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WO2005037257A2 - Neue alanyl-aminopeptidasen-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer erkrankungen - Google Patents

Neue alanyl-aminopeptidasen-inhibitoren zur funktionellen beeinflussung unterschiedlicher zellen und zur behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer erkrankungen Download PDF

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WO2005037257A2
WO2005037257A2 PCT/EP2004/011643 EP2004011643W WO2005037257A2 WO 2005037257 A2 WO2005037257 A2 WO 2005037257A2 EP 2004011643 W EP2004011643 W EP 2004011643W WO 2005037257 A2 WO2005037257 A2 WO 2005037257A2
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WO
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unsubstituted
compounds
substituted
tautomers
stereoisomers
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PCT/EP2004/011643
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Siegfried Ansorge
Ute Bank
Karsten Nordhoff
Michael TÄGER
Frank Striggow
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KeyNeurotek AG
Original Assignee
IMTM GmbH
KeyNeurotek AG
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Priority to JP2006534706A priority patent/JP2007508349A/ja
Priority to CA002542723A priority patent/CA2542723A1/en
Priority to AU2004281536A priority patent/AU2004281536B9/en
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Definitions

  • New alanyl aminopeptidase inhibitors for the functional influencing of different cells and for the treatment of immunological, inflammatory, neuronal and other diseases
  • the ubiquitous alanyl aminopeptidases include the aminopeptidase N (APN, CD 13, EC 3.4.11.2), which predominantly occurs as type II membrane protein, and the cytosolic, soluble alanyl aminopeptidase (EC 3.4.11.14, puromycin-sensitive aminopeptidase, aminopeptidase PS, Enkephaiin-degrading aminopeptidase). Both peptidases are metal-dependent and catalyze the hydrolysis of peptide bonds behind N-terminal amino acids of oligopeptides, in the case of APN with a preference for alanine at the N-terminus (AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998 ).
  • the receptor for coronaviruses which among other things cause the disease SARS, is the aminopeptidase N.
  • the isolated inhibition of the alanyl aminopeptidases and analog peptidases leads to a strong inhibition of D ⁇ A synthesis on immune cells and thus to cell proliferation and to a change in cytokine production, in particular to induction of the immunoregulatory effect TGF-ßl (international patent application WO 01/89569 AI, international patent application WO 02/053170 A3).
  • Alanyl aminopeptidase inhibitors cause a strong induction of TGF- ⁇ 1 (international patent application PCT EP 03 07199) on regulatory T cells.
  • a reduction or delay in acute and chronic cerebral damage processes has been demonstrated in the neuronal system by inhibiting the alanyl aminopeptidases, but especially by combined inhibition of the alanyl aminopeptidases and the dipeptidyl peptidase IV and analogous enzymes (international patent application WO 02/053169 A3 and German patent application DE -A 103 37 074.9). It has also been shown on fibroblasts (German patent application DE-A D 103 30 842.3), keratinocytes (international patent application WO 02/0531 70) and sebocytes (international patent application PCT EP 03/02356) that the inhibition of alanyl aminopeptidases, but especially that Inhibition of both peptidase systems, an inhibition of growth and a change in cytokine production.
  • the object of the present invention was to find further effective inhibitors of alanyl aminopeptidases.
  • low molecular weight, easily accessible compounds should be found which are effective, i.e. H. allow effective inhibition of alanyl aminopeptidases and analog enzymes.
  • the invention therefore relates to substances which specifically inhibit Ala-p-nitroanilide-cleaving peptidases.
  • the present invention relates to compounds of the general formulas AI to A14 according to claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 as well as tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned general formulas AI to A14 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention relates to specific, preferred compounds of the special formulas AI.001 to A14.003, which fall under the above general formulas AI to A14 and which are exemplary, but not restrictive, in claims 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 and 28 are listed in the form of tables, and tautomers and stereoisomers of the compounds mentioned of the general formulas AI .001 to AI 4.003 and pharmaceutically acceptable salts, salt derivatives, tautomers and stereoisomers thereof, for use in medicine.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas AI to A14, optionally in combination with carriers or adjuvants which are customary per se.
  • the invention further relates to cosmetic compositions which comprise at least one compound of one of the general formulas AI to AI 4, optionally in combination with conventional carriers or adjuvants.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the abovementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for inhibiting the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of DPIV or analogous enzymes ,
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the abovementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for topically influencing the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of DPIN or analogues enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or, if appropriate, also cosmetic compositions for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are claimed in claims 33 to 45 by way of example.
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 in particular those in Table 1 to 14 listed, particularly preferred individual compounds AI.001 to A14.003, as such or as starting materials for other substances and in combination with inhibitors of DPIN and analogous enzymes for the therapy of diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), of other chronic inflammatory ones Diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS) can be used.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the manufacture of a medicament for inhibiting the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors of DPIN or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or cosmetic compositions for the manufacture of a medicament for topically influencing the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes, either alone or in combination with inhibitors the DP1Y or analog enzymes.
  • the invention further relates to the use of at least one compound of the general formulas AI to AI 4 or at least one of the aforementioned pharmaceutical or optionally also cosmetic compositions for the production of a medicament for the prophylaxis and therapy of a whole number of diseases, which are exemplary in claims 48 to 60 are claimed.
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 in particular the particularly preferred individual compounds AI.001 to A14.003 listed in Tables 1 to 14, as such or as starting materials for further substances and in Combination with DPIV inhibitors and analogous enzymes for the manufacture of a medicament for the therapy of diseases with excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and graft rejections), other chronic inflammatory ones Diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), tumor diseases and special viral infections (including SARS) can be used.
  • the invention further relates to a method for inhibiting the activity of the alanyl peptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of the DPIV and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas AI to A14 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in one for the Inhibition of the amount of enzyme activity required.
  • the invention further relates to a method for topically influencing the activity of alanyl peptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of DPIV and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas AI to AI 4 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in one amount required to inhibit enzyme activity.
  • the invention further relates to a method for the prophylaxis and / or therapy of one of the diseases or conditions claimed in claims 63 to 76 while inhibiting the activity of alanyl peptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of DPIN and analogous enzymes by administration of at least one compound of the general formulas AI to AI 4 or at least one of the above pharmaceutical or cosmetic compositions in an amount required for prophylaxis or therapy.
  • analogous enzymes refers to enzymes which have an enzyme activity analogous to the membrane-bound alanyl aminopeptidase, as is the case, for example, for the cytosolic alanyl aminopeptidase.
  • the term is in this sense also explained in the above-cited publication "AJ Barrett et al .: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998".
  • radicals Rn are in the general formulas AI to A14, as can be seen from claims 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 and 27 in general form , ie the radicals Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rl l, R12 and R13 each independently for a radical which is selected from the group consisting of hydrogen , un- substituted or substituted, straight or branched C ⁇ - to C 12 - alkyl, C 2 - to C 12 alkenyl and C 2 - to C 12 alkynyl, hydroxy, thiol, C ⁇ - C 12 alkoxy, - to C 12 - alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S aryl and cycloalkyl, unsubstituted or substituted amino, unsubstituted or
  • radicals Rn in embodiments according to the invention if they represent unsubstituted straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i - Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, i-pentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, i-hexyl, 3-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl and for the residues heptyl, octyl, nonyl.
  • Decyl, undecyl and dodecyl all straight-chain and branched isomers.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms; of these, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl and tert-butyl are more preferred.
  • the radicals Rn can also stand for straight-chain and branched alkenyl groups with several double bonds.
  • Preferred radicals from this group are the butadienyl group and the isoprenyl group.
  • Particular preferred from the aforementioned group are alkenyl Groups with 2 to 6 carbon atoms; of these, vinyl, allyl, 1-butenyl and 2-butenyl are more preferred.
  • the radicals Rn when they represent unsubstituted straight-chain or branched alkynyl groups having 2 to 12 carbon atoms, in preferred embodiments are ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, and for the radicals pentynyl, hexynyl, Heptinyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl and dodecynyl all straight-chain and branched residues conceivable with regard to the position of the C ⁇ C triple bond.
  • particularly preferred from the aforementioned group are alkynyl groups with 2 to 6 C atoms; of these, ethynyl, propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl are more preferred.
  • both straight-chain and branched alkyl, alkenyl or alkynyl radicals can be substituted in a further embodiment.
  • the substituents can be located at any position on the basic structure formed from carbon atoms and can be selected from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, Cng, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 C atoms, alkoxy groups with 1 to 6 C atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each independently substituted by 1 to 6 carbon atoms.
  • the radicals Rn in the general formulas AI to A14 Ci- to C 12 alkoxy mean radicals or C to C 12 - alkylthio radicals.
  • the abovementioned definitions of straight-chain and branched alkyl radicals also apply to the C 1 -C 12 -alkyl groups of these alkoxy or alkylthio radicals.
  • Straight-chain Ci- are particularly preferred to C 6 alkoxy radicals and straight-chain Ci to C6 alkylthio radicals, and are particularly preferably the radicals methoxy, Etlioxy, n-propoxy, methylthio, ethylthio and n-propylthio.
  • the radicals Rn of the general formulas AI to AI 4 can also represent unsubstituted or substituted cycloalkyl radicals. According to the invention, these can preferably contain three to eight atoms in the ring and can either consist of finally consist of carbon atoms or contain one or more heteroatoms.
  • cyclopentyl particularly preferred among the purely carbocyclic rings are cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cycloheptadienyl and cycloheptatrienyl;
  • cycloalkyl radicals containing heteroatoms in further embodiments of the invention are the radicals tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl.
  • Possible substituents on these carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl radicals can be selected from the above group of substituents for linear alkyl groups.
  • the radicals Rn on the compounds of the general formulas AI to A14 can be uncondensed or condensed aryl radicals optionally containing one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S.
  • the aryl radicals can consist of one or more rings, preferably two rings in the case of several rings; a ring can further preferably have five, six or seven ring members.
  • benzo-condensed rings are particularly preferred, i. H. Ring systems in which at least one of the rings is an aromatic six-membered ring.
  • the aryl radicals consisting purely of carbon atoms are particularly preferably selected from phenyl, cyclopentadienyl, cycloheptatrienyl and naphthyl;
  • Aryl radicals containing particularly preferred heteroatoms are selected, for example, from indolyl, coumaronyl, thionaphthenyl, quinolinyl (benzopyridyl), quinazolinyl (benzopyrimidinyl) and quinoxylinyl (benzopyrazinyi).
  • aryl radicals consisting of one ring as well as several rings, both containing only carbon atoms and also containing heteroatoms, can be substituted according to the invention.
  • the substituents can be located at any position in the ring system, both on the carbon atoms and on the heteroatoms, and can be selected, for example, from the group consisting of halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, Alkoxy groups with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl radical and unsubstituted or with one or two alkyl radicals each with independently substituted 1 to 6 C atoms amino groups.
  • the substituents Rl and Rm therein have the meanings defined in detail above for the radicals Rn and can be identical or different.
  • substituents Rm of substituted carbonyl radicals or substituted thiocarbonyl radicals have the meanings defined above in detail for the possible substituents of the radicals Rn.
  • the radicals Rn are connected to the respective basic structures of the general formulas AI to A14 via the hetero atom or one of their heteroatoms.
  • the radicals Y each independently represent one of the radicals O, S or NRn, for example NR3 or NR4 or NR5, which are bonded to a carbon atom via a double bond
  • the radicals Rn (for example R3 or R4 or R5) may have the meanings given above, including the meaning water material.
  • Y particularly preferably represents O bonded to a C atom via a double bond.
  • X, XI, X2 and Z represent radicals which each have a CX single bond (or C-Xl single bond or C-X2 single bond) or a CZ single bond are bonded to two different carbon atoms.
  • radicals X and Z in the general formulas in which they occur each independently represent one of the radicals>NH,> NRn (e.g.> NR5 or> NR10), each bonded to a single bond to two different carbon atoms, - O-, -S-, -CH 2 -, -CHRn- or -CRn 2 -, in which the radicals Rn have the meaning given above, or stand for one of the radicals bonded via three single bonds to three different carbon atoms, > CH- or> CRn- (e.g.> CR8- or> CR9-), wherein Rn (e.g. R8, R9) have the meanings given above.
  • NRn e.g.> NR5 or> NR10
  • Z represents P or S.
  • X and Z independently of one another represent radicals from the group consisting of hydroxy, thiol, - to C 12 -alkoxy, C ⁇ - to C 12 -alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally one or more heteroatoms from the group consisting of N, O, P and S containing aryl and cycloalkyl and amino (NH 2 , NHRl, NR1R2), in which all of the aforementioned meanings of X and Z correspond to those for alkoxy, alkylthio, aryl, cycloalkyl and amino , which were defined above for the radicals Rn of the general formulas AI to AI 4 in detail.
  • XI and X2 can be identical or different and are selected independently of one another from the group consisting of hydroxyl, thiol, Ci to -C 2 alkoxy, - to C 12 alkylthio, unsubstituted or substituted, uncondensed or condensed, optionally containing one or more heteroatom (s) from the group N, O, P and S aryl or cycloalkyl, hydroxy, thiol, and amino (NH 2 , HNR1, NR1R2).
  • Rl and R2 have the meanings given above.
  • the radicals R8, R9 and RIO have the meanings given above.
  • the compounds corresponding to the general formulas AI to A14 in general and the special compounds AI .001 to AI 4.003 mentioned in Tables 1 to 14 are claimed in preferred embodiments of the invention for use in medicine.
  • the term “for use in medicine” is understood here in its broadest meaning as in the patent claims and relates to all conceivable fields of application in which the compounds of the general formulas AI to 14 defined by the present invention and, in preferred embodiments, the compounds AI .001 to A14.003, as specifically listed in Tables 1 to 14, can be effective in connection with medically relevant conditions of the mammalian body, in particular the human body.
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 are used in general and the preferred compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 are used either in the form of the use of a single compound or in the form of the Use of several compounds of the general formulas AI to A14 (in particular the preferred compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14) instead.
  • the use of one or more of the compounds of the general formulas AI to AI 4, preferably one or more compounds from the group selected from the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 Combination with other active ingredients, for example with one or more compounds, the effectiveness in the indi- bition of alanyl aminopeptidases or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity) and / or effectiveness in the inhibition of other enzymes, for example the dipeptidyl peptidase IN (DPIV) or of analogous enzymes (i.e. enzymes with the same substrate specificity).
  • DPIV dipeptidyl peptidase IN
  • analogous enzymes i.e. enzymes with the same substrate specificity
  • inhibitors which act as inhibitors of alanylamino peptidase may include, for example: actinonine, leuhistine, phebestine, amastatin, admire, probestin, ⁇ -aminothiols, ⁇ -aminophosphinic acids, aminophosphinic acid derivatives, preferably D-Phe- ⁇ / '- PO (OH) -CH 2 ] -Phe Phe.
  • Particularly preferred known inhibitors for the alanyl amino peptidase to be used together with the compounds according to the invention are Bestaun (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 or Leuhistin.
  • a further embodiment of the invention relates to pharmaceutical preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas AI to A14, particularly preferably selected from the compounds AI .001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 , include.
  • Such pharmaceutical preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a pharmaceutical effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas AI to A14, particularly preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • Quantities tailored to the individual mammalian organism or human organism can easily determine and, if necessary, also provide that a sufficient concentration of the compounds (s) to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • a further embodiment of the invention relates to cosmetic preparations which contain at least one, optionally also two or even more, compound (s) of the general formulas AI to A14, particularly preferably selected from the compounds AI .001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 , include.
  • Such cosmetic preparations comprise one or more of the compounds mentioned in each case in such an amount as is necessary for the development of a desired, for example cosmetic, effect.
  • the person skilled in the art can determine such quantities easily and without inventive step using a few routine tests; they are generally in the range from 0.01 to 1000 mg of each of the compounds of the general formulas AI to A14, particularly preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14, per administration unit, even more preferably in the range from 0 , 1 to 100 mg of each of the compounds mentioned per dosage unit.
  • the person skilled in the art can easily determine quantities which are matched to the respective individual mammal organism or human organism and, if appropriate, also provide that a sufficient concentration of the compounds to be used is achieved by administering divided or several dosage forms.
  • the one or more compounds according to the present invention or pharmaceutical or cosmetic preparations containing them are administered simultaneously with known carriers and / or auxiliaries (adjuvants).
  • carriers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art as such and also with regard to their function and mode of use and therefore do not require any detailed explanation at this point.
  • the invention also includes pharmaceutical preparations which comprise: one or more of the inhibitors of DP IN or the inhibitors of enzymes with DP IV-analogous enzyme activity or / and the inhibitors of APN or the inhibitors of enzymes with APN-analogous enzyme activity according to the prior art, together with one or more compound (s) of the general formulas AI to AI 4, particularly preferred together with one or more of the Neritatien, which are selected from Neritatien AI .001 to A14.003 from Table 1 to 14, in spatially restricted formulation in combination with known carrier, auxiliary and / or additives for simultaneous or immediately consecutive ner administration with the aim of a common effect.
  • the Ner administration of the Neritatien of the general formulas AI to A14 in general and preferably of the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 or pharmaceutical or cosmetic preparations which contain one or more of the abovementioned compounds together with conventional carriers, Auxiliaries and / or additives comprise, on the one hand, as a topical application in the form of, for example Creams, ointments, pastes, gels, solutions, sprays, liposomes and ⁇ anosomes, shake mixes, "pegylated” formulations, degradable (ie degradable under physiological conditions) depot matrices, hydrocolloid dressings, plasters, microsponges, prepolyomers and similar new carrier substrates, jet -Injection or other dermatological bases / vehicles including instillative application, and on the other hand as a systemic application for oral, transdermal, intravenous, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, intrathecal use in suitable formulations or in suitable galenics.
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 in general and preferably the compounds AI.001 to AI 4.003 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned Inhibition of the activity of alanyl aminopeptidases or analog enzymes used alone or in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and inhibitors of analog enzymes.
  • the compounds of the general formulas AI to A14 in general and preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the mentioned compounds include, for topical influencing the activity of alanyl aminopeptidases or analogous enzymes used alone or in combination with inhibitors of Dipeptidylpeptidase TV and inhibitors of analogous enzymes.
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 in general and preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 are used individually or in combination, or else pharmaceutical or cosmetic compositions are used, which comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of diseases such as, for example, multiple sclerosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and other autoimmune diseases and inflammatory diseases, bronchial asthma and other allergic diseases, skin and mucous membrane diseases, for example psoriasis, Acne and dermatological diseases with hyperproliferation and altered differentiation states of fibroblasts, benign fibrosing and sclerosing skin diseases and malignant fibroblastic hyperproliferation states, acute neuronal diseases, such as ischemia-bed Severe cerebral damage after an ischemic or hemorrhagic stroke, skull / brain trauma, cardiac arrest, heart attack or as a result of cardiac surgery, chronic neuronal diseases, for example Alzheimer's disease, Pick's
  • diseases such as, for
  • the compounds of the general formulas AI to AI 4 are used in general and preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection of trans planted tissues and cells.
  • the use of one or more of the above-mentioned compounds or a pharmaceutical composition containing one or more of the above-mentioned compounds in allogeneic kidney or stem cell transplants can be mentioned.
  • the compounds of the general formulas AI to A14 are used in general and preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 individually or in combination, or else the pharmaceutical or cosmetic compositions which comprise one or more of the compounds mentioned, for the prophylaxis and therapy of the rejection or inflammatory reactions on or by medical objects implanted in an organism (“medical devices”).
  • the compounds of the general formulas AI to A14 are used in general and preferably the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 individually or in Combination, or the pharmaceutical Chen or cosmetic compositions, which comprise one or more of the compounds mentioned, in such a way that the compounds) or composition (s) in the form of a coating or wetting are applied to the article or articles or at least one of the compounds or compositions as a substance is mixed with the material of the object (s). In this case too, it is of course possible to administer at least one of the compounds or compositions locally or systemically, if appropriate in chronological order or in parallel.
  • the compounds of the general formulas AI to A14 in general and the compounds A1.001 to A14 can be used in the same way as described above - and for the comparable purposes or for the prophylaxis and therapy of the diseases and conditions mentioned by way of example but not exhaustively.
  • 003 according to Tables 1 to 14 in preferred embodiments, and the pharmaceutical and cosmetic compositions described above and containing the compounds mentioned, alone or in Combination of several of them can be used to manufacture medicines to treat the above diseases or conditions.
  • These may include the compounds mentioned in the amounts mentioned above, if appropriate together with carriers, auxiliaries and / or additives known per se.
  • the invention also relates to a method for inhibiting the activity of the alanyl aminopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of the DPIV and analogous enzymes by the administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the inhibition of the Enzyme activity required amount.
  • the amounts of one of the compounds of the general formulas AI to AI 4 in general or of the compounds AI.001 to A14.003 according to Tables 1 to 14 are - as indicated above - in the range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range of 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • the invention also relates to a method for topically influencing the activity of the alanyl ammopeptidases or analogous enzymes alone or in combination with inhibitors of the DPIV or analogous enzymes by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in one for the influencing the amount of enzyme activity required.
  • the amounts of the compound (s) are in the range given above.
  • the invention also relates to a method for the prophylaxis and therapy of a large number of diseases, for example diseases with an excessive immune response (autoimmune diseases, allergies and transplant rejections), other chronic inflammatory diseases, neuronal diseases and cerebral damage, skin diseases (including acne and psoriasis), Tumor diseases and special viral infections (including SARS) and in particular the diseases mentioned in detail above, by administration of at least one compound or pharmaceutical or cosmetic composition according to the detailed description above in an amount required for the prophylaxis or therapy of the respective disease.
  • diseases with an excessive immune response autoimmune diseases, allergies and transplant rejections
  • other chronic inflammatory diseases include neuronal diseases and cerebral damage
  • skin diseases including acne and psoriasis
  • Tumor diseases and special viral infections including SARS
  • the amounts of the compound (s) range from 0.01 to 1000 mg of a compound per administration unit, preferably in the range from 0.1 to 100 mg per administration unit.
  • Tables 1 to 14 below summarize new inhibitors for which the applicants have shown that they are capable of inhibiting the enzymatic activity of alanyl aminopeptidases.
  • the measured inhibition characteristics are given as IC-50 or ID-50 values (the latter marked with “*”) for both enzymes.
  • the enzymatic activity was determined with the aid of the fluorogenic substrate product (Ala) 2 - rhodamine 110.
  • the disease scores [vDl] are defined by different degrees of paralysis. Healthy animals have a disease score of 0. Actinonin was used as the alanyl aminopeptidase inhibitor and Lys [Z ( ⁇ O2)] pyrrolidide as the dipeptidylpeptidase IN inhibitor. Treatment was continued for 46 days after immunization. The results can be seen in FIG. 1. The curves clearly show a strongest and most lasting [vD2] therapeutic effect after combined inhibition of both peptidases.
  • Inflammation predominantly affecting the colon was induced by ner administration of 3% sodium dextran sulfate in drinking water in 8-week-old female Balb / c mice. After 3 days, all animals show clear symptoms typical of the disease.
  • the peptidase inhibitors and the phosphate-buffered saline as placebo were administered intraperitoneally from day 5 on for three consecutive days. The severity is determined using a recognized rating system.
  • Sensitization to the bronchial-inducing antigen ovalbumin was carried out on female Balb / c mice by intraperitoneal administration of 10 ⁇ g ovalbumin each on days 0, 14 and 21. On days 27/28, the animals were boosted by inhalation with ovalbumin [vD3]. After intraperitoneal application of the peptidase inhibitors on days 28-35, an intranasal ovalbumin challenge was carried out on day 35 and the early allergic reaction via the lung function was checked. The mean expiratory flow EF50, the tidal volume, the respiratory rate and the minute volume as well as the number of eosinophilic granulocytes in the bronchoalveolar lavage were measured.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Substanzen, die Ala-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren, für die Verwendung in der Medizin. Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung mindestens einer derartigen Substanz oder mindestens einer mindestens eine derartige Substanz enthaltenden pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen mit überschiessender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS).

Description

Neue Alanyl-Aminopeptidasen-Inhibϊtoren zur funktioneilen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
Zu den ubiquitär vorkommenden Alanyl-Aminopeptidasen gehören die überwiegend als TypII-Membranprotein auftretende Aminopeptidase N (APN, CD 13, EC 3.4.11.2) sowie die zytosolische, lösliche Alanyl- Aminopeptidase (EC 3.4.11.14, Puromycin-sensitive Aminopeptidase, Aminopeptidase PS, Enkephaiin-abbauende Aminopeptidase). Beide Peptidasen wirken Metall-abhängig und katalysieren die Hydrolyse von Peptidbindungen hinter N-termi- nalen Aminosäuren von Oligopeptiden, im Falle der APN mit einer Bevorzugung von Alanin am N-Terminus (A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998). Alle Hemmstoffe der Aminopeptidase N hemmen auch die zytosolische Alanyl- Aminopeptidase, dagegen existieren spezifische Inhibitoren der zytosolischen Aminopeptidase (M. Komodo et al.: Bioorg. and Med. Chem. 9, 121,2001).
Für beide Enzyme wurden wichtige biologische Funktionen in unterschiedlichen Zellsystemen nachgewiesen. Dies gilt u.a. für das Immunsystem (U. Lendeckel et al.: Intern. J. Mol. Med. 4, 17, 1999; T. Osada et al.: J. Neurosciences 19, 6068, 1999; Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 AI; Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3; Internatio- nale Patentanmeldung PCT/EP 03/07199), das neuronale System (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A2 und Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 37 074.9), die Fibro- blasten (Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 30 842.3), die Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3), die Talgdrüsenzellen/Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT/EP 03/02356), Tumore sowie für Infektionen durch Viren. Der Rezeptor für Coronaviren, die u.a. die Erkrankung SARS bedingen, ist die Aminopeptidase N. Die Infektion durch Coronaviren wird durch Inhibitoren dieser Peptidase unterdrückt (D. P. Kon- toyiannis et al.: Lancet 361, 1558, 2003). Für beide Alanyl-Aminopeptidasen sind unterschiedliche Inhibitoren bekannt (M.-C. Fournie- Zaluski und B. P. Roques: in J. Langner and S. Ansorge, Ectopeptidases, Kluwer Acade- mic/Plenum Publishers, P. 51, 2002; M. Komodo et al: Bioorg. and Med. Chem. 9, 121, 2001; Y. Hashimoto: Bioorg. and Med. Chem.10, 461,2002).
Die isolierte Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analoger Peptidasen, insbesondere die kombinierte Hemmung dieser Peptidasen und der Dipeptidylpeptidase IN und analoger Enzyme führt an Immunzellen zur starken Hemmung der DΝA-Synthese und damit der Zellvermehrung sowie zur Veränderung der Zytokinproduktion, insbesondere zur Induktion des immunregulatorisch wirkenden TGF-ßl ( Internatinale Patentanmeldung WO 01/89569 AI, Internationale Patentanmeldung WO 02/053170 A3 ). An regulatorischen T-Zellen bewirken Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitoren eine starke Induktion von TGF-ßl (Internationale Patentanmeldung PCT EP 03 07199). Am neuronalen System wurde durch Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen, insbesondere aber durch kombinierte Hemmung der Alanyl- Aminopeptidasen und der Dipeptidylpeptidase IV und analoger Enzyme eine Verminderung bzw. Verzögerung akuter und chronischer zerebraler Schädigungsprozesse nachgewiesen (Internationale Patentanmeldung WO 02/053169 A3 und Deutsche Patentanmeldung DE-A 103 37 074.9). Auch an Fibroblasten (Deutsche Patentanmeldung DE-A D 103 30 842.3), Keratinozyten (Internationale Patentanmeldung WO 02/0531 70) und Sebozyten (Internationale Patentanmeldung PCT EP 03/02356) wurde gezeigt, dass die Inhibition der Alanyl- Aminopeptidasen, insbesondere aber die Hemmung beider Peptidasesysteme, eine Hemmung des Wachstums und eine Veränderung der Zytokinproduktion bewirkt.
Damit ergibt sich der überraschende Sachverhalt, dass die Alanyl-Aminopeptidasen sowie analog wirkende Enzyme fundamentale zentrale biologische Funktionen in unterschiedlichen Organen und Zellsystemen erfüllen und eine Hemmung dieser Enzyme allein, insbesondere aber eine Hemmung dieser Enzyme zusammen mit einer Hemmung der DPIV und analoger Peptidasen, ein neues wirkungsvolles therapeutisches Prinzip für die Behandlung unterschiedlichster, zumeist chronischer Erkrankungen darstellt. An akzeptierten Tiermodellen konnten die Anmelder inzwischen zeigen, dass insbesondere die kombinierte Gabe von Inhibitoren der beiden Peptidase-Gruppen in der Tat auch in vivo eine Hemmung des Wachstums verschiedener Zellsysteme und eine Unterdrückung einer überschießenden Immunantwort, chronisch-entzündlicher Vorgänge sowie zerebraler Schädigungen bewirkt (Internationale Patentanmeldung WO 01/89569 AI).
Die bisherigen Ergebnisse wurden überwiegend mit Hilfe bekannter, in der Literatur beschriebener und z.T. kommerziell zugänglicher Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen allein und insbesondere in Kombination erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war, weitere wirksame Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidasen aufzufinden. Insbesondere sollten niedermolekulare, einfach zugängliche Verbindungen gefunden werden, die eine effektive, d. h. wirksame Inhibition der Alanyl- Aminopeptidasen und analoger Enzyme zulassen.
Im Ralimen eines high-throughput-screenings von Substanzbanken wurden nun überraschend neuartige, überwiegend nicht-peptidische, niedermolekulare, Inhibitoren für die Gruppe der Alanyl-Aminopeptidasen gefunden.
Die Erfindung betrifft daher Substanzen, die Ala-p-Nitroanilid spaltende Peptidasen spezifisch inhibieren.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 nach den Patentansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
In besonderen Ausführungsformen betrifft die Erfindung spezielle, unter die obigen allgemeinen Formeln AI bis A14 fallende, bevorzugte Verbindungen der besonderen Formeln AI.001 bis A14.003, die beispielhaft, jedoch nicht beschränkend in den Patentansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 in Form von Tabellen aufgelistet sind, sowie Tautomere und Stereoisomere der genannten Verbindungen der allgemeinen Formeln AI .001 bis AI 4.003 und pharmazeutisch annehmbare Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
Die Erfindung betrifft weiter pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft weiter kosmetische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 umfassen, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIN oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 33 bis 45 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungs gemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen AI.001 bis A14.003, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIN und analoger Enzyme zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoirnmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronischentzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Nirusin- fektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIN oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme, und zwar allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DP1Y oder analoger Enzyme.
Die Erfindung betrifft weiter die Verwendung mindestens einer Verbindung einer der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 oder mindestens einer der vorgenannten pharmazeutischen oder gegebenenfalls auch kosmetischen Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie einer ganzen Anzahl von Erkrankungen, die in den Ansprüchen 48 bis 60 beispielhaft beansprucht sind. In besonderen Ausführungsformen, jedoch nicht beschränkend, können erfindungsgemäß die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4, insbesondere die in Table 1 bis 14 aufgeführten, besonders bevorzugten Einzelverbindungen AI.001 bis A14.003, als solche oder als Ausgangsstoffe für weitere Substanzen und in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie von Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Autoimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) genutzt werden.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln AI bis A14 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Therapie einer der in den Ansprüchen 63 bis 76 beanspruchten Erkrankungen bzw. Zuständen unter Hemmung der Aktivität der Alanylpeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIN und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 oder mindestens einer der obigen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
Der Begriff „analoge Enzyme", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Patentansprüchen verwendet wird, bezieht sich auf Enzyme, die eine der membranständigen Alanyl- Aminopeptidase analoge Enzymaktivität aufweisen, wie dies beispielsweise für die zytosolische Alanyl- Aminopeptidase gilt. Der Begriff ist in diesem Sinne auch in der oben zitierten Druckschrift „A. J. Barrett et al.: Handbook of Proteolytic Enzymes, Academic Press 1998" erläutert. In den allgemeinen Formeln AI bis A14, wie sie sich aus den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 in allgemeiner Form ergeben, stehen die Reste Rn, also die Reste Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9,R10, Rl l, R12 und R13 jeweils unabhängig voneinander für einen Rest, der gewählt ist aus der aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, un- substituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12- Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, - bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino.
Im einzelnen bedeuten die Reste Rn in erfindungsgemäßen Ausfuhrungsformen dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen mit 1 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i- Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, sec-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, 3- Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl sowie für die Reste Heptyl, Octyl, Nonyl. De- cyl, Undecyl und Dodecyl alle geradkettigen und verzweigten Isomere. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkyl-Gruppen mit 1 bis 6 C- Atomen; von diesen sind die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec- Butyl und tert-Butyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausführungsformen Vinyl, Allyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, sowie für die Reste Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl, Decenyl, Undecenyl und Dodecenyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C=C-Doppelbindung denkbaren Reste. In weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsformen können die Reste Rn auch für geradkettige und verzweigte Alkenylgruppen mit mehreren Doppelbindungen stehen. Bevorzugte Reste aus dieser Gruppe stellen die Butadienyl-Gruppe und die Isoprenyl-Gruppe dar. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Alkenyl- Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Vinyl, Allyl, 1-Butenyl und 2- Butenyl noch mehr bevorzugt.
In anderen erfindungsgemäßen Ausführungsformen bedeuten die Reste Rn dann, wenn sie für unsubstituierte geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 12 C-Atomen stehen, in bevorzugten Ausfuhrungsformen Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, sowie für die Reste Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl, Decinyl, Undecinyl und Dodecinyl alle geradkettigen und verzweigten und hinsichtlich der Stellung der C≡C-Dreifachbindung denkbaren Reste. Erfindungsgemäß besonders bevorzugt aus der vorgenannten Gruppe sind Al- kinyl-Gruppen mit 2 bis 6 C-Atomen; von diesen sind die Reste Ethinyl, Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl noch mehr bevorzugt.
Sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des aus Kohlenstoffatomen gebildeten Grundgerüsts stehen und können gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Crilor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxygrappen mit 1 bis 6 C-Atomen im Al- kylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Aminogruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung bedeuten die Reste Rn in den allgemeinen Formeln AI bis A14 Ci- bis C12-Alkoxy-Reste oder Ci- bis C12- Alkylthio-Reste. Für die Ci- bis C12-Alkylgruppen dieser Alkoxy- bzw. Alkylthio-Reste gelten die vorstehend genannten Definitionen der geradkettigen und verzweigten Alkyl-Reste ebenfalls. Besonders bevorzugt sind geradkettige Ci- bis C6-Alkoxy-Reste und geradkettige Ci- bis C6-Alkylthio-Reste, und besonders bevorzugt sind die Reste Methoxy, Etlioxy, n-Propoxy, Methylthio, Ethylthio und n-Propylthio.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 auch stehen für unsubstituierte oder substituierte Cycloalkyl-Reste. Diese können erfindungsgemäß bevorzugt drei bis acht Atome im Ring enthalten und können entweder aus- schließlich aus Kohlenstoff-Atomen bestehen oder ein oder mehrere Heteroatome enthalten. Besonders bevorzugt unter den rein carbocyclischen Ringen sind die Reste Cyclopentyl, Cy- clopentenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cycloheptadienyl und Cycloheptatrienyl; Beispiele für Heteroatome enthaltende Cycloalkyl-Reste sind in weiteren Ausführungsformen der Erfindung die Reste Te- trahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, hnidazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Morpholinyl. Mögliche Substituenten an diesen carbocyclischen oder heterocyclischen Cy- cloalkylresten können gewählt sein aus der obigen Gruppe von Substituenten für lineare Alkyl-Gruppen.
In weiteren Ausführungsformen der Erfindung können die Reste Rn an den Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 stehen für unkondensierte oder kondensierte gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltende Aryl-Reste. Die Aryl-Reste können aus einem oder mehreren Ringen, bei mehreren Ringen bevorzugt aus zwei Ringen, bestehen; ein Ring kann weiter bevorzugt fünf, sechs oder sieben Ringglieder aufweisen. Bei aus mehreren aneinander kondensierten Ringen bestehenden Systemen sind Benzokondensierte Ringe besonders bevorzugt, d. h. Ringsysteme, in denen zumindest einer der Ringe ein aromatischer Sechsring ist. Besonders bevorzugt sind die rein aus Kohlenstoff- Atomen bestehenden Aryl-Reste gewählt aus Phenyl, Cyclopentadienyl, Cycloheptatrienyl und Naphthyl; besonders bevorzugte Heteroatome enthaltende Aryl-Reste sind beispielsweise gewählt aus Indolyl, Cumaronyl, Thionaphthenyl, Chinolinyl (Benzopyridyl), Chinazolinyl (Benzopyrimidinyl) und Chinoxylinyl (Benzopyrazinyi).
Sowohl aus einem Ring bestehende als auch aus mehreren Ringen bestehende, sowohl nur Kohlenstoffatome enthaltende wie auch Heteroatome enthaltende Aryl-Reste können erfindungsgemäß in einer weiteren Ausführungsform substituiert sein. Die Substituenten können an beliebigen Positionen des Ringsystems, sowohl an den Kohlenstoffatomen als auch an den Heteroatomen stehen und können beispielsweise gewählt sein aus der Gruppe, die besteht aus Halogenatomen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Alk- oxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest und unsubstituierten oder mit einem oder zwei Alkylresten mit jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 C-Atomen substituierten Ami- nogruppen.
Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungsgemäß weiter auch für unsubstituierte Amino- Reste (-NH ) oder unsubstituierte Imino-Reste (-NH-) oder für substituierte Amino-Reste (-NHRm oder -NRlRm) oder substituierte Imino-Reste (>NRm) stehen. Darin haben die Substituenten Rl und Rm die oben im einzelnen für die Reste Rn definierten Bedeutungen und können gleich oder verschieden sein.
Die Reste Rn (= Rl bis R13) können erfindungs gemäß weiter auch für unsubstituierte Car- bonyl-Reste (H-(C=O)-) oder unsubstituierte Thiocarbonyl-Reste
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oder für substituierte Carbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) oder substituierte Thiocarbonyl-Reste (Rm-(C=O)-) stehen. Darin haben die Substitenten Rm substituierter Carbonyl-Reste oder substituierter Thiocarbonyl-Reste die oben im einzelnen für die möglichen Substituenten der Reste Rn definierten Bedeutungen.
Erfindungsgemäß können die vorgenannten Reste Rn (= Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO, Rll, R12 und/oder R13) mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln AI bis A14 über eines ihrer Kohlenstoffatome verbunden sein. Es ist jedoch in einer alternativen Ausführungsform genauso gut möglich, daß die Reste Rn mit den jeweiligen Grundstrukturen der allgemeinen Formeln AI bis A14 über das Heteroatom oder eines ihrer Heteroatome verbunden sind.
In mehreren der allgemeinen Formeln AI bis A14 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln AI, A6 (also A6a, A6b und A6c), A8, AI 4) stehen Y, Yl und Y2 für Reste, die über eine C=Y-Doppelbindung (bzw. C=Y1 -Doppelbindung und oder C=Y2-Doppelbindung) mit der Grundstruktur der jeweiligen Formel verbunden sind. Die Reste Y stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebundenen Reste O, S oder NRn, beispielsweise NR3 oder NR4 oder NR5, wobei in letzteren die Reste Rn (beispielsweise R3 oder R4 oder R5) die oben genannten Bedeutungen haben können, einschließlich der Bedeutung Wasser- stoff. Besonders bevorzugt steht Y für über eine Doppelbindung an ein C-Atom gebundenes O.
In mehreren der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 (beispielsweise in den allgemeinen Formeln A3, A9, A12, A14) stehen X, XI, X2 und Z für Reste, die über je eine C-X- Einfachbindung (bzw. C-Xl -Einfachbindung oder C-X2-Einfachbindung) oder eine C-Z- Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebunden sind. Die Reste X und Z stehen in den allgemeinen Formeln, in denen sie vorkommen, jeweils unabhängig voneinander für einen der über je eine Einfachbindung an zwei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >NH, >NRn (z. B. >NR5 oder >NR10), -O-, -S-, -CH2-, -CHRn- oder -CRn2-, worin die Reste Rn die oben angegebene Bedeutung haben, oder stehen für einen der über je eine Einfachbindung an drei verschiedene Kohlenstoffatome gebundenen Reste >N-, >CH- oder >CRn- (z. B. >CR8- oder >CR9-), worin Rn (z. B. R8, R9) die oben angegebenen Bedeutungen haben.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel A6 steht Z für P oder S.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel A8 stehen X und Z unabhängig voneinander für Reste aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, - bis C12-Alkoxy, C\- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHRl, NR1R2), worin alle vorgenannten Bedeutungen von X und Z denjenigen für Alkoxy, Alkylthio, Aryl, Cycloalkyl und Amino entsprechen, die oben für die Reste Rn der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im einzelnen definiert wurden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel A12 können XI und X2 gleich oder verschieden sein und sind unabhängig voneinander gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, - bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e) aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl oder Cycloalkyl, Hydroxy, Thiol, und Amino (NH2, HNR1, NR1R2). Darin haben Rl und R2 die oben angegebenen Bedeutungen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel AI 4 stehen X für N oder CH oder CR8, P, P=O, P(OH)2, P(OH)(OR8) oder P(OR8)(OR9) und Z für NH, NR10, O oder S. Darin haben die Reste R8, R9 und RIO die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Verbindungen der in den Ansprüchen 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25 und 27 definierten allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im allgemeinen "und die Verbindungen AI.001 bis A14.003 in Table 1 bis 14 in den Ansprüchen 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 und 28 im besonderen können nach an sich aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden bzw. sind kommerziell erhältlich.
Beansprucht werden die den allgemeinen Formeln AI bis A14 entsprechenden Verbindungen im allgemeinen und die in Table 1 bis 14 genannten speziellen Verbindungen AI .001 bis AI 4.003 in bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung zur Verwendung in der Medizin. Der Begriff „zur Verwendung in der Medizin" wird hier wie in den Patentansprüchen in seiner breitesten Bedeutung verstanden und bezieht sich auf alle denkbaren Anwendungsgebiete, in denen die durch die vorliegende Erfindung definierten Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis 14, und in bevorzugten Ausführungsformen die Verbindungen AI .001 bis A14.003, wie sie speziell in Table 1 bis 14 aufgeführt sind, Wirksamkeit im Zusammenhang mit medizinisch relevanten Zuständen des Säugerkörpers, insbesondere des menschlichen Körpers, entfalten können.
Im Zusammenhang mit solchen medizinisch relevanten Zuständen findet eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 in allgemeinen und eine Verwendung der bevorzugten Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 entweder in Form der Verwendung einer Einzelverbindung oder in Form der Verwendung mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 (insbesondere der bevorzugten Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14) statt. Ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegt eine Verwendung einer oder mehrerer der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4, bevorzugt einer oder mehrerer Verbindungen aus der Gruppe, die gewählt ist aus den Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise mit einer oder mehreren Verbindungen, die Wirksamkeit in der Inhi- bition von Alanyl-Aminopeptidasen oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität) und/oder Wirksamkeit in der Inhibition anderer Enzyme, beispielsweise der Dipeptidylpeptidase IN (DPIV) oder von analogen Enzymen (also Enzymen mit gleicher Substratspezifität), aufwiesen. Beispiele solcher als Enzyminhibitor wirksamen Verbindungen werden in am gleichen Anmeldetag wie die vorliegende Anmeldung eingereichten parallelen Anmeldungen derselben Anmelder und in den eingangs zitierten Anmeldungen der Anmelder genannt, die durch die Inbezugnahme hinsichtlich ihres Offenbarungsgehalts in die vorliegende Beschreibung übernommen werden.
Spezielle Beispiele von als Inhibitor der Alanylaminopeptidase wirksamen Inhibitoren, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind und gegebenenfalls zusammen mit den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere mit einer oder mehreren der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, verwendet werden können, schließen beispielsweise ein: Actinonin, Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Bestaun, Probestin, ß- Aminothiole, α-Aminophosphinsäuren, -Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D- Phe-ι/'-PO(OH)-CH2]-Phe-Phe. Besonders bevorzugte bekannte und gemeinsam mit den Verbindungen gemäß der Erfindung zu verwendende Inhibitoren für die Alanyl-Amino- peptidase sind Bestaun (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.
Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen AI .001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer pharmazeutischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorgamsmus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwenden Verbindun(en) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft kosmetische Zubereitungen, die mindestens eine, gegebenenfalls auch zwei oder sogar noch mehr, Verbindung(en) der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt ausgewählt aus den Verbindungen AI .001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, umfassen. Solche kosmetischen Zubereitungen umfassen eine oder mehrere der genannten Verbindungen jeweils in einer solchen Menge, wie sie zur Entfaltung einer gewünschten, beispielsweise kosmetischen Wirkung erforderlich ist. Solche Mengen kann der Fachmann im einzelnen anhand von wenigen Routinetests leicht und ohne erfinderisches Zutun ermitteln; sie liegen im allgemeinen in Bereichen von 0,01 bis 1000 mg jeder der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14, besonders bevorzugt der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14, pro Darreichungseinheit, noch weiter bevorzugt in Bereichen von 0,1 bis 100 mg jeder der genannten Verbindungen pro Darreichungseinheit. Auf den jeweiligen einzelnen Säugerorganismus bzw. menschlichen Organismus abgestimmte Mengen kann darüber hinaus der Fachmann leicht ermitteln und gegebenenfalls auch vorsehen, daß eine ausreichende Konzentration der zu verwendenden Verbindungen) durch Darreichung geteilter oder mehrerer Darreichungsformen erreicht wird.
Die eine oder mehreren Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung oder diese enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Zubereitungen werden simultan mit bekannten Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen (Adjuvantien) verabreicht. Solche Träger- und Hilfsstoffe sind dem Fachmann als solche und auch hinsichtlich ihrer Funktion und Anwendungsweise bekannt und bedürfen daher an dieser Stelle keiner detaillierten Erläuterung.
Von der Erfindung umfaßt sind auch pharmazeutische Zubereitungen, die umfassen: einen oder mehrere der Inhibitoren der DP IN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit DP IV- analoger Enzymaktivität oder/und der Inhibitoren der APN bzw. der Inhibitoren von Enzymen mit APN-analoger Enzymaktivität gemäß dem Stand der Technik, zusammen mit einer oder mehreren Verbindung(en) der allgemeinen Formeln AI bis AI 4, insbesondere bevorzugt zusammen mit einer oder mehreren der Nerbindungen, die aus den Nerbindungen AI .001 bis A14.003 von Table 1 bis 14 ausgewählt sind, in räumlich getrem ter Formulierung in Kombination mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich unmittelbar aufeinanderfolgenden Nerabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen Wirkung.
Die Nerabreichung der Nerbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 bzw. pharmazeutischer oder kosmetischer Zubereitungen, die eine oder mehrere der vorgenannten Verbindungen zusammen mit an sich üblichen Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen umfassen, erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z.B. Cremes, Salben, Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen und Νanosomen, Schüttelmixturen, "pegylierten" Formulierungen, degradierbaren (d. h. unter physiologischen Bedingungen abbaubaren) Depot-Ma- trices, Hydrokolloidverbänden, Pflastern, Mikroschwämmen, Prepolyomeren und ähnlichen neuen Trägersubstraten, Jet-Injektion bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/Nehikeln einschließlich instillativer Applikation, und andererseits als systemische Applikation zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären, intrathekalen Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter Galenik.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen AI.001 bis AI 4.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase TV und Inhibitoren analoger Enzyme verwendet.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch eine Verwendung von pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbmdungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen wie beispielsweise Multiple Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, und anderen Autoim- munerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen, Asthma bronchiale und anderen allergischen Erkrankungen, Haut- und Schleimhauterkrankungen, beispielsweise Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzie- rungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände, akuten neuronalen Erkrankungen, wie beispielsweise Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen, von chronischen neuronalen Erkrankungen, beispielsweise von Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supra- nukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und von Amyotropher Lateralsklerose, von Artherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD), von Tumoren, Metastasierungen, von Prostatakarzinom, von Schwerem Akutem Respiratorischen Syndrom (SARS) und von Sepsis und Sepsisähnlichen Zuständen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbmdungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von trans- plantierten Geweben und Zellen. Als ein Beispiel einer solchen Anwendung kann die Verwendung einer oder mehrerer der vorgenannten Verbindungen oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen enthält, bei allogenen Nieren- oder Stammzeil-Transplantationen genannt werden.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßungs- oder Entzündungsreaktionen an oder durch in einen Organismus implantierte medizinische Gegenstände („medical devices"). Dies können beispielsweise Stents, Gelenkimplantate (Kniegelenk-Implantate, Hüftgelenk-Implantate), Knochen-Implantate, Herz-Schrittmacher oder andere Implantate sein. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt eine Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und bevorzugt die Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 einzeln oder in Kombination, oder auch der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der genannten Verbindungen umfassen, in der Weise, daß die Verbindungen) oder Zusammensetzung(en) in Form einer Beschichtung oder Benetzung auf den Gegenstand bzw. die Gegenstände aufgebracht werden oder mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen stofflich dem Material des Gegenstandes / der Gegenstände beigemischt wird. Auch in diesem Fall ist natürlich möglich, mindestens eine der Verbindungen oder Zusammensetzungen - gegebenenfalls zeitlich abgestuft oder parallel - lokal oder systemisch zu verabreichen.
In gleicher Weise wie vorstehend beschrieben - und für die vergleichbaren Zwecke bzw. zur Prophylaxe und Therapie der vorstehend beispielhaft, jedoch nicht abschließend genannten Erkrankungen und Zustände - können die Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis A14 im allgemeinen und die Verbindungen A1.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 in bevorzugten Ausführungsformen, sowie die vorstehend beschriebenen, die genannten Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen allein oder in Kombination mehrerer von ihnen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung der o. g. Krankheiten oder Zustände verwendet werden. Diese können die genannten Verbindungen in den vorstehend genannten Mengen umfassen, gegebenenfalls zusammen mit an sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft abschließend auch ein Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Nerabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der obigen detaillierten Beschreibung in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Die Mengen einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln AI bis AI 4 im allgemeinen bzw. der Verbindungen AI.001 bis A14.003 gemäß Table 1 bis 14 liegen - wie oben angegeben - im Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Ammopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge. Auch in diesen Fällen bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Prophylaxe und Therapie einer Vielzahl von Erkrankungen, beispielsweise Erkrankungen mit überschießender Immunantwort (Au- toimmunerkrankungen, Allergien und Transplantatrejektionen), von anderen chronischentzündlichen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen und zerebralen Schädigungen, Hauterkrankungen (u. a. Akne und Schuppenflechte), Tumorerkrankungen und speziellen Virusinfektionen (u. a. SARS) und insbesondere der oben im einzelnen genannten Erkrankungen, durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung gemäß der vorstehenden detaillierten Beschreibung in einer für die Prophylaxe oder Therapie der jeweiligen Erkrankung erforderlichen Menge. Auch in diesen Fäl- len bewegen sich die Mengen der Verbindung(en) im oben angegebenen Bereich von 0,01 bis 1000 mg einer Verbindung pro Verabreichungseinheit, vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 100 mg pro Verabreichungseinheit.
Die Erfindung wird nachfolgend durch spezielle bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen jedoch nicht der Beschränkung der Erfindung, sondern ausschließlich deren beispielhafter Erläuterung.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1:
Inhibitonscharakteristika neuartiger Hemmstoffe der Alanyl-Aminopeptidasen.
In den nachfolgenden Table 1 bis 14 sind neue Hemmstoffe zusammengefasst, für die durch die Anmelder gezeigt werden konnte, dass diese in der Lage sind, Alanyl-Aminopeptidasen in ihrer enzymatischen Aktivität zu inhibieren. Die gemessenen Inhibitions-charakteristika sind als IC-50- oder ID-50-Werte (letztere markiert mit „*") für beide Enzyme angegeben. Die enzymatische Aktivität wurde mit Hilfe des fluorogenen Substrates Produktes (Ala)2- Rhodamin 110 ermittelt.
Table 1:
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Table 2:
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Table 3:
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Table 4:
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Table 5:
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Table 6:
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Table 7:
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Table 8:
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Table 9:
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Table 10:
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Table 11:
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Table 12:
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Table 13:
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Table 14:
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Beispiel 2:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) der Maus als Tiermodell der Multiplen Sklerose.
Die Erkrankung EAE wurde durch tägliche Injektion von SJL/J-Mäusen (n = 10) mit PLP139- 151 (myelin antigen proteolipid protein peptide 139-151) induziert. Nach Ausbruch der Erkrankung erfolgte am 11. Tag nach Immunisierung eine therapeutische Intervention durch in- traperitoneale Injektion von jeweils 1 mg der Peptidase-Inhibitoren am ersten Tag und weiteren Injektionen von 0,5 mg der Inhibitoren jeden zweiten Tag. Die Krankheitsscores [vDl] sind durch unterschiedlich stark ausgeprägte Lähmungsgrade definiert. Gesunde Tier haben den Krankheitsscore 0. Als Alanyl-Aminopeptidase-Inhibior wurde Actinonin, als Dipepti- dylpeptidase-IN-Inhibitor Lys[Z(ΝO2)]-Pyrrolidid verwendet. Die Behandlung erfolgte über 46 Tage nach Immunisierung. Die Ergebnisse sind Figur 1 zu entnehmen. Die Kurvenverläufe belegen eindeutig einen stärksten und anhaltendsten [vD2] therapeutischen Effekt nach kombinierter Hemmung beider Peptidasen.
Beispiel 3:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf die Dextransulfat-induzierte Colitis der Maus als Tiermodell für chronisch entzündliche Darmerkrankungen.
Eine vorwiegend das Colon betreffende Entzündung (äquivalent zum Krankheitsbild der Colitis ulcerosa am Menschen) wurde durch Nerabreichung von 3% Νatriumdextransulfat im Trinkwasser bei 8 Wochen alten, weiblichen Balb/c-Mäusen induziert. Nach 3 Tagen zeigen alle Tiere eine deutliche, erkrankungstypische Symptomatik. Die Peptidase-Inhibitoren bzw. die Phosphat-gepufferte Kochsalzlösung als Placebo wurden intraperitoneal ab Tag 5 an drei aufeinander folgenden Tage verabreicht. Der Schweregrad wird anhand eines anerkannten Bewertungssystems (Score) ermittelt. Dabei fließen folgende Parameter in die Bewertung ein: Stuhlkonsistenz (fest = 0 Punkte (Pkt.), pastös = 2 Pkt., flüssig/durchfallartig = 4 Pkt); Blutnachweis im Kot (negativ = 0 Pkt., okkult = 2 Pkt., deutlich sichtbar = 4 Pkt.); Gewichtsverlust (0-5% = 0 Pkt., 5-10% = 1 Pkt., 10-15% = 2 Pkt., 15-20% = 3 Pkt., <20% = 4 Pkt.). Gesunde Tiere haben einen Score- Wert von 0 Punkten, maximal erreichbar sind 12 Punkte. Ab einem Scorewert von 10 Punkten ist die Erkrankung potentiell tödlich. Im Erkrankungsverlauf erhöht sich der Scorewert zunächst durch Veränderung der Stuhlparameter, im späteren Verlauf (ab Tag 5) führt der Gewichtsverlust zur Steigerung des Punktewertes. Figur 2 zeigt die Erkrankungsstärke bei unbehandelten und behandelten Tieren am Versuchstag 7 nach dreitägiger Therapie.
Bei Applikation von lOμg der einzelnen Inhibitoren (N=14 pro Gruppe, siehe Legende) wurde eine leichte, jedoch nicht signifikante Verringerung des Erkrankungsschweregrades erzielt (-16,5% durch Actinonin; -12,3% durch Lys[Z(NO2)]-Pyrrolidid). Bei i.p.-Applikation einer Kombination beider Peptidaseinhibitoren erfolgte eine statitisch signifikante (p=0,00189) Verbesserung des Erkrankungsschweregrades um 40%.
Beispiel 4:
Therapeutische Wirkung der kombinierten Hemmung der Alanyl-Aminopeptidasen und analog wirkender Enzyme sowie der Dipeptidylpeptidase IV und analog wirkender Enzyme auf das Ovalbumin-induzierten Asthma bronchiale der Maus als Tiermodell für das humanen Asthma bronchiale. Dargestellt ist der Einfluß der kombinierten Peptida- se-Hemmung auf den Abfalls des mittelexpiratorischen Flusses EF 50 als Maß der Lungenfunktion (Figur 3 A) sowie auf die Eosinophilie als Charakteristikum der Entzündung der Lunge bei Asthma bronchiale (Figur 3 B).
Die Sensibilisierung für das Asthma bronchiale induzierende Antigen Ovalbumin erfolgte an weiblichen Balb/c-Mäusen durch intraperitoneale Gabe von je 10 μg Ovalbumin an den Tagen 0, 14 und 21. Am Tag 27/28 wurden die Tiere mit Ovalbumin inhalativ geboostert [vD3]. Nach intraperitonealer Applikation der Peptidase-Inhibitoren an den Tagen 28-35 erfolgte am Tag 35 eine intranasale Ovalbumin-Challenge und eine Überprüfung der allergischen Frühreaktion über die Lungenfuktion. Gemessen wurden der mittelexpiratorische Fluß EF50, das Atemzugvolumen, die Atemfrequenz und das Minutenvolumen sowie die Zahl der eosino- philen Granulozyten in der bronchoalveolären Lavage.
Für jede Versuchsgruppe wurden 8-10 Tiere eingesetzt. In der Abbildung sind beispielhaft die Wirkungen der Peptidase-Inhibitoren auf die Reduktion des Abfalls von EF50 zusammengestellt. Sowohl der Alanyl-Aminopeptidase-Inhibitor Actinonin (Gruppe B; 0.1 mg) als auch der Dipeptidylpeptidase-Inhibitor Lys[Z(NO2)]-pyrrolidid (Gruppe C; 0.1 mg) zeigten therapeutische Wirkungen. Signifikante therapeutische Effekte wurden allerdings nur mit Kombinationen beider Inhibitoren (Gruppe D; je 0,1 mg) erzielt. [vD4] Gruppe E repräsentiert Tiere, die nicht OVA-sensibilisiert wurden, jedoch ansonsten allen Prozeduren unterzogen wurden, die die Tiere der Gruppen A bis D durchlaufen haben. Es handelt sich bei dieser Gruppe somit um gesunde, nicht-allergische Tiere, die es aber ermöglichen Stress induzierte Effekte auf die Lungenfunktion kalkulieren zu können.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel AI
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woπn Y für O, S oder NR4 steht; Rl, R2, R3 und R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12- Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, - bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Lnino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel AI verbunden sind, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel AI und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel AI nach Anspruch 1 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich, gewählt sind aus der folgenden Gruppe AI nach Table 1, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 1:
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3. Verbindungen der allgemeinen Formel A2
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woπn Rl, R2 und R3 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12- Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, C\- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A2 verbunden sind und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel A2 nach Anspruch 3 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschhesshch, gewählt sind aus der folgenden Gruppe A2 nach Table 2, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 2:
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5. Verbindungen der allgemeinen Formel A3
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woπn • X für O, S, NH oder NR9 stehen kann; • die Fünfring-Grundstruktur zusätzlich zu bis zu drei weitere Heteroatome entsprechend der Definition von X, die gleich oder verschieden sein können, enthalten kann; • die Fünfring-Grundstruktur null bis zwei Doppelbindungen enthalten kann, • Rl bis R9 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem - bis C12- Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, - bis C12-Alkoxy, C - bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A3 verbunden sind, • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A3 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel A3 nach Anspruch 5 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschhesshch gewählt sind aus der folgenden Gruppe A3 nach Table 3, und Tautomere, Stereoisomere der Verbmdungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 3:
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7. Verbindungen der allgemeinen Formel A4
R ,N, ,R4 N' R2 R3 ^^
worin • Rl, R2, R3 und R4 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12- Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, C\- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem hnino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A4 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A4 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel A4 nach Anspruch 7 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A4 nach Table 4, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 4:
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9. Verbindungen der allgemeinen Formel A5
R1 N ~R2 R3 A5 worin Rl, R2 und R3 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C - bis C12-Alkyl, C - bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol,
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bis C12-Alkoxy,
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bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A5 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A5 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel A5 nach Anspruch 9 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A5 nach Table 5, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 5:
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11. Verbindungen der allgemeinen Formel A6 (= A6a, A6b oder A6c)
Y1 Y1 Y1 II II | i R1-Z-R2 R1— Z-R2 R1— Z-R2 II Y2 R3 A6a A6b A6c
Yl und Y2 für O, S, H, NR4 oder R5 stehen können; Z für S oder P stehen kann; Rl bis R5 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Q- bis C12-Alkoxy, - bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubsti- tuiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formeln A6a, A6b und A6c verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formeln A6a, A6b und A6c und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
12. Verbmdungen der allgemeinen Formeln A6 (= A6a, A6b oder A6c) nach Anspruch 11 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A6 nach Table 6, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 6:
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13. Verbindungen der allgemeinen Formel A7
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worin • Rl und R2 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis C12-Alkoxy, C\- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem rmino; • und die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein Heteroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A7 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A7 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel A7 nach Anspruch 13 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbmdungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A7 nach Table 7, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 7:
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15. Verbindungen der allgemeinen Formel A8
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worin X und Z gleich oder verschieden sein kömien und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, C\- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl und Amino (NH2, NHRl, NR1R2); • Y für O, S oder NR3 steht; • Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem - bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, Ci- bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A8 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A8 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
16. Verbindungen der allgemeinen Formel A8 nach Anspruch 15 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A8 nach Table 8, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 8:
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17. Verbindungen der allgemeinen Formel A9
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worin die Reste Rl die Substitution der Sechsring-Grundstruktur symbolisieren; X für O, S, NH, NR2 stehen kann; die heterocyclische Grundstruktur null bis drei Doppelbindungen sowie bis zu drei weitere Heteroatome aus der Gruppe X besitzen kann; die Heteroatome der Gruppe X gleich oder verschieden sein können und für O, S, NH, NR2 stehen können; Rl und R2 sind gewählt aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy, Ci- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthal- tendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel A9 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel A9 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel A9 nach Anspruch 17 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A9 nach Table 9, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 9:
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19. Verbmdungen der allgemeinen Formel AlO, welche eine substituierte oder nichtsubstitu- ierte homo- oder heterocyclische Grundstruktur mit mindestens sieben Ringgliedern darstellt:
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woπn • die Reste Rl die Substitution der Sechsring-Grundstruktur (Korrektur: Grundstruktur) symbolisieren; • die Reste Rl gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem - bis C12-Alkyl, C2- bis C12-Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, - bis C12-Alkoxy, Ci- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel AlO verbunden sind, • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel AlO und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel AlO nach Anspruch 19 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe AlO nach Table 10, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 10:
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21. Verbindungen der allgemeinen Formel AI 1
R1— N O All woπn • Rl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12-Alkyl, C - bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, - bis C12-Alkoxy, d- bis C1 -Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel AI 1 verbunden sind • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel All und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
22. Verbmdungen der allgemeinen Formel AlO nach Anspruch 21 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe All nach Table 11, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 11:
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23. Nerbindungen der allgemeinen Formel AI 2,
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worin • Rl und R2 gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem C\- bis C12-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, C\- bis C12- Alkoxy, C - bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Ν, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; • XI und X2 gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Hydroxy, Thiol, C\- bis C12-Alkoxy, C\- bis Cι - Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatom(e) aus der Gruppe Ν, O, P und S enthaltendem Aryl oder Cycloalkyl, Hydroxy, Thiol, und Amino (ΝH2, HNR1, NR1R2); • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel AI 2 verbunden sind; • n die Anzahl der C- Atome zwischen XI und X2 ist und zwischen null und vier liegen kann; • die Reste Rl und R2 gleich oder verschieden sein können, sowohl pro C-Atom der Brücke als auch für die verschiedenen C-Atome der Brücke; • und Tautomere, Stereoisomere der Nerbindungen der allgemeinen Formel AI 2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Nerwendung in der Medizin.
24. Nerbindungen der allgemeinen Formel AI 2 nach Anspruch 23 für die Nerwendung in der Medizin, nämlich Nerbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe AI 2 nach Table 12, und Tautomere, Stereoisomere der Nerbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 12:
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25. Verbindungen der allgemeinen Formel A13, Rl-C≡N AI 3 worin Rl gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis C12-Alkyl, C - bis C12-Alkenyl und C2- bis C12-Alkinyl, Hydroxy, Thiol, Ci- bis Cι2-Alkoxy,
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bis C12-Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocarbonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstrukrur der allgemeinen Formel AI 3 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel AI 2 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
26. Verbindungen der allgemeinen Formel A13 nach Anspruch 25 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe A13 nach Table 13, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon:
Table 13:
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27. Verbindungen der allgemeinen Formel A14,
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worin • X für N oder CH oder CR8, P, P=O, P(OH)2, P(OH)(OR8) oder P(OR8)(OR9) steht und Z für NH, NR10, O oder S steht; • Yl, Y2 und Y3 unabhängig voneinander für O, S oder NH, NR11, NR12 und NR13 stehen können; • Rl bis R13 gewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, unsubstituiertem oder substituiertem, geradkettigem oder verzweigtem Ci- bis Cι2-Alkyl, C2- bis C12- Alkenyl und C2- bis Cι2-Alkinyl, Hydroxy, Thiol,
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bis C12-Alkoxy, Ci- bis C12- Alkylthio, unsubstituiertem oder substituiertem, unkondensiertem oder kondensiertem, gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O, P und S enthaltendem Aryl und Cycloalkyl, unsubstituiertem oder substituiertem Amino, unsubstituiertem oder substituiertem Carbonyl, unsubstituiertem oder substituiertem Thiocar- bonyl und unsubstituiertem oder substituiertem Imino; und • die heteroaromatischen oder heterocyclischen Reste über ein C-Atom oder ein He- teroatom mit der Grundstruktur der allgemeinen Formel AI 4 verbunden sind; • und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen der allgemeinen Formel AI 4 und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon, für die Verwendung in der Medizin.
28. Verbindungen der allgemeinen Formel AI 4 nach Anspruch 27 für die Verwendung in der Medizin, nämlich Verbindungen, die beispielsweise, aber nicht ausschliesslich gewählt sind aus der folgenden Gruppe AI 4 nach Table 14, und Tautomere, Stereoisomere der Verbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze, Salzderivate, Tautomere und Stereoisomere davon: Table 14:
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29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
30. Kosmetische Zusammensetzung, umfassend mindestens eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 28, gegebenenfalls in Kombination mit an sich üblichen Trägern oder Adjuvantien.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme.
32. Nerwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur topi- sehen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
34. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.
35. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.
36. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Diffe- renzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände.
37. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbsondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
38. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick" sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotropher Lateralsklerose.
39. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfüsionssyndrom.
40. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medi- zin-technische Gegenstände (medical devices).
41. Verwendung nach Anspruch 40 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrahkungen (COPD).
43. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
44. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syndrom (SARS).
45. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
46. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme.
47. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl- Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme.
48. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Coli- tis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen.
49. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen.
50. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen.
51. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hy- perproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszustände.
52. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erlα-aiikungen, insbsondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen.
53. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick' sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotro- pher Lateralsklerose.
54. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfusionssyndrom.
55. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices).
56. Verwendung nach Anspruch 55 in Form einer Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände oder einer stofflichen Beimengung mindestens einer der Verbindungen oder Zusammensetzungen zum Material der Gegenstände oder zur Herstellung eines Arzneimittels in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe.
57. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).
58. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen.
59. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syndrom (SARS).
60. Verwendung von mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen.
61. Verfahren zur Hemmung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV und analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Hemmung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
62. Verfahren zur topischen Beeinflussung der Aktivität der Alanyl-Aminopeptidasen oder analoger Enzyme allein oder in Kombination mit Inhibitoren der DPIV oder analoger Enzyme durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Beeinflussung der Enzymaktivität erforderlichen Menge.
63. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Multipler Sklerose, Morbus Crohn, Coli- tis ulcerosa und anderen Autoimmunerkrankungen sowie entzündlichen Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
64. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Asthma bronchiale und anderen allergische Erkrankungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
65. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie der Abstoßung von transplantierten Geweben und Zellen (wie allogener Nieren- oder Starnmzelltransplantation ) durch Verabrei- chung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
66. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Haut- und Schleimhauterkrankungen, wie Psoriasis, Akne sowie dermatologischen Erkrankungen mit Hyperproliferation und veränderten Differenzierungszuständen von Fibroblasten, benigner fibrosierender und sklerosierender Hauterkrankungen und maligner fibroblastärer Hyperproliferationszu- stände durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
67. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von akuten neuronalen Erkrankungen, insbsondere Ischämie-bedingter zerebraler Schädigungen nach einem ischämischen oder hämorrhagischen Schlaganfall, Schädel/Hirn-Trauma, Herzstillstand, Herzinfarkt oder als Folge von herzchirurgischen Eingriffen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
68. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von chronischen neuronalen Erkrankungen, insbesondere Morbus Alzheimer, der Pick" sehen Erkrankung, der Progressiven Supranukleären Palsy, der kortikobasalen Degeneration, der frontotemporalen Demenz, von Morbus Parkinson, insbesondere Parkinsonismus gekoppelt an Chromosom 17, von Morbus Huntington, von durch Prionen bedingten Krankheitszuständen und Amyotro- pher Lateralsklerose durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
69. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Atherosklerose, arterieller Entzündung, Stent-Restenose, auch in Form Medikament-beschichteter Stents, z.B. nach perkutaner transluminaler Angioplastie und Reperfüsionssyndrom durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
70. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Entzündungsreaktionen an oder durch in den Organismus implantierte medizin-technische Gegenstände (medical devices) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
71. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung in Form einer zeitlich abgestuften oder parallelen lokalen oder systemischen Gabe mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 erfolgt.
72. Verfahren nach Anspruch 70, worin die Verabreichung durch Beschichtung oder Benetzung der Gegenstände mit mindestens einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 oder durch stoffliche Beimengung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 zu dem Material der Gegenstände erfolgt.
73. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Chronisch Obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
74. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Prostatakarzinom und anderen Tumoren sowie Metastasierungen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
75. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Schwerem Akutem Respiratorischem Syndrom (SARS) durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
76. Verfahren zur Prophylaxe und Therapie von Sepsis und Sepsis-ähnlichen Zuständen durch Verabreichung mindestens einer Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 30 in einer für die Prophylaxe oder Therapie erforderlichen Menge.
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