WO2005032540A1

WO2005032540A1 - Ｎ−（ベンゾイル）アミノ酸誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤

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Publication number: WO2005032540A1
Application number: PCT/JP2004/014497
Authority: WO
Inventors: Yasushige Akada; Tadashi Manabe
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-10-03
Filing date: 2004-10-01
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2006-04-03
Also published as: JP2007008815A

Description

明細書

N - (ベンゾィル)アミノ酸誘導体を有効成分とする呼吸器疾患治療剤技術分野

[0001] 本発明は、 N— (ベンゾィル)アミノ酸誘導体もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤、とりわけ鎮咳剤に関する。また、本発明は、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにぉ、て、クェン酸吸入前にチオルフアンを投与したモルモットを用いることを特徴とする咳抑制物質のスクリーニング方法に関する。

背景技術

[0002] 呼吸器とは、呼吸に関係している臓器及び組織の総称であり、必要な酸素を取り入れ、物質代謝の結果生じた炭酸ガスを排出するという生命維持のために重要な働きを行っている。

呼吸器疾患のうち、咳嗽症状を呈する代表的な疾患として、例えば肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、カゝぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などが挙げられる。

[0003] 咳は、深い吸気によって肺が拡張し、喉門が閉じ、次いで呼吸筋の強い収縮により肺内圧が高まり、突然喉頭筋が弛緩して喉門が開き空気が急速に呼出される現象をいう。このとき気道内の分泌物が吐き出される。気道粘膜に分泌物、異物がたまったり、胸膜、肺、横隔膜などに異常があると、そこからの刺激が延髄の後側部にある咳中枢に達し、反射的に咳発作が起こる (最新薬理学、 10. 3鎮咳薬、藤野澄子、 199 0年、講談社)。

咳の原因の主なものは、気道粘膜からの分泌過剰、煙及びガスなどの化学的刺激、異物、気道の炎症、アレルギー反応、胸腔内腫瘍などによる気管支の圧迫、心因性などである。この咳症状の悪ィ匕及び慢性ィ匕は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となる。

[0004] 鎮咳薬には、咳中枢を遮断することにより鎮咳作用を発揮する中枢性鎮咳薬と末梢の咳受容体への刺激を軽減することにより鎮咳作用を発揮する末梢性鎮咳薬がある。リン酸コディンを代表とする中枢性鎮咳薬は、一般的に切れ味は良いが、副作用として呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などが起こる。また、反復使用により耐性、依存性が生じることも知られている。メチルエフェドリンを代表とする末梢性鎮咳薬は、軽度の鎮咳作用しか発揮できない。近年、ォピオイド δ受容体に選択的な拮抗薬が鎮咳薬として開発されているようであるが、 δ受容体は精神及び情動行動に深く関わっていることが示唆されており、副作用が懸念される（ネーチヤ一'ジエネティックス（Nat. Genet. ) 25卷、 2号、 195頁、 2000年）。従って、より効果が高く副作用の少なヽ鎮咳薬が求められて、る。

[0005] 従来技術としては、特許文献 1に、神経網膜変性疾患の治療剤として有用なアミド誘導体が知られている。また、特許文献 2に、抗アンドロゲン薬として有用な新規ァシルァミノ置換ァシルァ -リド誘導体の合成中間体として、 2—メチルー N— (4 トリフルォロメチルベンゾィル)ァラニンが製造されたことが知られている。また、特許文献 3に、抗痙攣薬の合成中間体として、 N—べンゾィルー 2—メチルァラニンが製造されたことが知られている。また、レイナード (Reinaud)らカ論文 (非特許文献 1)に、安息香酸誘導体からサリチル酸誘導体への変換反応の中間物として、 N— 4 メチルベンゾィルー 2—メチルァラニンが製造されたことが知られている。また、特許文献 4には、鎮痛作用を有するサリチルアミド誘導体が開示されている。しかしながら、これら従来技術には呼吸器疾患の予防及びまたは治療剤、あるヽは鎮咳剤に対する開示は全くない。また、これら化合物が医薬品として開発に成功したことの報告もない。

[0006] 医薬品開発においては、目的とする薬理活性のみでなぐ長期にわたる安全性が要求される。さら〖こ吸収、分布、代謝、排泄等の各種の面で厳しいクライテリアを満たすことが要求される。例えば、薬物相互作用、脱感受性ないし耐性、経口投与時の消化管吸収、小腸内への移行速度、吸収速度と初回通過効果、臓器バリアー、蛋白結合、薬物代謝酵素の誘導、排泄経路や体内クリアランス、適用方法 (適用部位、方法、目的）等において種々の検討課題が要求され、これらを満たすものは容易に見出し難い。安全域がより広ぐ薬物動態学的特性により優れた薬剤が望まれている。

[0007] また、近年、医薬品による催不整脈作用、特に心電図における QT間隔延長作用が注目を集めている。 QT間隔延長作用を予測する評価方法として、 HERG (human ether-a-go-go related gene)チャネルに対する作用を検討する方法が知られている。心臓副作用における重要性が認識されて、る HERG電流に対する作用のな、薬物を見出すことは医薬品開発において重要な課題のひとつである。

呼吸器疾患治療薬についてもこれら医薬品開発上の総合的課題は常にある。そして、呼吸器疾患治療薬、例えば、鎮咳薬については、カロえて、先述した現在用いられている中枢性鎮咳薬、末梢性鎮咳薬或いはォピオイド δ受容体に選択的な拮抗薬などよりもさらに副作用が少なぐ且つ有用性の高い鎮咳薬が求められている。また、咳抑制物質をスクリーニングする方法において、従来評価に用いられていた咳誘発モデルについては、例えば、 1) 3回のクェン酸吸入を必要とし、試験期間が 2 一 3週間と長ぐ数回クェン酸を吸入させるために脱感作現象が生じ、コントロール群の咳の回数が著しく減少する場合があること、 2)咳発生の動物間によるばらつきが大きぐ予め咳を十分行う動物を前もって選別する必要があること、その為多数の動物を購入する必要がある等の問題点が一般的に知られており、再現性及び感度良い試験が行えない場合も少なくない。短期間で再現性及び感度良く安定した薬理評価を行うことは医薬開発にあたって重要な課題のひとつである (非特許文献 2)。

[0008] 特許文献 1：国際公開 W099Z21543号公報

特許文献 2：国際公開 W098Z22432号公報

特許文献 3：英国公開 GB752692号公報

特許文献 4:仏国公開 FR Μ2137号公報

特許文献 5 :国際公開 WO01Z001983号公報

特許文献 6：国際公開 WO00Z53225号公報

非特許文献 l : Synthsis 612— 614頁、 1990年

非特許文献 2 :日本薬理学雑誌、 120卷、 237— 243頁、 2002年

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0009] 本発明の課題は、優れた鎮咳作用を有し、副作用の少ない安全性の高い優れた呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤、とりわけ鎮咳剤を提供することである。特に、前述のような従来技術における問題点、より具体的に言えば、中枢性鎮咳薬が有する呼吸抑制、便秘、悪心、嘔吐、頭痛、眠気、発疹などの副作用或いは反復使用による耐性や依存性等、ォピオイド δ受容体に選択的な拮抗薬に懸念される精神及び情動行動に関わる副作用等においても、少なくとも一つ以上克服したヒトを含む哺乳動物に対して投与可能な薬剤、特に、呼吸器疾患の予防及び Ζまたは治療剤、とりわけ鎮咳剤を提供することである。

また、本発明の課題は、多数回のクェン酸吸入による脱感作現象や咳発生の動物間のばらつきがなく、短期間で再現性及び感度よく薬理評価が可能な咳抑制物質のスクリーニング方法を提供することである。課題を解決するための手段

[0010] 本発明者らは、上記の課題を解決すベぐ優れた鎮咳作用を有し、安全性が高い薬剤を得るベぐ鋭意研究を重ねてきた結果、式 (I)で表される特定の Ν— (ベンゾィル)アミノ酸誘導体及びその光学活性体、並びにそれらの製薬学的に許容される塩力（1)クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて鎮咳作用を有すること、（2)副作用が少なく安全性が高いこと、（3) HERGチャネル阻害作用がないこと、（4)良好な薬物動態学的特性を有すること等の特徴を一つ以上有することを見出した。

また、クェン酸吸入前にチオルフアンを投与したクェン酸誘発モルモット咳嗽モデルを用いることにより、 1回のクェン酸吸入で全てのモルモットに十分な咳を発生させることができ、短期間で再現性及び感度よく薬理評価が可能であることを見出し、本発明を完成した。

[0011] 本発明の第一の態様は、下記式 (I)で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び Ζまたは治療剤である。

[化 1]

(式中、 Ζίま、 -C (CH ) 一、また ίま CH (CH (CH ) ) を表し；

3 2 3 2

nは、 0— 2の整数を表し；

R¹は、 C1 4アルキル基、ヒドロキシル基、トリフルォロメチル基またはァセトキシ基を表し、 nが 2である場合には、 R¹は同一であっても異なっていても良く；

R²は、水素原子または C1 4アルキル基を表す。 )

[0012] 前記式 (I)中の R¹は、メチル基、ヒドロキシル基、トリフルロメチル基またはァセトキシ基であることが好ましぐメチル基、ヒドロキシル基またはトリフルォロメチル基であることがより好ましい。 R¹の置換位置は、 CONH—が結合しているベンゼン環の炭素原子を 1位として表現される。 n=0の化合物が好ましぐ n= lの場合には 4位であることが好ましぐ n= 2の場合には、 2位及び 3位、 2位及び 4位、 2位及び 5位、 2位及び⁶ 位、 3位及び 4位、 3位及び 5位、 3位及び 6位などが挙げられ、 3位及び 5位であることが好ましい。

前記式 (I)中の R²は、水素原子であることが好ましい。

前記式 (I)中の Zは、 C (CH )一であることが好ましい。

3 2

[0013] 前記式 (I)で表される化合物、その光学活性体、及びそれらの製薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物の好ましい例として、以下のものが挙げられる。 N— (4—ァセトキシベンゾィル )ー2—メチルァラニンェチルエステル、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N- (4-ヒドロキシベンゾィル )-2-メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N- (4-ァセトキシベンゾィル)—2-メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]—2—メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N— [4—（トリフルォロメチル）ベンゾィル]— D パリン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N-[4- (トリフルォロメチル)ベンゾィル ]-2-メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物； N-ベンゾィル -2-メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N-(p-トルオイル) -2-メチルァラニン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物；

N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル]ーバリン、その製薬学的に許容される塩、及びこれらの溶媒和物。

[0014] 本発明の第 2の態様は、前記式 (I)で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤である。

本発明の第 3の態様は、前記式 (I)で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩、またはこれらの溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする乾性咳嗽改善剤である。

第 2及び第 3の態様にぉ、て、上記式 (I)で表される化合物にお、て好まし!/、置換基、またはそれらの組み合わせは、第 1の態様と同じである。

[0015] 本発明の第 4の態様は、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて、クェン酸吸入前にチオルフアンを投与したモルモットを用いることを特徴とする、咳抑制物質のスクリーニング方法である。この態様における具体的な工程には、

(1)モルモットにチオルフアン投与する工程、

(2)モルモットに試験物質を投与する工程、

(3)クェン酸を吸入させて咳を誘発する工程、

(4)咳嗽反応の発現回数を観測し、計測する工程、

(5)試験物質の咳抑制率を求める工程、

が挙げられる。

本発明のスクリーニング方法に用いられる動物としては、咳を観察できる動物であれば、動物種に制限はないが、モルモットであることが好ましい。

[0016] 本発明におヽてチオルフアン (Thiorphan)とは、 N— [2— (メルカプトメチル )—1一才キソー 3—フエニルプロピル]グリシンを表す。チオルフアンの投与経路は、特に制限はないが、腹腔内投与が好ましい。チオルフアンの投与タイミングは、咳の誘発に用いられるクェン酸の吸入前であれば、特に制限はないが、クェン酸吸入の 30分前以内であることが好ましい。

試験物質はクェン酸吸入前に投与するが、そのタイミングは、投与経路、該物質の動態等により適宜設定できる。試験物質は、概ねクェン酸投与の 1時間前以内に投与することが好ましい。

咳嗽反応にっ、ては、プレチスモグラフで検出されたピークおよび聴覚的に咳と判断されるものを計測し、試験化合物のクェン酸誘発による咳嗽反応に対する抑制率を次式により求めることができる。

[ (A-B) / (A) ] X 100 (%)

A：対照群の咳嗽反応発現数

B：被験化合物投与群の咳嗽反応発現数

[0017] 本発明において、「C1 4アルキル基」とは、炭素原子数 1ないし 4のアルキル基を意味し、直鎖構造であっても分枝構造であっても良ぐメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s ブチル基、 _t ブチル基等が挙げられ、メチル基またはェチル基であることが好ましぐメチル基であることがより好ましい

[0018] 本発明に用いられる式 (I)で表される化合物は、塩基との塩を形成する場合がある。力かる塩基の例としては、製薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属の塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、ピリジン、リジン、アルギニン、ォル-チン等の有機塩基との塩や、アンモ-ゥム塩等が挙げられる。

これらの塩は、常法、例えば、当量の本発明の化合物と所望の塩基を含む溶液を混合し、所望の塩をろ取する力溶媒を留去して集めることにより得ることができる。また、本発明の化合物またはその塩は、水、エタノール、グリセロール等の溶媒と溶媒和物を形成しうる。本発明の化合物またはその塩にはこれら溶媒和物も含まれる。

[0019] 本発明の化合物は、結晶であっても非結晶であってもよい。すなわち、本発明の前記式 (I)で表される化合物、もしくはその光学活性体、またはそれらの塩またはこれらの溶媒和物に、結晶、非結晶、それらの溶媒和物の態様も含まれる。また、この結晶には、結晶多形のものも含まれる。

また、本発明には、前記式 (I)の化合物またはその塩、それらの溶媒和物の結晶多形も含まれる。

式 (I)で表される化合物には、不斉炭素を有する場合があり、光学活性なすべての異性体 (ェナンチォマー等)など各種混合物や単離された物質が存在しうるが、本発明においてはこれらすべてが包含される。かかる光学異性体の単離、精製は、優先晶出ゃカラムクロマトグラフィーを用いた光学分割あるいは不斉合成を通じてもなし得ることができる。

[0020] [製造法]

次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。本発明における式 (I)で表される化合物は、特願 2003— 292918に記載の方法、またはそれに準ずる方法を用いることで、製造することができる。

例えば、式 (I)の右側の部分に相当する式 (II)： H N— Z— COOR²で表されるァミノ

2

酸誘導体またはその塩と、左側部分に相当する安息香酸誘導体とを、例えば、アミド合成やペプチド合成に一般に用いられる方法で縮合させてアミド結合を形成することにより両者が結合したィ匕合物を得、必要に応じて置換基を変換することにより式 (I)の化合物を得ることができる。

[0021] [実験例]

以下に実験例を挙げて、本発明を具体的に説明する力本発明はこれらによって何ら限定されるものではな、。

[0022] 実験例 1 1 [タエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果]

ー晚絶食したモルモットをプレチスモグラフに固定し、プレチスモグラフ（モルモットの体部側）内圧の変化を差圧トランスデューサ（日本光電工業、 TP - 602T)及び呼吸用アンプ（日本光電工業、 AR-601G)を介してインク書き記録紙（日本光電工業、 WI-642G)に咳嗽反応を記録できる状態にし、 20 WZV%クェン酸水溶液をネブライザ一（オムロン、 NE-U12)を用いてプレチスモグラフ（頭部側）内に 2分間（約 lmL/min)噴霧し、噴霧開始から 15分間のモルモットの咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。被験化合物経口投与の 3時間前及び 1時間後に咳嗽反応の測定を実施した。なお、投与前の測定で咳嗽反応の発現回数が 5回以下の個体には投与を行わな力つた。そして、投与前後の咳嗽反応発現比 (PostZPre X 100)を算出し、被験化合物のクェン酸誘発による咳反射に対する抑制率 (Y1)を次式により求めた。

Yl = [ (CRRcontrol-CRRtest) / (CRRcontrol) ] X 100 (%)

CRRcontrol：対照群の咳嗽反応発現比（％)

CRRtest ：被験化合物投与群の咳嗽反応発現比（％)

対照として Vehicleを用い、被験化合物は実施例 9の化合物を用いた。結果を表 1 に示す。

[0023] [表 1]

表 1

譲匕^ J 用量 (mgZl ί g)

( 15分） xj t (%) 抑制率（％) r e p o s t

e h i c l e 1 1 ± 1 1 1± 1 102± 8 — 難例 9 100 1 1 ± 1 6± 1 49± 3 52*** 薬物投与群の咳嗽反応発現比を Dunnettによる多重比較検定法により溶媒投与群の咳嗽反応発現比と比較し、統計的有意差を * :ρ<0.05, * * :ρ<0.01, * * * :ρ<0.001で表した。

以上により、実施例 9に代表される本発明化合物は、経口投与によりクェン酸誘発による咳嗽を抑制することが認められた。同時に、一般症状に何ら異常が認められな力つたことから、本発明化合物の低、毒性が示された。

[0024] 実験例 1 2 [タエン酸誘発モルモット咳嗽モデルに対する抑制効果]

ー晚絶食したモルモットに Thiorphanを lmgZkgの用量で腹腔内投与し、その 30 分後にモルモットをプレチスモグラフに固定し、プレチスモグラフ（体部側）内圧の変化を差圧トランスデューサ（日本光電工業、 TP-602T)及び呼吸用アンプ（日本光電工業、 AR - 601G)を介してインク書き記録紙 (日本光電工業 WR7200)に咳嗽反応を記録できる状態にし、小動物用鼻吸入曝露装置 (株式会社 M · I · P · S)を用、てプレチスモグラフ (頭部側）内に 0.9molZLクェン酸水溶液を 20分間噴霧し、噴霧 20分間の咳嗽反応の発現回数を観測、計測した。咳嗽反応はプレチスモグラフで検出されたピーク及び聴覚的に咳と判断されるものを計測した。被験化合物はクェン酸吸入 30分前に経口投与した。被験化合物のクェン酸誘発による咳嗽反応に対する抑制率 (Y2)を次式により求めた。

Y2=〔 (A-B) / (A) ] X 100 (%)

Α：対照群の咳嗽反応発現数

B：被験化合物投与群の咳嗽反応発現数

結果を表 2に示す。

[0025] [表 2]

表 2

薩匕合物用量（m g Z k g ) 口 (0/20分）抑制率（％)

V e h i c l e 1 9 ± 1

厂 p> *

魏例 2 1 0 0 7 ± 1 薬物投与群の咳嗽反応発現比を Dunnettによる多重比較検定法により溶媒投与群の咳嗽反応発現比と比較し、統計的有意差を * :ρ< 0. 05, * * :ρ< 0. 01, * * * :ρ< 0. 001で表した。

以上により、実施例 2に代表される本発明化合物は、経口投与によりクェン酸誘発による咳嗽の抑制が認められた。また、実施例 7及び実施例 8の化合物も咳嗽反応を抑制した。同時に、一般症状に何ら異常が認められな力つたことから、本発明化合物の低い毒性が示された。

[0026] 実験例 2 [毒性試験]

6週齢の Wistar Hannover系の雌性ラットに実施例 2、実施例 4、実施例 5及び実施例 6の化合物を lOOOmgZkgの用量で経口投与したところ、一般症状に異常は認められず、死亡例も認められな力つた。

6週齢の Wistar Hannover系の雌性ラットに実施例 2、実施例 4、実施例 5及び実施例 6のィ匕合物を 250、 500及び lOOOmgZkgZ曰の用量で 1曰 1回 14曰間強制経口投与したところ、 V、ずれの用量にぉ、ても最終回投与終了後 24時間まで死亡例はなぐ一般症状観察、体重及び摂餌量測定においても異常は認められなかった。また、血液学的検査、血液生化学的検査、主要器官の重量測定及び病理組成学的検査においてめだった毒性的所見は観察されな力つた。

[0027] 実験例 3 [HERG K+チャネルに対する影響]

実施例 2 (300 μ mol/L)、実施例 5 (300 μ mol/L)及び実施例 6 (100 μ mol/L )の化合物を、それぞれ表記の濃度にお!、て CHO— K1ZHREG細胞株を用いたパツチクランプ (patch— clamp)法により検討した結果、 HERG K+チャネルに対する阻害は認められな力た。

[0028] 実験例 4 [ファーマコキネテイクス]

8週齢の Wistar Hannover系の雌性ラット，及び 2または 3年齢の雄性ビーグル犬を用いて、実施例 2、実施例 4、実施例 5及び実施例 6の化合物の経口単回投与後の血漿中濃度の推移を検討したところ、いずれの化合物もバイオアベイラビリティは良好であった。また、いずれの化合物もヒト薬物代謝酵素に対する阻害作用は認められな力つた。従って、薬物相互作用は起きにくいと考えられる。さらに、ヒト、サル、ィヌ及びラットの肝ミクロソームにおいて代謝を受けにくかった。従って、肝臓における代謝を受けにくいと考えられる。

[0029] 以上の実験結果から、本発明化合物は、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにおいて抑制効果を有することが認められた。また、毒性試験において何ら異常が認められカつたことから、本発明化合物は極めて低い毒性のものであると判断された。また、本発明化合物は、 HERGチャネルに対する阻害作用が認められな力つた。また、本発明化合物は良好な薬物動態学的特性を有することが示された。

従って、本発明の化合物は、動物の咳嗽モデルで優れた鎮咳効果を有すること、また安全性が高ぐ良好な薬物動態学的特性も有することから優れた鎮咳剤として期待できる。

また、本発明のスクリーニング方法は、クェン酸吸入前にチオルフアンを投与したクェン酸誘発モルモット咳嗽モデルを用いることにより、多数回のクェン酸吸入による脱感作現象や動物による咳発生の動物間のばらつきがなぐ 1回のクェン酸吸入で安定して全ての動物に咳を発生させられることから、予め咳をする動物を選別すること必要もなぐ 3日間と短期間で再現性及び感度よく薬理評価が可能であることから、咳抑制物質評価の動物モデルとして期待できる。

[0030] 本発明化合物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、カゝぜ症候群、肺結核、間質性肺炎、胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用できる。これらの呼吸器疾患において、咳症状の悪化及び慢性化は、呼吸筋のエネルギーを消費させて体力を消耗させ、基礎疾患の回復を妨げる結果となることから、咳症状を軽減させることでこれら疾患の治療を促進することが可能である。従って、本発明の化合物は、呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤として使用することが可能である。し力しながら、それらに限定されることなく類似の病態，症状に適用できる。

[0031] 咳は、湿性咳嗽と乾性咳嗽に分類されて!、る。湿性咳嗽は、気道で増加した分泌物が気道を刺激し、痰を喀出するために生じる咳である。また、乾性咳嗽は、喀痰を伴わない、気道の過敏によって起こる咳であり、コンコンと乾いた咳がみられることから「空咳」とも呼ばれている。本発明に用いられる化合物は、いずれの咳にも有効であるが、とりわけ乾性咳嗽に用いるとその症状を改善でき、前記呼吸器疾患を治療することち可會である。

[0032] 本発明の医薬は、医薬組成物の形態で投与される。

本発明の医薬組成物は、本発明の式 (I)で表される化合物の少なくとも一つ以上を含んでいればよぐ医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケィ酸、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、結合剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（H PC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC) )、結晶セルロース、糖類（乳糖、マンニット、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デンプン類（トウモロコシデンプン、ノレイショデンプン）、 α化デンプン、デキストリン、ポリビュルピロリドン (PVP)、マクロゴール、ポリビュルアルコール（PVA) )、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルボキシメチルセルロース）、崩壊剤（例；デンプン類（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン）、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン）、被膜剤（例；セルロース類（ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC)、アミノアルキルメタクリレートコポリマー E 、メタクリル酸コポリマー LD)、可塑剤（例；タエン酸トリエチル、マクロゴール）、隠蔽剤 (例;酸化チタン)、着色剤、香味剤、防腐剤 (例;塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラォキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カルシウム、マン-トール、ブドウ糖)、 _PH調節剤 (例;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリゥム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液などの緩衝液）、安定化剤（例;糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；ァスコルビン酸、ブチルヒドロキシァ -ソール (BHA)、没食子酸プロピル、 d卜 α—トコフエロール）、緩衝剤、保存剤（例;パラべン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコ-ゥム）、芳香剤（例；バニリン、 1ーメントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート 80 、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールァミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、力プリン酸ナトリウム、ァシルカル二チン類、リモネン)、ゲル化剤、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることが出来る。

種々の剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、エアゾール剤、吸入剤、軟膏剤、貼付剤、坐剤、注射剤、トローチ剤、液剤、酒精剤、懸濁剤、エキス剤、ェリキシル剤等があげられる。また、経口、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、静脈内投与、動脈内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与、直腸内投与、吸入等により患者に投与し得る。

本発明の化合物を粉末吸入剤として投与する際には、 10 m以下の粒子に微細化して用いることが望ましい。微細化にあたっては、一般的に用いられる装置、例えば、ジェットミル、ローラーミル、高速回転ミル、容器駆動媒体ミル、媒体攪拌ミルなどの乾式粉砕機を用いて粉砕して得ることができる。具体的には、ジェットミル、ハンマ一ミル、ピンミル、ターボミル、スーパーミクロンミル、転動ボールミル、振動ボールミル、遊星ミル、遠心流動化ミル等が挙げられる。粉末吸入剤の担体としては、マンニトール、ァラビノース、キシリトール及びデキストロースなどの単糖類及びそれらの一水和物、ラタトース、マルトース及びスクロース等の二糖類、並びにデンプン、デキストリンまたはデキストランなどの多糖類が挙げられる。

本発明化合物の投与量は、通常成人 1日当たり 0. 05mg— 30. Og、好ましくは 0. 5mg— 25g、より好ましくは lmg— 15gである力症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。

全量を 1回あるいは 2— 6回に分割して経口または非経口投与することや、点滴静注等、連続投与することも可能である。

実施例

[0034] 以下に、本発明を更に詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。これら実施例化合物の製造例及び物性は、特願 2003— 2 92918に記載されている。下記において、 Acはァセチル基、 Etはェチル基を示す。実施例 1一 9に示す化合物は、いずれも常法の製剤方法によって所要の剤形に製剤することができ、上記試験例に示すとおり良好な結果が得られた。製剤形態の表示を省略して化合物のみを示す。

[0035] [実施例 1]N— (4—ァセトキシベンゾィル )ー2—メチルァラニンェチルエステル

[化 2]

m. p. : 101 2— 102. 2°C

[実施例 2]N- (4ーヒドロキシベンゾィル）—2—メチルァラニン

[化 3]

m. p. : 225 8—227. 9°C

[0036] [実施例 3]N- (4ーァセトキシベンゾィル)—2—メチルァラニン

[化 4]

m. p. : 171. 0—173. 8°C

[実施例 4]N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル]一 2—メチルァラ [化 5]

m. p. : 180. 4一 184. 7°C

[実施例 5]N— [4一（トリフルォロメチル）ベンゾィル]一 D—パリン

[化 6]

m. p. : 122. 6—124. 8°C

[実施例 6]N— [4一（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]ー2—メチルァラニン [化 7]

m. p. : 215. 4一 219. 3°C

[実施例 7]N—べンゾィルー 2—メチノレアラニン

[化 8]

m. p. : 192. 3— 195. 8°C

[実施例⁸] N— (p—トルオイル)一 2—メチルァラ [化 9]

m. p. : 200. 1—203. 0°C

[実施例 9] N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル]

[化 10]

m. p. : 175— 176°C

[製剤例]

次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

製剤例 1 錠剤

実施例 2の化合物 100g

乳糖 137g

結晶セノレロース 30g

ヒドロキシプロピノレセノレロース 15g

カルボキシメチルスターチナトリウム 15g

ステアリン酸マグネシウム 3g

上記成分を秤量した後，均一に混合するこの混合物を打錠して重量 150mgの錠剤とする。

製剤例 2 フィルムコーティング

ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース 9g

マクロゴーノレ 6000 lg

酸化チタン 2g

上記成分を秤量した後，ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール 6000を水に溶解、酸化チタンを分散させる。この液を、製剤例 1の錠剤 300gにフィルムコーティングし、フィルムコート錠を得る。

[0041] 製剤例 3 カプセル剤

実施例 4の化合物 50g

乳糖 435g

ステアリン酸マグネシウム 15g

上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量 300mgずつ充填し、カプセル剤とする。

[0042] 製剤例 4 カプセノ^!

実施例 2の化合物 lOOg

乳糖 63g

25g

ヒドロキシプロピノレセノレロース 10g

タルク 2g

上記成分を秤量した後、実施例 2の化合物、乳糖、トウモロコシデンプンを均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液をカ卩え、湿式造粒法により顆粒を製造する。この顆粒にタルクを均一に混合し，適当なハードカプセルに重量 200mgずつ充填し，カプセル剤とする。

[0043] 製剤例 5 散剤

実施例 1の化合物 200g

乳糖 790g

ステアリン酸マグネシウム 10g

上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、 20%散剤とする。

製剤例 6 顆粒剤、細粒剤

実施例 3の化合物 lOOg

乳糖 200g

結晶セノレロース lOOg

部分 a 50g ヒドロキシプロピノレセノレロース 50g

上記成分を秤量した後、実施例 3の化合物、乳糖、結晶セルロース，部分 _α化デンプンをカ卩えて均一に混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)の水溶液をカロえ、湿式造粒法により顆粒又は細粒を製造する。この顆粒又は細粒を乾燥し、顆粒剤又は細粒剤とする。

[0044] 製剤例 7 注射剤

実施例 2の化合物

プロピレングリコーノレ

注射用蒸留水

上記成分を秤量した後、実施例 2の化合物をプロピレングリコールに溶解する。注射用滅菌水をカ卩えて全量を 1, OOOmLとし、濾過滅菌後 lOmLアンプルに 5mLずつ分注し、熔封して注射剤とする。

製剤例 8 m ^m m

実施例 7の化合物 5g

ラタトース 95g

実施例 7の化合物を常法により粒径 10 m以下に微粉砕しラタトースと均一に混合した後に、この混合物を乾燥粉末吸入器に加える。

産業上の利用可能性

[0045] 本発明に用いられる化合物は、クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにぉ、て優れた抑制効果を示し、毒性試験において何ら異常が認められかった。また、 HERGチャネルに対する阻害作用が認められな力つたことから、既存の薬剤とは異なり、優れた鎮咳効果を有するだけでなぐ良好な薬物動態学的特性を有し、安全性にも優れた副作用の少ない薬剤として使用できる。

本発明の医薬組成物は、鎮咳効果を目的として以下の呼吸器疾患、例えば、肺癌、癌性リンパ管症、肋骨骨折、自然気胸、カゝぜ症候群、肺結核、間質性肺炎胸膜炎、肺炎、急性気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫症、塵肺、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、気管支喘息、肺塞栓、肺梗塞症などに使用でき、優れた呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲下記式 (I)で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする呼吸器疾患の予防及び Z または治療剤。

[化 1]

(式中、 Zは、 -C (CH ) -、または— CH (CH (CH ) )-を表し；

3 2 3 2

nは、 0— 2の整数を表し；

R²は、水素原子または C1 4アルキル基を表す。 )

[2] 式 (I)で表される化合物が、

N- (4ーァセトキシベンゾィル）—2—メチルァラニンェチルエステル；

N— (4—ヒドロキシベンゾィル)—2—メチルァラニン；

N— (4—ァセトキシベンゾィル)—2—メチルァラニン；

N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル ]—2—メチルァラニン；

N— [4—（トリフルォロメチル）ベンゾィル]—D パリン；

N— [4— (トリフルォロメチル）ベンゾィル ]—2—メチルァラニン；

N—ベンゾィルー 2—メチルァラニン；

N— (p—トルオイル)ー2—メチルァラニン；及び

N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゾィル] パリン；

力選ばれる化合物である請求項 1に記載の呼吸器疾患の予防及び Zまたは治療剤。

[3] 請求項 1に記載の式 (I)で表される化合物もしくはその光学活性体、またはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする鎮咳剤。クェン酸誘発モルモット咳嗽モデルにぉ、て、クェン酸吸入前にチオルフアンを投与したモルモットを用いることを特徴とする、咳抑制物質のスクリーニング方法。