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WO2006049038A1 - 光学活性３－（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性３－（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の製造方法 Download PDF

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WO2006049038A1
WO2006049038A1 PCT/JP2005/019565 JP2005019565W WO2006049038A1 WO 2006049038 A1 WO2006049038 A1 WO 2006049038A1 JP 2005019565 W JP2005019565 W JP 2005019565W WO 2006049038 A1 WO2006049038 A1 WO 2006049038A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
optically active
carbon atoms
chemical
formula
Prior art date
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Ceased
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PCT/JP2005/019565
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kouhei Mori
Akira Nishiyama
Nobuo Nagashima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kaneka Corp
Original Assignee
Kaneka Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Kaneka Corp filed Critical Kaneka Corp
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
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    • C07C43/1786—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative useful as a pharmaceutical intermediate, and a background art relating to an intermediate useful for the production of the morpholine derivative.
  • the yield of the chloroacetyl ester process is remarkably low, and the yield of other processes is also moderate, so the total yield is low.
  • it is necessary to use a large amount of expensive bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in the reduction process and it cannot be said that it is an efficient production method considering the problem of yield.
  • the process is long and it is necessary to use an expensive reagent such as iodomethyl-triethylsilane.
  • the yield of the esterification process and the reduction process is extremely low, the total yield is extremely low, which is not a practical production method.
  • Patent Document 1 WO98 / 50035
  • Non-Patent Document 1 CS, Perkin Trans 1. 1985, 12. 2577 Disclosure of the invention
  • the object of the present invention is to provide an optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative useful as a pharmaceutical intermediate, which can be easily produced at low cost and easily available raw materials, and is practical for industrial production. And an intermediate useful for the preparation of the morpholine derivative.
  • the present invention relates to the general formula (1);
  • R 1 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or an optionally substituted group. Represents an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. ) Or general formula (4);
  • R 2 may have an optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or an optionally substituted group. It represents an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, and R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the present invention provides a general formula (5);
  • the present invention provides an optically active glycerin derivative represented by the formula (1) or the formula (2). And a method for producing an optically active glycerin derivative represented by the above formula (3) or the above formula (4), wherein
  • the present invention provides an optically active glycerin derivative represented by the above formula (3) or the above formula (4) having the general formula (7);
  • P 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a substituent, and a alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, It has a substituent! / May be an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent, a hydroxyl group, a methoxy group, or a benzyloxy group.
  • optically active 3- (hydroxymethyl) morpholines can be produced simply and efficiently from inexpensive and readily available starting materials on a commercial scale. The best form to do
  • optically active glycidol derivative as a starting material of the present invention has the general formula (5);
  • P 1 represents a hydroxyl-protecting group
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • the hydroxyl-protecting group is not particularly limited as long as it is generally used as a hydroxyl-protecting group.
  • protecting groups such as methoxymethyl group, benzyloxymethyl group, methylthiomethyl group, ⁇ -methoxybenzyloxymethyl group, ⁇ -trobenzyloxymethyl group, tert-butoxymethyl group, 2-methoxy group.
  • Toximethyl group 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, tetrahydrovinyl group, tetrahydrofuranyl group, 1 ethoxyethyl group, 1-methyl-1 methoxy group
  • Ether-type protecting groups such as til, aryl, t- butyl, and cyclohexyl
  • benzyl-type protecting groups such as benzyl, p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, phenethyl, and trimethylmethyl
  • trimethylsilyl Silyl-type protecting group such as acetyl group, triethylsilyl group, triisopropyl silyl group, t-butyldimethylsilyl group
  • An acyl- or aroyl-type protecting group a carbonate-type protecting group such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a benzyloxycarbon group, or a t
  • an ether-type protecting group from the viewpoint of the stability of the protecting group during the reaction or the ease of deprotection, an ether-type protecting group; a benzyl-type protecting group; or a silyl-type protecting group is preferable.
  • t-butyl group and benzyl group Particularly preferred are t-butyl group and benzyl group, and t-butyl group is most preferred from the viewpoint of the reactivity of the regioselective ring-opening reaction with 2-heptanol ethanol or ethylene glycol described later.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon may be either an absolute configuration force or S.
  • R-form may be optically pure R-form or S-form, or it may be a mixture of R-form with some amount of S-form or a mixture of S-form with some amount of R-form.
  • optically active glycidol derivative represented by the above general formula (5) can be obtained, for example, by the method described in Journal of the Chemical Society and hemical Communications (22), 1053-1054, 1980. It can be obtained by reacting phosphorus and alcohol to form an optically active chlorohydrin and then reacting with a base.
  • optically active glycerin derivative which is an important intermediate in the production method of the present invention is represented by the general formula (1);
  • X represents a halogen atom.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, and more preferably. Or a chlorine atom.
  • the optically active glycerin derivatives represented by the general formulas (1) and (2) are novel compounds not described in any literature that are useful as pharmaceutical intermediates.
  • R 1 and R 2 may have a substituent, and may be an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms or a substituent. It may be! / May be an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or may have a substituent! / May be an aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms. R 1 and R 2 may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom; a nitrogen group; and 0 to 3 substituents.
  • Examples of the optionally substituted alkyl group having 1 to 20 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n butyl group, isobutyl group, s butyl group, t butyl group, n- Examples thereof include a pentyl group, an isopentyl group, an n-hexyl group, an n-octyl group, an n-dodecyl group, a tododecyl group, a chloromethyl group, a trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • the aryl group having 6 to 20 carbon atoms which may have a substituent includes a phenyl group, a 1 naphthyl group, a 2 naphthyl group, a 2 methylphenol group, a 3 methylphenol group, and a pmethylphenol group.
  • the aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms is a benzyl group, a 2-methylbenzyl group, a 3-methylbenzyl group, a 4-methylbenzyl group, a 2-methoxybenzyl group, a 3-ethoxybenzyl group, 1-phenyl group, 2-phenyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, etc. can give.
  • R 1 or R 2 or both are a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, a p-chlorophenyl group, or a p-methylphenyl group, more preferably R 1 or R 2 , Displacement force or both forces S methyl group, p-methylphenol group.
  • the direction force of R 1 and R 2 being the same is also preferred. Therefore, it is most preferable that R 1 and R 2 are the same and are a methyl group or a p-methylphenol group.
  • optically active glycerin derivatives represented by the general formulas (3) and (4) are novel compounds not described in any literature that are useful as pharmaceutical intermediates.
  • optically active 3 (hydroxymethyl) morpholine derivative which is the product of the present invention, is represented by the general formula (6);
  • P 2 has a hydrogen atom and a substituent, but may have an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms and a substituent. ! / /, A carbon group having 2 to 20 carbon atoms, having a substituent! / May have an aryl group having 6 to 20 carbon atoms, or a carbon group having 7 to 20 carbon atoms which may have a substituent An aralkyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, or a benzyloxy group.
  • substituents include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, nitro group, nitroso group, cyano group, amino group, hydroxyamido.
  • halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom, nitro group, nitroso group, cyano group, amino group, hydroxyamido.
  • an alkylamino group having 1 to 12 carbon atoms a dialkylamino group having 1 to 12 carbon atoms, an aralkylamino group having 7 to 12 carbon atoms, a dialalkylamino group having 7 to 12 carbon atoms, and 1 to 1 carbon atoms 2 alkylsulfoamino groups, sulfonic acid groups, sulfonamido groups, azide groups, trifluoromethyl groups, carboxyl groups, acyl groups having 1 to 12 carbon atoms,
  • the alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms may include a allyl group, a bur group, a 2-methyl probe group, and a butyr group.
  • P 2 is preferably a hydrogen atom, t-butyl group, aryl group, phenyl group, benzyl group, hydroxyl group, methoxy group, or benzyloxy group, more preferably a phenyl group or a benzyl group, and particularly preferably. Is a benzyl group.
  • the optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative represented by the general formula (6) may form a salt with an acid.
  • the acid include an optically active acid and a non-optically active acid.
  • the optically active acid include sulfonic acids such as camphorsulfonate; carboxylic acids such as malic acid, mandelic acid, and tartaric acid; N — (Benzenesulfol) An amino acid protected on nitrogen such as phenylalanine.
  • non-optically active acid which can be obtained at low cost, for example, mineral acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; acetic acid and sulfur Examples thereof include carboxylic acids such as acids.
  • optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine which is the final product of the present invention, is represented by the formula (8);
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • the optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine represented by the general formula (8) may form a salt with an acid.
  • the acid include an optically active acid and a non-optically active acid.
  • the optically active acid include sulfonic acids such as camphor sulfonate; carboxylic acids such as malic acid, mandelic acid, and tartaric acid; N— Examples thereof include amino acids protected on nitrogen such as (benzenesulfol) furanalanine.
  • non-optically active acid which can be obtained at low cost, for example, mineral acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid and sulfuric acid; sulfonic acids such as methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; acetic acid and sulfur Examples thereof include carboxylic acids such as acids.
  • the optically active glycerin derivative represented by the above formula (1) is represented by the above formula (2) when ethylene glycol is used.
  • Each of the optically active glycerin derivatives represented is obtained.
  • Specific examples of 2-haloethanol used here include 2-fluoroethanol, 2-chloroethanol, 2-bromoethanol, 2-iodoethanol, and the like. It is preferable to use black mouth ethanol.
  • the use amount of the 2-haloethanol or ethylene glycol is preferably 1 to: LOO-fold molar amount, more preferably 1 to 20 with respect to the optically active glycidol derivative (5). Double molar amount.
  • This step is preferably performed using a catalyst for the purpose of improving any one of shortening of the reaction time, improvement of the reaction yield, reduction of the reagent, suppression of by-products, and reduction of the reaction temperature.
  • the catalyst include boron trifluoride jetyl ether complex, lithium perchlorate, aluminum chloride, scandium chloride, zinc chloride, magnesium chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, hafnium chloride, zirconium chloride, yttrium Lewis acids such as triflate, scandium triflate, titanium propoxide, zirconium propoxide, or aluminum propoxide; Bronsted acids such as trifluoroacetic acid, trichlorodiacetic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, or benzoic acid; 4Quaternary ammonium salts such as tetraptyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide,
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc .
  • Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium carbonate
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate, lithium carbonate or cesium carbonate
  • alkaline earth metal carbonates such as magnesium carbonate
  • boron trifluoride jetyl ether complex zinc chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, hafnium chloride, zirconium chloride, titanium propoxide, zirconium propoxide, aluminum propoxide, trichlorodiacetic acid, acetic acid, propion Acid, salt, tetraptyl ammonium, bromide tetraptyl ammonium, hydrogen sulfate tetrabutyl ammonium, cesium fluoride, potassium fluoride, sodium fluoride, calcium fluoride, sodium hydroxide , Potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate.
  • boron trifluoride jetyl ether complex zinc chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride, hafnium chloride, zirconium chloride, titanium propoxide, zirconium propoxide, aluminum propoxide, trichlorodiacetic acid, acetic acid, propionic acid , Salt tetrabutyl ammonium, tetrabutyl ammonium bromide, tetrabutyl ammonium sulfate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or cesium carbonate Especially preferred is cesium carbonate. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the catalyst used may be the minimum amount at which the reaction proceeds smoothly.
  • the amount is preferably 0.001 to 10 times the molar amount, more preferably 0.01 to 3 times the molar amount relative to the optically active glycidol derivative (5).
  • the above-mentioned 2-haloethanol or ethylene glycol which is particularly necessary as a reaction solvent, can be used as the reaction solvent as it is.
  • a reaction solvent for example, water; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate
  • Solvent Hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, hexane, etc .; Ketone solvent such as acetone, methylethyl ketone, etc .; -Tolyl solvent such as acetonitrile, propio-tolyl; Halogen system such as methylene chloride, black mouth form, etc.
  • Solvents Amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethylsulfoxide; Urea solvents such as dimethylpropylene urea; Phosphonic acids such as hexamethylphosphoric acid triamide
  • a triamide solvent may be used. Preferred are tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene and the like. These may be used alone or in combination of two or more. When using 2 or more types together, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the reaction solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less, with respect to the optically active glycidol derivative (5).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 30 to 200 ° C., more preferably ⁇ 10 to 120 ° C. from the viewpoint of shortening the reaction time and improving the yield.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours, from the viewpoint of yield improvement.
  • the method and order of addition of the optically active glycidol derivative represented by the above formula (5), 2-haloethanol or ethylene glycol, the additive, and the solvent during the reaction are not particularly limited.
  • a general process for obtaining a reaction fluid product may be performed.
  • excess raw materials and the reaction solvent are distilled off by the operation such as heating under reduced pressure as it is after the completion of the reaction, or water is added to the reaction solution after the completion of the reaction, and, if necessary, an aqueous sodium hydroxide solution, Add alkaline water solution such as sodium hydrogen carbonate aqueous solution or acid aqueous solution such as hydrochloric acid aqueous solution or sulfuric acid aqueous solution to neutralize the solution. Extraction is performed using a solvent such as ethyl acetate, jetyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the target product can be obtained by distilling off the reaction solvent and the extraction solvent from the resulting extract by an operation such as heating under reduced pressure.
  • the target product obtained in this way has sufficient purity that can be used in the subsequent step.
  • crystallization, fractionation The purity may be further increased by a general purification method such as distillation or column chromatography.
  • optical activity represented by the formula (3) or the formula (4) is obtained by sulfonating the hydroxyl group of the optically active glycerin derivative represented by the formula (1) or (2).
  • the process for producing an active glycerin derivative will be described.
  • the reaction solution obtained by the above-mentioned method may be used as it is, or an isolated and purified product may be used.
  • the optically active glycerin derivative represented by the formula (1) is sulphonylated
  • the optically active glycerin derivative represented by the formula (3) is converted into the formula (2).
  • the optically active glycerin derivative represented by the formula (4) can be obtained by sulfonylating the optically active glycerin derivative represented by formula (4).
  • This step can be performed by using a sulfonylating agent in the presence of a base.
  • a sulfonating agent include halogenated sulfol and sulfonic anhydride.
  • the halogenated sulfone include methane chloride chloride, ethane chloride chloride, chloromethane sulfol chloride, benzene sulfone chloride, p-methylbenzene sulfol chloride, and p-chlorobenzene sulphonate.
  • sulfonic acid anhydride examples include trifluoromethanesulfonic acid anhydride and the like.
  • Preferred is methanesulfuric chloride or p-methylbenzenesulfuric chloride. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the sulfonylating agent to be used is preferably 1 to 10-fold mol amount, more preferably 1 to 4-fold mol amount based on the optically active glycerin derivative (1).
  • the amount of the optically active glycerin derivative (2) is preferably 2 to 20 times by mole, more preferably 2 to 8 times by mole.
  • the base is not particularly limited, but a tertiary amino acid. Examples include triethylamine, tri-n-butylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,4 diazabicyclooctane, etc. . More preferred is triethylamine.
  • the amount of the base to be used is preferably 1 to 10-fold mol amount, more preferably 1 to 4-fold mol amount based on the optically active glycerin derivative (1).
  • the amount of the optically active glycerin derivative (2) is preferably 2 to 20 times the molar amount, more preferably 2 to 8 times the molar amount.
  • a base may be used as it is as a reaction solvent, or an ether solvent such as tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • ether solvent such as tetrahydrofuran, 1, 4 dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; ethyl acetate, isopropyl acetate, etc.
  • Ester solvents hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane
  • ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone
  • -tolyl solvents such as acetonitrile and propio-tolyl
  • Halogen solvents such as N, N dimethylformamide, N, N dimethylacetamide and other amide solvents; dimethyl sulfoxide and other sulfoxide solvents; dimethylpropylene urea and other urea solvents; hexamethylphosphonic acid triamide and the like
  • a phosphonic acid triamide solvent may be used.
  • tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, etc. are mentioned. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the reaction solvent used is preferably 50 times or less, more preferably 20 times or less, with respect to the optically active glycerin derivative (1) or (2).
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 30 to 80 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C. from the viewpoint of shortening the reaction time and improving the yield.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 20 hours, more preferably 30 minutes to 5 hours, from the viewpoint of improving the yield.
  • optically active glycerin derivative represented by the general formula (1) or (2), the sulfonylating agent, the base, and the solvent during the reaction are not particularly limited.
  • a general process for obtaining a reaction fluid product can be performed. That's fine.
  • the reaction solution after completion of the reaction is neutralized by adding water, and if necessary, an aqueous solution of sodium hydroxide aqueous solution, an aqueous alkali solution such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution, or an aqueous acid solution such as aqueous hydrochloric acid solution or sulfuric acid aqueous solution.
  • the extraction operation is performed using a general extraction solvent such as ethyl acetate, jetyl ether, methylene chloride, toluene, hexane and the like.
  • the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by an operation such as heating under reduced pressure, the desired product is obtained.
  • the target product thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent step, but for the purpose of further increasing the yield of the subsequent step or the purity of the compound obtained in the subsequent step. Purity may be further increased by general purification techniques such as analysis, fractional distillation, column chromatography and the like.
  • optically active glycerin derivative represented by the formula (3) or (4) and the general formula (7);
  • the reaction solution obtained by the above-mentioned method may be used as it is, or an isolated and purified product may be used.
  • optically active glycerin derivative (3) can be reacted with the amine (7), or the optically active glycerol derivative (4) can be reacted with the amine (7).
  • E) A morpholine derivative (6) can be obtained.
  • amine (7) include ammonia, hydroxyamines, and primary amines.
  • hydroxyamines include hydroxyamine, methoxyamine, ethoxyamine, and benzyloxyamine
  • primary amines include, for example, arylamine, methylamine, ethylamine, butylamine, t-butylamine, A-line, p-methoxy-aline, p-chloroa-line, p-aminophenol, p-methylaline, benzylamine, methoxybenzylamine, 1-phenethylamine and the like.
  • the amount of the amine (7) used is preferably 1 to 10 times the molar amount, more preferably 1 to 5 times the molar amount relative to the optically active glycerin derivative (3) or (4). It is.
  • this reaction may be performed in the presence of a base different from ammine (7)!
  • the base is not particularly limited, but triethylamine, tri-n-butylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, 1,4-diazabicyclo Tertiary amines such as [2, 2, 2] octane; inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate Can be used.
  • triethylamine potassium carbonate and sodium carbonate, and more preferred is triethylamine.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 20 times the molar amount, more preferably 1 to 5 times the molar amount relative to the optically active glycerin derivative (3) or (4).
  • the above-mentioned amine (7) which requires a reaction solvent in particular, can be used as the reaction solvent as it is.
  • the base is a tertiary amine, it can be used as a reaction solvent.
  • reaction solvent for example, water; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4 dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; Ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and hexane; ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone; -tolyl solvents such as acetonitrile and propio-tolyl; Halogen solvents such as methylene chloride and chloroform; N, N dimethylformamide, amide solvents such as N, N dimethylacetamide; Sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide; Urea solvents such as dimethylpropylene urea ; Phosphonic acid triamide such as hexamethylphosphonic acid
  • tetrahydrofuran, toluene, etc. are mentioned. These may be used alone or in combination of two or more. When two or more types are used in combination, the mixing ratio is not particularly limited.
  • the amount of the reaction solvent used is preferably 50 times weight or less, more preferably 20 times weight or less, relative to the compound (3) or (4).
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 40 to 120 ° C, from the viewpoint of shortening the reaction time and improving the yield.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 30 hours, more preferably 30 minutes to 15 hours, from the viewpoint of improving the yield.
  • optically active glycerin derivative (3) or (4), amine (7), base, and reaction solvent during the reaction are not particularly limited.
  • a general treatment for obtaining a reaction fluid product may be performed.
  • the reaction solution after completion of the reaction is neutralized by adding water or an aqueous acid solution such as an aqueous hydrochloric acid solution or an aqueous sulfuric acid solution as necessary, and is extracted by a common extraction solvent such as ethyl acetate, diethyl ether, methylene chloride, toluene. Extraction is performed using hexane, etc. When the reaction solvent and the extraction solvent are distilled off from the obtained extract by heating under reduced pressure or the like, the desired product is obtained.
  • the target product thus obtained has a sufficient purity that can be used in the subsequent step, but for the purpose of further increasing the yield of the subsequent step or the purity of the compound obtained in the subsequent step, crystallization,
  • the purity may be further increased by a general purification method such as fractional distillation or column chromatography.
  • the stereochemistry of the asymmetric carbon of the optically active glycerin derivative (3) or (4) proceeds with inversion. That is, when the absolute configuration of the optically active glycerin derivative (3) or (4) is S, the absolute configuration of the 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6) is R, and its optical purity is almost maintained. . Similarly, in the case of the absolute configuration of the optically active glycerin derivative (3) or (4), the absolute configuration of the 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6) is S, and its optical purity is also high. Almost maintained.
  • the optical purity of the optically active glycidol derivative (5) as a raw material is such that the desired 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6) and the final product 3- (hydroxy It is almost reflected in the optical purity of (methyl) morpholine (8). Therefore, 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6) or 3- (hydroxymethyl) morpholine (8) with high optical purity was obtained.
  • glycidol derivative (5) with high optical purity was used as a raw material. It may be used as.
  • the optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative or the salt thereof represented by the formula (8) is produced by deprotecting the optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6).
  • the process to perform is demonstrated.
  • the type of protecting group It may be suitably selected according to the above.
  • Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd Ed. Theodora W. Green, John 'Willi' and 'Sands. According to the method described in (JOHN WILEY & SONS) Publishing, 1999, pp. 17-200, it may be deprotected according to the protecting group.
  • P 2 is a protecting group of ammine
  • the above-mentioned Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd Ed. Deprotection may be performed according to the methods described. Specifically, for example, when P 2 is an aryl group in the optically active 3- (hydroxymethyl) morpholine derivative (6), a base such as potassium t-butoxide is allowed to act in a solvent such as dimethyl sulfoxide. This can be deprotected. Further, when P 2 is a benzyl group, it can be deprotected by allowing hydrogen to act in a solvent such as methanol in the presence of a transition metal catalyst such as palladium carbon.
  • P 2 when P 2 is a hydroxyl group, a methoxy group, or a benzyloxy group, it can be deprotected by allowing hydrogen to act in a solvent such as ethanol in the presence of a transition metal catalyst such as a Raney nickel catalyst.
  • P 1 and P 2 may be deprotected simultaneously if they can be deprotected at the same time. It is preferable to perform deprotection at the same time because the process is simplified.
  • the condensed product was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.10 g, yield: 78%, purity: 85% by weight).
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added for hydrolysis, and the aqueous layer was separated.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure and then purified by column chromatography to obtain a monotosyl compound (1.6 g, yield: 55%, purity: 90% by weight).
  • This was mixed with p-methylbenzenesulfonyl chloride (0.96 g, 5 mmol) and ethyl acetate (20 ml), and then cooled to 5 ° C.
  • 1,4 diazabicyclo [2, 2, 2] -year-old kutan (0.71 g, 6 mmol) for 15 minutes, add calorie, and after the addition, raise the temperature to 25 ° C and stir for another 2 hours.
  • optically active 3- (hydroxymethyl) morpholines can be produced from inexpensive and readily available starting materials in a simple and efficient manner on a commercial scale.

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Abstract

　医薬品中間体として有用な光学活性３－（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体を安価で入手容易な原料から簡便に製造でき、工業的生産に対して実用的な方法並びにこれらの有用中間体を提供する。入手容易な光学活性グリシドール誘導体に２－ハロエタノールあるいはエチレングリコールを作用させて、光学活性グリセリン誘導体とした後に、水酸基をスルホニル化し、更にアミンを作用させることで、光学活性３－（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩を製造する。                                                                                 

Description

明 細 書
光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性 3 - (ヒドロキシメチル)モルホリン 誘導体の製造方法、並びに前記モルホリン誘導体の製造に有用な中間体に関する 背景技術
[0002] 光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体の製造方法としては、以下の様な 方法が知られている。
[0003] 1) Lーセリンを N—べンジル化、続いて N—クロロアセチル化した後に環化させ、生 成したアミドカルボン酸をナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムで還 元することにより、 N—べンジルー 3—（ヒドロキシメチル)モルホリンを製造する方法（ 非特許文献 1)。
[0004] 2) L— N— Boc—セリンを O—ァリル化した後にメチルエステル化を行い、続いてォ ゾン酸化後、生成したへミアセタールをトリエチルシランで還元して、最後にエステル 部位を水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法 (特許文献 1)。
[0005] 1)の方法では、クロロアセチルイ匕工程の収率が著しく低 、上に、他工程の収率も 中程度である為、通算収率が低い。また還元工程において、高価なナトリウム水素化 ビス（2—メトキシエトキシ)アルミニウムを大量に使用する必要があり、収率の問題も 考慮すると、効率的な製造方法とは言えない。 2)の方法では、工程が長い上に、ヨウ ィ匕メチルゃトリエチルシランなどの高価な試薬を使う必要がある。また、エステル化工 程および還元工程の収率が著しく低い為、通算収率が極めて低くなつており、実用 的な製造方法ではない。
[0006] このように、現在知られて!/、る光学活性 3—（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の 製造方法は工業的に実用化できるようなものではな力つた。
特許文献 1： WO98/50035
非特許文献 1 : C. S. , Perkin Trans 1. 1985, 12. 2577 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品中間体として有用な光学活性 3—（ヒドロキ シメチル)モルホリン誘導体を、安価で入手容易な原料力も簡便に製造でき、工業的 生産に対して実用的な方法、並びに前記モルホリン誘導体の製造に有用な中間体 を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、光学活性グリシドール誘導体 に 2—ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させて、光学活性グリセリン誘 導体とした後に、水酸基をスルホ-ルイ匕し、更にアミンを作用させることで、光学活性 3 - (ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体を得る方法を見出し、本発明を完成するに 至った。
[0009] すなわち本発明は、一般式（1)；
[0010] [化 16]
Figure imgf000003_0001
[0011] (式中、 P1は水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を 表す。）又は一般式 (2) ;
[0012] [化 17]
Figure imgf000003_0002
[0013] (式中、
Figure imgf000003_0003
*は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体に関する。
[0014] また、本発明は、一般式 (3)； [0015] [化 18]
Figure imgf000004_0001
[0016] (式中、
Figure imgf000004_0002
X、 *は前記に同じ。 R1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表す。）又は一般式 (4)；
[0017] [化 19]
Figure imgf000004_0003
[0018] (式中、
Figure imgf000004_0004
*は前記に同じ。 R2は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表し、 R1と R2は同じであっても、異なつ て 、ても良 、）で表される光学活性グリセリン誘導体に関する。
[0019] また、本発明は、一般式 (5)；
[0020] [化 20]
Figure imgf000004_0005
[0021] (式中、
Figure imgf000004_0006
*は前記に同じ。）で表される光学活性グリシドール誘導体に、 2—ハロ エタノール、又はエチレングリコールを作用させることを特徴とする前記式（1)又は前 記式 (2)で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法に関する。
[0022] また、本発明は、前記式（1)又は前記式（2)で表される光学活性グリセリン誘導体 の水酸基をスルホ二ルイヒすることを特徴とする前記式（3)又は前記式 (4)で表される 光学活性グリセリン誘導体の製造方法に関する。
[0023] また、本発明は、前記式（3)又は前記式 (4)で表される光学活性グリセリン誘導体 に一般式 (7) ;
P2NH (7)
2
(式中、 P2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 2〜20のァルケ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、炭素 数 6〜20のァリール基、置換基を有していてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基、水 酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基を表す。）で表されるアミンを反応させることを 特徴とする、一般式 (6) ;
[0024] [化 21]
Figure imgf000005_0001
[0025] (式中、
Figure imgf000005_0002
P2、 *は前記に同じ。 )で表される光学活性 3— (ヒドロキシメチル)モルホ リン誘導体又はその塩の製造方法に関する。
発明の効果
[0026] 本発明によれば、安価且つ入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に、また商 業規模で、光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン類を製造することが可能である 発明を実施するための最良の形態
[0027] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0028] まずは、本発明に用いる原料、中間体、並びに生成物について説明する。
[0029] 本発明の出発原料である光学活性グルシドール誘導体は、一般式 (5)；
[0030] [化 22]
Figure imgf000006_0001
で表される。ここで、 P1は水酸基の保護基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。前記水 酸基の保護基としては、一般的に水酸基の保護基として用いられているものであれ ば特に限定されないが、例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シン センス第 dliRAProtective Groups m Organic Synthesis, 3nd Εα. ノ、ァォ ドラ ダブリュ.グリーン（Theodora W. Green)著、ジョン ·ウィリ^ ~ ·アンド'サンズ (J OHN WILEY & SONS)出版、 1999年の 17頁〜 200頁に記載された保護基 が挙げられ、具体的には、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチ ル基、 ρ—メトキシベンジロキシメチル基、 ρ -トロベンジロキシメチル基、 tーブトキ シメチル基、 2—メトキシェトキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基、テ トラヒドロビラ-ル基、テトラヒドロフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、 1ーメチルー 1 メトキシェチル基、ァリル基、 t ブチル基、シクロへキシル基等のエーテル型保護基 ；ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、ジフエ-ルメチル基、フエネチル基、トリフエ- ルメチル基等のベンジル型保護基；トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプ 口ビルシリル基、 t—ブチルジメチルシリル基等のシリル型保護基;ァセチル基、クロ口 ァセチル基、トリフルォロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾィル基、 p メチルベンゾ ィル基等のァシル、又はァロイル型保護基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボ- ル基、ベンジロキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基等のカーボネート型保 護基；ジメチルホスフィエル基等のホスフィネート型保護基が挙げられる。前記水酸基 の保護基の中でも、反応中の保護基の安定性、又は脱保護の容易さの観点から、好 ましくはエーテル型保護基;ベンジル型保護基;又は、シリル型保護基であり、更に 好ましくはメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、 p—メトキシ ベンジロキシメチル基、 p -トロベンジロキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基、テトラヒドロビラ-ル 基、テトラヒドロフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基 、 t ブチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基、トリメチル シリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、又は t ブチルジメチルシリ ル基である。とりわけ好ましくは t ブチル基、ベンジル基であり、特に後述する 2—ハ 口エタノールあるいはエチレングリコールによる位置選択的開環反応の反応性の観 点からは、 t ブチル基が最も好ましい。
[0032] 前記不斉炭素の立体化学としては、絶対配置力 ¾又は Sのどちらであってもよい。
また、光学的に純粋な R体又は S体であってもよぐ R体に若干量の S体が混合したも のや又は S体に若干量の R体が混合したものであってもよい。
[0033] 上記一般式（5)で表される光学活性グリシドール誘導体は、例えば、 Journal of the Chemical Society し hemical Communications (22) , 1053— 1054, 1 980記載の方法によって、光学活性ェピクロロヒドリンとアルコールを反応させ、光学 活性クロロヒドリンとした後に、塩基を作用させることによって得ることが出来る。
[0034] 次に、本発明の製造方法における重要な中間体である光学活性グリセリン誘導体 は、一般式（1) ;
[0035] [化 23]
Figure imgf000007_0001
[0036] 又は一般式（2) ;
[0037] [化 24]
Figure imgf000007_0002
で表される。ここで、
Figure imgf000007_0003
*は前記一般式（5)における説明と同じであり、 Xはハロゲ ン原子を表す。前記ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子 、又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、又は臭素原子であり、更に好ま しくは塩素原子である。なお、一般式（1)及び (2)で表される光学活性グリセリン誘導 体は、医薬中間体として有用な文献未記載の新規ィ匕合物である。
[0039] 次に、本発明の製造方法におけるもう一つの重要な中間体である光学活性グリセリ ン誘導体は一般式 (3) ;
[0040] [化 25]
Figure imgf000008_0001
[0041] 又は一般式 (4) ;
[0042] [化 26]
Figure imgf000008_0002
[0043] で表される。ここで、
Figure imgf000008_0003
X、 *は前記一般式（1) , (2)における説明と同じであり、 R1 及び R2は置換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有して!/ヽ てもよ 、炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜20 のァラルキル基を表す。 R1と R2は同じであっても、異なっていても良い。置換基として は例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子;二 トロ基が挙げられ、置換基の数は 0〜3個が挙げられる。置換基を有してもよい炭素 数 1〜20のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル 基、 n ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 t ブチル基、 n—ペンチル基、イソ ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ォクチル基、 n—ドデシル基、 tードデシル基、クロ ロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルォロメチル基などがあげられる。置換基を有し てもよい炭素数 6〜20のァリール基としては、フエ-ル基、 1 ナフチル基、 2 ナフ チル基、 2 メチルフエ-ル基、 3 メチルフエ-ル基、 p メチルフエ-ル基、 2 ェ チルフエ-ル基、 3 ェチルフエ-ル基、 4 ェチルフエ-ル基、 2—メトキシフエ-ル 基、 3—メトキシフエ-ル基、 4—メトキシフエ-ル基、 2 -トロフエ-ル基、 m—-トロ フエ-ル基、 4—フエ-ルフエ-ル基、 p クロ口フエ-ル基、 p ブロモフエ-ル基な どがあげられる。置換基を有してもょ 、炭素数 7〜20のァラルキル基としてはべンジ ル基、 2 メチルベンジル基、 3 メチルベンジル基、 4 メチルベンジル基、 2—メト キシベンジル基、 3 エトキシベンジル基、 1 フエ-ルェチル基、 2 フエ-ルェチ ル基、 1一（4 メチルフエ-ル）ェチル基、 1一（4ーメトキシフエ-ル）ェチル基、 3— フエ-ルプロピル基、 2—フエ-ルプロピル基などがあげられる。好ましくは R1または R 2のいずれかもしくは両方がメチル基、ェチル基、フエ-ル基、 p—クロ口フエニル基、 又は p メチルフエ-ル基であり、更に好ましくは R1または R2の 、ずれ力もしくは両方 力 Sメチル基、 p—メチルフヱ-ル基である。また、 R1及び R2が同一である方力 反応の 容易さの点力も好ましぐ従って、 R1及び R2が同一でメチル基または p—メチルフエ- ル基であるのが最も好ま 、。
[0044] なお、一般式 (3)及び (4)で表される光学活性グリセリン誘導体は、医薬中間体とし て有用な文献未記載の新規化合物である。
[0045] 次に、本発明の生成物である光学活性 3 （ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体は、 一般式 (6) ;
[0046] [化 27]
Figure imgf000009_0001
[0047] で表される。ここで、
Figure imgf000009_0002
*は前記一般式（1)〜(4)と同じであり、 P2は水素原子、置 換基を有して 、てもよ 、炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有して!/、てもよ！/、炭 素数 2〜20のァルケ-ル基、置換基を有して!/ヽてもよ 、炭素数 6〜20のァリール基、 又は置換基を有していてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基、水酸基、メトキシ基、 ベンジロキシ基を表す。置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シァノ基、アミノ基、ヒドロキシアミ ノ基、炭素数 1〜12のアルキルアミノ基、炭素数 1〜12のジアルキルアミノ基、炭素 数 7〜 12のァラルキルアミノ基、炭素数 7〜 12のジァラルキルアミノ基、炭素数 1〜1 2のアルキルスルホ -ルァミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフル ォロメチル基、カルボキシル基、炭素数 1〜12のァシル基、炭素数 7〜12のァロイル 基、ヒドロキシル基、炭素数 1〜12のアルキルォキシ基、炭素数 7〜12のァラルキル ォキシ基、炭素数 6〜12のァリールォキシ基、炭素数 1〜12のァシルォキシ基、炭 素数 7〜 12のァロイルォキシ基、炭素数 3〜 12のシリルォキシ基、炭素数 1〜12の アルキルスルホニルォキシ基、又は炭素数 1〜12のアルキルチオ基等が挙げられ、 置換基の数は 0〜3個が挙げられる。置換基を有してもょ 、炭素数 1〜20のアルキル 基、置換基を有してもよい炭素数 6〜20のァリール基、置換基を有してもよい炭素数 7〜20のァラルキル基としては前記に同じである。置換基を有してもよ!、炭素数 2〜2 0のァルケ-ル基としては、ァリル基、ビュル基、 2—メチルプロべ-ル基、ブテュル 基があげられる。 P2として好ましくは、水素原子、 t—ブチル基、ァリル基、フエニル基 、ベンジル基、水酸基、メトキシ基、又はべンジロキシ基であり、更に好ましくはフエ- ル基、ベンジル基であり、とりわけ好ましくはべンジル基である。
[0048] 本発明にお 、て、一般式 (6)で表される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン 誘導体は、酸との塩を形成していてもよい。前記酸としては、光学活性な酸と非光学 活性な酸があり、前記光学活性な酸としては例えば、カンファースルホン酸塩等のス ルホン酸；リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸等のカルボン酸； N—（ベンゼンスルホ -ル） フエ二ルァラニン等の窒素上が保護されたアミノ酸が挙げられる。好ましくは安価に 入手可能な非光学活性な酸であり、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の 鉱酸;メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、シユウ酸等の カルボン酸等が挙げられる。
[0049] 次に、本発明の最終生成物である光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリンは式（ 8) ;
[0050] [化 28]
Figure imgf000011_0001
[0051] で表される。ここで、 *は不斉炭素原子を表す。
[0052] 本発明にお 、て、一般式 (8)で表される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン は酸との塩を形成していてもよい。前記酸としては、光学活性な酸と非光学活性な酸 があり、前記光学活性な酸としては例えば、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸； リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸等のカルボン酸； N—（ベンゼンスルホ -ル）フヱ-ル ァラニン等の窒素上が保護されたアミノ酸が挙げられる。好ましくは安価に入手可能 な非光学活性な酸であり、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の鉱酸;メタ ンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、シユウ酸等のカルボン 酸等が挙げられる。
[0053] 続いて、本発明の製造方法について説明する。
[0054] まずは、前記式（5)で表される光学活性グルシドール誘導体に対し、 2—ハロェタノ ール、又はエチレングリコールを作用させることにより、前記式（1)又は前記式（2)で 表される光学活性グリセリン誘導体を製造する工程について説明する。
[0055] ここで反応させるアルコールとして、 2—ハロエタノールを用いた場合には前記式（1 )で表される光学活性グリセリン誘導体が、エチレングリコールを用いた場合には前 記式（2)で表される光学活性グリセリン誘導体が、それぞれ得られる。ここで使用され る 2—ハロエタノールとしては、具体的には 2—フルォロエタノール、 2—クロ口エタノ ール、 2—ブロモエタノール、 2—ョードエタノール等が挙げられ、そのなかでも、 2— クロ口エタノールを用いるのが好まし 、。
[0056] ここで、前記 2—ハロエタノール、又はエチレングリコールの使用量としては、前記 光学活性グルシドール誘導体（5)に対し、好ましくは 1〜： LOO倍モル量であり、更に 好ましくは 1〜 20倍モル量である。
[0057] 本工程は反応時間の短縮、反応収率の向上、試剤の削減、副生物の抑制、又は 反応温度の低下のいずれかを改善する目的で更に触媒を用いて行なうとよい。前記 触媒としては例えば、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム、塩 化アルミニウム、塩化スカンジウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、四 塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、イツトリビゥムトリフラート、スカンジウムト リフラート、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、又はアルミニウムプロポキ シド等のルイス酸；トリフルォロ酢酸、トリクロ口酢酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、 又は安息香酸等のブレンステッド酸;塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、臭化テトラプチ ルアンモ-ゥム、又は硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム等の 4級アンモ-ゥム塩；臭 化トリフエ-ルメチルホスホ-ゥム、又は塩化トリフエ-ルメチルホスホ-ゥム等の 4級 ホスホ-ゥム塩；塩化鉄（111)、又は 2, 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノベンゾキノン等の ラジカル発生剤；フッ化セシウム、フッ化カリウム、又はフッ化ナトリウム、フッ化カルシ ゥム等のアルカリ金属フッ化物もしくはアルカリ土類金属フッ化物等が挙げられる。ま た、エチレングリコールを反応させる場合に限り、水酸化リチウム、水酸ィ匕ナトリウム、 又は水酸ィ匕カリウム等のアルカリ金属水酸ィ匕物；水酸ィ匕カルシウム、水酸化バリウム、 又は水酸ィ匕マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸ィ匕物;炭酸ナトリウム、炭酸力リウ ム、又は炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭酸マグネシウム等のアルカリ土類 金属炭酸塩を用いることができる。好ましくは、三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩ィ匕ジルコニウム、チタンプ ロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムプロポキシド、トリクロ口酢酸、酢 酸、プロピオン酸、塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、臭化テトラプチルアンモ-ゥム、硫 酸水素テトラプチルアンモ-ゥム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、 フッ化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 又は炭酸セシウムである。さらに好ましくは三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、塩 化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、チタンプロボ キシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムプロポキシド、トリクロ口酢酸、酢酸、プ ロピオン酸、塩ィ匕テトラプチルアンモ-ゥム、臭化テトラプチルアンモ-ゥム、硫酸水 素テトラプチルアンモ-ゥム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、又は炭酸セシウムであり、とりわけ好ましくは炭酸セシウムである。これらは 単独で用いてもよぐ 2種以上を併用してもよい。 [0058] 前記触媒の使用量としては、反応が円滑に進行する最小量を使用すればよい。好 ましくは前記光学活性グルシドール誘導体（5)に対し、 0. 001〜10倍モル量であり 、更に好ましくは 0. 01〜3倍モル量である。
[0059] 本反応には反応溶媒は特に必要なぐ前記 2—ハロエタノール、又はエチレンダリ コールをそのまま反応溶媒として使用することができる。また、反応液の流動性を確 保するために反応溶媒を用いる場合は、例えば水;テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキ サン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸 イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、へキサン等の炭化水素系溶 媒;アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒;ァセトニトリル、プロピオ-トリル等 の-トリル系溶媒；塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒； N, N—ジメチル ホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒;ジメチルスルホキシド等 のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンゥレア等のウレァ系溶媒；へキサメチルホ スホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくはテトラヒド 口フラン、酢酸ェチル、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよぐ 2種以 上を併用してもよい。 2種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記 反応溶媒の使用量としては、前記光学活性グルシドール誘導体 (5)に対し、好ましく は 50倍重量以下、更に好ましくは 20倍重量以下である。
[0060] 反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から— 30〜200 °Cであり、更に好ましくは—10〜120°Cである。
[0061] 反応時間として好ましくは、収率向上の観点から 5分〜 24時間であり、更に好ましく は 30分〜 12時間である。
[0062] 反応の際の前記式（5)で表される光学活性グリシドール誘導体、 2—ハロエタノー ル又はエチレングリコール、添加剤、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限さ れない。反応後の処理としては、反応液力 生成物を取得するための一般的な処理 を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液力 そのまま減圧加熱等の操作により 過剰の原料および反応溶媒を留去するか、若しくは、反応終了後の反応液に水、ま た必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水 溶液、或いは塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽 出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、へキサン 等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶 媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、 後続工程に使用できる十分な純度を有している力 後続工程の収率、若しくは後続 工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマ トグラフィ一等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
[0063] 次に、前記式（1)又は（2)で表される光学活性グリセリン誘導体の水酸基をスルホ 二ルイ匕することにより、前記式（3)又は前記式 (4)で表される光学活性グリセリン誘導 体を製造する工程について説明する。
[0064] 前記式（1)または（2)で表される光学活性グリセリン誘導体は前述の方法で得られ た反応液をそのまま用いてもよいし、単離、精製したものを用いても良い。
[0065] 本工程にぉ 、て、前記式（1)で表される光学活性グリセリン誘導体をスルホ-ルイ匕 すれば前記式（3)で表される光学活性グリセリン誘導体が、前記式（2)で表される光 学活性グリセリン誘導体をスルホニル化すれば前記式 (4)で表される光学活性グリセ リン誘導体が、それぞれ得られる。
[0066] 本工程は、塩基存在下にスルホ二ル化剤を用いることにより行うことができる。ここで 、前記スルホ -ル化剤としては、ハロゲン化スルホ -ル、又はスルホン酸無水物等が 挙げられる。ハロゲン化スルホ-ルとしては例えば、塩化メタンスルホ -ル、塩化エタ ンスルホ -ル、塩化クロロメタンスルホ -ル、塩化ベンゼンスルホ -ル、塩化 p—メチ ルベンゼンスルホ -ル、塩化 p—クロ口ベンゼンスルホ -ル、又は塩化 m—-トロベン ゼンスルホ-ル等が挙げられ、スルホン酸無水物としては例えば、無水トリフルォロメ タンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホ -ル、又は塩化 p—メチ ルベンゼンスルホ-ルである。これらは単独で用いても良いし、 2種以上を組み合わ せて用いても良い。
[0067] 前記スルホニル化剤の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（1)に対し て好ましくは 1〜10倍モル量であり、更に好ましくは 1〜4倍モル量である。また前記 光学活性グリセリン誘導体（2)に対しては、好ましくは 2〜20倍モル量であり、更に好 ましくは 2〜8倍モル量である。前記塩基については特に制限されないが、第 3級アミ ン類が好ましぐ例えばトリェチルァミン、トリ n—ブチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルビペリジン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N, N—ジメチルァミノ ピリジン、 1, 4 ジァザビシクロオクタン等が挙げられる。更に好ましくはトリエチルァ ミンである。
[0068] 前記塩基の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（1)に対して、好ましく は 1〜10倍モル量であり、更に好ましくは 1〜4倍モル量である。また前記光学活性 グリセリン誘導体（2)に対しては、好ましくは 2〜20倍モル量であり、更に好ましくは 2 〜8倍モル量である。
[0069] 本工程の反応溶媒としては、塩基をそのまま反応溶媒として使用してもよいし、又 はテトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のェ 一テル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルェ ン、へキサン等の炭化水素系溶媒;アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒； ァセトニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム等の ハロゲン系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミ ド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレァ等 のゥレア系溶媒；へキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用 いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、トルエン等が挙げられる。こ れらは単独で用いてもよぐ 2種以上を併用してもよい。 2種以上併用する場合、その 混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記光学活性グリセ リン誘導体（1)又は（2)に対し、好ましくは 50倍重量以下、更に好ましくは 20倍重量 以下である。
[0070] 反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から— 30〜80°C であり、更に好ましくは—10〜50°Cである。
[0071] 反応時間として好ましくは、収率向上の観点から 5分〜 20時間であり、更に好ましく は 30分〜 5時間である。
[0072] 反応の際の一般式（1)又は（2)で表される光学活性グリセリン誘導体、スルホニル ィ匕剤、塩基、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。
[0073] 反応後の処理としては、反応液力 生成物を取得するための一般的な処理を行え ばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸ィ匕ナトリウム水溶 液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、あるいは塩酸水溶液、硫酸水溶 液等の酸水溶液をカ卩えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェチル エーテル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽 出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が 得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有 しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高 める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により 、さらに純度を高めてもよい。
[0074] 次に、前記式（3)又は (4)で表される光学活性グリセリン誘導体と一般式（7)；
P2NH (7)
2
(式中、 P2は前記に同じ。）で表されるアミンを反応させることにより、前記式 (6)で表 される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体又はその塩を製造する工程 について説明する。
[0075] 前記式（3)または (4)で表される光学活性グリセリン誘導体は前述の方法で得られ た反応液をそのまま用いてもよいし、単離、精製したものを用いても良い。
[0076] 本工程において、光学活性グリセリン誘導体（3)にァミン（7)を反応させても、光学 活性グリセリン誘導体 (4)にァミン（7)を反応させても、光学活性 3—（ヒドロキシメチ ル)モルホリン誘導体 (6)を得ることが出来る。
[0077] ここで、前記アミン（7)としては具体的には、アンモニア、ヒドロキシァミン類、又は第 1級ァミン類が挙げられる。ヒドロキシァミン類として具体的には例えば、ヒドロキシアミ ン、メトキシァミン、エトキシァミン、ベンジルロキシァミン等が挙げられ、第 1級ァミン類 としては例えば、ァリルァミン、メチルァミン、ェチルァミン、ブチルァミン、 t—ブチル ァミン、ァ-リン、 p—メトキシァ-リン、 p—クロロア-リン、 p—ァミノフエノール、 p—メ チルァ-リン、ベンジルァミン、メトキシベンジルァミン、 1—フエネチルァミン等が挙げ られる。好ましくは、アンモニア、ヒドロキシァミン、メトキシァミン、ベンジロキシァミン、 ァリルァミン、 tーブチルァミン、又はベンジルァミン等であり、更に好ましくはべンジル ァミンである。 [0078] 前記アミン（7)の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（3)又は (4)に対 し、好ましくは 1〜10倍モル量であり、更に好ましくは 1〜5倍モル量である。
[0079] また、本反応はァミン（7)とは異なる塩基の共存下に反応を行ってもよ!、。ここで、 前記塩基としては特に制限されないが、トリェチルァミン、トリ n—プチルァミン、 N—メ チルモルホリン、 N—メチルビペリジン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N, N ージメチルァミノピリジン、 1, 4ージァザビシクロ [2, 2, 2]オクタン等の第 3級ァミン 類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。好まし くはトリエチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、更に好ましくはトリエチルァ ミンである。前記塩基の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（3)又は (4) に対し、好ましくは 1〜20倍モル量であり、更に好ましくは 1〜5倍モル量である。
[0080] 本反応には反応溶媒は特に必要なぐ前記アミン (7)をそのまま反応溶媒として使 用することができる。また、前記塩基が第 3級ァミン類の場合もこれを反応溶媒として 用いることができる。反応液の流動性を確保するためにさらに反応溶媒を用いる場合 は、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テト ラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ ル系溶媒；酢酸ェチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、 へキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルェチルケトン等のケトン系溶媒；ァセ トニトリル、プロピオ-トリル等の-トリル系溶媒;塩化メチレン、クロ口ホルム等のハロ ゲン系溶媒； N, N ジメチルホルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド等のアミド系 溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンゥレア等のゥ レア系溶媒;へキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用い てもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用 いてもよぐ 2種以上を併用してもよい。 2種以上併用する場合、その混合比は特に制 限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（3)又は (4)に対し、好ま しくは 50倍重量以下、更に好ましくは 20倍重量以下である。
[0081] 反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から 0〜200°Cで あり、更に好ましくは 40〜120°Cである。 [0082] 反応時間として好ましくは、収率向上の観点から 5分〜 30時間であり、更に好ましく は 30分〜 15時間である。
[0083] 反応の際の光学活性グリセリン誘導体 (3)又は (4)、ァミン (7)、塩基、及び反応溶 媒の添加方法や添加順序は特に制限されな 、。
[0084] 反応後の処理としては、反応液力 生成物を取得するための一般的な処理を行え ばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、または必要に応じて塩酸水溶液、硫酸 水溶液等の酸水溶液をカ卩えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸ェチル、ジェ チルエーテル、塩化メチレン、トルエン、へキサン等を用いて抽出操作を行う。得られ た抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物 が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を 有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに 高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法に より、さらに純度を高めてもよい。
[0085] なお本工程の反応は、前記光学活性グリセリン誘導体（3)又は (4)の不斉炭素の 立体化学が、反転を伴って進行する。即ち、前記光学活性グリセリン誘導体 (3)又は (4)の絶対配置が Sの場合、前記 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体 (6)の絶対 配置は Rとなり、その光学純度はほぼ維持されている。また同様に、前記光学活性グ リセリン誘導体（3)又は (4)の絶対配置カ¾の場合は、前記 3—（ヒドロキシメチル)モ ルホリン誘導体 (6)の絶対配置は Sとなり、その光学純度もほぼ維持されている。す なわち、本発明の製造方法においては、原料である光学活性グリシドール誘導体 (5 )の光学純度が、 目的とする 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体 (6)、そして最終 生成物 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン（8)の光学純度にほぼ反映される。従って、 光学純度の高い 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体（6)または 3—（ヒドロキシメ チル)モルホリン（8)を得た 、場合には光学純度の高!ヽグリシドール誘導体（5)を原 料として用いれば良い。
[0086] 次に、前記光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体 (6)を脱保護すること により、前記式 (8)で表される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン又はその塩 を製造する工程について説明する。ここで、 P1の脱保護については、保護基の種類 に応じて好適に選択すればよい。例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガ二 ック ·シンセシス第 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, 3nd Ed . )、テオドラ ダブリュ.グリーン (Theodora W. Green)著、ジョン'ゥイリ一'アンド 'サンズ (JOHN WILEY & SONS)出版、 1999年、 17頁〜 200頁に記載され た方法に従って、保護基に応じて脱保護するとよい。具体的には例えば、前記光学 活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体 (6)における P1カ^ーブチル基である場 合は、塩酸、臭化水素酸などの酸水溶液を作用させることで、これを脱保護すること ができる。また、 P1がべンジル基である場合は、メタノール、エタノール等の溶媒中で 、パラジウム炭素等の遷移金属触媒存在下に水素を作用させることにより、脱保護す ることがでさる。
[0087] また、 P2がァミンの保護基である場合は、前記プロテクティブ'グループス'イン'ォ ーガニック ·シンセシス弟 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, 3n d Ed. )の 494〜653頁に記載された方法に従って、脱保護するとよい。具体的に は例えば、前記光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン誘導体 (6)において P2が ァリル基である場合は、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、カリウム t—ブトキシド等の 塩基を作用させることで、これを脱保護することができる。また、 P2がべンジル基であ る場合は、メタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の遷移金属触媒存在下で水素 を作用させることにより、脱保護することができる。また、 P2が水酸基、メトキシ基、又は ベンジロキシ基である場合は、エタノール等の溶媒中、ラネーニッケル触媒等の遷移 金属触媒存在下で水素を作用させることにより、脱保護することが可能である。
[0088] 本工程において、 P1と P2の脱保護はどちらを先に行ってもよぐ同時に行える場合 には、同時に行ってもよい。同時に脱保護を行う方が、工程としては簡略になり好まし い。
実施例
[0089] 以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施 例に限定されるものではない。
実施例 1 (R)—1— (ベンジロキシ）—3— (2—クロ口エトキシ）—2—プロパノールの 製造 [0090] [化 29]
Figure imgf000020_0001
[0091] 2 クロ口エタノール（24. 2g、 300mmol)に三フッ化ホウ素 ·エーテル錯体（0. 28 g、 2mmol)を溶解させ、内温— 15°Cに冷却した。これに（R) ベンジルグリシジル エーテル（3. 28g、 20mmol、光学純度： 98%ee. )を 30分かけて滴下した。同温度 で 5時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20ml、トルエン 20mlを加えて 水解した。水層を分離した後に減圧濃縮することにより、標題化合物（5. 27g、収率： 68%、純度： 62重量％)を得た。
[0092] JH NMR (400MHZ, CDC13)： δ 7. 36— 7. 25 (m, 5H) , 4. 56 (s, 2H) , 4. 0 0- 3. 98 (m, 1H) , 3. 76— 3. 72 (m, 2H) , 3. 67— 3. 50 (m, 6H) , 4. 56 (s, 2H) 2. 62 (brs, 1H)
実施例 2 (R) - 2- (ベンジロキシ）一 1— [ (2—クロ口エトキシ)メチル]ェチル メタ ンスルホネートの製造
[0093] [化 30]
Figure imgf000020_0002
[0094] 実施例 1に記載の方法にて製造した (R)—1— (ベンジロキシ） - 3- (2—クロロェ トキシ） 2 プロパノール（4. 0g、 lOmmol)をトルエン（40ml)、塩化メタンスルホ 二ノレ（2. 79g、 24mmol)と混合し、 5。Cに冷去口した。これにトリエチノレアミン（2. 73g、 27mmol)を 30分かけて滴下した。滴下終了後、 25°Cまで昇温し、 14時間反応を行 つた。水（15ml)を加えて水解し、有機層をさらに水（15ml)で洗浄した。減圧下に溶 媒を留去することにより、標題化合物（5. 43g、収率： 100%、純度： 76重量％)を得 た。 [0095] Ή NMR (400MHz, CDC13)： δ 7. 37— 7. 33 (m, 5H), 4. 89—4. 86 (m, 1 H), 4.40-4. 38 (dd, 2H), 3. 67— 3. 50 (m, 8H), 3. 08 (s, 3H)
実施例 3 (R)—1— (ベンジロキシ） 3— (2 ヒドロキシエトキシ） 2 プロパノー ルの製造
[0096] [化 31]
Figure imgf000021_0001
[0097] (R)—ベンジルグリシジルエーテル（3. 28g、 20mmol、光学純度： 98%ee. )、ェ チレングリコール（12.40g、 198mmol)、 20重量0 /0水酸ィ匕ナトリウム水溶液（8. 00 g, 40mmol)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（1. 69g、 5mmol)を混合した後、 50°C、 4時間攪拌した。これに酢酸ェチル (40ml)、水（20ml)をカ卩えて抽出し、水 層を酢酸ェチル（ 20ml)で 3回抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮することにより 、標題化合物（6. 80g、収率: 64%、純度: 42重量％)を得た。
[0098] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :7. 36— 7. 25 (m, 5Η), 4. 55 (s, 2H), 4.
08-3. 98 (m, 1H), 3. 72— 3. 53 (m, 8H), 3. 01(brs, 1H), 2. 68(brs, 1H )
実施例 4 (R)— 2 （ベンジロキシ） 1 { [2 （メチルスルホ -ルォキシ）エトキシ] メチル }ェチル メタンスルホネートの製造
[0099] [化 32]
Figure imgf000021_0002
[0100] 実施例 3に記載の方法にて製造した (R)—1— (ベンジロキシ） -3- (2—ヒドロキ シエトキシ）ー2 プロパノール（3. 19g、 6mmol)、酢酸ェチル（20ml)、トリェチル ァミン（3. 03g、 30mmol)を混合した後に、 5°Cに冷却した。これに、塩化メタンスル ホニル（2. 29g、 20mmol)を加えて 1時間攪拌した。これに酢酸ェチル（20ml)、水 (20ml)を加えて抽出し、有機層を水（20ml)で洗浄後、減圧濃縮した。得られた濃
T
S
縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（2. 1 0g、収率： 78%、純度： 85重量％)を得た。
[0101] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ： 7. 36— 7. 25 (m, 5H) , 4. 93— 4. 85 (m, 1H) , 4. 55 (t, 2H) ,へ S 4. 34 (dd, 2H) , 3. 78— 3. 68 (m, 6H) , 3. 07 (s, 3H) , 3. 02 (s, 3H) B
実施例 5 (R) - 2- ({2— [ (4 メチルフエ-ル)スルホ-ルォキシ ] 3 [ (フエ- ルメチル）ォキシ]プロピル }ォキシ）ェチル 4 メチルベンゼンスルホネートの製造 [0102] [化 33]
[0103] 実施例 3に記載の方法にて製造した (R)—1— (ベンジロキシ）—3— (2—ヒドロキ シェトキシ）— 2 プロノ V—ル（2. 53g、 5mmol)、トリェチルァミン（2. 49g、 25m mol)、酢酸ェチル（25ml)を混合した後に、 5°Cに冷却した。塩化 p—メチルベンゼ ンスルホ-ル（4. 69g、 25mmol)を酢酸ェチル（10ml)に溶解させ、先の混合液に 30分かけて添加した。添加終了後 25°Cに昇温し、更に 2時間攪拌した。飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液 (20ml)を加えて水解し、水層を分離した。得られた有機層を減 圧濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、モノトシル体（1. 6 g、収率： 55%、純度： 90重量％)を得た。これに、塩化 p メチルベンゼンスルホ- ル（0. 96g、 5mmol)、酢酸ェチル（20ml)と混合した後に、 5°Cに冷却した。これに 1, 4 ジァザビシクロ [2, 2, 2]才クタン（0. 71g、 6mmol)を 15分力、けて添カロし、添 加終了後、 25°Cに昇温して更に 2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 Oml)を加えて水解し、水層を分離後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（1. 68g、収率 ： 76%、純度： 91重量％)を得た。 [0104] Ή NMR (400MHz, CDC13) δ :7. 77— 7. 72 (m, 4H), 7. 35— 7. 19 (m, 9H), 4. 64—4. 61 (m, 1H), 4.40 (dd, 2H)4. 09 (t, 2H), 3. 60— 3.45 (m , 6H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
実施例 6 (S) 3—（ベンジロキシメチル） N べンジルモルホリンの製造
[0105] [化 34]
Figure imgf000023_0001
[0106] 実施例 2に記載の方法にて製造した (R) -2- (ベンジロキシ）— 1— [(2 クロロェ トキシ）メチル]ェチル メタンスルホネート（2. 0g、 6mmol、 97重量0 /0)、ベンジルァ ミン（3. 2g、 30mmol)を混合した後に、 90°Cで 12時間攪拌した。酢酸ェチル（30m 1)、飽和重曹水（20ml)を加えて抽出し、水層を分離した。有機層を減圧濃縮した後 に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（1. 25g 、収率: 68%、純度： 97重量％、光学純度： 96%ee. )を得た。
[0107] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :7. 35— 7、 22 (m, 10Η)4. 50 (s, 2Η) , 4.
05 (d, 1H), 3. 86-3. 83 (m, 1H), 3. 72— 3. 50 (m, 5H), 3. 33 (s, 1H), 2 . 70-2. 62 (m, 2H), 2. 30— 2. 25 (m, 1H)
尚、光学純度は下記の HPLC分析条件にて測定した。カラム： CHIRAL PAK AD-H (250mm X Φ4. 6mm、ダイセル化学）、溶媒：へキサン ZlPA=20Zl (v olZvol)、流速： 1. Oml/min,カラム温度： 30°C、検出波長： 210nm
実施例 7 (S)— 1— [ 1 , 1 (ジメチノレエチノレ)ォキシ] 3— [ (2 ヒドロキシェチル )ォキシ] 2—プロパノールの製造
[0108] [化 35]
Figure imgf000023_0002
[0109] (S) tーブチルダリシジルエーテル（1.3g、 10mmol、光学純度： 97%ee. )、ェ チレングリコール（6.2g、 lOOmmol)、フッ化セシウム（0.3g、 2mmol)を混合した 後に、 120°Cで 4時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸ヱチル（100ml)を加え、水（ 50ml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製することにより、標題化合物（1.68g、収率 :86%)を得た。
[0110] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :4. 17(d, 2Η), 3. 98— 3. 47 (m, 9H), 1.
24 (s, 9H)
実施例 8 (S)-2-{[3-[(l, 1-ジメチル)ォキシ] 2 (メチルスルホ-口キシ) プロピル]ェチル メタンスルホネートの製造
[0111] [化 36]
Figure imgf000024_0001
[0112] 実施例 7に記載の方法により製造した（S)— 1 [1, 1 （ジメチルェチル)ォキシ] —3— [(2 ヒドロキシェチル）ォキシ ]—2 プロパノール（1.65g、 9mmol)、トリエ チルァミン（3.93g、 39mmol)を混合し、 5°Cに冷却した。塩化メタンスルホ-ル（3. 47g、 30mmol)を 30分かけて滴下し、同温度で 2時間攪拌した。水（20ml)で 2回 洗浄し、有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す ることにより、標題化合物（2. llg、収率： 70%)を得た。
[0113] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :4. 77—4. 74 (m, 1Η), 4. 35 (d, 2H), 3.
79-3.70 (m, 4H), 3.65(ddd, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.21(9 H)
実施例 9 (R)-3- (t—ブトキシメチル）—N べンジルモルホリンの製造
[0114] [化 37] '、メ Bu
[0115] 実施例 8に記載の方法にて製造した (S)— 2— { [3— [(1, 1—ジメチル)ォキシ]— 2—（メチルスルホ-口キシ）プロピル]ェチル メタンスルホネート（1. 80g、 5mmol) 、ベンジルァミン（3.46g、 20mmol)を混合し、 80°Cで 8時間攪拌した。酢酸ェチル (30ml)を加えた後に、水（15ml)で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（787. 8mg、収率： 5 7%、光学純度： 97%ee. )を得た。
[0116] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :7.40— 7. 25 (m, 5Η) , 3. 95 (dd, 2H) , 3 . 75-3. 55 (m, 4H), 3. 51 (dd, 2H), 2. 60— 2. 55 (m, 2H), 2. 20(ddd, 1 H), 1. 20 (s, 9H)
尚、光学純度は下記の HPLC分析条件にて測定した。カラム： CHIRAL PAK AD-H (250mm X Φ4. 6mm、ダイセル化学）、溶媒：へキサン ZlPA=99Zl (v olZvol)、流速： 1. Oml/min,カラム温度： 30°C、検出波長： 254nm
実施例 10 (S) -3- (ヒドロキシメチル）—N—べンジルモルホリンの製造
[0117] [化 38]
Figure imgf000025_0001
[0118] 実施例 9に記載の方法にて製造した (R)— 3— t—ブトキシメチル— N—ベンジルモ ルホリン（149. 8mg、 0. 6mmol)、 6規定塩酸水溶液（3ml)を混合し、 100。Cで 30 分攪拌した。 30重量％水酸ィ匕ナトリウム水溶液にて ρΗΙΟ. 0に調整し、酢酸ェチル (30ml)で抽出した。水（20ml)で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧濾過後、溶媒を減圧下に留去することにより、標題化合物（116. 8mg、収率： 9 9%、光学純度： 97%ee. )を得た。
[0119] JH NMR (400MHZ, CDC13) δ :7.38— 7. 28 (m, 5H), 4. 17(d, 1H), 3.
97 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.78— 3.64 (m, 2H), 3.60— 3.45 (m, 2H) 3.25 (d, 1H), 2.70(ddd, 1H), 2.60— 2.57 (m, 1H), 2.37(ddd, 1H) 尚、光学純度は下記の HPLC分析条件にて測定した。カラム： CHIRAL PAK AD-H (250mm X Φ4.6mm、ダイセル化学）、溶媒：へキサン ZlPA=95Z5 (v olZvol)、流速： 1. Oml/min,カラム温度： 30°C、検出波長： 254nm
実施例 11 (S)-3- (ヒドロキシメチル)モルホリン酢酸塩の製造
[0120] [化 39]
Figure imgf000026_0001
[0121] 実施例 10に記載の方法にて製造した (S) -3- (ヒドロキシメチル）—N べンジル モルホリン（103mgゝ 0. 5mmol)、酢酸（30mg、 0. 5mmol)、メタノール（4ml)、 10 %ノ ラジウム炭素（lOmg)を混合し、減圧下にて水素置換 (一気圧)した。 23°Cで 15 時間攪拌し、触媒をろ別した後、溶媒を留去し、標題化合物 (90.8mg、収率 :100 %)を取得した。
[0122] JH NMR (400MHZ, D20) δ :4. 25 (d, 2Η), 3. 85 (dd, 2H), 3. 78 (dd, 2 H), 3.52(ddd, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.32(ddd, 1H), 1.92(s, 3H) 実験例 12 (R) 3 （t ブトキシメチル） N フエ-ルモルホリンの製造
[0123] [化 40]
Figure imgf000026_0002
[0124] 実施例 8に記載の方法にて製造した (S)— 2— {[3— [(1, 1ージメチル)ォキシ] 2 （メチルスルホニ口キシ）プロピル]ェチル メタンスルホネート（2. 0g、6mmol)、 ァ-リン（2. 41g、 26mmol)、トリェチルァミン（1. 57g、 16mmol)を混合し、 80°C
C
で 8時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによ り、標題ィ匕合物（741. 7mg、収率： 24%)を得た。
¾ NMR (400MHZ, CDC13) δ : 7. 25 (t, 2Η) , 6. 86 (d, 2H) , 6. 79 (t, 1 H) , 4. 14 (d, 1H)， \ H 3. 98 (dd, 1H) , 3. 70— 3. 62 (m, 4H) , 3. 30— 3. 05 (m , 3H) , 1. 2 (s, 9H) B
実施例 13 (R)—1— (ベンジロキシ） 3— (2 クロ口エトキシ） 2 プロパノール の製造
[0125] [化 41]
Figure imgf000027_0001
[0126] 2 クロ口エタノール（1. 21g、 15mmol)、ピノくリン酸（306. 4mg、 3mmol)、（R) ベンジルグリシジルエーテル（164. 2mg、 lmmol、光学純度： 98%ee. )を混合 し、 90〜100°Cにて 48時間攪拌した。室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（20ml)、トルエン（20ml)をカ卩えて水解した。水層を分離した後に減圧 濃縮することにより、標題化合物（154. 8mg、収率： 64%)を得た。
実施例 14 (R)—1— (ベンジロキシ） 3— (2 クロ口エトキシ） 2 プロパノール の製造
[0127] [化 42]
[0128] 2 クロ口エタノーノレ（1. 21g、 15mmol)、チタンプロポキシド（568mg、 2mmol)、
(R)—ベンジルグリシジルエーテル（164. 2mg、 lmmol、光学純度： 98%ee. )を 混合し、 25°Cにて 92時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、トルェ ン（20ml)を加えて水解した。水層を分離した後に減圧濃縮することにより、標題ィ匕 合物（73. 8mg、収率： 31 %)を得た。
実施例 15 (R)— 3— (t—ブトキシメチル）—N ベンジルモルホリンの製造
[0129] [化 43]
Figure imgf000028_0001
[0130] (S) tーブチルダリシジルエーテル（1. 3g、 10mmol、光学純度： 97%ee. )、ェ チレングリコール（6. 2g、 lOOmmol)、フッ化カリウム（0. 2g、 3mmol)を混合した後 に、 100°Cで 13時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸ェチル（100ml)を加え、水（5 Oml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに て精製することにより、（S)— 1— [1, 1— (ジメチルェチル)ォキシ ]—3— [ (2—ヒドロ キシェチル）ォキシ ] 2 プロパノールを得た。これに、トリェチルァミン（2. 53g、 2 5mmol)を混合し、 5°Cに冷却した。塩化メタンスルホ-ル（2. 86g、 25mmol)を 30 分かけて滴下し、同温度で 2時間攪拌した。水（20ml)で 2回洗浄し、有機層を減圧 濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（S)— 2— { [3— [ ( 1 , 1 ジメチル）ォキシ] 2 (メチルスルホ-口キシ）プロピル]ェチル メ タンスルホネートを得た。これに、ベンジルァミン（5. 35g、 50mmol)を混合し、 80°C で 5時間攪拌した。酢酸ェチル（50ml)を加えた後に、水（20ml)で洗浄し、有機層 を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標 題化合物（1. 22g、収率: 47%)を得た。
実施例 16 (R)— 3— (t—ブトキシメチル）—N ベンジルモルホリンの製造
[0131] [化 44]
Figure imgf000028_0002
[0132] (S) tーブチルダリシジルエーテル（1. 3g、 10mmol、光学純度： 97%ee. )、ェ チレングリコール（6. 2g、 lOOmmol)、炭酸セシウム（0. 98g、 3mmol)を混合した 後に、 100°Cで 13時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸ヱチル（100ml)を加え、水 (50ml)で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー にて精製することにより、（S)— 1— [1, 1— (ジメチルェチル)ォキシ ]—3— [ (2—ヒ ドロキシェチル）ォキシ ]—2 プロパノールを得た。これに、トリェチルァミン（2. 53g 、 25mmol)を混合し、 5°Cに冷却した。塩化メタンスルホ-ル（2. 86g、 25mmol)を 30分かけて滴下し、同温度で 2時間攪拌した。水（20ml)で 2回洗浄し、有機層を減 圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 (S) - 2 — { [3— [ ( 1 , 1 ジメチル）ォキシ] 2 (メチルスルホ-口キシ）プロピル]ェチル メタンスルホネートを得た。これに、ベンジルァミン（5. 35g、 50mmol)を混合し、 80 °Cで 5時間攪拌した。酢酸ェチル（50ml)を加えた後に、水（20ml)で洗浄し、有機 層を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 標題化合物（1. 47g、収率 : 56%)を得た。
実施例 17 (S) - l - [l, 1 - (ジメチノレエチノレ)ォキシ] 3— [ (2 ヒドロキシェチ ル）ォキシ] 2—プロパノールの製造
[0133] [化 45]
Figure imgf000029_0001
[0134] (S)—tーブチルダリシジルエーテル（2. 6g、 20mmol)、エチレングリコール（24.
8g、 400mmol)、塩化鉄（III) (1. 2g、 7mmol)を混合した後に、 120°Cで 3時間攪 拌した。室温まで放冷し、酢酸ェチル（100ml)をカ卩え、水（50ml)で洗浄した。有機 層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、 標題化合物（1. 35g、収率 : 35%)を得た。
実施例 18 (S) - l - [l, 1 （ジメチルェチル)ォキシ ] 3—[ (2 ヒドロキシェチ ル）ォキシ] 2—プロパノールの製造
[0135] [化 46]
Figure imgf000030_0001
[0136] (S)—tーブチルダリシジルエーテル（1. 3g、 lOmmol)、エチレングリコール（22.
3g、 358mmol)、硫酸水素テトラプチルアンモ -ゥム（0. 7g)を混合した後に、 120 °Cで 12時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸ェチル（100ml)をカ卩え、水（200ml) で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製することにより、標題化合物（1. 03g、収率 : 53%)を得た。
産業上の利用可能性
[0137] 本発明によれば、安価且つ入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に、また商 業規模で、光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン類を製造することが可能である

Claims

請求の範囲
一般式 (1) ;
Figure imgf000031_0001
(式中、 P1は水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を 表す。）又は一般式 (2) ;
[化 2]
Figure imgf000031_0002
(式中、
Figure imgf000031_0003
*は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体。
[2] P1がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、 p メトキシベン ジロキシメチル基、 p -トロベンジロキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、 2—メトキシ エトキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基、テトラヒドロビラ-ル基、テ トラヒドロフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、 t— ブチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基、トリメチルシリ ル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、又は tーブチルジメチルシリル基 である、請求項 1に記載の光学活性グリセリン誘導体。
[3] Xが塩素原子である請求項 1または 2に記載の光学活性グリセリン誘導体。
[4] P1が t—ブチル基またはべンジル基である、請求項 1〜3のいずれかに記載の光学 活性グリセリン誘導体。
[5] 一般式 (3) ;
[化 3]
Figure imgf000032_0001
(式中、 P1は水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を 表す。 R1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有して V、てもよ 、炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜2 0のァラルキル基を表す。）又は一般式 (4)；
[化 4]
Figure imgf000032_0002
(式中、
Figure imgf000032_0003
*は前記に同じ。 R2は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表し、 R1と R2は同じであっても、異なつ て 、ても良 、）で表される光学活性グリセリン誘導体。
[6] P1がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、 p メトキシベン ジロキシメチル基、 p -トロベンジロキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、 2—メトキシ エトキシメチル基、 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル基、テトラヒドロビラ-ル基、テ トラヒドロフラ-ル基、 1 エトキシェチル基、 1ーメチルー 1ーメトキシェチル基、 t— ブチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、トリフエ-ルメチル基、トリメチルシリ ル基、トリェチルシリル基、トリイソプロビルシリル基、又は tーブチルジメチルシリル基 である、請求項 5に記載の光学活性グリセリン誘導体。
[7] Xが塩素原子である請求項 5または 6に記載の光学活性グリセリン誘導体。
[8] P1が t—ブチル基またはべンジル基である、請求項 5〜7のいずれかに記載の光学 活性グリセリン誘導体。
[9] R1及び R2が同一で、メチル基または p メチルフエ-ル基である請求項 5〜8の!ヽ ずれかに記載の光学活性グリセリン誘導体,
一般式 (5) ;
[化 5]
¾ ^ΟΡ1 (5)
(式中、 Ρ1は水酸基の保護基を表し、 *は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活 性グリシドール誘導体に、 2—ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させる ことを特徴とする一般式 (1) ;
[化 6]
Figure imgf000033_0001
(式中、 Ρ *は前記に同じ。 Xはハロゲン原子を表す。）又は一般式（2)；
[化 7]
Figure imgf000033_0002
(式中、
Figure imgf000033_0003
*は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法。
[11] 三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩ィ匕 ハフニウム、塩化ジルコニウム、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミ -ゥムプロポキシド、トリクロ口酢酸、酢酸、プロピオン酸、塩化テトラプチルアンモ-ゥ ム、臭化テトラブチルアンモ-ゥム、硫酸水素テトラプチルアンモ-ゥム、フッ化セシゥ ム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム力もなる群のうち少なくとも一 つの触媒を用いて行なうことを特徴とする、請求項 10に記載の製造方法。
一般式 (1) ;
[化 8]
Figure imgf000034_0001
(式中、 P1は水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を 表す。）又は一般式 (2) ;
[化 9]
Figure imgf000034_0002
(式中、
Figure imgf000034_0003
*は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体の水酸基をスル ホニル化することを特徴とする一般式 (3)；
[化 10]
Figure imgf000034_0004
(式中、
Figure imgf000034_0005
X、 *は前記に同じ。 R1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表す。）又は一般式 (4)；
[化 11]
Figure imgf000035_0001
(式中、
Figure imgf000035_0002
*は前記に同じ。 R2は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表し、 R1と R2は同じであっても、異なつ て 、ても良 、）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法。
[13] ハロゲン化スルホニルを用いてスルホ-ルイ匕を行う請求項 12記載の製造方法。
[14] R1及び Zまたは R2カ チル基、又は p—メチルフエニル基である請求項 12または 1 3記載の製造方法。
[15] 請求項 10または 11記載の方法で得られた前記式（1)または（2)で表される光学活 性グリセリン誘導体を用いることを特徴とする請求項 12〜14のいずれかに記載の光 学活性グリセリン誘導体の製造方法。
[16] 一般式 (3) ;
[化 12]
Figure imgf000035_0003
(式中、 P1は水酸基の保護基を表し、 Xはハロゲン原子を表し、 *は不斉炭素原子を 表す。 R1は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換基を有して V、てもよ 、炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有して!/、てもよ 、炭素数 7〜2 0のァラルキル基を表す。）又は一般式 (4)；
[化 13]
Figure imgf000036_0001
(式中、
Figure imgf000036_0002
*は前記に同じ。 R2は置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のァ ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 6〜20のァリール基、又は置換基を有し ていてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基を表し、 R1と R2は同じであっても、異なつ て 、ても良 ヽ)で表される光学活性グリセリン誘導体に一般式 (7)；
P2NH (7)
2
(式中、 P2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数 1〜20のアルキル基、置換 基を有して 、てもよ 、炭素数 2〜20のァルケ-ル基、置換基を有して!/、てもよ 、炭素 数 6〜20のァリール基、置換基を有していてもよい炭素数 7〜20のァラルキル基、水 酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基を表す。）で表されるアミンを反応させることを 特徴とする、一般式 (6) ;
[化 14]
Figure imgf000036_0003
(式中、 P1 P2、 *は前記に同じ。）で表される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホ リン誘導体又はその塩の製造方法。
請求項 16に記載の方法により製造した一般式 (6)で表される光学活性 3—（ヒドロ キシメチル)モルホリン誘導体又はその塩を、更に脱保護することを特徴とする、式 (8 ) ;
[化 15]
Figure imgf000037_0001
で表される光学活性 3—（ヒドロキシメチル)モルホリン又はその塩の製造方法。
[18] P2がべンジル基である請求項 16または 17記載の製造方法。
[19] 請求項 12〜 15のいずれかに記載の方法により製造した前記式（3)または (4)で表 される光学活性グリセリン誘導体を用いることを特徴とする請求項 16〜18のいずれ かに記載の製造方法。
[20] Xが塩素原子である、請求項 10〜19のいずれかに記載の製造方法。
[21] P1が t—ブチル基である請求項 10〜20のいずれかに記載の製造方法。
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