.25 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.97 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.95 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1H z), 7.02(1H, s).
(実施例 155— 2)
2— [ (4 { 2— [ (4 ブロモベンジル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0627] [化 226]
Figure imgf000160_0001
[0628] 実施例 155— 1で合成される 2— {[4一（2—ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール
2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル 1.6gおよび 4 ブロモ ベンジルブロミド 1.7gを N, N ジメチルホルムアミド 30mLに溶解し、カリウム tert —ブトキシド 0.72gをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10: 1〜 3:1)で精製することにより、表題化合物 1.3gを無色油状物として得た。
[0629] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.60 (6H, s),
3
3.07 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2H z), 4.46 (2H, s), 7.07(1H, s), 7.13— 7.19 (2H, m), 7.42— 7.47 (2H, m) .
(実施例 155— 3)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル)メトキシ]ェチル }
ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 ェチルエステル
[0630] [化 227]
Figure imgf000161_0001
[0631] 窒素雰囲気下、実施例 155— 2で合成される 2— [ (4 {2— [ (4 ブロモベンジル )ォキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル 0. 9gおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸 425mgをジォキサン 10mL および 2molZL炭酸ナトリウム水溶液 5mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム 117mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1) で精製することにより、表題ィ匕合物 400mgを無色油状物として得た。
[0632] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 23 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 61 (6H, s) ,
3
3. 10 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 84 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 30 (2H, q, J = 7. 5H z) , 4. 56 (2H, s) , 7. 09— 7. 15 (3H, m) , 7. 34— 7, 37 (2H, m) , 7. 49— 7. 55 (4H, m) .
(実施例 155— 4)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル)メトキシ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0633] [化 228]
Figure imgf000161_0002
[0634] 実施例 155— 3で合成される 2— [ (4一 {2— [ (4， 一フルォロビフエ-ルー 4一ィル) メトキシ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル 400mgをメタノール 4mLおよびテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、 lm olZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mLを加え室温で 4時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、 10%クェン酸水溶液をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3: 1〜1:1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 245mgを白色固体として得た。
[0635] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.61 (6Η, s), 3.10 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.84 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.56 (2H, s), 7.05(1H, s), 7.09— 7.15 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.49— 7.55 (4H, m) .
MS:432(M+ + 1)。
[実施例 156]
2— [ (4— { 2— [ (4，一クロロビフエ-ル - 4 ィル)メトキシ]ェチル } 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0636] [化 229]
Figure imgf000162_0001
実施例 155— 2で合成される 2— [ (4 { 2— [ (4 ブロモベンジル)ォキシ]ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル および 4 クロ口フエ-ルホウ酸を出発原料として実施例 155— 3および実施例 155 —4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.10 (2H, t, J = 6.2Hz),
3
3.85 (2H, t, J = 6.2Hz), 4.56 (2H, s), 7.05(1H, s), 7.34— 7.42 (4H, m), 7.48— 7.53 (4H, m) .
MS:448(M+ + 1).
[実施例 157]
2—メチルー 2— { [4一（2— { [4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メトキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
[0638] [化 230]
Figure imgf000163_0001
[0639] 実施例 155— 2で合成される 2— [ (4 { 2— [ (4 ブロモベンジル）ォキシ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 ェチルエステル および 4— (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を出発原料として実施例 155— 3およ び実施例 155— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 61 (6Η, s) , 3. 11 (2H, t, J = 6. 3Hz) ,
3
3. 86 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 58 (2H, s) , 7. 05 (1H, s) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 56 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 68 (4H, brs) .
MS :482 (M+ + 1) .
[実施例 158]
2 -メチル 2— ({4— [2— ({ 1— [3 (トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H ピラゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (実施例 158 - 1)
2 -メチル 2— ({4— [2— ({ 1— [3 (トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H ピラゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[0640] [化 231]
Figure imgf000163_0002
[0641] 実施例 5で合成される 2—メチル 2— [ (4— {2 [ (メチルスルホ -ル)ォキシ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル 1. 0 gおよび 1 [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 1H ピラゾールー 4 オール 600 mgを N, N ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、炭酸カリウム 363mgを加え、 85 °Cで 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜4： 1)で精製することにより、 表題ィ匕合物 400mgを無色油状物として得た。
[0642] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.23 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.12(1H, s), 7.47— 7.58 (3H, m), 7.66(1H, s), 7.82(1H, d, J = 8.2Hz), 7.92(1H, s) .
(実施例 158— 2)
2 -メチル 2— ({4— [2— ({1— [3 (トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H ピラゾ 一ルー 4ーィル }ォキシ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 [0643] [化 232]
Figure imgf000164_0001
[0644] 実施例 158— 1で得られた 2—メチル 2— ({4— [2— ({1— [3— (トリフルォロメ チル）フエ-ル] 1H ピラゾールー 4—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチルエステル 400mgをジクロロメタン 6mL に溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮 した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1 〜0: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 290mgを無色油状物として得た。
[0645] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.26 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.29 (2H, t, J = 6. OHz), 7.11(1H, s), 7.48— 7.58 (3H, m), 7.65(1H, s), 7.80(1H, d, J = 7.8Hz), 7.92(1H, s) .
MS:458.
[実施例 159]
2 -メチル 2— [(4— {2— [(1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 ィル）ォキシ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[0646] [化 233]
Figure imgf000164_0002
[0647] 実施例 5で合成される 2—メチル 2— [(4— {2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよ び非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, d4, 98(2002)]を参考にして合成される 1 フエ-ル -1Η-ピラゾール 4 オールを 出発原料として実施例 158と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0648] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3. 24 (2H, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 28 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7. 11(1H, s), 7. 22— 7. 27(1H, m), 7.40— 7. 45 (3H, m), 7. 59— 7.62 (3H, m) .
MS:390(M+ + 1).
[実施例 160]
2-{[4- (2— {[1—（4 フルオロフヱ-ル） 1H ピラゾールー 4 ィル]ォキシ } ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0649] [化 234]
Figure imgf000165_0001
[0650] 実施例 5で合成される 2—メチル 2— [(4— {2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよ び非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, d4, 98 (2002)]を参考にして合成される 1一（4 フルオロフェ -ル） 1H ピラゾール —4—オールを出発原料として実施例 158と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0651] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3. 24 (2H, t, J = 6. 1Hz),
3
4. 27 (2H, t, J = 6. 1Hz), 7.08— 7. 15 (3H, m), 7.43(1H, s), 7. 54— 7. 59 (3H, m).
MS:408(M+ + 1)。
[実施例 161]
2— { [4— (2— { [1—（4 クロ口フエ-ル） 1H ピラゾールー 4 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0652] [化 235]
Figure imgf000166_0001
[0653] 実施例 5で合成される 2—メチル 2— [(4— {2 [(メチルスルホ -ル)ォキシ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステルおよ び非特許文献 [Organic Preparations and Procedures International, d4, 98 (2002)]を参考にして合成される 1一（4 クロ口フエ-ル） 1H ピラゾールー 4 —オールを出発原料として実施例 158と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0654] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3. 24 (2H, t, J = 6. 2Hz),
3
4. 27 (2H, t, J = 6. 2Hz), 7. 10(1H, s), 7. 39 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.44(1 H, s), 7. 55— 7. 57 (3H, m) .
MS:424(M+ + 1).
[実施例 162]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(実施例 162 - 1)
[0655] [化 236]
Figure imgf000166_0002
[0656] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 15.6gおよび 5 ブロモー 2 クロ口ピリミジン 10gを N—メチルピロリドン 170mLに溶解し、ジイソプロピルェチ ルァミン 18. OmLを加え、室温下 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10: 1〜 5: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 20gを白色固体として得た。
[0657] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1. 59 (6H, s), 3.04 (2H,
3
t, J = 6. 5Hz), 3. 76 (2H, t, J = 6. 5Hz), 5.61 (1H, brs), 7.01 (1H, s), 8. 26 (2H, s). MS:461(M+ + 1).
(実施例 162— 2)
2—メチル 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0658] [化 237]
Figure imgf000167_0001
[0659] 窒素雰囲気下、実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン — 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 1. Ogおよび 4 トリフルォロメトキシフエ-ルホウ酸 0 .54gをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキス（ト リフエ-ルホスフィン)パラジウム 0.13gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル=2:1〜1:1)で精製することにょり、表題化合物 1. Ogを白色固体として得 た。
[0660] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 3.10 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.83— 3.89 (2H, m), 5.61 (1H, brs), 7.04 (1H, s), 7.28 —7.30 (2H, m), 7.46— 7.50 (2H, m), 8.49 (2H, s) .
MS:541(M+ + 1).
(実施例 162— 3)
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0661] [化 238]
Figure imgf000167_0002
[0662] 実施例 162— 2で得られた 2—メチル 2— ({4— [2— ( 一 [4— (トリフルォロメト キシ）フエ-ル]ピリミジン— 2 ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル } チォ）プロピオン酸 tert—ブチルエステル 370mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェ チル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 2 : 1〜1： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 297m gを白色固体として得た。
[0663] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 69 (6Η, s) , 3. 04 (2H, t, J = 5. 7Hz) ,
3
3. 71 - 3. 77 (2H, m) , 7. 06 (1H, s) , 7. 28— 7. 33 (3H, m) , 7. 45— 7. 51 ( 2H, m) , 8. 49 (2H, brs) .
MS :485 (M+ + 1) .
[実施例 163]
2—メチルー 2— ({4- [2- (メチル [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジ ン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (実施例 163 - 1)
2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジ ンー 2—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 te rt ブチルエステル
[0664] [化 239]
Figure imgf000168_0001
実施例 162— 2で合成される 2—メチル 2— ({4— [2 ( 一 [4— (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ピリミジン 2 ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチルエステル 620mgおよびヨウ化メチル 325mgを N , N—ジメチルホルムアミド 6. OmLに溶解し、カリウム第 3級ブトキシド 154mgをカロえ 、室温下 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製することにより、表題 化合物 215mgを無色油状物として得た。
[0666] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.09— 3. 1
3
7(5H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.03(1H, s), 7.27— 7.30 (2H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.52 (2H, s) .
MS:555(M+ + 1).
(実施例 163— 2)
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジ ン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0667] [化 240]
Figure imgf000169_0001
[0668] 実施例 163— 1で得られた 2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル ー [4 （トリフル ォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン 2 ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール - 2 —ィル }チォ）プロピオン酸 tert—ブチルエステル 210mgをジクロロメタン 2mLに溶 解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物 は酢酸ェチル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1〜1： 1)で精製することにより、表題化合 物 150mgを白色固体として得た。
[0669] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s), 3.12— 3.17(5H, m), 4.
3
03 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.99(1H, s), 7.27— 7.30 (2H, m), 7.45— 7.51( 2H, m), 8.51 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1). [実施例 164]
2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(実施例 164— 1)
2—メチルー 2—（{4 [2—( [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[化 241]
Figure imgf000170_0001
[0671] 窒素雰囲気下、実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン — 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 920mgおよび 3 （トリフルォロメチル）フエ-ルホウ 酸 380mgをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキ ス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 115mgを加え 4時間還流した。反応液を冷却し 、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル = 5： 1〜2： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 890mgを白色固体と して得た。
[0672] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1. 59 (6H, s), 3. 10 (2H,
3
t, J = 6. 6Hz), 3. 83— 3. 90 (2H, m), 5. 67(1H, brs), 7. 05(1H, s), 7. 53 -7. 71 (4H, m), 8. 52 (2H, s) .
(実施例 164— 2)
2—メチルー 2—（{4 [2—( [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩 [0673] [化 242]
Figure imgf000171_0001
[0674] 実施例 164— 1で得られた 2—メチル 2— ({4— [2— ( 一 [3— (トリフルォロメ チル）フエ-ル]ピリミジン— 2 ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル } チォ）プロピオン酸 tert—ブチルエステル 190mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で精 製した。得られた化合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸 ェチル 0.5mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表 題化合物 15 lmgを白色固体として得た。
[0675] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.52 (6Η, s), 3.02 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.67— 7.69 (2H, m), 7.96— 7 .98 (2H, m), 8.75 (2H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 165]
2—メチル 2— ({4-[2- ({5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン一 2— ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0676] [化 243]
Figure imgf000171_0002
[0677] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 トリフルォロメチルフエニルボロン酸を出発原料とし、実施 例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
[0678] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s), 3.05(2H, t, J = 5.4Hz), 3
3
.81 (2H, m), 6.91 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.72 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.74 (1H, s), 8.63 (2H, s) . MS:469(M+ + 1)。
[実施例 166]
2— { [4— (2- { [5- (4 クロロフヱ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）― 1 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0679] [化 244]
Figure imgf000172_0001
[0680] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2およ び実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.71— 3.77 (2H, m), 7.05(1H, s), 7.28— 7.43 (5H, m), 8.49 (2H, brs ).
MS:435(M+ + 1).
[実施例 167]
2— [(4— {2— [[5— (4 クロロフヱ-ル）ピリミジン 2 ィル] (イソプロピル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0681] [化 245]
Figure imgf000172_0002
[0682] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同 様の操作を行った後、イソプロピルョージドを用いて実施例 163と同様の操作を行う ことにより表題ィ匕合物を得た。 [0683] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.23 (6H, d, J = 6.6Hz), 1.67 (6H, s),
3
3. 13-3.18 (2H, m), 3.74— 3.79 (2H, m), 5.04— 5.08 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.41 (4H, s), 8.54 (2H, s) .
MS:477(M+ + 1).
[実施例 168]
2- ({4-[2- (ェチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジンー2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 [0684] [化 246]
Figure imgf000173_0001
[0685] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行つた後、ェチルョージドを用 、て実施例 163と同様の操 作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0686] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.10 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.52 (6H
6
, s), 3.05-3.07 (2H, m), 3.56— 3.58 (2H, m), 3.90— 3.92 (2H, m), 7.49(1H, s), 7.77-7.79 (2H, m), 7.86— 7.89 (2H, m), 8.79 (2H, s)
MS:497(M+ + 1).
[実施例 169]
2-({4-[2- (ェチル 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2—ィ ル}ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 [0687] [化 247]
Figure imgf000173_0002
[0688] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行つた後、ェチルョージドを用 、て実施例 1634と同様の 操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0689] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.66 (6H, s),
3
3. 15 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.62 (2H, q, J = 6.9Hz) , 3.95 (2H, t, J = 6.9H z), 7.00(1H, s), 7.27-7.30 (2H, m), 7.47— 7.50 (2H, m), 8.51 (2H , s).
MS:513(M+ + 1).
[実施例 170]
2- ({4-[2- (イソプロピル 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン 酸
[0690] [化 248]
Figure imgf000174_0001
[0691] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2と同様の操作を行つた後、イソプロピルョージドを用 、て実施例 163と同 様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0692] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.24 (6Η, d, J = 6.9Hz), 1.68 (6H, s),
3
3. 16 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.8Hz), 5.04— 5.09 (1H, m), 7.02(1H, s), 7.28-7.30 (2H, m), 7.48— 7.51 (2H, m), 8.55 (2H, s)
MS:527(M+ + 1)。 [実施例 171]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸
[0693] [化 249]
Figure imgf000175_0001
[0694] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4一（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ルホウ酸を出発原 料とし、実施例 162— 2、実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0695] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.71— 3.76 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 8.1Hz), 7.01— 7.05 (3H, m), 7. 38— 7.41 (2H, m), 8.46 (2H, brs).
MS:499(M+ + 1).
[実施例 172]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [3— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸
[0696] [化 250]
Figure imgf000175_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）フエ-ルホウ酸を出発原 料とし、実施例 162— 2、実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0698] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.71-3.77 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 8.1Hz), 6.90— 6.94(1H, m), 7. 03-7.05 (2H, m), 7.13(1H, d, J = 7.2Hz), 7.29— 7.42 (2H, m), 8.51 (2H, brs) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 173]
2—メチル—2— { [4— (2— { [5— (4 プロピルフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸
[0699] [化 251]
Figure imgf000176_0001
[0700] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 -プロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2 および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.97 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.61— 1.71(
3
8H, m), 2.62 (2H, t, J=7.7Hz), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.71— 3.77 ( 2H, m), 7.05(1H, s), 7.24— 7.27 (2H, m), 7.35— 7.38 (2H, m), 8.5 0(2H, brs).
MS:443(M+ + 1).
[実施例 174]
2—メチル—2— { [4— (2— { [5— (4 プロポキシフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]ァ ミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸
[0701] [化 252]
Figure imgf000177_0001
[0702] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 プロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 プロポキシフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.05 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.69 (6H, s),
3
1.80-1.87 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.70— 3.76 (2H, m), 3. 95 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.96— 6.98 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.20— 7.25 ( 1H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.46 (2H, brs) .
MS:459(M+ + 1).
[実施例 175]
2-{[4-(2-{[5- (4—イソプロピルフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0703] [化 253]
Figure imgf000177_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 プロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロピルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162 —2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.28 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.69 (6H, s),
3
2.88— 3.00(1H, m), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.71— 3.77 (2H, m), 7. 05 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.36— 7.40 (2H, m), 8.50 (2H, brs). MS:443(M+ + 1)。
[実施例 176] 2-{[4-(2-{[5- (4—イソプロポキシフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[化 254]
Figure imgf000178_0001
[0706] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 イソプロポキシフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 16 2— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.36 (6Η, d, J = 6.0Hz), 1.69 (6H, s),
3
3.04 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.70— 3.76 (2H, m), 4.54—4.62(1H, m), 6. 95 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.21 (1H, brs), 7.35 (2H, d, J = 8. 7Hz), 8.46 (2H, brs).
MS:459(M+ + 1).
[実施例 177]
2— { [4— (2— { [5— (4 クロ口一 2 フルオロフェ -ル）ピリミジン一 2—ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(参考例 3)
4 クロ口一 2 フルオロフェ-ルホウ酸
[0707] [化 255]
Figure imgf000178_0002
[0708] n—へキサン llmLおよびテトラヒドロフラン 30mL溶液に、窒素雰囲気下、—78°C で n—ブチルリチウム（1.6molZL— n—へキサン， 18.8mL)を滴下した。続いて、 1 ブロモー4 クロロー 2 フルォロベンゼン 5.24gの n へキサン 15mLおよびテ トラヒドロフラン 15mL溶液を滴下した。 78°Cで一時間撹拌後、ホウ酸トリメチルェ ステル 4. OmLのテトラヒドロフラン 15mLを滴下し、室温まで昇温した。 2時間後、 3 molZL塩酸水溶液 120mLをカ卩え、ジェチルエーテル lOOmLで抽出した。水層を ジェチルエーテル 1 OOmLで再度抽出したのち、合わせた有機層を硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に n—へキサンを加え、析出した固体を濾取 することにより、表題化合物 2. Ogを白色個体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :7.08— 7.12(1H, m), 7.20— 7.23(1Η,
3
m), 7.78 (1Η, t, J = 7.6Hz) .
[0709] [化 256]
Figure imgf000179_0001
[0710] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4 クロロー 2 フルオロフェ-ルホウ酸 を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
[0711] 'H-NMRCCDCl , 300MHz) δ :1.68 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.71-3.77 (2H, m), 7.05(1H, s), 7.18— 7.34 (3H, m), 8.41— 8.46 ( 2H, m) .
MS:453(M+ + 1).
[実施例 178]
2-{[4-(2-{[5-(2, 4 ジクロロフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル） 1 , 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0712] [化 257]
Figure imgf000179_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)ァ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6H, s), 3.05 (2H, t, J = 5.4Hz),
3
3.72-3.78 (2H, m), 7.06 (IH, s), 7.21 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.31— 7. 37 (2H, m), 7.51 (IH, d, J = 2.1Hz), 8.21— 8.43 (2H, m) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 179]
2-[(4-{2-[[5-(2, 4ージクロロフヱ-ル）ピリミジン 2 ィル] (メチル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[化 258]
Figure imgf000180_0001
[0715] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 2, 4 ジクロロフヱニルフヱニルホウ酸を出発原料とし、実 施例 162— 2および実施例 163と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0716] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.15 (2H, t, J = 6.9Hz),
3
3. 18 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.00(1H, s), 7.24 (IH, d, J = 8. 4Hz), 7.32(1H, dd, J=l.8, 8.4Hz), 7.50(1H, d, J=l.8Hz), 8.39(2 H, s).
MS:483(M+ + 1).
[実施例 180]
2- ({4— [2— ( 一 [2 クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン一 2— ィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 [0717] [化 259]
Figure imgf000180_0002
[0718] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 ョードベンゾトリフルオリドを出発原料として参 考例 3と同様にして合成される [2 クロ口一 4— (トリフルォロメチル)フエニル]ホウ酸 を用いて、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を 得た。
[0719] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.05 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.73-3.79 (2H, m), 7.07(1H, s), 7.39— 7.43 (2H, m), 7.58— 7.61( 1H, m), 7.76 (1H, brs), 8.32— 8.50 (2H, m) .
MS:503(M+ + 1)。
[実施例 181]
2- ({4-[2- ( 一 [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン一 2—ィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオ ン酸
[0720] [化 260]
Figure imgf000181_0001
[0721] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ブロモピリミジン一 2—ィル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 ブロモ 3—フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料として 参考例 3と同様にして合成される [2 フルォロ一 4— (トリフルォロメチル)フエ-ル] ホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表 題化合物を得た。
[0722] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.72-3.78 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.41— 7.50 (4H, m), 8.43(1H, brs ), 8.59 (1H, brs).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 182]
2- [ (4— {2 [ [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン— 2—ィル } (メチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチル プロピオン酸
[0723] [化 261]
Figure imgf000182_0001
[0724] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ホウ酸を出 発原料とし、実施例 162— 2および実施例 163と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[0725] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.09— 3.13 (5H, m), 4.
3
01 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.01 (1H, s), 7.38— 7.49 (3H, m), 8.53 (2H, s)
MS:501(M+ + 1).
[実施例 183]
2—メチル—2— [(4— {3— [(5—フエ-ルビリミジン— 2—ィル）ァミノ]プロピル }—l , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] プロピオン酸
(実施例 183 - 1)
2— [(4— {3— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル）ァミノ]プロピル } 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0726] [化 262]
Figure imgf000182_0002
実施例 33で合成される 2— {[4— (3 ァミノプロピル）— 1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5.3gおよび 5 ブロモ —2 クロ口ピリミジン 3.24gを N—メチルピロリドン 60mLに溶解し、ジイソプロピル ェチルァミン 5.8mLをカ卩え、室温下 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル =10: 1 〜5:1)で精製することにより、表題化合物 5.65gを無色油状物として得た。
[0728] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 1.97— 2.0
3
7(2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.39— 3.46 (2H, m), 5.34(1H, brs ), 6.99 (1H, s), 8.26 (2H, s) .
(実施例 183— 2)
2—メチル—2— [(4— {3— [(5—フエ-ルビリミジン— 2—ィル）ァミノ]プロピル }—l , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] プロピオン酸
[0729] [化 263]
Figure imgf000183_0001
実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよびフエニルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2お よび実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.70 (6Η, s), 2.05— 2.14 (2H, m), 2.
3
93 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.52— 3.58 (2H, m), 6.48 (1H, brs), 6.93 (1H, s ), 7.34— 7.45 (5H, m)8.51 (2H, s) .
MS:415(M+ + 1).
[実施例 184]
2— {[4— (3— {[5— (4 フルオロフヱ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}プロピル）
3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0731] [化 264]
Figure imgf000183_0002
[0732] 実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロフェニルフエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6Η, s), 2.05— 2.13 (2H, m), 2.
3
91-2.95 (2H, m), 3.49— 3.57 (2H, m), 6.48 (IH, brs), 6.93(1H, s), 7. 10-7.17(2H, m), 7.38— 7.42 (2H, m), 8.46 (2H, s) .
MS:433(M+ + 1).
[実施例 185]
2— { [4— (3— { [5— (4—メチルフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}プロピル） - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0733] [化 265]
Figure imgf000184_0001
[0734] 実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5—ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 メチルフエニルフヱニルホウ酸を出発原料とし、実施例 1 62— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.70 (6Η, s), 2.05— 2.13 (2H, m), 2.
3
39 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.51— 3.57 (2H, m), 6.45— 6.47 ( IH, m), 6.93 (IH, s), 7.23— 7.26 (2H, m), 7.33— 7.36 (2H, m), 8.4 8(2H, s).
MS:429(M+ + 1)。
[実施例 186]
2—メチルー 2— ({4-[3-({5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ）プロピル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0735] [化 266]
Figure imgf000185_0001
[0736] 実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5 プロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロメチル）フエ-ルフヱ-ルホウ酸を出発原料 とし、実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0737] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 2.05— 2.14 (2H, m), 2.
3
93 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.53— 3.59 (2H, m), 6.54— 6.56(1H, m), 6.94 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.53 (2H, s)
MS:483(M+ + 1).
[実施例 187]
2—メチルー 2— { [4一（2— { [5—（4 メチルフエ-ル）ピリミジン 2 ィル]アミノ} ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[0738] [化 267]
Figure imgf000185_0002
[0739] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 メチルフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.33 (3Η, s), 3.02(2
6
Η, t, J = 7.2Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.27(2H, d, J = 7.8Hz), 7.54( 2H, d, J = 7.8Hz), 7.53(1H, s), 8.70 (2H, s) .
MS:415(M+ + 1).
[実施例 188] 2-{[4-(2-{[5- (4 フルオロフヱ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）― 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0740] [化 268]
Figure imgf000186_0001
[0741] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 フルオロフェニルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.02(2Η, t, J = 7.2Hz
6
), 3.69 (2Η, t, J = 7.2Hz), 7.30(2H, t, J = 9. OHz), 7.53 (1H, s), 7.71(2 H, m), 8.70 (2H, s) .
MS:419(M+ + 1).
[実施例 189]
2— { [4— (2— { [5— (4—メトキシフヱ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）― 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0742] [化 269]
Figure imgf000186_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4ーメトキシフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.02(2Η, t, J = 7.2Hz
6
), 3.68 (2Η, t, J = 7.2Hz), 3.79 (3H, s), 7.03(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53 ( 1H, s), 7.59(2H, d, J = 8.7Hz), 8.69 (2H, s) .
MS:431(M+ + 1). [実施例 190]
2—メチルー 2— ({4- [2- (メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジ ンー 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩 酸塩
[化 270]
Figure imgf000187_0001
[0745] 実施例 162— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 トリフルォロメチルフエニルボロン酸を出発原料とし、実施 例 162— 2、実施例 163— 1及び実施例 164 - 2と同様の操作により表題ィ匕合物を 得た。
— NMR (DMSO d , 300ΜΗζ) δ : 1. 51 (6Η, s) , 3. 04(2Η, t, J = 7. 2Hz
6
), 3. 09 (3Η, s) , 3. 98 (2Η, t, J = 7. 2Hz) , 7. 50 (1H, s) , 7. 78(2H, d, J = 8 . 1Hz), 7. 88(2H, d, J = 8. 1Hz), 8. 79 (2H, s) .
MS :483 (M+ + 1)。
[実施例 191]
2—メチル—2— { [4— (2— { [5— (2 ナフチル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル )ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[0746] [化 271]
Figure imgf000187_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2 ナフチルボロン酸を出発原料とし、実施例 164と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR (DMSO d , 300ΜΗζ) δ : 1. 52 (6Η, s) , 3. 03(2Η, t, J = 7. 2Hz ), 7.53(1H, s), 7.55 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 8.3Hz), 7.94 (2H, m), 8.00(1H, d, J = 8.5Hz), 8.20(1H, s), 8.83 (2H, s) .
MS:451(M+ + 1).
[実施例 192]
2-{[4-(2-{[5- (4— tert—ブチルフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0748] [化 272]
Figure imgf000188_0001
[0749] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 tert ブチルフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 1 64と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.31 (9Η, s), 1.51 (6Η, s), 3.03(2
6
Η, t, J = 7.2Hz), 3.71(2H, t, J = 7.2Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.54 (IH, s), 7.58 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.75 (2H, s) .
MS:457(M+ + 1).
[実施例 193]
2— [(4— {2— [[5— (4 クロロフヱ-ル）ピリミジン― 2 ィル] (メチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0750] [化 273]
Figure imgf000188_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 162— 2、実 施例 163— 1及び実施例 164 - 2と同様の操作により表題化合物を得た。
[0752] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1. 51 (6Η, s), 3. 03— 3. 07 (5Η, m
6
), 3. 94-3. 99 (2Η, m), 7.48— 7. 51 (3H, m), 7. 67 (2H, d, J = 8.4Hz), 8. 70 (2H, s).
MS:449(M+ + 1).
[実施例 194]
2—メチル 2— ({4-[2-({5-[3- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩 [0753] [化 274]
Figure imgf000189_0001
[0754] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 164と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1. 51 (6Η, s), 3. 01 (2Η, t, J = 7. 2
6
Hz), 3. 68 (2H, t, J=7. 2Hz), 7. 32— 7. 34(1H, m), 7. 52(1H, s), 7. 55 -7. 61 (1H, m), 7. 68— 7. 72 (2H, m), 8. 75 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 195]
2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル [3 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミジ ンー 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩 酸塩
[0755] [化 275]
Figure imgf000189_0002
[0756] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメトキシ)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 162— 2、実施例 163— 1及び実施例 164 - 2と同様の操作により表題ィ匕合物を 得た。
[0757] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.04 (2Η, t, J = 7.0
6
Hz), 3.09 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 7. OHz), 7.31— 7.34(1H, m), 7.50 (1H, s), 7.55-7.60(1H, m), 7.66— 7.71 (2H, m), 8.76 (2H, s) . MS:499(M+ + 1)。
[実施例 196]
2-[(4-{2-[[5-(4-クロ口フエ-ル）ピリミジン― 2 ィル] (ェチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0758] [化 276]
Figure imgf000190_0001
[0759] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル、 4—クロ口フエ-ルホウ酸を用 、て実施例 1 2と同様の操作を行つ た後、ェチルョージドを用いて実施例 163— 1及び実施例 164— 2と同様の操作を行 うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0760] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.10 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.52 (6H
6
, s), 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.9Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6 .9Hz), 7.48-7.51 (3H, m), 7.65— 7.70 (2H, m), 8.71 (2H, s) .
MS:463(M+ + 1).
[実施例 197]
2— { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フルオロフェ -ル）ピリミジン一 2—ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [0761] [化 277]
Figure imgf000191_0001
[0762] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 164と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.00 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.64-3.80 (2H, m), 7.46— 7.52 (2H, m), 7.64— 7.66(1H, m), 7.89-7.91 (1H, m), 8.69 (2H, s) .
MS:453(M+ + 1).
[実施例 198]
2-{[4-(2-{[5-(3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0763] [化 278]
Figure imgf000191_0002
[0764] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 164と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.00 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.67— 3.80 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.64— 7.71 (2H, m), 7.96(1 H, s), 8.72 (2H, s).
MS:469(M+ + 1).
[実施例 199]
2—メチル—2— [(4— {2— [(5 フエ-ルビリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル } l, 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 [0765] [化 279]
Figure imgf000192_0001
[0766] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびフエニルボロン酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を粉砕し、へキサン 酢酸ェチル により洗浄することにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。
'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.01(2H, t, J = 7.0Hz
6
), 3.66 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.34(1H, t, J = 7.6Hz), 7.45(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.52 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.0Hz), 8.68 (2H, s) .
MS:401(M+ + 1).
[実施例 200]
2 -メチル 2— {[4— (2— {[5— (2 チェ-ル）ピリミジン一 2 ィル]ァミノ }ェチル）
3—チアゾール ィル]チォ }プロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[0767] [化 280]
Figure imgf000192_0002
[0768] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリミジン 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2 チォフェンボロン酸を出発原料とし、実施例 162— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた固体を粉砕し、へキサン 酢酸 ェチルにより洗浄することにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.99(2Η, t, J = 7.5Hz
6
), 3.62 (2Η, m), 7. 12(1Η, m), 7.39(1Η, d, J = 2.7Hz), 7.49(1H, d, J =4. 5Hz), 7. 50 (1H, s), 7. 52 (1H, s), 8. 59 (2H, s) .
MS:407(M+ + 1)。
[実施例 201]
2—メチルー 2— ({4-[3-({5-[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2 ーィル }ァミノ）プロピル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0769] [化 281]
Figure imgf000193_0001
[0770] 実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステルおよび 3— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実 施例 164と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1. 51 (6Η, s), 1. 89— 1. 99 (2Η, m
6
), 2. 79 (2Η, t, J = 7. 2Hz), 3.42 (2H, t, J = 7. 2Hz), 7. 49(1H, s), 7. 66 -7. 70 (2H, m), 7. 97— 8. 01 (3H, m), 8. 82 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 202]
2—メチルー 2—（{4 [3 （メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジ ン 2—ィル }ァミノ）プロピル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0771] [化 282]
Figure imgf000193_0002
実施例 183— 1で合成される 2— [(4— {3— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実 施例 162— 2、実施例 163— 1及び実施例 164— 2と同様の操作により表題化合物 を得た。
[0773] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 1.91— 2.03 (2Η, m
6
), 2.75 (2Η, t, J = 7.5Hz), 3.17(3H, s), 3.71 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.48 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.79 (2H, s)
MS:497(M+ + 1).
[実施例 203]
2 メチル 2—（{4—[( [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン 2—ィ ル}ァミノ)メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0774] [化 283]
Figure imgf000194_0001
[0775] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ} 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [4— (トリフル ォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用 、て実施例 162— 2および実施例 164— 2と同様の 操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0776] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 4.68 (2Η, s), 7.50 (
6
1Η, s), 7.79 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.79 (2H, s)
MS:455(M+ + 1).
[実施例 204]
2—メチルー 2—（{4 [ (メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジン— 2—ィル }ァミノ)メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩 [0777] [化 284]
Figure imgf000195_0001
[0778] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ} 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [4— (トリフル ォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用 ヽて実施例 162— 2、実施例 163— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0779] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.24 (3Η, s), 4.99(
6
2Η, s), 7.51 (1Η, s), 7.79 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.1Hz) , 8.82 (2H, s).
MS:469(M+ + 1).
[実施例 205]
2—メチルー 2— ({4—[( [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリミジンー2—ィ ル}ァミノ)メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0780] [化 285]
Figure imgf000195_0002
[0781] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ} 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロロピ リミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行い、続いて [3— (トリフル ォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用 、て実施例 162— 2および実施例 164— 2と同様の 操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0782] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 4.71 (2Η, s), 7.54 (
6
1Η, s), 7.62-7.71 (2H, m), 7.96— 8.02 (2H, m), 8.86 (2H, s) .
MS:455(M+ + 1)。
[実施例 206] 2—メチルー 2 （ ーメチルー 4 [2- ({5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸 塩酸塩
[0783] [化 286]
Figure imgf000196_0001
[0784] 実施例 19で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続、て [4 - (トリフルォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用 、て実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0785] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.48 (6Η, s), 2.35 (3Η, s), 2.89
6
-2.97 (2Η, m), 3.62— 3.69 (2H, m), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.90(2 H, d, J=8.4Hz), 8.83 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 207]
2—メチルー 2 （ ーメチルー 4 [2 （メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ -ル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロ ピオン酸 塩酸塩
[0786] [化 287]
Figure imgf000196_0002
実施例 19で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続いて [4— (トリフルォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 1 63— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。 [0788] H— NMR(DMSO d , 300MHz) δ :1.48 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.97(
6
2H, t, J = 6.8Hz), 3.07 (3H, s), 3.92 (2H, d, J = 6.8Hz), 7.79 (2H, d, J =8.2Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.80 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 208]
2—メチルー 2 （ ーメチルー 4 [2- ({5-[3- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸 塩酸塩
[0789] [化 288]
Figure imgf000197_0001
[0790] 実施例 19で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続いて [3 (トリフルォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0791] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.48 (6Η, s), 2.36 (3Η, s), 2.90
6
-2.97 (2Η, m), 3.63— 3.71 (2H, m), 7.67— 7.71 (2H, m), 7.98— 8. 03 (2H, m), 8.86 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 209]
2 メチル 2—（ { 4 メチル 5— [2—( [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピ リミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸 塩酸塩
[0792] [化 289]
Figure imgf000197_0002
[0793] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続、て [4 - (トリフルォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用 、て実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0794] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s), 2.29 (3Η, s), 3.04 (
6
2Η, t, J = 6.8Hz), 3.52— 3.57 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.76 (2H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 210]
2 メチル 2—（ { 4 メチル 5— [ 2 （メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ -ル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロ ピオン酸 塩酸塩
[0795] [化 290]
Figure imgf000198_0001
[0796] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続いて [4— (トリフルォロメチル)フエ-ル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 1 63— 1および実施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0797] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.43 (6Η, s), 2.28 (3Η, s), 3.06
6
—3. 12(5Η, m), 3.83— 3.89 (2Η, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.89(2 H, d, J=8.4Hz), 8.79 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1)。
[実施例 211]
2—メチル 2— ({4—メチル 5— [2— ({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル] ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオ ン酸 塩酸塩
[0798] [化 291]
Figure imgf000199_0001
[0799] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続いて [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実 施例 164— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0800] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s), 2.29 (3Η, s), 3.04 (
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.52-3.58 (2H, m), 7.44 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.73 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 212]
2—メチル 2— ({4—メチル 5— [2— (メチル 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ -ル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロ ピオン酸 塩酸塩
[0801] [化 292]
Figure imgf000199_0002
[0802] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5— ブロモ 2 クロ口ピリミジンを出発原料として実施例 162— 1と同様の操作を行!、、 続いて [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]ホウ酸を用いて実施例 162— 2、実施例 163-1および実施例 164 - 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0803] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.43 (6Η, s), 2.27 (3Η, s), 3.05 -3. 10 (5H, m), 3.80— 3.86 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.77(2 H, d, J=8.7Hz), 8.73 (2H, s) .
MS:513(M+ + 1).
[実施例 213]
2—メチル 2— ({4-[2- ({6-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(実施例 213— 1)
2— [(4— {2— [(6 クロ口ピリダジン― 3 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0804] [化 293]
Figure imgf000200_0001
[0805] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 3, 6 ジクロ口 ピリダジン 4.92gを N—メチルピロリドン 25mLに溶解し、ジイソプロピルェチルァミン 4.27gをカ卩え、 130度で 8時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1〜1： 1) で精製することにより、表題化合物 5.5gを白色固体として得た。
[0806] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 3.04 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 3.80— 3.86 (2H, m), 5.76 (1H, brs), 6.94— 6.97 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.0Hz) .
(実施例 213— 2)
2—メチル 2— ({4— [2— ({6— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[0807] [化 294]
Figure imgf000201_0001
[0808] 窒素雰囲気下、実施例 213— 1で合成される 2—[ (4— {2—[ (6 クロ口ピリダジン — 3—ィル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 500mgおよび 4 トリフルォロメトキシフエ-ルホウ酸 300mgをジォキサン 6mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 3mLに溶解し、テトラキス ( トリフエニルホスフィン)パラジウム 70mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル = 3： 2)で精製することにより、表題ィ匕合物 520mgを得た。
[0809] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 44 (9Η, s) , 1. 62 (6H, s) , 3. 11 (2H,
3
t, J = 6. OHz) , 3. 90— 3. 96 (2H, m) , 5. 81 (1H, brs) , 6. 97 (1H, s) , 7. 07 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 30— 7. 32 (2H, m) , 7. 55 (1H, d, J = 9. 3Hz) , 7. 9 7-8. 00 (2H, m) .
(実施例 213— 3)
2—メチル 2— ({4- [2- ({6- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0810] [化 295]
Figure imgf000201_0002
[0811] 実施例 213— 2で得られた 2—メチル 2— ({4— [2— ({6— [4— (トリフルォロメト キシ）フエ-ル]ピリダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル } チォ）プロピオン酸 tert—ブチルエステル 520mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、ト リフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸 ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェ チル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 233m gを白色アモルファスとして得た。
[0812] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s), 3.08 (2H, t, J = 5.9Hz),
3
3.54 (2H, brs), 6.96(1H, d, J = 9.4Hz), 7.03(1H, s), 7.27— 7.31 (2H , m), 7.59(1H, brs), 7.70(1H, d, J = 9.4Hz), 7.91— 7.95 (2H, m) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 214]
2—メチルー 2—（{4 [2- (メチル {6— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリダ ジン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 [0813] [化 296]
Figure imgf000202_0001
[0814] 実施例 213— 2で合成される 2—メチル 2— ({4— [2— ({6— [4— (トリフルォロメ トキシ）フエ-ル]ピリダジン 3 ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィ ル}チォ)プロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と同様の 操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.12(3H, s), 3.18 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.86(1H, d, J = 9.3Hz), 7.02(1
H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 9.3Hz), 7.99— 8.02 (2H, m).
MS:499(M+ + 1).
[実施例 215]
2-{[4-(2-{[6- (4—フルオロフヱ-ル）ピリダジン— 3—ィル]アミノ}ェチル）―
I, 3 チアゾールー2—ィル]チォ}ー2—メチルプロピオン酸
[0815] [化 297]
Figure imgf000202_0002
[0816] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2 および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.70 (6Η, s), 3.07 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.54 (2H, brs), 6.97(1H, d, J = 9.5Hz), 7.03(1H, s), 7. 11— 7.17(2H , m), 7.62(1H, brs), 7.69(1H, d, J = 9.5Hz), 7.86— 7.91 (2H, m) . MS:419(M+ + 1)。
[実施例 216]
2-{[4-(2-{[6-(4-クロ口フエ-ル）ピリダジン 3 ィル]ァミノ }ェチル） 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0817] [化 298]
Figure imgf000203_0001
[0818] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 213 2およ び実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6Η, s), 3.07 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
3.57— 3.61 (2H, m), 7.03(1H, s), 7.09(1H, d, J = 9.6Hz), 7.39— 7. 43 (2H, m), 7.75(1H, d, J = 9.6Hz), 7.79— 7.82 (2H, m) .
MS:435(M+ + 1).
[実施例 217]
2— [(4— {2— [[6— (4 クロロフヱ-ル）ピリダジン― 3 ィル] (メチル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0819] [化 299]
Figure imgf000204_0001
[0820] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 213 2およ び実施例 214と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.12(3H, s), 3.18 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.86(1H, d, J = 9.6Hz), 7.02(1 H, s), 7.42-7.45 (2H, m), 7.62(1H, d, J = 9.6Hz), 7.91— 7.93 (2H, m).
MS:449(M+ + 1).
[実施例 218]
2—メチルー 2— ({4-[2-({6-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジン 3 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0821] [化 300]
Figure imgf000204_0002
[0822] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0823] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.11 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.61— 3.65 (2H, m), 7.06 (1H, s), 7.12(1H, d, J = 9.6Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.84(1H, d, J = 9.6Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.4Hz) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 219]
2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル {6—[4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジ ン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 [0824] [化 301]
Figure imgf000205_0001
[0825] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施 例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.14 (3H, s), 3.19 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.84(1H, d, J = 9.3Hz), 7.03(1 H, s), 7.67-7.74 (3H, m), 8.10 (2H, d, J = 7.8Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 220]
2— {[4— (2— {[6— (4 クロ口一 2 フルオロフェ -ル）ピリダジン 3 ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0826] [化 302]
Figure imgf000205_0002
[0827] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4 クロロー 2 フルオロフェ-ルホウ酸 を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
[0828] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s), 3.08 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.52-3.57 (2H, m), 6.92(1H, d, J = 9.6Hz), 7.04 (1H, s), 7.16— 7. 24 (2H, m), 7.58(1H, brs), 7.75— 7.79(1H, m), 7.98— 8.04 (1H, m) MS:453(M+ + 1)。
[実施例 221]
2—[(4 {2—[[6—（4 クロロー 2 フルオロフヱ-ル）ピリダジン 3 ィル] (メチ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0829] [化 303]
Figure imgf000206_0001
[0830] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 3で合成される 4 クロロー 2 フルオロフェ-ルホウ酸 を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。
[0831] — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.11 (3H, s), 3.18 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.83(1H, d, J = 9.6Hz), 7.02(1 H, s), 7. 17-7.28 (2H, m), 7.68— 7.72(1H, m), 8.06— 8.11(1H, m)
MS:467(M+ + 1).
[実施例 222]
2— { [4— (2— { [6— (2, 4 ジクロロフエ-ル）ピリダジン— 3—ィル]アミノ}ェチル） 1 , 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0832] [化 304]
Figure imgf000206_0002
[0833] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6H, s), 3.08 (2H, t, J = 5.4Hz),
3
3.52-3.57 (2H, m), 6.90— 6.93(1H, m), 7.05(1H, s), 7.33— 7.37( 1H, m), 7.48 (1H, d, J=l.8Hz), 7.61— 7.72 (2H, m) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 223]
2-[(4-{2-[[6-(2, 4-ジクロロフエ-ル）ピリダジン 3 ィル] (メチル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0834] [化 305]
Figure imgf000207_0001
[0835] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2, 4 ジクロロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 213— 2および実施例 214と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.12(3H, s), 3.18 (2H,
3
t, J = 6.9Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.82(1H, d, J = 9.6Hz), 7.03(1 H, s), 7.36 (1H, dd, J = 2. 1, 8.4Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.63(1 H, d, J=9.6Hz), 7.70(1H, d, J = 8.4Hz) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 224]
2- ({4-[2- ({6— [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジン一
3 ィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオ ン酸
[0836] [化 306]
Figure imgf000207_0002
[0837] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 ブロモ 3—フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料とし て参考例 3と同様にして合成される 2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ルホ ゥ酸を用いて、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。
[0838] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.70 (6Η, s), 3.09 (2H, t, J = 5. OHz),
3
3.55— 3.57 (2H, m), 6.93(1H, d, J = 9.8Hz), 7.05(1H, s), 7.42(1H, d, J=ll.4Hz), 7.51— 7.57 (2H, m), 7.82(1H, d, J = 9.8Hz), 8.21(1 H, t, J = 7.8Hz).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 225]
2— ({4— [2— ({6— [2 クロ口一 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジン一 3 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン 酸
[0839] [化 307]
Figure imgf000208_0001
[0840] 実施例 213 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 3—クロロー 4 ョードベンゾトリフルオリドを出発原料として参 考例 3と同様にして合成される 2 クロ口一 4— (トリフルォロメチル)フエニルホウ酸を 用いて、実施例 213— 2および実施例 213— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[0841] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.10 (2H, t, J = 5.2Hz),
3
3.54-3.59 (2H, m), 6.93(1H, d, J = 9.6Hz), 7.06 (1H, s), 7.61— 7. 64 (2H, m), 7.72— 7.76 (2H, m), 7.84(1H, d, J = 8.2Hz) .
MS:503(M+ + 1)。 [実施例 226]
2— { [4— (2- { [5- (4 クロロフヱ-ル）ピラジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）― チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(実施例 226— 1)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピラジン― 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾ 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0842] [化 308]
Figure imgf000209_0001
[0843] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 12. lgおよび 2, 5 ブロ モピラジン 9.5gを N—メチノレ一 2 ピロリドン 10mLに溶解し、 N, N ジイソプロピ ルェチルァミン 5.16gをカ卩えて 80°Cで 4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェ チルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =3: 1 〜2:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 11.2gを黄色油状物として得た。
[0844] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 3.00 (2H,
3
t, J = 6.2Hz), 3.67— 3.74 (2H, m), 5.77— 5.80(1H, m), 6.93(1H, s) , 7.89(1H, s), 8.03(1H, s) .
(実施例 226— 2)
2— { [4— (2— { [5— (4 クロロフヱ-ル）ピラジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [0845] [化 309]
Figure imgf000209_0002
[0846] 窒素雰囲気下、実施例 226— 1で合成される 2—[ (4— {2—[ (5—プロモピラジン — 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 10.5gおよび 4 クロ口フエ-ルホウ酸 5.36gをジォ キサン 80mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム水溶液 40mLに溶解し、テトラキス（トリフ ヱニルホスフィン)パラジウム 1.32gをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェ チル =2:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 10.2gを褐色油状物として得た。
[0847] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.62 (6H, s), 3.05 (2H,
3
t, J = 6. OHz), 3.76-3.82 (2H, m), 5.73— 5.77(1H, m), 6.96(1H, s) , 7.38 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.14(1H, d, J=l.5 Hz), 8.40 (1H, d, J=l.5Hz) .
(実施例 226— 3)
2— { [4— (2— { [5— (4 クロロフヱ-ル）ピラジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0848] [化 310]
Figure imgf000210_0001
[0849] 実施例 226— 2で得られた 2— {[4一（2— {[5—（4 クロ口フエ-ル）ピラジン 2 —ィル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン 酸 tert—ブチルエステル 10gをジクロロメタン 80mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 30 mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄（中和）した (この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル=1:1〜0:1)で精製することにょり、表題化合物 6.6gを淡黄色 固体として得た。
[0850] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.09 (2H, t, J = 6. OHz),
3
3.57— 3.61 (2H, m), 6.84— 6.87(1H, m), 7.04 (1H, s), 7.40 (2H, d, •ε '( Ήζ) ΐ ·ε— 60 ·ε '(s Ή9)ζι ·ΐ: 9 (ΖΗ勵 οε ' ιοαο)丽 Ν— ΗΤ [eeso]
。 呦^ 峯 稱《翁^? ε— 9^ί^¾ϊ第、 TfiS— 9SSfi M ^WiW^ ^ [ /-^Δ ( /^ ^ /Δ ^) エ ^ ：-^9^ 邈べ ΰ : ^ —[ ^( / — /— 、 ^—ε Ί-{ -έ^[ /^( ^-ζ- ^^^ →Ώ-ζ}→Ώ-ζ^^ ^ι-9ΖΖϊ^Μ [ 80]
Figure imgf000211_0001
[SS80] 邈べ ΰ : ( ^ { / s— /— 、 ^ ε 'ΐ [ ^エ（,^ { /
Figure imgf000211_0002
-Ζ~]→}) -Ζ- - Ζ
[8SSfi ¾?第] •(I + + )6^:S
•(s 'ΗΙ)9^ ·8 '(s 'ΗΙ)80 ·8 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'UZ)LL ' L '(ΖΗ9
·8 = ΓΡ 'HS)0 ' L '(s 'ΗΙ)96 ·9 '(ΖΗ8 ·9 = Γ 'HS) 6 Έ '(s 'HS)SI Έ
'(ΖΗ8 '9 = Γ 'Ί- ΉΖ)60 ·ε '(s 'Η9)Ζ9 ·ΐ: 9 (zHPV00S cXIつ） ΉΙ N— Ητ
Figure imgf000211_0003
邈べ 厶
-ζ- -ζ- - ε { ^エ [, （ / ） [ / -z
^α 一 ） S] ]— S }—，）] -Ζ^\ ^Ζ 9ZZ M^ [2S80]
Figure imgf000211_0004
Figure imgf000211_0005
[ ^ ( / S— /— 、 ^ -S Ί-{
^エ [ ^ ( /^) [ / -Z - ^αΆ -^) -9]]-S}-^)]-S
•(I + + )9S^:S
•(s 'ΗΙ)ΐε ·8 '(s 'ΗΙ)0Ι ·8 '(ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'UZ)LL ' L '(ΖΗ9 '8 = Γ
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900Z OAV 60-3.66 (2H, m), 6.94— 6.96(1H, m), 7.07(1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.16 (IH, s), 8.41 (IH, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 229]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1 , 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0856] [化 313]
Figure imgf000212_0001
[0857] 実施例 228で合成される中間体である 2—メチル 2— ({4— [2— ( 一 [4— (トリ フルォロメチル）フエ-ル]ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ)プロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.67 (6Η, s), 3.11 (2H, t, J = 6.8Hz),
3
3. 15 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.97(1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.12(1H, s), 8.52(1H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 230]
2—メチル 2— ({4— [2—( 一 [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピラジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0858] [化 314]
Figure imgf000212_0002
実施例 226— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピラジン一 2—ィル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび [4— (トリフルォロメトキシ)フエニル]ホウ酸を出発原料とし、実 施例 226— 2および実施例 226— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 [0860] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.69 (6H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
3.57-3.62 (2H, m), 6.85— 6.87(1H, m), 7.04 (IH, s), 7.27 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.11(1H, s), 8.32(1H, s) .
MS:485(M+ + 1)。
[実施例 231]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピラジ ン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 [0861] [化 315]
Figure imgf000213_0001
[0862] 実施例 230で合成される中間体である 2—メチル 2— ({4— [2— ( 一 [4— (トリ フルォロメトキシ）フエ-ル]ピラジンー2—ィル }ァミノ）ェチル ]—1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.70 (6Η, s), 3.12(2H, t, J = 6.8Hz),
3
3. 16 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.99(1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.12(1H, s), 8.48 (IH, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 232]
2— ({4— [2— ( 一 [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピラジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン 酸
[0863] [化 316]
Figure imgf000213_0002
実施例 226— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピラジン一 2—ィル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ Ί 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 ブロモ 3—フルォロベンゾトリフルオリドを出発原料として 参考例 3と同様にして合成される 2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ルホウ 酸を用いて、実施例 226 - 2および実施例 226 - 3と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。
[0865] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.69 (6Η, s), 3.07— 3.12(2H, m), 3.
3
60-3.65 (2H, m), 6.97— 7.01 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.39— 7.50(2 H, m), 8.09 (1H, t, J = 8. 1Hz), 8.15 (1H, s), 8.50 (1H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 233]
2-{[4- (2- { [6—（4ークロロフヱ-ル）ー4 メチルピリダジン 3 ィル]アミノ} ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0866] [化 317]
Figure imgf000214_0001
[0867] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Q[. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロ口一 6— (4 クロ口フエ -ル）—4—メチルピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 162— 3 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0868] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 2.18 (3H, s), 3.22 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.98—4.04 (2H, m), 5.00— 5.05(1H, m), 7.03(1H, s) , 7.37-7.42 (3H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.6Hz) .
MS:449(M+ + 1).
[実施例 234]
2-[(4-{2-[[6-(4-クロ口フエ-ル） 4 メチルピリダジン 3 ィル] (メチル )ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [0869] [化 318]
Figure imgf000215_0001
[0870] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Q[. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロ口一 6— (4 クロ口フエ -ル）—4—メチルピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 163と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0871] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s), 2.35 (3H, s), 3.11— 3. 1
3
7(5H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.97(1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.6H z), 7.51 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.6Hz) .
MS:463(M+).
[実施例 235]
2—メチルー 2—（{4 [2- ({4ーメチルー 6— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピ リダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン 酸
[0872] [化 319]
Figure imgf000215_0002
[0873] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Q[. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロロー 4ーメチルー 6— [4 - (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実 施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0874] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.60 (6Η, s), 2.43 (3H, s), 3.14— 3.2
3
0(2H, m), 4.05—4.11 (2H, m), 7.13(1H, s), 7.63— 7.69 (3H, m), 7. 88 (2H, d, J = 7.9Hz).
MS:483(M+ + 1)。 [実施例 236]
2—メチルー 2—（{4 [2- (メチル {4ーメチルー 6— [4 （トリフルォロメチル）フエ -ル]ピリダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プ ロピオン酸
[0875] [化 320]
Figure imgf000216_0001
[0876] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Q[. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロロー 4ーメチルー 6— [4 - (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実 施例 163と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0877] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.59 (6Η, s), 2.39 (3H, s), 3.12— 3. 1
3
9(5H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.00 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.74(2 H, d, J=8.2Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.2Hz) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 237]
2—メチルー 2—（{4 [2—（{4ーメチルー 6— [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル] ピリダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオ ン酸
[0878] [化 321]
Figure imgf000216_0002
実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 Q[. Med . Chem.32, 528 (1989) ]を参考にして合成される 3 クロロー 4ーメチルー 6— [4 - (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]ピリダジンを出発原料とし、実施例 162— 1および 実施例 162— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0880] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.58 (6Η, s), 2.41 (3H, s), 3.12— 3. 1
3
8(2H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 8.8Hz) , 7.56(1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8Hz) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 238]
2— { [4— (2— { [3 シァノ 5— (4 フルオロフェ -ル）ピリジン 2 ィル]ァミノ } ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0881] [化 322]
Figure imgf000217_0001
[0882] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 フルオロフェ-ルホウ酸を用 ヽ て実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を 得た。
[0883] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.04 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.71-3.78 (2H, m), 7.24-7.37 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.67— 7 .72 (2H, m), 8.25(1H, d, J = 2.7Hz), 8.63(1H, d, J = 2.7Hz) .
MS:443(M+ + 1).
[実施例 239]
2-{[4-(2-{[5- (4 クロ口フエ-ル） 3 シァノピリジン一 2—ィル]アミノ}ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0884] [化 323]
Figure imgf000217_0002
[0885] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料と して実施例 162— 1と同様の操作を行!、、続いて 4 クロ口フエ-ルホウ酸を用 V、て 実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表題化合物を得 た。
[0886] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 3.03 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 7.39— 7.51 (4H, m), 7.68— 7.71 (2H, m), 8.29(1H, d, J = 2.4Hz), 8.66 (IH, d, J = 2.4Hz) .
MS:459(M+ + 1).
[実施例 240]
2-({4-[2- ({3 シァノ 5— [4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン一 2— ィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 [0887] [化 324]
Figure imgf000218_0001
[0888] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料と して実施例 162—1と同様の操作を行い、続いて 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホ ゥ酸を用いて実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより表 題化合物を得た。
[0889] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s), 3.14 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.95-4.01 (2H, m), 6.03(1H, brs), 7.02(1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8. 4Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.90(1H, d, J = 2.7Hz), 8.54(1H, d, J =2.7Hz).
MS:493(M+ + 1)。 [実施例 241]
2-({4-[2- ({3 シァノ 5— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリジン一 2— ィル }ァミノ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸
[0890] [化 325]
Figure imgf000219_0001
[0891] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料と して実施例 162—1と同様の操作を行い、続いて 4— (トリフルォロメトキシ)フエ-ル ホウ酸を用いて実施例 162— 2および実施例 162— 3と同様の操作を行うことにより 表題化合物を得た。
[0892] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s), 3.13 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.94-4.00 (2H, m), 5.98(1H, brs), 7.01 (IH, s), 7.28— 7.31 (2H, m ), 7.46-7.49 (2H, m), 7.85(1H, d, J = 2.4Hz), 8.49(1H, d, J = 2.4H z).
MS:509(M+ + 1).
[実施例 242]
2— { [4— (2— { [5— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 242 - 1)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル）ァミノ]— 2—ォキソェチル }—1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0893] [化 326]
Figure imgf000219_0002
[0894] 実施例 3で得られた {2— [(2— tert ブトキシー 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチ ル）チォ] 1, 3 チアゾール 4ーィル }酢酸 16gおよび 2 ァミノ 5 ブロモピリ ジン 8.7gをジクロロメタン lOOmLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル） N， —ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 14.5g、 4 ジメチルァミノピリジン（DMA P)9.2gを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製すること により、表題ィ匕合物 22gを白色固体として得た。
[0895] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.41 (9Η, s), 1.56 (6H, s), 3.87 (2H,
3
s), 7.24 (1H, s), 7.74-7.77(1H, m), 8.11(1H, d, J = 9. OHz), 8.30 ( 1H, d, J = 2.1Hz), 9.07(1H, brs) .
(実施例 242— 2)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル } l, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0896] [化 327]
Figure imgf000220_0001
[0897] 実施例 242— 1で得られた 2— [ (4— {2— [ (5 ブロモピリジン 2 ィル）ァミノ]
2 ォキソェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert—ブチルエステル 12.5gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、氷冷下、 lmo 1ZL—ボラン Zテトラヒドロフラン錯体 lOOmLを添加、その後室温にて 12時間撹拌 した。反応液を氷冷した後、メタノール lOOmLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹 拌した。反応液を減圧濃縮した後、 2 アミノエタノール 40mLを加え 70°Cで 1時間 撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ 溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10:1)で精製することにより、表題化合物 5.7g を無色油状物として得た。
[0898] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 3.02 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 5.20(1H, brs), 6.45(1H, d, J = 8. 7Hz), 6.97(1H, s), 7.40— 7.44 (1H, m), 8.09(1H, d, J = 2. 1Hz) . MS:460(M+ + 1).
(実施例 242— 3)
2— { [4— (2- { [5- (4 クロロフヱ-ル）ピリジン— 2—ィル]アミノ} 2—ォキソェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ノレエステノレ
[化 328]
Figure imgf000221_0001
[0900] 実施例 242— 2で得られた 2— [ (4— { 2— [ (5 ブロモピリジン― 2 ィル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 700mgおよび 4 クロ口フエ-ルホウ酸 358mgをジォキサン 8mLおよ び 2molZL炭酸ナトリウム 4mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジゥ ム 88mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 2〜2： 1)で精製 することにより、表題ィ匕合物 450mgを無色油状物として得た。
[0901] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.61 (6H, s), 3.07 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.72-3.78 (2H, m), 5.20(1H, brs), 6.57(1H, d, J = 8. 4Hz), 7.00(1H, s), 7.35— 7.43 (4H, m), 7.56— 7.60 (1H, m), 8.30 ( 1H, d, J = 2.4Hz).
MS:490(M+ + 1).
(実施例 242— 4)
2— { [4— (2— { [5— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0902] [化 329]
Figure imgf000221_0002
[0903] 実施例 242— 3で得られた 2— {[4一（2— {[5—（4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2— ィル]ァミノ } 2 ォキソェチル） 1, 3 チアゾール - 2 ィル]チォ } - 2 メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 145mgをジクロロメタン 2mLに溶解し、トリフル ォロ酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =20: 1)で精製した。得 られた化合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル 0.5 mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表題ィ匕合物 6 9mgを白色固体として得た。
[0904] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.09 (2Η, t, J = 6.9
6
Hz), 3.69-3.77 (2H, m), 7.18(1H, d, J = 9.6Hz), 7.55— 7.58 (2H, m), 7.63(1H, s), 7.70— 7.74 (2H, m), 8.20— 8.28 (2H, m) .
MS:434(M+ + 1).
[実施例 243]
2—メチルー 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 2— ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩 [0905] [化 330]
Figure imgf000222_0001
[0906] 実施例 242— 2で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリジン 2 ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 242— 3および実施例 242— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0907] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.10 (2Η, t, J = 6.9
6
Hz), 3.79— 3.81 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.64(1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.30— 8.33 (2H, m) . MS:468(M+ + 1).
[実施例 244] 2—メチル 2— ({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリジン一 2 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸塩
[0908] [化 331]
Figure imgf000223_0001
[0909] 実施例 242— 2で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリジン 2 ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4— (トリフルォロメトキシ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施 例 242— 3および実施例 242— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0910] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.09 (2Η, t, J = 6.9
6
Hz), 3.77-3.90 (2H, m), 7.18(1H, d, J = 9.6Hz), 7.48— 7.51 (2H, m), 7.63(1H, s), 7.79— 7.82 (2H, m), 8.21— 8.28 (2H, m) .
MS:484(M+ + 1).
[実施例 245]
2—メチルー 2— ({4-[2- (メチル [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 塩酸 塩
[0911] [化 332]
Figure imgf000223_0002
[0912] 実施例 242— 2で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン一 2—ィル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4— (トリフルォロメチル)フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 242— 3、実施例 163— 1および実施例 164— 2と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[0913] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.08 (2Η, t, J = 6.6
6
Hz), 3.15 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.18 (1H, brd, J = 9.6Hz), 7.58(1H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.26(1 H, brd, J = 9.6Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.1Hz) .
MS:482(M+ + 1)。
[実施例 246]
2-{[4-(2-{[3- (4 クロ口フエ-ル）一 1H ピラゾール一 5—ィル]アミノ}ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0914] [化 333]
Figure imgf000224_0001
[0915] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3—（4 クロ口フエ-ル） 1 H ピラゾール 5 アミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施例 242— 2と 同様の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に 付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液層に抽出されている)。水層に 10%クェン酸水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、表 題化合物を得た。
[0916] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.74 (6Η, s), 2.85 (2H, t, J = 5.8Hz),
3
3.05 (2H, t, J = 5.8Hz), 5.52(1H, s), 6.87(1H, s), 7. 12— 7.15 (2H, m), 7.42-7.46 (2H, m) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 247]
2-{[4-(2-{[3- (4 クロ口フエ-ル）一 1—メチル 1H ピラゾールー 5—ィル ]ァミノ }ェチル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[0917] [化 334]
Figure imgf000224_0002
[0918] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3—（4 クロ口フエ-ル） 1 —メチルー 1H ピラゾールー 5 -アミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施 例 242— 2と同様の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフ ルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルク 口マトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製することにより、 表題化合物を得た。
[0919] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.37 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.64 (3H, s), 5.66(1H, s), 7.00(1H, s), 7.2 6-7.30 (2H, m), 7.60— 7.65 (2H, m) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 248]
2— [(4— {2— [(5 クロ口一 1, 3 ベンズォキサゾール - 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0920] [化 335]
Figure imgf000225_0001
[0921] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 5 クロロー 1, 3 べンズォ キサゾール -2-アミンを出発原料とし、実施例 242— 1および実施例 242— 2同様 の操作を行うことにより得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し 、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ 溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =20:1)で精製し、酢酸ェチルをカ卩え、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている )。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去することにより、表題化合物を得た。
[0922] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.67 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 5.7Hz),
3
3.70 (2H, brs), 6.98— 7.02(1H, m), 7.08 (1H, s), 7.17(1H, d, J = 8. 7Hz), 7. 29-7. 30 (2H, m) .
MS:398(M+ + 1).
[実施例 249]
2—メチルー 2—（{4 [2— ({6— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 2— ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0923] [化 336]
Figure imgf000226_0001
[0924] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾール 4ーィル }酢酸および 6 ブロモピリジン 2 アミ ンを出発原料とし、実施例 242— 1と同様の操作を行った後、 4— (トリフルォロメチル )フエニルホウ酸を用いて、実施例 242— 3、実施例 242— 2および実施例 242— 4と 同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[0925] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1. 52 (6Η, s), 3. 06 (2Η, t, J = 6. 9
6
Hz), 3. 73 (2H, t, J=6. 9Hz), 6. 83 (IH, brs), 7. 23 (IH, d, J = 7. 5Hz), 7. 56(1H, s), 7. 76 (IH, s), 7. 88 (2H, d, J = 8. 1Hz), 8. 19 (2H, d, J = 8. 1Hz).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 250]
2— { [4— (2— { [4— (4 フルオロフヱ-ル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチル）― 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[0926] [化 337]
Figure imgf000226_0002
実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO200 4000762A2]などを参考に合成される 4一（4 フルオロフェ -ル）—2— (メチルス
Figure imgf000227_0001
[6εε^ ] [ΐε60] w 邈べ ΰ : ( ^ { / s— /— 、 ^ ε 'ΐ [ ^エ（,^ { /
s—ベ [ -ェ （ ^^ ΰ / fH)→1→})-ζΐ→})
[SSSfi ¾?第] •(I + + )69^:S
•(ΖΗ ·9 = Γ'Ρ 'Ηΐ)9 ·8 'HS)9S ·8 'Η2)Ι6 ·
Ζ-68 ' L '(s 'HI)S9 ' L ' 'Ηΐ) ε Ί~Ζ£ ' L ' ^ 'Η2)08 Έ一 9 Έ '(ΖΗ
Ζ Ί = ί '- 'HS) > Έ '(s 'Η9)09 Ί· 9 (zHPVOOS — OS VCI)丽 Ν— Ητ
Figure imgf000227_0002
(Η)― ]→- ( - / -S¾^$¾ii^)% ¾^¾[SVS9 000^ / — S— /— 、 ^ ε Ί - [0S60]
Figure imgf000227_0003
[8εε^ ] [6260] w 邈べ ΰ : ( ^ { / s— /— 、 ^ ε 'ΐ [ ^エ（,^ { /
S—ベ fi [ -ェ （ ^ ΰ / fH)→1→})-Ζ1→})
° + + )6 ： S
[ISSfi ¾?第] •(ZH0 ·9 = ΓΡ 'Ηΐ)9 ·8 '( sjq 'HS)0S ·8 '(s 'ΗΙ)Ζ9 ' L ' 'HS)9^ Ί~6£ ' L Ή 'Η2)Ι8 Έ '(ΖΗ
6 ·9 = Γ 'Η2)Ζ0 ·ε '(s 'Η9)09 ·ΐ: 9 (zHPV00S <9p-OS a)H N-Hx [8260]
911
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d [0932] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO200 4000762A2]などを参考に合成される 2 （メチルスルホニル）ー4 [4 （トリフル ォロメトキシ)フエニル]ピリミジンを出発原料とし、実施例 162— 1および実施例 164 —2と同様の操作により表題ィ匕合物を得た
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.05 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.85-3.90 (2H, m), 7.36(1H, brs), 7.53— 7.55 (3H, m), 8.30 ( 2H, brs), 8.44 (1H, d, J = 6.0Hz) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 253]
2—メチルー 2— ({4-[2- ({3—メチルー 1 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル] 1 H ピラゾール 5—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ） プロピオン酸 塩酸塩
(実施例 253 - 1)
2—メチルー 2—（{4 [2—（{3—メチルー 1 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル] 1 H ピラゾール 5—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ） プロピオン酸 tert ブチルエステル
[0933] [化 340]
Figure imgf000228_0001
[0934] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル] チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. Ogを N, N ジメチルホ ルムアミド 50mLに溶解し、氷冷下、ジケテン 0.88gを滴下した。室温まで昇温し、一 時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去し、 2— ({4— [2— (ァセトァセチルァミノ)ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3.4gを 無色油状物として得た。本ィ匕合物は特に精製することなく次の工程に用いた。 [4一 ( トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ヒドラジンの塩酸塩 390mgをエタノール 8mLに溶解し 、砕いた水酸ィ匕ナトリウム 65mgを室温にて添加した。不溶物をセライトろ過し、溶媒 を減圧留去した。残渣を再びエタノール 8mLに溶解し、先に得られた 2—（{4 [2 （ァセトァセチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 600mgを室温にて添カ卩し、 30分撹拌した。溶 媒を減圧留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン 8mLに溶解し、 五硫ィ匕二リン 345mgと炭酸ナトリウム 329mgを添加し、 2時間加熱還流した。溶媒を 留去し、そのまま残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチ ル =4 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 690mgを無色油状物として得た。
[0935] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 40 (9Η, s) l. 49 (6H, s) , 2. 24 (3H, s)
3
, 3. 05 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 3. 41— 3. 47 (2H, m) , 4. 45—4. 49 (1H, m) , 5 . 40 (1H, s) , 7. 01 (1H, s) , 7. 28— 7. 31 (2H, m) , 7. 53— 7. 59 (2H, m) . (実施例 253— 2)
2—メチルー 2—（{4 [2—（{3—メチルー 1 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル] 1 H ピラゾール 5—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ） プロピオン酸 塩酸塩
[0936] [化 341]
Figure imgf000229_0001
[0937] 実施例 253— 1で合成される 2—メチル 2— ({4— [2— ({3—メチル 1— [4— ( トリフルォロメトキシ）フエ-ル]—1H ピラゾールー 5—ィル }ァミノ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチルエステル 690mgをジクロ ロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLをカ卩ぇ室温で 20時間撹拌した。反応液 を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェ チル = 2： 1〜1： 1)で精製した。得られたィ匕合物をジェチルエーテル 4mLに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル 0. 5mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体 を濾取することにより表題ィ匕合物 461mgを白色固体として得た。
[0938] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 2.20 (3Η, s), 2.97(
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.70(1H, s), 7.52— 7.56 ( 3H, m), 7.67-7.71 (2H, m) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 254]
2—メチル 2— [(4-{2-[ (3—メチルー 1 フエ-ルー 1H ピラゾールー 5—ィ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 塩酸塩
[0939] [化 342]
Figure imgf000230_0001
[0940] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよびフエ-ルヒドラジンを 出発原料とし、実施例 253と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.25 (3Η, s), 2.96 (
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.39— 3.43 (2H, m), 5.80(1H, s), 7.52— 7.63 (6H , m).
MS:403(M+ + 1).
[実施例 255]
2—メチルー 2—（{4 [2—（{3—メチルー 1 [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル] 1 H ピラゾール 5—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ） プロピオン酸 塩酸塩
[0941] [化 343]
Figure imgf000230_0002
[0942] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび [4 （トリフルォロメ チル)フエ-ル]ヒドラジンを出発原料とし、実施例 253と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 2.17(3Η, s), 2.99(
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.34 (2Η, t, J = 6.9Hz), 5.61 (1H, s), 7.53(1H, s), 7.78-7.87 (4H, m) .
MS:471(M+ + 1)。
[実施例 256]
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
参考例 4
N— (4 ブロモフエ-ル） 2 -トロベンゼンスルホンアミド
[0943] [化 344]
Figure imgf000231_0001
[0944] 4—ブロモア-リン 15. lgをジクロロメタン 300mLに溶解し、室温にてピリジン 7.73 gおよび 2 -トロベンゼンスルホユルクロリド 20.7gを加え、一時間撹拌した。水を 加え、有機層を分離後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣にエーテルを加え懸濁洗净し、得られた固体を減圧乾燥することで標題ィ匕合物 21 .9gを淡黄色固体として得た。
[0945] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :7.08— 7.10 (2Η, m), 7.38— 7.41 (2H
3
, m), 7.61-7.63(1H, m), 7.69— 7.71 (1H, m), 7.82— 7.87 (2H, m) . (実施例 256— 1)
2-{[4-(2-{ (4 ブロモフエ-ル） [ (2 -トロフエ-ル）スルホ -ル]ァミノ }ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル
[0946] [化 345]
Figure imgf000232_0001
[0947] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび参考例 4で 合成される N—（4 ブロモフエニル） 2 ニトロベンゼンスルホンアミド 5. 9gをジク ロロメタン 80mLに溶解し、氷冷下、トリフエ-ルホスフィン 6. 5gおよびジァゾジカル ボン酸ジェチル (40%トルエン溶液） 10. 8gを添カ卩し、その後室温にて 8時間撹拌し た。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 3 : 1〜2 : 1)で精製することにより、標題化合物 8. 4gを無色油状 物として得た。
[0948] 1H— NMR (CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 41 (9Η, s) , 1. 51 (6H, s) , 2. 99 (2H,
3
t, J = 7. 2Hz) , 4. 09—4. 16 (2H, m) , 7. 02— 7. 05 (2H, m) , 7. 11 (1H, s) , 7. 41— 7. 44 (2H, m) , 7. 51— 7. 69 (4H, m) .
(実施例 256— 2)
2— { [4一 （2— { (4， 一フルォロビフヱ-ルー 4一ィル） [ (2 -トロフエ-ル）スルホ- ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[0949] [化 346]
Figure imgf000232_0002
実施例 256— 1で合成される 2— { [4— (2— { (4 ブロモフエ-ル） [ (2 -トロフエ -ル)スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 1. 2gおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸 0. 31 gをジォキサン 10mLおよび 2mol/L炭酸ナトリウム 5mLに溶解し、テトラキス（トリフ ヱニルホスフィン)パラジウム 0. l lgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェ チル =3:1〜2:1)で精製することにより、表題化合物 1. lgを無色油状物として得た [0951] 1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.40 (9Η, s), 1.51 (6H, s), 3.04 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 4.15-4.20 (2H, m), 7.13— 7.23 (5H, m), 7.45— 7.63( 8H, m) .
(実施例 256— 3)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チア ゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0952] [化 347]
Figure imgf000233_0001
[0953] 実施例 256— 2で合成される 2— {[4一（2— { (4，フルォロビフエ-ルー 4 ィル） [( 2 -トロフエ-ル）スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }一 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 675mgおよびチォフエノール 16 9mgを N, N ジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、炭酸カリウム 425mgをカ卩ぇ室温 で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製することにより、 表題ィ匕合物 454mgを無色油状物として得た。
[0954] 1H— NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.61 (6H, s), 3.07 (2H,
3
t, J = 6.3Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.70— 6.73 (2H, m), 7.01— 7. 09 (3H, m), 7.34— 7.38 (2H, m), 7.44— 7.49 (2H, m) .
(実施例 256— 4)
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩 [0955] [化 348]
Figure imgf000234_0001
[0956] 実施例 256— 3で得られた 2— [ (4 { 2— [ (4，フルォロビフエエルー 4 ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 300mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを力卩ぇ室 温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 2： 1〜1： 1)で精製した。得られた化合物をジ ェチルエーテル 4mLに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル 0.5mLを加え、室温 下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表題化合物 199mgを白色固 体として得た。
[0957] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.53 (6Η, s), 3.07 (2Η, t, J = 7.3
6
Hz), 3.50 (2H, t, J=7.3Hz)， 7.09 (2H, brs), 7.22-7.28 (2H, m), 7. 56-7.67 (5H, m) .
MS:417(M+ + 1).
[実施例 257]
2— [(4— { 2— [(4，—フルォロビフエ二ルー 4 ィル）（メチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0958] [化 349]
Figure imgf000234_0002
実施例 256— 3で合成される 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフエ-ル 4 ィル) ァミノ]ェチル } 1， 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステルを出発原料とし、実施例 163と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 2.95 (3H, s), 3.06 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 3.74 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.74— 6.77 (2H, m), 6.96(1H, s), 7.05-7.11 (2H, m), 7.42— 7.51 (4H, m) .
MS:431(M+ + 1).
[実施例 258]
2—メチル一2— { [4— (2— { [4， 一（トリフルォロメトキシ）ビフエ-ルー 4—ィル]アミ ノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[0960] [化 350]
Figure imgf000235_0001
[0961] 実施例 256— 1で合成される 2— { [4一（2— { (4 ブロモフエ-ル） [ (2 -トロフエ -ル)スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ルホウ酸 を出発原料とし、実施例 256— 2、実施例 256— 3および実施例 256— 4と同様の操 作により表題ィ匕合物を得た。
[0962] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.53 (6Η, s), 3.02 (2Η, t, J = 7.2
6
Hz), 3.45 (2H, t, J=7.2Hz), 6.89— 6.91 (2H, m), 7.37— 7.39 (2H, m ), 7.51— 7.54 (3H, m), 7.68— 7.71 (2H, m) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 259]
2— {[4— (2— {[6— (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル）― 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(参考例 5)
N— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 2 -トロベンゼンスルホンアミド
[0963] [化 351]
Figure imgf000235_0002
6 クロ口ピリジン一 3 ァミン 3. Ogをジクロロメタン 80mLに溶解し、室温にてピリジ ン 2. Ogおよび 2 -トロベンゼンスルホユルクロリド 5.4gを加え、ー晚撹拌した。析 出した固体を濾取することにより、標題化合物 5. 6gを紫色固体として得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :7.48 (1Η, d, J = 8. 7Hz), 7. 56— 7
6
. 60(1Η, m), 7. 85-7. 90 (2Η, m), 8. 00— 8. 03 (2Η, m), 8. 16(1H, d, J =2. 7Hz).
(実施例 259— 1)
2-{[4-(2-{[6- (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル）― 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0965] [化 352]
Figure imgf000236_0001
[0966] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび参考例 5で 合成される N— (6—クロ口ピリジン一 3—ィル） 2 -トロベンゼンスルホンアミド 5. 2gをジクロロメタン 70mLおよびテトラヒドロフラン 70mLに溶解し、氷冷下、トリフエ- ルホスフィン 6. 5gおよびジァゾジカルボン酸ジェチル（40%トルエン溶液） 10. 7gを 添加し、その後室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1〜1： 1)で精製すること により、不純物を含む 2— { [4一（2— { (6 クロ口ピリジンー3 ィル） [ (2 -トロフエ -ル)スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル標題ィ匕合物 7. 8gを得た。本化合物 2. Ogおよ び 4 フルオロフェ-ルホウ酸 0.47gをジォキサン 16mLおよび 2molZL炭酸ナトリ ゥム 8mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 0. 19gを加え 4時間 還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜3： 2)で精製することにより、不純物 を含む 2— { [4一（2— { [6—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 3 ィル] [ (2 -トロ フエ-ル)スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メ チルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1.9gを得た。本化合物 1.9gおよびチォ フエノール 0.49gを N, N ジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、炭酸カリウム 1.2g を加え室温で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製するこ とにより、表題化合物 0.7gを無色油状物として得た。
[0967] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.44 (9Η, s), 1.61 (6H, s), 3.07 (2H,
3
t, J = 6.2Hz), 3.51-3.57 (2H, m), 4.56(1H, brs), 7.00— 7.12 (4H, m), 7.49(1H, d, J = 8.7Hz), 7.83— 7.88 (2H, m), 8. 14(1H, d, J = 2.8 Hz).
(実施例 259— 2)
2-{[4-(2-{[6- (4—フルオロフヱ-ル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル）― 1 , 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[0968] [化 353]
Figure imgf000237_0001
[0969] 実施例 259— 1で合成される 2— {[4一（2— {[6—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン
3 ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル 270mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフルォロ酢 酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルをカロ え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽 出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサ ン：酢酸ェチル = 2： 1〜 1： 1 )で精製することにより、表題化合物 183mgを白色固体 として得た。
[0970] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.53 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.06— 7.11 (2H, m), 7. 42(1H, d, J = 8.7Hz), 7.75— 7.80 (2H, m), 8.22(1H, d, J = 3.0Hz) . MS:418(M+ + 1).
[実施例 260]
2— { [4— (2— { [6— (4 クロロフヱ-ル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[化 354]
Figure imgf000238_0001
[0972] 実施例 259— 1の途中で合成される 2— { [4— (2— { (6 クロ口ピリジン一 3—ィル ) [(2 -トロフエ-ル）スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロ口フエ-ルホウ 酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[0973] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s), 3.06 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.57 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.36— 7.38 (2H, m), 7. 47(1H, d, J = 8.7Hz), 7.76— 7.78 (2H, m), 8.19(1H, d, J = 3.0Hz) . MS:434(M+ + 1)。
[実施例 261]
2—メチルー 2—（{4 [2— ({6— [4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリジン 3— ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0974] [化 355]
Figure imgf000238_0002
実施例 259— 1の途中で合成される 2— { [4— ( 2— { (6 クロ口ピリジン一 3 ィル ) [(2 -トロフエ-ル）スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロメチ ル)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題ィ匕合物を得 [0976] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.68 (6H, s), 3.07 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.56 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.96— 6.99 (2H, m), 7.54(1H, d, J = 8.7Hz) , 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.22(1H, d, J = 3.0 Hz).
MS:468(M+ + 1).
[実施例 262]
2—メチル 2— ({4-[2-({6-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリジン一 3 ーィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[0977] [化 356]
Figure imgf000239_0001
[0978] 実施例 259— 1の途中で合成される 2— { [4— (2— { (6 クロ口ピリジン一 3—ィル ) [(2 -トロフエ-ル）スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル] チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 （トリフルォロメトキ シ)フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 259と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[0979] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.68 (6Η, s), 3.05 (2H, t, J = 6.3Hz),
3
3.54 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.95— 6.99 (2H, m), 7.22— 7.26 (2H, m), 7. 46 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.82— 7.85 (2H, m), 8.21 (IH, d, J = 2.9Hz) . MS:484(M+ + 1).
[実施例 263]
2— [(4— {2— [[6— (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 3 ィル] (メチル）ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[0980] [化 357]
Figure imgf000239_0002
[0981] 実施例 259— 1の途中で合成される 2— { [4一 （2— { [6—（4一フルオロフヱ-ル） ピリジン— 3 ィル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチ ルプロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料として、実施例 163と同様の操作 を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.72 (6Η, s), 3.02— 3.05 (5H, m), 3.
3
80 (2H, t, J = 6.4Hz), 6.91 (1H, s), 7.02— 7.14 (3H, m), 7.49(1H, d, J = 8.9Hz), 7.77-7.82 (2H, m), 8.27(1H, d, J = 3.0Hz) .
MS:432(M+ + 1).
[実施例 264]
2-[(4-{2-[[6-(4-クロロフヱ-ル）ピリジン 3 ィル] (メチル）ァミノ]ェチル チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0982] [化 358]
Figure imgf000240_0001
実施例 260の途中で合成される 2— { [4— (2— { [6— (4 クロ口フエ-ル)ピリジン 3 ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert—ブチルエステルを出発原料として、実施例 163と同様の操作を行うこ とにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.72 (6Η, s), 3.02— 3.05 (5H, m), 3.
3
80 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 3.0, 8.7Hz), 7.3 7-7.41 (2H, m), 7.52(1H, d, J = 8.7Hz), 7.75— 7.77 (2H, m), 8.28 ( 1H, d, J = 3.0Hz).
MS:448(M+ + 1).
[実施例 265]
2— [(4— { 2— [(5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 265— 1) 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[0984] [化 359]
Figure imgf000241_0001
[0985] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 27.9gおよび 2 クロロー 5 —ェチルピリミジン 13.2gに N, N ジイソプロピルェチルァミン 13. lgを加え、 130 °Cで 20時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサ ン:酢酸ェチル=2:1〜1:1)で精製することにょり、表題ィ匕合物 23.5gを微黄色固 体として得た。
[0986] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.44 (9H, s),
3
1.59 (6H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.8Hz) , 3.06 (2H, t, J=6.6Hz), 3.74— 3.81 (2H, m), 5.26— 5.30(1H, m), 7.02(1H, s), 8.13 (2H, s) .
(実施例 265— 2)
2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [0987] [化 360]
Figure imgf000241_0002
[0988] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 8.90gおよびヨウ化へプチル 5.92gを N, N—ジメチルホルムアミド lOOmLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 2.94gを添加し、室温で 8時間撹拌した 。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；へキサン:酢酸ェチル =7:1)で精製することにより、表題化合物 6.20gを無色油 状物として得た。 [0989] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.16— 1.35(
3
11H, m), 1.45 (9H, s), 1.48— 1.57 (2H, m), 1.58 (6H, s), 2.45 (2H, q , J = 7.5Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.87(2 H, t, J = 7.5Hz), 7.02(1H, s), 8.12(2H, s) .
(実施例 265— 3)
2—[(4 {2—[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0990] [化 361]
Figure imgf000242_0001
[0991] 実施例 265— 2で得られた 2—[ (4— {2—[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプ チル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 6.20gをジクロロメタン 60mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 12mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出 されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン :酢酸ェチル=1:1〜0:1)で精製することにょり、表題化合物 4.50gを無色油状物 として得た。
[0992] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.16— 1.34 (
3
11H, m), 1.51-1.57 (2H, m), 1.66 (6H, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz),
3. 10 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.2H z), 6.96 (1H, s), 8.16 (2H, s) .
MS:451(M+ + 1)。
[0993] [実施例 266]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（ピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0994] [化 362]
Figure imgf000243_0001
[0995] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロ口ピリミジンを 出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.22—1.32(
3
8H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 1.66 (6H, s), 3.11 (2H, t, J = 7.4Hz), 3 .47 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.46 (1H, s), 6.96(1H , s), 8.29 (2H, d, J=4.8Hz) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 267]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル ( 5 -プロピルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[0996] [化 363]
Figure imgf000243_0002
[0997] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 プロ ピルピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.20—1.32(
3
11H, m), 1.48-1.60 (4H, m), 1.66 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.2Hz), 3. 10 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.2H z), 6.96 (1H, s), 8.13 (2H, s) .
MS:465(M+ + 1).
[実施例 268]
2-{[4- (2— {へプチル [4— (トリフルォロメチル）ピリミジン— 2—ィル]アミノ}ェチ ル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [0998] [化 364]
Figure imgf000244_0001
[0999] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4 （トリ フルォロメチル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.23— 1.37(
3
8H, m), 1.52-1.60 (2H, m), 1.65 (6H, s), 3.12(2H, t, J = 7.5Hz), 3 .53 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.1Hz ), 6.99(1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5. 1Hz) .
MS:491(M+ + 1).
[実施例 269]
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1000] [化 365]
Figure imgf000244_0002
実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 5 ブロモー 2 クロ 口ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.20—1.37(
3
8H, m), 1.46-1.58 (2H, m), 1.66 (6H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz), 3 .44 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.96(1H, s), 8.27 (2H , s).
MS:503(M+ + 1).
[実施例 270] 2-[(4-{2-[(6-クロ口ピリミジン― 4 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[化 366]
Figure imgf000245_0001
[1003] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4, 6 ジクロ口ピリミ ジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.20—1.37(
3
8H, m), 1.47-1.60 (2H, m), 1.66 (6H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz), 3
.25-3.33 (2H, m), 3.81— 3.89 (2H, m), 6.36(1H, s), 7.01 (1H, s),
8.35 (2H, s).
MS:457(M+ + 1)。
[1004] [実施例 271]
2— [(4— {2— [(6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1005] [化 367]
Figure imgf000245_0002
実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3, 6 ジクロロピリダ ジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.20—1.36 (
3
8H, m), 1.44—1.58 (2H, m), 1.64 (6H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.9Hz), 3 .34 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.75(1H, d, J = 9.3Hz ), 7.01 (1H, s), 7.18(1H, d, J = 9.3Hz) .
MS:457(M+ + 1). [実施例 272]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 -モルホリン— 4 ィルピリミジン 2 ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(参考例 6)
4— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィル）モルホリンおよび 4— (4 クロ口ピリミジン一 2— ィル）モルホリン
[1007] [化 368]
Figure imgf000246_0001
[1008] 2, 4 ジクロロピリミジン 5. Ogおよびトリエチノレアミン 4. 07gをテトラヒドロフラン 50m Lに溶解し、モルホリン 2. 92gを滴下して室温にて 1時間撹拌した。反応液を減圧下 濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1 〜1 : 3)で精製することにより、高極性ィ匕合物として 4— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィ ル）モルホリン 5. 2gを低極性化合物として 4— (4 クロ口ピリミジン— 2—ィル）モル ホリン 1. 4gをともに白色固体として得た。
[1009] 4— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィル）モルホリン；
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 3. 60— 3. 69 (4Η, m) , 3. 75— 3. 81 (4H
3
, m) , 6. 38 (1H, d, J = 6. 3Hz) , 8. 07 (1H, d, J = 6. 3Hz) .
4— (4—クロ口ピリミジン— 2—ィル）モルホリン；
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 3. 73— 3. 77 (4Η, m) , 3. 78— 3. 83 (4H,
3
m) , 6. 38 (1H, d, J = 5. 2Hz) , 8. 07 (1H, d, J = 5. 2Hz) .
[1010] [化 369]
Figure imgf000246_0002
実施例 7で合成される 2— { [4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 6で合成され る 4— (2 クロ口ピリミジン一 4—ィル)モルホリンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(DMSO— d , 300MHz) δ :0.86 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.15— 1.
6
36 (8H, m), 1.43— 1.56 (8H, m), 3.00— 3.06 (2H, m), 3.35— 3.40(2 H, m), 3.68-4.06(10H, m), 6.54(1H, d, J = 7.4Hz), 7.55(1H, s), 7 .86 (1H, d, J = 7.4Hz).
MS:508(M+ + 1).
[実施例 273]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（2 モルホリン 4ーィルピリミジン— 4 ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1012] [化 370]
Figure imgf000247_0001
[1013] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 6で合成され る 4— (4 クロ口ピリミジン一 2—ィル)モルホリンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.15— 1.
6
26 (8Η, m), 1.41— 1.54 (8Η, m), 2.96— 3.03 (2H, m), 3.36—4.00(1 2H, m), 6.31-6.41 (1H, m), 7.50(1H, s), 7.77— 7.81 (1H, m) .
MS:508(M+ + 1).
[実施例 274]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル ( 5 -メチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(参考例 7)
5 メチルピリミジン一 2(1H)—チオン
[1014] [化 371]
ク、 NH
人:
[1015] 3 （ジメチルァミノ） 2 メチルアクリルアルデヒド 10. Ogおよびチォゥレア 13.5 gをエタノール 200mLに溶解し、ナトリウムエトキシド 12. Ogをカ卩えて 8時間還流した 。冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水に溶解し、 ImolZL塩酸を 添加することにより析出する固体を濾取した後、減圧下乾燥することで表題ィ匕合物 7 . 2gを黄色固体として得た。
[1016] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ : 2. 07 (3Η, s) , 8. 17 (2Η, s) , 13. 7 (
6
1Η, brs) .
(参考例 8)
5 メチル 2 （メチルチオ）ピリミジン
[1017] [化 372]
Figure imgf000248_0001
[1018] 参考例 7で得られた 5 メチルピリミジン一 2 (1H)—チオン 7. 2gをメタノール 60m Lおよび ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 60mLに溶解し、ヨウィ匕メチル 8. lgを加え 室温で 1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水を加え、ジェチルエーテル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 することにより表題ィ匕合物 6. 6gを微黄色油状物として得た。
[1019] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 2. 24 (3Η, s) , 2. 56 (3H, s) , 8. 37 (2H,
3
s) .
(参考例 9)
5—メチルー 2 （メチルスルホ -ル）ピリミジン
[1020] [化 373]
Figure imgf000248_0002
[1021] 参考例 8で得られた 5—メチルー 2 （メチルチオ）ピリミジン 6. Ogをジクロロメタン 1 OOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 30gを添加し、 0°Cで 3時間撹拌し た。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒 を減圧留去することにより表題ィ匕合物 7. 3gを白色固体として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 2. 47 (3Η, s) , 3. 35 (3H, s) , 8. 76 (2H, s) [1022] [化 374]
Figure imgf000249_0001
[1023] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 9で合成され る 5—メチル—2— (メチルスルホ -ル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.18— 1.32(
3
8H, m), 1.45-1.58 (2H, m), 1.66 (6H, s), 2.11 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.95(1H , s), 8. 14 (2H, s).
MS:437(M+ + 1).
[実施例 275]
2— [(4— {2— [(4 エトキシピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(参考例 10)
4 エトキシ 2 （メチルチオ）ピリミジン
[1024] [化 375]
Figure imgf000249_0002
[1025] 4 クロ口一 2— (メチルチオ）ピリミジン 3. Ogをエタノール 30mLに溶解し、ナトリウム エトキシド 2.54gを加え 60°Cで 10時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下溶媒を濃 縮した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 3. Ogを微黄色油 状物として得た。
[1026] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.39 (3Η, t, J = 7.5Hz), 2.54 (3H, s),
3
4.42 (2H, q, J = 7.5Hz) , 6.36(1H, d, J = 6.0Hz), 8.20(1H, d, J = 6. OH z).
(参考例 11)
5—エトキシ 2 (メチルスルホ -ル）ピリミジン
[化 376]
Figure imgf000250_0001
[1028] 参考例 10で得られた 4 エトキシ 2 （メチルチオ）ピリミジン 3. Ogをジクロ口メタ ン lOOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 12.2gを添カ卩し、 0°Cで 5時間 撹拌した。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 3.2gを白色固体として得た。
一 NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.44 (3Η, t, J = 7.1Hz), 3.34 (3H, s), 4
3
.55 (2H, q, J = 7.1Hz) , 6.89(1H, d, J = 5.9Hz) , 8.54(1H, d, J = 5.9Hz ).
[1029] [化 377]
Figure imgf000250_0002
[1030] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 11で合成さ れる 4 エトキシ— 2— (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.16— 1.35(
3
8H, m), 1.40 (3H, t, J=7.2Hz), 1.61 (6H, s), 3.12— 3.17(2H, m), 3 .53 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.94— 3.99 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2Hz), 6. 10(1H, d, J = 6. OHz), 7.00(1H, s), 8.16(1H, d, J = 6. OHz) .
MS:467(M+ + 1)。
[1031] [実施例 276]
2— {[4— (2— {へプチル [4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ピリミジン— 2—ィル] アミノ}ェチル）— 1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプロピオン酸 (参考例 12)
2—（メチルチオ）ー4ー（2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ピリミジン
[1032] [化 378]
Figure imgf000251_0001
[1033] 2, 2, 2—トリフルォロエタノール 3. 74gを N, N—ジメチルホルムアミド 50mLに溶 解し、氷冷下、水素化ナトリウム (約 60%油性） 1. 37gを加え室温下 20分間撹拌した 。再び氷冷後、 4—クロ口— 2— (メチルチオ)ピリミジン 5. Ogを添加して 0°Cで 1時間 撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表 題化合物 5. lgを微黄色油状物として得た。
[1034] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 2. 55 (3Η, s) , 4. 79 (2H, q, J = 8. 3Hz) ,
3
6. 53 (1H, d, J = 5. 8Hz) , 8. 33 (1H, d, J = 5. 8Hz) .
(参考例 13)
2— (メチルスルホ-ル）— 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ピリミジン
[1035] [化 379]
Figure imgf000251_0002
[1036] 参考例 12で得られた 2— (メチルチオ）—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）ピリミ ジン 5. lgをジクロロメタン lOOmLに溶解し、氷冷後、 m—クロ口過安息香酸 21. Og を添加し、 0°Cで 5時間撹拌した。反応液に 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジク ロロメタンで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物 4. 8gを無色油 状物として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 3. 36 (3Η, s) , 4. 92 (2H, q, J = 8. 2Hz) , 7
3
. 10 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 69 (1H, d, J = 5. 6Hz) .
[1037] [化 380] F3C"~"O人 N人 N
[1038] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 13で合成さ れる 2— (メチルスルホ-ル）— 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ピリミジンを出発 原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.19— 1.34 (
3
8H, m), 1.50-1.59 (2H, m), 1.65 (6H, s), 3.10 (2H, t, J = 6.9Hz), 3 .45 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.72 (2H, q, J = 8.5Hz ), 6.07(1H, d, J = 5.5Hz), 6.97(1H, s), 8.12(1H, d, J = 5.5Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 277]
2-[(4-{2-[(3, 4 ジシァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1039] [化 381]
Figure imgf000252_0001
[1040] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロフタ口- トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により得ら れる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05%トリフ ルォロ酢酸—水：0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表 題化合物を得た。
[1041] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.15— 1.49 (
3
10H, m), 1.53 (6H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.0Hz ), 7.00(1H, dd, J = 2.2, 8.9Hz), 7.27(1H, d, J = 2.2Hz), 7.49(1H, s) , 7.73(1H, d, J = 8.9Hz).
MS:471(M+ + 1).
[実施例 278]
2— [(4— {2— [(3 クロ口— 4 シァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1042] [化 382]
Figure imgf000253_0001
[1043] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4 フル ォ口べンゾ-トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；クロロホルム:メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1044] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.18— 1.60 (
3
10H, m), 1.65 (6H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.6Hz ), 3.69 (2H, t, J = 7. OHz) 6.51 (1H, dd, J = 2.4, 8.9Hz), 6.60(1H, d, J =2.4Hz), 7.99 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.9Hz) .
MS:480(M+ + 1).
[実施例 279]
2— [(4— {2— [(2 クロ口— 4 シァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1045] [化 383]
Figure imgf000253_0002
[1046] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 クロロー 4 フル ォ口べンゾ-トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時 間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒 ；クロロホルム:メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1047] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.10—1.53 (
3
10H, m), 1.61 (6H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.6Hz), 3. 19 (2H, t, J = 7.6Hz ), 3.59 (2H, t, J = 7. OHz) 6.90(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.45 ( 1H, dd, J = 2.2, 8.4Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz) .
MS:480(M+ + 1).
[実施例 280]
2— [(4— {2— [[3 クロロー 5 （トリフルォロメチル）ピリジン 2 ィル] (ヘプチル )ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [1048] [化 384]
Figure imgf000254_0001
[1049] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 3 ジクロロー 5 - (トリフルォロメチル)ピリジンを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、 室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =50:1)で精製することにより、表題ィ匕合物を 得た。
[1050] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.14—1.38(
3
8H, m), 1.45-1.72 (8H, m), 3.09 (2H, t, J = 7. OHz), 3.47 (2H, t, J =
7. OHz), 3.85 (2H, t, J = 7. OHz) 6.92(1H, s), 7.69(1H, d, J = 2.2Hz),
8.33(1H, d, J = 2.2Hz).
MS:524(M+ + 1)。
[実施例 281] 2-[(4-{2-[(5-力ルバモイル - 3—クロ口ピリジン 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (実施例 281— 1)
2— [(4— {2— [(3 クロ口 5—メトキシカルボ-ルビリジン— 2—ィル）（ぺプチル） ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル
[1051] [化 385]
Figure imgf000255_0001
[1052] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5gおよび 2, 3 ジクロロー 5— (メトキシカルボ-ル)ピリジン 3.41gを出発原料とし、実施例 265— 1と同様の操 作により 2— [(4— {2— [(3 クロ口一 5—メトキシカルボ-ルビリジン 2 ィル）アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 5.14gを得た。得られた化合物 5.14gおよびヨウ化へプチル 1.86 mLを N, N ジメチルホルムアミド 40mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 1.34g を添加し、室温で 12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製することに より、表題化合物 2.59gを黄色油状物として得た。
[1053] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.14—1.38(
3
8H, m), 1.50—1.72(14H, m), 3.09 (2H, t, J = 7. OHz), 3.51 (2H, t, J =7. OHz), 3.85— 3.97 (4H, m), 6.97(1H, s), 8.04 (1H, d, J=l.9Hz) , 8.67(1H, d, J=l.9Hz).
MS:570(M+ + 1).
(実施例 281— 2)
2— [(4— {2— [(5—力ルバモイル - 3—クロ口ピリジン 2 ィル）（ヘプチル)ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert チルエステル
[1054] [化 386]
Figure imgf000256_0001
[1055] 実施例 281-1で得られる 2—[(4 {2—[[3 クロロー 5 （メトキシカルボ-ル） ピリジンー2 ィル] (ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2.50gをエタノール 25mLに溶解 し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 5mLを加え、 12時間放置した。反応液を濃縮後、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム： メタノール =50: 1)で精製することにより、 2— [(4— {2— [(5—カルボキシ一 3 クロ 口ピリジンー2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チ ォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2.5gを無色油状物として得た 。本化合物は精製することなぐジクロロメタン 20mLに溶解し、 WSCDO.72g、アン モ-ァ Zメタノール溶液（7M、 lmL)を加えて 12時間、室温にて撹拌した。溶媒を減 圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 :2)で精製することにより、表題化合物 0.86gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0.90 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.15— 1.37(8
3
H, m), 1.40 (9H, s), 1.51— 1.70 (8H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.6Hz), 3. 49 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.6Hz), 5.77 (2H, brs), 6.95(1 H, s), 7.97(1H, d, J = 2.2Hz), 8.47(1H, d, J = 2.2Hz) .
(実施例 281— 3)
2— [(4— {2— [(5—力ルバモイル - 3—クロ口ピリジン 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1056] [化 387]
Figure imgf000257_0001
[1057] 実施例 281 - 2で得られた 2— [ (4— { 2— [ (5—力ルバモイル一 3—クロ口ピリジン 一 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }一 1, 3—チアゾールー 2—ィル）チォ]一 2— メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 300mgをトリフルォロ酢酸 5mLに溶解し 、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、エーテルに溶解し、 4N塩酸 Z酢酸ェチルを加えた。析出する結晶を濾取することにより表題ィ匕合物 243mgを白 色結晶として得た。
— NMR(DMSO— d， 270ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7. OHz), 1.12—1.3
6
0(8H, m), 1.40-1.55 (8H, m), 1.40—1.55 (8H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.7Hz), 7.35 (1H, brs), 7.43(1H， brs),8.08 ( 1H, d, J=l.9Hz)， 8.59 (1H, d, J=l.9Hz) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 282]
2— [(4— {2— [(3—クロ口一 5—シァノピリジン一 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル}一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）チォ]一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 282— 1)
2— [(4— {2— [(3—クロ口一 5—シァノピリジン一 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル}ー1, 3—チアゾールー 2—ィル）チォ ]一 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチル エステル
[1058] [化 388]
Figure imgf000257_0002
実施例 281— 2で合成される 2— [ (4一 { 2— [ (5—力ルバモイルー 3—クロ口ピリジ ン一 2—ィル）（ヘプチル)ァミノ)ェチル)—1, 3—チアゾールー 2—ィル)チォ)一 2—メ チルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 0.85gをジクロロメタン 10mLに溶解し、ト リエチルァミン 0.26mL、トリフルォロ酢酸無水物 0.24mLを加え室温で 3時間撹拌 した。反応液を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 9： 1)で精製す ることにより、表題化合物 0.37gを得た。
— NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.12—1.85(2
3
8H, m), 3.09 (2H, t, J=8.6Hz), 3.53 (2H, t, J = 8.6Hz), 3.93 (2H, t, J =8.6Hz), 6.97(1H, s), 7.65 (1H, d, J=l.9Hz), 8.30(1H, d, J = 2.2 Hz).
(実施例 282— 2)
2— [(4— {2— [(3 クロ口 5 シァノピリジン― 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1060] [化 389]
Figure imgf000258_0001
[1061] 実施例 282 - 1で得られた 2— [(4— {2— [(3 クロ口一 5 シァノピリジン 2 ィ ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2—メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステル 0.37gを、ジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフル ォロ酢酸 2mLを加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、エーテル に溶解した後、 4N塩酸 Z酢酸ェチルを加えた。析出する結晶を濾取することにより 表題ィ匕合物 280mgを白色結晶として得た。
— NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.11— 1.3
6
4(8Η, m), 1.42-1.61 (8Η, m), 3.01 (2Η, t, J = 6.7Hz), 3.87 (2H, t, J =6.7Hz), 7.43(1H, s),8.11(1H, d, J = 2.2Hz), 8.47(1H, d, J = 2.2H z).
MS:481(M+ + 1).
[実施例 283]
2— [(4— {2— [(5 クロ口 3 シァノピリジン― 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1062] [化 390]
Figure imgf000259_0001
[1063] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび非特許文献 [Liebig s Ann. Chem. , 487, 127 (1931)]などを参考に合成される 2, 5 ジクロ口ニコ チノ-トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作を 行うことにより得られる化合物をジォキサンに溶解し、 4molZL塩酸—ジォキサンを 過剰量加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =10:1)で精製することにより 、表題化合物を無色油状物として得た。
[1064] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.28— 1.30 (
3
8H, m), 1.65 (8H, brs), 3. 13 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.59 (2H, t, J=7.8Hz ), 3.90— 3.95 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.67(1H, d, J = 2.7Hz), 8.24(1 H, d, J=2.7Hz).
MS:481(M+ + 1).
[実施例 284]
2— [(4— {2— [(5 ブロモ 3 シァノピリジン― 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1065] [化 391]
Figure imgf000259_0002
[1066] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび特許文献 [WO022 4694]などを参考に合成される 5 ブロモ 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料と し、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作を行うことにより得られる化合 物をジォキサンに溶解し、 4molZL塩酸—ジォキサンを過剰量カ卩え、室温で 12時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジェチルエーテルを加え共沸し、析出した 固体を濾取することにより表題ィ匕合物を白色固体として得た。
[1067] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.24 (8H
6
, brs), 1.50 (8H, brs), 3.03 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.47(1H, s), 8.22(1H, d, J = 2.4Hz), 8.41 ( 1H, d, J = 2.4Hz).
MS:527(M+ + 1).
[実施例 285]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（ピラジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1068] [化 392]
Figure imgf000260_0001
[1069] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロロビラジンを 出発原料とし、実施例 265— 1、実施例 265— 2と同様の操作を行うことにより得られ る化合物をジォキサンに溶解し、 4molZL塩酸 ジォキサンを過剰量カ卩え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;酢酸ェチル)で精製することにより、表題ィ匕合物を無色油状物として得た。
[1070] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.26— 1.31 (
3
8H, m), 1.58-1.60 (2H, m), 1.67 (6H, s), 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz), 3 .41-3.47 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.93(1H, s), 7.71 (1H, d , J = 2.7Hz), 8.03 (1H, brs), 8.08 (1H, s) .
MS:423(M+ + 1)。
[1071] [実施例 286]
2— [(4— {2— [(4 クロ口フエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(参考例 14)
N— (4 クロ口フエ-ル） 2 -トロベンゼンスルホンアミド [1072] [化 393]
Figure imgf000261_0001
[1073] 4—クロロア-リン 2. Ogをジクロロメタン 70mLに溶解し、室温にてピリジン 1. 39mL および 2 -トロベンゼンスルホユルクロリド 3. 65gを加え、一時間撹拌した。水をカロ え、有機層を分離後、水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣にエーテルを加え懸濁洗浄し、得られた固体を減圧乾燥することで標題 化合物 5. 4gを淡黄色固体として得た。
[1074] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 7. 13— 7. 16 (2Η, m) , 7. 23— 7. 27 (3H
3
, m) , 7. 58— 7. 62 (1H, m) , 7. 70— 7. 74 (1H, m) , 7. 81— 7. 88 (2H, m) . (実施例 286— 1)
2— { [4一（2— { (4ークロロフヱ-ル） [ (2 -トロフ -ル）スルホ -ル]アミノ}ェチル )ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステル
[1075] [化 394]
Figure imgf000261_0002
[1076] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 788mgおよび参考例 1 4で合成される N— (4 クロ口フエ-ル） 2 -トロベンゼンスルホンアミド 812mgを ジクロロメタン 13mLに溶解し、氷冷下、トリフエ-ルホスフィン 1. Ogおよびジァゾジカ ルボン酸ジェチル (40%トルエン溶液） 1. 7gを添カ卩し、その後室温にて 8時間撹拌 した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル = 2 : 1)で精製することにより、標題化合物 1. 2gを無色油状物とし て得た。
[1077] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 41 (9Η, s) , 1. 51 (6H, s) , 2. 99 (2H,
3
t, J = 7. 2Hz) , 4. 13 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 08— 7. 16 (3H, m) , 7. 23— 7. 28 (2H, m) , 7. 50— 7. 52 (2H, m) , 7. 62— 7. 67 (2H, m) .
(実施例 286— 2)
2— [ (4— { 2— [ (4 クロロフヱ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾ'
チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1078] [化 395]
Figure imgf000262_0001
[1079] 実施例 286— 1で合成される 2— { [4一（2— { (4 クロ口フエ-ル） [ (2 -トロフエ -ル)スルホ -ル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル 1. 2gおよびチォフエノール 0. 26mLを N, N —ジメチルホルムアミド 12mLに溶解し、炭酸カリウム 0. 88gをカ卩ぇ室温で 12時間撹 拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1〜3 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 0. 52gを無色油状物として得た。
[1080] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 43 (9Η, s) , 1. 60 (6H, s) , 3. 03 (2H,
3
t, J = 6. 3Hz) , 3. 45 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 6. 56— 6. 59 (2H, m) , 6. 98 (1H, s) , 7. 08— 7. 12 (2H, m) .
(実施例 286— 3)
2— [ (4— {2— [ (4 クロ口フエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1081] [化 396]
Figure imgf000262_0002
実施例 286 - 2で合成される 2— [ (4— { 2— [ (4 クロ口フエ-ル)ァミノ]ェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テル 1. 03gおよびへプチルアルデヒド 0. 34gをジクロロェタン 15mLに溶解し、酢酸 171 Lおよび水素化トリ（ァセトキシ)ホウ酸 0. 79gを順次添加し、室温で 2. 5時間 撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =10:1)で精製することにより、表題化合物 1.07gを無色油状物として得た。
[1083] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86— 0.90 (3Η, m), 1.24—1.27 (8H
3
, m), 1.45 (9H, s), 1.48— 1.53 (2H, m), 1.60 (6H, s), 2.97 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.17(2H, t, J = 7.5Hz), 3.62 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.58— 6.61 (2H, m), 6.97(1H, s), 7.13— 7.16 (2H, m) .
(実施例 286— 4)
2— [(4— {2— [(4 クロ口フエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1084] [化 397]
Figure imgf000263_0001
[1085] 実施例 286— 3で得られた 2—[ (4— {2—[ (4 クロ口フエ-ル）（ヘプチル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステル 1. lgをジクロロメタン 20mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 4. OmLを加え 室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜 1： 1 )で精製することにより、表題ィ匕 合物 0.99gを無色油状物として得た。
[1086] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.21— 1.29(
3
8H, m), 1.45 (2H, brs), 1.63 (6H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.45(2 H, t, J = 8.1Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.96(1H, s), 7.38— 7.48(4 H, m).
MS:455(M+ + 1).
[実施例 287]
2— [(4— {2— [(2 クロ口フエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 [1087] [化 398]
Figure imgf000264_0001
[1088] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロロア-リ ンを出発原料とし、実施例 286と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.83 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.19— 1.32(
3
8H, m), 1.41— 1.45 (2H, m), 1.64 (6H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.9Hz), 3 .83 (2H, t, J = 8. 1Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.07(1H, s), 7.51— 7 .59 (3H, m), 7.70— 7.73(1H, m) .
MS:455(M+ + 1).
[実施例 288]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 メトキシフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1089] [化 399]
Figure imgf000264_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーメトキシァ- リン (p ァ-シジン)を出発原料とし、実施例 286と同様の操作により表題ィ匕合物を 得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.83 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.19— 1.29 (
3
8H, m), 1.43— 1.45 (2H, m), 1.62 (6H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 3 .43 (2H, brs), 3.85— 3.91 (5H, m), 6.94— 7.01 (3H, m), 7.42— 7.46 (2H, m) .
MS:451(M+ + 1).
[実施例 289] {2—[(4 シァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾ -ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1091] [化 400]
Figure imgf000265_0001
[1092] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4ーァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 - 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.23— 1.31 (
3
8H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.65 (6H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.3Hz), 3 .25 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.59— 6.63 (2H, m), 6 .98 (1H, s), 7.42-7.46 (2H, m) .
MS:446(M+ + 1).
[実施例 290]
2— [(4— { 2— [(3 シァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1093] [化 401]
Figure imgf000265_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3 ァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 - 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.29 (8H, brs
3
), 1.47-1.54 (2H, m), 1.65 (6H, s), 3.02 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.21(2 H, t, J = 7.4Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.4Hz), 6.82— 6.93 (3H, m), 6.97(1 H, s), 7.24-7.29 (1H, m) .
MS:446(M+ + 1)。
[実施例 291]
2— [(4— { 2— [(2 シァノフエ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1095] [化 402]
Figure imgf000266_0001
[1096] 実施例 4で合成される 2—{ [4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—ァミノべンゾ 二トリルを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2、実施例 265 - 2および実施例 265— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26 (8H, brs
3
), 1.50-1.52 (2H, m), 1.62 (6H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.29(2 H, t, J = 7.6Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.91 (1H, t, J = 7.5Hz), 6.9 8-7.03 (2H, m), 7.41— 7.53 (2H, m) .
MS:446(M+ + 1).
[実施例 292]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（ピリジン 4 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1097] [化 403]
Figure imgf000266_0002
実施例 4で合成される 2— {[4— (2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 アミノビリジ ンを出発原料とし、参考例 14、実施例 286— 1、実施例 286— 2および実施例 265 —2と同様の操作により得られる化合物をジォキサンに溶解し、 4molZL塩酸—ジォ キサンを過剰量加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 10:1)で精製するこ とにより、表題ィ匕合物を無定形固体として得た。
[1099] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6. 6Hz), 1. 24—1. 32(
3
8H, m), 1. 59 (2H, brs), 1. 70 (6H, s), 2. 98 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3. 33— 3. 39 (2H, m), 3. 77 (2H, t, J = 6. 9Hz), 6. 62 (2H, d, J = 7. 2Hz), 6. 91( 1H, s), 8. 23 (2H, d, J = 7. 2Hz) .
MS:422(M+ + 1).
[実施例 293]
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 293 - 1)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1100] [化 404]
Figure imgf000267_0001
[1101] 実施例 242において、 2 アミノー 5 ブロモピリジンと実施例 3で得られる {2— [(2 tert ブトキシ 1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ ] 1, 3 チアゾール —4—ィル }酢酸力ら合成された 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 4. 78gおよびヨウ化へプチル 3. 54gを N, N—ジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 1. 75gを添カ卩し、室温で 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒； へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 1. 72gを無色油状 物として得た。
[1102] 'H-NMRCCDCI , 300MHz) δ :0.86— 0. 91 (3Η, m), 1. 27 (8H, brs), 1.45 (9H, s), 1.53-1.56 (2H, m), 1.59 (6H, s), 3.02 (2H, t, J = 7. z), 3.28 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.75— 3.80 (2H, m), 6.38(1H, d, J = 9 Hz), 6.99(1H, s), 7.43— 7.47(1H, m), 8.14(1H, d, J = 2.2Hz) .
(実施例 293— 2)
2—[(4 {2—[(5—ブロモピリジンー2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1103] [化 405]
Figure imgf000268_0001
[1104] 実施例 293— 1で合成される 2— [(4 {2— [(5 ブロモピリジン 2 ィル）（ヘプ チル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル 1.72gをジォキサン 5mLに溶解し、 4molZL塩酸ージォ キサン 25mLを加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ジェチル エーテルを加え共沸し、析出した固体を濾取することにより表題ィ匕合物 1. Ogを白色 固体として得た。
[1105] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.24 (8H
6
, brs), 1.46-1.55 (8H, m), 2.98 (2H, t, J=6.6Hz), 3.35 (2H, t, J = 7 .2Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.80(1H, d, J = 9.3Hz), 7.51 (1H, s), 7.76-7.80(1H, m), 8. 11 (1H, brs).
MS:502(M+ + 1).
[実施例 294]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（ピリジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1106] [化 406]
Figure imgf000268_0002
[1107] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル)チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 2 アミノビリジンを出発原 料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリ フルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速 液体クロマトグラフィー（溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸—水： 0.05%トリフルォ 口酢酸一ァセトニトリル =85： 15-40： 60)で精製することにより表題ィ匕合物を白色 固体として得た。
[1108] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.28— 1.37(
3
8H, m), 1.62-1.64 (8H, m), 3.14 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.48— 3.53(2 H, m), 3.96 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.79— 6.82 (2H, m), 7.19(1H, s), 7. 77-7.82(1H, m), 8.12— 8.14(1H, m) .
MS:422(M+ + 1).
[実施例 295]
2-[(4-{2-[(5-クロ口ピリジン― 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1109] [化 407]
Figure imgf000269_0001
[1110] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾール 4ーィル }酢酸および 2 ァミノ 5 クロ口ピリジ ンを出発原料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロ口メタ ンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸-水： 0.05 %トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル = 50： 50〜5： 95)で精製することにより表題ィ匕合 物を白色固体として得た。
[1111] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.24—1.28 (
3
8H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.64 (6H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.2Hz), 3 .28 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.39 (1H, d, J = 9. OHz ), 6.96(1H, s), 7.34-7.38(1H, m), 8.05(1H, d, J = 2.7Hz) . MS:456(M+ + 1)。
[実施例 296]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（ピリジン― 3 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1112] [化 408]
Figure imgf000270_0001
[1113] 実施例 3で合成される { 2— [ ( 2 tert—ブトキシ— 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェ チル)チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸および 3 アミノビリジンを出発原 料とし、実施例 293— 1と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリ フルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、ジェチルェ 一テルを加え共沸し、析出した固体を濾取することにより表題ィ匕合物を得た。
[1114] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26 (8Η
6
, brs), 1.46 (2Η, brs), 1.52 (6Η, s), 2.97 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.25— 3. 28 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.62 (2H, brs), 7.9 8-8.00(1H, m), 8.13(1H, brs).
MS:422(M+ + 1).
[実施例 297]
2— [ (4— {2 [ヘプチル（5 -トロー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1115]
Figure imgf000270_0002
[1116] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 ブロモー 5 -ト 口 1, 3 チアゾールを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。 H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.89 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.20—1.36 (
3
8H, m), 1.58-1.66 (8H, m), 3.17(2H, t, J = 6.9Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.90 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.05(1H, s), 8.12(1H, s) .
MS:473(M+ + 1).
[実施例 298]
2— [ (4— {[(5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]メチル } 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[化 410]
Figure imgf000271_0001
[1118] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 ェチル ピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.16— 1.38(
3
11H, m), 1.52-1.63 (8H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.63 (2H, t, J =7.5Hz), 4.91 (2H, s), 7.08 (1H, s), 8. 18 (2H, s) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 299]
2— [ (5— { [ (5—ェチルピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]メチル }—4—メチル 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1119] [化 411]
Figure imgf000271_0002
実施例 30で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口 5 ェチルピリミジンを出発原料とし、実施例 265と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.18— 1.36 (
3
11H, m), 1.54-1.65 (8H, m), 2.04— 2.52 (5H, m), 3.57 (2H, t, J = 7 .4Hz), 4.79 (2H, s), 8.20 (2H, s) .
MS:451(M+ + 1).
[実施例 300]
2— [(4— {3— [(5 ェチルピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]プロピル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1121] [化 412]
Figure imgf000272_0001
[1122] 実施例 33で合成される 2—{ [4— (3 ァミノプロピル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5— ェチルピリミジンを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操 作を行うことにより得られる化合物をギ酸および 4molZL塩酸 酢酸ェチルに付し、 室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。
[1123] NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :0.83 (3Η, t, J = 7.3H), 1.11 (3H,
6
t, J = 7.6Hz), 1.14-1.35 (8H, m), 1.41— 1.60 (8H, m), 1.80—1.99( 2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.46 (1H, s), 8 .25 (2H, s).
MS:465(M+ + 1)。
[実施例 301]
2— [(4— {3— [(3 シァノピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]プロピル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 [1124] [化 413]
Figure imgf000272_0002
[1125] 実施例 33で合成される 2—{ [4— (3 ァミノプロピル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロ口-コチ ノ-トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により 得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌し た。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホ ルム:メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1126] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.77— 0.98 (3Η, m), 1. 17—1.44 (8H
3
, m), 1.50—1.79 (8H, m), 2.03— 2.21 (2H, m), 2.88 (2H, t, J = 7. OH z).6.81((1H, dd, J = 5.9, 3.8Hz), 6.83 (1H, brs), 7.09 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 5.9Hz), 8.44 (1H, dd, J = 3.8Hz)
MS:461(M+ + 1).
[実施例 302]
2— [(4— {3— [(5 シァノピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]プロピル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1127] [化 414]
Figure imgf000273_0001
[1128] 実施例 33で合成される 2—{ [4— (3 ァミノプロピル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 6 クロ口-コチ ノ-トリルを出発原料とし、実施例 265— 1および実施例 265— 2と同様の操作により 得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌し た。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロロホ ルム:メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1129] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.18— 1.42(
3
8H, m), 1.55— 1.75 (8H, m), 2.00— 2.17(2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7. 0Hz).3.44— 3.60 (2H, m), 6.79(1H, d, J = 9.7Hz), 7.14(1H, s), 7.7 5(1H, dd, J = 9.7, 2.2Hz), 8.54(1H, d, J = 2.2Hz) MS:461(M+ + 1).
[実施例 303]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 -トロフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(実施例 303— 1)
2-({4-[2- (ヘプチルァミノ） 2 ォキソェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル}チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1130] [化 415]
Figure imgf000274_0001
[1131] 実施例 3で合成される {2— [(2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸 25. Ogおよびへプチルァミン 10. 0gをジクロロメタン 250mLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル） N，一ェチ ルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 18.0g、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT)の 1水和物 16.6gを順次添加し、室温下 5時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロ メタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 30. Ogを微黄色油状物として得た。
[1132] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.23— 1.35(
3
8H, m), 1.44 (9H, s), 1.45— 1.55 (2H, m), 1.58 (6H, s), 3.25 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.67 (2H, s), 6.82(1H, brs), 7.10(1H, s) .
(実施例 303— 2)
2—（{4 [2 （ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1133] [化 416]
Figure imgf000274_0002
[1134] 実施例 303— 1で得られた 2—（{4 [2 （ヘプチルァミノ） 2—ォキソェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ル 12. Ogをテトラヒドロフラン 120mLに溶解し、氷冷下、 1M—ボラン/テトラヒドロフ ラン錯体 lOOmLを添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メ タノール 400mLを滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し た後、ピぺリジン 120mLを加え 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン:メタノール =20: 1〜10:1) で精製することにより、表題化合物 5.5gを微黄色油状物として得た。
[1135] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7. 1Hz), 1.20—1.35 (
3
8H, m), 1.42-1.50(11H, m), 1.58 (6H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.1Hz), 2.95-2.97 (4H, m), 7.02(1H, s) .
(実施例 303— 3)
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 -トロフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1136] [化 417]
Figure imgf000275_0001
[1137] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 0.40g および 1—フルオロー 4 二トロベンゼン 0. 14gを N, N ジメチルホルムアミド 10m Lに溶解し、 N, N ジイソプロピルェチルァミン 0.52mLを添カロして 80°Cで 4時間 撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =7:3)で精製することにより、表題化合物 0.2 Ogを黄色油状物として得た。
[1138] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.19— 1.47(
3
8H, m), 1.41 (9H, s), 1.49— 1.68 (8H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.3Hz), 3 .29 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.77 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.2Hz ), 6.99(1H, s), 8.11 (2H, d, J = 9.2Hz) .
(実施例 303— 4)
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 ニトロフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾ 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1139] [化 418]
Figure imgf000276_0001
[1140] 実施例 303— 3で得られた 2— [ (4 { 2 [ヘプチル（4 -トロフエ-ル）ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステル 200mgをジクロロメタン 5mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 5mLを加え室温 で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にへキサンを加えることにより表 題ィ匕合物 108mgを淡黄色固体として得た。
[1141] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.83— 0.97 (3Η, m), 1.20—1.43 (8H
3
, m), 1.50—1.75 (8H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.33 (2H, t, J = 7. 5Hz), 3.78 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.59 (2H, d, J=7.0Hz), 7.00(1H, s), 8 . 13 (2H, d, J = 7.0Hz).
MS:466(M+ + 1).
[実施例 304]
2— [(4— {2— [1, 3 ベンゾチアゾール 2 ィル（ヘプチル）ァミノ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1142] [化 419]
Figure imgf000276_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4-[2- (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口 1, 3 ベンゾチアゾールを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0.88 (3H, tj = 7.0Hz), 1.15— 1.39(8
3
H, m), 1.53-1.75 (8H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.36 (2H, t, J = 7 .5Hz), 3.92 (2H, t, J = 7.5Hz), 6.98— 7.09 (2H, m), 7.20— 7.34(1H , m) , 7.50-7.62 (2H, m) .
MS:478(M+ + 1).
[実施例 305]
2— [(4— {2— [(5 シァノピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1144] [化 420]
Figure imgf000277_0001
[1145] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 6 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の操作により得られ る化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム： メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1146] 'H-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ ^H-NMRCCDCl , 270MHz) δ :0.
6 3
85 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.13— 1.35 (8H, m), 1.40—1.61 (8H, m), 2.98
(2H, t, J = 7.0Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.
67(1H, d, J = 9.2Hz), 7.48 (1H, s), 7.78(1H, dd, J = 9.2, 2.2Hz), 8.4
6(1H, d, J = 2.2Hz).
MS:447(M+ + 1)。
[1147] [実施例 306]
2— [(4— {2— [ヘプチル（[1, 3]ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジン— 2—ィル）ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ 酢酸塩
[1148] [化 421]
Figure imgf000278_0001
[1149] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口 [1, 3]ォキサゾロ [4, 5— b]ピリジンを出発原料とし、実施例 303— 3と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温 で 12時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。
[1150] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0.78— 0.96 (3Η, m), 1. 16— 1.42 (8H
3
, m), 1.53-1.78 (8H, m), 3.12— 3.28 (2H, m), 3.50— 3.67 (2H, m), 3.90-4.07 (2H, m), 7.08— 7.25 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 7.3Hz), 7. 90-8.32 (2H, m)
MS:478(M+ + 1).
[実施例 307]
2- [(4-{2-[l, 3-ベンゾキサゾール 2 ィル（ヘプチル）ァミノ]ェチル } - 1 ,
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1151] [化 422]
Figure imgf000278_0002
[1152] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口 1, 3 ベンゾォキサゾールを出発原料とし、実施例 303— 3および 303 —4と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩 酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1153] 'H-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.5Hz), 1.13— 1.
6
35 (8H, m), 1.40—1.61 (8H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.37 (2H, t , J = 7.3Hz), 3.81 (2H, t, J = 7.0Hz), 6.67(1H, d, J = 9.2Hz), 7.48(1 H, s), 7.78(1H, dd, J = 9.2, 2.2Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.2Hz) . MS:462(M+ + 1).
[実施例 308]
2—[(4 {2—[(6 クロロー 1, 3 べンゾチアゾールー 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1154] [化 423]
Figure imgf000279_0001
[1155] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2, 6 ジクロロー 1, 3 べンゾチアゾールを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の 操作により得られる化合物をギ酸および 4molZL塩酸 酢酸ェチルに付し、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た。
[1156] 'H-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.5Hz), 1.17—1.
6
39 (8H, m), 1.45— 1.65 (8H, m), 3.11 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.37 (2H, t , J = 6.8Hz), 6.67(1H, d, J = 9.2Hz), 7.28(1H, dd, J=8.9, 2.2Hz), 7. 42 (1H, d, J = 8.9Hz)7.55 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 2.2Hz) .
MS:462(M+ + 1).
[実施例 309]
2— [(4— {2— [(3 シァノピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1157] [化 424]
Figure imgf000279_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4-[2- (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口ニコチノ-トリルを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様の操 作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチル を作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7. ΟΗζ), 1.13— 1.3
6
6(8Η, m), 1.42-1.62 (8Η, m), 3.04 (2Η, t, J = 6.7Hz), 3.52 (2H, t, J =6.7Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.6, 4.6Hz), 7.47(1H, s), 7.95(1H, dd, J =7.6, 2.2Hz)8.35 (1H, dd, J=4.6, 2.2Hz) .
MS:447(M+ + 1).
[実施例 310]
2— [(4— {2— [(4 シァノピリジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3- チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1159] [化 425]
Figure imgf000280_0001
[1160] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロ口イソニコチノ-トリルを出発原料とし、実施例 303— 3および 303— 4と同様 の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸—酢酸ェ チルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1161] 'H-NMRCDMSO-d , 270ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.10—1.
6
60(16H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.7Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.7Hz), 6.89(1 H, d, J=5.4Hz), 7.16(1H, s), 7.50(1H, s), 8.22(1H, d, J = 5.4Hz) .
MS:447(M+ + 1)。
[実施例 311]
2-[(3-{2-[l, 3-ベンゾキサゾール 2 ィル（ヘプチル）ァミノ]プロピル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 311 - 1)
2- ({4 [3 （ヘプチルァミノ）プロピル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1162] [化 426]
Figure imgf000281_0001
[1163] 実施例 33で合成される 2—{ [4— (3 ァミノプロピル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. 16gおよびトリェチ ルァミン 1. 68mLをジクロロメタン 50mLに溶解し、氷冷化にてヘプタノイルクロリド 1 . 62mLを加え、室温下 1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラ ン 10mLに溶解し、氷冷下、 1M ボラン Zテトラヒドロフラン錯体 26. 6mLを添加、 その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノール 30mLを滴下し、 室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 30mLをカロ え 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 50 : 1)で精製することにより、表題化合物 2. 8 6gを無色油状物として得た。
(実施例 311— 2)
2- [ (3 - {2- [1, 3-ベンゾキサゾール 2 ィル（ヘプチル）ァミノ]プロピル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1164] [化 427]
Figure imgf000281_0002
[1165] 実施例 311—1で合成される 2— ({4— [3— (ヘプチルァミノ）プロピル]— 1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよ び 2 クロ口 1, 3 ベンゾォキサゾールを出発原料とし、実施例 303— 3と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶 媒;クロ口ホルム:メタノール = 50 : 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1166] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ : 0. 89 (3Η, t, J = 7. OHz) , 1. 18— 1. 43 ( 8H, m), 1.52-1.78 (8H, m), 2.09— 2.25 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7. 6Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.6Hz), 6.47(1H, brs) , 7.02(1H, s), 7.01-7.54 (4H, m) .
MS:476(M+ + 1).
[実施例 312]
2— [(4— {2— [[(5 クロ口 1H—インドール 2 ィル）カルボ-ル] (ヘプチル） ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 (実施例 312—1)
2— [(4— {2— [[(5 クロ口 1H—インドール 2 ィル）カルボ-ル] (ヘプチル） ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル
[1167] [化 428]
Figure imgf000282_0001
[1168] 実施例 303— 2で得られた 2—（{4 [2 （ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チア ゾール 2 ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 400mg および 5—クロ口 1H—インドール 2 カルボン酸 196mgを N, N -ジメチルホル ムアミド 5mLに溶解し、 N— (3—ジメチルァミノプロピル） N，—ェチルカルボジイミ ド（EDC)の塩酸塩 211mg、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT) 168mgを順次添 加し、室温下 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にエー テルを加え、表題化合物を白色粉末として得た。
(実施例 312— 2)
2— [(4— {2— [[(5 クロ口 1H—インドール 2 ィル）カルボ-ル] (ヘプチル） ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1169] [化 429]
Figure imgf000283_0001
[1170] 実施例312—1で得られた2—[(4 {2—[[(5—クロロー111ーィンドールー2—ィ ル）カルボニル] (ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 270mgをギ酸 5mLに溶解し、 4N塩 酸 Z酢酸ェチル溶液 5mLを加え室温で 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣にエーテルをカ卩えることにより表題ィ匕合物 192mgを白色固体として得た。
[1171] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :0.72— 0.95 (3Η, m), 1. 10—1.66
6
(16H, m), 2.99-4.00 (6Η, m),6.65— 6.96(1H, m), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 2.2Hz), 7.43(1H, d, J = 8.9Hz), 7.55(1H, s), 7.67(1H, d, J = 2 .2Hz), 11.75(1H, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 313]
2— [(4— { 2— [(4—クロ口べンゾィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1172] [化 430]
Figure imgf000283_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4-[2- (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 クロ口安息香酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.86— 0.88 (3Η, m), 1. 14—1.64(16
3
H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 6.87— 7.12(1H, m), 7.26— 7.38 (4H, m ).
MS:483(M+ + 1).
[実施例 314] 2— [ (4 { 2— [ [ (2E)— 3—（4 クロロフヱ-ル）プロべ 2 ノィル] (ヘプチル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[化 431]
Figure imgf000284_0001
[1175] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび（ 2E)—3— (4—クロ口フエ-ル)アクリル酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.72— 0.92 (3Η, m), 1. 11— 1.60
6
(16H, m), 2.90— 3.06 (2Η, m),3.20— 3.87 (4H, m), 6.98— 7.38(1H , m), 7.42-7.53 (4H, m), 7.66— 7.80 (4H, m), 12.91 (1H, s) .
MS:509(M+ + 1).
[実施例 315]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（キノリン 3 ィルカルボ-ル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1176] [化 432]
Figure imgf000284_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび キノリン— 3—カルボン酸を出発原料とし、実施例 312と同様の操作により表題ィ匕合 物を得た。
— NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.60—1.12(7Η, m), 1. 11— 1.70
6
(14H, m), 2.90— 3.52 (4Η, m),3.57— 3.85 (2Η, m), 6.39— 7.62(1H , m) , 7.75— 8.34 (5H, m), 9.47(1H, s) .
MS:500(M+ + 1)。 [実施例 316]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（キノキサリン 2 ィルカルボ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1178] [化 433]
Figure imgf000285_0001
[1179] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび キノキサリン— 2 -カルボン酸を出発原料とし、実施例 312— 1と同様の操作により得 られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した 。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホル ム:メタノール =50: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1180] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :0.63— 1.14(13Η, m), 1.21— 1.4
6
2(8Η, m), 3.00-3.85 (6Η, m),7.38— 7.72 (3Η, m), 7.78— 7.90(1Η , m), 7.96-8.10 (2Η, m), 8.41— 8.52(1Η, m) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 317]
2-{[4-(2- {へプチル [ (2 フエ-ルー 1, 3 チアゾールー 4 ィル）カルボ- ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1181] [化 434]
Figure imgf000285_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—フエ-ル— 1, 3 チアゾール—4—カルボン酸を出発原料とし、実施例 312と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.82— 0.89 (3Η, m), 1.24—1.35 (8H , m), 1. 58-1. 67 (8H, m), 3. 24— 3. 26 (2H, m), 3. 47— 3. 70 (2H, m), 3. 87-4. 16 (2H, m), 6. 90— 7. 15(1H, m), 7. 45— 7.47 (3H, m), 7. 88 -7. 99 (3H, m).
MS:532(M+ + 1).
[実施例 318]
2— [ (4 { 2 [ (ビフヱ-ル 2 ィルカルボ-ル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1183] [化 435]
Figure imgf000286_0001
[1184] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび ビフエ-ル 2 カルボン酸を出発原料とし、実施例 312— 1と同様の操作により得ら れる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0. 05%トリフ ルォロ酢酸—水：0. 05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表 題化合物を得た。
[1185] — NMR(CDC1 , 270ΜΗζ) δ :0. 70—1. 37(13H, m), 1. 62 (6Η, m),
3
2. 33— 3. 96 (5H, m),3. 13—4. 02 (3H, m), 6. 65— 6. 77(1H, m), 7. 03 -7. 52 (9H, m).
MS:525(M+ + 1).
[実施例 319]
2—[(4 {2—[3— (2, 4ージフルオロフェ-ル） 1一へプチルゥレイド]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 319 - 1)
2— [(4 {2—[3— (2, 4ージフルオロフェ-ル） 1一へプチルゥレイド]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1186] [化 436]
Figure imgf000287_0001
[1187] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チア ゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1.2gに 2 , 4 ジフルォロイソシァネート 0.40mLおよびピリジン 0.25mLをカ卩え、室温にて 一晩撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒へキサン—酢酸ェチル =4:1)に付し、表題化合物 0.77gを淡褐 色油状物として得た。
[1188] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (2Η, t, J = 6.6Hz), 1.24—1.30 (
3
8H, m), 1.43 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.57 (3H, s), 1.55— 1.58 (2H, m) , 3.08(2H, t, J = 7.2Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.62(1H, brs), 6.81— 6.87 (2H, m), 7.09 (1H, s), 7.95— 8.00 ( 1H, m).
MS:556(M+ + 1).
(実施例 319— 2)
2-[(4-{2-[3- (2, 4ージフルオロフェ-ル） 1一へプチルゥレイド]ェチル }ー1 , 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1189] [化 437]
Figure imgf000287_0002
実施例 319— 1で得られる 2— [(4 {2— [3— (2, 4ージフルオロフェ-ル） 1 ヘプチルウレイド]ェチル }ー 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステル 0.67gに、ギ酸 10mLをカ卩え、室温にてー晚撹拌し、 5 0°Cにて 3時間、 70°Cにて 4時間さらに撹拌した。反応液を水に注下し、酢酸ェチル で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得 られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒へキサン—酢酸ェチル = 1： 1 )に付し、表題化合物 0.55gを淡褐色油状物として得た。
[1191] 'H-NMRCCDCl , 300MHz) δ :0.89 (2Η, t, J = 7.2Hz), 1.24—1.32(
3
8H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 1.64 (6H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.2Hz), 3 .24 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.70 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.45(1H, d, J = 3. OH z), 6.80-6.88 (2H, m), 7.07(1H, s), 7.94— 8.01 (1H, m) .
MS:500(M+ + 1).
[実施例 320]
2-({4-[2- (3—シクロへキシル—1—ぺプチルウレイド）ェチル ]— 1, 3—チアゾ 一ルー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 ジシクロへキシルァミン塩
[1192] [化 438]
Figure imgf000288_0001
[1193] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび シクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319と同様の操作に付し、ジシ クロへキシルァミンを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 270ΜΗζ) δ :0.85 (3Η, t, J = 6.8Hz), 0.96— 2.
6
04 (46Η, m), 2.77— 3.72 (9Η, m), 7.26 (1H, s)
MS:470(M+ + 1)。
[実施例 321]
2— ({4 [3— (3 シクロへキシル 1 ぺプチルウレイド)プロピル] 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸 ジシクロへキシルァミン塩
[1194] [化 439]
Figure imgf000288_0002
[1195] 実施例 311—1で合成される 2— ({4— [3— (ヘプチルァミノ）プロピル]— 1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよ びシクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319と同様の操作に付し、ジ シクロへキシルァミンを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 270MHz) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.7Hz), 1.02— 2.12(
3
36H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.88— 3.06 (2H, m), 3.14 (2H, t, J =7.6Hz), 3.27 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.54— 3.72(1H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.6Hz), 6.96(1H, s)
MS:484(M+ + 1).
[実施例 322]
2- [4— (2— {[3 シクロへキシル 1— (4 シクロへキシルブチル）ウレイド]ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ジシクロへキシル アミン塩
(実施例 322 - 1)
2-({4-[2- (4ーシクロへキシルブチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2— ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1196] [化 440]
Figure imgf000289_0001
[1197] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルエステル 1.51gおよび 4 シクロへ キシルブタン酸 0.85gを N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、 N— (3—ジメ チルァミノプロピル） N，—ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 1.05g、ヒドロキ シベンゾトリアゾール (HOBT)の 1水和物 0.85gを順次添カ卩し、室温下 5時間撹拌 した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製 することにより、反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸 ェチル = 1 : 1)で精製することにより、 2- ({4- [2- (4 シクロへキシルブタノィル ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル 2. 2gを無色油状物として得た。えられた化合物を 2. 2gをテトラヒ ドロフラン 10mLに溶解し、氷冷下、 1M ボラン/テトラヒドロフラン錯体 19. 5mLを 添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノール 30mLを 滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 30 mLを加え 50°Cで 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム:メタノール = 50： 1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 1. 2gを無色油状物として得た。
(実施例 322— 2)
2- [4— (2— {[3 シクロへキシル 1— (4 シクロへキシルブチル）ウレイド]ェチル }- 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ジシクロへキシル アミン塩
[1198] [化 441]
Figure imgf000290_0001
[1199] 実施例 322— 1で得られる 2—（{4 [2—（4ーシクロへキシルブチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステルおよびシクロへキシルイソシアナートを出発原料とし、実施例 319— 1と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12 時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶 媒; 0. 05%トリフルォロ酢酸-水： 0. 05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製 することにより表題ィ匕合物を得た。
[1200] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ : 0. 75— 1. 99 (33Η, m) , 2. 94— 3. 1
6
8 (4Η, m) , 3. 50- 3. 70 (3Η, m) , 4. 24 (1Η, m) , 7. 04 (1H, s)
MS : 510 (M+ + 1) . [実施例 323]
2— [4— (2— {[1—へプチルー 3—（3 ピリジル）ウレイド]ェチル }ー1, 3 チアゾー ルー 2—ィル)チォ ] 2—メチルプロピオン酸
[1201] [化 442]
Figure imgf000291_0001
[1202] ニコチン酸 148mgをトルエン 8mLに溶解し、トリエチルァミン 0. 2mLおよびジフエ- ルリン酸アジド 0. 28mLをカ卩えて一時間還流し、 3 ピリジルイソシアナートを調製し た。反応液を室温まで冷却し、実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (へプチ ルァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 t ert ブチルエステル 400mgをカ卩えて一時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈 し、水で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル：へ キサン = 1 : 9)で精製することにより 2— [4— (2— {[1 ヘプチル— 3— (3 ピリジル） ウレイド]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル 0. 43gを無色油状物として得た。
[1203] 得られた化合物 0. 43gをジクロロメタン 5mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLをカロ え室温で 20時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 380 mgを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 400MHz) δ : 0. 88 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 18— 1. 35 (
3
8H, m) , 1. 52—1. 68 (8H, m) , 3. 11 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 34 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 76 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 18 (1H, s) , 7. 76(1H, dd, J = 5. 6, 8 . 8Hz), 8. 32 (1H, d, J = 5. 6Hz) , 8. 76 (1H, brs) , 8. 86(1H, d, J = 8. 8Hz) , 9. 22 (1H, s) .
MS :465 (M+ + 1) .
[実施例 324]
2— [4— (2— {[1—へプチルー 3—（4 ピリジル）ウレイド]ェチル }ー1, 3 チアゾー ルー 2—ィル)チォ ] 2—メチルプロピオン酸
[1204] [化 443]
Figure imgf000292_0001
[1205] イソニコチン酸および実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ） ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルを出発原料とし、実施例 323と同様の操作により得られる化合物を高速 液体クロマトグラフィー（溶出溶媒; 0. 05%トリフルォロ酢酸—水： 0. 05%トリフルォ 口酢酸一ァセトニトリル)で精製することにより表題ィ匕合物を得た。
[1206] — NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ : 0. 88 (3Η, t, J = 6. 9Hz) , 1. 19— 1. 37 (
3
8H, m) , 1. 50- 1. 65 (8H, m) , 3. 10 (2H, t, J = 6. 4Hz) , 3. 33 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 3. 82 (2H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 15 (1H, s) , 8. 09 (1H, d, J = 6. 8Hz) , 8. 33(1H, d, J = 8. 8Hz), 9. 93 (1H, s) .
MS :465 (M+ + 1) .
[実施例 325]
2- [4 (2— {[1一へプチルー 3—（5—メチルチオフェン 2 ィル）ウレイド]ェチル
3 チアゾールー 2 ィル)チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1207] [化 444]
Figure imgf000292_0002
[1208] 5—メチルチオフェンカルボン酸およびおよび実施例 303— 2で合成される 2—（{4
[2 （ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステルを出発原料とし、実施例 323と同様の操作によ り得られる化合物を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0. 05%トリフルォロ酢酸 —水： 0. 05%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル)で精製することにより表題ィ匕合物を 得た。
[1209] — NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ : 0. 80— 0. 91 (3Η, m) , 1. 10—1. 35 (8H , m), 1.50-1.70 (8H, m), 2.37 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.36(1H, d, J = 3.6Hz), 6 .43(1H, d, J = 3.6Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H, s) .
MS:484(M+ + 1)。
[実施例 326]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
(参考例 15)
3 ァミノ一 1 フエニル 1 H ピラゾール 4 カルボン酸 ェチルエステル
[1210] [化 445]
Figure imgf000293_0001
[1211] 2 （エトキシメチレン） 2 シァノ酢酸 ェチルエステル 78.2gおよびフエ-ルヒ ドラジン 50.0gをエタノール 500mLに溶解し、 3時間還流した。冷却後、反応液を減 圧下濃縮し、残渣にへキサン 500mLをカ卩えて懸濁洗浄し、濾過して得られた固体を 減圧乾燥することで表題ィ匕合物 86.0gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.36 (3Η, t, J = 7.5Hz), 4.31 (2H, q, J
3
=7.5Hz), 5.31 (2H, brs), 7.38— 7.54 (5H, m), 7.79(1H, s) .
(参考例 16)
1—フエ-ルー 1H—ピラゾールー 4—カルボン酸 ェチルエステル
[1212] [化 446]
Figure imgf000293_0002
参考例 15で合成される 3 ァミノ 1—フエ-ル 1H ピラゾール 4 カルボン 酸 ェチルエステル 64.8gをテトラヒドロフラン 500mLに溶解し、亜硝酸イソアミル 9 8.5gを加えて 65°Cで 3時間撹拌した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にへ キサン 500mLをカ卩えて懸濁洗浄し、濾過して得られた固体を減圧乾燥することで表 題化合物 43. Ogを白色固体として得た。
[1214] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 38 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 4. 35 (2H, q, J
3
= 7. 5Hz) , 7. 36 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 49 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 71 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 8. 11 (1H, s) , 8. 41 (1H, s) .
(参考例 17)
( 1—フエニル 1 H ピラゾール 4 ィル）メタノール
[1215] [化 447]
Figure imgf000294_0001
[1216] 水素化アルミニウムリチウム 3. 51gをテトラヒドロフラン 200mLに懸濁し、氷冷下、 参考例 16で合成される 1 フエ-ル - 1H-ピラゾール 4 カルボン酸 ェチルェ ステル 20gを添加し、その後室温にて 1. 5時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 7 mL、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 3. 5mLを順次滴下し、室温まで昇温して 30 分間撹拌した。反応液に無水硫酸ナトリウムを加えてセライト濾過し、濾液を減圧濃 縮した。残渣にジェチルエーテル 30mLおよびへキサン 30mLを加えて懸濁洗浄し 、濾過して得られる固体を減圧乾燥することで表題ィ匕合物 14. 8gを白色固体として 得た。
[1217] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 61 (1Η, t, J=4. 8Hz) , 4. 68 (2H, d, J
3
=4. 8Hz) , 7. 29 (1H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 45 (2H, t, J = 7. 7Hz) , 7. 67 (2H, d, J = 7. 7Hz) , 7. 72 (1H, s) , 7. 93 (1H, s) .
(参考例 18)
4— (クロロメチル）—1—フエ-ルー 1H ピラゾール
[1218] [化 448]
Figure imgf000294_0002
参考例 17で合成される（ 1 フエ-ル 1H ピラゾール 4 ィル)メタノール 6. 3 gをジクロロメタン lOOmLに溶解し、氷冷後、塩化チォ -ル 5. 59gを添加し、 0°Cで 2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽 出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製 することにより、表題化合物 7. 4gを白色固体として得た。
[1220] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :4. 62 (2Η, s) , 7. 30 (1H, t, J = 8. 4Hz) ,
3
7. 46 (2H, t, J = 8. 4Hz) , 7. 66 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 74 (1H, s) , 7. 96 (1 H, s) .
以下、同様の方法にて、種々の置換フエ-ルヒドラジンを用いることにより、 4— (クロ ロメチル） 1— (4 メチルフエ-ル） 1H ピラゾール、 4— (クロロメチル） 1— ( 3 メチルフエ-ル） 1H ピラゾール、 4— (クロロメチル） 1— (2—メチルフエ- ル） 1H—ピラゾール、 4— (クロロメチル） 1— (4—クロ口フエ-ル） 1H ピラゾ ール、 4— (クロロメチル）—1— (4 フルオロフェ-ル）— 1H ピラゾール、シクロへ キシルヒドラジンを用いることで 4— (クロロメチル） 1—シクロへキシル 1H—ビラ ゾールを、ピリジルヒドラジンを用いることで 4— (クロロメチル） 1— (2—ピリジル） 1H—ピラゾールを得た。
(実施例 326 - 1)
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1221] [化 449]
Figure imgf000295_0001
[1222] 実施例 265— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 7. Ogおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） 1 フエ- ル— 1H—ピラゾール 3. 47gを N, N ジメチルホルムアミド 80mLに溶解し、力リウ ム tert—ブトキシド 2. 32gを添カ卩し、室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =
4:1〜3:1)で精製することにより、表題化合物 7.30gを無色油状物として得た。
[1223] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.44 (9H, s),
3
1.58 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.11 (2H, t, J=7.5Hz), 3.95(2 H, t, J = 7.5Hz), 4.61 (2H, s), 7.00(1H, s), 7.24 (1H, t, J = 7.6Hz), 7 .41 (2H, t, J = 7.6Hz), 7.63— 7.66 (3H, m), 7.90(1H, s), 8.22 (2H, s ).
(実施例 326— 2)
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
[1224] [化 450]
Figure imgf000296_0001
[1225] 実施例 326— 1で得られた 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） [ (1— フエ-ルー 1H ピラゾールー 4 ィル）メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 7.3gをジクロ口 メタン 80mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 20mLをカ卩ぇ室温で 20時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製するこ とにより、表題化合物 5. Ogを白色固体として得た。
[1226] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3.93 (2H, t, J = 7.1H z), 4.70 (2H, s), 6.94(1H, s), 7.21— 7.26 (1H, m), 7.39— 7.45 (2H, m), 7.64-7.68 (3H, m), 7.95(1H, s), 8.22 (2H, s) . MS:509(M+ + 1).
[実施例 327]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2—ィル） [ ( 6—フエ-ルビリジン— 3—ィル) メチル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプロピオン 酸 塩酸塩
(参考例 19)
6—フエ-ノレニコチン酸 ェチノレエステノレ
[1227] [化 451]
Figure imgf000297_0001
[1228] 窒素雰囲気下、 6—クロ口ニコチン酸 ェチルエステル 24. Ogおよびフエ-ルホウ 酸 23.6gをジォキサン 200mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 lOOmLに溶解し、テ トラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 7. Ogをカ卩ぇ 8時間還流した。反応液を冷 却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン:酢酸ェチル =7: 1〜5:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 25.5gを白色固 体として得た。
[1229] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (3Η, t, J = 7.0Hz), 4.43 (2H, q, J
3
=7. OHz), 7.45— 7.53 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.04— 8.07 ( 2H, m), 8.34(1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 9.29(1H, s) .
(参考例 20)
(6—フエ-ルビリジン一 3—ィル)メタノール
[1230] [化 452]
Figure imgf000297_0002
水素化アルミニウムリチウム 3.50gをテトラヒドロフラン 200mLに懸濁し、氷冷下、 参考例 19で合成される 6 フエ-ルニコチン酸 ェチルエステル 21. Ogを添加し、そ の後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 5mL、 ImolZL水酸ィ匕ナ トリウム水溶液 10mLを順次滴下し、室温まで昇温して 1時間撹拌した。反応液に無 水硫酸ナトリウムを加えてセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜1： 3)で精製することにより 、表題ィ匕合物 17. Ogを無色油状物として得た。
[1232] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :2.21 (1Η, brs), 4.75 (2H, s), 7.41— 7
3
.48 (3H, m), 7.70— 7.79 (2H, m), 7.95— 7.99 (2H, m), 8.64(1H, s) . (参考例 21)
5— (クロロメチル） 2—フエ-ルビリジン
[1233] [化 453]
Figure imgf000298_0001
[1234] 参考例 20で合成される（6 フエ-ルビリジンー3 ィル)メタノール 15. Ogをジクロ ロメタン 150mLに溶解し、氷冷後、塩ィ匕チォニル 12.5gを添加し、 0°Cで 2時間撹拌 した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1)で精製することに より、表題ィ匕合物 13.5gを白色固体として得た。
[1235] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :4.64 (2Η, s), 7.42— 7.51 (3H, m), 7.
3
72-7.80 (2H, m), 7.97— 8.01 (2H, m), 8.69(1H, s) .
(実施例 327—1)
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 6 フエ-ルビリジン 3 ィル） メチル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプロピオン 酸 tert ブチルエステル
[1236] [化 454]
Figure imgf000299_0001
[1237] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 600mgおよび参考例 21で合成される 5 （クロロメチル）ー2 フエ -ルピリジン 360mgを N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、カリウム tert— ブトキシド 200mgを添加し、室温で 3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 2〜2： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 740mgを無色油状物として得た。
[1238] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.57 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.13 (2H, t, J=6.9Hz), 3.98(2 H, t, J = 6.9Hz), 4.78 (2H, s), 7.00(1H, s), 7.38— 7.48 (3H, m), 7.6 0-7.63 (2H, m), 7.93— 7.97 (2H, m), 8.20 (2H, s), 8.58(1H, s) . (実施例 327— 2)
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 6 フエ-ルビリジン 3 ィル） メチル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }— 2—メチルプロピオン 酸 塩酸塩
[1239] [化 455]
Figure imgf000299_0002
実施例 327— 1で得られた 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） [ (6— フエ-ルビリジン— 3—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル] チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 740mgをジクロロメタン 10m Lに溶解し、トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1: 1〜0： 1)で精製した。得られたィ匕合物をジェチルエーテル 10mLに溶解し、 4mol/ L塩酸 酢酸ェチル 2mLを加え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取する ことにより表題ィ匕合物 220mgを白色固体として得た。
[1241] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.50 (6Η
6
, s), 2.48 (2Η, q, J = 7.2Hz) , 3.08 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.03 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.92 (2H, s), 7.49(1H, s), 7.57— 7.61 (3H, m), 8.08— 8.11( 2H, m), 8.19 (2H, s), 8.34 (2H, s), 8.66 (1H, s) .
MS:520(M+ + 1).
[実施例 328]
2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（ペンチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1242] [化 456]
Figure imgf000300_0001
[1243] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ョードペンタンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用 させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1244] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.16 (3H
6
, t, J = 7.5Hz), 1.20-1.30 (4H, m), 1.43— 1.58 (8H, m), 2.47— 2.5 3(2H, m), 3.03 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.50(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:423(M+ + 1).
[実施例 329]
2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（へキシル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1245] [化 457]
Figure imgf000301_0001
[1246] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ョードへキサンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用 させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1247] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.856 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.16(3
6
H, t, J = 7.7Hz), 1.20-1.30 (6H, m), 1.42—1.54 (8H, m), 2.44— 2. 53 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.40— 3.47 (2H, m), 3.90 (2H, t , J = 6.8Hz), 7.50 (1H, s), 8.40 (2H, s) .
MS:437(M+ + 1).
[実施例 330]
2— [(4— { 2— [(5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ォクチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[1248] [化 458]
Figure imgf000301_0002
[1249] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ョードオクタンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作 により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用 させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1250] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.17—1.
6
45(10H, m), 1.62—1.81 (8H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.54— 3.6 5(2H, m), 4.05-4.25 (4H, m), 8.29(1H, s), 8.67(1H, s), 9.05(1H, s).
MS:465(M+ + 1)。
[実施例 331]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（ノエル）ァミノ]ェチル } チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
[化 459]
Figure imgf000302_0001
[1252] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ョードノナンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作に より得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸—酢酸を作用さ せることにより表題ィ匕合物を得た。
[1253] NMR(DMSO d , 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.19— 1.
6
44(12H, m), 1.60—1.81 (8H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.55— 3.6 8(2H, m), 4.03-4.25 (4H, m), 8.29(1H, s), 8.67(1H, s), 8.98(1H, s).
MS:479(M+ + 1).
[実施例 332]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 -メチルペンチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1254] [化 460]
Figure imgf000302_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—メチルペンタノールを出発原料として非特許文献 [Tetrah edron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 1ーョードー 4ーメチルペンタ ンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1256] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.10—1.
6
18 (5H, m), 1.48-1.55 (9H, m), 2.47— 2.55 (9H, m), 3.03 (2H, t, J =7.0Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.52(1H, s), 8.41 (1H, s).
MS:437(M+ + 1).
[実施例 333]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（ 5 -メチルへキシル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1257] [化 461]
Figure imgf000303_0001
[1258] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 5—メチルへキサノールを出発原料として非特許文献 [Tetra hedron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 1ーョードー 5—メチルへキ サンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテル に溶解し、 30%臭化水素酸-酢酸を作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1259] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.10—1.
6
29 (7H, m), 1.46— 1.51 (9H, m), 2.48— 2.55 (2H, m), 3.03 (2H, t, J =7.0Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.0Hz), 7.53(1H, s), 8.44 (1H, s).
MS:451(M+ + 1).
[実施例 334]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（6 メチルヘプチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1260] [化 462]
Figure imgf000304_0001
[1261] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 6—メチルヘプタノールを出発原料として非特許文献 [Tetrah edron, 38, 11461 (1998)]を参考にして合成される 6—メチルー 1 ョードヘプタ ンを用いて、実施例 326と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させることにより表題化合物を得た。
[1262] — NMR(DMSO d , 400ΜΗζ) δ :0.82— 0.95 (8Η, m), 0.97—1.60
6
(16H, m), 2.50-2.54 (2Η, m), 3.03 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.37— 3.46 ( 2H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 7.52(1H, s), 8.40(1H, s), 8.47(1H, s)
MS:465(M+ + 1).
[実施例 335]
2- ({4一 [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[1一 （4一フルオロフヱ-ル）—1 H ピラゾール 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チ ォ） 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1263] [化 463]
Figure imgf000304_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— ( 4 フルオロフェ-ル）— 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
[1265] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.7Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.47 (2H, q, J = 7.7Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.1Hz) , 3.92 (2H, t, J = 7 . 1Hz), 4.64 (2H, s), 7.28— 7.34 (2H, m), 7.50(1H, s), 7.67(1H, s), 7.79-7.83 (2H, m), 8.35 (2H, s), 8.39 (IH, s) .
MS:527(M+ + 1)。
[実施例 336]
2-[(4-{2-[{[l-(4-クロロフヱ-ル） 1 H ピラゾール 4 ィル]メチル } ( 5 -ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ ]一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1266] [化 464]
Figure imgf000305_0001
[1267] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— ( 4 クロ口フエ二ル）一 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
[1268] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.03 (2H, t, J = 7. OHz), 3.90 (2H, t, J = 7 . OHz), 4.62 (2H, s), 7.48 (IH, s), 7.53 (2H, d, J = 7. OHz), 7.68(1H, s), 7.82 (2H, d, J = 7. OHz), 8.31 (2H, s), 8.41 (IH, s) .
MS:534(M+ + 1).
[実施例 337]
2- ({4一 [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[1一 （4一メチルフエ-ル）一 IH ーピラゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1269] [化 465]
Figure imgf000306_0001
[1270] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— ( 4—メチルフエ二ル）一 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
[1271] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.32 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.03 (2H, t, J = 7.0Hz), 3. 90 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.62 (2H, s), 7.26 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.49(1H, s), 7.63(1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.32 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 338]
2- ({4 [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[1一（3 メチルフエ-ル） 1H ーピラゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1272] [化 466]
Figure imgf000306_0002
[1273] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— ( 3—メチルフエ二ル）一 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
[1274] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H , s), 2.36 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 7. 1Hz), 3. 92 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.63 (2H, s), 7.08— 7.10(1H, m), 7.34(1H, t, J =7.8Hz), 7.50(1H, s), 7.56— 7.65 (3H, m), 8.34 (2H, s), 8.38(1H, s).
MS:523(M+ + 1).
[実施例 339]
2- ({4 [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[1一（2 メチルフエ-ル） IH ーピラゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )一 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1275] [化 467]
Figure imgf000307_0001
[1276] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— ( 2—メチルフエ二ル）一 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
[1277] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.9Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2. 17(3H, s), 2.46-2.51 (2H, m), 3.04 (2H, t, J = 7. OHz), 3.93( 2H, t, J = 7. OHz), 4.69 (2H, s), 7.30— 7.38 (4H, m), 7.51 (IH, s), 7. 67(1H, s), 8.00(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 340]
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1 ピリジン— 2—ィル— 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1278] [化 468]
Figure imgf000308_0001
[1279] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 2— [4— (クロロメチル） - 1H ピラゾール一 1—ィル]ピリジンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により 表題化合物を得た。
[1280] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.7Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.46-2.51 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.33 (2H, dd, J=4.7, 7.0Hz), 7.51 (1H, s), 7.77 ( 1H, s), 8.37-8.54 (4H, m) .
MS:510(M+ + 1)。
[実施例 341]
2-[(4-{2-[[(l-シクロへキシル 1H ピラゾール 4 ィル)メチル] ( 5 ェ チルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1281] [化 469]
Figure imgf000308_0002
[1282] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4— (クロロメチル）—1— シクロへキシル— 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により 表題化合物を得た。
[1283] — NMR(DMSO d , 400ΜΗζ) δ :1.08— 1.41 (6Η, m), 1.50 (6Η, s
6
), 1.58-2.00 (7Η, m), 2.47— 2.54 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 6.5Hz), 3. 86 (2H, t, J = 6. 5Hz) , 4. 05 (1H, s) , 4. 57 (2H, s) , 7. 39 (1H, s) , 7. 4 9 (1H, s) , 7. 72 (2H, s) .
MS : 515 (M+ + 1) .
[実施例 342]
2- ({4 [2— ( (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） { [1— (2 チェ-ル） 1H ビラ ゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 22)
4— (クロロメチル）—1— (2—チェ-ル）— 1H ピラゾール
[1284] [化 470]
Figure imgf000309_0001
[1285] 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステル 7. Ogと 2 ョードチォフェン 10. 5 gを DMSO50mLに溶解し、炭酸カリウム 6. 91gおよび銅粉 31. 7mgを加え、 150 °Cで 6時間攪拌した。反応液を 80°Cに冷却し、プロモェタン 2mLをカ卩えて 2時間攪 拌後、室温まで冷却した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネ シゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキ サン：酢酸ェチル = 9 : 1)で精製することにより 1一（ 2 チェ-ル） 1H ピラゾー ルー 4一力ルボン酸 ェチルエステル 2. 23gを白色固体として得た。得られた化合 物を参考例 17〜 18と同様の反応に付して表題ィ匕合物を得た。
[1286] [化 471]
Figure imgf000309_0002
[1287] 実施例 265— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 22で合成される 4 （クロロメチル） 1一（2 チェ- ル）— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。 [1288] H— NMR(DMSO d , 400MHz) δ :1.16 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.51 (6H
6
, s), 2.49 (2H, q, J = 7.4Hz) , 3.06 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.94 (2H, t, J = 7 . OHz), 4.64 (2H, s), 6.96— 7.00(1H, m), 7.23— 7.26 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.64(1H, s), 8.33(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 343]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 イソブチル 1 H ピラゾー ル— 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メ チルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 23)
4— (クロロメチル） 1— (2—メチルプロピル） - 1H ピラゾール
[1289] [化 472]
Figure imgf000310_0001
[1290] 1H ピラゾールー 4—カルボン酸ェチルエステル 5. Ogを DMF50mLに溶解し、 60%水素化ナトリウム 1.57gを加えて 0°Cにて 30分攪拌し、続いてヨウ化イソブチル 4.7mLを加えて 14時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 8： 2)で精製することにより 1 (2—メチルプロピル）— 1H ピラゾールー 4—カルボン酸 ェチルエステル 6. Ogを 油状物として得た。得られたィ匕合物を参考例 17〜18と同様の反応に付して表題ィ匕 合物を得た。
[1291] 同様にして、 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸ェチルエステルとヨウ化ブチルを用 い 4— (クロロメチル） 1— (2—メチルプロピル）一 1H ピラゾールを、 1H ピラゾ 一ルー 4一力ルボン酸ェチルエステルとベンジルブ口ミドを用い 4 （クロロメチル） 1 - (フエ-ルメチル） 1H—ピラゾールを得た。
[1292] [化 473]
Figure imgf000311_0001
[1293] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23で合成される 4 （クロロメチル） 1 イソブチルー 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た
[1294] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.78 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1. 16 (3H
6
, t, J = 7.4Hz), 1.51 (6H, s), 2.00— 2.08 (1H, m), 2.46— 2.55 (2H, m ), 3.00 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.83— 3.89 (4H, m), 4.60 (2H, s), 7.43(1 H, s), 7.50(1H, s), 7.69(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:489(M+ + 1).
[実施例 344]
2-[(4-{2-[[(l-ブチル 1 H ピラゾール 4 ィル)メチル] ( 5 -ェチルピリ ミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1295] [化 474]
Figure imgf000311_0002
[1296] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23と同様に合成される 1 ブチル 4— (クロロメチル） - 1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[1297] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 7.0Hz), 1.13— 2.
6
26 (5H, m), 1.34 (6H, s), 1.64—1.72 (2H, m), 2.47— 2.68 (2H, m), 2 .99 (2H, m), 2.85 (2H, m)4.02 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.57 (2H, s), 7.39 (IH, s), 7.48 (IH, s), 7.68 (IH, s), 8.36 (2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 345]
2-[(4-{2-[[(l-ベンジル 1 H ピラゾール 4 ィル)メチル] ( 5 -ェチル ピリミジンー2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2—メチ ルプロピオン酸 塩酸塩
[1298] [化 475]
Figure imgf000312_0001
[1299] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 23と同様に合成される 1一べンジルー 4 （クロロメチ ル）— 1H—ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物 を得た。
[1300] 'H-NMRCDMSO-d , 400ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.56 (6H
6
, s), 2.50 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.90— 3.03 (2H, m), 3.80— 3.88 (2H, m ), 4.56 (2H, s), 5.26 (2H, s), 7.16— 7.45 (7H, m), 7.77(1H, s), 8.34 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 346]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [(2E)— 3 フエ-ルプロべ— 2— ェン— 1—ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプ ロピオン酸
[1301] [化 476]
Figure imgf000313_0001
[1302] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび臭化シンナミルを出発原料とし、実施例 326と同様の操作によ り表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 400MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.9Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.48 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.13 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.93 (2H, t, J = 7. OH z), 4.33 (2H, d, J=4.7Hz), 6.17— 6.25(1H, m), 6.50(1H, d, J=16.4 Hz), 6.96(1H, s), 7.18— 7.37 (6H, m), 8.20 (2H, s) .
MS:469(M+ + 1).
[実施例 347]
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (2E)— 3— (4 フルオロフェ- ル）プロプ— 2 ェン— 1 ィル]ァミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール -2-ィル]チォ }一 2—メチルプロピオン酸
(参考例 24)
(2E) -3- (4 フルオロフ工 -ル）プロプー 2 ェン 1 オール
[1303] [化 477]
Figure imgf000313_0002
[1304] 4—フルォロ桂皮酸 10gをテトラヒドロフラン 120mLに溶解し、氷冷下、トリェチルアミ ン 10.12mLおよびクロロギ酸ェチル 6.92mLを滴下し、 1時間撹拌した。反応溶液 に水素化ホウ素ナトリウム 6.87gの水 60mL溶液を滴下し、室温でー晚撹拌した。 1 molZL塩酸水溶液 200mLをカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜 1： 1)で 精製することにより、表題化合物 9.36gを白色固体として得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.31—4.33 (2H, m), 6.24— 6.33(1H
3
m), 6.59(1H, d, J=15.9Hz), 6.98— 7.04 (2H, m), 7.33— 7.38 (2H, m).
(参考例 25)
1 [(IE)—3 クロ口プロプ一 1—ェン一 1—ィノレ]— 4 フノレオ口ベンゼン
[1305] [化 478]
Figure imgf000314_0001
[1306] 参考例 24で合成される（2E)— 3—（4 フルオロフヱ-ル）プロプー 2 ェンー 1 オール 1.36gをジクロロメタン 45mLに溶解し、氷冷下、ピリジン 0.78gおよび塩ィ匕 チォニル 0.72mLを添カ卩し、 30分間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、水、飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン)で精製することにより、表題化合物 1. lgを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.23 (2Η, d, J = 6.3Hz), 6. 19— 6.29(1
3
H, m), 6.62(1H, d, J=15.6Hz), 6.99— 7.05 (2H, m), 7.33— 7.38(2 H, m).
[1307] [化 479]
Figure imgf000314_0002
[1308] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 25で合成される 1 [(1E)—3—クロ口プロプー 1ーェ ン— 1—ィル]—4 フルォロベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作によ り表題化合物を得た。
[1309] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.26 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.61 (6H, s),
3
2.57 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3. 15 (2H, t, J = 7.0Hz) , 4.02 (2H, t, J = 7. OH z), 4.40 (2H, d, J = 6.1Hz), 6.04— 6.14(1H, m), 6.57(1H, d, J=15.8 Hz), 6.96-7.01 (2H, m), 7.07(1H, s), 7.26— 7.36 (2H, m), 8.39(2 H, s).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 348]
2—[(4 {2—[[(2E)—3—（4ークロロフェ-ル）プロプー2 ェンーlーィル] (5— ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール - 2 ィル）チォ]― 2—メチルプロピオン酸
[1310] [化 480]
Figure imgf000315_0001
[1311] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 クロ口桂皮酸を出発原料とした参考例 24および参考例 24 〜25と同様の操作により合成される 1 クロ口一 4— [ (1E)—3 クロ口プロプ一 1 - ェン一 1—ィル]ベンゼンを用いて、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[1312] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.92 (2H, t, J = 7.2H z), 4.32 (2H, d, J = 6.0Hz), 6.13— 6.22(1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.96(1H, s), 7.22— 7.29 (4H, m), 8.20 (2H, s) .
MS:503(M+ + 1).
[実施例 349]
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （トリフルォロメチル）ベンジル ]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 [1313] [化 481]
Figure imgf000316_0001
[1314] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1—(ブロモメチル） -4- (トリフルォロメチル）ベンゼンを出発 原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.49 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.92 (2H, t, J = 6.9H z), 4.86 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.53 (2H, d, J =8. 1Hz), 8.20 (2H, s) .
MS:511(M+ + 1).
[実施例 350]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1315] [化 482]
Figure imgf000316_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1— (ブロモメチル） 4— (トリフルォロメトキシ）ベンゼンを出 発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6.9H z), 4.82 (2H, s), 6.95(1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.25 (2H, d, J =8.4Hz), 8.23 (2H, s) .
MS:527(M+ + 1)。 [実施例 351]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 -フエノキシブチル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1317] [化 483]
Figure imgf000317_0001
[1318] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび (4 ブロモブトキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.65 (6H, s),
3
1.68-1.83 (4H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.8Hz), 3. 11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.56 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.91 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.80-6.96 (4H, m), 7.24— 7.30 (2H, m), 8. 17(2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 352]
2— [ (4— { 2 [ (ビフエ-ル― 4 ィルメチル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1319] [化 484]
Figure imgf000317_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (ブロモメチル)ビフエ-ルを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.31 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.66 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.49— 3.58 (2H, m), 4. 11—4.18 (2H, m), 5. 31 (2H, s), 7.30-7.56(10H, m), 8.47 (2H, brs).
MS:519(M+ + 1).
[実施例 353]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [4— ( 1 H ピラゾール 1 ィル )ベンジル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピ オン酸 塩酸塩
[1321] [化 485]
Figure imgf000318_0001
[1322] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 [4 （ブロモメチル）フエニル] 1H ピラゾールを出発 原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.61 (6H, s),
3
2.62 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.13 (2H, t, J = 6.9H z), 5.05 (2H, s), 6.47(1H, s), 7.39— 7.42 (3H, m), 7.66— 7.72 (3H, m), 7.92(1H, d, J = 2.4Hz), 8.46 (2H, s) .
MS:509(M+ + 1).
[実施例 354]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [4— (1H—1, 2, 4 トリァゾール — 1 ィル）ベンジル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メ チルプロピオン酸 塩酸塩
[1323] [化 486]
Figure imgf000319_0001
[1324] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 [4—(ブロモメチル）フエ-ル] 1H—1, 2, 4 トリァゾ ールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1325] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.65 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.30 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.20 (2H, t, J = 7.2H z), 5.18 (2H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.68— 7.72 (3H, m), 8.17( 1H, s), 8.50 (2H, s), 8.95 (1H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 355]
2— [(4 { 2— [(5—ェチルピリミジン— 2—ィル）（2—ナフチルメチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1326] [化 487]
Figure imgf000319_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 2— (プロモメチル)ナフタレンを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.46 (6Η
6
, s), 2.44 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.02 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.90 (2H, s), 7.33— 7.45 (4H, m), 7.66(1H, s), 7.79— 7.86 ( 3H, m), 8.30 (2H, s) . MS:493(M+ + 1)。
[実施例 356]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン― 2 ィル） ( 1 -ナフチルメチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1328] [化 488]
Figure imgf000320_0001
[1329] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1— (クロロメチル)ナフタレンを出発原料とし、実施例 327と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.46 (6Η
6
, s), 2.47 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.91 (2H, t, J = 7 .2Hz), 5.25 (2H, s), 7.22(1H, d, J = 7.2Hz), 7.39— 7.46 (2H, m), 7. 52-7.56 (2H, m), 7.83(1H, d, J = 8.4Hz), 7.94— 7.97(1H, m), 8.03 -8.06 (1H, m), 8.33 (2H, s) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 357]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [(2 フエ-ル— 1, 3—ォキサゾ ール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 26)
4— (クロロメチノレ） 2 フエ二ノレ一 1, 3—ォキサゾーノレ
[1330] [化 489]
Figure imgf000320_0002
[1331] ベンズアミド 10. Ogおよび 1, 3 ジクロロアセトン 10.5gをエタノール lOOmLに溶 解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 1)で精製することにより、表題化合物 4.6gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.58 (2Η, s), 7.45— 7.47 (3H, m), 7.7
3
1(1H, s), 8.01-8.06 (2H, m) .
[1332] [化 490]
Figure imgf000321_0001
[1333] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 26で合成される 4 （クロロメチル） 2 フエ-ルー 1 , 3—ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[1334] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.27 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.68 (6H, s),
3
2.62 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.27 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.43 (2H, t, J = 6.3H z), 4.89 (2H, s), 7.17(1H, s), 7.43— 7.47 (3H, m), 7.99— 8.04 (2H, m), 8. 16 (1H, brs), 8.48 (2H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 358]
2- ({4— [2— ((5 ェチルピリミジン一 2—ィル） {[2— (4—メチルフエ-ル）一 1, 3 ーォキサゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル } チォ） 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 27)
4— (クロロメチノレ） -2- (4ーメチノレフエ二ノレ） 1, 3—ォキサゾーノレ
[1335] [化 491]
Figure imgf000322_0001
[1336] 4—メチルベンズアミド 10. Ogおよび 1, 3 ジクロロアセトン 9.4gをエタノール 100 mLに溶解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =10: 1〜7:1)で精製することに より、表題化合物 7.8gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :2.40 (3Η, s), 4.57 (2H, s), 7.26 (2H, d
3
, J = 8.1Hz), 7.67(1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.1Hz) .
[1337] [化 492]
Figure imgf000322_0002
[1338] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 27で合成される 4 （クロロメチル） 2—（4ーメチルフ ェニル）— 1, 3—ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題 化合物を得た。
[1339] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.36 (3H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 7.2Hz), 3. 99 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.71 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.50(1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.97(1H, s), 8.33 (2H, s) .
MS:524(M+ + 1).
[実施例 359]
2- ({4 [2—（（5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[2—（4 フルオロフヱ-ル） 1 , 3—ォキサゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 28)
4— (クロロメチル） -2- (4 フルオロフェ-ル） 1, 3—ォキサゾール [1340] [化 493]
Figure imgf000323_0001
[1341] 4—フルォロベンズアミド 10. Ogおよび 1, 3 ジクロロアセトン 9.5gをエタノール 1 OOmLに溶解し、 8時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜7： 1)で精製するこ とにより、表題ィ匕合物 4.3gを白色固体として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.56 (2Η, s), 7.11— 7.17(2H, m), 7.6
3
9(1H, s), 8.00-8.05 (2H, m) .
[1342] [化 494]
Figure imgf000323_0002
[1343] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） -2- (4 フルォロ フエ二ル）— 1, 3—ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表 題化合物を得た。
[1344] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.51 (6H
6
, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.03 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.75 (2H, s), 7.33— 7.39 (2H, m), 7.53(1H, s), 7.96— 8.01( 2H, m), 8.07(1H, s), 8.39 (2H, s) .
MS:528(M+ + 1).
[実施例 360]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 2 フエ-ル 1 , 3 チアゾー ル— 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メ チルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 29) 4— (クロロメチノレ） 2 フエ二ノレ一 1, 3 チアゾーノレ
[1345] [化 495]
Figure imgf000324_0001
[1346] チォベンズアミド 10. Ogおよび 1, 3 ジクロロアセトン 9. 25gをアセトン 200mLに 溶解し、室温にて 8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、メタノール 200mLを 加え、 1. 5時間還流した。冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7： 1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 5. lgを褐色油状物として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ :4. 75 (2Η, s) , 7. 31 (1H, s) , 7. 41— 7. 46
3
(3H, m) , 7. 93-8. 03 (2H, m) .
[1347] [化 496]
Figure imgf000324_0002
[1348] 実施例 265— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 29で合成される 4 （クロロメチル）ー2 フエ-ルー 1 , 3 チアゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た
[1349] 1H—NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 27 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 65 (6H, s) ,
3
2. 61 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 28 (2H, t, J = 6. 3Hz) , 4. 46 (2H, t, J = 6. 3H z) , 5. 08 (2H, s) , 7. 19 (1H, s) , 7. 43— 7. 45 (3H, m) , 7. 76 (1H, brs) , 7 . 89- 7. 93 (2H, m) , 8. 47 (2H, s) .
MS : 526 (M+ + 1)。
[実施例 361]
2— { [4— (2- { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (4—メチル—2 フエ-ルー 1, 3 —ォキサゾール— 5—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル] チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1350] [化 497]
Figure imgf000325_0001
[1351] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび特許文献 [WO0100603]などを参考にして合成される 5—（ クロロメチル）—4—メチル—2—フエ-ル— 1, 3—ォキサゾールを出発原料とし、実 施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1352] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.53 (3H, s), 2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.42— 3.52 (2H, m), 4.31—4. 37 (2H, m), 5.27 (2H, s), 7.48— 7.57 (3H, m), 7.94(1H, brs), 8.19— 8.22 (2H, m), 8.52 (2H, brs).
MS:524(M+ + 1).
[実施例 362]
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (4—メチル—2 フエ-ルー 1, 3 —チアゾール—5—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チ ォ} 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1353] [化 498]
Figure imgf000325_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび特許文献 [WO0100603]などを参考にして合成される 5—（ クロロメチル）ー4ーメチルー 2 フエ-ルー 1, 3 チアゾールを出発原料とし、実施 例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 [1355] H— NMR(DMSO d , 300MHz) δ :1.17(3H, t, J = 7.5Hz), 1.51 (6H
6
, s), 2.44-2.51 (5H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.88 (2H, s), 7.41— 7.49 (4H, m), 7.81— 7.85 (2H, m), 8.35(2 H, s).
MS:540(M+ + 1).
[実施例 363]
2— { [4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [(5—メチルー 2 フエ-ルー 1, 3 —チアゾール—4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チ ォ} 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1356] [化 499]
Figure imgf000326_0001
[1357] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4— (クロロメチル） 5—メチル 2 フエ二ルー 1, 3 チアゾ ールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1358] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.51 (6H
6
, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.53 (3H, s) , 3.10 (2H, t, J = 7.2Hz), 4. 06 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.83 (2H, s), 7.43— 7.48 (3H, m), 7.51 (1H, s) , 7.78-7.82 (2H, m), 8.36 (2H, s) .
MS:540(M+ + 1).
[実施例 364]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 2 フエ-ルビリミジン 5—ィル )メチル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
(参考例 30)
(2—フエ-ルビリミジン一 5—ィル)メタノール [1359] [化 500]
Figure imgf000327_0001
[1360] 2 フエ-ルビリミジン一 5—カルボアルデヒド 2. Ogをエタノール 20mLに溶解し、 氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 41 lmgを添加し、 0°Cで 1時間撹拌した。反応液に 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、続いて飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕 合物 1. 75gを白色固体として得た。
[1361] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 2. 19 (1H, t, J = 5. 1Hz) , 4. 77 (2H, t, J
3
= 5. 1Hz) , 7. 47- 7. 52 (3H, m) , 8. 39— 8. 44 (2H, m) , 8. 80 (2H, s) . (参考例 31)
5- (クロロメチル） 2—フエ-ルビリミジン
[1362] [化 501]
Figure imgf000327_0002
[1363] 参考例 30で合成される（2 フエ-ルビリミジンー5 ィル)メタノール 1. 75gをジク ロロメタン 20mLに溶解し、氷冷後、塩化チォ -ル 1. 45gを添加し、 0°Cで 2時間撹 拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製すること により、表題ィ匕合物 1. 83gを白色固体として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ :4. 61 (2Η, s) , 7. 49— 7. 53 (3H, m) , 8. 4
3
3— 8. 47 (2H, m) , 8. 82 (2H, s) .
[1364] [化 502]
Figure imgf000328_0001
[1365] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 31で合成される 5 （クロロメチル） 2 フエノキシピリ ミジンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1366] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz) , 4.02 (2H, t, J = 6 .6Hz), 4.77 (2H, s), 7.47— 7.53 (4H, m), 8.33— 8.37 (4H, m), 8.77 (2H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 365]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル）（4—フエノキシベンジル）ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 32)
1— (クロロメチノレ） 4 フエノキシベンゼン
[1367] [化 503]
Figure imgf000328_0002
[1368] 4 フ ノキシベンズアルデヒドを出発原料とし、参考例 30および参考例 31と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.61 (2Η, s), 7.49— 7.53 (3H, m), 8.4
3
3-8.47 (2H, m), 8.82 (2H, s) .
[1369] [化 504]
Figure imgf000329_0001
[1370] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 32で合成される 1 （クロロメチル）ー4 フエノキシベ ンゼンを出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1371] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.61 (6H, s),
3
2.62 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 18 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.12(2H, t, J = 7.2H z), 4.99 (2H, s), 6.94— 7.00 (4H, m), 7.11(1H, t, J = 7.5Hz), 7.25— 7.36 (5H, m), 8.46 (2H, s) .
MS:535(M+ + 1)。
[実施例 366]
2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（キノリン— 3—ィルメチル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 33)
3—（クロロメチノレ）キノリン
[1372] [化 505]
Figure imgf000329_0002
[1373] キノリン 3 カルボアルデヒドを出発原料とし、参考例 30および参考例 31と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.79 (2Η, s), 7.58 (1H, t, J = 7.2Hz), 7
3
.71-7.78 (1H, m), 7.83(1H, d, J = 7.2Hz), 8. 10— 8.17(2H, m), 8.9 4(1H, d, J = 2.1Hz).
[1374] [化 506]
Figure imgf000330_0001
[1375] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 33で合成される 3— (クロロメチル)キノリンを出発原料 とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.46 (6Η
6
, s), 2.47 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3. 12(2H, t, J = 6.9Hz) , 4.10 (2H, t, J = 6 .9Hz), 5.04 (2H, s), 7.50(1H, s), 7.92(1H, t, J = 7.8Hz), 8.10(1H, t, J = 7.8Hz), 8.29-8.43 (4H, m), 8.92(1H, s), 9.21 (1H, s) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 367]
2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（キノリン— 2—ィルメチル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (参考例 34)
2—（クロロメチノレ）キノリン
[1376] [化 507]
Figure imgf000330_0002
2—メチルキノリン 5. Ogを四塩化炭素 25mLに溶解し、 N ブロモこはく酸イミド 6. 2gおよび 2, 2'—ァゾビスイソブチ口-トリル (AIBN)57mgを添カ卩し、 4時間還流し た。氷冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒; へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 3.7gを淡黄色固体 として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.72 (2Η, s), 7.53— 7.59 (2H, m), 7.7
3
0— 7.76 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.07(1H, d, J=8.7Hz), 8. 18 (1H, d, J = 8.7Hz). [1378] [化 508]
Figure imgf000331_0001
[1379] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 34で合成される 2— (クロロメチル)キノリンを出発原料 とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.09 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.44 (6Η
6
, s), 2.40 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3. 11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 4.12(2H, t, J = 6 .9Hz), 5.18 (2H, s), 7.50(1H, s), 7.64(1H, d, J = 7.8Hz), 8.02(1H, d, J = 7.8Hz), 8.18-8.32 (4H, m), 8.79(1H, d, J = 8.4Hz) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 368]
2— [(4— {2— [[(6 クロ口キノリン一 2—ィル)メチル] (5 ェチルピリミジン一 2— ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
(参考例 35)
6 クロロー 2 （クロロメチノレ）キノリン
[1380] [化 509]
Figure imgf000331_0002
[1381] 6 クロ口一 2—メチルキノリンを出発原料とし、参考例 34と同様の操作により表題 化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :4.69 (2Η, s), 7.59 (1H, d, J = 8.7Hz), 7
3
.66(1H, dd, J = 2.4, 9. OHz), 7.79(1H, d, J = 2.4Hz), 8.00(1H, d, J = 9. OHz), 8.08 (1H, d, J = 8.7Hz) .
[1382] [化 510]
Figure imgf000332_0001
[1383] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 35で合成される 6 クロロー 2 （クロロメチル）キノリン を出発原料とし、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.47 (6Η
6
, s), 2.45 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3. 12(2H, t, J = 7.2Hz) , 4.10 (2H, t, J = 7 .2Hz), 5.12(2H, s), 7.52(1H, s), 7.57(1H, d, J = 8.7Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.3Hz), 8.18(1H, d, J = 9.3Hz), 8.25(1H, s), 8.30 (2H, s), 8.5 3(1H, d, J = 8.7Hz).
MS:528(M+ + 1).
[実施例 369]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 -プロピルベンジル）ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(参考例 36)
(4 -プロピルフエ-ル）メタノール
[1384] [化 511]
Figure imgf000332_0002
[1385] 水素化アルミニウムリチウム 1. 16gをジェチルエーテル lOOmLに懸濁し、氷冷下 、 4 プロピル安息香酸 5. Ogのジェチルエーテル溶液 50mLを添カ卩し、 2.5時間加 熱還流した。反応液を氷冷した後、水 3. OmL、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 12 mLを順次滴下し、室温まで昇温して 30分間撹拌した。反応液をそのままセライト濾 過し、濾液を減圧留去することにより表題化合物 4.9gを無色油状物として得た。
[1386] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.58— 1.70 (
3
3H, m), 2.59 (2H, t, J=7.4Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.6Hz), 7.16— 7. 19 (2H, m), 7.26 7.30 (2H, m).
(参考例 37)
(ク口口メチノレ) 4 プロピノレベンゼン
[1387] [化 512]
Figure imgf000333_0001
[1388] 参考例 36で合成される（4 プロピルフエ-ル)メタノール 4.93gを四塩ィ匕炭素 65 mLに溶解し、トリフエニルフォスフィン 9.5gを添カ卩し、 4時間加熱還流した。反応液 を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を減圧留去した 。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン)で精製することにより、表 題化合物 2.24gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.94 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.57—1.70(2
3
H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.58 (2H, s), 7.16— 7.18 (2H, m), 7. 29-7.31 (2H, m).
[1389] [化 513]
Figure imgf000333_0002
[1390] 実施例 265— 1で合成される 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 37で合成される 1 （クロロメチル）ー4 プロピルベン ゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1391] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.21 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.57-1.63 (8H, m), 2.44— 2.56 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.79 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.07— 7. 15 (4H, m), 8.19 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 370] — [(4—ブチルベンジル）（5—ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1392] [化 514]
Figure imgf000334_0001
[1393] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 ブチル安息香酸を出発原料として参考例 36〜37と同様 の操作により合成される 1—ブチル 4— (クロロメチル)ベンゼンを用いて、実施例 3 26と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1394] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :0.90 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.21 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.53— 1.59 (2H, m), 1.63 (6H, s), 2 .46-2.59 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4 .79 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.07— 7.15 (4H, m), 8.19 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1)。
[実施例 371]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 イソプロピルベンジル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1395] [化 515]
Figure imgf000334_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 （クロロメチル）ー4 イソプロピルベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.18— 1.23 (9H, m), 1.63 (6H, s), 2.
3
48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.84— 2.89(1H, m), 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz), 3 .89 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.79 (2H, s), 6.90(1H, s), 7.14 (4H, s), 8. 19( 2H, s) .
MS:485(M+ + 1).
[実施例 372]
2-[(4-{2-[(4- tert -ブチルベンジル） ( 5 -ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1397] [化 516]
Figure imgf000335_0001
[1398] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 （ブロモメチル） 4 tert ブチルベンゼンを出発原料と し、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.29 (9H, s),
3
1.63 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J=7.2Hz), 3.89(2 H, t, J = 7.2Hz), 4.79 (2H, s), 6.90(1H, s), 7.14— 7.16 (2H, m), 7.2 8-7.31 (2H, m), 8.19 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 373]
2-[(4-{2-[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 イソブチルベンジル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1399] [化 517]
Figure imgf000335_0002
[1400] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4—イソブチル安息香酸を出発原料として参考例 36〜37と同 様の操作により合成される 1— (クロロメチル） 4—イソブチルベンゼンを用いて、実 施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1401] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.21 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.63 (6H, s), 1.77— 1.84(1H, m), 2.41— 2.52 (4H, m), 3 .05 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.79 (2H, s), 6.89 (1H , s), 7.05 (2H, t, J = 8.1Hz), 7.13 (2H, t, J=8.1Hz), 8.19 (2H, s) .
MS:499(M+ + 1).
[実施例 374]
2— [ (4— { 2— [ [4 (エトキシメチル）ベンジル] (5-ェチルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 (参考例 38)
4 （エトキシメチル)安息香酸 メチルエステル
[1402] [化 518]
Figure imgf000336_0001
[1403] 4 （ヒドロキシメチル）安息香酸 メチルエステル 2. Ogおよびヨウ化工チル 3.8gを N, N ジメチルホルムアミド 60mLに溶解し、氷冷下、カリウム tert—ブトキシド 2.8 gを添加し、室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 10： 1〜5： 1)で精製す ることにより、表題化合物 2. Ogを無色油状物として得た。
[1404] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.27 (3Η, t, J = 6.9Hz), 3.57 (2H, q, J
3
=6.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.40— 7.43 (2H, m), 8.01— 8. 03 (2H, m).
(参考例 39) [4 （エトキシメチル）フエ-ル]メタノール
[1405] [化 519]
Figure imgf000337_0001
[1406] 水素化アルミニウムリチウム 0. 39gをテトラヒドロフラン 10mLに懸濁し、氷冷下、参 考例 38で合成される 4— (エトキシメチル)安息香酸 メチルエステル 2. Ogのテトラヒ ドロフラン 50mL溶液を添加し、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した 後、水 1. OmL、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 4. OmLを順次滴下し、室温まで 昇温して 1時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することに より、表題化合物 1. 52gを無色油状物として得た。
[1407] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 24 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 54 (2H, q, J
3
= 7. 1Hz) , 4. 51 (2H, s) , 4. 69 (2H, d, J = 5. 7Hz) , 7. 35 (4H, s) .
(参考例 40)
1— (クロロメチル） 4— (エトキシメチル）ベンゼン
[1408] [化 520]
Figure imgf000337_0002
[1409] 参考例 39で合成される [4 （エトキシメチル）フエ-ル]メタノール 1. 52gを四塩ィ匕 炭素 20mLに溶解し、トリフエニルフォスフィン 2. 64gを添加し、 2. 5時間加熱還流し た。反応液を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を減 圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 20 : 1)で精製することにより、表題化合物 1. 07gを無色油状物として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 1. 25 (3Η, t, J = 7. OHz) , 3. 54 (2H, q, J
3
= 7. OHz) , 4. 50 (2H, s) , 4. 58 (2H, s) , 7. 29— 7. 38 (4H, m) .
[1410] [化 521]
Figure imgf000337_0003
[1411] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 40で合成される 1 （クロロメチル）ー4 （ェトキシメチ ル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1412] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.18— 1.25 (6Η, m), 1.63 (6H, s), 2.
3
48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.52 (2H, q, J = 6.9Hz) , 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.47 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.90(1H, s), 7. 19-7.28 (4H, m), 8.20 (2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 375]
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （メトキシメチル）ベンジル]ァ ミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1413] [化 522]
Figure imgf000338_0001
[1414] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化メチルを出発原料として参考例 38〜40と同様の操作に より得られる（4—メトキシメチル)フエ-ルメチルクロリドを用いて、実施例 326と同様 の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1415] — NMR(CDC1 , 400ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.48 (2H, q, J = 7.8Hz) , 3.05 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.37 (3H, s), 3.88(2 H, t, J = 7.0Hz), 4.42 (2H, s), 4.82 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.20— 7.27 (4H, m), 8.20 (2H, s) .
MS:487(M+ + 1)。
[実施例 376]
2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4一（2—メトキシェチル）ベンジ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (参考例 41)
1ーブロモー 4一（2—メトキシェチノレ）ベンゼン
[1416] [化 523]
Figure imgf000339_0001
[1417] 2— (4 ブロモフエ-ル）エタノール 2. Ogを N, N ジメチルホルムアミド 50mLに溶 解し、氷冷下、水素化ナトリウム（60%油性) 0. 44gを添加した。徐々に室温まで昇 温し、 2時間撹拌後、再び氷冷下、ヨウ化メチル 2. lgを添加した。徐々に室温まで昇 温し、一晩撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト グラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 20： 1〜： L0： 1)で精製することにより、 表題化合物 1. 2gを無色油状物として得た。
[1418] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 2. 83 (2Η, t, J = 6. 9Hz) , 3. 34 (3H, s) ,
3
3. 57 (2H, t, J = 6. 9Hz) , 7. 08— 7. 11 (2H, m) , 7. 39— 7. 43 (2H, m) . (参考例 42)
[4一（2—メトキシェチル）フエ-ル]メタノール
[1419] [化 524]
Figure imgf000339_0002
[1420] 参考例 41で得られる 1ーブロモー 4 （2—メトキシェチル）ベンゼン 1. 15gをテトラ ヒドロフラン 30mLに溶解し、 78°Cに冷却し、窒素雰囲気下、 1. 56mol/L n— ブチルリチウム—へキサン 3. 6mLを滴下し、そのまま 1時間撹拌した。 N, N ジメチ ルホルムアミド 0. 621mLを滴下後、 30分撹拌し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加 え、反応溶液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、 4 (2 ーメトキシェチル)ベンズアルデヒドを得た。本ィ匕合物は特に精製することなぐ次の 工程に用いた。本ィ匕合物をエタノール 25mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 0. 20 2gを添加し、 30分撹拌した。反応液に水を加え、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸 ェチルに溶解し、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸 ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 0.415gを無色油状物として得た。
[1421] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :2.89 (2Η, t, J = 6.9Hz), 3.36 (3H, s),
3
3.60 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.2Hz), 7.22 (2H, d, J = 8. OH z), 7.30 (2H, d, J = 8.0Hz) .
(参考例 43)
1— (クロロメチル） 4— (2—メトキシェチル）ベンゼン
[1422] [化 525]
Figure imgf000340_0001
[1423] 参考例 42で合成される [4一（2—メトキシェチル）フエ-ル]メタノール 415mgを四 塩化炭素 8mLに溶解し、トリフエ-ルフォスフィン 720mgを添カ卩し、 4時間加熱還流 した。反応液を減圧濃縮し、残渣をへキサンに溶解し、不溶物をろ過した後、濾液を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 20: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 225mgを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :2.89 (2Η, t, J = 6.9Hz), 3.35 (3H, s), 3
3
.60 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.57 (2H, s), 7.21— 7.24 (2H, m), 7.31— 7.3 3(2H, m).
[1424] [化 526]
Figure imgf000340_0002
[1425] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 43で得られる 1一（クロロメチル）ー4一（2—メトキシェ チル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1426] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.84 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.2H z), 3.34 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.7 9(2H, s), 6.89(1H, s), 7.11— 7.17 (4H, m), 8.19 (2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 377]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 -プロポキシベンジル）ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1427] [化 527]
Figure imgf000341_0001
[1428] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 プロポキシベンズアルデヒドを出発原料として参考例 42〜 43と同様の操作により得られる（4—プロポキシフエ-ル)メチルクロリドを用いて、実 施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1429] 'H-NMRCCDCl , 400ΜΗζ) δ :0.95 (3Η, t, J = 7.3Hz), 1.15 (3H, t, J
3
=7.8Hz), 1.50 (6H, s), 1.67— 1.75 (2H, m), 2.46 (2H, q, J = 7.6Hz) , 2.98 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 6.5Hz), 7。 14 (2H, d, J = 6.5Hz), 8 .31 (2H, s).
MS:501(M+ + 1).
[実施例 378]
2— [ (4— { 2— [ (4 ベンゾィルベンジル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1430] [化 528]
Figure imgf000342_0001
[1431] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [4 （ブロモメチル）フエ-ル] (フエ-ル)メタノンを出発原料と し、実施例 327と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.49 (6Η
6
, s), 2.44— 2.46 (2Η, m), 3.04 (2Η, brs), 3.92 (2H, brs), 4.84 (2H, s) , 7.35 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.48 (1H, s), 7.55— 7.57 (2H, m), 7.67— 7 .73 (5H, m), 8.29 (2H, s) .
MS:547(M+ + 1).
[実施例 379]
2— [(4— {2— [(3 ブトキシプロピル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(参考例 44)
3 ブトキシプロパン 1 オール
[1432] [化 529]
Figure imgf000342_0002
[1433] 非特許文献 Q[. Am. Chem. Soc.249 (1939) ]を参考にして、 1, 3 プロパンジ オール 15.75gおよび 1—ブロモブタン 10.3gに金属ナトリウム 2.13gを少量ずつ 添加した。添加後、 40°Cで 1時間撹拌しさらに 60°Cで 1時間撹拌した。析出した無機 物をろ過後、減圧下で蒸留することにより、表題化合物 3.15gを無色油状物として得 た。
[1434] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.92 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.33— 1.40 (
3
2H, m), 1.53— 1.58 (2H, m), 1.82—1.87 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 6. 6Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.7Hz), 3.76— 3.81 (2H, m) . (参考例 45)
3 ブトキシプロピル 4 メチルベンゼンスルホン酸
[1435] [ 530]
Figure imgf000343_0001
[1436] 参考例 44で合成される 3 ブトキシプロパン 1 オール 3.15gをジクロロメタン 80 mLに溶解し、トリエチルァミン 6.6mL、 p—トルエンスルホユルクロリド 6.82gおよび 4 ジメチルァミノピリジン 0.29gを添カ卩し、室温でー晚撹拌した。反応溶液に水を 加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1)で精製するこ とにより、表題化合物 4.46gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.89 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.24—1.33(2
3
H, m), 1.43-1.48 (2H, m), 1.87—1.91 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.31( 2H, t, J = 6.6Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.3Hz), 7. 33-7.36 (2H, m), 7.77— 7.81 (2H, m) .
[1437] [化 531]
Figure imgf000343_0002
[1438] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 45で合成される 3—ブトキシプロピル 4 メチルベン ゼンスルホン酸を出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1439] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.19 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.34-1.36 (2H, m), 1.54—1.57 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1 .75-1.85 (2H, m), 2.44— 2.47 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.4 4-3.51 (6H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.87(1H, s), 8.16 (2H, s) .
MS:467(M+ + 1).
[実施例 380] 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン― 2 ィル）（3 プロポキシプロピル）ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1440] [化 532]
Figure imgf000344_0001
[1441] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1 ブロモプロパンを出発原料として参考例 44〜45と同様の 操作により合成される 3—プロポキシプロピル 4 メチルベンゼンスルホン酸を用い て、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1442] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.19 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.57-1.62 (2H, m), 1.68 (6H, s), 1.75— 1.85 (2H, m), 2 .44-2.47 (2H, m), 3.08 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.40— 3.51 (6H, m), 3.9 1(2H, t, J = 6.6Hz), 6.87(1H, s), 8.16 (2H, s) .
MS:453(M+ + 1)。
[実施例 381]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（ 2 -フエノキシェチル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1443] [化 533]
Figure imgf000344_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび（2 ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.48 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3. 17(2H, t, J = 7. 1Hz) , 3.90 (2H, t, J = 5.5H z), 4.06 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.17(2H, t, J = 5.5Hz), 6.88— 6.95 (4H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 8. 19 (2H, s) .
MS:473(M+ + 1).
[実施例 382]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [2—（4 フルオロフエノキシ）ェチ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1445] [化 534]
Figure imgf000345_0001
[1446] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1一（2 ブロモエトキシ） 4 フルォロベンゼンを出発原料と し、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 16 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3.87 (2H, t, J = 5.5H z), 4.03 (2H, t, J = 7.1Hz), 4.12(2H, t, J = 5.5Hz), 6.81— 6.86 (2H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 8. 17(2H, s) .
MS:491(M+ + 1).
[実施例 383]
2— { [4一（2— { (5 ェチルピリミジン 2 ィル） [2—（4 メチルフヱノキシ）ェチル ]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 [1447] [化 535]
Figure imgf000345_0002
[1448] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254 (2000)]を参 考にして合成される 1— (2—ブロモエトキシ） 4—メチルベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1449] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.26 (3H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16 (2H, t, J=7.2Hz), 3.87(2 H, t, J = 5.4Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.4Hz), 6.7 9(2H, d, J = 8.4Hz), 6.94(1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.4Hz), 8. 16 (2H, s ).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 384]
2— [(4— {2— [[2— (4 クロロフエノキシ）ェチル] ( 5 -ェチルピリミジン一 2 ィル )ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [1450] [化 536]
Figure imgf000346_0001
[1451] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1一（2 ブロモエトキシ） 4 クロ口ベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.65 (6H, s),
3
2.47 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 15 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.88 (2H, t, J = 5.4H z), 4.02 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.12(2H, t, J = 5.4Hz), 6.81— 6.84 (2H, m), 6.95(1H, s), 7.19— 7.22 (2H, m), 8.17(2H, s) .
MS:507(M+ + 1).
[実施例 385]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [2—（4ーメトキシフエノキシ）ェチ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 [1452] [化 537]
Figure imgf000347_0001
[1453] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254 (2000)]を参 考にして合成される 1— (2—ブロモエトキシ） 4—メトキシベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1454] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 16 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.75 (3H, s), 3.86(2 H, t, J = 5.4Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.11 (2H, t, J = 5.4Hz), 6.7 8-6.86 (4H, m), 6.94(1H, s), 8. 17(2H, s) .
MS:503(M+ + 1)。
[1455] [実施例 386]
2-[(4-{2-[[2-(4-ェチルフエノキシ）ェチル] ( 5 ェチルピリミジン 2—ィ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1456] [化 538]
Figure imgf000347_0002
[1457] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254 (2000)]を参 考にして合成される 1— (2—ブロモエトキシ）—4 ェチルベンゼンを出発原料とし、 実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1458] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.16— 1.21 (6Η, m), 1.66 (6H, s), 2.
3
46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.57 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.16 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz), 4. 14 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.81-6.85 (2H, m), 6.94(1H, s), 7.06— 7.10 (2H, m), 8.16(2 H, s).
MS:501(M+ + 1).
[実施例 387]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [2—（4 プロピルフヱノキシ）ェチ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1459] [化 539]
Figure imgf000348_0001
[1460] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [RUSS. J. Org. Chem.36, 254 (2000)]を参 考にして合成される 1一（2 ブロモエトキシ）ー4 プロピルベンゼンを出発原料とし 、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1461] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :0.91 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.19 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.54-1.62 (2H, m), 1.66 (6H, s), 2.42— 2.53 (4H, m), 3 . 17(2H, t, J = 7.2Hz), 3.87 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 4.13 (2H, t, J = 5.4Hz), 6.80— 6.84 (2H, m), 6.94(1H, s), 7.04— 7 .07 (2H, m), 8.16 (2H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 388]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル）（ 3—フエノキシプロピル）ァミノ]ェ チル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1462] [化 540]
Figure imgf000349_0001
[1463] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび（3 ブロモプロポキシ）ベンゼンを出発原料とし、実施例 326 と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.04-2.10 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz), 3. 11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.68 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.88-6.95 (4H, m), 7.24— 7.30 (2H, m), 8. 15 (2H, s) .
MS:487(M+ + 1).
[実施例 389]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [3—（4 フルオロフエノキシ）プロ ピル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 [1464] [化 541]
Figure imgf000349_0002
[1465] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 1一（3 クロ口プロポキシ） 4 フルォロベンゼンを出発原 料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.02-2.11 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz), 3. 11 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.88— 3.97 (4H, m), 6.80— 6.85 (2H, m), 6 .93-6.98 (3H, m), 8. 15 (2H, s) .
MS:505(M+ + 1).
[実施例 390]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [3—（4 メチルフヱノキシ）プロピ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1466] [化 542]
Figure imgf000350_0001
[1467] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1— (3 クロ口プロボキシ） 4—メチルベンゼンを出発原料とし、実施例 327と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1468] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6Η
6
, s), 1.91-1.98 (2Η, m), 2.21 (3Η, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.85— 3.95 (4H, m), 6.79 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.47(1H, s), 8.30 (2H, s)
MS:501(M+ + 1)。
[実施例 391]
2-[(4-{2-[[3-(4-クロロフエノキシ）プロピル] (5 ェチルピリミジン 2 ィ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [1469] [化 543]
Figure imgf000351_0001
[1470] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1—クロ口一 4— (3 クロ口プロポキシ）ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1471] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.8Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.05-2.09 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.8Hz), 3. 11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.87— 3.98 (4H, m), 6.80— 6.83 (2H, m), 6 .93 (1H, s), 7.20-7.23 (2H, m), 8.15 (2H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 392]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [3—（4ーメトキシフエノキシ）プロ ピル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 [1472] [化 544]
Figure imgf000351_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 1— (3 クロ口プロボキシ） 4—メトキシベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 [1474] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.01-2.10 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz), 3. 11 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.67 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.89— 3.97 (4H, m), 6.79— 6 .86 (4H, m), 6.91 (IH, s), 8.15 (2H, s) .
MS:517(M+ + 1).
[実施例 393]
2— [(4 {2— [[3—（4ーシァノフエノキシ）プロピル] ( 5 ェチルピリミジン一 2—ィ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1475] [化 545]
Figure imgf000352_0001
[1476] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび非特許文献 [Synthesis, 1069 (1990) ]を参考にして合成さ れる 4— (3 クロ口プロボキシ)ベンゾ-トリルを出発原料とし、実施例 327と同様の 操作により表題ィ匕合物を得た。
[1477] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.12(3H, t, J = 7.5Hz), 1.49 (6H
6
, s), 1.99-2.01 (2H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J=6.6Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.07 (2H, t, J = 6 .0Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.46 (IH, s), 7.75 (2H, d, J = 8.7Hz) , 8.25 (2H, s).
MS:512(M+ + 1).
[実施例 394]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル）（ 3—フエ-ルプロピル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩 [1478] [化 546]
Figure imgf000353_0001
[1479] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび（3 ブロモプロピル)ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と 同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1480] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.51 (6Η
6
, s), 1.82-1.85 (2Η, m), 2.46— 2.61 (4Η, m), 3.02 (2H, t, J = 7.0Hz ), 3.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.0Hz), 7. 17— 7.29 (5H, m ), 7.50(1H, s), 8.41 (2H, s) .
MS:471(M+ + 1).
[実施例 395]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 フエ-ルブチル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1481] [化 547]
Figure imgf000353_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび（4 クロロブチル）ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同 様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.60—1.64 (
3
10H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.63 (2H, brs), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 (2H, brs), 3.85 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.93 (1H, s), 7.16— 7.1 8(3H, m), 7.24-7.28 (2H, m), 8.16 (2H, s) .
MS:485(M+ + 1)。
[実施例 396]
2-[(4-{2-[[3- (シクロへキシルォキシ）プロピル] (5 ェチルピリミジン— 2— ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 臭化水素酸塩
(参考例 46)
1, 5 ジォキサスピロ [5, 5]ゥンデカン
[1483] [化 548]
Figure imgf000354_0001
[1484] シクロへキサノン 7.94gをトルエン 200mLに溶解し、 1, 3 プロパンジオール 12.3 gおよび p トルエンスルホン酸一水和物 0. lgを添加し、生成する水を除去しながら 1.5時間加熱還流した。室温まで戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表題ィ匕合物 12.4 gを無色油状物として得た。
[1485] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.38— 1.58 (6Η, m), 1.69— 1.79 (6H
3
, m), 3.89-3.92 (4H, m) .
(参考例 47)
3 （シクロへキシノレォキシ）プロパン 1ーォーノレ
[1486] [化 549]
Figure imgf000354_0002
非特許文献 Qi. Am. Chem. Soc.2371 (1962) ]を参考にして、塩化アルミニウム 1.71gをジェチルエーテル 10mLに溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム 0 . 121gを添加した。 20分間撹拌後、参考例 46で得られる 1, 5 ジォキサスピロ [5, 5]ゥンデカン 1. Ogのジェチルエーテル 5. OmL溶液を滴下した。徐々に室温まで昇 温し、 2時間撹拌した。氷冷下、 10%硫酸 20mLをカ卩え、ジェチルエーテルで抽出し た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、表題化合物 0.82 gを無色油状物として得た。
[1488] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21— 1.90(12H, m), 3.25— 3.28(1
3
Η, m), 3.66 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.79 (2H, t, J = 5.5Hz) .
(参考例 48)
3 - (シクロへキシルォキシ）プロピル 4—メチルベンゼンスルホン酸
[1489] [化 550]
Figure imgf000355_0001
[1490] 参考例 47で合成される 3 （シクロへキシルォキシ）プロパン 1 オール 820mgを ジクロロメタン 20mLに溶解し、トリェチルァミン 1. lmL、 p—トルエンスルホユルクロリ ド 1.2gおよび 4 ジメチルァミノピリジン 63mgを添カ卩し、室温でー晚撹拌した。反応 溶液に水を加え、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =5: 1)で 精製することにより、表題化合物 1. Ogを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1. 12—1.92(12H, m), 2.45 (3Η, s), 3.
3
07-3.10(1H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.0Hz), 4. 14 (2H, t, J = 6.0Hz), 7. 35 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.4Hz) .
[1491] [化 551]
Figure imgf000355_0002
[1492] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 48で合成される 3 （シクロへキシルォキシ）プロピル 4—メチルベンゼンスルホン酸を出発原料とし、実施例 326と同様の操作により得ら れる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 30%臭化水素酸 酢酸を作用させること により表題ィ匕合物を得た。
[1493] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.07—1.20 (9Η, m), 1.51 (6Η, s
6
), 1.73-1.75 (6Η, m), 2.45— 2.50 (2H, m), 2.95— 3.05 (2H, m), 3. 36-3.41 (3H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.2Hz), 7. 48 (1H, s), 8.33 (2H, s) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 397]
2-[(4-{2-[[2- (ベンジルォキシ）ェチル] ( 5 -ェチルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1494] [化 552]
Figure imgf000356_0001
[1495] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [(2—ブロモエトキシ)メチル]ベンゼンを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.66 (6H, s),
3
2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.67 (4H, s), 3.99(2 H, t, J = 6.6Hz), 4.54 (2H, s), 6.84(1H, s), 7.25— 7.31 (5H, m), 8.1 5(2H, s).
MS:487(M+ + 1).
[実施例 398]
2-[(4-{2-[[3- (ベンジルォキシ）プロピル] (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1496] [化 553]
Figure imgf000357_0001
[1497] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび [(3—ブロモプロボキシ)メチル]ベンゼンを出発原料とし、実 施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.86 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.65 (6H, s),
3
1.83-1.92 (2H, m), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.7Hz) , 3.47-3.54 (4H, m), 3.88 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.55 (2H, s), 6.87(1H , s), 7.26-7.35 (5H, m), 8.15 (2H, s) .
MS:501(M+ + 1).
[実施例 399]
2— [ (4— { 2 [ (ビフエ-ル― 4 ィルメチル）（5 シァノピリジン― 2 ィル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1498] [化 554]
Figure imgf000357_0002
[1499] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 シァ ノビリジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いてビフエ-ル —4—ィルメチルクロリドを出発原料として実施例 265— 2と同様の操作により得られ る化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反 応溶液を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05%トリフル ォロ酢酸—水：0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル)で精製することにより表題 化合物を得た。
[1500] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :1.51 (6Η, s), 2.95— 3.12(2Η, m
6
), 3.80-4.03 (2Η, m), 4.79 (2Η, s), 6.74 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.23— 7.71(10H, m), 7.82(1H, d, J = 8.9Hz), 8.52(1H, s) .
MS:515(M+ + 1).
[実施例 400]
2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモフエ-ルメチル）（5 シァノピリジン― 2 ィル）ァミノ]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1501] [化 555]
Figure imgf000358_0001
[1502] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 シァ ノビリジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて 4 ブロモベ ンジルプロミドを出発原料として実施例 265— 2と同様の操作により得られる化合物を ジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付し、室温で 12時間撹拌した。反応溶液を減 圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05%トリフルォロ酢酸 水： 0.05%トリフルォロ酢酸一ァセトニトリル)で精製することにより表題ィ匕合物を得 た。
[1503] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.02 (2Η, t、J = 7.3
6
Hz), 3.88 (2H, t、J=7.3Hz), 4.72 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.2Hz), 7. 14, (1H, d, J = 8.4Hz), 7.40— 7.52 (3H, m), 7.82(1H, dd, J = 9.2, 2. 0Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0Hz) .
MS:519(M+ + 1)。
[実施例 401]
2— [ (4— { 3 [ (ビフエ-ル 4 ィルメチル）（5 ェチルピリジン 2 ィル）ァミノ ]プロピル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1504] [化 556]
Figure imgf000359_0001
[1505] 実施例 33で合成される 2—{ [4— (3 ァミノプロピル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5— シァノピリジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いてビフエ- ル 4—ィルメチルクロリド実施例 327と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得 た。
[1506] — NMR(DMSO d , 270ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 1. 88— 2. 09 (2Η, m
6
), 2. 77 (2Η, t, J = 7. 3Hz), 4. 87 (2H, s), 6. 75(1H, d, J = 9. 2Hz), 7. 21 -7. 51 (6H, m), 7. 58— 7. 68 (4H, m), 7. 81 (1H, dd, J = 9. 2, 2.4Hz), 7 . 50(1H, d, J = 2.4Hz).
MS:529(M+ + 1).
[実施例 402]
2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 402 - 1)
2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル
[1507] [化 557]
Figure imgf000359_0002
[1508] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 4. Ogおよび 1ーブロモー 4—(ブロモメチル）ベンゼン 2. 94gを N, N —ジメチルホルムアミド 40mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 1. 32gを添加し、 室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル =4 : 1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 4. 65gを無色油状物として得た。
[1509] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 21 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 42 (9H, s) ,
3
1. 56 (6H, s) , 2. 48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 08 (2H, t, J=6. 9Hz) , 3. 90 (2 H, t, J = 6. 9Hz) , 4. 70 (2H, s) , 6. 98 (1H, s) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 7 . 38 (2H, d, J = 8. 1Hz) , 8. 19 (2H, s) .
(実施例 402 - 2)
2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1510] [化 558]
Figure imgf000360_0001
[1511] 実施例 402—1で得られた 2—[ (4— {2—[ (4 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミ ジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2—メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステル 350mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォ 口酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 240mgを白色 固体として得た。
[1512] 'H -NMR CCDCI , 300ΜΗζ) δ : 1. 21 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 63 (6H, s) , 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.06 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.89 (2H, t, J = 6.9H z), 4.76 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.39 (2H, d, J =8.4Hz), 8.20 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 403]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 ピラジン一 2—ィルベンジル） ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩
(実施例 403— 1)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 ピラジン一 2—ィルベンジル） ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 ter t ブチルエステル
[1513] [化 559]
Figure imgf000361_0001
[1514] 窒素雰囲気下、実施例 402— 1で合成される 2— [(4 {2— [(4 ブロモベンジル ) (5—ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チ ォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 800mgおよび 2 トリブチルス タ-ルビラジン 672mgをジォキサン 10mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム 140mgをカ卩ぇ 8時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1) で精製することにより、表題ィ匕合物 180mgを淡黄色油状物として得た。
[1515] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.57 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.13 (2H, t, J=7. OHz), 3.98(2 H, t, J = 7. OHz), 4.85 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7 .94 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.21 (2H, s), 8.47(1H, s), 8.60(1H, s), 9.00 (1H, s).
(実施例 403 - 2)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 ピラジン一 2—ィルベンジル) ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1516] [化 560]
Figure imgf000362_0001
[1517] 実施例 403— 1で得られた 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル）（4— ピラジン 2—ィルベンジル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 180mgをジクロロメタン 6mLに溶解 し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノール = 10： 1)で 精製した。得られた化合物をジェチルエーテル 5mLに溶解し、 4molZL塩酸—酢 酸ェチル ImLをカ卩え、室温下 1時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより表 題ィ匕合物 140mgを白色固体として得た。
[1518] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.30 (3Η, t, J = 7.6Hz), 1.62 (6H
6
, s), 2.65 (2H, q, J = 7.6Hz) , 3.24 (2H, t, J = 7.5Hz) , 4.19 (2H, t, J = 7 .5Hz), 5.16 (2H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.60 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8. 1Hz), 8.50-8.54 (3H, m), 8.66(1H, s), 9.02(1H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 404]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 -ピリミジン一 2 ィルベンジル )ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩 [1519] [化 561]
Figure imgf000363_0001
[1520] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 { 2— [(4 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタ-ルピリミジンを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
1H-NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.32 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.39 (2H, brs), 4.21 (2H, brs), 5.29 (2H, s), 7.59-7.63 (3H, m), 8.02 (2H, s), 8.49(1H, brs), 8.60 (2H, d, J = 8. 1Hz), 9.11 (2H, d, J=4.8Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 405]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [4— (1, 3 チアゾール—2—ィ ル）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 塩酸塩
[1521] [化 562]
Figure imgf000363_0002
実施例 402— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [ (4 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール -2-ィル）チォ] 2 メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタ-ルチアゾールを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6Η
6
, s), 2.46 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.03 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6 — ε—ベ ー ）
Figure imgf000364_0001
-^)]-s
^：難 /
Cii 邈べ 厶 ^ ー s—[ ^( / — /— 、 ^—ε — { ^エ [ ^
( べ
Figure imgf000364_0002
-^)]-S
[ZO ¾?第] •(I + + )0S9:S
•(ZHZ ·
9 = Γ'Ρ 'HI)S6 ·8 '(m 'HI) 8^ ·8— ·8 '(^ 'U£) Z '8-91 ·8 '(^ 'ΗΙ) 8 'Z-08 ' L '(ΖΗ8 ·Ζ = Γ'Ρ 'HS)S9 ' L '(s^q 'ΗΙ)9^ ' L '(s 'HS)^I '9 '(z H6 '9 = Γ 'Ί- 'HS)8I · '（ZH6 ·9 = Γ 'UZ)9l Έ ' (ZU9 ·Ζ = Γ¾ 'UZ)99 'Ζ '(s 'Η9)Ι9 Ί '(ΖΗ9 Ί = ί"\ 'HS)IS ·ΐ: 9 (ZH OOS <S10aO)H N-Hx
Figure imgf000364_0003
- 邈べ ΰ /
Figure imgf000364_0004
Figure imgf000364_0005
[S9S ] wm エ [ ^
Figure imgf000364_0006
-^)]-s
[90 薦第コ °(X + +I^)9S9:S •(s ΉΖ)1£ ·8 '(m 'HS)I6 'Z-98 ' L '(ΖΗ0 Έ = Γ'Ρ 'ΗΙ)ΖΖ ' L '(s 'Ηΐ)8 ' L '(ΖΗ ·8 = ΓΡ ΉΖ)Ζ£ ' L '(s 'Η2)Ι8 ' '(ΖΗ9 ·
C9C
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900Z OAV チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 ter
[1525] [化 564]
Figure imgf000365_0001
[1526] 窒素雰囲気下、実施例 402—1で合成される 2—[ (4— {2—[ (4 ブロモベンジル ) (5—ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3—チアゾール—2—ィル）チ ォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 300mgおよび（3 ジェチル ボリル）ピリジン 76mgをジォキサン 2.6mLおよび 2molZL炭酸ナトリウム 1.3mLに 溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 30mgをカ卩ぇ 2時間還流した。反 応液を冷却し、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出 溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2: 1〜1： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 223m gを白色固体として得た。
[1527] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.57 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.13 (2H, t, J=7.2Hz), 3.96(2 H, t, J = 7.2Hz), 4.83 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.31— 7.36 (3H, m), 7.4 8-7.50 (2H, m), 7.82— 7.86(1H, m), 8.21 (2H, s), 8.55— 8.57(1H , m), 8.81-8.82(1H, m) .
(実施例 407 - 2)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 ピリジン— 3—ィルベンジル） ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 トリ フルォロ酢酸塩
[1528] [化 565]
Figure imgf000366_0001
[1529] 実施例 407— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル）（4 ピリジン 3—ィルベンジル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルをジクロロメタンおよびトリフルォロ 酢酸に付した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶 媒； 0.05%トリフルォロ酢酸一水： 0.05%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル =75:2 5〜30： 70)で精製することにより表題ィ匕合物を得た。
[1530] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.24 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.53 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 10 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.98 (2H, t, J = 7.2H z), 4.91 (2H, s), 6.97(1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.54 (2H, d, J =8. 1Hz), 7.76-7.80(1H, m), 8.28 (2H, s), 8.34— 8.37(1H, m), 8 .70-8.72(1H, m), 9.04 (1H, brs) .
MS:520(M+ + 1).
[実施例 408]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 -モルホリン— 4 ィルベンジ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 (実施例 408 - 1)
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン— 2 ィル）（4 -モルホリン— 4 ィルベンジ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[1531] [化 566]
Figure imgf000366_0002
窒素で置換した 20mLねじ口試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 32mg、 2- (ジ—tert ブチルフォスフイノ）ビフエ-ル 21mgおよびナトリウム tert— ブトキシド 73mgを加え、そこへ実施例 402— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (4 ブ ロモベンジル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 400mgとモルホ リン 91mgのトルエン（1. 4mL)溶液を添カ卩した。ふたを閉め、 110°Cで 8時間撹拌し た。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製（ 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜2： 1)することにより、表題ィ匕合物 200mg を無色油状物として得た。
[1533] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 21 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 43 (9H, s) ,
3
1. 62 (6H, s) , 2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 05— 3. 12 (6H, m) , 3. 83—4. 14 (6H, m) , 4. 70 (2H, s) , 6. 82 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 98 (1H, s) , 7. 15 ( 2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 19 (2H, s) .
(実施例 408 - 2)
2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル）（4 -モルホリン 4 ィルベンジ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [1534] [化 567]
Figure imgf000367_0001
[1535] 実施例 408— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル）（4 モルホリン 4ーィルベンジル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チ ォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 200mgジクロロメタン 2mLに 溶解し、トリフルォロ酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し た後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的 物は酢酸ェチル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後 、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィー (溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20： 1)で精製することにより、表題化合物 lllmgを得た。
[1536] — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.02 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.11— 3.14 (4H, m) , 3.83-3.88 (6H, m), 4.75 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.90(1H , s), 7. 17(2H, d, J = 8.4Hz), 8. 19 (2H, s) .
MS:528(M+ + 1).
[実施例 409]
2-[(4-{2-[[(4'-シァノビフエ-ル 4 ィル)メチル] ( 5 -ェチルピリミジン一 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
[1537] [化 568]
Figure imgf000368_0001
[1538] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 { 2— [(4 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 シァノフエ-ルホウ酸を出発原料 とし、実施例 407と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1539] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.90 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.80 (2H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.48 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.29 ( 2H, s) .
MS:544(M+ + 1).
[実施例 410]
2-[(4-{2-[[(3'-シァノビフエ-ル 4 ィル)メチル] ( 5 -ェチルピリミジン一 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 塩酸塩
[1540] [化 569]
Figure imgf000369_0001
[1541] 実施例 402— 1で合成される 2— [(4 { 2— [(4 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—シァノフエ-ルホウ酸を出発原料 とし、実施例 407と同様の操作より得られる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4 molZL塩酸 酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1542] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.80 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.48 (1H, s), 7.62— 7. 69 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.99(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12(1H , s), 8.30 (2H, s).
MS:544(M+ + 1)。
[実施例 411]
2— [(4— {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 411 1)
2— [(4— {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル
[1543] [化 570]
Figure imgf000370_0001
[1544] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 5.5gおよび 1ーブロモー 3—(ブロモメチル）ベンゼン 4.04gを N, N —ジメチルホルムアミド 55mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 1.82gを添加し、 室温で 1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒;へキサン：酢酸ェチル =4:1)で精製することにより、表題ィ匕 合物 6.3gを無色油状物として得た。
[1545] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.57 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J=6.9Hz), 3.92(2 H, t, J = 6.9Hz), 4.23 (2H, s), 6.98(1H, s), 7.11— 7.14 (2H, m), 7.3
1- 7.35 (2H, m), 8.19 (2H, s) .
(実施例 411— 2)
2— [(4— {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1546] [化 571]
Figure imgf000370_0002
[1547] 実施例 411— 1で得られた 2— [(4— {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルピリミ ジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2—メチルプ ロピオン酸 tert—ブチルエステル 300mgをジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォ 口酢酸 2mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチル を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル層 に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へ キサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 280mgを無色 油状物として得た。
[1548] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6.9H z), 4.79 (2H, s), 6.93(1H, s), 7.14— 7.17(2H, m), 7.33— 7.35 (2H, m), 8.21 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 412]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル）（ 3 ピリミジン— 2 ィルベンジル )ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1549] [化 572]
Figure imgf000371_0001
[1550] 実施例 411 1で合成される 2— [(4 {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタ-ルピリミジンを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.48 (6Η
6
, s), 2.46 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.3Hz) , 3.90 (2H, t, J = 6 .3Hz), 4.78 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.42— 7.49 (3H, m), 8. 25-8.27 (2H, m), 8.31 (2H, s), 8.88 (2H, d, J=4.8Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 413] 2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン 2 ィル）（ 3 -ピラジン 2 ィルベンジル) ァミノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1551] [化 573]
Figure imgf000372_0001
[1552] 実施例 411 1で合成される 2— [(4 {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert—ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタ-ルビラジンを出発 原料とし、実施例 403と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.16 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.48 (6Η
6
, s), 2.49 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.95 (2H, t, J = 7 .2Hz), 4.90 (2H, s), 7.35(1H, d, J = 7.7Hz), 7.45— 7.51 (2H, m), 8. 00-8.02 (2H, m), 8.37 (2H, s), 8.62(1H, d, J = 2.5Hz), 8.70— 8.73 (1H, m), 9.22(1H, d, J=l.4Hz) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 414]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [3— (1, 3 チアゾール—2—ィ ル）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 塩酸塩
[1553] [化 574]
Figure imgf000372_0002
[1554] 実施例 411 1で合成される 2— [(4 {2— [(3 ブロモベンジル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—トリブチルスタ-ルチアゾールを出 発原料とし、実施例 403と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.49 (6Η
6
, s), 2.46 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.91 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.84 (2H, s), 7.30(1H, d, J = 7.8Hz), 7.43(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.48 (1H, s), 7.77-7.81 (3H, m), 7.91 (1H, d, J = 3.3Hz), 8.32 (2H , s).
MS:526(M+ + 1).
[実施例 415]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル） 5—メチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }一 2—メチルプロピオン酸
[1555] [化 575]
Figure imgf000373_0001
[1556] 実施例 19で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続い て実施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.61 (6H, s),
3
2.28 (3H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.00 (2H, t, J=6.9Hz), 3.86(2 H, t, J = 6.9Hz), 4.68 (2H, s), 7.22— 7.26 (1H, m), 7.39— 7.45 (2H, m), 7.65-7.69 (3H, m), 7.95(1H, s), 8.22 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 416] 2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 6 フエ-ルビリジン 3 ィル) メチル]アミノ }ェチル） 5 メチル—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
[1557] [化 576]
Figure imgf000374_0001
[1558] 実施例 19で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 5—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続い て実施例 327— 1および 326— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[1559] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2. 19 (3H, s), 2.52 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H, t, J=6.6Hz), 3.97(2 H, t, J = 6.6Hz), 4.78 (2H, s), 7.55— 7.57 (3H, m), 7.81— 7.89 (3H, m), 8. 18-8.25 (3H, m), 9.22(1H, s) .
MS:534(M+ + 1).
[実施例 417]
2-{[5-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル） 4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ }一 2—メチルプロピオン酸
[1560] [化 577]
Figure imgf000374_0002
[1561] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続い て実施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.23 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.60 (6H, s),
3
2.33 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.05 (2H, t, J=7.2Hz), 3.79(2 H, t, J = 7.2Hz), 4.70 (2H, s), 7.24— 7.29(1H, m), 7.29— 7.45 (2H, m), 7.61-7.64 (3H, m), 7.85(1H, s), 8.24 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 418]
2-{[5-(2-{(5-ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 6 フエ-ルビリジン 3 ィル) メチル]アミノ }ェチル） 4 メチル—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
[1562] [化 578]
Figure imgf000375_0001
[1563] 実施例 24で合成される 2— {[5— (2 アミノエチル） 4—メチル 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2— クロ口—ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続い て実施例 327— 1および 326— 2と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[1564] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.15 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.46 (6H, s),
3
2.24 (3H, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J=7.6Hz), 3.80(2 H, t, J = 7.6Hz), 4.82 (2H, s), 7.42— 7.51 (3H, m), 7.71— 7.75(1H, m), 7.90(1H, d, J = 8.0Hz), 8.01— 8.05 (2H, m), 8.30 (2H, s), 8.56 ( 1H, s).
MS:534(M+ + 1).
[実施例 419]
2— { [ 5— ( { ( 5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 —ィル)メチル]アミノ}メチル） 4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1565] [化 579]
Figure imgf000376_0001
[1566] 実施例 30で合成される 2— {[5— (アミノメチル）一 4—メチル 1, 3 チアゾール
2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2—クロ口 —ェチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.59 (6H, s),
3
2.42 (3H, s), 2.53 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.77 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.2 5-7.30(1H, m), 7.40— 7.46 (2H, m), 7.60— 7.63 (3H, m), 7.81(1H , s), 8.27 (2H, s).
MS:509(M+ + 1).
[実施例 420]
2— [ (4 { [ (ビフヱ-ルー 4—ィルメチル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 (実施例 420 - 1)
2— [ (4— { [ ( 5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]メチル } 1 , 3 チアゾール - 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1567] [化 580]
Figure imgf000376_0002
[1568] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ} 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 5. Ogおよび 2 クロロー 5 ェ チルピリミジン 2.47gに N, N ジイソプロピルェチルァミン 2.24gを加え、 130。Cで 8時間撹拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題化合物 5. Ogを微黄色油状物として得
Figure imgf000377_0001
[28S^ ] [SZST]
^ ^ ^Λί^ -Z-{ J ^ [ / -Z- - £ Ί-( /^{ ^
[ べ: ^( ^ ΰ / fH) -^] -Ζ- ^ (Ά ί^ - 9 ) })→ )-ζ
[IS ¾?第]
°(I + +PV)909:SPV
•(s '
UZ) Z ·8 '(m 'H ）8S 'Z-09 ' L '(^ 'HS)S Ί- ' L '(^ 'HS)9S ' L-\
S ' L '(s 'HI) 80 ' L '(s 'HS)I0 '9 '(s 'HS)S6 ' '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ¾ 'HS)09 'Z
'(s 'Η9)69 Ί '(ΖΗ9 Ί = ί"\ 'U£)ZZ ·ΐ: 9 (zHPV00S <S10aO)H N-Hx
Figure imgf000377_0002
エ
/ s /— : ^ ε Ί-{ -έ
[ ei]
Figure imgf000377_0003
[ΐ83^ ] [OZST] w
Figure imgf000377_0004
Ί-{ -έ
[ ^ {Λ^-Ζ- ^(^Λ ^-9) →- ] }― ） ]— S
•(s 'Η2)9Ι ·8 '(s 'ΗΙ)02 ' L '(^ 'ΗΙ)^9 '9
-19 '9 '(ΖΗ0 ·9 = ΓΡ 'HS)SZ ' '(ΖΗ9 ·Ζ = Γ¾ 'Η2) ^ '2 '(s 'Η9)69 Ί
'(s 'H6)S Ί '(ΖΗ9 · = Γ'ΐ 'HS)6I ·ΐ: 9 (zHPV00S ,S10aO)H N-HT [69ST]
9Lt
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d [1573] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 1 （ブロモメチル） 4 （トリフルォロメチル）ベンゼンを出発原料 とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.58 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.90 (2H, s) , 5.02 (2H, s), 7.12(1H, s), 7.3 6(2H, d, J = 7.8Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.8Hz), 8.22 (2H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 422]
2-{[4- ({ (5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [4 （トリフルォロメトキシ）ベンジル] アミノ}メチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1574] [化 583]
Figure imgf000378_0001
[1575] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 1 （ブロモメチル） 4 （トリフルォロメトキシ）ベンゼンを出発原 料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.59 (6H, s),
3
2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 4.88 (2H, s) , 4.96 (2H, s), 7.09 (IH, s), 7.1 3(2H, d, J = 8.4Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.22 (2H, s) .
MS:513(M+ + 1).
[実施例 423]
2— { [4— ( { ( 5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 6 フエ-ルピリジン— 3 ィル)メチ ル]アミノ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1576] [化 584]
Figure imgf000379_0001
[1577] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 5— (クロロメチル）—2 フエ-ルビリジンを出発原料とし、実施例 3 27と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.57 (6H, s),
3
2.65 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.08 (2H, s) , 5.48 (2H, s), 7.62— 7.65 (3H, m), 7.80(1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.12— 8.16 (2H, m), 8.49 ( 2H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.46 (1H, s) .
MS:506(M+ + 1).
[実施例 424]
2— { [4— ( { ( 5 ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 —ィル)メチル]アミノ}メチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプ ロピオン酸 塩酸塩
[1578] [化 585]
Figure imgf000379_0002
[1579] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび 4 （クロロメチル） 1 フエ-ルー 1H ピラゾールを出発原料と し、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.57 (6H, s),
3
2.64 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.06 (2H, s) , 5.17(2H, s), 7.28— 7.33(1H, m), 7.42-7.48 (3H, m), 7.65— 7.68 (3H, m), 8.24(1H, s), 8.50 (2H , s). MS:495(M+ + 1).
[実施例 425]
2- ({4 [((5—ェチルピリミジンー2—ィル）{[1ー（4ーフルォロフヱニル）ー111 ピラゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[化 586]
Figure imgf000380_0001
[1581] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび参考例 16〜18と同様に合成される 4 （クロロメチル） 1 （4 フルオロフェ-ル）—1H ピラゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行 うことにより表題ィ匕合物を得た。
[1582] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.57 (6H, s),
3
2.63 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.03 (2H, s) , 5.14 (2H, s), 7.09— 7.16 (2H, m), 7.41 (IH, brs), 7.59— 7.64 (3H, m), 8.13(1H, brs), 8.47 (2H, s)
MS:513(M+ + 1)。
[実施例 426]
2— { [4— ( { ( 5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [ ( 2 フエ-ル—1, 3—ォキサゾール —4—ィル)メチル]アミノ}メチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1583] [化 587]
Figure imgf000380_0002
[1584] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび参考例 26で合成される 4 （クロロメチル）ー2 フエ-ルー 1, 3— ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物 を得た。
[1585] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.58 (6H, s),
3
2.64 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5. 19 (2H, s) , 5.39 (2H, s), 7.47— 7.53 (3H, m), 7.59(1H, s), 8.08— 8.12(2H, m), 8.16(1H, s), 8.49 (2H, s) .
MS:496(M+ + 1).
[実施例 427]
2—（{4 [((5—ェチルピリミジン— 2 ィル） { [2—（4 フルオロフェ-ル）—1, 3 ーォキサゾールー 4 ィル]メチル }ァミノ）メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チ ォ） 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1586] [化 588]
Figure imgf000381_0001
[1587] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび参考例 28で合成される 4 （クロロメチル） 2—（4 フルオロフェ -ル） 1, 3—ォキサゾールを出発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことに より表題ィ匕合物を得た。
[1588] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.28 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.58 (6H, s),
3
2.64 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5. 13 (2H, s) , 5.37 (2H, s), 7.13— 7.19 (2H, m), 7.52(1H, s), 8.03— 8.10 (3H, m), 8.49 (2H, s) .
MS:514(M+ + 1).
[実施例 428]
2— [(4— {[[(6 クロ口キノリン一 2—ィル)メチル] (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） ァミノ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 塩 酸塩
[1589] [化 589]
Figure imgf000382_0001
[1590] 実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび参考例 35で合成される 6 クロ口一 2— (クロロメチル)キノリンを出 発原料とし、実施例 327と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
[1591] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.59 (6H, s),
3
2.53 (2H, q, J = 7.5Hz) , 5.30 (2H, s) , 5.90 (2H, s), 7.73— 7.78 (2H, m), 7.95(1H, dd, J = 2.1, 9. OHz), 8.02(1H, d, J = 2.1Hz), 8.29 (2H, s), 8.55(1H, d, J = 8.7Hz), 8.94(1H, d, J = 9. OHz).
MS:514(M+ + 1).
[実施例 429]
2— [ (4— { [ ( 5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ 2 -フエノキシェチル）ァミノ]メチル } チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1592] [化 590]
Figure imgf000382_0002
実施例 420— 1で合成される 2— [ (4— { [ (5 ェチルピリミジン一 2—ィル)ァミノ]メ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチ ルエステルおよび（2 ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料として実施例 327と同様 の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.49 (6Η
6
, s), 2.45 (2Η, q, J = 7.5Hz) , 4.00 (2H, t, J = 6. OHz), 4.17(2H, t, J = 6 . OHz), 4.99 (2H, s), 6.89— 6.93 (3H, m), 7.24— 7.29 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.31 (2H, s).
MS:459(M+ + 1).
[実施例 430]
2 -メチル 2— [(4— {2— [[(1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 ィル)メチル] ( 5 -プロピルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チ ォ]プロピオン酸
[1594] [化 591]
Figure imgf000383_0001
[1595] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 5 プロ ピルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.96 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.56— 1.64 (
3
8H, m), 2.43 (2H, t, J=7.2Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.94 (2H, t, J =6.9Hz), 4.70 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.22— 7.27(1H, m), 7.39— 7. 45 (2H, m), 7.65— 7.69 (3H, m), 7.96 (1H, s), 8.21 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1)。
[実施例 431]
2— { [4— (2— { (5—イソプロピルピリミジン一 2—ィル） [ (1 フエ-ルー 1H ピラゾ ール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(参考例 49)
5—イソプロピル— 2— (メチルスルホ -ル）ピリミジン
[1596] [化 592]
Figure imgf000383_0002
[1597] 3- (ジメチルァミノ）—2—イソプロピルアクリルアルデヒドを出発原料とし、参考例 7 〜9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.38 (6Η, d, J = 6.9Hz), 3.03— 3.13(1
3
H, m), 3.36 (3H, s), 8.79 (2H, s) .
[1598] [化 593]
Figure imgf000384_0001
[1599] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 49で合成さ れる 5—イソプロピル— 2— (メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料として実施例 26 5—1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕 合物を得た。
[1600] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.26 (6Η, d, J = 7.2Hz), 1.62 (6H, s),
3
2.75-2.85(1H, m), 3. 10 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.93 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.71 (2H, s), 6.95(1H, s), 7.22— 7.26 (1H, m), 7.39— 7.45 (2H, m) , 7.66-7.69 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.25 (2H, s) .
MS:523(M+ + 1).
[実施例 432]
2— { [4— (2— { (5 イソブチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル一 1H-ピラゾ ール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(参考例 50)
5 イソブチルー 2 （メチルスルホ -ル）ピリミジン
[1601] [化 594]
Figure imgf000384_0002
[1602] 3- (ジメチルァミノ）—2—イソブチルアクリルアルデヒドを出発原料とし、参考例 7 〜9と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.97 (6Η, d, J = 6.3Hz), 1.89— 1.99(1
3
H, m), 2.60 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.36 (3H, s), 8.71 (2H, s) .
[1603] [化 595]
Figure imgf000385_0001
[1604] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 50で合成さ れる 5 イソブチル 2 （メチルスルホニル)ピリミジンを出発原料として実施例 265 —1と同様の操作を行い、続いて実施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合 物を得た。
[1605] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.92 (6Η, d, J = 6.6Hz), 1.63 (6H, s),
3
1.73-1.83(1H, m), 2.31 (2H, d, J = 6.9Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.71 (2H, s), 6.95(1H, s), 7.22— 7.27(1H , m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.64-7.69 (3H, m), 7.96(1H, s), 8.17(2 H, s).
MS:537(M+ + 1).
[実施例 433]
2-{[4-(2-{(4, 6-ジメチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾ ール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
[1606] [化 596]
Figure imgf000385_0002
[1607] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4, 6— ジメチルピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 2.31 (6H, s), 3.10 (2H,
3
t, J = 7. OHz), 3.94 (2H, t, J = 7. OHz), 4.71 (2H, s), 6.31 (IH, s), 6.9 5(1H, s), 7.22-7.26 (IH, m), 7.43 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.65— 7.68(3 H, m), 7.95 (IH, s) .
MS:509(M+ + 1).
[実施例 434]
2- {[4- (2- {(4, 6 ジメトキシピリミジン一 2—ィル） [ (1—フエ-ルー 1H—ビラ ゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1608] [化 597]
Figure imgf000386_0001
[1609] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 2 クロロー 4, 6— ジメトキシピリミジンを出発原料として実施例 265— 1と同様の操作を行い、続いて実 施例 326と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.61 (6Η, s), 3.11 (2H, t, J = 6.9Hz),
3
3.89-3.94 (8H, m), 4.70 (2H, s), 5.44 (IH, s), 6.93(1H, s), 7.23— 7.28 (IH, m), 7.40— 7.46 (2H, m), 7.66— 7.69 (3H, m), 7.96 (IH, s)
MS:541(M+ + 1).
[実施例 435]
2— {[4— (2— {(5 ブロモピリミジン一 2—ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸 塩酸塩
[1610] [化 598]
Figure imgf000387_0001
[1611] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） 1 フエ-ルー 1 H ピラゾールを出発原料として実施例 327と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合 物を得た。
[1612] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.04 (2H, t, J = 7.2
6
Hz), 3.89 (2H, t, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 7.28— 7.31 (1H, m), 7.44 -7.50 (3H, m), 7.68(1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.1Hz), 8.40 (1H, s), 8 .49 (2H, s).
MS:561(M+ + 1)。
[実施例 436]
2-[(4-{2-[(5-ブロモピリミジン― 2 ィル） (2-フエノキシェチル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1613] [化 599]
Figure imgf000387_0002
実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび（2 ブロモエトキシ)ベンゼンを出発原料として実施例 326と 同様の操作を行うことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.66 (6Η, s), 3.15 (2H, t, J = 7.2Hz),
3
3.88 (2H, t, J = 5.4Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.4H z), 6.87-6.96 (4H, m), 7.24— 7.29 (2H, m), 8.29 (2H, s) .
MS:525(M+ + 1).
[実施例 437]
2— [(4— { 2— [{4 [(ェチルァミノ）カルボ-ル]ベンジル } (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸
(実施例 437— 1)
4 {[(2—{2—[(2— 6 ーブチルー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]メチル }安息香酸 メチルエステル
[化 600]
Figure imgf000388_0001
[1616] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 3. Ogおよび 4—(ブロモメチル）安息香酸 メチルエステル 2. Ogを N , N—ジメチルホルムアミド 37mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 0.91gを添加し 、室温で 8時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1)で精製することにより、表題 化合物 2.2gを無色油状物として得た。
[1617] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.56 (6H, s), 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.10 (2H, t, J=7.2Hz), 3.89— 3.96 (5H, m), 4.80 (2H, s), 6.99(1H, s), 7.25— 7.27 (2H, m), 7.92 -7.95 (2H, m), 8.19 (2H, s) .
(実施例 437— 2) 4 {[(2—{2—[(2— 6 ーブチルー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]メチル }安息香酸
[化 601]
Figure imgf000389_0001
[1619] 実施例 437— 1で合成される 4— {[(2— {2— [(2— tert—ブチル—1, 1—ジメチ ルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルビ リミジン— 2—ィル）ァミノ]メチル }安息香酸 メチルエステル 2.2gをメタノール 50mL およびテトラヒドロフラン 50mLに溶解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 16mlをカ卩えて 6 0°Cで 4時間撹拌した。 10%クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。不溶 物をろ過後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することに より、表題化合物 2. Ogを油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s), 1
3
.56 (6H, s), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.12(2H, t, J = 7.2Hz), 3.95 (2H , t, J = 7.2Hz), 4.82 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.26— 7.29 (2H, m), 7.96 -7.99 (2H, m), 8.21 (2H, s) .
(実施例 437— 3)
2— [(4 {2— [{4 [(ェチルァミノ）カルボ-ル]ベンジル } (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert ブチルエステル
[1620] [化 602]
Figure imgf000389_0002
[1621] 実施例 437— 2で合成される 4 {[(2— {2— [(2— tert—ブチルー 1, 1 ジメチ ルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルビ リミジン 2 ィル）ァミノ]メチル }安息香酸 261mgおよびェチルァミンの塩酸塩 47 mgを N, N ジメチルホルムアミド 2. 5mLに溶解し、トリェチルァミン 80 L、 N—（3 —ジメチルァミノプロピル） N，—ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 110mg、 1 —ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)—水和物 86mgを順次添カ卩し、室温下 6時 間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 268mg を白色固体として得た。
[1622] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 1. 19— 1. 26 (6Η, m) , 1. 42 (9H, s) , 1.
3
56 (6H, s) , 2. 48 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 09 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 3. 46— 3. 53 (2H, m) , 3. 93 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 4. 79 (2H, s) , 6. 05 (1H, brs) , 6. 9 9 (1H, s) , 7. 24- 7. 26 (2H, m) , 7. 65— 7. 67 (2H, m) , 8. 19 (2H, s) . (実施例 437 - 4)
2— [ (4 {2— [{4 [ (ェチルァミノ）カルボ-ル]ベンジル } (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸
[1623] [化 603]
Figure imgf000390_0001
[1624] 実施例 437— 3で合成される 2— [ (4— {2— [{4 [ (ェチルァミノ)カルボ-ル]ベ ンジル } (5—ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2— ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 268mgをジクロ口メタ ン 2. OmLに溶解し、トリフルォロ酢酸 2. OmLをカ卩ぇ室温で 20時間撹拌した。反応 液を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た (この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている）。 10%クェン酸水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1:1)で精製することによ り、表題ィ匕合物 159mgを白色無定形固体として得た。
[1625] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.19— 1.27 (6Η, m), 1.61 (6H, s), 2.
3
49 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.01 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.44— 3.53 (2H, m), 3 .88 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.87 (2H, s), 6.17(1H, brs), 6.93(1H, s), 7.2 7-7.30 (2H, m), 7.66— 7.68 (2H, m), 8.21 (2H, s) .
MS:514(M+ + 1).
[実施例 438]
2-{[4-(2-{ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （ピロリジン 1ーィルカルボ -ル）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプ ロピオン酸
[1626] [化 604]
Figure imgf000391_0001
[1627] 実施例 437— 2で合成される 4 {[(2— {2— [(2— tert—ブチルー 1, 1 ジメチ ルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルビ リミジン 2—ィル)ァミノ]メチル }安息香酸およびピロリジンを出発原料とし、実施例 437— 3および実施例 437— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1628] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.62 (6H, s),
3
1.84-1.98 (4H, m), 2.49 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.42 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.86 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.24— 7.26 (2H, m), 7.44— 7.46 (2H , m), 8.21 (2H, s) .
MS:540(M+ + 1).
[実施例 439] 2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピオ-ルァミノ）ベンジ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
(実施例 439— 1)
2— [(4— {2— [{4— [(tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ベンジル } (5 ェチルピリ ミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチル プロピオン酸 tert ブチルエステル
[1629] [化 605]
Figure imgf000392_0001
[1630] 実施例 437— 2で合成される 4 {[(2— {2— [(2— tert—ブチルー 1, 1 ジメチ ルー 2—ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }ェチル）（5 ェチルビ リミジン 2—ィル）ァミノ]メチル }安息香酸 2.2gを tert—ブタノール 20mLに溶解し 、トリエチルァミン 0.85mLおよびジフエ-ルフォスフイノアジド 1.31gを順次添カロし 、 2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜3： 1)で精製することにより、 表題化合物 1.4gを無色油状物として得た。
[1631] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.42 (9H, s),
3
1.50 (9H, s), 1.56 (6H, s), 2.47 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.07 (2H, t, J = 7. 2Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.71 (2H, s), 6.39 (1H, brs), 6.96 (1H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.23— 7.26 (2H, m), 8.18 (2H, s) .
(実施例 439— 2)
2— [ (4— { 2— [ (4 ァミノベンジル）（5 ェチルピリミジン― 2 ィル）ァミノ]ェチル
3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブチルェ ステル
[1632] [化 606]
Figure imgf000393_0001
[1633] 実施例 439— 1で合成される 2— [ (4 { 2— [{4 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァ ミノ]ベンジル } (5—ェチルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3—チアゾール 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1. 2gをジクロ口 メタン 20mLに溶解し、 p—トルエンスルホン酸一水和物 3. 64gを室温にて少量ずつ 添加した。 2. 5時間後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜 1： 1)で精製 することにより、表題化合物 0. 78gを無色油状物として得た。
[1634] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ : 1. 20 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 43 (9H, s) ,
3
1. 57 (6H, s) , 2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3. 06 (2H, t, J= 7. 5Hz) , 3. 87 (2 H, t, J = 7. 5Hz) , 4. 66 (2H, s) , 6. 58— 6. 61 (2H, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 0 2- 7. 05 (2H, m) , 8. 18 (2H, s) .
(実施例 439— 3)
2- { [4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピオ-ルァミノ）ベンジ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチノレエステノレ
[1635] [化 607]
Figure imgf000393_0002
実施例 439— 2で合成される 2— [ (4— { 2— [ (4 ァミノベンジル）（5 ェチルピリ ミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 120mgをテトラヒドロフラン 2. 5mLに溶解し、ト リエチルァミン 40 μ Lおよびプロピオ-ルクロリド 22 μ Lを添カ卩し、室温にて 30分間 撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をそのままシリカゲルクロマトグラフィー (溶 出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 lOOmgを 無色油状物として得た。
[1637] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.18— 1.26 (6Η, m), 1.43 (9H, s), 1.
3
56 (6H, s), 2.37 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.48 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.08 (2H , t, J = 7.5Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.72 (2H, s), 6.98(1H, s), 7. 06 (1H, brs), 7.16— 7.19 (2H, m), 7.40— 7.42 (2H, m), 8.18 (2H, s) . (実施例 439— 4)
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピオ-ルァミノ）ベンジ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1638] [化 608]
Figure imgf000394_0001
[1639] 実施例 439— 3で合成される 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） [4 （プロピオ-ルァミノ）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チ ォ} 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル lOOmgをギ酸 2.5mLに溶解 し、 4molZL塩酸—酢酸ェチル 0.5mLを添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液 を減圧留去し、 60°Cで加熱乾燥することにより表題ィ匕合物 98mgを白色無定形固体 として得た。
[1640] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.21 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.30 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.65 (6H, s), 2.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.65 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.28 (2H, brs), 4.03 (2H, brs), 5.06 (2H, brs), 7.23— 7.26 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.41 (2H, brs).
MS:514(M+ + 1).
[実施例 440]
2— [(4— { 2— [{4 [(シクロペンチルカルボ-ル）ァミノ]ベンジル } (5 ェチルピリ ミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチル プロピオン酸 塩酸塩
[1641] [化 609]
Figure imgf000395_0001
[1642] 実施例 439— 2で合成される 2— [(4— {2— [(4 ァミノベンジル）（5 ェチルピリ ミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチル プロピオン酸 tert ブチルエステルおよびシクロペンタンカルボ-ルクロリドを出発 原料とし、実施例 439— 3および実施例 439— 4と同様の操作により表題ィ匕合物を得 た。
[1643] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
1.76-1.92 (8H, m), 2.64 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.75— 2.81 (1H, m), 3. 21 (2H, brs), 4.05 (2H, brs), 5.03 (2H, s), 7.21— 7.26 (2H, m), 7.54 -7.57 (2H, m), 7.95 (2H, brs), 8.48 (2H, brs).
MS:554(M+ + 1)。
[実施例 441]
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピルァミノ）ベンジル]ァ ミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸 塩
(実施例 441 1)
2-{[4- (2— { (5 ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピルァミノ）ベンジル]ァ ミノ }ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1644] [化 610]
Figure imgf000396_0001
[1645] 実施例 439— 2で合成される 2— [ (4— {2— [ (4 ァミノベンジル）（5 ェチルピリ ミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 175mgをジクロロェタン 2. OmLに溶解し、プロ ピオ-ルアルデヒド 24mg、酢酸 20 レトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 100m gを順次添加し、室温で 2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減 圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 68mgを無色油状物として得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 0. 98 (3Η, t, J = 7. 5Hz) , 1. 20 (3H, t, J =
3
7. 5Hz) , 1. 43 (9H, s) , 1. 57— 1. 65 (8H, s) , 2. 47 (2H, q, J = 7. 5Hz) , 3 . 07 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 3. 87 (2H, t, J = 7. 4Hz) , 4. 66 (2H, s) , 6. 50— 6 . 54 (2H, m) , 6. 97 (1H, s) , 7. 04— 7. 07 (2H, m) , 8. 18 (2H, s) .
(実施例 441— 2)
2— { [4—（2— { (5—ェチルピリミジン— 2 ィル） [4 （プロピルァミノ）ベンジル]ァ ミノ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 塩酸 塩
[1646] [化 611]
Figure imgf000396_0002
実施例 441— 1で合成される 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） [4 （プロピルァミノ）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 68mgをギ酸 2. 5mLに溶解し、 4mo 1ZL塩酸—酢酸ェチル 0. 5mLを添加し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を減圧留 去し、 60°Cで加熱乾燥することにより表題ィ匕合物 77mgを白色無定形固体として得 た。
[1648] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.98 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, t, J
3
=7.5Hz), 1.69 (6H, s), 1.84— 1.92 (2H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.21-3.31 (6H, m), 5.10 (2H, brs), 7.30— 7.32 (2H, m), 7.59— 7. 62 (2H, m), 8.07(1H, s), 8.59 (2H, brs).
MS:500(M+ + 1).
[実施例 442]
2— [(4— {2— [ヘプチル（5 モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(実施例 442— 1)
2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }— 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル [1649] [化 612]
Figure imgf000397_0001
[1650] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステル 3.27gおよびヨウ化へプチル 1.77gを N, N—ジメチルホルムアミド 36mLに溶解し、カリウム tert—ブトキシド 0.80gを添加し、室温で 8時間撹拌した。 反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒； へキサン:酢酸ェチル =5:1)で精製することにより、表題化合物 2.80gを無色油状 物として得た。
[1651] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.24—1.29 (
3
8H, m), 1.45 (9H, s), 1.53 (2H, brs), 1.58 (6H, s), 3.06 (2H, t, J = 7. 3Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.01 (1H, s), 8 .27 (2H, s). (実施例 442— 2)
2— [ (4— {2— [ヘプチル（5 モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル}ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチル エステル
[1652] [化 613]
Figure imgf000398_0001
[1653] 窒素で置換した 20mLねじ口試験管にトリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム 45mg、 2- (ジ—tert ブチルフォスフイノ）ビフエ-ル 29mgおよびナトリウム tert— ブトキシド 104mgをカ卩え、そこへ実施例 442— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (5— ブロモピリミジン 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 550mgとモルホリン 129 mgのトルエン（2. OmL)溶液を添カ卩した。ふたを閉め、 110°Cで 8時間撹拌した。室 温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィーに充填して精製 (溶出溶 媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 1〜2： 1)することにより、表題ィ匕合物 300mgを無色 油状物として得た。
[1654] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ : 0. 87 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 24—1. 28 (
3
8H, m) , 1. 45 (9H, s) , 1. 51— 1. 53 (2H, m) , 1. 60 (6H, s) , 2. 97— 3. 00 (4H, m) , 3. 07 (2H, t, J= 7. 5Hz) , 3. 42 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 83— 3. 87 (6H, m) , 7. 01 (1H, s) , 8. 09 (2H, s) .
(実施例 442— 3)
2— [ (4— {2— [ヘプチル（5 モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1655] [化 614]
Figure imgf000398_0002
[1656] 実施例 442— 2で得られた 2— [ (4 { 2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリ ミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 710mgをジクロロメタン 4mLに溶解し、トリフル ォロ酢酸 4mLを加え室温で 20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、酢酸ェチ ルをカ卩え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (この時、 目的物は酢酸ェチル 層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒； へキサン：酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 300mgを白 色固体として得た。
[1657] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.28 (8H, brs
3
), 1.53 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 2.98— 3.01 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7 .2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.83— 3.87 (6H, m), 6.95(1H, s), 8. 09 (2H, s).
MS:508(M+ + 1).
[実施例 443]
2— { [4— ( 2 {ヘプチル [5- (4-メチルビペラジン 1 ィル）ピリミジン一 2—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1658] [化 615]
Figure imgf000399_0001
[1659] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよび 1—メチルビペラジンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0.05 %トリフルォロ酢酸—水： 0.05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル =65: 35〜15： 8 5)で精製することにより表題ィ匕合物を得た。
[1660] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.27—1.37(
3
8H, m), 1.55 (2H, brs), 1.63 (6H, s), 2.18 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3. 1 0(2H, t, J = 6.9Hz), 3.36 (4H, brs), 3.45— 3.50 (2H, m), 3.89 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.98(1H, s), 8.17(2H, s) .
MS:521(M+ + 1).
[実施例 444]
2— [(4— {2— [ヘプチル（5 ピロリジン— 1—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[1661] [化 616]
Figure imgf000400_0001
[1662] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよびピロリジンを出発原料とし、、実施例 442— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム： メタノール = 10:1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1663] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.85— 0.87 (3Η, m), 1.27 (8H, brs),
3
1.52 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 1.99— 2.01 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.19-3.21 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.87 (2H, s) .
MS:492(M+ + 1).
[実施例 445]
2—メチル—2— { [4— (2— { (5 モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル） [ (1— フエ-ルー 1H ピラゾールー 4 ィル）メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[1664] [化 617]
Figure imgf000401_0001
[1665] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） 1 フエ-ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442と同様の操作により得られる化合物をジ ェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチルを作用させること〖こより表題 化合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 3.04 (2Η, t, J = 7.2H
6
z), 3.14 (4H, brs), 3.79 (4H, brs), 3.90 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.63 (2H, s ), 7.25-7.30(1H, m), 7.44— 7.49 (3H, m), 7.66(1H, s), 7.77— 7.7 9(2H, m), 8.40 (3H, brs).
MS:566(M+ + 1)。
[1666] [実施例 446]
2— [(4— {2— [ヘプチル（3—メチル—1H ピラゾールー 5—ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 (実施例 446— 1)
2— [(4— {2— [ヘプチル（3—メチル—1H ピラゾールー 5—ィル）ァミノ]ェチル } -1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ
[1667] [化 618]
Figure imgf000401_0002
[1668] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル」 ァゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. 41g を N, N ジメチルホルムアミド 43mLに溶解し、氷冷下、ジケテン 0. 75gを滴下した 。室温まで昇温し、一時間撹拌した。酢酸ェチルで希釈し飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、 2— [ (4— {2— [ァセトァセチル (へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステル 3. 4gを無色油状物として得た。本ィ匕合物は特に精製 することなく次の工程に用いた。本化合物 1. Ogをエタノール 10mLに溶解し、ヒドラ ジン一水和物 0. 103gを室温にて添加し、一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣 をテトラヒドロフラン 10mLに溶解し、五硫ィ匕二リン 0. 459gと炭酸ナトリウム 0. 437g を添加し、 2時間加熱還流した。溶媒を留去し、そのまま残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜 1： 2)で精製することにより、表題ィ匕 合物 0. 54gを無色油状物として得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 0. 87 (3Η, t, J = 6. 6Hz) , 1. 26— 1. 32 (
3
8H, m) , 1. 44 (9H, s) , 1. 52 (2H, brs) , 1. 58 (6H, s) , 2. 22 (3H, s) , 3. 02 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 13 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 3. 55 (2H, t, J = 7. 5Hz) , 5. 35 (1H, s) , 7. 05 (1H, s) .
(実施例 446— 2)
2— [ (4— {2— [ヘプチル（3—メチル—1H ピラゾールー 5—ィル）ァミノ]ェチル }
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩 [化 619]
Figure imgf000402_0001
実施例 446— 1で合成される 2— [ (4 {2 [ヘプチル（3—メチルー 1H ピラゾ 一ルー 5—ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルエステル 540mgをジォキサン 1. OmLに溶解し、 4mol ZL塩酸—ジォキサン 4. OmLを加え、室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮 した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー (溶出溶媒; 0. 05%トリフルォロ酢酸—水 ： 0. 05%トリフルォロ酢酸—ァセトニトリル =85： 15〜40： 60)で精製することにより 表題ィ匕合物 229mgを白色固体として得た。
[1672] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87— 0.91 (3Η, m), 1.29— 1.31 (8H
3
, m), 1.62 (8H, brs), 2.34 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.23 (2H, t , J = 7.5Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.7Hz), 5.37(1H, s), 7.06 (1H, s) .
MS:425(M+ + 1).
[実施例 447]
2-[(4-{2-[(l, 3 ジメチルー 1H ピラゾールー 5 ィル）（ヘプチル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1673] [化 620]
Figure imgf000403_0001
[1674] 実施例 446— 1の途中で合成される 2— [ (4 {2 [ァセトァセチル（ヘプチル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert —ブチルエステルおよびメチルヒドラジンを用いて、実施例 446と同様の操作により 得られる化合物をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール = 10:1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1675] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.8Hz), 1.22—1.27(
3
8H, m), 1.36-1.41 (2H, m), 1.64 (6H, s), 2.21 (3H, s), 2.81— 2.88 (4H, m), 3.27 (2H, t, J=6.9Hz), 3.51 (3H, s), 5.69(1H, s), 6.84(1H , s).
MS:439(M+ + 1).
[実施例 448]
2-[(4-{2-[[l- (4 フルオロフェ -ル） 3 メチル 1H ピラゾール 5— ィル] (ヘプチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチル プロピオン酸
[1676] [化 621]
Figure imgf000404_0001
[1677] 実施例 446— 1の途中で合成される 2— [(4 {2 [ァセトァセチル（ヘプチル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび（4 フルオロフヱ-ル）ヒドラジンの塩酸塩および中和のた めの酢酸ナトリウムを用いて、実施例 446と同様の操作により得られる化合物をシリカ ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =10:1)で精製することに より、表題化合物を得た。
[1678] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.12—1.26 (
3
8H, m), 1.37—1.41 (2H, m), 1.61 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.2Hz), 5.77(1H , s), 6.80(1H, s), 7.00— 7.06 (2H, m), 7.46— 7.50 (2H, m) .
MS:519(M+ + 1).
[実施例 449]
2— [(4— {2— [(3 ェチル 1H ピラゾール― 5 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[1679] [化 622]
Figure imgf000404_0002
実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. Og および 3 ケト— n—吉草酸 メチルエステル 1.46gをキシレン 10mLに溶解し、 135 度で 8時間撹拌した。室温まで冷却後、そのまま溶液をシリカゲルクロマトグラフィー に充填して精製 (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1:1)することにより、 2—[(4 { 2 - [ヘプチル（3 ォキソペンタノィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィ ル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 1.6gを無色油状物とし て得た。本ィ匕合物は特に精製することなく次の工程に用いた。ヒドラジン一水和物を 用いる環化反応カゝら先の工程を実施例 446と同様の操作を行うことにより表題ィ匕合 物を得た。
[1681] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.27—1.32(
3
11H, m), 1.56-1.65 (8H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J =7.5Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.5Hz), 5.38(1H, s), 7.06 (1H, s).
MS:439(M+ + 1).
[実施例 450]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（3 プロピル -1H-ピラゾール― 5 ィル）ァミノ]ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸 塩
[1682] [化 623]
Figure imgf000405_0001
[1683] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—ケト— n—へキサン酸 メチルエステルを出発原料とし、実施例 449と同様の操作 により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87— 0.91 (3Η, m), 0.99 (3H, t, J = 7
3
.2Hz), 1.29 (8H, brs), 1.62 (8H, brs), 1.66-1.74 (2H, m), 2.62 (2H , t, J = 7.5Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.57( 2H, t, J = 7.5Hz), 5.36 (1H, s), 7.06 (1H, s) .
MS:453(M+ + 1)。
[実施例 451]
2—メチルー 2— {[4-(2-{ (3—メチルー 1H ピラゾールー 5 ィル） [ (1 フエ- ル— 1H—ピラゾール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
(実施例 451— 1)
2 -メチル 2— {[4— (2— {[(1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 ィル）カルボ- ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert—ブチ ノレエステノレ
[1684] [化 624]
Figure imgf000406_0001
[1685] 参考例 16で合成される 1 フエ-ルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸 ェチル エステル 4. lgをメタノール 40mLおよびテトラヒドロフラン 40mLに溶解し、 lmol/L 水酸ィ匕ナトリウム水溶液 40mlを加えて 60°Cにて一時間撹拌した。反応液を減圧濃 縮した後、 ImolZL塩酸水溶液 50mlをカ卩えて、析出した固体をろ過した。酢酸ェチ ルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、 1 フエ -ルー 1H ピラゾールー 4一力ルボン酸 2.5gを白色固体として得た。このカルボン 酸 8.72gおよび実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾ 一ルー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 14gを N, N —ジメチルホルムアミド 225mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル） N， - ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 10.65g、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（H OBt)—水和物 10.62gを順次添加し、室温下 6時間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1:1)で精製することにより、表題ィ匕合物 16.2gを白色固体として得た。
[1686] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.45 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 3.05 (2H,
3
t, J = 6.0Hz), 3.80-3.86 (2H, m), 7.02(1H, s), 7.05(1H, brs), 7.29 -7.35(1H, m), 7.43— 7.48 (2H, m), 7.69— 7.72 (2H, m), 8.12(1H, s), 8.49 (1H, s).
(実施例 451— 2) 2 -メチル 2— {[4— (2— {[(1 フエ-ル 1 H ピラゾール 4 ィル)メチル] アミノ}ェチル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン酸 tert—ブチルェ ステル
[1687] [化 625]
Figure imgf000407_0001
[1688] 実施例 451— 1で得られた 2—メチル—2— { [4— (2— { [ (1 フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル）カルボ-ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チ ォ}プロピオン酸 tert—ブチルエステル 16.2gをテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、 氷冷下、 ImolZL ボラン Zテトラヒドロフラン錯体 160mLを添加、その後室温にて 12時間撹拌した。反応液を氷冷した後、メタノール 200mLを滴下し、室温まで昇温 して 1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、ピぺリジン 60mLを加え 60°Cで 4時 間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;ジ クロロメタン:メタノール = 20: 1〜10:1)で精製することにより、表題化合物 9.5gを 微黄色油状物として得た。
[1689] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s), 1.57 (6H, s), 2.98— 3.0
3
6(4H, m), 3.79 (2H, s), 7.02(1H, s), 7.24— 7.29(1H, m), 7.41— 7. 46 (2H, m), 7.64— 7.68 (3H, m), 7.89 (1H, s) .
(実施例 451— 3)
2—メチルー 2— { [4— (2— { (3—メチルー 1H ピラゾールー 5 ィル） [ (1 フエ- ル— 1H—ピラゾール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2— ィル]チォ }プロピオン酸 塩酸塩
[1690] [化 626]
Figure imgf000407_0002
[1691] 実施例 451—2で合成される 2—メチル 2— { [4— (2— { [ (1 フエ ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸 tert—ブチルエステルを用いて、実施例 446と同様の操作により得ら れる化合物をジェチルエーテルに溶解し、 4molZL塩酸 酢酸ェチルを作用させる ことにより表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.24 (3Η, s), 3.04(2
6
Η, t, J = 6.9Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.40 (2H, s), 5.85(1H, s), 7 .28-7.33(1H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.58(1H, s), 7.75— 7.8 1(3H, m), 8.54 (1H, s) .
MS:483(M+ + 1).
[実施例 452]
2— [ (4— { 2 [ (ビフエ-ル 4 ィルメチル） ( 3 -メチル 1H ピラゾール 5— ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1692] [化 627]
Figure imgf000408_0001
[1693] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フエ-ル安息香 酸を出発原料とし、実施例 451— 1、実施例 451— 2および実施例 446— 1と同様の 操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反応液 を減圧濃縮した後、酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した（ この時、 目的物は酢酸ェチル層に抽出されている)。 10%クェン酸水溶液、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製すること により、表題化合物を得た。
[1694] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 2.21 (3H, s), 3.00 (2H,
3
t, J = 7.2Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.41 (2H, s), 5.33 (1H, s), 6.9 3(1H, s), 7.27-7.58 (9H, m) .
MS:493(M+ + 1).
[実施例 453]
2—メチル—2— { [4— (2— { (3—メチル 1H ピラゾールー 5—ィル） [ (6 フエ- ルビリジン— 3—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } プロピオン酸 塩酸塩
[1695] [化 628]
Figure imgf000409_0001
[1696] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび参考例 21で合成さ れる 6—フエ-ルニコチン酸 ェチルエステルを用いて、実施例 451と同様の操作に より表題ィ匕合物を得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.24 (3Η, s), 3.04 (
6
2Η, t, J = 6.9Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.64 (2H, s), 5.84(1H, s), 7.50— 7.57 (4H, m), 7.91— 7.94(1H, m), 8.05— 8.09 (3H, m), 8.63 (1H, d, J=l.8Hz).
MS:494(M+ + 1).
[実施例 454]
2— {[4— (2— {(3 ェチル—1H ピラゾールー 5—ィル） [(1 フエ-ルー 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1697] [化 629]
Figure imgf000409_0002
[1698] 実施例 451— 2で合成される 2—メチルー 2— { [4— (2— { [ (1 フエ-ルー 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 3—ケトー n—へキサン酸 メチルエステ ルを用いて、実施例 449と同様の操作により得られる化合物をジェチルエーテルに 溶解し、 4molZL塩酸一酢酸ェチルを作用させることにより表題ィ匕合物を得た。
[1699] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.20 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.50 (6H
6
, s), 2.59 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.04 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.68 (2H, t, J = 6 .9Hz), 4.42 (2H, s), 5.88(1H, s), 7.28— 7.33(1H, m), 7.49 (2H, t, J =7.8Hz), 7.58(1H, s), 7.76— 7.81 (3H, m), 8.55(1H, s) .
MS:497(M+ + 1).
[実施例 455]
2—メチルー 2—（{4 [({[4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]カルボ- ル }ァミノ）ェチル] 1 , 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(実施例 455 - 1)
2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル）ァミノ]メチル } 1, 3 チアゾール—2—ィル） チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1700] [化 630]
Figure imgf000410_0001
[1701] 実施例 13で合成される 2— {[4— (アミノメチル）一 1, 3 チアゾーノレ一 2—ィノレ]チ ォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. Ogおよび 4 ブロモ安息香 酸 2.51gをジクロロメタン 50mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル） N， - ェチルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 2.99g、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBT )の 1水和物 2.39gを順次添加し、室温下 12時間撹拌した。反応液に水を加え、ジ クロロメタンで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2:1)で精製することにより、表題化合物 3.5gを白色固体として得た。
[1702] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.38 (9Η, s), 1.59 (6H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.90-6.94 (1H, m), 7.22(1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6Hz) .
(実施例 455— 2)
2—メチルー 2—（{4 [({[4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]カルボ- ル}ァミノ）メチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオン酸 tert ブチル エステル
[1703] [化 631]
Figure imgf000411_0001
[1704] 窒素雰囲気下、実施例 455— 1で合成される 2— [ (4 { [ (4 ブロモベンゾィル） ァミノ]メチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 600mgおよび 4 トリフルォロメチルフエ-ルホウ酸 363mgをジォ キサン 8mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 4mLに溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホ スフイン)パラジウム 73mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1〜1： 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 590mgを白色固体として得た。
[1705] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s) , 1.64 (6H, s), 4.76 (2H,
3
d, J = 5.3Hz), 6.98— 7.02(1H, m), 7.29(1H, s), 7.69— 7.81 (6H, m) , 8.00 (2H, d, J = 8.2Hz).
(実施例 455— 3)
2—メチルー 2—（{4 [({[4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]カルボ- ル }ァミノ）ェチル] 1 , 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
[1706] [化 632]
Figure imgf000411_0002
[1707] 実施例 455— 2で得られた 2—メチル 2— ({4— [({[4， - (トリフルォロメチル)ビ フエ-ルー 4 ィル]カルボ-ル}ァミノ）メチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ )プロピオン酸 tert ブチルエステル 580mgをジクロロメタン 10mLに溶解し、トリフ ルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1： 1〜0： 1)で精製 することにより、表題ィ匕合物 330mgを白色固体として得た。
[1708] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 4.66 (2H, d, J = 5.6Hz),
3
7.37(1H, s), 7.49— 7.54 (3H, m), 6.64— 7.72 (4H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.3Hz).
MS:481(M+ + 1)。
[実施例 456]
2— {[4— ({[(4，—フルォロビフ -ル— 4—ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1709] [化 633]
Figure imgf000412_0001
実施例 455— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 455— 2および実施例 455— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.66 (6Η, s), 4.68 (2H, d, J = 5.4Hz),
3
7. 13-7.29 (3H, m), 7.35(1H, s), 7.52— 7.58 (4H, m), 7.82 (2H, d, J = 8.2Hz).
MS:431(M+ + 1).
[実施例 457]
2-{[4-({[(4'—クロロビフヱ-ル— 4—ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）—1, 3— チアゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 [1711] [化 634]
Figure imgf000413_0001
[1712] 実施例 455— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4 クロ口フエニルホウ酸を出発原料とし、実施例 455— 2および実施例 45 5— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 63 (6Η, s) , 4. 61 (2H, d, J = 5. 5Hz) ,
3
7. 35 (1H, s) , 7. 39- 7. 53 (7H, m) , 7. 76 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
MS :447 (M+ + 1) .
[実施例 458]
2—メチルー 2— { [4一 （2 ォキソ一 2— { [4， 一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 —ィル]アミノ}ェチル）— 1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン酸
(実施例 458 - 1)
2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモフエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1713] [化 635]
Figure imgf000413_0002
[1714] 実施例 3で合成される {2— [ (2— tert—ブトキシ一 1, 1—ジメチルー 2—ォキソェ チル）チォ] 1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸 3. Ogおよび 4ーブロモア-リン 1. 63gをジクロロメタン 50mLに溶解し、 N— (3 ジメチルァミノプロピル） N，一ェチ ルカルボジイミド（EDC)の塩酸塩 2. 72g、 4ージメチルァミノピリジン（DMAP) l. 7 3gを順次添加し、室温下 12時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出 した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1)で精製す ることにより、表題化合物 4.5gを無色油状物として得た。
[1715] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.42 (9Η, s) , 1.61 (6H, s), 3.81 (2H,
3
s), 7.15(1H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.7 5(1H, brs).
(実施例 458— 2)
2—メチルー 2— { [4一 （2 ォキソ一 2— { [4， 一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 —ィル]アミノ}ェチル）— 1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン酸 tert— ブチルエステル
[1716] [化 636]
Figure imgf000414_0001
[1717] 窒素雰囲気下、実施例 458— 1で合成される 2—[ (4— {2—[ (4 ブロモフエニル )ァミノ ] 2 ォキソェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 600mgおよび 4 トリフルォロメチルフエ-ルホウ酸 363mgをジォキサン 8mLおよび 2M炭酸ナトリウム水溶液 4mLに溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム 73mgをカ卩ぇ 4時間還流した。反応液を冷却し、水 を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢 酸ェチル =2: 1)で精製することにより、表題ィ匕合物 550mgを無色油状物として得た
[1718] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.47 (9Η, s), 1.67 (6H, s), 3.89 (2H,
3
s), 7.22(1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.70 (4H, s), 7.79 (2H, d, J =8.8Hz), 8.86 (1H, brs).
(実施例 458— 3)
2—メチルー 2— { [4一 （2 ォキソ一 2— { [4， 一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 —ィル]アミノ}ェチル）— 1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン酸
[1719] [化 637]
Figure imgf000415_0001
[1720] 実施例 458 - 2で得られた 2 メチル 2— { [4— (2 ォキソ 2— {[4，一（トリフ ルォロメチル）ビフエ-ル— 4—ィル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル] チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステル 540mgをジクロロメタン 1 OmLに溶解し、 トリフルォロ酢酸 4mLを加え室温で 12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =1： 1〜0： 1)で 精製することにより、表題ィ匕合物 290mgを白色固体として得た。
[1721] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.66 (6Η, s), 3.84 (2H, s), 7.30— 7.6
3
6(9H, m), 8.70(1H, brs) .
MS:481(M+ + 1).
[実施例 459]
2— [ (4— { 2— [ (4， フルォロビフエ-ル 4 ィル）ァミノ] 2 ォキソェチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1722] [化 638]
Figure imgf000415_0002
実施例 458 - 1で合成される 2— [ (4— { 2— [ (4 ブロモフエ-ル)ァミノ] 2 ォ キソェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルおよび 4 フルオロフェ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 458— 2および実施例 458— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.66 (6Η, s), 3.84 (2H, s), 7.05— 7. 1
3
1(2H, m), 7.23-7.54 (7H, m), 8.47(1H, brs).
MS:431(M+ + 1).
[実施例 460]
2— [ (4— { 2— [ (4，一クロロビフエ-ル 4 ィル）ァミノ] 2 ォキソェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 [1724] [化 639]
Figure imgf000416_0001
[1725] 実施例 458— 1で合成される 2— [ (4— { [ (4 ブロモベンゾィル)ァミノ]メチル } - 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 4 クロ口フエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 458— 2および実施例 45 8— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ : 1. 66 (6Η, s) , 3. 84 (2H, s) , 7. 31— 7. 5
3
5 (9H, m) , 8. 46 (1H, brs) .
MS :447 (M+ + 1)。
[実施例 461]
2— [ (4— {2 [ヘプチル（3 -トロピリジンー2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1726] [化 640]
Figure imgf000416_0002
[1727] (実施例 461— 1)
2— ({4— [2— (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ） 2—ォキソェチル ]—1, 3— チアゾール 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1728] [化 641]
Figure imgf000416_0003
実施例 3で得られた { 2— [ ( 2 tert—ブトキシ一 1 , 1 ジメチル 2 ォキソェチ ル）チォ ]ー1, 3 チアゾールー 4ーィル }酢酸 160gのジクロロメタン（500ml)溶液 に、 9H—フルオレンー9ーィルメタノール 98gおよび 4ージメチルァミノピリジン 3. lg を加え、氷冷下、ジイソプロピルカルボジイミド 78mlを滴下し、 0°Cにて 1時間撹拌し 、室温にてさらに 2時間撹拌した。反応液から沈殿をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、シリ 力ゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4: 1)に付し、表題化合 物 260gを黄色油状物として得た。
[1730] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.55 (6H, s), 3.91 (2H,
3
s), 4.20(1H, t, J = 6.9Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.15(1H, s), 7. 30 (2H, dt, J = 7.5, 1.2Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.51 (2H, d, J = 7 .5Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5Hz) .
MS:496(M+ + 1).
(実施例 461— 2)
2-({4-[2- (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ） 2—ォキソェチル ]—1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸
[1731] [化 642]
Figure imgf000417_0001
[1732] 実施例 461—1で得られた 2—（{4 [2—（9H—フルオレンー9 ィルメトキシ） 2 ォキソェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 260gのジクロロメタン（400ml)溶液にトリフルォロ酢酸 100m 1を加え、室温で一晩撹拌し、 45°Cにて 8時間加熱撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸 ェチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した .得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)に付し、表題化合物（250g)を黄色油状物として得た。
[1733] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.63 (6Η, s), 3.52(1H, bs), 3.89 (2H
3
, s), 4.22(1H, t, J = 6.9Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.9Hz), 7.08 (1H, s), 7 .31 (2H, dt, J = 7.5, 1.2Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.52 (2H, d, J = 7. 5Hz) , 7. 76 (2H, d, J = 7. 5Hz) .
MS :440 (M+ + 1) .
(実施例 461— 3)
2- ({4- [2- (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ） 2—ォキソェチル ]—1, 3— チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸 レジン
[1734] [化 643]
Figure imgf000418_0001
[1735] ワンダレジン lOOgのジメチルホルムアミド（500ml)縣濁液にピリジン 42mlと実施例 461— 2で得られた 2—（{4— [2- (9H フルオレン一 9—ィルメトキシ） 2—ォキ ソェチル]— 1, 3 チアゾール—2—ィル }チォ）—2—メチルプロピオン酸 130gをカロ え、氷冷下、 2, 6 ジクロロべンゾイルクロリド 42mlを滴下し、室温にてー晚撹拌した 。反応液力もレジンをろ取し、メタノールとジメチルルムアミドで 3回ずつ、次いでテトラ ヒドロフランとメタノールで 2回ずつ、最後にテトラヒドロフランで 1回、レジンを洗浄し、 風乾して表題淡黄色レジン 150gを得た。
[1736] IR(KBr) cm_1 : 3060, 3024, 2926, 1730.
(実施例 461— 4)
2- { [4- (カルボキシメチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプ 口ピ才ン酸 レジン
[1737] [化 644]
Figure imgf000418_0002
実施例 461—3で得られた 2—（{4 [2- (9H—フルオレンー9 ィルメトキシ） 2 ォキソェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）ー2 メチルプロピオン酸 レジン 150gのジメチノレホノレムアミド（500ml)縣濁液に、ピぺリジン 100mlをカロえ、室 温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、メタノール、 水で 1回ずつ、次にジメチルルムアミドとメタノールで 3回ずつ、最後にジクロロメタン で 2回レジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄色レジン 130gを得た。
[1739] IR(KBr) cm_1 : 3058, 3025, 2922, 1728、 1677.
(実施例 461 - 5)
2- ({4- [2- (ヘプチルァミノ） 2 ォキソェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル}チォ） 2—メチルプロピオン酸 レジン
[1740] [化 645]
Figure imgf000419_0001
[1741] 実施例 461— 4で合成された 2— { [4 （カルボキシメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン 5. Ogのジメチルホルムアミド（20ml )縣濁液に、ピリジン 1. 2mlと 4molZL—塩酸—ジォキサン溶液 2. 3mlをカ卩ぇ室温 にて 30分間軽く撹拌した後、レジンをろ取し、ジメチルホルムアミドで 3回洗浄した。こ のレジンにジメチルホルミアミド 20ml、ピリジン 0. 75mlおよび 2 クロロー 1, 3 ジメ チルイミダゾリ-ゥム クロリド 1. 6gをカ卩え、室温にて 30分撹拌した。この反応液にへ プチルァミン 1. 4mlをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応液力もレジンをろ取し、ジ メチルホルムアミドで 3回、水とメタノールで 1回ずつ、テトラヒドロフランで 3回、メタノ ールで 1回、順次洗浄し、最後にジクロロメタンで 3回洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄 色レジン（5. 2g)を得た。
[1742] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 359 (M+ + 1) .
(実施例 461— 6)
2—（{4 [2 （ヘプチルァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 レジン
[1743] [化 646]
Figure imgf000420_0001
[1744] 実施例 461—5で合成された 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ） 2—ォキソェチル]
- 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 レジン 5. 2gのテト ラヒドロフラン 20ml縣濁液に、 ImolZLボラン一テトラヒドロフラン錯体 18mlをカロえ、 室温にて 30分撹拌後、 50°Cにて 16時間半撹拌した。反応液力もレジンをろ取し、テ トラヒドロフラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥して表題淡黄色レジン 4. Og を得た。
[1745] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 345 (M+ + 1) .
(実施例 461— 7)
2—[ (4 {2—[へプチル（3 ニトロピリジンー2—ィル）ァミノ]ェチル}ー1, 3 チ ァゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1746] [化 647]
Figure imgf000420_0002
[1747] 実施例 461—6で合成された 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾール— 2—ィル }チォ）—2—メチルプロピオン酸 レジン 0. 15gのァセトニトリル（ 1. 5ml)縣濁液に、トリェチルァミン 0. 16mlと 2 クロ口一 3 二トロピリジン 0. 089g を加え、室温で一晩撹拌した。反応液カゝらレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、テト ラヒドロフラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。得られたレジンにトリフル ォロ酢酸 2. 0mlをカ卩え、室温にて 2時間そのまま放置した。次にこの反応液からレジ ンをろ去し、ろ液に窒素ガスを吹き付けて濃縮し、減圧乾燥した後、 HPLC分取によ り精製し表題化合物 1. 5mgを淡褐色油状物として得た。
[1748] MS :467 (M+ + 1)。
実施例 461と同様の操作により、以下の化合物を得た。 〔
Figure imgf000421_0001
u ss2
Figure imgf000422_0001
施例 483]
—メチルー 2— [ (4— {2— [(8—メチルノニル）（5—二トロピリジンー2—ィル）ァミノ ]ェチル } 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1752] [化 648]
Figure imgf000423_0001
[1753] (実施例 483— 1)
2— { [4— (2— { [ (9H フルオレン— 9—ィルメトキシ）カルボ-ル]アミノ}ェチル） -1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエス テノレ
[1754] [化 649]
Figure imgf000423_0002
[1755] 実施例 7で合成される 2— {[4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル ]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 19gのテトラヒドロフラン（60 ml)溶液に、 N— (9H—フルオレン— 9—ィルメチルォキシカルボ-ル）スクシンイミド 23gをカ卩え、室温にて一晩撹拌した。反応液に酢酸ェチルをカ卩え、水、および飽和 食塩水で洗浄し、析出してきた沈殿をろ去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) に付し、表題ィ匕合物 33gを淡褐色油状物として得た。
[1756] — NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.43 (9Η, s), 1.60 (6H, s), 2.96 (2H,
3
dd, J = 6.0、 5.4Hz), 3.59(2H, q, J = 6.0Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.9Hz) , 4.37 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.50(1H, bs), 6.98(1H, s), 7.30 (2H, t, J =7.2Hz), 7.39 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.51 (2H , d, J = 7.5Hz).
(実施例 483— 2) 2— { [4— (2— { [ (9H フルオレン— 9—ィルメトキシ）カルボ-ル]アミノ}ェチル) 1 , 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1757] [化 650]
Figure imgf000424_0001
[1758] 実施例 483— 1で合成される 2— { [4一（2— { [ (9H フルオレン 9 ィルメトキシ )カルボ-ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸 tert ブチルエステル 33gのジクロロメタン（30ml)溶液に、トリフルォロ 酢酸 50mlをカ卩え、室温にて一晩撹拌した。反応液を水に注下して酢酸ェチルで抽 出し、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;酢酸ェチル）に付し、表題化合物 38gを淡褐 色油状物として得た。
[1759] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.64 (6Η, s), 2.74— 3.07 (2H, m), 3.
3
23— 3.65 (2H, m), 4.09—4.32(1H, m), 4.40—4.59 (2H, m), 6.34 ( 1H, bs), 6.97(1H, s), 7.32 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.2Hz ), 7.58 (2H, d, J = 7.2Hz), 7.77 (2H, d, J=7.2Hz) .
(実施例 483— 3)
2— { [4— ( 2 アミノエチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピ才ン酸 レジン
[1760] [化 651]
Figure imgf000424_0002
[1761] 実施例 483— 2で合成される 2— { [4一（2— { [ (9H フルオレン 9 ィルメトキシ )カルボ-ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロ ピオン酸を出発原料とし、実施例 461— 3と同様の操作を行い、 2—{[4— (2— {[(9 H フルオレン— 9—ィルメトキシ）カルボ-ル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンを得た。
[1762] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、レジンの導入を確認した。
MS :469 (M+ + 1) .
続いて、実施例 461— 4と同様の操作を行い、表題淡褐色レジン 44gを得た。 このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 247 (M+ + 1) .
(実施例 483 - 4)
2 -メチル 2— [ (4— {2— [ (8—メチルノ -ル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2—ィル）チォ]プロピオン酸 レジン
[1763] [化 652]
Figure imgf000425_0001
[1764] 実施例 483— 3で合成される 2— { [4— (2 アミノエチル） 1, 3 チアゾール 2 —ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン 0. 30gのジメチルホルムアミド（4. 0 ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0. 092g、ジイソプロピルカルボジイミド 0. 10ml,お よび 8—メチルノナン酸 0. 10gをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンを ろ取し、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄し、 減圧乾燥し、 2 メチル 2— [ (4— { 2— [ (8 メチルノナノィル)ァミノ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 レジンを得た。
[1765] このレジンにテトラヒドロフラン 1. 0ml、および ImolZLボランーテトラヒドロフラン錯 体 2. 5mlをカ卩え、室温にて一晩撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフ ランで 1回、テトラヒドロフラン メタノール（1 : 1)の溶液で 3回、さらにメタノールで 2回 レジンを洗浄した。次いで、テトラヒドロフラン メタノールーピペリジン（1 : 1 : 2)の溶 液 4. 0mlをレジンに加え、室温でー晚撹拌した。反応後レジンをろ取し、テトラヒドロ フランで 4回、メタノールで 2回洗浄し、減圧乾燥し、表題褐色レジン 0. 30gを得た。 [1766] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS:387(M+ + 1).
(実施例 483 - 5)
2 -メチル 2— [(4— {2— [(8—メチルノエル）（5 二トロピリジン— 2—ィル）ァミノ ]ェチル } 1， 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1767] [化 653]
Figure imgf000426_0001
[1768] 実施例 483— 4で得られる 2 -メチル 2— [(4— {2— [(8—メチルノ -ル）ァミノ] ェチル }ー1， 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 レジンおよび 2 クロ口 —5 二トロアエリンを出発原料として、実施例 461— 7と同様の操作により、表題ィ匕 合物 30mgを淡黄色油状物として得た。
MS:509(M+ + 1)。
[1769] 実施例 483と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1770] [表 3]
Figure imgf000426_0002
MS
NO. 収量
A r R
(Μ + + 1 ) (m g)
484 。 467 25
485 481 30
486 515 33
' 人 [1771] [実施例 487]
2 メチル 2— [ (4 { 2 [メチル（フエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール
2—ィル）チォ]プロピオン酸
[1772] [化 654]
Figure imgf000427_0001
[1773] (実施例 487—1)
2 メチル 2— [ (4 { 2 [メチル（フエ-ル）ァミノ] 2 ォキソェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸 レジン
[1774] [化 655]
Figure imgf000427_0002
[1775] 実施例 461— 4で合成される 2— { [4— (カルボキシメチル）—1, 3 チアゾール— 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジンおよび N—メチルァ-リン 0. 52ml を出発原料とし、実施例 461— 5と同様の操作により、表題黄色レジン 2. Ogを得た。 このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1776] MS : 351 (M+ + 1) .
(実施例 487— 2)
2 メチル 2— [ (4 { 2 [メチル（フエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[1777] [化 656]
Figure imgf000427_0003
実施例 487— 1で得られる 2—メチル—2— [ (4— {2— [メチル (フエ-ル)ァミノ] - 2 ォキソェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 レジンを出発 原料とし、実施例 461— 6と同様の操作により得られるレジンにトリフルォロ酢酸（2. 0 ml)を加え、室温にて 2時間そのまま放置した。次にこの反応液からレジンをろ去し、 ろ液に窒素ガスを吹き付けて濃縮し、減圧乾燥した後、 HPLC分取により精製し表題 化合物（30mg)を淡褐色油状物として得た。
[1779] MS:337(M+ + 1).
[実施例 488]
2 メチル 2— [ (4— { 2 [フエ-ル（3 フエ-ルプロピル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[1780] [化 657]
Figure imgf000428_0001
[1781] (実施例 488— 1)
2— {[4 2 ァ-リノ 2 ォキソェチノレ） 1, 3 チアゾーノレ 2 ィル]チォ }
2—メチルプロピオン酸 レジン
[1782] [化 658]
Figure imgf000428_0002
[1783] 実施例 461— 4で合成される 2— {[4— (カルボキシメチル）—1, 3 チアゾール— 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジンおよびァ-リンを出発原料とし、実 施例 461— 5と同様の操作により、表題黄色レジン 2.9gを得た。
このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS:337(M+ + 1).
(実施例 488— 2)
2— { [4一（ 2 ァ-リノエチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチルプ 口ピ才ン酸 レジン
[1784] [化 659]
Figure imgf000429_0001
[1785] 実施例 488— 1で得られる 2— { [4一（2 ァ-リノ一 2 ォキソェチル）一 1, 3 チ ァゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 レジン 2. 9gのテトラヒドロフラ ン（30ml)縣濁液に、 ImolZLボランーテトラヒドロフラン錯体 24mlを加え、室温に て一晩撹拌した。反応液にメタノールを徐々に加え、室温で一晩撹拌した後、レジン をろ取し、メタノールで 3回洗浄し、減圧乾燥し、表題淡褐色レジン 2. 4gを得た. このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1786] MS : 323 (M+ + 1) .
(実施例 488— 3)
2 メチル 2— [ (4— { 2 [フエ-ル（3 フエ-ルプロピル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[1787] [化 660]
Figure imgf000429_0002
[1788] 実施例 488— 2で得られる 2— { [4一（2 ァ-リノエチル） 1, 3 チアゾールー 2 —ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン 0. 20gのジクロロェタン（3. Oml)溶 液に、 3 フエ-ルプロピオンアルデヒド 0. 027g、水素化トリ（ァセトキシ）ホウ酸ナト リウム 0. 084g、および酢酸 0. 22mlを加え、ー晚撹拌した。反応溶液からレジンをろ 取し、メタノール、ジメチルホルムアミドで 1回ずつ洗浄した後、メタノールで 2回洗浄 した。
[1789] このレジンに、トリフルォロ酢酸 2. 0mlを加え、室温にて 1時間放置し、レジンをろ 去し、窒素ガスを吹き付けて溶媒を溶液を濃縮し、 HPLC分取により精製して、表題 化合物（l lmg)を無色油状物として得た。
MS :441 (M+ + 1)。 実施例 488と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1790] [表 4]
Figure imgf000430_0001
Figure imgf000430_0002
[1791] [表 5] MS 収量
No. A r R
(M÷+ 1 ) (m g )
498
F . 401 2.1
499
F ， 429 3.9
500
F. 475 0.8
501 ， 477 3.7
F
502
F . •〜。 493 2.6
503
Figure imgf000431_0001
525 0.3
F
[1792] [実施例 504]
2-[(4-{2-[[4-(2-ヒドロキシェチル）フエ-ル] (3 フエ-ルプロピル）ァミノ] ェチル } 1 , 3 チアゾール -2-ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1793] [化 661]
Figure imgf000431_0002
[1794] (実施例 504—1)
2— { [4— (2— { [4— (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）フエ-ル]アミノ} 2—ォキソ ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン
[1795] [化 662]
Figure imgf000432_0001
[1796] 実施例 461—4で得られる 2— { [4 （カルボキシメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジンおよび 4ーァミノフエ-ル酢酸 ェチ ルエステルを用いて、実施例 461—5と同様の操作を 3回行った。得られたレジンの ジメチルホルムアミド（30ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0. 92g、ジイソプロピル力 ルボジイミド 0. 93ml、および 4 ァミノフエ-ル酢酸 ェチルエステル 1. lgを加え、 室温にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、メタノール で 1回ずつ、ジメチルホルムアミド 2回、メタノール 1回、テトラヒドロフラン 3回、最後に メタノール 1回の順でレジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡褐色レジン 3. lgを得た。
[1797] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS :423 (M+ + 1) .
(実施例 504— 2)
2— { [4— (2— { [4— (2 ヒドロキシェチル）フエ-ル]ァミノ）ェチル） 1, 3 チア ゾールー 2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン
[1798] [化 663]
Figure imgf000432_0002
[1799] 実施例 504— 1で得られる 2— { [4一（2— { [4一（2 エトキシー 2—ォキソェチル） フエ-ル]アミノ } 2 ォキソェチル） 1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メ チルプロピオン酸 レジン 2. 6gを出発原料とし、実施例 488— 2と同様の操作により 、表題淡褐色レジン 2. 6gを得た。
このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1800] MS :423 (M+ + 1) .
(実施例 504— 3)
2— { [4— (2— { [4— (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）フエ-ル]アミノ} 2—ォキソ ェチル）ー1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン [1801] [化 664]
Figure imgf000433_0001
[1802] 実施例 504— 2で得られる 2— { [4一（2— { [4一（2—ヒドロキシェチル）フエ-ル] アミノ}ェチル）ー1, 3—チアゾールー 2—ィル]チォ }ー2—メチルプロピオン酸 レ ジン 0. 3gを出発原料とし、実施例 488— 3と同様の操作により、表題ィ匕合物 8. 5mg を淡黄色油状物として得た。
MS : 581 (M+ + 1)。
[1803] 実施例 504と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1804] [表 6]
s/sssooivufcld Si6/ Oさ 90sAV
Figure imgf000434_0001
ss
Figure imgf000435_0001
[1806] [実施例 520]
2- [ (4- { 2- -フルオロフヱニル）（3—フエエルプ口ピル）ァミノ]ェチル }
3—チアゾーノレ -ィル)チォ]一 2—メチルプロピオン酸
[1807] [化 665]
Figure imgf000435_0002
[1808] (実施例 520— 1)
2— [ (4— { 2— [ (4—フルオロフェニル）ァミノ]— 2—ォキソェチル } 3—チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ]一 2—メチルプロピオン酸 レジン
[1809] [化 666] [1810] 実施例 46H N1— 4で合成される 2— { [4 （カルボキシメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン 3. Ogのジメチルホルムアミド（30ml )縣濁液に、ピリジン 0. 35mlと 4molZL塩酸—ジォキサン溶液（1. Oml)をカロえ室 温にて 15分間軽く撹拌した後、レジンをろ取し、ジメチルホルムアミドで 3回洗浄した 。このレジンのジメチルホルムアミド（30ml)縣濁液に、 HOBT—水和物 0. 92g、ジィ ソプロピルカルボジイミド 0. 93ml、および 4 フルォロア二リン 0. 57mlをカ卩え、室温 にてー晚撹拌した。反応液からレジンをろ取し、ジメチルホルムアミド、メタノールで 1 回ずつ、ジメチルホルムアミド 2回、メタノール 1回、テトラヒドロフラン 3回、最後にメタ ノール 1回の順でレジンを洗浄し、減圧乾燥して表題淡褐色レジン 3. Ogを得た。
[1811] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 355 (M+ + 1) .
(実施例 520— 2)
2— [ (4— { 2— [ (4 フルオロフェ -ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィ ル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 レジン
[1812] [化 667]
Figure imgf000436_0001
[1813] 実施例 520— 1で合成される 2— [ (4— {2— [ (4 フルオロフェ -ル）ァミノ] 2— ォキソェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 レジ ンを出発原料とし、実施例 488— 2と同様の操作により、表題黄色レジン (2. 6g)を得 た。
このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
[1814] MS : 341 (M+ + 1) .
(実施例 520— 3)
2— [ (4 { 2— [ (4 フルオロフヱ-ル）（3 フエ-ルプロピル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1815] [化 668]
Figure imgf000437_0001
[1816] 実施例 520— 2で合成される 2— [ (4 12— [ (4 フルオロフヱ-ル）ァミノ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 レジンを出発原 料とし、実施例 488の— 3と同様の操作により、表題化合物 13mgを無色油状物とし て得た。
MS :459 (M+ + 1)。
[1817] 実施例 520と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1818] [表 8]
[6挲] [6Ι8ΐ]
Figure imgf000438_0001
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900Z OAV
Figure imgf000439_0001
10] MS 収量 o. A r R
(M + + 1 ) (m g)
541 457 8.7
542 Fxx. 507 15
543 421 5.8
544 438 5.7
545 481 21
546 497 1.6
547 533 8.3
548 565 5.7
549 479 2.3
550 495 7.1 ,
551 549 8.6
11] MS 収量 o. A r R
( + + 1 ) (m )
552 539 7.0
553 471 14
554 ' 485 26
555 499 3.1
556 507 23
Figure imgf000441_0001
557 ' 539 4.5
558 ' 470 24
559 . 513 25
560 ' 553 15
561 499 17
562 513 34
Figure imgf000441_0002
12] [ε^8ΐ]
Figure imgf000442_0001
ひ 1"
Z9Z0Z0/S00Zdf/X3d 6tO/900 OAV MS
o. 収量
A r R
(Μ + + 1 ) (m g )
574 . 485 54
575 . 517 20
576 . 431 33
577 448 45
578 . 491 22
579 531 47
580 479 44
.
581 493 40
582
。χχ 513 42
583 XX· 561 43
584
。χ 475 19
14]
Figure imgf000444_0001
15]
Figure imgf000445_0001
16]
Figure imgf000446_0001
17] MS 収量
No. A r R
(M++1 ) Cm g)
618 463 31
619 477 37
620
497 27
621 545 31
622 459 30
623 475 45
624 530 55
625 470 46
626 519 39
627 519 42
628 574 8.9
施例 629]
— [ (4— { 2— [ヘプチル（4 -フエニル—1, 3—チアゾール - 2—ィル）ァミノ]ェチ ル}— 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ] 2—メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1829] [化 669]
Figure imgf000448_0001
[1830] (実施例 629— 1)
2-{[4-(2-{3-[(9H-フルオレン 9 ィルメトキシ）カルボ-ル] 1 ヘプ チルチオウレイド }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピ オン酸 tert ブチルエステル
[1831] [化 670]
Figure imgf000448_0002
[1832] 実施例 303— 2で合成される 2— ({4— [2— (ヘプチルァミノ）ェチル ] 1, 3 チ ァゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2.5g のジクロロメタン (20ml)溶液に、 9H—フルオレン 9ーィルメチルォキシカルボ-ル イソチオシァネート 2.5gを滴下し、室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した 後、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =4:1)に付し、表 題化合物 (3. lg)を淡褐色固体として得た。
[1833] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.13— 1.35(
3
8H, m), 1.44 (9H, s), 1.44—1.72 (2H, m), 1.56 (6H, s), 3.03— 3.40 (4H, m), 3.70—4.00 (2H, m), 4.25 (1H, t, J = 6.8Hz), 4.86 (2H, d, J =6.8Hz), 7.00— 7.20(1H, m), 7.31 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.41 (2H, t , J = 7.3Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.3Hz) .
MS:682(M+ + 1).
(実施例 629— 2)
2—（{4 [2—（1一へプチルチオウレイド）ェチル ]—1, 3 チアゾールー 2—ィル } チォ） 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル
[1834] [化 671]
Figure imgf000449_0001
[1835] 実施例 629— 1で合成される 2— { [4 2— {3— [ (9H フルオレン 9ーィルメト キシ）カルボ-ル ] 1 プチルチオウレイド }ェチル）—1, 3 チアゾールー 2—ィ ル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 3. lgのメタノール（40ml )溶液に、ピぺリジン 20mlを加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮した後 、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン:酢酸ェチル =2:1)に付し、表題 化合物 2. Ogを無色油状物として得た。
[1836] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.21— 1.35(
3
8H, m), 1.43 (9H, s), 1.53— 1.75 (2H, m), 1.58 (6H, s), 3.10 (2H, bs ), 3.40—4.00 (4H, m), 5.70— 6.20 (2H, m), 7.06 (1H, s) .
MS:460(M+ + 1).
(実施例 629— 3)
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 -フエ-ル—1, 3 チアゾール -2-ィル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1837] [化 672]
Figure imgf000449_0002
実施例 629— 2で合成される 2— ({4-[2- (1— プチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ 1. Ogのジ才キサン（20ml)溶液【こ、フエナシノレブ口ミド、 0.44gをカ卩免、室温【こて 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トリフルォロ酢酸 20mlを加え、室温にて 1 時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;ク ロロホルム：メタノール = 12： 1)、次!、でシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキ サン:酢酸ェチル =2: 1)に付した。得られた残渣に、メタノール、および ImolZL塩 酸—エーテルを加え、減圧乾固した。この残渣にメタノール 35ml、水酸化リチウム 1 .0g、および水 5mlを加え、室温で一晩撹拌した。この反応液に希塩酸を加え、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。この残渣に、 4molZL塩酸 ジォキサンをカ卩え、減圧乾固し、表題化合物 0.93 gを淡褐色アモルファスとして得た。
[1839] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.86 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26— 1
6
.40 (8H, m), 1.40-1.70 (2H, m), 1.53 (6H, s), 3.11 (2H, t, J = 6.6H z), 3.71 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.72— 3.91 (2H, m), 7.16(1H, s), 7.30 ( 1H, t, J = 7.2Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.54 (1H, s), 7.83(1H, d, J = 7.2Hz).
MS:504(M+ + 1).
[実施例 630]
2— [ (4— { 2 [ヘプチル（4 メチル—1, 3 チアゾール - 2 ィル）ァミノ]ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1840] [化 673]
Figure imgf000450_0001
実施例 629— 2で合成される 2— ({4-[2- (1—へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよびブロモアセトンを出発原料とし、実施例 629— 3と同様の操作により、表題ィ匕 合物 0.21gを淡黄色結晶として得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.15— 1
6
.35 (8Η, m), 1.58 (2Η, t, J = 6.9Hz), 1.65 (6H, s), 2.34 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.9Hz), 6.26 (1H, s), 7.00(1H, s) .
MS:442(M+ + 1). [実施例 631]
2— [(4— {2— [(4 ェチル—1, 3 チアゾール—2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチ ル} 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩
[1842] [化 674]
Figure imgf000451_0001
[1843] 実施例 629— 2で合成される 2—（{4 [2—（1一へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 1—ブロモ—2 ブタノンを出発原料とし、実施例 629— 3と同様の操作によ り、表題化合物 (0.31g)を淡黄色油状物として得た。
— NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 7.2Hz), 1.22 (3Η
6
, t, J = 7.5Hz), 1.22-1.30 (8Η, m), 1.58 (2Η, t, J = 6.3Hz), 1.60(6 H, s), 2.59 (2H, dq, J = 7.2, 0.9Hz) , 3. 14 (2H, t, J=6.9Hz), 3.26(2 H, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.2Hz), 6.03(1H, s), 7.00(1H, s) .
MS:456(M+ + 1).
[実施例 632]
2—[(4 {2—[(4ー 6 ーブチルー1, 3 チアゾールー 2 ィル）（ヘプチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 塩酸塩 [1844] [化 675]
Figure imgf000451_0002
[1845] 実施例 629— 2で合成される 2—（{4 [2—（1一へプチルチオウレイド)ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステ ルおよび 1ーブロモー 3, 3 ジメチルー 2 プロパノンを出発原料とし、実施例 629 3と同様の操作により、表題化合物 (0.51g)を薄紫色油状物として得た。
[1846] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :0.84 (3Η, t, J = 5.4Hz), 1.32 (9H , s), 1.23-1.35 (8H, m), 1.61— 1.78 (2H, m), 1.61 (6H, s), 3. 17(2 H, t, J = 6.9Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.07(2H, t, J = 7.2Hz), 6. 10 (1H, s), 7.26 (1H, s) .
MS:456(M+ + 1).
[実施例 633]
2—メチル—2— [(4-{2-[ (4—メチル 1, 3 チアゾール—2—ィル）（4 ペン チルフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1847] [化 676]
Figure imgf000452_0001
[1848] (実施例 633— 1)
2 メチル 2— [(4— {2— [(4 ペンチルフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル）チォ]プロピオン酸 レジン
[1849] [化 677]
Figure imgf000452_0002
実施例 461—4で合成される 2— { [4— (カルボキシメチル） 1, 3 チアゾール— 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジンおよび 4 アミルァ-リン 0.098gを 出発原料とし、実施例 520— 1と同様の操作を行った。得られたレジンにテトラヒドロ フラン 2.0ml、および lmol/Lボラン一テトラヒドロフラン錯体 2.0mlを加え、室温に て一晩撹拌した。反応液力もレジンをろ取し、テトラヒドロフランで 1回、テトラヒドロフラ ン Zメタノール =1:1の溶液で 2回、さらにメタノールで 2回レジンを洗浄した。次いで 、テトラヒドロフラン一メタノール一ピぺリジン（1 : 1 : 2)の溶液（4. Oml)をレジンにカロ え、室温で一晩撹拌した。反応終了後レジンをろ取し、テトラヒドロフランで 4回、メタノ ールで 2回洗浄し、減圧乾燥し、表題淡黄色レジン 0. 30gを得た。
[1851] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 393 (M+ + 1) .
(実施例 633— 2)
2—メチルー 2— [ (4- {2- [ (4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）（4 ペン チルフエ-ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 [1852] [化 678]
Figure imgf000453_0001
[1853] 実施例 633— 1で合成される 2—メチルー 2— [ (4 {2— [ (4 ペンチルフエ-ル） ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 レジン 0. 30gの ジクロロメタン（4. 0ml)縣濁液に、 9H フルオレン一 9—ィルメチルォキシカルボ- ルイソチオシァネート 2. 5gを滴下し、室温にて一晩撹拌した。反応終了後、レジンを ろ取して、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧 乾燥した。このレジンに、ピぺリジン一ジメチルホルムアミド（1： 2)の溶液 (3ml)をカロ え、時々撹拌しながら 3時間静置し、レジンをろ取してジメチルホルムアミドで 3回、メ タノールで 1回、テトラヒドロフランで 3回、メタノールで 1回、ジォキサンで 1回の順で 洗浄して、減圧乾燥した。得られたレジンにブロモアセトン 0. 035mlとジォキサン 4. 0mlをカ卩え、室温にてー晚撹拌した。反応終了後、レジンをろ取し、ジメチルホルムァ ミド、テトラヒドロフラン、およびメタノールで 3回ずつ洗浄して、減圧乾燥した。このレ ジンにトリオフルォロ酢酸 2. Omlをカ卩え、 1時間放置した後レジンをろ去し、残渣に窒 素ガスを吹き付けて濃縮後、 HPLC分取により精製して、表題化合物 0. 029gを淡 褐色油状物として得た。 [1854] MS:490(M+ + 1)。
実施例 633と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1855] [表 18]
Figure imgf000454_0001
[1856] [表 19] MS
o. 収量
A r R
( + +1 ) (m g)
643 580 8.6
644 578 0.6
645 486 10
646 "^ 546 26
647 586 37
648 470 11
649 490 29
Figure imgf000455_0001
650 490 23
651 490 23
Figure imgf000455_0002
652 19
Nへ. ■ T 462
653 476 27
Figure imgf000455_0003
20]
Figure imgf000456_0001
1]
Figure imgf000457_0001
[1859] [実施例 675]
2 メチルー2—[(4 {2—[(8 メチルノエル）（4 メチル 1， 3 チアゾール 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1 , 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1860] [化 679]
Figure imgf000458_0001
[1861] 実施例 483—4で合成される 2 メチル 2— [ (4— { 2— [ (8 メチルノエル)ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 レジン 0. 3gを出発原 料とし、実施例 633— 2と同様の操作により、表題化合物 0. 031gを淡黄色油状物と して得た。
MS :484 (M+ + 1)。
[1862] 実施例 675と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1863] [表 22]
Figure imgf000458_0002
Figure imgf000458_0003
[1864] [実施例 680] 2—（{4 [2 （ビフエ-ルー 3 ィルァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾ 一ルー 2—ィル }チォ） 2—メチルプロピオン酸
[1865] [化 680]
Figure imgf000459_0001
[1866] 実施例 461— 4で合成される 2— { [4 （力ルポキシメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジンおよび 3 アミノビフエ-ルを出発 原料とし、実施例 520— 1および実施例 488— 2と同様の操作を行った。得られたレ ジンにトリフルォロ酢酸を加え一晩放置し、レジンをろ去後、窒素ガスを吹き付けて濃 縮し、 HPLC分取により精製し、表題化合物 0. 015gを淡褐色油状物として得た。
[1867] MS : 399 (M+ + 1)。
実施例 680と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1868] [表 23]
[698ΐ]
Figure imgf000460_0002
Figure imgf000460_0001
6S
Z9l0l0/£00Zdf/X3d Z6 /900Z OAV MS
o. 収量
A r
(M + + 1 ) Cm g )
690 407 2.3
691 429 33
692 367 29
693 415 18
694 373 13
695 408 12
696 379 38
697 く XX 367 40
698 365 9.4
699 429 15.8
700 413 3.2
25]
Figure imgf000462_0001
実施例 713] 2- ({4- [2- (ビフエ-ルー 4 ィルォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル}チォ） 2—メチルプロピオン酸
[1872] [化 681]
Figure imgf000463_0001
[1873] (実施例 713— 1)
2—{[4一（2 ヒドロキシェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }ー2—メチル プロピ才ン酸 レジン
[1874] [化 682]
Figure imgf000463_0002
[1875] 実施例 461— 4で合成される 2— { [4 （カルボキシメチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 レジン 10gのテトラヒドロフラン（50ml)縣 濁液に、氷冷下、 ImolZLボラン—テトラヒドロフラン錯体 25mlをカ卩え、室温にて一 晚撹拌した。反応液力もレジンをろ取し、テトラヒドロフラン一メタノール（1： 1)溶液で 2回、テトラヒドロフランで 3回、メタノールで 2回、ピぺリジンで 1回テトラヒドロフランで 1回、メタノールで 1回の順で洗浄し、減圧乾燥した。このレジンに、再び ImolZLボ ラン一テトラヒドロフラン錯体 25mlをカ卩え、室温にて一晩撹拌した。反応液からレジン をろ取し、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン一メタノール（1 : 1)溶液、テトラヒドロフ ラン一ピぺリジン（1： 1)溶液の順で 1回ずつ洗浄し、次いでテトラヒドロフランとメタノ ールで 3回ずつ洗浄した後、減圧乾燥し、表題淡黄色レジン 8. 6gを得た。
[1876] このレジンの一部をトリフルォロ酢酸で切り出し、構造を確認した。
MS : 262 (M+ + 1) .
(実施例 713— 2)
2—（{4 [2 （ビフエ-ルー 4 ィルォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィ ル}チォ） 2—メチルプロピオン酸
[1877] [化 683]
Figure imgf000464_0001
[1878] 実施例 713— 1で合成される 2— {[4 （2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾール —2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸 レジン 0. 3gのテトラヒドロフラン（3. Oml )縣淘液に、トリフエ二ノレホスフィン 0. 12gと 4 フエニノレフエノーノレ 0. 17gをカロえ、 15 分放置した。これにァゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液) 0. 26mlを 加え、室温で 30分撹拌した。反応液からレジンをろ取し、テトラヒドロフランで 3回洗 浄した。この操作を 3回繰り返し、得られたレジンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロ フラン、メタノールで 3回ずつ洗浄し、減圧乾燥した。このレジンに、トリフルォロ酢酸 を加え、室温で 4時間放置後、レジンをろ去し、窒素ガスを吹き付けて濃縮し、 HPL C分取にて精製し、標記化合物 0. 012gを無色油状物として得た。
[1879] MS :400 (M+ + 1)。
実施例 713と同様の操作により、以下の化合物を得た。
[1880] [表 26]
Figure imgf000465_0001
[1881] [表 27]
Figure imgf000466_0001
[1882] [実施例 733]
2ーメチノレ 2— [ (4— { 2— [ (4，一-トロビフエニル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1
, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1883] [化 684]
Figure imgf000467_0001
[1884] (実施例 733— 1)
2 -メチル 2— [(4— {2— [(4，―二トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 tert ブチルエステル
[1885] [化 685]
Figure imgf000467_0002
[1886] 実施例 4で合成される 2— {[4一（2 ヒドロキシェチル） 1, 3 チアゾールー 2— ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル 2.7gのテトラヒドロフラ ン（15ml)溶液に、トリフエ-ルホスフィン 2.5gと 4一（4 -トロフエ-ル）フエノール 2 . lgを加え、氷冷下、 5分間撹拌した。この溶液に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液) 4.7mlを加え、室温でー晚撹拌した。この溶液にさらにトリフエ -ルホスフィン 1.2gとァゾジカルボン酸ジイソプロピル（40%トルエン溶液） 2.4mlを 加え、室温で 3時間半撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸ェチルで抽出し、水酸化ナト リウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン： 酢酸ェチル = 1： 1)に付し、表題化合物 3.3gを淡褐色固体として得た。
[1887] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.43 (9Η, s), 1.58 (6H, s), 3.28 (2H,
3
t, J = 6.6Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.01 (2H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 7. 14(1H, s), 7.57 (2H, dd, J = 6.8, 2.0Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.0, 1. 9Hz), 8.27 (2H, dd, J = 7.0, 1.9Hz) .
MS:501(M+ + 1).
(実施例 733— 2)
2 -メチル 2— [(4— {2— [(4，―二トロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } - 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 [1888] [化 686]
Figure imgf000468_0001
[1889] 実施例 733— 1で合成される 2—メチルー 2— [(4一 {2— [(4， 一-トロビフエ-ル
4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ]プロピオン酸 ter t ブチルエステル 3.3gのジクロロメタン（10ml)溶液に、トリフルォロ酢酸 30mlをカロ え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮して水に注下し、酢酸ェチルで抽出し、水 、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し た。このものにジイソプロピルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、表題化合物 2.4 gを黄色結晶として得た。
[1890] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.62 (6Η, s), 3.30 (2H, t, J = 6.0Hz)
3
, 4.36 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.01 (2H, ddd, J = 9.9, 3.0, 2.0Hz), 7.13 ( 1H, s), 7.58 (2H, ddd, J = 9.9, 3.0, 2.0Hz), 7.68 (2H, ddd, J = 9.3, 2.7, 2.1Hz), 8.27 (2H, ddd, J = 9.3, 2.7, 2.1Hz) .
MS:445(M+ + 1).
[実施例 734]
2— {[4— (2— {[6— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリダジン— 3—ィル]ォキシ }ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1891] [化 687]
Figure imgf000468_0002
実施例 123— 1で得られた 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 3, 4 ジクロロフエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.64 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08 (1H, s), 7.15(1H, d, J=9.3Hz), 7.57(1 H, d, J=8.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.83 (1H, dd, J = 2.1, 8.4Hz ), 8.13(1H, d, J = 2.1Hz).
MS:470(M+ + 1).
[実施例 735]
2-{[4- (2- { [6—（3 クロロー 4 フルオロフェ -ル）ピリダジンー3 ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1893] [化 688]
Figure imgf000469_0001
[1894] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 3—クロロー 4 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.89 (2H, t, J = 6. OHz), 7.08 (1H, s), 7.15 (1H, d, J=9. OHz), 7.23— 7.29(1H, m), 7.75(1H, d, J = 9. OHz), 7.85— 7.89(1H, m), 8.08— 8. 11 (1H, m).
MS:454(M+ + 1).
[実施例 736]
2-{[4-(2-{[6-(2, 4 ジクロロフエ-ル）ピリダジン— 3—ィル]ォキシ }ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1895] [化 689]
Figure imgf000469_0002
実施例 123— 1で得られた 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 2, 4 ジクロロフエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。 H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6H, s), 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08— 7.19 (2H, m), 7.37— 7.41 (1H, m), 7. 51 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.3Hz) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 737]
2— {[4— (2— {[6— (4 クロ口一 2 フルオロフェ -ル）ピリダジン 3 ィル]ォキ シ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1897] [化 690]
Figure imgf000470_0001
[1898] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 4 クロロー 2 フルオロフェニルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2および実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.36 (2H, t, J = 6.0Hz),
3
4.90 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.08— 7.13 (2H, m), 7.20— 7.33 (2H, m), 7. 83-7.87(1H, m), 8.06 (1H, t, J = 8.4Hz) .
MS:454(M+ + 1).
[実施例 738]
2- ({4-[2- ({6— [2 フルオロー 4— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリダジン一
3 ィル }ォキシ）ェチル ]ー1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）ー2 メチルプロピ オン酸
[1899] [化 691]
Figure imgf000470_0002
実施例 123— 1で得られた 2— [ (4— { 2— [ (6 クロ口ピリダジン一 3 ィル)ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 2 フルォロ 4 （トリフルォロメチル）フエ-ルホウ酸を出発原 料とし、実施例 123 - 2および実施例 123 - 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た
[1901] H— NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.65 (6Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.92 (2H, t, J = 6. OHz), 7.09(1H, s), 7.16(1H, d, J=9.3Hz), 7.45— 7.48 (IH, m), 7.56— 7.59(1H, m), 7.89— 7.93(1H, m), 8.24 (IH, t, J = 8. 1Hz).
MS:488(M+ + 1).
[実施例 739]
2-{[4-(2-{[6-(3, 5-ジクロロフエ-ル）ピリダジン 3 ィル]ォキシ }ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
[1902] [化 692]
Figure imgf000471_0001
[1903] 実施例 123— 1で得られた 2— [ (4 { 2— [ (6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ォキシ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert—ブ チルエステルおよび 3, 5 ジクロロフエ-ルホウ酸を出発原料とし、実施例 123— 2 および実施例 123— 3と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.65 (6Η, s), 3.37 (2H, t, J = 6. OHz),
3
4.90 (2H, t, J = 6. OHz), 7.09(1H, s), 7.16(1H, d, J=9. OHz), 7.44— 7.45(1H, m), 7.76 (IH, d, J = 9. OHz), 7.90 (2H, brs) .
MS:470(M+ + 1).
[実施例 740]
[ (4一 { 2— [ (4， 一フルォロビフエ-ル一 4一ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾー ルー 2—ィル）チォ]酢酸
[1904] [化 693]
Figure imgf000471_0002
[1905] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より { 2— [ ( 2 tert ブトキシ 2 ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34と同様の操作を順次行う ことにより、表題化合物を得た。
[1906] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :3.12(2Η, t, J = 6.3Hz), 4.08 (2Η,
6
s), 4.31 (2Η, t, J = 6.3Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.25 (2H, t, J = 8. 7Hz), 7.36(1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.61— 7.66 (2H, m) .
MS:390(M+ + 1).
[実施例 741]
{[4-(2-{[5- (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾール 2—ィル]チォ }酢酸
[1907] [化 694]
Figure imgf000472_0001
[1908] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より { 2— [ ( 2 tert ブトキシ 2 ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 100と同様の操作を順次行 うことにより表題ィ匕合物を得た。
[1909] — NMR(DMSO— d , 300ΜΗζ) δ :3.13(2Η, t, J = 6.1Hz), 4.07 (2Η,
6
s), 4.58 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.88(1H, d, J = 8.4Hz), 7.30 (2H, t, J = 8. 8Hz), 7.34(1H, s), 7.70 (2H, t, J = 8.8Hz), 7.99(1H, d, J=ll.3Hz), 8.47(1H, s).
MS:391(M+ + 1).
[実施例 742]
[ (4— { 2— [ (4， クロロビフエ-ル - 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2—ィル)チォ]酢酸
[1910] [化 695]
Figure imgf000473_0001
[1911] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より { 2— [ ( 2 tert ブトキシ 2 ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 38と同様の操作を行うこと により、表題化合物を得た。
[1912] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :3.12(2H, t, J = 6.6Hz), 4.07 (2H,
6
s), 4.31 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.1Hz), 7.36(1H, s), 7.4 7(2H, d, J = 8.1Hz), 7.58— 7.66 (4H, m) .
MS:406(M+ + 1).
[実施例 743]
({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメトキシ）フ ニル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）酢酸
[1913] [化 696]
Figure imgf000473_0002
[1914] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より { 2— [ ( 2 tert ブトキシ 2 ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4、 5、 6、 7および 162と同様の操作 を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[1915] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :2.94(2Η, t, J = 7.2Hz), 3.61 (2Η,
6
dd, J = 6.9Hz, 13.8Hz), 4.07 (2Η, s), 7.28 (1Η, s), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.75 (2H, t, d=8.7Hz), 8.65 (2H, s), 13.03(1H, brs).
MS:457(M+ + 1).
[実施例 744]
({4-[2-({5-[4- (トリフルォロメチル）フ ニル]ピリミジン 2—ィル }ァミノ）ェ チル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）酢酸
[1916] [化 697]
Figure imgf000474_0001
[1917] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルとブロモ酢酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の操作に より { 2— [ ( 2 tert ブトキシ 2 ォキソェチル）チォ] 1, 3 チアゾール 4 ィル }酢酸 ェチルエステルを得た後、実施例 3、 4、 5、 6、 7および 165と同様の操作 を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[1918] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :2.92(2Η, t, J = 7.4Hz), 3.61 (2Η,
6
dd, J = 6.7Hz, 13.3Hz), 4.05 (2Η, s), 7.26 (1Η, s), 7.54(1H, t, J = 5. 7Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.70 (2H, s) . MS:441(M+ + 1).
[実施例 745]
2— [ (4 { 2— [ (4 フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ]プロピオン酸
[1919] [化 698]
Figure imgf000474_0002
[1920] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルと 2—ブロモプロピオン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同 様の操作により 2— {[4— (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）—1, 3 チアゾール - 2 ィル]チォ }プロピオン酸 tert ブチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34 と同様の操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[1921] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.59 (3Η, d, J = 7.4Hz), 3.26(2H, d, J
3
=6. 1Hz), 4.08 (1H, q, J = 7.4Hz) , 4.32(2H, d, J = 6.1Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.07-7.12 (3H, m), 7.44— 7.50 (4H, m) .
MS:404(M+ + 1). [実施例 746]
2— [ (4 { 2— [ (4 フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾール 2—ィル）チォ] 2—ブタン酸
[1922] [化 699]
Figure imgf000475_0001
[1923] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 ェチ ルエステルと 2—ブロモブタン酸 tert ブチルエステルを用いて、実施例 2と同様の 操作により 2— {[4— (2 エトキシ— 2—ォキソェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィ ル]チォ }ブタン酸 tert ブチルエステルを得た後、実施例 3、 4および 34と同様の 操作を順次行うことにより、表題化合物を得た。
[1924] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.09 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.75— 1.86 (
3
1H, m), 2.10— 2.20(1H, m), 3.26(2H, t, J = 6.0Hz), 3.84(1H, t, J = 7 .5Hz), 4.32(2H, t, J = 6.0Hz), 6.97 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.07— 7.13(3 H, m), 7.43— 7.51 (4H, m) .
MS:418(M+ + 1).
(参考例 51)
( 2 メルカプトー 1 , 3 チアゾール 4 ィル）酢酸
[1925] [化 700]
Figure imgf000475_0002
[1926] 実施例 1で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸ェチルェ ステル 22.6gをメタノール 200mLに溶解し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 222 mLを加えて室温で一晩撹拌した。反応液を ImolZL塩酸で弱酸性にした後、メタノ 一ルを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した。飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、 溶媒を留去して得られた結晶をジェチルエーテルで懸濁洗浄して表題ィ匕合物 11.9 gを得た。
— NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :3.55 (2Η, s), 6.72(1Η, s), 13.08 (
6
1Η, brs) . [実施例 747]
(2— { [1—(メトキシカルボ-ル）シクロへキシル]チォ } 1, 3 チアゾールー 4ーィ ル）酢酸
[1927] [化 701]
Figure imgf000476_0001
[1928] 参考例 51で合成される（2 メルカプト 1, 3 チアゾールー 4 ィル）酢酸 3. 50g と 2 ブロモシクロへキサンカルボン酸 メチルエステル 4. 42gをメタノール 80mLに 溶解し、ナトリウムメトキシド 2. 38gを加えて 22時間加熱還流した。溶媒を留去し、残 渣にジェチルエーテル 50mLと水 50mLをカ卩え、撹拌後、分液操作により得られる水 層に ImolZL塩酸をカ卩ぇ pHを 4程度に調整した。酢酸ェチル lOOmLで抽出し、飽 和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3： 2〜0： 1) により精製して得られた固体をへキサン 酢酸ェチルで懸濁洗浄して表題ィ匕合物 6 63mgを得た。
— NMR (CDC1 , 300MHz) δ : 1. 41— 1. 50 (4Η, m) , 1. 78— 1. 86 (4H,
3
m) , 2. 15- 2. 22 (2H, m) , 3. 73 (3H, s) , 3. 88 (2H, s) , 7. 26 (1H, s) . [実施例 748]
1 [ (4 { 2— [ (4 フルォロビフエ-ル 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1 , 3 チア ゾールー 2—ィル）チォ]ーシクロへキサンカルボン酸
[1929] [化 702]
Figure imgf000476_0002
実施例 747で合成される（2— { [1 (メトキシカルボ-ル)シクロへキシル]チォ } - 1, 3 チアゾールー 4 ィル)酢酸を用いて実施例 4、 34—1と同様の操作を順次行 うことにより表題化合物のメチルエステル体 892mgを得た。これをメタノール 30mLと テトラヒドロフラン 5mLに溶解し、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 2mLをカ卩え、 8時 間 30分加熱還流した。反応液を放冷後、溶媒を留去し残渣に水 10mLとジェチルェ 一テルを加えて撹拌後、分液操作を行った。水層を ImolZL塩酸を加え pHを 2程 度に調整して析出した固体をろ取し、これをへキサンと酢酸ェチルを用いて再結晶を 行い、表題ィ匕合物 59 lmgを得た。
[1931] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.36— 1.66 (6Η, m), 1.82—1.88 (2H
3
, m) , 2.08-2.18 (2H, m), 3.28(2H, t, J = 6.0Hz), 4.33(2H, t, J = 6.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 6.6Hz), 7.07— 7.13 (3H, m), 7.43— 7.51 (4H, m ).
MS:458(M+ + 1).
[実施例 749]
2 メチルー2—{[4ー（2—{(5 メチルピリジン 2 ィル） [4 （トリフルォロメチ ル）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3—チアゾール—2—ィル]チォ }プロピオン酸 [1932] [化 703]
Figure imgf000477_0001
[1933] 2 ァミノ一 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同 様の操作により 2— [(4— {2— [(5—メチルピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル を得た。このものと 1 （ブロモメチル） 4 （トリフルォロメチル）ベンゼンを出発原 料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1934] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.12(3Η, s), 2.99(
6
2Η, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2Η, t, J = 7.2Hz), 4.67 (2H, s), 6.53(1H, d, J =8.7Hz), 7.27 (4H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.7Hz), 7.44 (1H, s ), 7.91 (1H, d, J = 2.4Hz), 12.89 (1H, brs) .
MS:496(M+ + 1).
[実施例 750]
2 メチルー2—{[4ー（2—{(5 メチルピリジン 2 ィル） [4 （トリフルォロメト キシ）ベンジル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸 [1935] [化 704]
Figure imgf000478_0001
[1936] 2 ァミノ一 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同 様の操作により 2— [(4— {2— [(5—メチルピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル
3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステル を得た。このものと 1—(ブロモメチル）ー4 （トリフルォロメトキシ）ベンゼンを出発原 料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1937] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.50 (6Η, s), 2.13 (3Η, s), 3.01(
6
2Η, t, J = 7.1Hz), 3.84 (2H, t, J = 7. 1Hz), 4.74 (2H, s), 6.59(1H, brs ), 7.35-7.39 (3H, m), 7.47(1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.91(1 H, d, J=l.8Hz), 12.91 (1H, brs).
MS:512(M+ + 1).
[実施例 751]
2 -メチル 2— {[4— (2— {(5—メチルピリジン 2 ィル） [ ( 2E)— 3 フエ-ルプ ロプ— 2 ェン— 1—ィル]ァミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ }プロ ピオン酸
[1938] [化 705]
Figure imgf000478_0002
[1939] 2 ァミノ 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様の 操作により 2— [(4— {2— [(5—メチルピリジン— 2—ィル)ァミノ]ェチル 3— チアゾール 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得 た。このものと臭化シンナミルを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題 化合物を得た。
[1940] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 2.12(3Η, S), 2.99(
6
2Η, t, J = 7.1Hz), 3.80 (2Η, t, J = 7. 1Hz), 4.17(2H, d, J = 5.4Hz), 6. 20— 6.28 (1H, m), 6.47(1H, d, J=16Hz),6.58(1H, d, J = 8.6Hz), 7.1 8-7.39 (7H, m), 7.93(1H, d, J=l.9Hz) .
MS:454(M+ + 1)
[実施例 752]
2—メチル—2— { [4— (2— { (5—メチルピリジン— 2—ィル） [ (1 フエ-ル— 1H— ピラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } プロピオン酸
[1941] [化 706]
Figure imgf000479_0001
[1942] 2 ァミノ一 5—メチルピリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様 の操作により 2— [(4— {2— [(5—メチルピリジン一 2—ィル)ァミノ]ェチル 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを 得た。このものと参考例 18で合成される 4— (クロロメチル）—1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1943] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.46 (6Η, s), 2.27 (3Η, s), 2.98 (
6
2Η, t, J = 7.2Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.53 (2H, s), 6.63(1H, d, J =9. OHz), 7.24-7.34 (3H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.61 (1H, s) , 7.77 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.95(1H, s), 8.36(1H, s) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 753]
2 メチル 2— [ (4— { 2— [ [ (2E)— 3 フエ-ルプロプ 2—ェン 1—ィル] (ピ リジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル] 1, 3 チアゾール 2 ィル }チォ）プロピオン酸 [1944] [化 707]
Figure imgf000479_0002
[1945] 2 アミノビリジンを用いて実施例 242— 1および実施例 242— 2と同様の操作により 2— [ (4— { 2 [(ピリジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル )チォ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得た。このものと臭化シン ナミルを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1946] — NMR(DMSO d , 300ΜΗζ) δ :1.49 (6Η, s), 3.01 (2Η, t, J = 7.1
6
Hz), 3.83 (2H, t, J=7.1Hz), 4.20 (2H, d, J = 5.4Hz), 6.20— 6.28(1H , m), 6.46 (1H, s),6.51— 6.58(1H, m), 6.65(1H, d, J = 8.7Hz), 7.18 -7.23(1H, m), 7.30 (2H, t, J = 7.8Hz), 7.37— 7.40 (3H, m), 7.44— 7.51 (1H, m), 8.08— 8. 11(1H, m) .
MS:440(M+ + 1).
(参考例 52)
5 ェチノレピリジン 2 ァミン
[1947] [化 708]
Figure imgf000480_0001
5 ブロモピリジン一 2 ァミン 2.51gをトルエン 150mLに溶解し、トリブチルビニル スズ 10. Ogと塩ィ匕リチウム 1.23g、 2, 6 ジ tert—ブチルー 4 メチルフエノール 160mgをカ卩えて 2時間 30分加熱還流した。生じた固体をろ過により除去後、溶媒を 留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解して不溶物を再びろ過により除去した。ろ液から 0 .2molZL塩酸で抽出（100mL、 50mL)し、得られた塩酸溶液を ImolZL水酸化 ナトリウムで塩基性 (PH12)とした後、酢酸ェチル 200mLで抽出し、飽和塩化ナトリ ゥム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、 5—ビニルビ リジン— 2 ァミン 1.00gを得た。これを酢酸ェチル 80mLに溶解し、窒素雰囲気下 で 10%パラジウム—炭素 330mgを加え、水素雰囲気下に変更し 8時間撹拌した。反 応容器を窒素置換してから 10%—パラジウム炭素 300mgを追加し、再び水素雰囲 気下とし、 4時間撹拌した。反応容器を窒素置換し、触媒をろ過により除いた後、溶 媒を留去し、残渣を 0.4molZL塩酸 20mLに溶解した。得られた塩酸溶液を酢酸 ェチルで洗浄し、 lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液で塩基性 (pH12)とした後、酢酸 ェチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を留去して、表題ィ匕合物 773mgを得た。
'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1. 10 (3Η, t, J = 7.6Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.6Hz), 5.62 (2H, brs), 6.38(1H, d, J = 8.4Hz), 7.23(1H, dd, J =2.3Hz, 8.4Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3Hz) .
[実施例 754]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリジン一 2 ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
[1949] [化 709]
Figure imgf000481_0001
[1950] 参考例 52で合成される 5 ェチルピリジン 2 ァミンを用いて実施例 242— 1お よび実施例 242— 2と同様の操作により 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリジン— 2—ィ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルエステルを得た。このものと参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） — 1 フエニル一 1H—ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により 表題化合物を得た。
[1951] 'H-NMRCDMSO-d , 300ΜΗζ) δ :1.13 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.49 (6H
6
, s), 2.45 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.99 (2H, t, J = 7.1Hz) , 3.81 (2H, t, J = 7 . 1Hz), 4.53 (2H, s), 6.65(1H, d, J = 8.7Hz), 7.27(1H, t, J = 7.4Hz), 7.36(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.7Hz), 7.41— 7.49 (3H, m), 7.63(1H, m), 7.78 (2H, d、J = 8.9Hz), 7.98(1H, d, J = 2.1Hz), 8.37(1H, s) .
MS:508(M+ + 1).
[実施例 755]
2-[(4-{2-[(5-ェチルピリミジン一 2 ィル）（ { 1— [4 (トリフルォロメチル）フ ェ -ル] -1H-ピラゾール— 4 ィル }メチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール— 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1952] [化 710]
Figure imgf000481_0002
[1953] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜18と同様の操作により [4— (トリフルォロメチル） フエ-ル]ヒドラジンから合成される 4— (クロロメチル） 1— (4 トリフルォロメチル） フエニル一 1H ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。
[1954] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 10 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.92 (2H, t, J = 6.6H z), 4.70 (2H, s), 6.97(1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.70(1H, s), 7 .84 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.07(1H, s), 8.23 (2H, s) .
MS:577(M+ + 1).
[実施例 756]
2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル）（ { 1— [ 3 (トリフルォロメチル）フ ェ -ル] 1H ピラゾール— 4 ィル }メチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール— 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1955] [化 711]
Figure imgf000482_0001
[1956] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜18と同様の操作により [3— (トリフルォロメチル） フエ-ル]ヒドラジンから合成される 4— (クロロメチル） 1— (3—トリフルォロメチル） フエニル一 1H ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。
[1957] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3. 10 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.93 (2H, t, J = 6.9H z), 4.70 (2H, s), 6.96(1H, s), 7.48— 7.59 (3H, m), 7.70(1H, m)7.8 8(2H, d, J = 8.1Hz), 7.98 (IH, s), 8.01 (IH, s), 8.23 (2H, s) .
MS:577(M+ + 1).
[実施例 757]
2-[(4-{2-[{[l-(3-クロロフヱ-ル） 1 H ピラゾール 4 ィル]メチル } ( 5 -ェチルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ ]一 2—メチルプロピオン酸
[1958] [化 712]
Figure imgf000483_0001
[1959] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜18と同様の操作により（3 クロ口フエ-ル）ヒドラ ジンから合成される 4— (クロロメチル） 1— (3—クロ口フエ-ル）一 1H ピラゾール を出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1960] 'H-NMRCCDCl , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.64 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.93 (2H, t, J = 6.9H z), 4.69 (2H, s), 6.96(1H, s), 7.22(1H, d, J = 9.3Hz), 7.35(1H, t, J =8. 1Hz), 7.57(1H, d, J = 8.7Hz), 7.67(1H, s), 7.72(1H, s), 7.94(1 H, s), 8.23 (2H, s).
MS:543(M+ + 1).
[実施例 758]
2— [(4 {2— [(5 ェチルピリミジン 2 ィル）（{1 [4 （トリフルォロメトキシ）フ ェ -ル] -1H-ピラゾール— 4 ィル }メチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール— 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
[1961] [化 713]
Figure imgf000483_0002
[1962] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜18と同様の操作により [4— (トリフルォロメトキシ） フエ-ル]ヒドラジンから合成される 4— (クロロメチル） 1— (4 トリフルォロメトキシ） フエニル一 1H ピラゾールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕 合物を得た。
[1963] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 7. 1Hz) , 3.92 (2H, t, J = 7.1H z), 4.69 (2H, s), 6.96(1H, s), 7.28 (2H, d, J = 9. OHz), 7.67(1H, s), 7 .73 (2H, d, J = 9. OHz), 7.97(1H, s), 8.22 (2H, s) .
MS:593(M+ + 1).
[実施例 759]
2- ({4 [2— ((5 ェチルピリミジン— 2 ィル） {[1一（3 フルオロフヱ-ル）—1 H ピラゾール 4 ィル]メチル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チ ォ） 2—メチルプロピオン酸
[1964] [化 714]
Figure imgf000484_0001
[1965] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2 ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 15〜 18と同様の操作により（ 3 フルオロフェ -ル）ヒド ラジンから合成される 4— (クロロメチル） 1— (3 フルオロフェ-ル）一 1H ピラゾ ールを出発原料として実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
[1966] NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.63 (6H, s),
3
2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.09 (2H, t, J = 7.8Hz) , 3.93 (2H, t, J = 7.8H z), 4.69 (2H, s), 6.91— 6.97 (2H, m), 7.26— 7.47 (3H, m), 7.67(1H , s), 7.95 (1H, s), 8.23 (2H, s) . MS:527(M+ + 1).
[実施例 760]
2— {[4— (2— {(5 シァノピリミジン一 2—ィル） [ ( 1 フエ-ル 1 H ピラゾール — 4 ィル)メチル]アミノ }ェチル）—1, 3 チアゾール 2 ィル]チォ } 2 メチ ルプロピオン酸
[1967] [化 715]
Figure imgf000485_0001
[1968] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） 1 フエ-ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442— 1と同様の操作により得られる化合物 500mgを DMF2.5mLに溶解し、シアン化亜鉛 lOOmgおよびテトラキス（トリフエ- ルホスフィン)パラジウム 282mgを加え 100°Cで 6時間加熱した。反応液を冷却し、 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;へキサン ：酢酸ェチル =4: 1〜1： 1)で精製することにより得られる化合物（300mg)を実施例 442— 3と同様の操作を行うことにより、表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.63 (6Η, s), 3.08 (2H, t, J = 7.5Hz), 3
3
.98 (2H, t, J = 7.5Hz), 4.77 (2H, s), 6.97(1H, s), 7.26— 7.30(1H, m ), 7.42-7.47 (2H, m), 7.67— 7.70 (3H, m), 8.02(1H, s), 8.57 (2H, bd, J=15.3Hz).
MS:506(M+ + 1).
[実施例 761]
2-{[4-(2-{[5- (ジメチルァミノ）ピリミジン— 2—ィル] [ (1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[1969] [化 716]
Figure imgf000486_0001
[1970] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび参考例 18で合成される 4 （クロロメチル） 1 フエ-ルー 1 H ピラゾールを出発原料とし、実施例 442— 1と同様の操作を行った。得られたィ匕 合物とジメチアミン塩酸塩を出発原料とし、実施例 442— 2と同様の操作 (溶媒を tert —ブタノールに変更）を行った。得られたィ匕合物を実施例 442— 3と同様の操作を行 うことにより、表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.62 (6Η, s), 2.84 (6H, s), 3.09 (2H, t
3
, J = 7.2Hz), 3.90 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.67 (2H, s), 6.94(1H, s), 7.22 -7.28 (1H, m), 7.40— 7.45 (2H, m), 7.65— 7.68 (3H, m), 7.93(1H, s), 8.09 (2H, s).
MS:524(M+ + 1).
[実施例 762]
2-{[4-(2-{(5-ェチルピリミジン一 2 ィル） [ ( 3 メチル 5 フエ-ル一イソ キサゾール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
[1971] [化 717]
Figure imgf000486_0002
実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン— 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 （クロロメチル）ー3—メチルー 5—フエ二ルーイソキサゾ一 ルを出発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1.22 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.59 (6H, s), 2
3
.21 (3H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.5Hz) , 2.85 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.66 (2H , t, J = 7.4Hz), 4.92 (2H, s), 6.64(1H, s), 7.44— 7.46 (3H, m), 7.63 -7.67 (2H, m), 8.21 (2H, s) .
MS:524(M+ + 1).
[実施例 763]
2— {[4— (2— {(5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [(5 フエ-ル— 1, 3—ォキサゾ ール— 4—ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
[1973] [化 718]
Figure imgf000487_0001
[1974] 実施例 265— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ェチルピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよび 4 （クロロメチル）ー5 フエ二ルー 1, 3 ォキサゾールを出 発原料とし、実施例 326と同様の操作により表題ィ匕合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :1. 19 (3Η, t, J = 7.5Hz), 1.65 (6H, s), 2
3
.46 (2H, q, J = 7.5Hz) , 3.07 (2H, t, J = 6.9Hz) , 3.93 (2H, t, J = 6.9Hz ), 4.94 (2H, s), 6.86(1H, s), 7.32— 7.38 (3H, m), 7.65— 7.68 (2H, m), 7.95 (1H, s), 8.13 (2H, s) .
MS:510(M+ + 1).
[実施例 764]
2—メチルー 2— [ (4— {2—[ (5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）（ペンチ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1975] [化 719]
Figure imgf000487_0002
[1976] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ペンチルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.89 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26— 1.32(
3
4H, m), 1.55 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 2.98— 3.00 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.84— 3.88 (6H, m), 6.95 (1H, s), 8.09 (2H, s).
MS:480(M+ + 1).
[実施例 765]
2— [(4— {2— [へキシル（5 モルホリン— 4—ィルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチ ル} 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
[1977] [化 720]
Figure imgf000488_0001
[1978] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化へキシルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.85— 0.88 (3Η, m), 1.28 (6H, brs),
3
1.54 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 2.98— 3.01 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, t, J=7.2Hz), 3.84— 3.87 (6H, m), 6.96(1H, s), 8.09 (2H, s) .
MS:494(M+ + 1).
[実施例 766]
2 -メチル 2— [(4— {2— [(5 モルホリン 4 ィルピリミジン 2 ィル）（ォクチ ル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1979] [化 721]
Figure imgf000488_0002
[1980] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ォクチルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作によ り表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26— 1.27(
3
10H, m), 1.53-1.58 (2H, m), 1.65 (6H, s), 2.97— 3.00 (4H, m), 3. 09 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.83— 3.88 (6H, m), 6. 94 (1H, s), 8.09 (2H, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 767]
2—メチルー 2— [ (4— {2—[ (5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）（ノエル )ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ]プロピオン酸
[1981] [化 722]
Figure imgf000489_0001
[1982] 実施例 162— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル)アミ ノ]ェチル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert— ブチルエステルおよびヨウ化ノニルを出発原料とし、実施例 442と同様の操作により 表題化合物を得た。
— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.87 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26(12H, br
3
s), 1.54 (2H, brs), 1.65 (6H, s), 2.98— 3.01 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.45 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.84— 3.88 (6H, m), 6.95 (1H, s), 8 .09 (2H, s).
MS:536(M+ + 1).
[実施例 768]
2-[(4-{2-[[5- (ジメチルァミノ）ピリミジン― 2 ィル] (ヘプチル)ァミノ]ェチル }-1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸 塩 [1983] [化 723]
Figure imgf000490_0001
[1984] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよびジメチアミン塩酸塩を出発原料とし、実施例 442 2と同様の操作 (溶媒を tert—ブタノールに変更）により得られる化合物をジクロロメ タンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム:メタノール =10:1)で精製することにより、表 題化合物を得た。
[1985] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26— 1.29 (
3
8H, m), 1.57 (2H, brs), 1.62 (6H, s), 2.92 (6H, s), 3.10 (2H, t, J = 6. 9Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 7.05(1H, s), 8 .21 (2H, s).
MS:466(M+ + 1).
[実施例 769]
2—[ (4—{ 2 [ヘプチル（5 ピぺリジン— 1 ィルピリミジン— 2 ィル）ァミノ]ェチ ル }ー1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢 酸塩
[1986] [化 724]
Figure imgf000490_0002
[1987] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよびピぺリジンを出発原料とし、実施例 442— 2と同 様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付した。反 応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口ホルム： メタノール = 10:1)で精製することにより、表題化合物を得た。 [1988] H— NMR(CDC1 , 300MHz) δ :0.88 (3H, t, J = 6.6Hz), 1.27—1.29 (
3
8H, m), 1.56-1.59 (4H, m), 1.63 (6H, s), 1.85— 1.88 (4H, m), 3.1 0(2H, t, J = 7.2Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.4Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.7Hz), 3 .91 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.03 (1H, s), 8.36 (2H, s) .
MS:506(M+ + 1).
[実施例 770]
2— { [4— ( 2 {ヘプチル [5— (3—メトキシピロリジン一 1—ィル）ピリミジン一 2—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 トリフルォロ酢酸塩
[1989] [化 725]
Figure imgf000491_0001
[1990] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5 ブロモピリミジン一 2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよび 3—メトキシピロリジンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおよびトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口 ホルム:メタノール =10: 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1991] — NMR(CDC1 , 300ΜΗζ) δ :0.88 (3Η, t, J = 6.6Hz), 1.26— 1.29 (
3
8H, m), 1.56 (2H, brs), 1.62 (6H, s), 2.05— 2.17(2H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.28-3.53 (9H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.10—4. 11 (1H, m), 7.06 (1H, s), 8.02 (2H, s) .
MS:522(M+ + 1).
[実施例 771]
2-[(4-{2-[[5- (シクロペンチルァミノ）ピリミジン― 2 ィル] (ヘプチル）ァミノ] ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 トリフルォ 口酢酸塩
[1992] [化 726]
Figure imgf000492_0001
[1993] 実施例 442— 1で合成される 2— [(4— {2— [(5—プロモピリミジン -2—ィル）（へ プチル）ァミノ]ェチル }一 1, 3—チアゾール—2—ィル）チォ]—2—メチルプロピオ ン酸 tert—ブチルエステルおよぴシクロペンチルァミンを出発原料とし、実施例 44 2— 2と同様の操作により得られる化合物をジクロロメタンおょぴトリフルォロ酢酸に付 した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒;クロ口 ホルム：メタノール = 10： 1)で精製することにより、表題化合物を得た。
[1994] 1H-NMR(CDC1 , 300MHz) 8 :0. 85-0. 87 (3H, m), 1.28 (8H, brs),
3
1. 55-1. 78(14H, m), 1. 98-2.04 (2H, m), 3.08 (2H, t，J=7.2Hz), 3 .48 (2H, t, J=7.5Hz), 3.65-3.67(1H, m), 3. 88 (2H, t, J=7.2Hz) , 7 . 01 (1H, s), 8. 11(2H， s) .
MS:506(M++1).
[薬理実験例 1]
ヒトペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 (PPAR) aに対する転写活性化試験
10%牛胎児血清（FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地（DMEM)にて培養したじ V- 1細胞（CCL- 70、大日本製薬社製）に、酵母の転写因子（GAL4)の DNA結合镇域 とヒト PPAR のリガンド結合領域との融合蛋白質 (GAL4 - hPPARaLBD, Diabetes 47 ： 1841-1847, 1998により作製）および内部標準用のゥミシィタケルシフェラ ゼを発 ξ する pBINDベクター（Protnega社製）ならびにレポーターとなるホタルルシフェラー ゼを発現する GAL4応答性 TKベクター（Promega社製）をリポフエクトァミン 2000 (Invitr ogen社製）を用いてトランスフエクシヨンした。 24時間後、被検化合物を添加した無血 清培地に交換し、 24時間後のルシフヱラーゼ活性を測定した。
[1995] 結果を表 1に示す。これらの結果より、本発明化合物はヒト PPAR α ίこ対して強力な 転写活性作用を有することが示された。
以上より、本発明化合物はヒト PPAR αァゴニスト作用を有することが明ら かになつた。
[1996] [表 28]
訂正された用！ ¾(規則 ) 表 1
Figure imgf000493_0001
[1997] [薬理実験例 2]in vivoにおける脂質低下作用
1)正常ラットにおける血中トリグリセリド (TG)低下作用
SD系雄性ラット (セアツク吉富社製)の?〜 9週齢を用いて試験を行った。試験化合 物および対照化合物 (GW-9578 :J.Med.Chem.1999,42,3785— 3788)を 1%エタノール、 0.05% tween80 (終濃度）により溶解または懸濁した後、 0.5% hydroxypropylmethyl cell ur。se(HPMC)を加え所定の濃度に調製した液を 1日 1回 4日間経口投与した。 4日間 投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中 TGを酵素法にて測定した。低下率は vehi cle投与群の平均血中 TG量から薬物投与群の平均血中 TG量を引 1、た値の vehicle 投与群の平均血中 TG量に対する割合を求めることで算出した。
[1998] 結果を表 2に示す。これらの結果より、本発明化合物は優れた血中 TG低下作用を 有することが示された。
2)高コレステロール食処置ラットの血清脂質に及ぼす影響
SD系雄性ラット（セアツク吉富社製)の 8週齢に標準飼料 CE- 2 (日本クレア社製）に 1 %コレステロール、 2%ォリーブ油および 0.2%コール酸を添加した飼料を試験化合物 投与 1週間前より投与終了日まで処置した。試験化合物および対照化合物 (GW-957 8)を 1%エタノール、 0.05% tween80 (終濃度）により溶解または懸濁した後、 0.5% hydro xypropylmethyl cellurose(HPMC)をカ卩ぇ所定の濃度に調製した液を 1日 1回 5日間経 口投与した。 5日間投与後に非絶食下頸静脈より採血し、血中脂質を酵素法にて測 定した。低下率は vehicle投与群の平均血中トリグリセリド (TG)量 (または平均血中総 コレステロール (TC)量)から薬物投与群の平均血中 TG量 (または平均血中 TC量）を 弓 I Vヽた値の vehicle投与群の平均血中 TG量 (または平均血中 TC量）に対する割合を 求めることで算出した。
[1999] 結果を表 3に示す。これらの結果より、本発明化合物は優れた血中脂質 (TG、 TC) 低下作用を有することが示された。
以上の結果より本発明化合物は優れた血中脂質低下作用を有することが明らかに なった。
[2000] [表 29]
表 2
Figure imgf000494_0001
産業上の利用可能性
本発明によれば、高脂血症の予防および Zまたは治療薬として有用な化合物およ びその中間体を提供することができる。 本出願は、日本特許出願 特願 2004— 321347号を優先権主張して出願された ものである。

Claims

請求の範囲
[1] 下記式 (I)
[化 1]
。
^
〔式中、 R1および R2は同一または異なって、水素原子もしくはアルキル基を示すか、 または R1および R2は相互に結合してシクロアルキル基を形成し；
R3は水素原子またはアルキル基を示し；
R4は水素原子、アルキル基またはァリール基を示し；
nは 1〜5の整数を示し；
Yは酸素原子、硫黄原子、 NR5—、— CONR5—、— NR5CO または— NHCO NR5 （式中、 R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、 ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基、ヘテロァリ ール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 )を示し；
Zはシクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリ ールォキシアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示す。 なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基、 ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有して 、て もよ ヽ。〕で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容 される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[2] 下記式 (Γ )
[化 1]
Figure imgf000496_0001
n、 Y、 Zは前記と同義である。〕で表される請求項 1に記載の チアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれ らの水和物若しくは溶媒和物。
式 (I)中、 nが 1〜3の整数であり、 Yが酸素原子、硫黄原子、 NR6—、—CONR6— 、— NR6CO または— NHCONR6— (式中、 R6は水素原子、アルキル基、シクロア ルキルアルキル基、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシァ ルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。なお、前記基のうち、アルキル基 、ァリールアルキル基、ァリールァルケ-ル基、ァリールォキシアルキル基またはへテ ロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）であり、 Zが置換基 を有してもよいシクロアルキル基、置換基を有してもよいァリール基、置換基を有して もよ 、ァリールアルキル基または置換基を有してもょ 、ヘテロァリール基である請求 項 1または請求項 2に記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬 剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
式 (I)中、 Yが酸素原子、硫黄原子または NR7 [式中、 R7は水素原子、アルキル 基または—CH—W (式中、 Wはァリール基またはへテロアリール基を示す。）を示
2
す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基は置換基を 有していてもよい。 ]であり、 Zが下記式 (Π)
[化 1]
Figure imgf000497_0001
〔式中、 R8、 R9および R1Qは同一または異なって、水素原子、アルキル基、ァリール基 、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアルキル基、ハロアルキルォキシ基、シァノ 基、ニトロ基、—NR13R14、—NR15COR16、—CONR17R18 (式中、 R13、 R"、 R15、 R16、 R17および R18は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立して水素原子、アル キル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基また はへテロァリールアルキル基を示す力、または R13と R14、 R15と R16は互いに結合して、 炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイクルを形成する。）、 -OR19, -C OR2°または— C≡CR21 (式中、 R19、 R2°および R21は、それぞれ独立して水素原子、了 ルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基ま たはへテロアリールアルキル基を示す。）を示し；
R11は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ァリール基、ヘテロァリール基、ハロ ゲン原子、ハロアルキル基、シァノ基または-トロ基を示し；
R12は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリー ル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアルキル基を示し
E1は酸素原子、硫黄原子または— NR22—（式中、 R22は水素原子、アルキル基、シク 口アルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基を示す。）を示す。
なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ァ リール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基または ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕から選ばれる置換基で表さ れる請求項 1から請求項 3のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導 体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
式 (I)中、 Yが酸素原子、硫黄原子または— NR23— {式中、 R23は水素原子、置換基 を有して!/、てもよ 、アルキル基、または下記式 (III)
[化 1]
Figure imgf000498_0001
〔式中、 R24および R25は同一または異なって、水素原子、アルキル基、シクロアルキル 基、ァリール基、ァリールカルボ-ル基、ヘテロァリール基、ハロゲン原子、ハロアル キル基、ハロアルキルォキシ基、— NR26R27、— NR28COR29、— CONR3°R31 (式中、
Figure imgf000498_0002
R29、 R3°および R31は、同一または異なっていてもよぐそれぞれ独立し て水素原子、アルキル基、ァリール基またはへテロアリール基を示す力、または R26と R27、 R3Qと R31は互いに結合して、炭素及びへテロ原子を有していてもよいへテロサイ クルを形成する。）または— OR (式中、 R ま水素原子、アルキル基、シクロアルキ ル基、ァリール基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基またはへテロアリールアル キル基を示す。）を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、シクロアルキル基、ァリー ル基、ァリールアルキル基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールアルキル基またはへテ 口サイクルは、それぞれ置換基を有していてもよい。〕 }から選ばれる置換基であり、 Z が下記式 (IV)
[化 1]
Figure imgf000499_0001
〔式中、 R°、 R9、 R1Qは前記と同義である。〕から選ばれる置換基で表される請求項 1か ら請求項 4の 、ずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその 薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(34) 2— [ (4一 { 2— [ (4， 一フルォロビフヱ-ルー 4一ィル）ォキシ]ェチル }一 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2—[ (4 {2—[ (4，ークロロビフヱ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(68) 2—[ (4 {2—[ (3，ーフルォロビフェ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2— [ (4 {2— [ (4， 一フルォロビフエ-ルー 4 ィル）チォ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2—[ (4 {2—[ (3, 4，ージフルォロビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2— { [4— (2— { [5—（4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸
(102) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(103) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [3 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (104) 2—メチルー 2— ({4- [2- ({5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリ ジン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(106) 2- { [4一（2 - { [5— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(107) 2- { [4一（2 - { [5— (3 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(108) 2- { [4一（2 - { [5— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1 , 3 チアゾール- - 2-ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2- { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）ピリジン一 2—ィノレ ]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2—メチルー 2— { [4— ({ [4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メ トキシ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2—メチル 2— ({4— [2— ({5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (220) 2- { [4一（2— { [6—（4 クロロー 2 フルオロフヱ-ル）ピリダジンー3—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (224) 2—（{4 [2—（{6— [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸
(226) 2— { [4— (2— { [5— (4 クロロフヱ-ル）ピラジン— 2—ィル]アミノ}ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(227) 2—[ (4 {2—[ [5—（4 クロロフヱ-ル）ピラジン 2 ィル] (メチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(229) 2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル ー [4 （トリフルォロメチル）フ ニル] ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン 酸
(231) 2—メチルー 2—（{4 [2 （メチル ー [4 （トリフルォロメトキシ）フ -ル ]ピラジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ）プロピオ ン酸
(232) 2- ({4 [2- ( [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ビラ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2—メチルプ ロピオン酸
(243) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(260) 2- { [4— (2— { [6— (4 クロロフヱニル）ピリジン— 3—ィル]アミノ}ェチル ) 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(261) 2—メチルー 2—（{4 [2—（{6— [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 3—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (265) 2— [ (4— {2— [ (5 ェチルピリミジン— 2—ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(267) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル（5 プロピルピリミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(319) 2—[ (4 {2—[3—（2, 4 ジフルオロフェ-ル） 1一へプチルゥレイド]ェ チル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(320) 2— ({4— [2— (3 シクロへキシル—1—ぺプチルウレイド）ェチル ] 1, 3— チアゾール 2—ィル }チォ) 2—メチルプロピオン酸
(326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1—フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(329) 2—[ (4 {2—[ (5—ェチルピリミジンー2—ィル）（へキシル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(346) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (2E)—3—フエ-ルプロ ぺ— 2 ェン— 1—ィル]アミノ}ェチル）— 1, 3 チアゾール—2—ィル]チォ } 2— メチルプロピオン酸
(379) 2— [ (4— {2— [ (3 ブトキシプロピル）（5 ェチルピリミジン— 2—ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 (430) 2—メチル—2— [ (4— {2— [ [ (1 フエ-ル— 1H ピラゾール— 4—ィル） メチル] (5—プロピルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2— ィル）チォ]プロピオン酸
(442) 2—[ (4— {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2— [ (4— {2— [ (3 ェチル—1H ピラゾールー 5—ィル）（ヘプチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル (3 -プロピル - 1H-ピラゾール 5—ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
力 選ばれる置換基で表される請求項 1から請求項 5のいずれかに記載のチアゾー ル環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基またはへテロアリール基で表される請 求項 1に記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容され る塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
式 (I)中、 Yは酸素原子であり、 Zはァリール基で表される請求項 1または請求項 7に 記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩また はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(34) 2— [ (4 { 2— [ (4，一フルォロビフヱ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(38) 2—[ (4 {2—[ (4，ークロロビフヱ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(68) 2—[ (4 {2—[ (3，ーフルォロビフェ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(76) 2— [ (4 {2— [ (4，一フルォロビフエ-ルー 4 ィル）チォ]ェチル } 1, 3— チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
(79) 2—[ (4 {2—[ (3, 4，ージフルォロビフエ-ルー 4 ィル）ォキシ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(100) 2- { [4- (2- { [5- (4 フルオロフヱ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェ チル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォー 2 メチルプロピオン酸
(102) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [4 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(103) 2—メチルー 2—（{4 [2 （ [3 （トリフルォロメチル）フ -ル]ピリジ ン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(104) 2—メチルー 2—（{4 [2—( [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリ ジン 2—ィル }ォキシ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸
(106) 2- { [4一（2 - { [5— (4 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(107) 2- { [4一（2 - { [5— (3 クロ口フエ-ル）ピリジン 2 ィル]ォキシ }ェチ ル） 1, 3— —チアゾーノレ -ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(108) 2- { [4一（2 - { [5— (3, 4 ジクロロフエ-ル）ピリジン一 2—ィル]ォキシ } ェチル) 1 , 3 チアゾール- - 2-ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸
(109) 2- { [4— (2— { [5— (3 クロ口一 4 フノレオ口フエ-ノレ）ピリジン一 2—ィノレ ]ォキシ }ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (152) 2—メチルー 2— { [4— ({ [4，一（トリフルォロメチル）ビフエ-ルー 4 ィル]メ トキシ}メチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }プロピオン酸
(162) 2—メチル 2— ({4— [2— ({5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピリミ ジン 2—ィル }ァミノ）ェチル] 1, 3 チアゾール 2—ィル }チォ）プロピオン酸 (220) 2- { [4一（2— { [6—（4 クロロー 2 フルオロフヱ-ル）ピリダジンー3—ィ ル]アミノ}ェチル） 1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2 メチルプロピオン酸 (224) 2—（{4 [2—（{6— [2 フルオロー 4 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ピリ ダジン 3—ィル }ァミノ）ェチル ] 1, 3 チアゾールー 2—ィル }チォ） 2 メチル プロピオン酸
力 選ばれる置換基で表される請求項 1、請求項 7または請求項 8のいずれかに記 載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩または それらの水和物若しくは溶媒和物。
[10] 式 (I)中、 Yは— NR5a— (式中、 R5aは炭素数 4から 10のアルキル基を示す。）であり、 Zはへテロァリール基で表される請求項 1に記載のチアゾール環を含むカルボン酸 誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[11] 式 (I)中、 Yは— NR5b— (式中、 R5bは炭素数 6から 9のアルキル基を示す。）であり、 Z はへテロァリール基で表される請求項 1または請求項 10に記載のチアゾール環を含 むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しく は溶媒和物。
[12] (265) 2—[ (4 {2—[ (5 ェチルピリミジン— 2 ィル）（ヘプチル）ァミノ]ェチル }一 1 , 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(267) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル（5 プロピルピリミジン 2 ィル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(329) 2—[ (4 {2—[ (5—ェチルピリミジンー2—ィル）（へキシル）ァミノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(442) 2—[ (4— {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(449) 2— [ (4— {2— [ (3 ェチル—1H ピラゾールー 5—ィル）（ヘプチル）アミ ノ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
(450) 2— [ (4— { 2 [ヘプチル (3 -プロピル - 1H-ピラゾール 5—ィル）ァミノ ]ェチル } 1, 3 チアゾールー 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸
力も選ばれる置換基で表される請求項 1、請求項 10または請求項 11のいずれかに 記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩また はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[13] 式（I)中、 Yは NR5<: （式中、 R5<:はァリールアルキル基又はへテロアリールアルキ ル基を示す。）であり、 Zはへテロァリール基で表される請求項 1に記載のチアゾール 環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物 若しくは溶媒和物。
[14] 式 (I)中、 Yは NR5d （式中、 R5dはへテロァリールアルキル基を示す。）であり、 Z はへテロァリール基で表される請求項 1または請求項 13に記載のチアゾール環を含 むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しく は溶媒和物。
[15] (326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン一 2—ィル） [ (1 フエ-ル一 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ } 2—メチルプロピオン酸
(430) 2—メチル—2— [ (4— {2— [ [ (1 フエ-ル— 1H ピラゾール— 4—ィル） メチル] (5—プロピルピリミジン— 2—ィル）ァミノ]ェチル }—1, 3 チアゾール—2— ィル）チォ]プロピオン酸
力も選ばれる置換基で表される請求項 1、請求項 13または請求項 14のいずれかに 記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩また はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[16] (34) 2—[ (4 {2—[ (4，ーフルォロビフェ-ルー4ーィル）ォキシ]ェチル}ー1, 3 チアゾールー 2—ィル）チォ] 2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[17] (442) 2—[ (4 {2 [ヘプチル（5 モルホリンー4ーィルピリミジン— 2 ィル）ァ ミノ]ェチル } 1, 3 チアゾール 2 ィル）チォ] 2 メチルプロピオン酸 で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[18] (326) 2— { [4— (2— { (5 ェチルピリミジン— 2—ィル） [ (1 フエ-ル— 1H ピ ラゾールー 4 ィル)メチル]アミノ}ェチル）—1, 3 チアゾールー 2 ィル]チォ }
2—メチルプロピオン酸
で表されるチアゾール環を含むカルボン酸誘導体若しくはその薬剤上許容される塩 またはそれらの水和物若しくは溶媒和物。
[19] 下記式 (V)
[化 1] 〔式中、
Figure imgf000506_0001
R4、 nは前記と同義であり；
Qは CO R33 (式中、 R33は水素原子またはアルキル基を示す。）、水酸基、ハロゲン
2
原子、—OSO R34 (式中、 R34はアルキル基、ァリール基またはハロアルキル基を示
2
す。）、— N、— NR35R36 (式中、 R35、 R36は同一または異なって、水素原子、アルキ
3
ル基、ァリールアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示す。）、 NCO OR37 (
2 式中、 R37はアルキル基、ァリールアルキル基またはへテロアリールアルキル基を示 す。）または下記式 (VI)
[化 1]
Figure imgf000506_0002
を示す。なお、前記基のうち、アルキル基、ァリール基、ァリールアルキル基またはへ テロアリールアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。〕で表される化合物 。ただし、下記式 (VII)で表される化合物を除く。
[化 1]
Figure imgf000506_0003
[20] 請求項 1から請求項 18の 、ずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する高脂血症の予防及び Z又は治療薬。
[21] 請求項 1から請求項 18のいずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する動脈硬化症の予防及び Z又は治療薬。
[22] 請求項 1から請求項 18の 、ずれかに記載のチアゾール環を含むカルボン酸誘導体 若しくはその薬剤上許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成 分として含有する虚血性心疾患の予防及び Z又は治療薬。
PCT/JP2005/020262 2004-11-04 2005-11-04 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 Ceased WO2006049232A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/667,006 US8026370B2 (en) 2004-11-04 2005-11-04 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
AU2005301626A AU2005301626B2 (en) 2004-11-04 2005-11-04 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP2006542435A JP4939226B2 (ja) 2004-11-04 2005-11-04 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
BRPI0517065-6A BRPI0517065A (pt) 2004-11-04 2005-11-04 derivado de ácido carboxìlico que contém anel de tiazol e uso farmacêutico deste
EP05800453A EP1816128A4 (en) 2004-11-04 2005-11-04 CARBOXYLENE DERIVATIVE WITH THIAZOL RING AND ITS PHARMACEUTICAL USE
CA2587023A CA2587023C (en) 2004-11-04 2005-11-04 Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004321347 2004-11-04
JP2004-321347 2004-11-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006049232A1 true WO2006049232A1 (ja) 2006-05-11

Family

ID=36319233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/020262 Ceased WO2006049232A1 (ja) 2004-11-04 2005-11-04 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8026370B2 (ja)
EP (1) EP1816128A4 (ja)
JP (1) JP4939226B2 (ja)
KR (1) KR100918523B1 (ja)
CN (1) CN101068797A (ja)
AU (1) AU2005301626B2 (ja)
BR (1) BRPI0517065A (ja)
CA (1) CA2587023C (ja)
TW (1) TWI359810B (ja)
WO (1) WO2006049232A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
WO2010064633A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2011037223A1 (ja) 2009-09-28 2011-03-31 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
WO2014050134A1 (ja) 2012-09-27 2014-04-03 興和株式会社 脂質異常症治療剤
WO2015030033A1 (ja) 2013-08-28 2015-03-05 興和株式会社 脂質異常症治療剤

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
US8236838B2 (en) * 2008-04-21 2012-08-07 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
EP2341776A4 (en) * 2008-09-19 2012-05-30 Inst Oneworld Health COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS COMPRISING IMIDAZOL AND TRIAZOL DERIVATIVES
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
WO2013109991A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
US11799737B1 (en) * 2021-06-30 2023-10-24 Juniper Networks, Inc. Topology-based graphical user interface for network management systems

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020829A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Process for preparing 2-chlorothiazole compounds
WO1999018066A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
WO2002076959A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2002096880A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2005077926A2 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Benzofuran and benzothiophene derivatives useful for the treatment of cardiovascular disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3508665A1 (de) * 1985-03-12 1986-09-18 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren
JPS62212590A (ja) * 1986-03-14 1987-09-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 路面凍結警告装置
US5185354A (en) * 1990-06-18 1993-02-09 Mitsubishi Kasei Corporation Pyrazolecarboxamide, insecticidal and miticidal composition, and fungicidal composition for use in agriculture and horticulture
IL130298A (en) 1996-12-19 2004-03-28 Syngenta Participations Ag Process for preparing thiazole derivatives
EP1201662B1 (en) * 1996-12-19 2005-10-26 Syngenta Participations AG Preparation of thiazoles
KR100874677B1 (ko) * 2001-05-29 2008-12-18 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 신규 복소환 유도체 및 그 의약 용도
WO2005077962A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Purdue Research Foundation Crowned dithiocarbamate metal complexes and methods for their use
JPWO2007020829A1 (ja) * 2005-08-12 2009-02-26 株式会社島精機製作所 パイピング部を有する編地の編成方法およびその編地

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997020829A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Process for preparing 2-chlorothiazole compounds
WO1999018066A1 (en) * 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
WO2002076959A1 (en) * 2001-03-23 2002-10-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
WO2002096880A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compound and medicinal use thereof
WO2005077926A2 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Benzofuran and benzothiophene derivatives useful for the treatment of cardiovascular disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLEISCHMANN K ET AL: "Immunomodulation by the New Synthetic Thiazole Derivative Tiprotimod.", ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG., vol. 39, no. 7, 1989, pages 743 - 746, XP002995753 *
SWAIN G.: "Thiazole analogs of desthiobiotin.", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY., 1949, pages 2898 - 2901, XP002995754 *

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007126043A1 (ja) * 2006-04-27 2007-11-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
WO2010064633A1 (ja) 2008-12-01 2010-06-10 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
AU2009323367B2 (en) * 2008-12-01 2013-05-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
KR101290868B1 (ko) 2008-12-01 2013-07-29 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 티아졸환을 포함하는 카르복실산 유도체 및 그의 의약 용도
US8497382B2 (en) 2008-12-01 2013-07-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Carboxylic acid derivative containing thiazole ring and pharmaceutical use thereof
JP5357894B2 (ja) * 2008-12-01 2013-12-04 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
WO2011037223A1 (ja) 2009-09-28 2011-03-31 興和株式会社 内臓脂肪重量の低下剤
US10258609B2 (en) 2012-09-27 2019-04-16 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
KR20150063035A (ko) 2012-09-27 2015-06-08 교와 가부시키가이샤 지질 이상증 치료제
US9572798B2 (en) 2012-09-27 2017-02-21 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
US9931321B2 (en) 2012-09-27 2018-04-03 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
WO2014050134A1 (ja) 2012-09-27 2014-04-03 興和株式会社 脂質異常症治療剤
US11013722B2 (en) 2012-09-27 2021-05-25 Kowa Company, Ltd. Therapeutic agent for dyslipidemia
WO2015030033A1 (ja) 2013-08-28 2015-03-05 興和株式会社 脂質異常症治療剤
KR20210107168A (ko) 2013-08-28 2021-08-31 교와 가부시키가이샤 지질 이상증 치료제
EP3939586A1 (en) 2013-08-28 2022-01-19 Kowa Company, Ltd. Combination of pemafibrate and omega-3 fatty acids for dyslipedmia
KR20230050472A (ko) 2013-08-28 2023-04-14 교와 가부시키가이샤 지질 이상증 치료제
KR20240152981A (ko) 2013-08-28 2024-10-22 교와 가부시키가이샤 지질 이상증 치료제

Also Published As

Publication number Publication date
EP1816128A4 (en) 2009-11-18
CA2587023A1 (en) 2006-05-11
EP1816128A1 (en) 2007-08-08
JP4939226B2 (ja) 2012-05-23
TWI359810B (en) 2012-03-11
CN101068797A (zh) 2007-11-07
AU2005301626B2 (en) 2011-11-17
KR20070085687A (ko) 2007-08-27
US20080167307A1 (en) 2008-07-10
AU2005301626A1 (en) 2006-05-11
BRPI0517065A (pt) 2008-09-30
TW200626564A (en) 2006-08-01
KR100918523B1 (ko) 2009-09-21
US8026370B2 (en) 2011-09-27
CA2587023C (en) 2011-11-01
JPWO2006049232A1 (ja) 2008-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5225076B2 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
AU780948C (en) 5-membered N-heterocyclic compounds with hypoglycemic and hypolipidemic activity
AU2008247102B2 (en) 2 -pyridine carboxamide derivatives as sodium channel modulators
JP5243696B2 (ja) ベンゼン誘導体
WO2006049232A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途
CN103003262A (zh) 含氮芳香族杂环衍生物
CN112218857B (zh) P300/cbp hat抑制剂及其使用方法
JP4982367B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤としてのオキサゾール誘導体、製造及び治療的使用
AU2012259234A1 (en) Novel imidazole derivatives useful for the treatment of arthritis
JP6896701B2 (ja) イミダゾリルアミド誘導体
CN101970405A (zh) 吲哚及其治疗用途
JP2021519263A (ja) 化合物及びその使用
JP2021528454A (ja) 化合物
WO2005090328A1 (ja) 複素環化合物およびその用途
MX2015002624A (es) Nuevas tiofenilamidas no anuladas como inhibidores de las proteinas de union a acido graso (fabp) 4 y/o 5.
CN111356695B (zh) 新的三环化合物
WO2017194716A1 (en) Inhibitors of protease-activated receptor-2
SG178043A1 (en) Substituted benzamide derivatives as glucokinase (gk) activators
TW202412772A (zh) 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物
WO2018160967A1 (en) Indolinone derivatives as inhibitors of maternal embryonic leucine zipper kinase
CN110105286B (zh) 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
AU2012240233A1 (en) Benzodioxepine and benzodioxine compounds that interact with glucokinase regulatory protein for the treatment of diabetes
AU2009232263B2 (en) 3-indazolyl-4-pyridylisothiazoles
WO2010064633A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KN KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV LY MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006542435

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2587023

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200580037890.2

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005301626

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005800453

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005301626

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20051104

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077012516

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2394/CHENP/2007

Country of ref document: IN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005800453

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11667006

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0517065

Country of ref document: BR