WO2006043532A1

WO2006043532A1 - パーキンソン病治療剤

Info

Publication number: WO2006043532A1
Application number: PCT/JP2005/019092
Authority: WO
Inventors: Narito Tateishi; Souich Satoh; Taiji Shimoda; Rika Shinagawa; Shinichiro Abe; Masao Morimoto; Ken Mizushima; Akifumi Fujii; Yoshifumi Kagamiishi
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-10-19
Filing date: 2005-10-18
Publication date: 2006-04-27
Anticipated expiration: 2007-04-19

Description

明細書

パーキンソン病治療剤

技術分野

[oooi] 本発明は、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に有用な方法と、そのために用いる医薬に関する。

より詳しくは、 (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせて用い、効果的にパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防、治療および Zまたは症状進展抑制する方法と、そのために用いる医薬等に関する。

背景技術

[0002] 近年、多くの疾患の薬物治療にぉ、て、疾患の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、薬物動態'吸収の改善、あるいは薬物の投与量'副作用の軽減、もしくは薬物耐性の発現の防止等を目的として作用機序の異なる複数の薬物を組み合わせて用いる多剤併用療法が行われて、る。

パーキンソン病は、ドパミン神経の変性'脱落が原因でおこる、錐体外路系異常 (例えば、振戦、無動、筋固縮、姿勢保持障害等)を臨床的主症状とする、高齢者の代表的な神経変性疾患の一つであり、厚生省から特定疾患に指定されている。

[0003] パーキンソン病の治療は、薬物療法を行いながらリハビリテーションを行うのが一般的であるが、ここで行われる薬物療法はドパミンの補充療法が中心で、レポドパ製剤が必須のものとなっている。しかし、レポドパ製剤の投与によって、不随意運動（ジスキネジァ）、すくみ現象 (フリージング)、精神症状 (興奮、不眠、幻覚、妄想、躁うつ状態等)、消化器症状 (悪心、嘔吐等)、薬効不安定等の副作用やディレイドオン (delay ed on)現象、ノーオン (no on)現象等が現れることがあり、さらに長期間投与し続けると、ウエアリングオフ（wearing off)現象、オン—オフ（on- off)現象、アップアンドダウン（ up and down)現象等が認められる。そこで、レポドパ製剤の投与量を減量し、副作用を減弱するために、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、中枢性抗コリン薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、ノルェピネフリン補充薬等や鎮痙薬を組み合わせて用いる多剤併用療法が行われている。また、不整脈、ふるえ、うつ状態といった副作用に対しては |8受容体遮断薬や抗うつ薬等が併用されることもある。し力しながら、現在でも、パーキンソン病をはじめ、他の神経変性疾患に対する根治療法は無ぐ単剤投与では、前記したような長期投与による薬効の減退、副作用、病気の進行を抑制できない等の問題が認められるし、また、多剤併用療法を行ったとしても劇的な治療効果を期待することは困難である。ドパミン産生能を有する細胞を移植するとヽつた治療方法も試みられてヽるがまだ確立されていない。

[0004] また、パーキンソン症候群（パーキンソ-ズム）は、パーキンソン病のみならず、パーキンソン病とは異なる病因を有しながらも、臨床的にパーキンソン病に特徴的な錐体外路系異常の症状を呈する全ての疾患をいう。基本的にはパーキンソン病と同様、ドノミンの補充療法を中心とした治療を試みるため、前記したパーキンソン病治療における問題点と同じ問題点を有している。

[0005] 一方、神経変性疾患 (アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ォリーブ橋小脳萎縮症)、脳卒中や脳脊髄外傷後の神経機能障害、脱髄疾患 (多発性硬化症等)、脳腫瘍 (星状膠細胞腫等)、感染症に伴う脳脊髄疾患 (髄膜炎、クロッツフェルドヤコブ病、エイズ痴呆等）、パーキンソン病、パーキンソン症候群等の治療薬として（2R)— 2—プロピルオクタン酸が有用であることが知られている（例えば、特許文献 1および 2参照)。

[0006] (2R)—2 プロピルオクタン酸のこれらの効果は、細胞内 S100 β含量の減少作用に基づく異常活性ィ匕ァスト口サイトの機能改善作用によるものであると報告されている (例えば、非特許文献 1参照)。

この SlOO jSは、種々の神経変性疾患に関与していると考えられている S 100タンパクの一つであり、中枢神経系および末梢神経系のグリア細胞およびシュワン細胞に高濃度で存在する他、下垂体前葉細胞やランゲルハンス細胞にも存在することが知られており、脳脊髄液中あるいは血中の S100 |8含量は、脳梗塞、クモ膜下出血、頭部外傷、種々の神経変性疾患、心肺バイパス手術後の神経合併症等において上昇するため、例えば、脳卒中において、血中 S100タンパク含量を測定することは、脳病変および神経学的損傷の診断に有用であると報告されている (ストローク (Strok e) ,第 28卷， 1956〜1960頁, 1997年）。

[0007] また、（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩を、組織プラスミノーゲンァクティベータ一等の血栓溶解剤とともに、脳虚血疾患 (脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、白質異常症等)の治療剤として用いる方法が知られている (例えば、特許文献 3参照)。しかし、これらの特許文献および非特許文献には、 (2R)—2—プロピルオクタン酸の投与方法および投与量について、成人 1人あたり 1回に lmg〜1000mgの範囲で 1 日 1回〜数回経口投与される力、 1回に 0.1mg〜100mgの範囲で 1日 1回〜数回非経口投与される等の一般的な記載がなされているに過ぎず、ヒトのパーキンソン病患者で有効性を示す投与方法および投与量等にっ、ての具体的な記載は一切な、。また、（2R)— 2—プロピルオクタン酸と他のパーキンソン病治療薬とを併用すること力 S、パーキンソン病の治療にあたって副作用の低減等に極めて有用であるとの記載もない。

[0008] 特許文献 1：欧州特許公開第 0632008号明細書

特許文献 2 :欧州特許公開第 1174131号明細書

特許文献 3：国際公開第 03Z007992号パンフレット

非特許文献 l :Tateishi. N、他 8名、ジャーナル'ォブ 'セレブラル'ブラッド'フロウ' アンド'メタボリズム (Journal of cerebral blood flow & metabolism) ,第 22 (6)卷， 723 〜734頁， 2002年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 一般に医薬品を高用量投与、あるいはたとえ低用量であっても長期間投与すると副作用等が発現し、目的とする患者の治療に制限が発生し、十分な治療効果が得られないことが多い。とりわけパーキンソン病およびパーキンソン症候群の単剤薬物治療においては、ウエアリングオフ現象、オンオフ現象等の副作用がしばしば認められるといった問題があり、また多剤併用療法を行ったとしても劇的な治療効果を期待することは困難である。そこで、これらの問題を克服した臨床上十分に有効な薬剤の開発が切望されていた。

課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意検討を行った結果、パーキンソン病およびパーキンソン症候群の治療において、 1回あたりの投与量が約 50mg〜約 120 0mg、好ましくは約 lOOmg〜約 600mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を他のパ一キンソン病治療薬等と併用することにより、治療にあたって認められる種々の副作用を軽減することができ（例えば、（2R)— 2—プロピルオクタン酸を併用することによつて、レポドパ ·ベンセラジド配合剤ある、はメシル酸ブロモクリプチンの反復投与で見られたウエアリングオフ現象の改善が認められた。）、臨床上十分な治療効果が得られるという効果を見出した。本発明者らはその知見に基づいてさらに検討を加えることにより本発明を完成した。

[0011] すなわち、本発明は、

[1] (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および/またはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬；

[ 2]経口投与用である前記 [ 1 ]記載の医薬；

[3] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 50 mg〜約 1200mgである前記 [2]記載の医薬；

[4] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 100 mg〜約 600mgである前記 [3]記載の医薬；

[5]投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である前記 [2]記載の医薬；

[6]約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約

50mg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする前記 [5]記載の医薬；

[7]約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 1 OOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800 mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [6]記載の医薬；

[8]約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2

—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12 週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1 回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [7]記載の医薬；

[9] さらに、レポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、カテコール o メチルトランスフェラーゼ阻害薬

、ノルェピネフリン補充薬、 GABA受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデノ

A B

シン A2A受容体遮断薬、アポトーシス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1 種以上を組み合わせてなる前記 [1]記載の医薬；

[10]パーキンソン病および Ζまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Ζまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Ζまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [ 1 ]記載の医薬； [ 11 ] (2R)— 2—プロピルオクタン酸とレポドパ製剤とを組み合わせてなる医薬であつて、（2R)— 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドパ製剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60 mgである前記 [10]記載の医薬；

[12] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'ベンセラジド (4 : 1)配合剤とを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 20mgである前記 [10]記載の医薬；

[ 13] (2R)— 2 プロピルオクタン酸とレボドパ ·カルビドパ（10 : 1)配合剤とを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤の投与量が、患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 15mgである前記 [10]記載の医薬；

[14] (2R) 2 プロピルオクタン酸とメシル酸ブロモクリプチンとを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、メシル酸ブロモクリプチンの投与量力患者の体重 lkg あたり約 O.Olmg〜約 lmgである前記 [10]記載の医薬；

[15]レポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤およびレポドパ ·カルビドパ配合剤力選ばれる 1種または 2種以上と、 (2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグとを組み合わせてなる経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬であって、約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg の（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1 回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R )—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2— プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする医薬；

[16]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて、さらに（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の投与量低減用医薬；

[ 17]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防

、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて、さらに（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の副作用改善用医薬；

[18]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [ 16]または [ 17] 記載の医薬；

[19] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬糸且成物；

[20] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 50 mg〜約 1200mgである前記 [19]記載の組成物；

[21 ] 1回あたりの（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 10 Omg〜約 600mgである前記 [20]記載の組成物；

[22] 1回あたりの（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 10 Omg、約 200mg、約 300mg、約 400mgまたは約 600mgである前記 [21]記載の組成物；

[23] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 60 Omgである前記 [22]記載の組成物；

[24]投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である前記 [19]記載の組成物；

[25]投薬期間が約 3ヶ月間〜約 1年間である前記 [24]記載の組成物；

[26]投薬期間が約 3ヶ月間〜約 6ヶ月間である前記 [25]記載の組成物；

[27]約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 50mg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする前記 [ 19]記載の組成物；

[28]約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800 mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [27]記載の組成物；

[29]約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R) - 2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12 週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1 回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [28]記載の組成物；

[30] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせて哺乳動物に投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制方法；

[31]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防

、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて、さらに（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の投与量低減方法；

[32]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて、さらに（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の副作用改善方法；

[33] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを哺乳動物に経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および zまたは症状進展抑制方法；

[34]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬を製造するための、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬との組み合わせの使用； [35]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制の際に用いる、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬の投与量低減用医薬を製造するための、（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；

[36]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制の際に用いる、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬の副作用改善用医薬を製造するための、（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；

[37]経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬を製造するための、 (2R) 2—プロピルオタタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用；

[38]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬の投与量を単独投与時の投与量の 2分の 1〜10分の 1に低減する前記 [16]記載の医薬；

[39]副作用がウエアリングオフ現象、オンアンドオフ現象および Zまたはアップダウン現象である前記 [17]記載の医薬；

[40]副作用がウエアリングオフ現象である前記 [39]記載の医薬；

[101] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬糸且成物；

[102] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 5 Omg〜約 1200mgである前記 [ 101 ]記載の組成物；

[103] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 1 OOmg〜約 600mgである前記 [102]記載の組成物；

[104] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 1 OOmg,約 200mg、約 300mg、約 400mgまたは約 600mgである前記 [103]記載の組成物；

[105] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 6 OOmgである前記 [104]記載の組成物；

[106]投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である前記 [101]記載の組成物；

[107]投薬期間が約 3ヶ月間〜約 1年間である前記 [106]記載の組成物；

[108]投薬期間が約 3ヶ月間〜約 6ヶ月間である前記 [107]記載の組成物；

[109]約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 50mg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする前記 [101]記載の組成物；

[110]約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800 mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [109]記載の組成物；

[111]約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R) —2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プ口ピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [110]記載の組成物；

[112] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬力なる経口投与用パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬；

[113]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬がレポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L—アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、カテコール o メチルトランスフェラーゼ阻害薬およびノルェピネフリン補充薬力選択される 1種以上である前記 [112]記載の医薬；

[114]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬がレポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [112]記載の医薬； [115] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病、パーキンソン症候群、神経変性疾患、運動神経病、脱髄性疾患、脳血管障害、脳腫瘍、脳脊髄外傷に伴う神経機能障害、感染症に伴う脳脊髄疾患、精神疾患、てんかん、ジストニア、糖尿病、糖尿病合併症および高脂血症から選択される 1種以上の疾患の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬からなる経口投与用パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Z または症状進展抑制用医薬；

[116] (2R) ー2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、 GABA受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデノシン A2A受容体遮

A B

断薬、アポトーシス阻害薬、神経分化および Zまたは再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho—キナーゼ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、 NMD A受容体拮抗薬、 AMPAZカイニン酸受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、 β受容体遮断薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、シクロォキシゲナーゼー 2阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗酸ィ匕薬およびビタミン類力選択される 1種以上とからなる経口投与用パーキンソン病および Ζまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Ζまたは症状進展抑制用医薬；

[ 117] 1回あたりの（ 2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 5 Omg〜約 1200mgである前記 [112]、 [115]または [116]記載の医薬；

[ 118] 1回あたりの（2R)— 2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 1 OOmg〜約 600mgである前記 [117]記載の医薬；

[119]投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である前記 [112]、 [115]または [116]記載の医薬；

[120]約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 50mg〜約 1200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする前記 [112]、 [115]または [116]記載の医薬；

[121]約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800 mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [120]記載の医薬；

[122]約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R) —2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プ口ピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [121]記載の医薬；

[123]併用薬の投与量低減剤である前記 [112]、 [115]または [116]記載の医薬； [ 124]併用薬の投与量を併用薬単独投与時の投与量の 2分の 1〜 10分の 1に低減することを特徴とする前記 [123]記載の医薬；

[125]併用薬の副作用改善剤である前記 [112]、 [115]または [116]記載の医薬；

[126]副作用がウエアリングオフ現象、オン一オフ現象、ディレイドオン現象、ノーオン現象、ジスキネジァおよび Zまたはすくみ現象である前記 [125]記載の医薬；

[127]併用薬のウエアリングオフ現象改善剤である前記 [126]記載の医薬；

[128]併用薬がレポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤、レポドパ'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸ブロモクリプチンである前記 [123]または [125]記載の医薬；

[129] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレポドパ製剤と力もなる医薬であって、（2R) 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであつて、レポドパ製剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgである前記 [128]記載の医薬；

[130] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤とからなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドパ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 20mgである前記 [128]記載の医薬；

[131] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤とからなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 15mgである前記 [128]記載の医薬；

[132] (2R) 2 プロピルオクタン酸とメシル酸ブロモクリプチンとからなる医薬であつて、（2R)— 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、メシル酸ブロモクリプチンの投与量力患者の体重 lkgあたり約 0. Olmg〜約 lmgである前記 [128]記載の医薬；

[133]レポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤およびレポドパ ·カルビドパ配合剤力選ばれる 1種または 2種以上と、 (2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグとからなる経口投与用パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬であって、約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2— プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする医薬；

[134] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物を経口投与することを特徴とする哺乳動物におけるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制方法；

[135] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬力なる医薬を経口投与することを特徴とする哺乳動物におけるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制方法；

[136]経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤を製造するための（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物の使用；

[137]経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤を製造するための、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬力なる医薬の使用；

[138]約 1週間〜約 3ヶ月間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜 3ヶ月間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R )—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3ヶ月間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3ヶ月間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [120]記載の医薬；

[201] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防および Zまたは治療薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防および Zまたは治療剤；

[202]併用薬の投与量低減剤である前記 [201]記載の剤；

[203]併用薬の投与量を併用薬単独投与時の投与量の 1Z2〜： LZ10に低減する剤である前記 [202]記載の剤；

[204]併用薬がレポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L—アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)、モノアミン酸ィ匕酵素（MAO— B)阻害薬、カテコール— O—メチルトランスフェラーゼ (COMT)阻害薬、ノルェピネフリン (ノルアドレナリン)補充薬、 GA BA受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデノシン A2A受容体遮断薬、アポト

A B

一シス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho—キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1種以上である前記 [202]記載の剤；

[205]併用薬がレポドパ製剤、レポドパ .ベンセラジド配合剤、レポドパ .カルビドパ配合剤および Ζまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [202]記載の剤；

[206]併用薬の副作用改善剤である前記 [201]記載の剤；

[207]副作用がウエアリングオフ現象、オンアンドオフ現象および Ζまたはアップアンドダウン現象である前記 [206]記載の剤；

[208]併用薬のウエアリングオフ現象改善剤である前記 [207]記載の剤；

[209]併用薬がレポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L—アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)、モノアミン酸ィ匕酵素（MAO— Β)阻害薬、カテコール— Ο—メチルトランスフェラーゼ (COMT)阻害薬、ノルェピネフリン (ノルアドレナリン)補充薬、 GA ΒΑ受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデノシン A2A受容体遮断薬、アポト

A B

一シス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho—キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1種以上である前記 [206]記載の剤；

[210]併用薬がレポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤、レポドパ'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [206]記載の剤；

[211]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療薬がレポドパ製剤、レポドパ .ベンセラジド配合剤、レポドパ ·カルビドパ配合剤および/またはメシル酸ブロモクリプチンである前記 [202]または [206]記載の剤；

[212] (2R) 2 プロピルオクタン酸とレポドパ製剤とを組み合わせてなる剤であつて、（2R)— 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 6 Omgであって、レボドパ製剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mg である前記 [211]記載の剤；

[213] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤とを組み合わせてなる剤であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 1 kgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 20mgである前記 [211]記載の剤；

[214] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤とを組み合わせてなる剤であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 1 kgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'カルビドパ（10： 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 15mgである前記 [211]記載の剤；

[215] (2R) 2 プロピルオクタン酸とメシル酸ブロモクリプチンとを組み合わせてなる剤であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、メシル酸ブロモクリプチンの投与量力患者の体重 lkgあたり約 O.Olmg〜約 lmgである前記 [211]記載の剤；

[216]哺乳動物におけるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防および Zまたは治療する方法であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療薬とを組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む併用薬の投与量低減方法；

[217]哺乳動物におけるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防および Zまたは治療する方法であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療薬とを組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む併用薬の副作用改善方法；

[218]併用薬の投与量低減剤を製造するための、（2R)—2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防および Zまたは治療剤の使用；

[219]併用薬の副作用改善剤を製造するための、（2R)—2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防および Zまたは治療剤の使用；

[220]併用薬の治療効果増強剤である前記 [201]記載の剤；

[301] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤；

[302]投与が経口投与である前記 [301]記載の剤；

[303] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 5 Omg〜約 1200mgである前記 [302]記載の剤；

[304] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 1

OOmg〜約 600mgである前記 [303]記載の剤；

[305]投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である前記 [302]記載の剤；

[306]約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 50mg〜約 1200mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする前記 [302]記載の剤；

[307]約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800 mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [306]記載の剤；

[308]約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R) —2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プ口ピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする前記 [307]記載の剤；

[309]併用薬の投与量を低減する剤である前記 [301]記載の剤；

[310]併用薬の投与量を併用薬単独投与時の投与量の 2分の 1〜 10分の 1に低減する前記 [309]記載の剤；

[311]併用薬の副作用を改善する剤である前記 [301]記載の剤；

[312]副作用がウエアリングオフ現象、オンアンドオフ現象および Zまたはアップアンドダウン現象である前記 [311]記載の剤；

[313]副作用がウエアリングオフ現象である前記 [312]記載の剤；

[314]併用薬がレポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、カテコール o メチルトランスフェラーゼ阻害薬、ノルェピネフリン補充薬、 GABA受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデ

A B

ノシン A2A受容体遮断薬、アポトーシス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1種以上である前記 [309]または [311]記載の剤；

[315]併用薬がレポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤、レポドパ'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸ブロモクリプチンである前記 [309]または [311]記載の剤；

[316]パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、カテコール O メチルトランスフェラーゼ阻害薬、ノルェピネフリン補充薬、 GABA受容体調節薬、 GABA受容体調節

A B

薬、アデノシン A2A受容体遮断薬、アポトーシス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1種以上である前記 [301]記載の剤；

[317]パーキンソン病および Ζまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Ζまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Ζまたはメシル酸プロモクリブチンである前記 [301]記載の剤； [318] (2R)—2 プロピルオクタン酸を有効成分として含有し、レポドパ製剤と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Ζまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Ζまたは症状進展抑制剤であって、 (2R) 2—プロピルオタタン酸の投与量が、患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドパ製剤の投与量が、患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgである前記 [317]記載の剤； [319] (2R)—2 プロピルオクタン酸を有効成分として含有し、レボドパ 'ベンセラジド (4： 1)配合剤と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤であって、 (2 R)—2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mg であって、レポドパ 'ベンセラジド (4 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 20mgである前記 [317]記載の剤；

[320] (2R)—2 プロピルオクタン酸を有効成分として含有し、レポドパ 'カルビドパ（

10： 1)配合剤と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤であって、 (2R )一 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、レポドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 2 mg〜約 15mgである前記 [317]記載の剤；

[321] (2R) 2 プロピルオクタン酸を有効成分として含有し、メシル酸ブロモクリプチンと組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤であって、 (2R) 2—プ口ピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgであって、メシル酸ブロモクリプチンの投与量力患者の体重 lkgあたり約 O.Olmg〜約 lmgである前記 [317]記載の剤；

[322] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤およびレボドパ 'カルビドパ配合剤から選ばれる 1種または 2種以上と組み合わせて投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制剤であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の経口投与量が、約 1週間の投薬期間中は 1日 1回約 200mg、続く約 1週間の投薬期間中は 1 日 1回約 400mg、続く約 12週間の投薬期間中は 1日 1回約 600mg、続く約 1週間の投薬期間中は 1日 1回約 400mg、続く約 1週間の投薬期間中は 1日 1回約 200mgである剤等に関する。

本発明において、（2R)—2 プロピルオクタン酸とは、式 (A)

[化 1]

(式中、

[化 2]

は j8—配置を表す。 ) で示される化合物である。

[0016] (2R)—2 プロピルオクタン酸の塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモ-ゥム塩 (例えば、テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン (例えば、メチルァミン、ジメチルァミン、トリメチルァミン、トリエチルァミン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルアミン、ジシクロへキシノレアミン、ジベンジルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、 N—メチル D グルカミン、ピリジン、ピコリン、ピぺリジン等）との塩、塩基性アミノ酸 (例えば、アルギニン、リジン、オル-チン、ヒスチジン等）との塩等が挙げられる。これらの塩のうちょり好ましくは、例えば、アルカリ金属塩または塩基性アミノ酸との塩等であり、とりわけナトリウム塩が好ましい。

[0017] (2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩の溶媒和物としては、毒性のない、水溶性のものが好ましぐ例えば、水、アルコール系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。

本発明において、（2R)— 2—プロピルオクタン酸のプロドラッグとは、通常、当業者によって用いられるように、 (2R) 2—プロピルオクタン酸の誘導体であって、体内で酵素的または化学的に変換されることで（2R)— 2—プロピルオクタン酸となる化合物であればよぐその構造は特に限定されるものではない。（2R)— 2—プロピルオタタン酸のプロドラッグとしては、例えば、カルボキシ基がエステルイ匕された化合物（例えば、（2R)— 2—プロピルオクタン酸のメチルエステル、ェチルエステル、フエ-ルエステル、カルボキシメチルエステル、ジメチルァミノメチルエステル、ピバロイルォキシメチルエステル、エトキシカルボニルォキシェチルエステル、フタリジルエステル、（ 5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチルエステル、またはシク口へキシルォキシカルボ-ルェチルエステル等）、カルボキシ基がアミド化された化合物（例えば、（2R)—2—プロピルオクタン酸のメチルアミド、ェチルアミド、またはフェニルアミド等）、カルボキシ基が還元されたィ匕合物およびその保護体 (例えば、（2R

)—2—プロピルォクタノール、または酢酸の（2R)—2—プロピルォクタ-ルエステル等)等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、（2R)— 2 プロピルオクタン酸のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163〜198頁に記載されているような、生理的条件で (2R) 2—プロピルオクタン酸に変化するものであってもよい。さらに（2R)— 2—プロピルオクタン酸のプロドラッグは前記した塩あるいは溶媒和物（例えば、水、アルコール系溶媒 (例えば、エタノール等)等の溶媒和物等)等であってもよぐ同位元素 (例えば、 3H、 "C、 ³⁵S、 ¹²⁵1等)等で標識されていてもよい。

[0018] 本発明において、（2R)— 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグとしては、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、（2R)— 2—プロピルォクタン酸のナトリウム塩、（2R)— 2—プロピルオクタン酸のフエネチルァミン塩、（2R) 2—プロピルオクタン酸メチルエステル等が好ましく、（2R)— 2—プロピルオクタン酸がより好ましい。

[0019] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、それ自体公知の方法、例えば、欧州特許第 0632008号明細書、国際公開第 99/5 8513号パンフレット、国際公開第 00/48982号パンフレット、特許第 3032447号明細書、特許第 3084345号明細書、国際公開第 03/051852号パンフレット、国際公開第 04/1 10972号パンフレット等に記載された方法、これらに準ずる方法、またはコンプリヘンシヴ ·オーガニック ·トランスフォーメーションズ：ァ ·ガイド 'トゥ^ ~ ·ファンクショナル ·グループ.プレパレーシヨンズ、セカンド ·エディション（リチャード c.ラロック、ジョンワイリ ~~ 7ンサンズ Inc, 1999) [し omprehensive Organic Transformations ： A uuide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]に記載された方法等に従って、またはそれらの方法を適宜組み合わせることで製造することができる。反応の生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。また所望によって、凍結乾燥等の処理に付してもよい。

[0020] 本発明において、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、実質的に純粋で単一な物質であるものに限定されず、不純物 (例えば、製造工程に由来する副生成物、溶媒、原料または分解物等)を、医薬品原薬として許容される範囲であれば含有してヽてもよヽ。医薬品原薬として許容される不純物の含有量は、（2R)—2—プロピルオクタン酸を用いるかその塩を用いるかその溶媒和物を用いる力またはそのプロドラッグを用いるかでも異なるし、また、その含有される不純物によって異なる力例えば、重金属は約 20ppm以下、光学異性体である S体は約 5質量％ (好ましくは約 1.49質量％)以下、残留溶媒である 2—プロパノールゃヘプタンは合計約 5000ppm以下、水分は約 0.2質量％以下であることが好ましい。また本発明に用いる（2R)—2—プロピルオクタン酸の光学純度は 99%ee以上であることが好ましぐ 99.3%ee以上がより好適である。

[0021] 本発明にお、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 _α、 |8配置、ェナンチォマー、ジァステレォマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体)、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極性体)、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物等は、すべて本発明に含まれる。

本発明は、前記「（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ」と「パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬」とを組み合わせて投与し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防、治療および Zまたは症状進展抑制する方法 (以下、本発明の方法と略記する場合がある。）を開示するものである。かかる方法においては、「（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬」が用いられる。

[0022] 本発明において、「（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および Z またはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬」（以下、本発明の医薬と略記する場合がある。）とは、（A)前記（2R)—2—プロピルオタタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ (以下、薬物 Aと略記する場合がある。）と、（B)パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬 (以下、薬物 Bと略記する場合がある。）とを組み合わせた、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用の医薬であればよぐ所望によって、（C)その他の薬物（以下、薬物 Cと略記する場合がある。）をさらに組み合わせて投与することもできる。薬物 Bや薬物 Cは、それ自体複数の薬物の組み合わせであってもよい。本発明の医薬は、薬物 Aと薬物 Bを同一医薬組成物中に含むもの（いわゆる配合剤）であってもよいし、また薬物 Aと薬物 Bを別々の医薬組成物に含むものであってもよい。薬物 Aと薬物 Bを別々の医薬組成物に含む場合は、同時に投与してもよいし、また時間差をおいて投与してもよい。時間差をおいて投与する場合は、薬物 Aを先に投与して薬物 Bを後に投与してもよ、し、薬物 Bを先に投与して薬物 Aを後に投与しても構わない。投与方法や 1日あたりの投与回数は同じでも異なっていてもよい。また、薬物 Aと薬物 Bの質量比も特に限定されない。薬物 Cをさらに組み合わせる場合も同様であり、配合剤として用いてもよいし、別々の医薬組成物として用いてもよい。

本発明において、薬物 Bとして用いられる、パーキンソン病および/またはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬としては、例えば、レポドパ (levodopa^ ード、ノ )、レボド、ノ ·ベンセラジド、酉己合剤 (levodopa + benserazide、 f^!jx. ば、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドノ 'カルビドパ配合剤（levodopa + c arbidopa、例えば、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤、レボドパ 'カルビドパ（4 : 1) 配合剤）、ェンタカポン'レボドノ 'カルビドパ配合剤（entacapone + levodopa + carbid opa)、メレボドノ、 (melevodopa)、メレボドノヽ'カノレビドノ目 il合剤 (melevodopa + carbido pa)、メシノレ酸ブロモクリプチン（bromocryptine mesylate)、 aージヒドロエノレゴクリプチン (Alpha— dihydroergocryptineノ、 7 ヽモノレフイン (apomorphineノ、ブンヒン (budipin e)、力べノレゴリン (cabergoline)、ドロキシドノヽ (droxidopa)、ェンタカポン (entacapone) 、リスリド（lisuride)、メシル酸ペルゴリド（pergolide mesylate)、ピリべジル（piribedil)、プラミぺキソ一ノレ (pramipexole)、塩酸プラミぺキソ一ノレ水和物 (pramipexole hydrochl oride hydrate)、酸ロビニローノレ、 ropinirole hydrochloride)、ロビニローノレ (ropinirol e)、セレギリン (selegiline)、デプレ二ノレ (deprenil)、テノレグリド (terguride)、トノレカポン (tolcapone)、メシノレ酸ラサギリン (rasagiline mesylate;、タリぺキソ一ノレ (talipexole)、塩酸ァマンタジン (amantadine hydrochloride) ,塩酸トリへキシフエ-ジノレ (trihexyphe nidyl hydrochloride)、ビヘリプン (biperiden)、塩酸ピロヘプナン (piroheptine hydroc hloride)、塩酸マザチコ一ノレ (mazaticol hydrochloride)、塩酸メチキセン (metixene hy arochlonde)、フ—口フエナン (profenamine)、リノレン ~~ノレ (riluzole)、ゾ-サト (zonisa mide)、 CEP- 1347、サフイナミド（safinamide)、ロチゴチン（rotigotine)、 NS- 2330、スマ -ローノレ (sumanirole)、ェチレボドノ (etilevodopa)、モダフィ-ノレ (modafinil)、オランザピン（olanzapine)、ビフエプルノクス（bifeprunox)、 TCH- 346、塩酸サリゾタン（sariz otan hydrochloride)、 GDNF、イストラデフイリン（istradefylline)、タランパネル（talam panel)、レテプリ-ムカリウム（leteprinim potassium)、 GPI- 1485、アルチ-クリン（altini cline)、スフエラミン（Spheramine)、 ACP- 103、 SLV- 308、 Sch- 63390、 E- 2007、 SR- 57 667、フィパメゾール（fipamezole)、 BIA- 3- 202、 AVE- 1625、 DAR- 0100、 VR- 2006、 P YM- 50028、 CERE- 120、 P63、 MITO- 4509、 NLX- XI、サフラジン（safrazine)、レマセミド (remacemide)、フザべミド (lazabemide)、モフエギリン (mofegiline)、その他の麦角アルカロイド誘導体、 CGP-28014等が挙げられる。該パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬として好ましくは、例えば、レボドパ（levodopa、 L ドパ）、レボドパ 'ベンセラジド配合剤（levodopa + be nserazide、例えば、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドノ 'カルビドパ配合剤（levodopa + carbidopa,例えば、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤、レボドパ '力ルビドパ（4 : 1)配合剤）、ェンタカポン ·レボドパ ·カルビドパ配合剤 (entacapone + le vodopa + carbidopa;、メレボドノ、 (melevodopa)、メレボドノ、'カノレビドノ目 ti合剤 melev odopa + carbidopa)、メンノレ酸ブロモクリフ。ナン (bromocryptine mesylate)、 —ンヒト口エノレゴクリフ。チン (Alpha- dihydroergocryptine)、アポモノレフイン (apomorphine)、ブジピン (budipine)、力べノレゴリン (cabergoline)、ドロキシドノ (droxidopa)、ェンタカポン (entacapone)、リスリド (lisuride)、メシル酸ペルゴリド (pergolide mesylate)、ピリべジル（piribedil)、プラミぺキソール（pramipexole)、塩酸プラミぺキソ一ル水和物（pram ipexole hydrochloride hydrate)、塩酸ロピ-口 ~~ノレ (ropinirole hydrochloride)、ロピ- ローノレ (ropinirole)、セレギリン (selegiline)、テノレグリド (terguride)、トノレカポン (tolcap one)、メシル酸ラサギリン（rasagiline mesylate)、タリぺキソール（talipexole)、塩酸ァマンタジン (amantadine hydrochloride)、塩酸トリへキシフエ-ジノレ (trihexyphenidyl h ydrochloride)、ビヘリテン (biperiden)、；酸ピロへプチン、 piroheptine hydrochloride )、塩酸マザチコ一ノレ (mazaticol hydrochloride)、塩酸メチキセン (metixene hydrochl orideノ、プロフエナ^ン、 profenamineノ、リノレゾ ~~ノレ、 riluzoleノ、ゾ-サミド、 zonisamideノ、 CEP- 1347、サフイナミド（safinamide)、口チゴチン（rotigotine)、 NS- 2330、スマ-口一ノレ (sumanirole)、ェチレボドノ (etilevodopa)、モダフィ-ノレ (modafinil)、オランザピン（olanzapine)、ビフエプルノクス (bifeprunox)、 TCH- 346、塩酸サリゾタン（sarizotan hydrochloride)、 GDNF、イストラデフイリン（istradefylline)、タランパネル（talampanel レテプリ-ムカリウム（leteprinim potassium)、 GPI- 1485、アルチ-クリン（altinicline )、スフエラミン（Spheramine)、 ACP- 103、 SLV- 308、 Sch- 63390、 E- 2007、 SR- 57667、フィパメゾール (fipamezole)、 BIA-3-202、 AVE-1625、 DAR-0100等であり、より好ましくは、例えば、レボドパ（levodopa、 L—ドパ）、レボドノ 'ベンセラジド配合剤（levodopa + benserazide、例えば、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドノ 'カルビドパ配合剤（levodopa + carbidopa、例えば、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤、レボドパ ·カルビドパ（4 : 1)配合剤）、ェンタカポン ·レボドパ ·カルビドパ配合剤 (entacapon e + levodopa + carbidopa)、メレボドノ、、melevodopa)、メレボドノ、'カノレビドノヽ酉己合剤 ( melevoaopa + carbidopa)、メンノレ酸ブロモグリフ。テン (bromocryptine mesylate)、 ― ジヒドロエノレゴクリフ。チン (Alpha— dihydroergocryptine)、アポモノレフイン (apomorphine )、ブジピン（budipine)、力べノレゴリン（cabergoline)、ドロキシドパ (droxidopa)、ェンタカポン (entacapone)、リスリド (lisuride)、メシル酸ペルゴリド (pergolide mesylate)、ピリベジル（piribedil)、プラミぺキソール（pramipexole)、塩酸プラミぺキソ一ル水和物（pr amipexole hydrochloride hydrate)、酸ロヒ -ニ口 ~~ノレ (ropinirole nydrochlonde)、口ピ-ローノレ (ropinirole)、セレギリン (selegiline)、テノレグリド (terguride)、トノレカポン (to lcapone)、メシノレ酸ラサギリン (rasagiline mesylate)、タリぺキソ一ノレ (talipexole)、 ¾. 酸ァマンタジン (amantadine hydrochloride)、塩酸トリへキシフエニジノレ (trihexypheni dyl hydrochloride八ビぺリデン (biperiden)、酸ピロヘプナン (piroheptine hydrochl oride)、塩酸マザチコ一ノレ (mazaticol hydrochloride)、塩酸メチキセン (metixene hyd rochloride)、プロフエナミン（profenamine)等である。とりわけ好ましくは、レボドパ（lev odopa、：Lード、ノく)、レボド、ノ .ベンセラジド、酉己合剤 (levodopa + benserazide、 ί列; 1ί 、レボドパ ·ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドパ ·カルビドパ配合剤 (levodopa + carbido pa、例えば、レポドパ 'カルビドパ（10： 1)配合剤、レポドパ 'カルビドパ（4 : 1)配合剤 )、メシノレ酸ブロモクリプチン（bromocryptine mesylate)、 aージヒドロエノレゴタリプチン ( Aipha-dihydroergocryptine 、力へノレコリン (caoergoline 、ドロキンドノぺ (aroxidopa )、メシル酸ペルゴリド (pergolide mesylate)、プラミぺキソ一ノレ (pramipexole)、塩酸プラミぺキソーノレ水和物 ^pramipexole hydrochloride hydrateリ、セレ： ^リン selegiline)、タリぺキソ一ノレ (talipexole)、塩酸ァマンタジン (amantadine hydrochloride)、塩酸トリへキシフエ-ジル（trihexyphenidyl hydrochloride)等であり、中でも、レボドノ（levodo pa、：Lード、ノく)、レボド、ノ .ベンセラジド、酉己^ · (levodopa + benserazide、 ί列; 1ί 、レボドパ ·ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドパ ·カルビドパ配合剤 (levodopa + carbidopa 、例えば、レポドパ 'カルビドパ（10： 1 )配合剤、レポドパ 'カルビドパ (4： 1)配合剤）等が好ましい。

本発明において、薬物 Cとして用いてもよいその他の薬物としては、例えば、レボドパ製剤、ドパミン受容体作動薬 (ドパミン受容体刺激薬)、ドパミン遊離促進薬 (ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬)、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)、モノアミン酸化酵素（MAO— B)阻害薬、カテコール O メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬、ノルェピネフリン (ノルアドレナリン)補充薬、 GABA

A受容体調節薬 (例えば、

GABA受容体作動薬等）、 GABA受容体調節薬、アデノシン A2A受容体遮断薬

A B

、アポトーシス阻害薬、神経分化 ·再生促進薬、神経栄養因子 (例えば、ニューロトロフィン、 TGF— |8スーパーファミリー、ニューロ力インファミリー、増殖因子等）、脳機能賦活薬 (例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等)、 Rho キナーゼ阻害薬および 13受容体遮断薬等のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬、神経変性疾患 (例えば、線条体黒質変性症、ハンチントン病、舞踏病無定位運動症、進行性核上麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、老年性痴呆 (認知症）、ピック病、前頭側頭葉型痴呆症 (認知症）、家族性痴呆症 (認知症）、脊髄小脳変性症 (例えば、ォリーブ橋小脳萎縮症、晚発性小脳皮質萎縮症、家族性脊髄小脳失調症 (例えば、マツカードジヨセフ病等)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、家族性痙性対麻痺、フリードライヒ病等)等)治療薬、運動神経病 (例えば、筋萎縮性側索硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症等)治療薬、脱髄性疾患 (例えば、多発性硬化症、汎発硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性小脳炎、横断性脊髄炎、ギラン ·バレー症候群等)治療薬、脳血管障害 (例えば、脳卒中、脳梗塞 (例えば、脳血栓、脳塞栓等)、一過性脳虚血発作、再灌流障害、脳出血 (例えば、高血圧性脳内出血、クモ膜下出血等)等）治療薬、脳腫瘍 (例えば、星状膠細胞腫、脳膿瘍等)治療薬、血液量減少性ショック、外傷性ショック、頭部損傷および Zまたは脳脊髄外傷 (例えば、脳挫傷 ·貫入 'せん断 ·圧迫 ·裂傷、分娩時外傷、乳児むち打ち揺さぶり症候群等）に伴う神経機能障害の治療薬、感染症に伴う脳脊髄疾患 (例えば、髄膜炎、インフルエンザ脳症、クロイツフェルドヤコブ病、エイズ脳症による痴呆等）の治療薬、毒物（ヒ素、カドミウム、有機水銀、サリン、ソマン、タブン、 vxガス等） '放射線等による神経機能障害の治療薬、精神疾患 (例えば、神経症、心身症、不安、統合失調症、躁うつ病等)治療薬、てんかん、メージ症候群、ジストニア、ダウン症および Zまたは睡眠障害 (例えば、過眠、ナルコレプシ一、睡眠時無呼吸症候群等)の治療薬、糖尿病、糖尿病合併症および Zまたは高脂血症の治療薬、降圧薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、 NMD A (N—メチル—D—ァスパラギン酸)受容体拮抗薬、 AMPA (2—アミノー 3— (メチルー 3—ヒドロキシイソォキサゾールー 4 ィル）プロパン酸） Zカイニン酸受容体拮抗薬、ニコチン受容体調節薬、神経型一酸化窒素合成酵素 (n— NOS)阻害薬、 β アミロイドタンパクの産生、分泌、蓄積、凝集および Ζまたは沈着抑制薬 (例えば、 β セクレターゼ阻害剤、 γセクレターゼ阻害作用剤、 /3アミロイドタンパク凝集抑制薬、 βアミロイド分解酵素、 βアミロイドワクチン等）、利尿薬 (例えば、チアジド系利尿薬、ループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬等）、カルシウムチャネル遮断薬 (カルシウム拮抗薬)、アンジォテンシン変換酵素 (ACE)阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、 β受容体遮断薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、トロンボキサン Α合成酵素阻害薬、マトリックスメタロブ

2

ロティナーゼ（MMP)阻害剤、シクロォキシゲナーゼ（COX)—2阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗酸化薬、ビタミン類、疾患修飾性抗リウマチ薬、免疫抑制薬、抗サイト力イン薬 (例えば、 TNF阻害薬、 MAPキナーゼ阻害薬等）、性ホルモンまたはその誘導体 (例えば、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン (例えば、 PTH等）、ファクター Xa阻害薬、ファクタ一 Vila阻害薬およびグリセリン製剤等力も選ばれる 1種または 2種以上の薬物またはそれらの配合剤等が挙げられる。

[0025] 本発明にお、て、ドパミン受容体作動薬 (ドパミン受容体刺激薬)としては、例えば、レボドパ（levodopa、 L—ドノく）製剤、メシル酸ブロモクリプチン（bromocryptine mesyl ate)、 —シヒドロエノレコクリフ。チン (Alpha— dihydroergocryptineノ、リスリト (lisunde)、メシル酸ペルゴリド (pergolide mesylate)、タリぺキソ一ノレ (talipexole)、カベルゴリン (c abergoline)、プラミぺキソ一ノレ (.pramipexole)、酸プブミぺキソ一ノレ水禾ロ物 ramipe xole hydrochloride hydrate;、ピリヘンノレ (pinbedil)、ロヒ二口 ~~ノレ ijopiniroleノ、ァノレグリド（terguride)、ロチゴチン（rotigotine)、 AF- 14、 A- 68939、 A- 77636、 SKF- 38393 、 N- 0434、 PD- 118440、 NIH- 10494、塩酸アマンタジン（amantadine hydrochloride) 等が挙げられる。

本発明にお、て、ドパミン遊離促進薬 (ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬）としては、例えば、塩酸アマンタジン（amantadine hydrochloride)等が挙げられる。

[0026] 本発明において、ドパミン取り込み阻害薬としては、例えば、 GBR-12909, GBR-13 069、 GYKI-52895, NS-2141等が挙げられる。

本発明において、中枢性抗コリン薬としては、例えば、塩酸トリへキシフエ-ジル (tri hexyphenidyl hydrochloride;、ビぺリデン (biperiden)、酸ピロヘプナン (piroheptine hydrochloride)、塩酸マザチコ一ノレ (mazaticol hydrochloride)、塩酸メチキセン (meti xene hydrochloride)、プロフエナミン (profenamine)等が挙げられる。本発明において、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)としては、例えば、カルビドパ（carbidopa)、ベンセラジド (benserazide)等が挙げられる。

本発明において、モノアミン酸ィ匕酵素（MAO— B)阻害薬としては、例えば、セレギリン（selegiline)、デプレ-ル（deprenil)、リルゾール（riluzole)、サフラジン（safrazine) 、レマセミド remacemide)、ラサべミド (lazabemide)、メシノレ酸ラサギリン (jasagiline me sylate)、ゾ-サミド（zonisamide)、 AGN- 1133、 LU- 53439、 MD- 280040、モフエギリン (mofegiline)、その他の麦角アルカロイド誘導体等が挙げられる。

[0027] 本発明において、カテコール— O—メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬としては、例えば、ェンタカポン（entacapone)、トルカポン（tolcapone)、 CGP- 28014等が挙げられる。

本発明において、ノルェピネフリン (ノルアドレナリン)補充薬としては、例えば、ドロキシドパ (droxidopa)等が挙げられる。

本発明において、 GABA受容体調節薬 (例えば、 GABA受容体作動薬等)とし

A A

ては、例えば、ムシモール（muscimol)、イソグバシン（isoguvacine)、クロメチアゾーノレ、ガボキサドール（4, 5, 6, 7—テトラヒドロイソォキサゾロ [5, 4— c]ピリジンー3—ォ一ル）、ガナキソロン（3 α ヒドロキシ一 3 j8—メチル 5 α—プレダナン一 20—オン )、フェンガビン（2 [ (ブチノレイミノ）一（2 クロ口フエ二ノレ)メチノレ ]ー4ークロロフエノ一ル）、 3—ァミノプロパンスルホン酸、 3—（アミノメチル）ー5—メチルへキサン酸等が挙げられる。

[0028] 本発明にお、て、アデノシン Α2Α受容体遮断薬としては、例えば、イストラデフイリン（istradefylline)等が挙げられる。

本発明において、アポトーシス阻害薬としては、例えば、 CPI-1189、 IDN-6556、 CE P-1347等が挙げられる。

本発明において、神経分化'再生促進薬としては、例えば、レテプリニムカリウム (le teprinim potassium) ,塩酸キサリプローデン（xaliproden hydrochloride) , SB- 216763 等が挙げられる。

[0029] 本発明において、神経栄養因子としては、例えば、ニューロトロフィン (例えば、 NG F (Nerve Growth Factor:ネ申経成長因子)、 BDNF (Brain Derived Neurotrophic Fact or :脳由来神経栄養因子）、 NT— 3、 NT- 4/5, NT— 6)、 TGF— j8スーパーファミリ一（例えば、 TGF— β 1、 TGF - β 2、 TGF— β 3、 BMP— 2、 BMP— 3、 BMP —4、 BMP— 5、 BMP— 6、 BMP— 7、 BMP— 8A、 BMP— 8B、 BMP—14 (GDF — 5)、 GDNF、 neurturin, artemin、 persephin、 GDF— 1、 GDF— 8、 GDF— 15、 in hibin , inhibin j8、 DAF (dauer formation) 7)、二ユーロ力インファミリー（例えば、毛様体神経栄養因子 (CNTF)、インターロイキン— 6等）、増殖因子 (例えば、 IGF 1、 b— FGF等）、 ABS-205等が挙げられる。

[0030] 本発明におヽて、脳機能賦活薬 (例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等)としては、例えば、 -セルゴリン（nicergoline)、イブジラスト（ibudilast)、ァ-ラセタム（anirac etam)、ィフェンプロジノレ（ifenprodil)、ビンポセチン（vinpocetine)、イデべノン（ideben one)、塩酸メマンチン（memantine hydrochloride)、ホパンテン酸カノレシゥム、塩酸ァマンタジン、塩酸メクロフエノキサート、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、塩酸ピリチォキシン、 y—ァミノ酪酸、塩酸ビフエメラン、マレイン酸リスリド、塩酸インデロキサジン、プロペントフイリン等が挙げられる。

本発明において、 Rho キナーゼ阻害薬としては、例えば、ファスジル (fasudil)等が挙げられる。

[0031] 本発明にお!/、て、 13受容体遮断薬としては、例えば、プロプラノロール (propranolol )、アルプレノロール（alprenolol)、ピンドロール（pindolol)、チモロール（timolol)、力ノレテオローノレ (_carteolol)、ナドローノレ (nadolol)、ニプラジローノレ (nipradilol)、チリソロ一ノレ（tilisolol)、ァテノロ一ノレ（atenolol)、ァセブトローノレ（acebutolol)、メトプロローノレ (metprolol) ,ビソプロローノレ (bisoprolol)、ベタキソローノレ (betaxolol)、ラベタローノレ (1 abetalol)、ァロチノロール（arotinolol)、ァモスラロール（amosulalol)等が挙げられる。本発明において、ハンチントン病の治療薬としては、例えば、リルゾール (riluzole)、 LAX-101、テトラべナジン（tetrabenazine)、オランザピン（olanzapine)、酢酸グラチラマー (glatiramer acetate)等が挙げられる。

[0032] 本発明にお!/、て、舞踏病の治療薬としては、例えば、タルチレリン (taltirelin)、 NS- 2330, T- 2000、タランパネル (talampanel)等が挙げられる。

本発明において、アルツハイマー病の治療薬としては、例えば、 α—ジヒドロエルゴクリフ。チン (Alpha— dihydroergocryptine)、塩酸ドネぺジノレ (donepezil hydrochloride)、フラクション F (Fraction F)、ガランタミン（galantamine)、インデロキサジン（indeloxazin e)、塩酸メマンチン (memantine hydrochloride)、ニセノレゴリン (nicergoline)、ホスファチジルセリン（phosphatidylserine)、酒石酸リバスチグミン（rivastigmine tartrate)、 ST -200、タクリン (tacrine)、セレブ口ライシン (Cerebrolysin)、ヒュぺノレジン A (huperzine A)、ネフイラセタム（nefiracetam)等が挙げられる。

本発明において、老年性痴呆 (認知症)の治療薬としては、例えば、 ST-200,酢酸ズクロペンチキソール（zuclopenthixol acetate)、デカン酸ズクロペンチキソール（zucl openthixol decanoateノ、セレブ口フィンン (し erebrolysin)、不フィフ ITグム (nefiracetam )等が挙げられる。

[0033] 本発明にお、て、筋萎縮性側索硬化症の治療薬としては、例えば、リルゾール (rilu zole)、エダラボン (edaravone)、塩酸キサリプロ一テン (xaliproden hydrochloride)、 T CH- 346、スーパーォキシドジスムターゼ（superoxide dismutase)、ペントキシフィリン（ pentoxifylline)等が挙げられる。

本発明において、多発性硬化症の治療薬としては、例えば、酢酸ダラチラマー (gla tiramer acetate)、インターフェロン (interferon)、ノクロフェン (baclofen)、コノレチコトロピン（corticotropin)、ミトキサントロン（mitoxantrone)等が挙げられる。

[0034] 本発明にお、て、脳卒中の治療薬としては、例えば、アルテプラーゼ (alteplase)、アルガトロバン（argatroban)、シチコリン（citicoline)、硫酸水素クロピドグレル（clopido grel hydrogen sulfate)、 DMP- 647、ジピリダモーノレ (dipyridamole)、ィテベノン (idebe none)、インドブフェン (indobufen)、モノシァロガングリオシド GM1 (monosialoganglios ide GM1)、二モジピン（nimodipine)、プロペントフイリン（propentofylline)、トリフルサール（triflusal)、モンテプラーゼ（monteplase)、アスピリン（aspirin)、ニコチン酸（nicot inic acid)、ォザダレルナトリウム（sodium ozagrel)等が挙げられる。

本発明において、脳梗塞の治療薬としては、例えば、シチコリン (citicoline)、ェダラボン（edaravone)、イブジラスト (ibudilast)、トリフルサール (triflusal)、シロスタゾール（ cilostazol)、 -カラベン (nicaraven)、ォザグレノレナトリウム (sodium ozagrel)等が挙げられる。 [0035] 本発明にお、て、脳血栓の治療薬としては、例えば、ォザダレル (ozagrel)、ォザグレルナトリウム（sodium ozagrel)、チクロピジン（ticlopidine)、塩酸チクロピジン（ticlopi dine hydrochloride)、ファスジル（fasudil)、組織プラスミノーゲンァクティベータ一（t— PA)、アルテプラーゼ（alteplase)、合成抗トロンビン薬（例えば、メシル酸ガべキサート、メシル酸ナファモスタツト等)等が挙げられる。

本発明において、クモ膜下出血の治療薬としては、例えば、モノシァロガンダリオシド GM1 (monosialoganglioside GM1)、メシノレ酸チリラザド (tirilazad mesylate)、二カラベン（nicaraven)、ォザグレルナトリウム（sodium ozagrel)等が挙げられる。

[0036] 本発明にお、て、髄膜炎の治療薬としては、例えば、 ABLC、アムホテリシン B (am photericin B)、セフォゾプラン (cefozopran)、セフピロム (ceftirome)、フノレコナゾ一ノレ (fluconazole)、へモフィフスワクテン (Haemophilus vaccine)、メロへネム、meropenem) 、肺炎球菌ワクチン (pneumococcal vaccine)等が挙げられる。

本発明において、クロイツフェルド一ヤコブ病の治療薬としては、例えば、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（pentosan polysulfate sodium)等が挙げられる。

本発明において、エイズ脳症による痴呆 (認知症）の治療薬としては、例えば、レキシパファント（lexipafant)、塩酸メマンチン（memantine hydrochloride)、 CPI- 1189等が挙げられる。

[0037] 本発明において、神経症の治療薬としては、例えば、 TJ- 15等が挙げられる。

本発明において、心身症の治療薬としては、例えば、ブロンペリドール (bromperidol )、フル卜プラゼノム (flutoprazepam)、オランザピン (olanzapine)、スル卜プリド (sultopr ide)、ノノレプロ酸ナトリウム (valproate semisodium)、ジプラシドン (ziprasidone)、ズク口ペンチキソーノレ（zuclopenthixol)、酢酸ズクロペンチキソーノレ（zuclopenthixol aceta te)、デカン酸ズクロペンチキソール（zuclopenthixol decanoate)、フマル酸ケチアピン (quetiapine fumarate)、リスペリドン (risperidone)、マレイン酸プロクロルペラジン (pro chlorperazine maleate)、リヒゾフゾ ~~ノレ (aripiprazole)等; 0举げられる。

[0038] 本発明において、不安の治療薬 (抗不安薬)としては、例えば、フルトブラゼパム (11 utoprazepam)、、, - セノヽム diazepam)、 Pフセノヽム (lorazepam)、ブロマゼヽム (brom azepam)、プラセノヽム (prazepam)、ク Pチゼノヽム clotiazepam)、才キサセノム (oxaz epam)、フノレジァゼノム (fludiazepam)、メダゼパム (medazepam)、クロノレジァゼポキシド (chlordiazepoxide)、ァノレプラゾラム (alprazolam)、ェチゾラム (etizolam)、フノレタゾラム (folutazolam)、メキサゾラム (mexazolam)、クロキサゾラム (cloxazolam)、ォキサゾラム (oxazolam)、クロラゼプ酸二カリウム (dipotassium clorazepate)、ロフラゼプ酸ェチル（ethyl loflazepate)、タエン酸タンドスピロン（tandospiron citrate)等が挙げられる

[0039] 本発明にお、て、統合失調症の治療薬としては、例えば、アミスルプリド (amisulprid e)ゝァリピプラゾーノレ (aripiprazole)、クロザピン (clozapine)、ネモナプリド (nemonapri de)、オランザピン（olanzapine)、ぺロスピロン（perospirone)、フマル酸ケチアピン（qu etiapine fumarate)、リスへリドン、 risperidone)、グリへやソ ~~ノレ (talipexole)、シプフンドン (ziprasidone)、ゾテピン (zotepine)、ズクロペンチキソーノレ (zuclopenthixol)、酢酸ズクロペンチキソール（zuclopenthixol acetate)、デカン酸ズクロペンチキソール（zucl openthixol decanoate)、セルチンドール (sertindole)等力 S挙げられる。

本発明において、躁病の治療薬としては、例えば、オランザピン (olanzapine)、バルプロ酸ナトリウム (valproate semisodium)、フマノレ酸ケチアピン (quetiapine fumarate) 、リスヘリトン ijisperidone)、リヒゾフゾ ~~ノレ (aripiprazole)、ンノ。フン rン (ziprasidon e)、リチウム（lithium)等が挙げられる。

[0040] 本発明において、うつ病の治療薬 (抗うつ薬）としては、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、トリァゾロピリジン系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI)、セロト-ン.ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（SNRI)等が挙げられ、具体的には、例えば、シユウ酸エスシタロプラム (escitalopram oxalate) ,ァノレプラゾラム (alprazolam )、アミスルプリド（amisulpride)、ァモキサピン（amoxapine)、ブプロピオン（bupropion) 、カノレノマゼピン (carbamazepine)、臭素酸シタロフフム (citalopram hydrobromide)、ジヒドロエノレゴクリプチン（dihydroergocryptine)、フノレォキセチン（fluoxetine)、フノレボキサミン（fluvoxamine)、リチウム（lithium)、ミアンセリン（mianserin)、ミノレナシプラン（ milnacipran)、ナプリン (minaprine)、ルタザピン、 mirtazapine)、モク口べト (moclo bemide)、酸ネファゾドン (nefazodone hydrochloride)、ノロキセテン (paroxetine)、ピルリンドール（pirlindole)、レボキセチン（reboxetine)、 ST- 200、セルトラリン（sertrali ne)、チアネプチン（tianeptine)、トラゾドン（trazodone)、ベンラフアキシン（venlafaxine )、フノレォキセチン +オランザピン (fluoxetine + olanzapine)、オランザピン (olanzapine )、ラモトリジン (lamotrigine)、ビノレコート (Virucort)、塩酸デュロキセチン (duloxetine hydrochloride)、セレギリン（selegiline)、ゲピロン一 ER (gepirone-ER)、塩酸イミプラミン (lmipramine hydrochlorideノ、トリプチリン (amitriptylineノ、トリミフフン (tnmipra mine) ,クロミプラミン（clomipramine)、ノノレトリプチリン（nortriptyline)、口フエプラミン（1 ofepramine)、マプロチリン（maprotiline)、セチプチリン（setiptiline)、ドスレピン（dosul epin 、ノミフェンシン、 nomifensine)、アコメフチン (agomelatine)、不タミフチド (netamif tide)、マレイン酸ァセナピン（asenapine maleate)、 SR- 58611、 LAX- 101、 DVS- 233、ミフェプリストン（mifepristone)、 ODS- II、フマル酸ケチアピン（quetiapine fomarate)、レべチフセタム (levetiracetamリ、フフミぺキソーノレ ramipexoleリ、トヒフメート（topiram ate) ,ヴイラゾドン（vilazodone)、エノールー 3— IPA (Enoト 3- IPA)、 OPC- 14523、力ラベノレサート (carabersat)ゝエフ。リノくンセリン (eplivanserin)、サレデユータント (saredut ant)、 YKP10A、 AR- A2、 DOV- 216303、トリァセチルゥリジン（triacetyluridine)、（R) —シブトラミン（(R)- sibutramine)、 R- 673、 Org- 34517、 GW- 597599、 GW- 353162、リカルバゼピン（licarbazepine)、 SLV- 308、 SPD- 421、イソバレラミド（isovaleramide)ゝ O rg- 24448、ネボスチネル（nebostinel)、 SA- 4503、 LX- 105、 SNEC- 2、 NBI- 34041、 SS R- 149415、 SSR- 146977、 DOV- 21947、 R- 1204、 PRX- 00023、 Lu-AA- 21004、 GSK- 679769、 GSK-823296等が挙げられ、好ましくは、例えば、シユウ酸エスシタロプラム（ escitalopram oxalate)、 /'ノレプフンフム (alprazolam)、スノレプリ r (amisulpndeノ、モキサピン (amoxapine)、ブプロピオン (bupropion)、カノレノマゼピン (carbamazepine )、臭素酸シタロプラム（citalopram hydrobromide)、ジヒドロエルゴクリプチン（dihydro ergocryptine)、フノレォキセチン (fluoxetine)、フノレボキサミン (fluvoxamine)、リチウム (1 ithiumノ、ンセリン (mianserin)、ノレナンフフン (milnacipran)、ナプリン (minaprine )、ミノレタザピン (mirtazapine)、モク口べミド (moclobemide)、塩酸ネファゾドン (nefazod one hydrochloride)、ノロキセチン (paroxetine)、ピルリンドール (pirlindole)、レボキセチン（reboxetine)、 ST- 200、セルトラリン（sertraline)、チアネプチン（tianeptine)、トラゾドン（trazodone)、ベンラフアキシン（venlafaxine)、フルォキセチン +オランザピン (fluoxetine + olanzapine)、才ランザピン (olanzapine)、ラモトリジン (lamotrigine)、ビノレコート (Vimcort)ゝ塩酸デュロキセチン (duloxetine hydrochloride)、セレギリン (sele giline)、ゲピロン一 ER (gepirone— ER)、；酸づプフン (imipramine hydrochloride;、アミトリプチリン (amitriptyline)、トリミプラミン (trimipramine)、クロミプラミン (clomiprami ne)、ノノレトリプチリン (nortriptyline)、口フエプラミン (lofepramine)、マプロチリン (mapr otiline)、セチプチリン（setiptiline)、ドスレピン（dosulepin)、ノミフェンシン（nomifensin e)等である。

本発明において、てんかんの治療薬 (抗てんかん薬）としては、例えば、カルバマゼピン (carbamazepine)、抱水クロラー/レ、 chloral hydrate)、クロナセノヽム (clonazepam) 、ジァゼパム（diazepam)、フエノレバメート（felbamate)、フォスフエニトイン（fosphenytoi n)、ガノペンチン (gabapentin)、ラモトリシン（lamotrigine)、レべチラセタム (levetirace tam)、口ラゼ/ ム (lorazepam)、ォキシ力ノレノゼピン (oxcarbazepine)、フエノノレビトンナトリウム (phenobarbitone Na)、チアガビン（tiagabine)、トピラメート（topiramate)、ノレプロ酸ナトリウム (valproate semisodium)、ノノレプロ酸ナトリウム、 valproate sodiu m)、ビガバトリン（vigabatrin)、ゾニサミド（zonisamide)、プレガパリン（pregabalin)、フエノノルビターノレ (phenobarbital)、プリミドン、 primidoneリ、フエエトイン、 phenytoin)、エトスクシミド (ethosuximide)、ノレフイナミド (rufinamide)、ノヽーコセリド (harkoseride)、 BIA- 2- 093、サフイナミド（safinamide)、 SPD- 421、タランパネル（talampanel)、 NS- 120 9、レチガビン (retigabine)、カラべ/レサート (carabersat)、バル口セミド (valrocemide) ゝ YKP- 509、 E- 2007、 AMP- 397、 UCB- 34714、 T- 2000、イソバレラミド（isovaleramide )、 Co- 102862、 GT- 1061、 ICA- 69673、 UCB- 44212、メホバルビタール、メタルビタール、エトトイン、トリメタジオン、ァセチルフエネトライド、ァセタゾラミド等が挙げられ、好ましくは、例えば、カノレノマゼピン (carbamazepine)、抱水クロラーノレ chloral hydrate )、ク C2ナム clonazepam)、シァセノヽム (diazepam;、フエ/レノ、メート (felbamate 、フォスフエニトイン（fosphenytoin)、ガパペンチン（gabapentin)、ラモトリジン（lamotrigi ne)、レべチラセタム (levetiracetam)、ロラゼパム (lorazepam)、ォキシ力ノレノゼピン (o xcarbazepine)、フエノノルビトンナトリウム (phenobarbitone Na)、チアガビン (tiagabin e)、トピラメート (topiramate)、ノノレプロ酸ナトリウム (valproate semisodium)、ノノレプロ酸ナトリウム (valproate sodium)、ビガノトリン (vigabatrin)、ゾ-サミド (zonisamide)、プレガパリン（pregabalin)、フエノバルビタール（phenobarbital)、プリミドン（primidone) 、フエ-トイン (phenytoin)、エトスクシミド (ethosuximide)、ノレフイナド (rufinamide)、ハーコセリド（harkoseride)、 BIA- 2- 093、サフイナミド（safinamide)、 SPD- 421、タランノネル（talampanel)、 NS- 1209、レチガビン（retigabine)、カラベルサート（carabersat) 、バル口セミド（_valrocemide)、 YKP- 509、 E- 2007、 AMP- 397、 UCB- 34714等であり、より好ましくは、例えば、カルバマゼピン（carbamazepine)、抱水クロラール（chloral hy drate)、クロナゼノム (clonazepam)、ジァゼノム (diazepam)、フエノレノメート (felbamat e)、フォスフエ-トイン（fosphenytoin)、ガバペンチン（gabapentin)、ラモトリジン（lamot rigine)、レべチラセタム (levetiracetam)、ロラゼノム (lorazepam)、ォキシカノレノゼピン（oxcarbazepine)、フエノバルビトンナトリウム（phenobarbitone Na)、チアガビン（tiag abine)、トピラメート（topiramate)、ノノレプロ酸ナトリウム (^valproate semisodium)、ノレプロ酸ナトリウム (valproate sodium)、ビガノトリン (vigabatrin)、ゾ-サミド (zonisamide )、プレガバリン（pregabalin)、フエノバルビタール（phenobarbital)、プリミドン（primido ne)、フエ-トイン（phenytoin)、エトスクシミド（ethosuximide)等である。

本発明において、ジストニアの治療薬としては、例えば、 AN-072,ボツリヌストキシン（botulinum toxin)等が挙げられる。

本発明において、糖尿病の治療薬としては、例えば、速攻型、混合型、中間型および Zまたは持続型インスリン製剤 (例えば、大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤、ゥシ、ブタの脾臓カゝら抽出された動物インスリン製剤等；)、スルホ -ルゥレア薬（例えば、トルプタミド（tolbutamide)、クロルプロパミド（chlorpro pamide)、グリベンクラミド (glibenclamide)、グリクラジド (gliclazide)、グリメピリド (glimep iride)、トラザミド（tolazamide)、ァセトへキサミド（acetohexamide)、グリクロビラミド（glic lopiramide)等）、ビグアナイド薬（例えば、フェンホルミン（phenformine)、塩酸ブホルミン (buformin hydrochloride)、酸メトホノレミン (metformin hydrochloride)等)、 α—グルコシダーゼ阻害薬（例えば、ァカルボース（acarbose)、ボグリボース（voglibose)等）、インスリン分泌促進薬 (例えば、ナテグリニド (nateglinide)等）、インスリン抵抗性改善薬（例えば、トログリタゾン（troglitazone)、塩酸ピオグリタゾン（pioglitazone hydroch loride)等）、 GLP—l受容体ァゴニスト、アミリンァゴニスト、ホスホチロシンホスファターゼ阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬、 β 3アドレナリン受容体ァゴニスト、糖新生阻害薬、 SGLT (sodium- glucose cotransporter)阻害薬等が挙げられる。

[0043] 本発明にお、て、糖尿病合併症の治療薬としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬（例えば、ェパルレスタツト（印 _alrestat)、 SNK- 860、 CT- 112等）、神経栄養因子（例えば、 NGF (Nerve Growth Factor:神経成長因子）、 NT— 3、 BDNF (Brain D erived Neurotrophic Factor：脳由来神経栄養因子）等）、神経再生促進薬、 PKC阻害薬、 AGE阻害薬、活性酸素消去薬、塩酸デュロキセチン等が挙げられる。

[0044] 本発明において、高脂血症の治療薬としては、例えば、スタチン系 HMG— CoA還元酵素阻害薬（例えば、プラバスタチンナトリウム（pravastatin sodium)、アト口パスタチンカノレシゥム (atorvastatin calcium)、シンバスタチン (simvastatin)、ロバスタチン (1 ovastatin)、ロスノスタチン (rosuvastatin)、セリバスタチン (cerivastatin)、フノレノスタチン (fluvastatin)等）、フイブラート系トリグリセリド低下作用薬 (例えば、クロフイブラート（clofibrate)、ベザフイブラート（bezafibrate)、フエノフイブラート、シンフイブラート（si mfibrate)、クリノフイブラート（clinofibrate)等）、スクワレン合成酵素阻害薬、コレスチラミン (cholestyramin)ゝニコチン酸 (nicotinic acid)、プロブコール (probucol)等が挙げられる。

[0045] 本発明にお、て、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬としては、例えば、塩酸ドネべシノレ (donepezil hydrochloride)、酒石酸リノくスチクン、 rivastigmine tartrate)、力フンタミン（galantamine)、ザナぺジル (TAK-147)等が挙げられる。

本発明にお、て、 NMDA (N メチル D ァスパラギン酸)受容体拮抗薬としては、例えば、（+ ) - (IS, 2S)—1— (4 ヒドロキシ一フエ-ル） 2— (4 ヒドロキシ 4一フエ-ルビペリジノ）一 1ーィル）一 1一プロパノール、（IS, 2S)— 1一（4ーヒド口キシ一 3—メトキシフエ-ル） 2— (4—ヒドロキシ一 4—フエ-ルビペリジノ） 1— プロパノール等が挙げられる。

[0046] 本発明において、 AMPA (2 アミノー 3 （メチルー 3 ヒドロキシイソォキサゾールー 4 ィル)プロパン酸) Zカイニン酸受容体拮抗薬としては、例えば、 6—シァノ —7 ニトロキノキサリン一 2, 3 ジオン（CNQX)、 6 ニトロ一 7—スルファモイルべンゾ [f]キノキサリン 2, 3 ジオン（NBQX)、 6, 7 ジニトロキノキサリン 2, 3— ジオン (DNQX)等が挙げられる。

本発明において、 βアミロイドタンパクの産生、分泌、蓄積、凝集および Ζまたは沈着抑制薬としては、例えば、 i3セクレターゼ阻害薬、 γセクレターゼ阻害作用薬、 0 アミロイドタンパク凝集抑制薬、アミロイド分解酵素、アミロイドワクチン等が挙げられる。

[0047] 本発明にお、て、利尿薬としては、例えば、チアジド系利尿薬 (例えば、クロ口チアジド（chlorothiazide)、べンズチアジド（benzthiazide)、ヒドロクロ口チアジド（hydrochlor othiazide)、ヒドロフノレメチアジド（hydroflumethiazide)、トリクロノレメチアジド（trichlorme thiazide)、シクロチアジド（cyclothiazide)、メチクロチアジド（methyclothiazide)、ポリチアジド (polythiazide)、キネタゾン (quinethazone)、メトラゾン (metolazone)等)、ループ利尿薬（例えば、フロセミド（forosemide)、ブメタエド（bumetanide)、ピレタニド（pi retanide)、エタクリン酸（ethacrynic acid)等）、カリウム保持性利尿薬（例えば、スピロノラタトン (spironolactone)、カンレノ酸カリウム (potassium canrenoate)、ア^ロフイド (a miloride)、トリアムテレン（triamterene)等）、キサンチン誘導体（例えば、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、ァセタゾラミド（acetazo lamide)等が挙げられる。

[0048] 本発明にお、て、カルシウムチャネル遮断薬 (カルシウム拮抗薬）としては、例えば、二フエジピン（nifedipine)、二カルジピン（nicardipine)、ニトレンジピン（nitrendipine) 、ニノレバジピン (nilvadipine)、ニソノレジピン (nisoldipine)、マニジピン (manidipine)、ベ -ジピン（benidipine)、パル-ジピン（barnidipine)、エホ-ジピン（efonidipine)、アムロジピン（amlodipine)、ジルチアゼム（diltiazem)、ベラパミル（verapamil)、塩酸クロ- ジン（clonidine hydrochloride)等が挙げられる。

[0049] 本発明にお、て、アンジォテンシン変換酵素 (ACE)阻害薬としては、例えば、カブトプリル（captopril)、ァラセプリル（alacepril)、リシノプリノレ（lisinopril)、ェナラブリノレ（e nalapril)、デラプリル（delapril)、シラザプリル（cilazapril)、イミダプリル（imidapril)、ぺリンドプリル（perindopril)、テモカプリル（temocapril)、トランドラプリル（trandolapril) 等が挙げられる。本発明において、アンジォテンシン II受容体拮抗薬としては、例えば、カンデサルタンシレキセチノレ (candesartan cilexetil)、ロサノレタン (losartan)、ノレサノレタン (valsa rtan)等が挙げられる。

[0050] 本発明にお!/、て、ナトリウムチャネル遮断薬としては、例えば、アジマリン（ajmaline) 、塩酸プロ力インアミド（procainamide hydrochloride) ,リルゾール（riluzole)等が挙げられる。

本発明において、カリウムチャネル開口薬としては、例えば、ジァゾキシド、フルピルチン、ピナシジル、レブクロマカリム、リルマカリム、クロマカリム、 PCO-400、 SKP-45 0等が挙げられる。

本発明において、抗血小板薬としては、例えば、アスピリン (aspirin)、ィコサペンタェン酸ェチノレ (ethyl icosapentaenoate)、ォサグレノレナトリウム (sodium ozagrel)、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium)、アルプロスタジル（alprostadil)、塩酸チクロピジン (ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾーノレ (cilostazol)、ジピリダモーノレ (dipyrid amole)、塩酸サノレポグレラート (sarpogrelate hydrochloride)等が挙げられる。

[0051] 本発明において、抗凝固薬としては、例えば、ヮルフアリン (例えば、ヮルフアリンカリゥム (warfarin potassium)等)、へノリン (f列えば、、へノ《リンナトリウム (heparin sodium) 、へパリンカルシウム（heparin calcium)等）、抗トロンビン薬（例えば、アンチトロンビン III (antithrommbin III)、アルガトロバン（argatroban)、ヒルジン（hirudin)等）等が挙げられる。

本発明において、血栓溶解薬としては、例えば、ゥロキナーゼ（urokinase)、ナサルプラーゼ（nasaruplase、プロゥロキナーゼ（prourokinase)等）、組織プラスミノーゲンァタティベータ一（t— PA)、チソキナーゼ（tisokinase)、アルテプラーゼ（alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase)、モンテプラーゼ (monteplase)、ストレプトキナーゼ (streptoki nase)、ノミテプラーゼ（pamiteplase)等が挙げられる。

[0052] 本発明にお、て、シクロォキシゲナーゼ (COX)— 2阻害薬としては、例えば、セレコキシブ（celecoxib)、口フエコキシブ (rofecoxib)等が挙げられる。

本発明において、非ステロイド性抗炎症薬としては、例えば、アスピリン (aspirin)、メフエナム酸（mefenamic acid)、ジクロフェナク（diclofenac)、フェンブフェン（fenbufen) 、インドメタシン（indometacin)、イブプロフェン（ibuprofen)、ケトプロフェン（ketoprofen ) ,ナプロキセン (naproxen) ,フエ-ルブタゾン (phenylbutazone)、ピロキシカム (pirox icam)、テノキシカム（tenoxicam)、メロキシカム、セレコキシブ (celecoxib)、口フエコキシブ (rofecoxib)等が挙げられる。

[0053] 本発明にお、て、ステロイド薬としては、例えば、プレドニゾロン（prednisolone)、メチノレプレドニゾロン (methylprednisolone)、トリアムシノロン (triamcinolone)、ノラメタゾン (paramethasone)、テ³ rサメタゾン (dexamethasone)、ベタメタゾン (betamethasone 、コノレチゾン (cortisone)、ヒドロコノレチゾン (hydrocortisone)、へキセストローノレ、酢酸コルチゾン等が挙げられる。

本発明において、抗酸化薬としては、例えば、リノレン酸 (linolenic acid)、ィコサぺンタエン酸 (icosapentaenoic acid)、ドコサへキサェン酸 (docosahexaenoic acid)、ァスコノレビン酸 (ascorbic acid)、酢酸トコフェローノレ (tocopherol acetate)、エダラボン等が挙げられる。

本発明において、ビタミン類としては、例えば、ァスコルビン酸（ascorbic acid)、酢酸トコフェローノレ (tocopherol acetate)、メコノラミン (mecobalamin)等が挙げられる。

[0054] 本発明において、免疫抑制薬としては、例えば、ァザチォプリン (商品名：イムラン、ァザニン）、ミゾリビン (商品名：プレディニン）、メトトレキサート（商品名：メトトレキセート、リウマトレックス）、ミコフエノール酸モフエチル（商品名：セルセブト）、シクロホスフアミド（商品名：エンドキサン P)、シクロスポリン A (商品名：ネオーラル、サンディミユン ) , FTY- 720,タク口リムス水和物（FK506、商品名：プログラフ、プロトピック）、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス（商品名：サーティカン）、プレドニゾロン（商品名：プレドニン）、メチルプレドニゾロン（商品名：メドロール）、オルソクローン OKT3 (商品名：モロナブ CD3)、抗ヒトリンパ球グロブリン (ALG、商品名：アールブリン）、デォキシスパーガリン (DSG、塩酸ダスペリムス、商品名：スパ-ジン)等が挙げられる。

[0055] 本発明において、グリセリン製剤としては、例えば、グリセオール等が挙げられる。

本発明の医薬は、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防、治療および Zまたは症状進展抑制するために、前記「パーキンソン病および Zまたはパ一キンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬」（薬物 B)や、所望によってさらに組み合わせるその他の薬物 (薬物 C)等にカ卩え、前記「（2R)—2—プ口ピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ」（薬物 A)を組み合わせることに特徴を有する医薬である。薬物 Aを組み合わせることによって、従来用いられていた医薬 (すなわち、薬物 Bを含む医薬や、さらに薬物 Cを組み合わせた医薬）に比べ、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を補完および Zまたは増強したり、薬物 (薬物 Bや薬物 C)の投与量 ·副作用を軽減したり、もしくは薬物 (薬物 Bや薬物 C)に対する耐性の発現を防止したりするといつた有用な効果 (特に、投与量低減、副作用改善、治療効果増強等、好ましくは、投与量低減、副作用改善等)を得ることができる。なお、本発明においては、薬物 A、すなわち（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと組み合わせる薬物は、その全てを総じて「併用薬」と称する場合がある。すなわち、該「併用薬」は、例えば、薬物 Bとして具体的に列記した前記の薬物であってもよいし、また、薬物 Cとして列記した前記の薬物であってもよい。併用薬として好ましくは、薬物 Bとして具体的に列記した前記の薬物等が用いられる。

このように、薬物 Aを組み合わせて投与することで、薬物 Aを組み合わせな、状態（すなわち、併用薬単独投与時)で得られる薬効を維持したまま (あるいは薬効をさらに高めつつ）、併用薬の投与量を低減させることができる。このような場合、薬物 Aは、併用薬 (好ましくは薬物 B)の投与量低減用医薬 (もしくは、併用薬の投与量を低減する剤）ということができる。同様に、薬物 Aを組み合わせて投与することで、薬物 Aを組み合わせない状態 (すなわち、併用薬単独投与時）に見られていた副作用を軽減、あるいは解消することができる。このような場合、薬物 Aは、併用薬 (好ましくは薬物 B)の副作用改善用医薬 (もしくは、併用薬の副作用を改善する剤) t 、うことができる。また同様に、薬物 Aを組み合わせて投与することで、薬物 Aを組み合わせない状態 (すなわち、併用薬単独投与時）に見られていた治療効果を増強することができる。このような場合、薬物 Aは、併用薬 (好ましくは薬物 B)の治療効果増強用医薬 (もしくは、併用薬の治療効果を増強する剤）ということができる。薬物 Aを組み合わせることによってこれらの効果 (すなわち、投与量が低減される、副作用が改善される、もしくは治療効果が増強される等の効果)を得るための併用薬は一種であってもよいし、また二種以上であってもよ、。薬物 Aを組み合わせることでこのような作用を有する本発明の医薬が得られた場合、薬物 Aと併用薬の組み合わせはそれぞれ、「併用薬の投与量低減剤」、「併用薬の副作用改善剤」、「併用薬の治療効果増強剤」ということができる。

[0057] 本発明において、前記「併用薬の投与量低減用医薬」によって得られる効果として好ましくは、併用薬の投与量を併用薬単独投与時 (薬物 Aを組み合わせな、場合）の投与量の 2分の 1 (1Z2と表記する場合もある。）〜10分の 1 (1Z10と表記する場合もある。）以下に、より好ましくは 5分の 1 (1Z5と表記する場合もある。；)〜 10分の 1 以下に、最も好ましくは 10分の 1以下に低減するものである。「併用薬の投与量低減用医薬」によって、併用薬の投与量が下がるので、併用薬に由来する副作用の回避等の好ましい効果が期待できる。また、併用薬単独投与時にはその副作用のために併用薬の投与量を増量することができず、望ましい治療効果を得ることができなかつたような症例に対しても、かかる効果を得た本発明の医薬は安全に投与することができ、その治療効果を補うことができる。

[0058] 本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」が改善しうる副作用として、代表的なものには以下のものが挙げられる。例えば、パーキンソン病の治療においては、レポドパ製剤を投与することによって、不随意運動 (ジスキネジァ）、すくみ現象 (フリ一ジング)、精神症状 (例えば、興奮、不眠、幻覚、妄想、躁うつ状態等)、消化器症状 (例えば、悪心、嘔吐等）、薬効不安定といった副作用の他、ウエアリングオフ現象、オン一オフ現象、ディレイドオン現象、ノーオン現象、アップアンドダウン（up and do wn)現象等の副作用が生じることが知られている力該レボドパ製剤と組み合わせて、前記「（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ」を投与することにより、レポドパ製剤の投与に起因するこれらの副作用を改善することが可能となる。

[0059] 本発明にお!/、て、ウエアリングオフ（wearing off)現象とは、例えば、パーキンソン病の治療において、薬物（例えば、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤等）を長期間投与し続けると、薬効の持続時間が短縮したり、あるいは初回投与時に比べて薬効が減弱し、薬物の投与間隔を次第に短くしなければ発作が起きるようになる現象等をいう。ウエアリングオフ現象が起こると、結果として薬物の投与回数が増加する本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」は、ゥヱァリングオフ現象を改善することもできる。ここで「改善する」とは、一度ウエアリングオフ現象が認められた後に薬効の持続時間が再び復帰することや、初回投与時の薬効まで回復する等だけでなぐ予想されたウエアリングオフ現象が一度も認められない場合をも包含する。

[0060] 本発明にお!/、て、オンオフ（on-off)現象（オンアンドオフ現象と称することもある。

)とは、例えば、パーキンソン病の治療において、レポドパ製剤の服薬一定期間後、急激かつ不規則に症状が改善 (オン)したり、増悪 (オフ）したりする現象をいい、一日に何回も繰り返すこともある。若年発症者、レポドパ製剤長期服用者あるいはレボドパ製剤の投与量の多い患者によく見られ、オン時にジスキネジァを伴うことが多い。本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」は、オン—オフ現象を改善することもできる。ここで「改善する」とは、一度オンオフ現象が認められながらもその後該現象の起きる回数が減少したりあるいは起きなくなったりすることだけでなぐ予想されたオンオフ現象が一度も認められな、場合も包含する。

本発明において、ディレイドオン（delayed on)現象とは、例えば、パーキンソン病の治療において、レポドパ製剤を投与して力も効果が発現するまでに時間を要する現象を指す。

[0061] 本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」は、ディレイドオン現象を改善することもできる。ここで「改善する」とは、一度ディレイドオン現象が認められながらもその後該現象の起きる回数が減少したりあるいは起きなくなったりすることだけでなぐ予想されたディレイドオン現象が一度も認められない場合も包含する。

本発明において、ノーオン (no on)現象とは、例えば、パーキンソン病の治療において、レポドパ製剤を投与しても、治療効果が全く認められない現象を指す。

本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」は、ノーオン現象を改善することもできる。ここで「改善する」とは、一度ノーオン現象が認められながらもその後該現象の起きる回数が減少したりあるいは起きなくなったりすることだけでなぐ予想されたノ一オン現象が一度も認められな、場合も包含する。

[0062] 本発明にお!/、て、アップアンドダウン (up and down)現象とは、例えば、パーキンソン病において、症状の改善と増悪に日内変動が認められる状態をいう。

本発明において、「併用薬の副作用改善用医薬」は、アップアンドダウン現象を改善することもできる。ここで「改善する」とは、一度アップアンドダウン現象が認められながらもその後該現象の起きる回数が減少したりあるいは起きなくなったりすることだけでなぐ予想されたアップアンドダウン現象が一度も認められない場合も包含する。

[0063] 本発明にお、て、「併用薬」として好ましくは、例えば、薬物 Bとして具体的に列記した前記の薬物や、薬物 Cとして列記した以下の薬物、すなわち、レポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬 (ドパミン受容体刺激薬)、ドパミン遊離促進薬 (ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬)、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L—アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)、モノアミン酸ィ匕酵素 (MAO — B)阻害薬、カテコール— O—メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬、ノルェピネフリン (ノルアドレナリン)補充薬、 GABA受容体調節薬 (例えば、 GABA受容体

A A

作動薬等)、 GABA受容体調節薬、アデノシン A2A受容体遮断薬、アポトーシス阻

B

害薬、神経分化'再生促進薬、神経栄養因子 (例えば、ニューロトロフィン、 TGF- スーパーファミリー、ニューロ力インファミリー、増殖因子等）、脳機能賦活薬 (例えば、脳代謝賦活薬、脳循環改善薬等)、 Rho—キナーゼ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬、神経変性疾患治療薬、運動神経病治療薬、脱髄性疾患治療薬、脳血管障害治療薬、脳腫瘍治療薬、脳脊髄外傷に伴う神経機能障害の治療薬、感染症に伴う脳脊髄疾患の治療薬、精神疾患治療薬、てんかん治療薬、ジストニア治療薬、糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、 NMDA受容体拮抗薬、 AMPAZカイニン酸受容体拮抗薬、利尿薬、カルシウムチャネル遮断薬 (カルシウム拮抗薬)、アンジォテンシン変換酵素 (ACE)阻害薬、アンジォテンシン II受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、 β受容体遮断薬、抗血小板薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、シクロォキシゲナーゼ (CO X)— 2阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド薬、抗酸ィ匕薬およびビタミン類から選ばれる 1種または 2種以上の薬物またはそれらの配合剤等が挙げられる。

[0064] 本発明において、「併用薬」としてより好ましくは、例えば、薬物 Bとして具体的に列記した前記の薬物や、薬物 Cとして列記した、例えば、レポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬 (ドパミン受容体刺激薬)、ドパミン遊離促進薬 (ドパミン分泌促進薬あるいはドパミン放出促進薬)、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)、モノアミン酸化酵素 (MAO— B)阻害薬、カテコール— O—メチルトランスフェラーゼ（COMT)阻害薬、ノルェピネフリン（ノルアドレナリン)補充薬等のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬力選ばれる 1種または 2種以上の薬物またはそれらの配合剤等が挙げられる。

本発明において、「併用薬」としてとりわけ好ましくは、例えば、レポドパ製剤および Zまたは芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬 (DCI)またはそれらの配合剤 (すなわち、レポドパ 'DCI配合剤）等が挙げられる。

[0065] 本発明にお、て、レポドパ · DCI配合剤としては、例えば、レポドパ ·ベンセラジド配合剤（levodopa + benserazide,例えば、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤）、レボドノ 'カルビドパ配合剤（levodopa + carbidopa、例えば、レボドノ 'カルビドパ（10 : 1) 配合剤、レポドパ'カルビドパ (4： 1)配合剤）等が挙げられる。

もちろん、以上の「併用薬」は例示であって、これらに限定されるものではない。また、「併用薬」には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。さらにこれらの薬物は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

[0066] [医薬品への適用]

本発明の医薬は、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制を目的として哺乳動物 (ヒトおよびヒト以外の動物 (例えば、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等)）等に投与される。その投与方法は有効量の薬物を生体内に投与できる方法であればどのようなものであってもよいが、経口投与や静脈内投与のような全身投与が好ましぐとりわけ経口投与が好ましい。なお、本発明において、「予防」とは疾患の成立そのものを予防することを、「治療」とは病態を治癒の方向へ導くことを、「症状進展抑制」とは症状の進展 ·悪ィ匕を抑制し病態の進行をとどめることを意味し、また、パーキンソン症候群とは、パーキンソン病のみならず、パーキンソン病とは異なる病因を有しながらも、臨床的にパーキンソン病に特徴的な錐体外路系異常の症状 (例えば、振戦、無動、筋固縮、姿勢保持障害等)を呈する全ての疾患を包含する。パーキンソン症候群は、通常の特発性パーキンソン病、神経変性疾患 (例えば、線条体黒質変性症、ハンチントン病、舞踏病無定位運動症、進行性核上麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質基底核変性症、アルツハイマー病、老年性痴呆 (認知症）、ピック病、前頭側頭葉型痴呆症 (認知症）、家族性痴呆症 (認知症）、脊髄小脳変性症、グアム島パーキンソン痴呆複合等）に伴うパーキンソニズムおよび特定の原因によって生じる二次性パーキンソニズムに分けられ、二次性パーキンソ-ズムはその原因によってさらに (i)多発性脳梗塞'脳腫瘍等の脳血管障害による脳血管性パーキンソ-ズム、 (ii)ウィルス性脳炎後パーキンソ-ズム、 (iii)ドパミン拮抗薬等の抗精神病薬等による薬剤性パーキンソニズム、（iv)—酸ィ匕炭素、マンガン中毒等による中毒性パーキンソ-ズム、（V) 無酸素脳症の後遺症や副甲状腺機能低下による代謝性パーキンソニズム、 (vi)慢性硬膜下血腫やボクサー痴呆等の外傷性パーキンソニズム等に分類される。

前記したように、本発明の医薬においては、前記「（2R)— 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ」と、前記「パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬」（あるいは所望によってさらにその他の薬物）は、任意の順で逐次に、または同時に生体内に投与される。任意の順で逐次に投与される場合は、これらの薬物を別々に含む医薬組成物が用いられる。同時に生体内に投与される場合は、これらの薬物を別々に含む医薬組成物を用いる力、または同一医薬組成物中にこれらの薬物を含むものが用いられる。以下、本発明で用いられる、 (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有する経口投与用医薬組成物、すなわち、「（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬糸且成物」（以下、「本発明の医薬組成物」と略記する場合がある。）について詳述する。

[0068] 本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形、例えば、経口投与のための内服用固形剤や内服用液剤等として投与される。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。このような内服用固形剤においては、薬物はそのまま力または賦形剤 (例えば、ラクトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーテイング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆して、てもよ、し、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

[0069] 経口投与のためのソフトカプセル剤（以下、「本発明のカプセル剤」と略記することがある。 )は、公知のソフトカプセル剤の製造方法に準じて製造することができる。具体的には、薬物と皮膜用溶液とを、例えば、打ち抜き法 (例えば、ロータリーダイ法等 )もしくは滴下法 (例えば、シームレスカプセル法等)等の公知のカプセル充填法に付し、さらに得られたカプセルを乾燥することによって製造することができる。本発明のカプセノレ剤は、シームレスソフトカプセノレ剤であってもよぐまた、 ϋぎ目のあるソフトカプセル剤であってもよい。シームレスカプセル剤の製造方法は、公知の文献、例えば、バイオサイエンスとインダストリ一、 58卷、 7号、 31〜34頁（2000年刊）に詳細に記載されて、る。この基本的なシームレスカプセル剤の製造方法は既に工業的に使用されている方法であるため、大量生産は容易である。

[0070] 本発明のカプセル剤は、一般的なソフトカプセル剤と同様に、内容液とカプセル皮膜によって構成される。カプセル皮膜は、カプセル基剤と呼ばれるカプセル皮膜の主体となる物質 (蛋白質 (ゼラチン、コラーゲン等）、多糖類 (デンプン、アミロース、ポリガラタツロン酸、寒天、カラギナン、アラビアガム、ジエランガム、キサンタンガム、ぺクチン、アルギン酸等）、生分解性プラスチック (ポリ乳酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリダルタミン酸等）、硬化油脂 (バター、マーガリン、ショートニング、カカオバター等の中鎖脂肪酸のトリグリセリドゃジグリセリド等)等）と、可塑剤（グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール等の糖、糖アルコール、多価アルコール等）とを必須成分とし、所望によって、香料 (ハツ力油、桂皮油、ストロベリーその他の果実エッセンスやフレーバー等）、防腐剤 (パラヒドロキシ安息酸ェチル、ノラヒドロキシ安息香酸プロピル等）

、色素 (黄色 4号、黄色 5号、赤色 3号、青色 1号、銅クロ口フィン等)、不透明化剤（二酸化チタン、ベンガラ等）、溶解度調節剤（セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネートのアルカリ金属塩、アルギン酸アルカリ塩、ポリアクリル酸アルカリ金属塩、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カゼイン、コラーゲン、寒天末、ポリビニールアルコール、ぺクチン等）等を含んで、てもよ、。

[0071] 本発明のカプセル剤にぉ、て、カプセル皮膜は、ゼラチンを基剤とするものが好ましい。特に、ゼラチンを基剤とし、可塑剤としてグリセリンを含むものが好ましい。また可塑剤として、さらにソルビトールを含んで、てもよ、。

カプセル皮膜は、皮膜用溶液を用いて製造することができる。皮膜用溶液は、前記した皮膜用の成分を含有し、かつ溶融状態または溶液状態で薄い皮膜に形成することができ、さらに皮膜の形成後に冷却および Zまたは乾燥することによって固化するものであれば特に制限なく用いることができる。

[0072] 添加剤としては、一般的に経口投与用製剤に用いられる添加剤であれば特に限定されないが、例えば、ソフトカプセル製剤や経口液剤に用いられる添加剤等が好ましぐ例えば、防腐剤、保存剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤、 pH調節剤、緩衝剤、懸濁剤、粘稠剤、安定化剤、溶解補助剤等が用いられる。これらの添加剤は、所望によって、 2以上の成分を組み合わせ、添加することができる。防腐剤、保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、パラベン類（パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プチル、パラォキシ安息香酸プロピル等)等が挙げられる。界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、溶剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート 80、ポリエチレングリコール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、水（例えば、注射用蒸留水等)等が挙げられる。 pH調節剤、緩衝剤としては、例えば、無機の酸またはアルカリ等の塩基、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム等、さらに有機酸、例えば、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸あるいはコハク酸またはその塩類等を挙げることができる。 pHの調整は、一般に経口液剤の技術分野で汎用されている pHを調整する方法またはこれに準ずる方法に従って行えばよい。懸濁剤、粘稠剤としては、例えば、アラビアゴム、結晶セルロース、ビーガム、キサンタンガム、ゼラチン、メトロースおよびその可食性塩、カルメロースおよびその可食性塩等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ェデト酸の可食性塩、塩ィ匕ナトリウム、ピロ亜硫酸の可食性塩等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、シクロデキストリンやアルギニン等が挙げられる。これらの添加剤は、一般的に経口投与製剤に通常用いられる割合で配合される。また、上記以外にも、公知の文献、例えば、薬事日報社 2000年刊「医薬品添加物辞典」（日本医薬品添加剤協会編集)等に記載されているような添加剤を用いてもよい。

[0073] 経口投与のための内服用液剤は、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、薬物を、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化して調製する。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

[0074] 本発明の医薬組成物を投与するための剤形は、経口投与できる剤形であれば特に限定されないが、前記疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るために、前記したカプセル剤を用いることが好ま、。

本発明の医薬組成物をパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制のために経口投与する際の（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 1回あたり約 50mg以上を経口投与する方法であれば特に限定されな、。前記疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るための、具体的な投薬期間、投薬回数、投与量、投与方法としては、以下に例示するものが挙げられる。

[0075] 本発明の医薬組成物の投薬期間は、前記の疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るために、任意の日数、継続して投薬しても構わない。また所望によって適当な休薬期間をおいて、間歇的に投与しても構わない。具体的な投薬期間としては、例えば、約 1ヶ月間〜約 15年間である。好ましい投薬期間は、例えば、約 3ヶ月間〜約 5年間であり、より好ましい投薬期間は、例えば、約 3ヶ月間〜約 1年間であり、とりわけ好ましい投薬期間は、例えば、約 3ヶ月間〜約 6ヶ月間である。

本発明の医薬組成物の投薬回数は、前記の疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るために、任意の回数、投薬しても構わない。また、患者の容態やその他の理由によって変更しても構わない。具体的な投薬回数としては、例えば、 1日 1回〜 5回である。好ましい投薬回数は、例えば、 1日 1回〜 3回であり、より好ましい投薬回数は、例えば、 1日 1回〜 2回であり、とりわけ好ましい投薬回数は、 1日 1回である。

[0076] 本発明の医薬組成物をパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制のために経口投与する際の（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの投与量は、前述したように、 1回あたり約 50mg以上であれば特に限定されないが、前記の疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るために、例えば、約 5 Omg〜約 1200mg等を投与することが好ましい。より具体的な投与量としては、例えば、約 lOOmg〜約 600mg等が挙げられる。より好ましい投与量としては、例えば、約 100mg、約 200mg、約 300mg、約 400mgまたは約 600mg等力挙げられ、最も好ましい投与量としては、例えば、約 600mg等が挙げられる。し力しながら前記の疾患に対する好ましい予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得る投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。また、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の塩を投与する場合は、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の量として上記に示した投与量が好適である。本発明の医薬組成物をパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制のために経口投与する際の好ましい方法としては、例えば、約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 50mg〜約 1200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩を、経口投与する方法等が挙げられる。その際、目標とする投与量 (維持投与量)を最初から最後まで増減させずに投与する方法だけでなぐそれより少量の初回投与量より始めて維持投与量まで任意の投与期間を力けて投与量を漸増していく投与方法 (この期間を投与量漸増期と表現する)や、あるいは投与を中止するにあたり維持投与量力も任意の投与期間を力けて投与量を漸減していくといつた投与方法 (この期間を投与量漸減期と表現する）、およびそれらを組み合わせた投与方法も好ましい。より好ましい方法としては、例えば、約 3ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 3回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 1200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与する方法や、約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 120 Omgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1曰 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)— 2 —プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与する方法等が挙げられる。最も好ましい方法としては、例えば、約 3ケ月間〜約 1年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg 〜約 600mgの（2R)— 2—プロピルオクタン酸を経口投与する方法や、約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400 mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1 日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与する方法等が挙げられる。

[0078] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと併用薬 (例えば、薬物 Bとして具体的に列記した前記の薬物や、薬物 Cとして列記した前記の薬物)とを組み合わせて投与する場合、併用薬の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なり、それぞれの薬物の有効量を経口投与する方法であれば特に限定されな、が、前記疾患に対する好ま、予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を得るための、具体的な投薬期間、投薬回数、投与量、投与方法について、いくつかを以下に例示する。なお、併用薬は、公知の処方や本発明の医薬組成物の処方に準じて製剤化して投与することもできるし、また、配合剤として本発明の医薬組成物中に加え、投与することもできる。

[0079] 例えば、併用薬としてレポドパを用いる際のその投与方法および投与量は、例えば、初回量として 1日あたり約 lOOmg〜約 lOOOmgのレボドパを 1日 1回〜 3回経口投与し、次いで 1日〜 3日毎に 1日あたり約 200mg〜約 400mgずつ漸増し、約 2週間〜約 4週間後からは維持量として 1日あたり約 lOOOmg〜約 4000mgを経口投与する方法等が挙げられる。

[0080] 例えば、併用薬としてレポドパ 'ベンセラジド (4 : 1)配合剤を用いる際のその投与方法および投与量は、例えば、初回量として 1日あたり約 lOOmg〜約 lOOOmgのレボドパ相当量を 1日 1回〜 3回経口投与し、次いで 1日〜 3日毎に 1日あたり約 100mg〜約 400mgずつ漸増し、約 2週間〜約 4週間後からは維持量として 1日あたり約 1000 mg〜約 4000mgを経口投与する方法等が挙げられる。

例えば、併用薬としてレポドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤を用いる際のその投与方法および投与量は、例えば、初回量として 1日あたり約 lOOmg〜約 lOOOmgのレボドパ相当量を 1日 1回〜 3回経口投与し、次いで 1日〜 3日毎に 1日あたり約 100mg〜約 400mgずつ漸増し、約 2週間〜約 4週間後からは維持量として 1日あたり約 500m g〜約 2000mgを経口投与する方法等が挙げられる。 [0081] [毒性]

(2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの毒性は十分に低いものであり、特に本発明の投与方法および投与量で哺乳動物、特にヒトに医薬品として使用する限り、十分安全であると判断できる。

発明の効果

[0082] 本発明は、 (2R)—2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせて用い、効果的にパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群を予防、治療および Zまたは症状進展抑制する方法と、そのために用いる医薬を提供するものである。本発明で開示する医薬を用いた方法は、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際して、極めて有効であり、それらの疾患に伴う諸症状を顕著に改善することができる。

本発明で開示するように、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することで、それらの薬物を単独で用いた場合に比べて、予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果を補完および Zまたは増強したり、薬物の投与量 ·副作用を軽減したり、あるいは薬物耐性の発現を防止したりすることができる。特に、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の治療においてしばしば認められるウエアリングオフ現象等の副作用を回避し、治療効果を補完 '増強し、薬物投与量を軽減し、もしくは薬物耐性の発現を防止することができるので極めて有用な方法である。

発明を実施するための最良の形態

[0083] 以下に、本発明の新規な投与方法および投与量を用いた、 (2R) 2 プロピルォクタン酸の、（1)パーキンソン病モデル動物に対する効果と（2)パーキンソン病患者に対する臨床効果とを、実施例および製剤例を挙げて詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、当然ではある力本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 [0084] 実施例 1

ァカゲザノレ MPTP (1—メチル一4—フエニル一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン）誘発パーキンソン病モデルにおける既存薬と（2R)— 2—プロピルオクタン酸の併用効果

実施例 1一 1 : (2R)—2—プロピルオクタン酸とレポドパ 'ベンセラジド配合剤との併用投与実験

実施例 1一 2 : (2R)—2—プロピルオクタン酸とメシル酸ブロモクリプチンとの併用投与実験

[0085] [目的]

ァカゲザルに MPTPを投与し、一定のパーキンソン病様症状を誘発した後に（2R) —2—プロピルオクタン酸とレボドパ'ベンセラジド配合剤、または（2R)—2—プロピルオクタン酸とメシル酸プロモクリブチンを 3ヶ月間連続併用経口投与してパーキンソン病様症状の治療効果を検討する。

[0086] [実験方法]

1. MPTPによるパーキンソン病様症状の惹起

MPTP (0.5〜1.0mgZkg)をァカゲザルに静脈内投与し、その 6日後に症状を目視で観察する。パーキンソン病様症状スコアが 3以上だった場合、その後 MPTP (0.5 mg/kg)を週 1回静脈内投与する。パーキンソン病様症状スコアが 2以下の場合、パーキンソン病様症状スコアが 3以上になるまで週 1回 MPTP (0.5〜1.0mgZkg)を静脈内投与し、パーキンソン病様症状スコアが 3以上になった場合、その後の MPT P投与を週 1回 0.5mgZkgとする。パーキンソン病様症状スコアが 9以上になった時点で MPTPの投与を中止する。なお、 MPTP初回投与力 6ヶ月経過した個体でスコアが 6以下の動物については、スコアが 8以上になるまで MPTP (l.OmgZkg)を週 1回静脈内投与する。また、スコアが 7および 8になった場合 MPTP (0.5mgZkg)をスコアが 9以上になるまで週 1〜2回静脈内投与を行う。

2.試験エントリー基準

初回 MPTP投与から 2ヶ月間以上および最終の MPTP投与から 2週間以上経過した動物で、パーキンソン病様症状スコアが 9以上を安定して示す動物を順次試験に供する。

3.群分け

群分け前に自発運動量および摂餌動作時間の評価を行い、測定した数値が均等となるように各群に振り分ける。また、初回レポドパ 'ベンセラジド配合剤またはメシル酸プロモクリブチン投与後のパーキンソン病様症状スコア最大変化値も均等になるようにする。スコア最大変化値は、実施例 1—1または 1—2のパーキンソン病様症状観察ポイントから検索する。

[0087] [評価方法]

パーキンソン病様症状を表 1に示す Akai Tらの評価スケール（Akai T, Ozawa M, Yamaguchi M, Mizuta E and Kuno S, J Pharmacol Exp Ther, 273, 309—314 (1995)) に準じてスコア化する。観察は、 1週間に 3回行う。一日の観察スケジュールは、実施例 1 1については被験物質経口投与後 5、 30、 60、 90、 120、 180分に行い、実施例 1 2については被験物質経口投与前、被験物質経口投与後 60、 120、 180、 240、 300、 360、 420、 480分【こ行う。 1週毎【こ各評価ポイントのスを平均し、集計した数値をデータとする。

[表 1] 行動スコア

警戒動作 ι 常， 0 低下， 1 ；欠如， 2

頭の動き正常， 0 低下， 1 ；欠如， 2

目の動き（視線まばたき）正常， 0 低下， 1 ；目を閉じている， 2 体位正常， 0 胴体部の異常， + 1 ；手足の異常，

かなり異常， 3

平衔性正常， 0 ；障害無動作， 2

安静時動作正常， 0 ；やや緩徐， 1 ；屮程度の運動緩徐， 2 運動緩徐， 3 ；無動， 4

外刺激に対する反応正常， 0 低下， 1 ；緩徐， λ ' ；欠如， 3 う〔ゝ正常， 0 欠如， 1

振戦なし， 0 中程度， 1 ；重篤， 2

[0088] [結果] 実施例 1— 1において、被験物質投与後 0週目から 12週目までの期間中、表 1に示す評価方法に従って得た、それぞれの観察スケジュールでのパーキンソン病様症状スコアの変化値 (ここで変化値とは、初期値 (9)からの減少分を指し、この値が大きいほど症状が改善されていることを示す。）を表 2に示す。表中、「単独投与」は、レボドパ ·ベンセラジド (4： 1)配合剤 (12.5mg/kg)のみ単独投与した時のスコアの変化値を示し、「併用投与」は、（2R)— 2—プロピルオクタン酸（lOmgZkg)とレポドパ 'ベンセラジド (4： 1)配合剤 (12.5mg/kg)とを併用投与した時のスコアの変化値を示す

[表 2]

表 2に示すように、レポドパ ·ベンセラジド (4： 1)配合剤 (12.5mg/kg)の単独投与実験では、投与期間が長くなるに従って (特に投与後 7週目以降顕著に)ウエアリングオフ現象が認められた力 (2R)— 2—プロピルオクタン酸（lOmgZkg)を併用投与した時にはウエアリングオフ現象は認められないばかりか、治療効果の増強さえ認められた。

実施例 1—2において、被験物質投与後 0週目から 12週目までの期間中、表 1に示す評価方法に従って得た、それぞれの観察スケジュールでのパーキンソン病様症状スコアの変化値 (ここで変化値とは、初期値 (9)からの減少分を指し、この値が大きいほど症状が改善されていることを示す。）を表 3に示す。表中、「単独投与」は、メシル酸プロモクリブチン（3mgZkg)のみ単独投与した時のスコアの変化値を示し、「併用投与」は、 (2R)— 2—プロピルオクタン酸（lOmgZkg)とメシル酸ブロモクリプチン（ 3mgZkg)とを併用投与した時のスコアの変化値を示す。

[表 3]

表 3に示すように、メシル酸プロモクリブチン（3mgZkg)の単独投与実験では、投与期間が長くなるに従って (特に投与後 8週目以降顕著に)ウエアリングオフ現象が認められたが、（2R)— 2—プロピルオクタン酸（lOmgZkg)を併用投与した時にはウエアリングオフ現象は認められな力つた。

[0090] 実施例 2

臨床試験として、レポドパ 'DCI配合剤（用いる薬物は特に限定しない。）を使用しているパーキンソン病患者 (若年性パーキンソ-ズムを含む。）を対象に、以下の条件で二重盲検無作為化並行群間比較試験を実施した。

<対象 >

レポドパ . DCI配合剤を使用して、るパーキンソン病 (若年性パーキンソニズムを含む。；)患者 150〜165名。

<用法 ·用量 >

(A)プラセボ投与；

(B) (2R) — 2—プロピルオクタン酸 lOOmgZl回 Z1日投与；および

(C) (2R) ー2—プロピルォクタン酸600111₈71回71日投与。

<投与期間 >

試験期間全日程を、（1)観察期、（2)投与量漸増期、（3)維持量投与期、（4)投与量漸減期、および (5)後観察期にわけ、以下の投与スケジュールに従って投与を行つた o

なお、本実施例においては、投与量漸増期、維持量投与期および投与量漸減期の全ての期間でプラセボ投与のみを行った群を「プラセボ群」もしくは「P群」と、投与量漸増期、維持量投与期および投与量漸減期の全ての期間で (2R)— 2—プロピルオクタン酸 lOOmgZl回 Z1日投与を行った群を「（2R)—2—プロピルオクタン酸 100 mg投与群」もしくは「L群」と、維持量投与期に（2R)— 2—プロピルオクタン酸 600mg Zl回 Zl日投与を行った群を「（2R)— 2—プロピルオクタン酸 600mg投与群」もしくは「H群」と表記するものとする。

[0091] く投与スケジユーノレ >

( 1 )観察期：投与量漸増期開始前 4週間

投与:行わない。

(2)投与量漸増期：2週間

投与：以下の投与方法に従い、 1日 1回朝食後に経口投与した。 [プラセボ群]

1週目： 1回あたりプラセボソフトカプセル（（2R)—2—プロピルォクタン酸100111₈ソフトカプセルと外観上識別不能なソフトカプセル)を 2カプセル；

2週目： 1回あたりプラセボソフトカプセノレを 4カプセノレ。

[ (2R) 2—プロピルオクタン酸 lOOmg投与群]

1週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 1カプセルと、プラセボソフトカプセノレを 1カプセノレ；

2週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 1カプセルと、プラセボソフトカプセノレを 3カプセノレ。

[ (2R) 2 プロピルオクタン酸 600mg投与群]

1週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 2カプセル； 2週目： 1回あたり（2R)—2 プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 4カプセル

(3)維持量投与期：12週間

投与：以下の投与方法に従い、 1日 1回朝食後に経口投与した。

[プラセボ群]

1回あたりプラセボソフトカプセノレを 6カプセノレ。

[ (2R) 2—プロピルオクタン酸 lOOmg投与群]

1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 1カプセルと、プラセボソフトカプセルを 5カプセル。

[ (2R) 2 プロピルオクタン酸 600mg投与群]

1回あたり（2R)— 2 プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 6カプセル。

(4)投与量漸減期：2週間

[プラセボ群]

1週目： 1回あたりプラセボソフトカプセノレを 4カプセノレ；

2週目： 1回あたりプラセボソフトカプセノレを 2カプセノレ。

[ (2R) 2—プロピルオクタン酸 lOOmg投与群] 1週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 1カプセルと、プラセボソフトカプセルを 3カプセル；

2週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 1カプセルと、プラセボソフトカプセノレを 1カプセノレ。

[ (2R) 2 プロピルオクタン酸 600mg投与群]

1週目： 1回あたり（2R)—2 プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 4カプセル; 2週目： 1回あたり（2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルを 2カプセル

(5)後観察期：投与量漸減期終了後 8週間

投与:行わない。

<投与スケジュールの概略 >

前記投与スケジュールの概略を以下の表 4に示す。

[表 4]

<症例数 > (A)プラセボ群：約 50〜 55名；

(B) (2R)— 2 プロピルオクタン酸 lOOmg投与群：約 50〜55名；

(C) (2R)— 2 プロピルオクタン酸 600mg投与群：約 50〜55名。

<併用薬および併用療法 >

本試験は、レポドパ 'DCI配合剤を使用しているパーキンソン病 (若年性パーキンソ -ズムを含む）患者を対象に、 (2R) 2—プロピルオクタン酸またはその塩の臨床効果を確認するものであるため、併用薬の使用および併用療法の実施に関しては、以下の規定に準じて行った。

[併用薬および併用療法に関する規定]

レポドパ 'DCI配合剤は、観察期開始の 4週間前力も一定に保たれている用法'用量を、観察期間〜投与量漸減期間を通じて変更しないこととする。また、新たにレポドパ 'DCI配合剤を投与することは禁止する。後観察期間においては、症状が悪化し、その程度が本試験の継続に支障を来すような場合には、レポドパ 'DCI配合剤を増量もしくは新たにレポドパ · DCI配合剤を投与することを可能とする。

投与量漸増期開始力も後観察期終了まで、ジスキネジァゃ精神症状などドパミン過量のために発現したと思われる症状が発現し、かつ、その程度が本試験の継続に支障を来すような場合には、レポドパ 'DCI配合剤を減量することは可能とする。なお、一度減量したレポドパ 'DCI配合剤は観察期開始時点の用量まで増量可能とする下記（1)〜 (4)の薬物および治療法は、治験期間中 (観察期開始から後観察期終了まで)を通じて併用を禁止する。 (1)レポドパ単剤； (2)モノアミン酸化酵素（MAO —B)阻害薬 (例:塩酸セレギリン等）；（3)その他パーキンソン病の症候に影響を及ぼすと考えられる以下の（a)〜（d)の薬物；（a)降圧薬 (例:メチルドパ、レセルピン等の中枢性に作用するもの等）；（b)精神神経用薬 (例：フエノチアジン系薬物、プチロフエノン系薬物、ベンズアミド系薬物、塩酸カルピプラミン、マレイン酸カルピプラミン、塩酸クロカプラミン、塩酸べロスピロン水和物、塩酸モサプラミン、ォキシペルチン、ォランザピン、ゾテピン、ピモジド、フマル酸タエチアピン、リスペリドン等）；（c)抗てんかん薬 (例:ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム等）；（d)消ィ匕器系用薬 (例:スルピリド、リンゴ酸クレポプリド、メトクロブラミド等）；（4)現在開発中で薬効の定まっていない他の全ての薬物；（5)定位脳手術等のパーキンソン病の外科的治療。

治験期間中 (観察期開始から後観察期終了まで)は、原則として前記の併用禁止薬以外の薬物は使用可能とする。

下記（1)〜（5)の薬物は、観察期開始の 4週間前力も用法'用量を変えることなく使用している場合は併用を認め、治験期間中 (観察期開始力も後観察期終了まで)を通じて同一薬剤を使用し、用法'用量を変更しないこととする。また、新たに下記の薬物を投与することは禁止する。 (1)ドパミン受容体作動薬 (例:メシル酸プロモクリプチン、メシル酸ぺルゴリド、力べルゴリン、塩酸タリぺキソール、塩酸プラミぺキソール等）； (2)中枢性抗コリン薬 (例:塩酸トリへキシフエ-ジル、塩酸ピロヘプチン、塩酸マザチコール、塩酸メチキセン、ビペリデン、プロフエナミン等）；（3)塩酸ァマンタジン；（4 )ドロキシドパ、（5)抗うつ薬 (例：三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、トリァゾロピリジン系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI)、セロトニン'ノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (SNRI)等)。

パーキンソン病のリハビリテーションは、観察期開始前力もの継続に限り併用可能とする。

チトクロム P450 2C9アイソザィムの阻害薬と併用禁忌もしくは併用注意とされる薬物を併用する場合は、十分な観察を行うこととする。

<評価項目 >

[有効性評価項目]

主要評価項目

(1)日本語版 UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) Part III 評価方法:観察期開始時、観察期終了時、投与 2 (投与量漸増期終了時)、 4、 6、 8

、 10、 12、 14 (維持量投与期終了時)、 16 (投与量漸減期終了時)、 18、 20および 2

4週後（後観察期終了時）において、日本語版 UPDRS Part III (神経治療、 17卷、 57

7〜591頁、 2000年参照）に従って観察項目の重症度を評価した。

副次評価項目

(1)日本語版 UPDRS Part I、 Π、 IVおよびトータルスコア評価方法：主要評価項目と同様に評価を行った。

(2)改訂 Hoehn & Yahr重症度のスコア

評価方法:観察期開始時、観察期終了時、投与 2 (投与量漸増期終了時)、 4、 6、 8 、 10、 12、 14 (維持量投与期終了時)、 16 (投与量漸減期終了時)、 18、 20および 2 4週後（後観察期終了時）において、以下の表 5に従って観察項目の重症度を評価した。

[表 5] 改 fj—Hoeh" ¾ Y'nlirの fe度分

0 ： } .—キンノニズムなし

i ：一翻性ハーキンニズム

i ^ ：ー删性,' '；ーキン:ノニズム +体 ^陣害 ( tiecr. ri : 'ど）

：雨翻性 ·.一キンノニっ " だが平衡陣害なし

：輕度両删性.' '；一キンソニズム +後方突進があるが自分で立ち直れる

3 ： 11- Ψ等度ーキンソ二ズム +平囊陣 ¾肉体 1こ 1 i介助不要

：中等度キン'ノニズム +平籠陣甚 1：庭では独立生 ¾可能

：高度 ' h—キ：'ソニフ，歩 ffli介しでどうか可能

：高度のバーキンソニズム、介助すゎぱ歩行可能

5 ：介助なしでは、翠德子またはぺッドに寝たぎり《介翁で ¾歩 ί'ϊは困隱》

(3)オフ時間（症状日記を使用）

評価方法:観察期終了時、投与 2 (投与量漸増期終了時)、 4、 6、 8、 10、 12、 14 (維持量投与期終了時)、 16 (投与量漸減期終了時)、 18、 20および 24週後 (後観察期終了時)の各々起きている時間に対するオフ時間ならびにオン時間の割合を患者の症状日記から求め、その変化を投与量漸増期投与開始前と比較した。

(4)後観察期における日本語版 UPDRS Part I、 II、 III、 IVおよびトータルスコア評価方法：後観察期における観察項目の重症度を前記と同様に評価した。

(5)後観察期における改訂 Hoehn & Yahr重症度のスコア

評価方法：後観察期における観察項目の重症度を前記と同様に評価した。

(6)後観察期におけるオフ時間 (症状日記を使用）

評価方法:後観察期におけるオフ時間ならびにオン時間の割合を前記と同様に評価した。

(7)後観察期におヽてレボドパ · DCI配合剤の増量もしくは新たにレポドパ · DCI配合剤を投与するまでの期間

評価方法：レポドパ · DCI配合剤の増量もしくは新たなレポドパ · DCI配合剤の投与をイベントとし、後観察開始日力も最初のイベントが発生するまでの日数を用いて、投与群ごとのレポドパ 'DCI配合剤の使用に対する累積変更率を算出した。

[安全性評価項目]

有害事象の発現率とその内容 (症状、因果関係等)、臨床検査値の推移等解析：

上記の主要評価項目および副次的評価項目で（2R)— 2—プロピルオクタン酸投与による治療効果を評価した。

成績：

成績を以下に示す。

[有効性評価項目]

(2R) 2—プロピルオクタン酸はパーキンソン病患者の治療にぉ、て有効である。

[安全性評価項目]

(2R) 2—プロピルオクタン酸はパーキンソン病患者の治療にぉ、て安全である。製剤例

(1) (2R) 2—プロピルオクタン酸含有ソフトカプセルの製造

製剤例 1 : (2R)—2—プロピルオクタン酸 lOOmgソフトカプセルの製造

ゼラチン（15kg)および濃グリセリン (4.5kg)を、精製水（15kg)の存在下、 70°Cで混和し、均一な溶液を得た。この溶液および（2R)—2—プロピルオクタン酸 (0.6kg) を、ソフトカプセル充填機（ロータリー式軟カプセル成型機 H—1型;力マタ）に投入し、 (2R) 2—プロピルオクタン酸を充填したソフトカプセルの生球を得た。得られた生球を、タンブラ乾燥および棚乾燥に順次付すことにより、 1カプセル中に lOOmgの (2R)—2 プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（3000カプセル）を得た。

製剤例 2 : (2R)—2 プロピルオクタン酸 150mgソフトカプセルの製造

前記と同様にして、 1カプセル中に 150mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（2000カプセル）を得た。製剤例 3 : (2R)—2 プロピルオクタン酸 200mgソフトカプセルの製造前記と同様にして、 1カプセル中に 200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（2000カプセル）を得た。

製剤例 4 : (2R)—2 プロピルオクタン酸 300mgソフトカプセルの製造

前記と同様にして、 1カプセル中に 300mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（2000カプセル）を得た。

製剤例 5 : (2R)—2 プロピルオクタン酸 600mgソフトカプセルの製造

前記と同様にして、 1カプセル中に 600mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（2000カプセル）を得た。

製剤例 6 : (2R)—2 プロピルオクタン酸 50mgソフトカプセルの製造

前記と同様にして、 1カプセル中に 50mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を含有する表題のソフトカプセル剤（2000カプセル）を得た。

[0096] (2) (2R)— 2 プロピルオクタン酸含有錠剤の製造

製剤例 1 : (2R)—2—プロピルオクタン酸、レポドパ、ベンセラジド含有錠剤の製造

(2R) 2—プロピルォクタン酸（100₈)、レボドパ（100₈)、べンセラジド（25₈)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（20.0g)、ステアリン酸マグネシウム（lO.Og)および微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの（2 R)—2 プロピルオクタン酸、 lOmgのレボドパおよび 2.5mgのベンセラジドを含有する錠剤 1万錠を得た。

製剤例 2 : (2R)—2—プロピルオクタン酸、メシル酸プロモクリブチン含有錠剤の製造

(2R)— 2 プロピルオクタン酸（lOOg)、メシル酸ブロモクリプチン（30g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（20.0g)、ステアリン酸マグネシウム（10.0g)および微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に lOmgの（2R) 2 プロピルオクタン酸および 3mgのメシル酸ブロモクリプチンを含有する錠剤 1万錠を得た。

[0097] (3) (2R)— 2 プロピルオクタン酸含有注射剤の製造

製剤例 1 : (2R)—2—プロピルオクタン酸、レポドパ、ベンセラジド含有注射剤の製造 (2R)— 2 プロピルオクタン酸（200g)、レボドパ（200g)、ベンセラジド（50g)、マン-トール (2kg)および蒸留水（50L)を常法により混合した後、均一な溶液とし、無菌フィルター（デユラポア 0.22 μ mメンブレン）で濾過後、 5mLずつアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（123°C、 15分間）して、 1アンプル中 20mgの（2R)— 2—プロピルオクタン酸、 20mgのレボドパおよび 5mgのベンセラジドを含有するアンプル 1万本を得た。

製剤例 2 : (2R)—2—プロピルオクタン酸、メシル酸プロモクリブチン含有注射剤の製造

(2R)— 2—プロピルオクタン酸（200g)、メシル酸ブロモクリプチン（60g)、マン-トール (2kg)および蒸留水（50L)を常法により混合した後、均一な溶液とし、無菌フィルター（デユラポア 0.22 mメンブレン）で濾過後、 5mLずつアンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（123°C、 15分間）して、 1アンプル中 20mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸および 6mgのメシル酸ブロモクリプチンを含有するアンプル 1万本を得た。

産業上の利用可能性

本発明で開示する方法、ならびにその方法で用いる医薬は、従来のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群治療で用いられて、た治療方法における問題点を改善したものであり、該投与方法および投与量で得られる効果は著しく優れたものである。本発明で開示するように、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン病症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬に加えて（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することで、それらの併用薬を単独で用いた場合に比べて、予防、治療および Zまたは症状進展抑制効果の補完および Zまたは増強、薬物の投与量'副作用の軽減、もしくは薬物耐性の発現の防止等に対して有効である。特に、パーキンソン病およびパーキンソン症候群の治療において、しばしば認められるウエアリングオフ現象等の副作用を回避し、治療効果を補完 '増強し、薬物投与量を軽減し、もしくは薬物耐性の発現を防止することができるので極めて有用である。

Claims

請求の範囲

[1] (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせてなるパーキンソン病および/またはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬。

[2] 経口投与用である請求項 1記載の医薬。

[3] 1回あたりの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 50mg 〜約 1200mgである請求項 2記載の医薬。

[4] 1回あたりの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 100m g〜約 600mgである請求項 3記載の医薬。

[5] 投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である請求項 2記載の医薬。

[6] 約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 5 Omg〜約 1200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする請求項 5記載の医薬。

[7] 約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 100 mg〜約 400mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2 週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mg の（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 プ口ピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2 回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする請求項 6記載の医薬。

[8] 約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)— 2— プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする請求項 7記載の医薬。

[9] さらに、レポドパ製剤、ドパミン受容体作動薬、ドパミン遊離促進薬、ドパミン取り込み阻害薬、ドパミン作用薬、中枢性抗コリン薬、芳香族 L アミノ酸脱炭酸酵素阻害薬、モノアミン酸ィ匕酵素阻害薬、カテコール—O メチルトランスフェラーゼ阻害薬、ノルェピネフリン補充薬、 GABA受容体調節薬、 GABA受容体調節薬、アデノシ

A B

ン A2A受容体遮断薬、アポトーシス阻害薬、神経分化，再生促進薬、神経栄養因子、脳機能賦活薬、 Rho キナーゼ阻害薬および β受容体遮断薬から選択される 1種以上を組み合わせてなる請求項 1記載の医薬。

[10] パーキンソン病および Ζまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Ζまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Ζまたはメシル酸プロモクリブチンである請求項 1記載の医薬。

[11] (2R) 2 プロピルオクタン酸とレポドパ製剤とを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60 mgであって、レボドパ製剤の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3mg〜約 60mgである請求項 10記載の医薬。

[12] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'ベンセラジド (4 : 1)配合剤とを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkg あたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドノ 'ベンセラジド（4 : 1)配合剤の投与量が、患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 20mgである請求項 10記載の医薬。

[13] (2R)—2 プロピルオクタン酸とレボドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤とを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2—プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkg あたり約 3mg〜約 60mgであって、レボドパ 'カルビドパ（10 : 1)配合剤の投与量が、患者の体重 lkgあたり約 2mg〜約 15mgである請求項 10記載の医薬。

[14] (2R)—2 プロピルオクタン酸とメシル酸ブロモクリプチンとを組み合わせてなる医薬であって、（2R)— 2 プロピルオクタン酸の投与量力患者の体重 lkgあたり約 3 mg〜約 60mgであって、メシル酸ブロモクリプチンの投与量力患者の体重 lkgあたり約 O.Olmg〜約 lmgである請求項 10記載の医薬。

[15] レポドパ製剤、レポドパ ·ベンセラジド配合剤およびレポドパ ·カルビドパ配合剤から選ばれる 1種または 2種以上と、 (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグとを組み合わせてなる経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬であって、約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの (2R)—2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R) —2—プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プ口ピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする医薬。

[16] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬にカ卩えて、さらに（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の投与量低減用医薬。

[17] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬にカ卩えて、さらに（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の副作用改善用医薬。

[18] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬が、レポドパ製剤、レポドパ 'ベンセラジド配合剤、レポドパ 'カルビドパ配合剤および Zまたはメシル酸ブロモクリプチンである請求項 16または 17記載の医薬。

[19] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有し、経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬糸且成物

[20] 1回あたりの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 50mg

〜約 1200mgである請求項 19記載の組成物。

[21] 1回あたりの（2R)— 2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 100m g〜約 600mgである請求項 20記載の組成物。

[22] 1回あたりの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 100m g、約 200mg、約 300mg、約 400mgまたは約 600mgである請求項 21記載の組成物。

[23] 1回あたりの（2R)—2 プロピルオクタン酸またはその塩の経口投与量が約 600m gである請求項 22記載の組成物。

[24] 投薬期間が約 1ヶ月間〜約 5年間である請求項 19記載の組成物。

[25] 投薬期間が約 3ヶ月間〜約 1年間である請求項 24記載の組成物。

[26] 投薬期間が約 3ヶ月間〜約 6ヶ月間である請求項 25記載の組成物。

[27] 約 1ヶ月間〜約 5年間の投薬期間中、 1日 1回〜 5回の投薬回数で、 1回あたり約 5 Omg〜約 1200mgの（2R)—2—プロピルオクタン酸またはその塩を経口投与することを特徴とする請求項 19記載の組成物。

[28] 約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 100 mg〜約 400mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2 週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mg の（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 3年間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 300mg〜約 1200mgの（2R)— 2 プ口ピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2 回の投薬回数で、 1回あたり約 200mg〜約 800mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間〜約 2週間の投薬期間中、 1日 1回〜 2回の投薬回数で、 1回あたり約 lOOmg〜約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与することを特徴とする請求項 27記載の組成物。

[29] 約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2— プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)—2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 12週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 600mgの（2R)—2 プロピルォクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 400mgの（2R)— 2 プロピルオクタン酸を経口投与し、続く約 1週間の投薬期間中、 1日 1回の投薬回数で、 1回あたり約 200mgの（2R)—2—プロピルォクタン酸を経口投与することを特徴とする請求項 28記載の組成物。

[30] (2R) 2 プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬とを組み合わせて哺乳動物に投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制方法。

[31] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬にカ卩えて、さらに（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の投与量低減方法。

[32] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制に際し、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬にカ卩えて、さらに（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを投与することを特徴とする、当該薬の副作用改善方法。

[33] (2R) 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを哺乳動物に経口投与することを特徴とするパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制方法。

[34] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬を製造するための、（2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬との組み合わせの使用。

[35] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制の際に用いる、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬の投与量低減用医薬を製造するための、 ( 2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。

[36] パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制の際に用いる、パーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制薬の副作用改善用医薬を製造するための、 (

2R)—2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。

[37] 経口投与用のパーキンソン病および Zまたはパーキンソン症候群の予防、治療および Zまたは症状進展抑制用医薬を製造するための、（2R)— 2—プロピルオクタン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。