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WO2005030722A1 - Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 - Google Patents

Ｎ－置換－ｎ－（４－ピペリジニル）アミド誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2005030722A1
WO2005030722A1 PCT/JP2004/014562 JP2004014562W WO2005030722A1 WO 2005030722 A1 WO2005030722 A1 WO 2005030722A1 JP 2004014562 W JP2004014562 W JP 2004014562W WO 2005030722 A1 WO2005030722 A1 WO 2005030722A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
methyl
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/014562
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshihiro Takahashi
Tsuyoshi Endo
Syogo Sakuma
Nobutaka Mochiduki
Tomio Yamakawa
Kiichi Shika
Toru Kawasaki
Toshiyasu Imai
Kenji Hirate
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co Ltd filed Critical Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority to JP2005514305A priority Critical patent/JPWO2005030722A1/ja
Publication of WO2005030722A1 publication Critical patent/WO2005030722A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an N-substituted mono-N- (4-piperidyl) amide derivative or a salt thereof, and an analgesic containing the same as an active ingredient.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 53-149980 (hereinafter referred to as Patent Document 2), Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-292922 (hereinafter referred to as Patent Document 3).
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 53-149980
  • Patent Document 3 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-292922
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-300167 (hereinafter referred to as Patent Document 4) or Zhongguo Yaoke Daxue Xu ebao 1993, 24, p2 57-263 (hereinafter referred to as Non-Patent Document 4). Many compounds have been reported, and they are known to have analgesic and anesthetic effects.
  • Patent Document 1 describes the following equation (A)
  • Patent Document 4 describes the following equation (B)
  • N-substituted-N- (4-piberidyl) amide derivative represented by the following formula is described as a drug having analgesic activity.
  • Non-Patent Document 1 describes the following equation (C),
  • Funtanyl a representative compound of N-substituted mono-N- (4-piperidinyl) amide derivatives, has been clinically used as an anesthetic aid and analgesic.
  • the analgesic action of these N-substituted-N- (4-piperidinyl) amide derivatives is considered to be a monoreceptor agonist which is thought to be due to an agonist action on the mu-receptor, one of the opioid receptors.
  • morphine is well known in addition to ⁇ -substituted 1- (4-piperidinyl) amide derivatives such as fentanyl.
  • these drugs have side effects such as dependence, bradycardia, respiratory depression, and gastrointestinal motility suppression, and there is a need to provide new analgesics with reduced side effects. .
  • the 1-substituted 1- (4-piperidinyl) amide derivative of the compound of the present invention has a structure in which the 1-position of piperidine is substituted with an alkyl group, and the terminal carbon atom of the alkyl group has a phenyl group and a carbamoyl group. Are combined.
  • the terminal carbon atom is substituted only with a fuel group in the above formula ( ⁇ ), and is substituted only with a methoxycarbonyl group in the formula ( ⁇ ).
  • the above formula ( In C) the terminal carbon atom is substituted by a phenyl group and a carboxyl group (or an ethoxycarbonyl group), and therefore, the compound of the present invention and these compounds are structurally distinct from each other.
  • the portion corresponding to NR 5 R 6 (amine) of the compound of the present invention is an amino acid residue. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel N-substituted mono-N- (4-piberidur) amide derivative having an analgesic action or a salt thereof. That is, the present invention relates to a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having a 3 to 7 membered ring, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or Or a 6-membered heterocyclic group,
  • R is a substituent or a group or atom selected from a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a fuel group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, or a methyl group which is tt-substituted by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms,
  • R 4 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a halogen atom, nitro Represents a group which may have 1 to 3 groups or atoms selected from a group, a cyano group, or an amino group,
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl group has 6 to 10 carbon atoms),
  • R 6 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a fluor group, a 5- or 6-membered heterocyclic group, an aralkyl group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl portion has 6 to 10) or a heterocyclic alkyl group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms, and the heterocyclic ring is a 5- or 6-membered ring, which may be condensed with a benzene ring.).
  • the C1 to C6 anoalkyl group is a halogen atom, a 3- to 7-membered cycloalkyl group, a C1 to C6 anorecoxy group, an amino group, an alkylamino group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms).
  • dialkylamino group (each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), 2 to 6 carbon atoms asinoleamino group, rubamoyl group, alkyl rubamoyl group (alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), dialkyl It may have 1 to 5 groups or atoms as substituents selected from carbamoyl (each alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group.
  • the phenyl group, the heterocyclic group, the aryl part of the aralkyl group and the heterocyclic part of the heterocyclic alkyl include a halogen atom, Alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, alkyl group with 1 to 6 carbon atoms substituted with halogen atom, amino group, alkyl amino group (alkyl group with 1 to 6 carbon atoms) , Dialkylamino group (each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), C2 to C6 acylamino group, carbamoyl group, alkarylcarbamoyl group (ananolecyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), dialkylcarbamoyl (Each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), and has 1 to 5 groups or
  • R 6 are the heterocyclic (ring members for 5-7 membered ring together with the nitrogen atom to which R 5 and R 5 and R 6 are attached, further in addition to the nitrogen atom to which R 5 and R 6 are attached
  • the heterocyclic ring may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group (the alkyl portion may have 1 to 6 carbon atoms).
  • the aryl portion may have 6 to 10 carbon atoms or may be substituted with an acyl group having 2 to 6 carbon atoms. ) May be formed,
  • R 7 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • the present invention also relates to an analgesic containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or a pentyl group.
  • a 3- to 7-membered cycloalkyl group preferably a cyclopropyl group
  • a cyclopropyl group such as a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group, a methoxy group, an ethoxy group.
  • butyl group, i-butyl group, t-butyl group, or alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as A tyl group or a methoxymethyl group, preferably a methoxymethyl group) or a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a furyl group, a thiazolyl group or a chel group (preferably a furyl group or A phenyl group.
  • R 2 is a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a phenyl group, a pyridyl group, a pyrazyl group, a pyrimidyl group, or a pyrazole group which may have 1 to 3 substituents;
  • a pyridyl group or a pyrazyl group Preferably, a pyridyl group or a pyrazyl group.
  • Examples of preferred substituents for the phenyl group and the heterocyclic group include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an i-peptizole.
  • Group, t-butyl group, or pentyl group Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, such as alkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propyloxy groups, isopropyloxy groups, butyloxy groups, i-l-butyloxy groups, t-l-butyloxy groups, and pentyloxy groups.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a phenyl group, a methoxycarbol group or an ethoxycarbol group, or a C2 to C8 ethoxy group, or a methoxy, ethoxy, propyloxy, or isopropyloxy group; And a methynole group (such as a methoxymethyl group) substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as butyloxy, butyloxy, i-butyloxy, t_butyloxy, or pentyloxy. Represents a methoxycarbonyl group or a methoxymethyl group.
  • R 4 is a fuel group which may have 1 to 3 substituents.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, or a pentyl group C1-6 such as alkyl, methoxy, ethoxy, propynoleoxy, isopropyloxy, butyloxy, i-butyloxy, t-butyloxy, or pentyloxy groups having 1 to 6 carbon atoms
  • C 1 -C 6 anolequinole group such as butyl group or pentyl group (triphneoleolomethinole group, chloromethinole group, 2-chloro Butyl group, 2-Buromoechiru group, or a 2-Furuoroechiru group), a nitro group, shea Anomoto, or include an amino group.
  • R 5 is a hydrogen atom, a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, butyl - group, i- heptyl group, t one-heptyl group, or an Al killed or benzyl group having 1 to 6 carbon atoms such as pentyl (The alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms and the aryl portion has 6 to 10 carbon atoms), more preferably a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 6 is a hydrogen atom, or a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group, a benzyl group, which may have 1 to 5 substituents; 5- or 6-membered heterocyclic groups such as alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as hexyl group, phenyl group, furyl group, chel group, pyrrolinole group, pyridyl group or tetrahydropyrael, and benzyl group Aralkyl groups such as phenethyl group, 3-phenylpropyl group or 2-naphthylethyl group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms), or 2- (2- Pyridyl) ethyl group, (3-Chenyl)
  • examples of the substituent which may be possessed by the ⁇ / alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, and 3 to 7 atoms such as a cyclopropyl group.
  • cycloalkynole methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, i-butyloxy, t-butyloxy C1 to C6 alkoxy groups such as a pentyloxy group, an amino group, an alkylamino group such as a methylamino group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), a dialkylamino group such as a dimethylamino group (each alkyl The moiety has 1 to 6 carbon atoms, such as an acetylamino group, an alkyl canolebamoyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acylamino group, a carbamoyl group, and an N-methylcarbamoyl group (the carbon number of the alkyl moiety is 1 to 6).
  • N, N-dimethylcarbamoyl group and the like a dialkyl group such as a rubamoyl group (each alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group.
  • a dialkyl group such as a rubamoyl group (each alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), a hydroxyl group, a nitro group, or a cyano group.
  • it has a fuel group, a heterocyclic group, an aryl moiety of an aralkyl group and a heterocyclic moiety of a heterocyclic alkyl (including a benzene ring when the heterocycle is condensed with a benzene ring).
  • substituents which may be substituted include a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a methynole group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl group or a pentyl group C1-C6 alkyl, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, i-butynoleoxy, t-butyloxy, and pentoxy groups, etc.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • methynole group such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom
  • methynole group such as a fluorine atom, a chlorine atom or
  • alkoxy groups 1 to 3 fluorine atoms, methyl groups, ethyl groups, C1 to C6 phenols such as phenyl, isopropyl, petit / le, i-butyl, t-butyl, or pentyl (trifluoromethyl, chloromethyl, 2-chloro) Alkyl group such as ethyl group, 2-bromoethyl group or 2-fluoroethyl group), amino group, methylamino group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), dimethylamino group, etc.
  • the number is from 1 to 6>, an alkylamino group such as an acetylamino group having 2 to 6 carbon atoms, an alkylamino group such as N-methylcarbamoyl, an N-methylcarbamoyl group, and an N-methylcarbamoyl group.
  • Dialkyl carbamoyl groups such as dimethylcarbamoyl group (each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), hydroxyl group, hydroxymethyl group, nitro group, Shiano group Kyona are.
  • the R 6 is, R.
  • R 5 and piperidine with the nitrogen atom to which R 6 is attached It may form a 5- to 7-membered complex ring such as a ring, morpholine ring, thiomoleforin ring or piperazine ring.
  • the heterocyclic ring may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an i-butyl group, a t-butyl / le group, a pentyl group, or a benzyl group.
  • Alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
  • aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl / le group.
  • n 1 or 2, and preferably 1.
  • R 3 is a methyl group substituted with an alkoxy group having 2 to 8 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Or a salt thereof.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) wherein R 7 is a methyl group and R 3 is a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms. Its salts are preferred.
  • R 2 is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom substituted with a halogen atom as a substituent.
  • R 2 is a halogen atom as a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon, or have been 1 to carbon atoms substituted by a halogen atom
  • the heterocyclic group of R 2 is a group selected from a pyridyl group, a virazinyl group, a pyrimidyl group, and a pyrazole group, and the substituent of the heterocyclic ring is a halogen atom,
  • the above is a group or atom selected from 1 to 6 alkyl groups
  • the compound represented by the general formula (I), the compound represented by the above (1) or (2) or a salt thereof is preferable.
  • R 6 is an aralkyl group (the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl moiety
  • alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms, and the aryl moiety
  • the compound represented by any of (5) or a salt thereof is preferred.
  • the T-reel part of the aralkyl group and the heterocyclic part of the heterocyclic alkyl are a halogen atom, an alkynole having 1 to 6 carbon atoms.
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms replaced by a halogen atom, an amino group, an alkylamino group (the alkyl portion has 1 to 6 carbon atoms), a dialkylamino group ( Each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms), C2 to C6 asinoleamino, rubamoyl, alkyl rubamoyl
  • Alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
  • dialkyl rubamoyl each alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms
  • hydroxy group hydroxymethyl group
  • nitro group or cyano group It may have 1 to 5 groups.
  • the compound of the present invention is preferably a compound represented by the above general formula (I) wherein m is 1, a compound represented by any of the above (1) to (6), or a salt thereof.
  • the compounds of the present invention represented by the above general formula (I) may have diastereomers, optical isomers, and the like. These isomers are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and salts with organic acids such as oxalic acid, citric acid or tartaric acid.
  • pharmaceutically acceptable salts such as salts with inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • organic acids such as oxalic acid, citric acid or tartaric acid.
  • R 8 represents a benzyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (branchable), and Z is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a mesyloxy group, or a tosyloxy group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and m are the same as above.
  • the starting material (a) is prepared by a known method (PGH V an D ae 1 eeta 1., Arzneu m. I Forschh.
  • the starting material (a) is reacted with the ⁇ -unsaturated ester (b) in a solvent that does not participate in the reaction such as aceto-tolyl at room temperature to 80 ° C. by the Michae 1 reaction.
  • a solvent that does not participate in the reaction such as aceto-tolyl at room temperature to 80 ° C. by the Michae 1 reaction.
  • the starting material (d) In a solvent that does not participate in the reaction of aceto-tolyl, 4-methyl-2-pentanone, N, N-dimethylformamide, etc., in the presence of a base such as sodium carbonate, carbonated carbonate or triethylamine, the starting material (
  • the reaction temperature is between room temperature and 150 ° C.
  • Z is a chlorine atom or a bromine atom in the compound represented by the general formula (c)
  • Deprotection (_R 8 ) is performed by catalytic reduction using a catalyst such as palladium-carbon in a solvent such as methanol or ethanol when R 8 is a benzyl group, and when R 8 is a t-butyl group. Is carried out by an acid treatment with trifluoroacetic acid or the like.
  • R 8 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms other than a t-butyl group
  • dimethyl hydroxide is used in a mixed solvent of water and an organic solvent miscible with water, such as methanol, ethanol, and tetrahydrofuran.
  • Deprotection (1 R 8 ) is carried out by the action of a strong base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • the reaction temperature in this case is 0 to 60 ° C.
  • the deprotection (one R 8) may be applied conventional acid hydrolysis with hydrochloric acid or the like.
  • the reaction temperature in this case is 20 to 120 ° C. 4)
  • Third step
  • the condensation reaction between the compound of formula (e) and the amine (f) can be carried out in a solvent that does not participate in the reaction such as dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc. in a solvent such as 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinyl.
  • the reaction temperature is between 0 and 60 ° C.
  • compound (d) which is an intermediate raw material of the compound of the present invention, can also be produced by the following method B.
  • the starting material (h) is a known method (Z—X. Wangeta 1, J. Med. Chem., 1995, 38, 3652, etc.) and the like. It can be synthesized by a method.
  • the compound of general formula (i) can be synthesized by reacting the starting material (h) with the compound represented by general formula (b) or (c) in the same manner as in the first step of the above-mentioned method A. .
  • the acylation reaction of the general formula (i) is carried out by the general formula (j) in the presence of a base such as triethylamine or N-methylmorpholine in a solvent which does not participate in the reaction such as dichloromethane, chloroform and toluene. It is carried out by reacting the acid chloride represented. The reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the acylation reaction of the general formula (i) is carried out using an acid anhydride represented by the general formula (k) in the presence or absence of a solvent that does not participate in the reaction, such as toluene. It can be performed at a temperature of ⁇ 150 ° C. Representative examples of the thus-obtained compounds of the present invention are shown below. Representative compounds of the present invention
  • R 2 phenyl group (substituent is Y)
  • R 3 methoxycarboyl group
  • R 4 phenol group (substituent is W)
  • R 2 is a fuunyl group (substituent is Y)
  • R 3 is a methoxycarbonyl group
  • R 4 is a phenyl group
  • R 7 is ⁇ .
  • R 2 a phenyl group (substituent is Y)
  • R 4 a phenyl group
  • R 6 (CH 2 ) n—R 9
  • a compound of the present invention represented by the following formula.
  • peripheral and central (systemic) ⁇ -obideoid receptor antagonists were evaluated for the analgesic effect of the diacid writhing test, and the results described in Examples 1, 11, 31, 31 and 46 below were obtained.
  • the analgesic effect of the compound of the present invention was found to be peripheral. (Table 16)
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (I) has an excellent analgesic action and is therefore useful as an analgesic.
  • drugs that selectively act on peripheral w-receptors are expected to be analgesics without side effects (dependence, etc.) based on central action.
  • the compound of the present invention can be administered to humans orally or parenterally.
  • composition it can be manufactured in the form of tablets, capsules, powders, injections, suppositories, or transdermals in the technical field of formulation.
  • the dose of the compound of the present invention is about 0.0 lmg to 100 mg per day in the case of an oral preparation, and about 0.001 mg to 100 mg in the case of injection (j in the case of j). However, it can be increased or decreased depending on age, symptoms, etc.
  • the title compound was obtained as a diastereomer mixture in the same manner as in Reference Example 1 (2) using cis-3-methyl-41- (phenylamino) piperidine and 2-phenyl benzyl penate.
  • Ci S obtained above 3-[3-Methyl-41- (phenylamino) piperidine-1-inole] — Benzyl 2-phenylpropionate (1.16 g, 2.71 mm o 1)
  • Propionyl chloride (0.30 mL, 3.44 mmol) was added dropwise to a solution of triethylamine (0.53 mL) in dichloromethane (12 mL) under ice-cooling. After stirring at room temperature for 6 days, an aqueous layer of sodium bicarbonate was added to the reaction mixture to separate the organic layer, which was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound was obtained as a diastereomer mixture in the same manner as in Reference Example 1 (2) using trans--3-methyl-41- (phenylamino) piperidine and 2-benzylpropenoate benzyl.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example 8 (4) using 4-amino-1,1-benzinolepiperidine-141-methyl methyl canoleponate and octamorphine virazine.
  • Example 1 [4-Methoxycarbol-41 (phenylpropionylamino) piperidin-11-yl] Using 2-phenylpropionic acid and 28% aqueous ammonia, Example 1 (1) The title compound was obtained in the same manner.
  • Example 1 (2) Using 1- (2-methylcarbamoyl-2-phenylethyl) -4- (phenylpropionylamino) piperidine obtained in the above manner, the same procedure as in Example 1 (2) was carried out using methyl 4-butyrate and oxalic acid. The title compound was obtained as a white powder.
  • Example 1 (1) using 3- (4-methoxyphenyl) -4- (phenylpropionylamino) piperidin-11-yl-2-phenylpropionic acid and N-ethylmethylamine. ) To give the title compound.
  • Example 1 Using 1- [2- (ethylmethylcarbamoyl) -12-phenylethyl] -14- (phenylpropio-lamino) piperidine obtained from the above, there was obtained Example 1 ( The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in 2). Mp: 173-176 ° C
  • Example 1 Using the obtained 11- [2- (benzylmethylcarbamoyl) -12-phenyl-2-ene] —41- (pheninolepropio-luamino) piperidine-14-methyl ribonate and oxalic acid The title compound was obtained as white crystals in the same manner as in 1 (2).
  • Example 1 (1) using 4-phenylpropionic acid and phenethylamine, and using 4-methoxyphenylepionate 4- (phen- / repropioni / reamino) piperidine-1 // The title compound was obtained in the same manner.
  • the title compound was converted to white crystals in the same manner as in Example 1 (2) using propionic acid amide and oxalic acid. I got it.
  • Example 1 (1) using 4- [4-methoxycarbonyl-2-4- (phenylpropionylamino) piperidin-1-yl] -2-phenylpropionic acid and ⁇ ⁇ ⁇ -methyl-3-phenylpropylamine ) To give the title compound.
  • Example 3 [4-Methoxycarbinyl 4- (phenylpropionylamino) piperidine-11-yl]
  • Example 1 using 2-phenylpropionic acid and morpholine
  • Example 1 3- [4-Methoxycarbonyl 4- (phenylpropionylamino) piperidin-11-yl] -12-Phenylpropionic acid and D-darcosamine hydrochloride were used as in Example 1 (1). Similarly, the title compound was obtained as a white powder.
  • IR (cm— 1 , KBr): 3350, 2950, 1720, 1680, 1660, 1550, 1550, 1450, 1 3 8 0, 1 2 6 0, 1 2 4 0, 1 2 2 0, 1 1 5 0, 6 9 0.
  • IR (cm— 1 , KBr): 3400, 1740, 1720, 1680, 1660, 1640, 1540, 1490, 1 4 5 0, 1 3 8 0, 1 2 3 0, 1 2 0 0, 7 0 0.
  • Diastereomer A and diastereomer B of enylpropionic acid amide were each converted to oxalate in the same manner as in Example 1 (2) to give the title compounds, respectively, as white powders.
  • Diastereomer A (crystallized from ethyl acetate)
  • Diastereomer B (crystallized from mother liquor after precipitation of diastereomer A)
  • Example 3 8 1-C 2-"2-(4-hydroxy 1 H-indone 1-3-yl) ethyl canole Bamoinole] 1-2-feninole ethinole] 1-4 1 (Feninole propio-lamino) pyridine (4) Methyl rubonate oxalate
  • the binding experiment to the ⁇ -Opioid receptor was performed using a membrane sample (RECEPT) of the human ⁇ opioid receptor (GenBank Accession NO. L2511) expressed in CHO-K1 cells by gene transfer. OR BIOL OGY IN C.). [ 3 H] DAMG O was used as the radioligand.
  • the binding ratio in the presence of each concentration of the test substance to the specific binding of [ 3 H] DAMGO was calculated, and the IC 5 was determined by GraphPad Prism. The value was determined.
  • mice ICR male mice were used as 8 to 10 mice per group. Thirty minutes after the subcutaneous administration of the test substance, a 0.6% aqueous acetic acid solution (0.1 mLZlOg body weight) was intraperitoneally administered. Thereafter, the number of risings occurring in 20 minutes was counted. ED 5 based on the suppression rate for the number of expression in the control group. The value was calculated.
  • ICR male mice were used as 8 to 10 mice per group.
  • the test substance was administered subcutaneously.
  • Twenty minutes later, a 0.6% acetic acid aqueous solution was intraperitoneally administered (0.1 mL / l Og body weight), and the number of writhing developed in the following 20 minutes was counted. Rising inhibition rate and NARO in test substance alone group
  • the inhibition rates of the groups treated with dexamethasone or naloxone hydrochloride were compared.
  • Example numbers indicate the compounds obtained in the above-mentioned synthesis examples, and oxalate was used in all cases except for Example 23 (Tables 15 and 16 are the same).
  • the analgesic effect of oral peramide used as another comparative drug was almost completely antagonized by the peripheral antagonist. From the above results, it was confirmed that the analgesic effect of fentanyl was not attributable to peripheral / X-obioid receptors but was to be expressed via central ⁇ -obioid receptors. In addition, it was confirmed that the analgesic effect of oral peramide was expressed via a peripheral ⁇ -year-old poid receptor.

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Description

N—置換— N— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体
技術分野
本発明は N—置換一 N— (4ーピペリジ -ル) アミ ド誘導体又はその塩、 並び にこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
背景技術
N—置換一 N_ (4—ピペリジニル） アミ ド誘導体は、 特開昭 5 1— 1 1 54 明
7 8号 （以下、 特許文献 1という。 ） 、 特開昭 5 3— 1 4 9 980号公報 （以下 特許文献 2という。 ） 、 特開平 2— 2 9 22 79号公報 （以下、 特許文献 3とい 書
う。 ） 、 特開平 2— 300 1 6 7号公報 （以下、 特許文献 4という。 ） 又は Z h o n g g u o Y a o k e D a x u e Xu e b a o 1 9 93年, 24， p 2 5 7 - 26 3 (以下、 非特許文献 1という。 ） などに多くの化合物が報告され ており、 それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られている。
たとえば、 特許文献 1には、 次式 （A) 、
Figure imgf000003_0001
特許文献 4には、 次式 （B)
Figure imgf000003_0002
で表される N—置換一 N— （ 4ーピベリジ-ル） アミ ド誘導体が鎮痛活性を有す る薬物として記載されている。
一方、 非特許文献 1には、 次式 （C ) 、
Figure imgf000004_0001
で表される N—置換一 N— （ 4ーピペリジニル） アミ ド誘導体について麻酔作用 への応用が検討された旨、 言己載されている。
また、 N—置換一 N— ( 4ーピペリジニル) アミ ド誘導体の代表的化合物であ るフ-ンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。 これら N 一置換— N— （4—ピペリジニル） アミ ド誘導体の鎮痛作用は、 ォピオイ ド受容 体の一つである μ一受容体に対するァゴニスト作用によるものと考えられている 一受容体ァゴニス トと しては、 フェンタニル等の Ν—置換一 Ν— （4ーピぺ リジニル） アミ ド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。 しかしながら、 これらの薬物は依存性、 徐脈、 呼吸抑制、 消化管運動抑制等の副作用があり、 副 作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。 .
かかる副作用の軽減を'目的として、 本発明者らは先に Ν—置換一 Ν— ( 4—ピ ペリジニル） アミ ド誘導体に関する特許出願 （W O 0 3 / 0 8 2 8 1 9 (以下 、 特許文献 5という。 ） ） を行っている。 本発明化合物の Ν—置換一 Ν— （4ーピペリジニル） アミ ド誘導体は、 ピペリ ジンの 1位はアルキル基で置換されているが、 このアルキル基の末端の炭素原子 にはフエニル基及び力ルバモイル基が結合している。 一方、 ピぺリジンの 1位の アルキル基に関し、 上記式 （Α ) では末端の炭素原子はフユエル基のみで置換さ れており、 式 （Β ) ではメ トキシカルポニル基のみで置換されており、 上記式 （ C ) では末端の炭素原子はフエニル基とカルボキシル基 （又はエトキシカルボ二 ル基） で置換されており、 従って、 本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、 -. 明確に相違する。 尚、 上記特許文献 5では、 本発明化合物の N R 5 R 6 (ァミン ) に相当する部分がアミノ酸残基である。 発明の開示
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規な N—置換一 N— ( 4—ピベリジュル） アミ ド誘導体又はその塩を提供することにある。 即ち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその塩に関する
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1 は炭素数 1〜6のアルキル基、 3〜 7員環のシクロアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 又は 5若 しくは 6員環の複素環基を表し、
R は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1 ~ 6のアルキル基から選 択された基若しくは原子を 1〜 3個有していても良いフエ-ル基又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 3 は水素原子、 フエエル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ二ル基、 又は 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基で tt換されたメチル基を表し、
R 4 は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1 ~ 6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 又はアミノ基から選択された基若しくは原子を 1〜 3個有してい ても良いフユ二ル基を表し、
R 5 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基又はァラルキル基 （アルキル部分 の炭素数は 1〜 6で、 ァリーノレ部分の炭素数は 6〜 1 0 ) を表し、
R 6 は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 フ -ル基、 5若しくは 6員環 の複素環基、 ァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリール部分の 炭素数は 6〜 1 0 ) 、 又は複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で 、 複素環は 5若しくは 6員環で、 ベンゼン環と縮環していても良い。 ） を表す。 ここで、 炭素数 1〜 6のァノレキル基は、 ハロゲン原子、 3〜 7員環のシクロア ルキル基、 炭素数 1〜 6のァノレコキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数は 1 〜6 ) 、 炭素数 2〜 6のアシノレアミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイ ル基 （アルキル部分の炭素数 1 ~ 6 ) 、 ジアルキル力ルバモイル （各アルキル部 分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ニトロ基、 又はシァノ基から選ばれる 基若しくは原子を置換基と して 1〜5個有していても良い。
またフエニル基、 複素環基、 ァラルキル基のァリール部分及ぴ複素環アルキル の複素環部分 （複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含 む） は、 ハロゲン原子、 炭泰数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ジアルキルアミノ基 （各アルキル 部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 炭素数 2〜 6のァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 ァ ルキルカルバモイル基 （ァノレキ レ部分の炭素数 1〜 6 ) 、 ジアルキルカルパモイ ル （各アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキシメチル基 、 ニトロ基、 又はシァノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として 1〜5個 有していても良い。
さらに R 6 は、 R 5 並びに R 5 及び R 6 が結合している窒素原子と共に 5〜 7員 環の複素環 （環構成原子として、 R 5 及び R 6 が結合している窒素原子以外に更 に別の窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を含んでいても良い。 またこの複素環 は炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で 、 ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0 ) 又は炭素数 2〜 6のァシル基で置換されて いても良い。 ） を形成しても良く、
R 7 は水素原子又はメチル基を表し、
そして、 mは 1又は 2を表す。 ） また、 本発明は上記一般式 （ I ) で表される化合物、 又はその塩を有効成分と して含有する鎮痛剤に関する。 発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式 （ I ) で、 R 1 はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 i一ブチル基、 t一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1 〜 6のアルキル基 （好ましくは、 ェチル基。 ） 、 シクロプロピル基、 シクロペン チル基、 若しくはシクロへキシル基等の 3〜 7員環のシクロアルキル基 （好まし くは、 シクロプロピル基。 ） 、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基、 ブチル tキシ基、 i 一ブチルォキシ基、 t一ブチルォキシ 基、 若しくはペンチルォキシ 等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換されたメ チル基、 ェチル基、 プロピル £、 イソプロピル基、 プチル基、 i—ブチル基、 t 一ブチル基、 若しくはペンチ/レ基等の炭素数 1〜 6のアルキル基 （例えば、 エト キシェチル基又はメ トキシメヂル基などが挙げられ、 好ましくは、 メ トキシメチ ル基。 ） 、 又はフリル基、 チアゾリル基若しくはチェ-ル基等の 5若しくは 6員 環の複素環基 （好ましくは、 フリル基又はチェニル基。 ） が挙げられる。
R 2 は 1〜 3個の置換基を有していても良いフエニル基又はピリジル基、 ピラジ -ル基、 ピリ ミジル基、 若しくはピラゾール基等の 5若しくは 6員環の複素環基
(好ましくは、 ピリジル基又はピラジ ル基。 ） が挙げられる。
フエ-ル基及び複素環基の好ましい置換基の例として、 フッ素原子、 塩素原子若 しくは臭素原子等のハロゲン原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 i一プチゾレ基、 t一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素 数 1〜 6のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロ ピルォキシ基、 プチルォキシ基、 i 一プチルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 若 しくはペンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 又は 1〜 3個のフッ 素原子、 臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、 ェ チル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 i一プチル基、 t—ブチル基 、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基 （トリフルォロメチル基、 クロロメチ /レ基、 2—クロロェチノレ基、 2—プロモェチノレ基、 又は 2—フノレオ口 ェチル基など） が挙げられ、 よ り好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基、 又はトリフルォロ メチル基が挙げられる。
R 3 は水素原子、 フエニル基、 メ トキシカルボ-ル基若しくはエトキシカルボ -ル基等の炭素数 2〜 8のァノレコキシ力ルポ-ル基、 又はメ トキシ基、 エトキシ 基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 i一プチルォ キシ基、 t _ブチルォキシ基、 若しくはペンチル基ォキシ等の炭素数 1〜 6のァ ルコキシ基で置換されたメチノレ基 （メ トキシメチル基など） が挙げられ、 より好 ましくはメ トキシカルボニル基又はメ トキシメチル基が挙げられる。
R 4 は 1〜 3個の置換基を有していても良いフエエル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、 フッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲ ン原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 iーブ チル基、 t一ブチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜6のアルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピノレオキシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキ シ基、 i一プチルォキシ基、 t一プチルォキシ基、 若しくはペンチルォキシ基等 の炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 1〜 3個のフッ素原子、 臭素原子若しくは塩素 原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基、 ブチル基、 i 一プチ/レ基、 t一プチル基、 若しくはペンチル基等の炭素 数 1 ~ 6のァノレキノレ基 （トリフノレオロメチノレ基、 クロロメチノレ基、 2—クロロェ チル基、 2—ブロモェチル基、 又は 2—フルォロェチル基など） 、 ニトロ基、 シ ァノ基、 又はアミノ基が挙げられる。 R 5 は水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル · - 基、 i—プチル基、 t一プチル基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜6のアル キル基又はベンジル基等のァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6で、 ァ リール部分の炭素数は 6〜 1 0 ) が挙げられ、 より好ましくは水素原子、 メチル 基又はェチル基が挙げられる。
R 6 は水素原子、 又は 1〜 5個の置換基を有していても良いメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 i 一プチル基、 t一ブチル基、 ぺ ンチル基若しくはへキシル基等の炭素数 1〜 6のアルキル基、 フエ-ル基、 フリ ル基、 チェ-ル基、 ピロリノレ基、 ピリジル基若しくはテトラヒ ドロピラエル等の 5若しくは 6員環の複素環基、 ベンジル基、 フエネチル基、 3 _フエ-ルプロピ ル基若しくは 2—ナフチルェチル基等のァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0 ) 、 若しくは 2— ( 2—ピリジル） ェチル基、 （3—チェニル） メチル基、 2— （2—チェ.エル） ェチル基、 3— ( 2—チェエル） プロピル基、 2— ( 1 H—ピロ一ノレ一 1一ィル） ェチル基、 2— ( 1 H—イミダゾール一 4一ィル） ェチル基、 （ 1 H—インドールー 2—ィル） メチル基、 2— ( 1 H—インドールー 2—ィル） ェチル基、 2— （1 H—インド 一ノレ一 3—ィノレ） ェチノレ基、 3— （ 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） プロピル基、 2— ( 1 H—ベンズィミダゾーノレ一 2—ィノレ) ェチル基、 2— （ベンゾ [ b ] チ オフユン— 3—ィル） ェチ /レ基等の複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6で、 複素環は 5若しくは 6員環で、 ベンゼン環と縮環していても良い。 ） が挙げられ、 好ましくは置換基を有していても良いァラルキル基又は複素環アル キル基が挙げられる。 ここで、 炭素数 1〜6のァ/レキル基が有していても良い置換基の例としては、 フ ッ素原子、 塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、 シクロプロピル基等の 3〜7員環のシクロアルキノレ基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルオギシ基、 イソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基、 i 一ブチルォキシ基、 tーブチルォキ シ基、 若しくはペンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 アミノ基、 メチルァミノ基等のアルキルアミノ基 （アルキル部分の炭素数は 1 ~ 6 ) 、 ジメ チルァミノ基等のジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ァ セチルァミノ基等の炭素数 2〜6のァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 N—メチ ルカルバモイル基等のアルキルカノレバモイル基 （アルキル部分の炭素数 1〜 6 ) 、 N , N—ジメチルカルバモイル基等のジアルキル力ルバモイル基 (各アルキル 部分の炭素数は 1〜6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ニトロ基、 又はシァノ基が挙げられ る。
一方、 フエ-ル基、 複素環基、 ァラルキル基のァリール部分及ぴ複素環アルキ ルの複素環部分 （複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を 含む） が有していても良い置換基の例としては、 フッ素原子、 塩素原子若しくは 臭素原子等のハロゲン原子、 メチノレ基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基 、 ブチル基、 i —ブチル基、 t 一ブチル基若しくはペンチル基等の炭素数 1〜6 のアルキル基、 メ トキシ基、 エト キシ基、 プロピルォキシ基、 イソプロピルォキ シ基、 ブチルォキシ基、 i 一プチノレォキシ基、 t一プチルォキシ基、 若しくはぺ ンチルォキシ基等の炭素数 1〜 6 のアルコキシ基、 1〜 3個のフッ素原子、 臭素 原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イソプロピル基、 プチ/レ基、 i —ブチル基、 t 一プチル基、 若しくはぺ ンチル基等の炭素数 1〜 6のァノレキル基 （トリフルォロメチル基、 クロロメチル 基、 2—クロ口ェチル基、 2—プロモェチル基、 又は 2—フルォロェチル基など ) 、 アミノ基、 メチルァミノ基等のアルキルアミノ基 （アルキル部分の炭素数は 1〜6 ) 、 ジメチルァミノ基等 ジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数 は 1〜6〉 、 ァセチルァミノ基等の炭素数 2〜 6のァシルァミノ基、 力ルバモイ ル基、 N—メチルカルバモイル 等のアルキル力ルバモイル基 （アルキル部分の 炭素数 1〜 6 ) 、 N , N―ジメチルカルバモイル基等のジアルキル力ルバモイル 基 （各アルキル部分の炭素数は 1 〜6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキシメチル基 、 ニトロ基、 又はシァノ基が挙ナ、られる。 また R 6 は、 R。 並びに R 5 及び、 R 6 が結合している窒素原子と共にピペリジン 環、 モルホリン環、 チォモ レホリン環若しくはピぺラジン環等の 5〜 7員環の複 素環を形成しても良い。 - またこの複素環はメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基 、 i一プチル基、 t一プチ/レ基、 若しくはペンチル基等の炭素数 1〜6のアルキ ル基、 ベンジル基等のァラ /レキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリー ル部分の炭素数は 6〜1 0) 又はァセチル基等の炭素数 2〜 6のァシル基で置換 されていても良い。
R7 は水素原子又はメチ/レ基が挙げられる。
そして、 mは 1又は 2が挙げられ、 好ましくは 1である。
(1) また、 本発明化合物と しては、 R3 が炭素数 2〜8のアルコキシ力ルポ二 ル基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物またはその塩が好ましい。
(2) また、 本発明化合物と しては、 R 7 がメチル基で且つ R 3 が水素原子又は 炭素数 2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式 （ I ) で表される化合 物またはその塩が好ましい。
(3) また、 本発明化合物と しては、 R2 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 6のアルキル基から選択された基若しくは原子を 1〜 3個有して いても良いフエ-ル基である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1) 若しくは （2) で表される化合物又はその塩が好ましい。
(4) また、 本発明化合物としては、 R 2 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1~6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換さ れた炭素数 1〜 6のアルキル基から選択された基若しくは原子を 1 ~ 3個有して いても良い 5若しくは 6員環の複素環基である上記一般式 （ I ) で表される化合 物又は上記 （1 ) 若しくは (2) で表される化合物又はその塩が好ましい。
(5) また、 本発明化合物と しては、 R 2 の複素環基がピリジル基、 ビラジニル 基、 ピリミジル基、 ピラゾール基から選ばれる基であり、 複素環の置換基がハロ ゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基から選択された基若しくは原子である上記 一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1 ) 若しくは （2) で表される化合物 又はその塩が好ましい。
(6) また、 本発明化合物としては、 R 6 がァラルキル基 （アルキル部分の炭素 数は 1〜6で、 ァリール音 |5分の炭素数は 6〜 1 0) 又は複素環アルキル基 （アル キル部分の炭素数は 1〜6 で、 複素環は 5若しくは 6員環で、 ベンゼン環と縮環 していても良い。 ） である上記一般式 （ I ) で表される化合物又は上記 （1 ) 〜
( 5 ) の何れかで表される化合物又はその塩が好ましい。
ここで、 ァラルキル基の Tリール部分及び複素環アルキルの複素環部分 （複素環 がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む） は、 ハロゲン原子 、 炭素数 1〜 6のアルキノレ基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置 換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル部 分の炭素数は 1〜 6) 、 ジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 炭素数 2 ~ 6のアシノレアミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル基
(アルキル部分の炭素数 1〜 6 ) 、 ジアルキル力ルバモイル (各アルキル部分の 炭素数は 1〜6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ニトロ基、 又はシァ ノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として 1〜 5個有していても良い。
(7) また、 本発明化合物としては、 mが 1である上記一般式 （ I ) で表される 化合物又は上記 （1 ) 〜 （6 ) の何れかで表される化合物又はその塩が好ましい
上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物にはジァステレオマーや光学異性体 等も存在する場合もある力 これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、 本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、 又はシユウ酸 、 クェン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩など、 製薬学的に許容される塩も含 まれる。 次に本発明化合物である一般式 （ I ) の製造方法を記载する。 一般式 （ I ) の 発明化合物は、 下記の A法によって製造される。 ' く八法>
口、
(第 1ェ R4
R80。C
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(a)
(第 2工程: 脱保護
Figure imgf000013_0002
e
(第 3工程)
Figure imgf000013_0003
(9)
(式中、 R8 はべンジル基、 又は炭素数 1〜 6のアルキル基 （分枝可） を表し、 Zは塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子、 メシルォキシ基、 又はトシルォキシ基等 の脱離基を表し、 そして R1 ， R2 , R3 , R4 , R5 , R6 ， R7 及び mは前 記と同じ。 ） 1) 出発原料 （ a) は、 公知の方法 （P. G. H. V a n D a e 1 e e t a 1. ， A r z n e u m. 一 F o r s c h. D r u g R e s . ， 1 9 76， 2 6， 1 5 2 1、 D. L . F e 1 d m a n a n d M. F . J . B r a c k e e n， J . O r g . C h e m. , 1 9 9 0， 5 5， 420 7、 L. V. Ku d zm a e t a 1 . ， J . Me d. C h e m. , 1 9 8 9， 3 2， 2 5 34など） 、 及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2) 第 1工程
(1) ァセト-トリル等の反応に関与しない溶媒中、 室温〜 80°Cで、 出発原料 ( a ) と 、 β一不飽和エステル （b ) との M i c h a e 1反応により一般式 （ d) の化合物を合成できる （m= lの場合） 。
(2) ァセト-トリル、 4—メチルー 2—ペンタノン、 N, N—ジメチルホルム ァミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム又はトリエ チルァミン等の塩基存在下、 出発原料 （a ) と一般式 （c) で表される化合物と の反応により一般式 （d) の化合物を合成できる （m= l , 2の場合） 。 反応温 度は室温〜 1 5 0°Cである。 なお、 一般式 （c) で表される化合物で、 Zが塩素 原子または臭素原子である場合には、 ョゥ化ナトリゥムまたはヨウ化力リゥムを 共存させることが好ましい。
3) 第 2工程
脱保護 （_R8 ) は、 R8 がべンジル基の場合にはメタノール、 エタノール等の 溶媒中パラジウム一炭素等を触媒とした接触還元により行われ、 R8 が t—プチ ル基の場合にはトリフルォロ酢酸等による酸処理により行われる。 R8 が t—ブ チル基以外の炭素数 1〜 6のアルキル基の場合には、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、 水酸化リチ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の強塩基を作用させることにより脱 保護 （一 R8 ) が行われる。 この場合の反応温度は 0〜60°Cである。 また、 脱 保護 （一 R8 ) には塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる 。 この場合の反応温度は、 20〜1 20°Cである。 4) 第 3工程
一般式 （e) のィ匕合物とアミン （ f ) との縮合反応は、 ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の反応に関与しない溶媒中、 1—ヒ ドロキシベンゾ トリァゾール、 N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド等の添加剤存在下、 または非存在 下に、 N， Ν' ージシクロへキシルカルポジイミ ド、 1一 （3—ジメチルァミノ プロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。 反 応温度は 0~60 °Cである。 縮合剤が 1一 (3—ジメチルァミノプロピル) — 3 一ェチルカルポジイミ ド塩酸塩の場合ゃァミン （f ) が塩酸塩等の塩である場合 には、 トリエチノレアミン、 N—メチルモルホリン等の塩基を共存させる。 また、 本発明ィ匕合物の中間原料である化合物 （d) は下記の B法によっても製 造することができ る。
<8法>
(第 1工程:
R4
R802C
Figure imgf000015_0001
(第 2工程)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1 ， R2 ， R3 , R4 , R5 ， R6 , R7、 R8、 m及び Zは前記と 同じ。 ）
1 ) 出発原料 (h) は、 公知の方法 （Z— X. Wa n g e t a 1 , J . M e d . C h e m. ， 1 9 9 5, 3 8， 3 6 5 2など） 及ぴそれらに準じる方法によ り合成することができる。
2) 第 1工程
出発原料 （h ) を一般式 （b) または （c) で表される化合物と上記 A法におけ る第 1工程と同様にして反応させることにより、 一般式 （ i ) の化合物を合成で きる。
3) 第 2工程
—般式 （ i ) のァシ /レ化反応は、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 トルエン等の 反応に関与しない溶媒中、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の塩基存 在下に、 一般式 （ j ) で表される酸クロリ ドを反応させることにより行われる。 この揚合、 反応温度は室温〜溶媒の還流温度である。 また、 一般式 （ i ) のァシ ル化反応は、 一般式 （k) で表される酸無水物を用いて、 トルエン等の反応に関 与しない溶媒の存在下または非存在下に、 50〜1 50°Cの温度で行うこともで さる。 ' かく して得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。 本発明の代表化合物例
(1) 上記一般式 （ I ) で、 R2 =フヱ-ル基 （置換基は Y) 、 R3 =メ トキシ カルボエル基、 R4 =フエ-ル基 （置換基は W) 及び R7 =Hである次式で表さ れる本発明化合物。
Figure imgf000017_0001
【表 1】
Figure imgf000017_0002
【表 2】
Figure imgf000018_0002
(2) 上記一般式 （ I ) で、 R3 =メ トキシカルポエル基、 び R7 =Hである次式で表される本発明化合物。
Figure imgf000018_0001
【表 3】
Figure imgf000019_0002
(3) 上記一般式 （ I ) で、 R2 =フユニル基 （置換基は Y) 、 R3 =メ トキシ カルボ-ノレ基、 R4 =フエニル基及び R 7 =Ηである次式で表される本発明化合 物。
Figure imgf000019_0001
【表 4】
R1 NR5R6 Y m
Et モルホリノ H 1
Et モルホリノ 2-F 1
シクロフ。 3ヒ° )V モルホリノ 4-F 1
2—フリル モルホリノ 3-OMe 1
Et ヒ。へ。リシ H 1
Et 4 -ァセチルビぺラ ン -トィル H 1
2-7 /V 4-ァセチルビへ。ラシ、、ン-: 1-ィル 3- Me 1
Et 4—へ、、ンシ Ίレビへ。ラシ、、ン— 1ーィル H 1 【表 5】
Figure imgf000020_0002
(4) 上記一般式 （ I ) で、 R2 =フエエル基 （置換基は Y) 、 R4 =フエニル 基、 R6 = (CH2 ) n— R9 、 R7 =11及び111= 1である次式で表される本発 明化合物。
Figure imgf000020_0001
【表 6】
Figure imgf000021_0002
【表 7】
Figure imgf000021_0001
【表 8】
Figure imgf000022_0002
【表 9】
Figure imgf000022_0003
【表 1 0】
Figure imgf000022_0001
(5) 上記一般式 （ I ) で、 R3 =メ トキシカルボ-ル基、 R4 -フエニル基 R6 = (CH2 ) n—R 9 及び m= 1である次式で表される本発明化合物。
Figure imgf000023_0001
【表 1 1】
Figure imgf000023_0002
【表 1 2】
Figure imgf000024_0003
(6) 上記一般式 （ I ) で、 R3 =H、 R4 =フエ二ル基、 R6 = (CH2 ) n 一 R9 、 R7 =Me及び m= 1である次式で表される本発明化合物。
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、 [3 H] DAMGOを用いた結合実験による 一受容 体に対する親和性及び齚酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行 つたところ、 後記実施例 5 2記載のように本発明化合物は μ—受容体に対する優 れた結合親和や生並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。 （表 14 ， 1 5参照）
さらに齚酸ライジング試験による鎮痛作用について、 末梢性及び中枢 （全身） 性 ζ—オビオイ ド受容体アンタゴニス トによる拮抗試験を行ったところ、 後記実 施例 1， 1 1、 3 1及び 46記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であること が明らかになった。 （表 1 6)
従って、 上記一般式 （ I ) で表される本発明化合物は、 優れた鎮痛作用を有す ることから、 鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢の w—受容体に選択的に作用する薬物は、 中枢性 の作用に基づく副作用 （依存性等） がない鎮痛剤として期待される。 本発明化合物は、 ヒ トに対して経口投与により、 又は非経口投与により投与す ることができる。
製剤化するためには、 製剤の技術分野における錠剤、 カプセル剤、 散剤、 注射 剤、 坐薬、 又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、 本発明化合物を経口剤の場合には 1 日約 0. 0 lmg〜l O 0 0mgを、 注射斉 (jの場合には約 0. 00 1 mg〜1 0 0mgであ るが、 年齢、 症状等により増減することができる。 次に、 参考例及ぴ実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 実施例 参考例 1 3― £4 ーメ トキシカルボ二ルー 4一丄フエエルプ口ピオニルァミノ ) ピペリジ ンー 1—ィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸
( 1 ) 2一フエ-ルプロペン酸べンジル
2—フェニノレプロペン酸 ( 3 9 8 m g , 2. 6 9 mm o 1 ) 、 ベンジノレアノレコ ール ( 3 4 9 m g , 3. 2 3 mm o 1 ) 及び 4—ジメチルァミノピリジン ( 6 6 m g , O . 5 4 mm o 1 ) の無水ジクロロメタン （ 1 2 mL) 溶液に、 水冷下、 N, N; ージシクロへキシ /レカノレポジイミ ド （ 6 1 0 m g， 2. 9 6 mm o 1 ) を加えた。 氷冷下で 0. 5時間、 室温で 1 5時間攪拌後、 反応混合物を減圧下に 濃縮した。 残留物に酢酸ェチル及ぴ 5 %クェン酸水溶液を加えて 0. 5時間攪拌 し、 不溶物を濾別し、 有機層を分取した。 有機層は水、 飽和重曹水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル == 6/ 1 ) により精製し、 表題化合物を無色油状物として 5 6 7m g (収率 8 8 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) 5 : 5. 2 8 ( 2 H, s) ， 5. 9 2 ( 1 H， d , J = 1 H z ) , 6. 3 9 ( 1 H， d, J = 1 H z ) , 7. 3 - 7. 5 ( 1 0 H, m)
(2) 3— [4ーメ トキシカルポニノレー 4一 （フエニルプロピオュルァミノ） ピ ペリジン一 1一ィル] - 2一フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
4一 （フエ-ノレプロピオエルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル （3 9 3 m g , 1. 3 5mmo l ) のァセ トニ ト リノレ （ 2mL) 溶液に 2—フエニノレプ 口ペン酸べンジル （3 2 0m g， 1. 3 4mm o 1 ) を加え、 室温で 1 7時間攪 拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （n—へキサンノ酢酸ェチル = lZl) により精製し、 表題化合物を白色 結晶と して 4 0 7m g (収率 7 9 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 H， t , J = 7 H z) ， 1. 5— 1. 6 ( 2 H, m) ， 1. 8 6 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 1— 2. 2 ( 1 H， m) , 2. 2— 2. 3 ( 1 H， m) , 2. 4 0 ( 1 H, d t , J = 2 , 1 1 H z ) ， 2. 5— 2. 6 ( 3 H, m) ， 2. 7— 2. 8 ( 1 H ， m) 3 . 1 5 ( 1 H d d , J = 1 1 , 1 3 H : ) , 3. 7 7 ( 3 H, s )
, 3. 8 1 ( 1 H, d d J = 4， 1 1 H z ) , 5. 0 5 ( 1 H, d， J = 1 3
H z ) J 5 . 0 8 ( 1 H d , J = 1 3 H z ) , 7. 2 - 7. 3 ( 1 2 H, m)
， . 4一 7. 5 ( 3 H m)
( 3 ) 3— 「— 4ーメ トキシカノレポ-ノレ一 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ）—ピ ペリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ-ノレプロピオン酸
上記の 3 — [ 4ーメ トキシカルボエルー 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] — 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジル （4 7 9 m g , 0 . 9 0 6 mm o 1 ) のェタノール （ 1 0 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （ 4 8 m g) 加え、 室温 1気圧で 2時間接触水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を 減圧下に濃縮乾固し、 表題化合物を淡黄色結晶として 3 9 8 m g (収率 1 ◦ 0 % ) 得た。
1 H NTMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 . 8 5 ( 2 H， q , J = 7 H z ) ' 1. 8— 1. 9 ( 2 H, m) , 2 • 2 - 2. 3 ( 1 H, m) ， 2. 4— 2. 5 ( 1 H， m) ， 2. 6 3 ( 1 H, d d , J = 4， 1 3 H z ) , 2. 8 2 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 2 H z ) , 2. 9 0 ( 1 H, d t , J = 2 , 1 2 H z ) ， 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) ， 3. 3 1 ( 1 H, t ， J = 1 3 H z ) , 3. 3— 3. 4 ( 1 H， m) ， 3. 7 2 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 3 H z ) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) , 7. 1 — 7. 4 ( 1 0 H, m) 参考例 2
3 - [4— C ( 2—フロイル） フエニルァミノ] 一 4ーメ トキシカルボニノレピぺ リジン一 1 ーィノレ] 一 2—フエ-ノレプロピオン酸
( 1 ) 1 —ベンジノレ一 4— [ ( 2—フロイノレ） フエニノレアミノ] ピペリジンー 4 一力ルボン酸メチル
1—ベンジゾレー 4一フエエノレアミノ ピペリジン一 4一力ノレボン酸メチル' ( 1 . 5 0 g， A . 6 2 mm o 1 ) 及びト リェチノレアミン （ 1 . 5 mL) のクロ口ホノレ ム （ 1 2 ra L ) 溶液に、 2—フロイノレクロ リ ド （0. 5 5mL， 5. 5 5 mm o 1 ) を力 Bえた。 室温で 1時間攪拌後、 6時間加熱還流した。 反応混合物を重曹水 に注いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒 留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ ール = 9 9/ 1及ぴ n—へキサン Z酢酸ェチル == 1Z2) により精製し、 表題化 合物を 1. 2 9 g (収率 6 7%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 1. 6— 1. 8 (2Η, m) , 2. 3— 2. 5 ( 4 Η, m) , 2. 6— 2. 7 ( 2 Η, m) , 3. 4 7 ( 2 Η, s ) , 3. 8 1 (3 Η， s ) , 5. 2 2 ( 1 Η, d , J = 4 Η ζ ) , 6. 1 1 ( 1 Η, d d , J = 1 , 4Η ζ ) ， 7. 1— 7. 5 ( 1 0 Η, m) , 8. 02 ( 1 Η, s ) .
(2) 4 - [ ( 2—フロイル） フヱニルァミノ] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メ チル
上記で得た 1一ベンジル一 4一 [ (2—フロイル） フエニルァミノ] ピベリジ ン一 4—力ノレボン酸メチノレ （ 1. 2 9 g , 3. 08 mm o 1 ) のジクロロェタン (2 OmL) 溶 ί夜に、 氷冷下、 クロロギ酸 1一クロ口ェチル （0. 4 3mL， 4 . O l mmo 1 ) を加えた。 氷冷下で 0. 5時間攪拌後、 2時間加熱還流し、 室 温に戻して反応混合物を減圧下に濃縮した。 反応混合物にメタノール （2 OmL ) を加え、 2時間加熱還流し、 室温に戻して反応混合物を減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール ア ンモユア水 = 9 3/7/0. 2) により精製し、 表題化合物を 464mg (収率 46%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 40 OMH z ) 6 : 1. 5— 1. 7 (2 H, m) , 2. 3 — 2. 4 (2 H， m) ， 2. 8— 3. 0 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 2Η, m) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 5. 2 5 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 6. 1 2 ( 1 H, d d , J = 1 , 3 H z ) ， 7. 1— 7. 5 (6H， m) .
(3) 3— [4 - [ (2ーフロイノレ） フエ-ノレァミノつ 一 4ーメ トキシカノレポ二 ノレピぺリジン一 1一ィル] _一 2—フエ-ノレプロピオン酸べンジノレ
上記で得た 4一 [ (2—フロイル） フエニルァミノ] ピぺリジン一 4一カルボ ン酸メチル （ 3 7 7m g， 1. 1 5 mm o 1 ) のァセトニトリル （4mL) 溶液 に、 2—フエ-ノレプロペン酸べンジノレ （ 3 0 1 m g， 1. 26mmo l ) を加え 、 室温で一晚攪拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル = 2/1) により精製し、 表 題化合物を 4 5 5m g (収率 70%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 1. 6 - 1. 7 ( 2 H, m) , 2. 2— 2. 6 (6H， m) , 2. 7— 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 1 8 ( 1 H, d d， J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 79 (3 H， s ) , 3. 8 3 ( 1 H, d d, J = 4. 1 1 H z ) , 5. 0 7 (2H, s) ， 5. 2 1 (1 H， d, J = 3 H z ) , 6. 1 2 ( 1 H， d d， J = 1 , 3 H z ) , 7. 1— 7. 6 ( 1 6 H, m)
(4 ) 3— [4一 C (2—フロイル） フエニノレアミノ] 一 4—メ トキシカルボ二 ルピぺリジン一 1—ィノレ] 一 2—フエニルプロピオン酸
上記で得た 3— [4— [ (2—フロイル） フエニルァミノ] 一 4ーメ トキシカ ノレボニノレビペリジン一 1ーィノレ] 一 2一フエニルプロピオン酸べンジノレ (45 3 m g , 0. 7 9 9 mm ο 1 ) のメタノーノレ （ 7 mL) 溶液に、 10%パラジウム —炭素 （5 0mg) を加え、 室温 1気圧で 3時間接触水素添加した。 触媒を濾別 後、 濾液を減圧下に濃縮し、 メタノール一エーテルより再結晶し、 表題化合物を 白色緒晶として 3 5 1 m g (収率 9 2 %) 得た。
1 H NMR (CD3 OD, 400MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 2 (2 H， m) ， 2. 4 - 2. 6 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) ， 3. 2— 3. 6 ( 5 H, m) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 5. 3 7 ( 1 H, t , J = 3 H z ) ， 6. 2 - 6. 3 (1 H, m) , 7. 2— 7. 6 (1 1 H， m) . 参考例 3 2—フエ-ノレ一 3—丄 4一フエニノレー 4一 (フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺ リジン— 1一ィル] プロピオン酸
( 1 ) 2—フエ二ルー 3— [4一フエ-ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ ) ピペリジン一 1一ィル] プロピオン酸ベンジル
4—フエ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン及ぴ 2—フエ ニルプロペン酸ベンジルを用い、 参考例 1 (2) と同様にして表題化合物を得た
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ ： 0. 8 3 ( 3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 7 2 (2 H， q , J = 7 H z ) , 1. 9— 2. 1 ( 3 H, m) ， 2.
1 - 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 3 8 ( 1 H， d d， J = 4, 1 3 H z ) , 2. 5 - 2. 8 (4 H， m) ， 3. 0 7 ( 1 H, d d， J = l l， 1 3 H z ) , 3. 8
0 ( 1 H， d d , J = 4， 1 1 H z ) , 5. 0 6 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 7. 1— 7. 4 ( 1 8 H, m) , 7. 5 — 7. 6 ( 2 H, m) .
( 2) 2 —フエ二ノレ一 3— [4一フエ-ノレ一 4— (フエ二ノレプロピオニルァミノ ) ピペリ ジン一 1一ィル， プロピオン酸
上記の 2—フエニノレー 3一 [4—フエ二ルー 4 - (フエ二ノレプロピオニルアミ ノ） ピぺリジン _ 1 _ィル] プロピオン酸ベンジルを用い、 参考例 1 (3) と同 様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 OMH z ) 8 0. 7 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1 . 6 6 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 2. 3— 2. 7 ( 5 H, m) ， 2. 7— 2. 8 ( 1 H, m) , 2. 9— 3. 1 ( 1 H， m) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H , m) , 3. 5— 3. 6 ( 1 H， m) ， 3. 5 7 ( 1 H, t， J = 1 2 H z ) , 3. 7 7 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 2 H z ) , 6. 9— 7. 6 ( 1 5 H, m) . 参考例 4
c i s—— 3— 丁 3—メチルー 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一
—ィノレ] 一 2—フエ-ルプロピオン酸 ( 1 ) _c_i s— 3— 「 3—メチル一 4—— (フエ—ニルアミん） ピぺリジン一 1一 _dl ル Ί 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジル
c i s— 3—メチルー 4一 （フエニルァミノ） ピぺリジン及び 2—フエエルプ 口ペン酸ベンジルを用い、 参考例 1 (2) と同様にして、 表題化合物をジァステ レオマー混合物として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 8 8 (1. 5 Η, d , J 711 /, ) ， 0. 8 9 ( 1. 5 H, d , J = 7 H z ) , 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m ) , . 0 - 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 8 ( 5 H, m) ， 3. 1 6 ( 0 . 5 H, d d， J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 1 9 (0. 5 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) ， 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m) ， 3. 5 5 ( 1 H, b r s ) ， 3. 8 9 (0. 5 H， d d， J = 4， 1 1 H z) , 3. 9 0 (0. 5 H, d d , J o , 1 1 H z ) , 5. 06 (0. 5 H, d , J = 1 3 H z ) , 5. 1 2 (0. 5 H, d , J = 1 3 H z ) , 5. 1 6 (0. 5 H, d， J = 1 3 I- I z ) ， 5. 2 1 (0. 5 H, d, J = 1 3 H z ) ， 6. 5— 6. 7 ( 3 H, m) ， 7. 1— 7. 4 ( 1 2 H, m) .
(2) c i s— 3— Γ 3—メチルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸べンジノレ
上記で得た c i S — 3 - [3—メチルー 4一 （フエ-ルァミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ] — 2 _フエ-ルプロピオン酸べンジル （ 1. 1 6 g， 2. 7 1 mm o 1 ) 及ぴトリェチルァミン （0. 5 3 mL) のジクロロメタン （1 2mL) 溶液 に、 氷冷下に塩化プロピオニル （0. 3 0mL， 3. 44mmo 1 ) を滴下した 。 室温で 6日間攪拌後、 反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシ リカゲノレカラムク口マトグラフィー （クロ口ホルム/ァセトニトリル = 5 0/1 ) により精製し、 表題化合物のジァステレオマー A (先に溶出） を 1 3 6mg ( 収率 1 0%) 、 ジァステレオマー B (後に溶出〉 を 1 3 3mg (収率 1 0 %) 得 た。 ' ジァステレオマー A P T/JP2004/014562
1 H NMR (CD C 1 4 0 OMH z ) δ ： 0 . 9 4 ( 3 H d ， J 7 H z ) , 0 . 9 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 1一 1 • 4 (2 H m) 1.
8— 2. 1 ( 2 H, m) , 2 . 1 4 ( 1 H, d t J = 2 1 1 H z ) ， 2 . 2
4 ( 1 HI, d d , J = 3， 1 1 H z ) , 2. 3 8 ( 1 H d d , J = 4 , 1 2 H z ) , 2 . 5— 2. 9 ( 3 H , m) , 3. 0 7 ( 1 H, t J = 1 2 H z ) , 3
. 8 2 ( 1 H, d d , J = 4 ， 1 2 H z ) , 4. 3 5 ( 1 H , d t J = 1 3 ,
4 H z ) , 5. 0 4 ( 1 H， d, J = 1 2 H z ) 5. 1 2 ( 1 H d , J = 1
2 H z ) , 6. 9— 7. 5 ( 1 5 H， m) .
ジァステレオマー B
1 H TMR (CDC 1 4 0 OMH z ) δ ： 0 . 9 5 ( 3 H ， d ， J == 7 H z ) , O . 9 9 ( 3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 1一 1 • 4 ( 2 H m) 1.
8 - 2. 0 ( 3 H, m) .， 2 . 4一 2. 5 ( 2 H m) 2 . 6一 2 . 7 ( 2 H
, m) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H, m) , 3. 0 4 ( 1 H d d， J = 1 1 y 1 2
H z ) , 3. 7 9 ( 1 H， d d， J = 5 , 1 1 H z ) ， 4 • 3 6 ( 1 H, d t ,
J = 1 3 , 4 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) ， 5 • 1 6 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 6. 9 - 7. 5 ( 1 5 H, m ) .
(3) c i s— 3 - 3—メチルー 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピペリ ジン- ィル]—― 2—フエニルプロピオン酸
上記で得た c i s— 3— [ 3—メチルー 4 _ (フエエルプ口ピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸べンジノレのジァステレオマ 一 A及びジァステレオマー Bをそれぞれ用い、 参考例 1 (3) と同様にして表題 化合物を得た。
ジァステレオマー A
1 H I MR (C D C 1 , 4 0 OMH z ) δ ： 1. 0 0 ( 3 Η， t , J = 7 Η ζ) ， 1. 1 8 ( 3 Η, d , J = 7 Η ζ ) , 1. 3— 1. 7 (2 Η, m) , 1. 8 - 2 . 1 ( 2 H， m) ， 2. 4 6 ( 1 Η， d t， J = 3， 1 2 Η ζ ) , 2. 5 7 ( 1 Η, d d , J = 3 , 1 2 Η ζ ) , 2. 6 5 ( 1 Η, d d, J = 5， 1 3 H ζ ) ， 2. 8— 3. 0 ( 2 Η, m) , 2. 9 9 ( 1 Η, t , J = 1 3 Η ζ ) , 3 . 1— 3. 2 ( 1 H, m) , 3. 7 1 ( 1 H, 5 , 1 3 H z ) ， 4. 50 ( 1 H， d t , J = 1 2 , 4 H z ) , 6. ( 1 OH, m) .
ジァステレオマー B
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ : 1. 0 1 ( 3H， t , J = 7 H z) , 1. 1 9 ( 3 H, d , J = 7 H z ) ， 1 . 4- 1 . 6 ( 2 H, m) ， 1 . 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 24 ( 1 H， d t， J = 3 , 1 2 H z ) ， 2. 6 7 ( 1 H, d d， J = 5 , 1 3 H z ) , 2. 7 - 2. 9 (2 H, m) , 2 . 9 — 3. 0 ( 1 H, m) , 2. 9 5 (1 H, t， J = 1 3 H z) , 3. 2 - 3 . 4 m) ， 3. 64 ( 1 H, d d , J = 5 ， 1 3 H z ) ， 4. 5 2 ( 1 H， d t 3， 4 H z ) ， 7. 0— 7. 5 ( 1 0 H, m) 参考例 5
t r a n s— 3 - [ 3ーメチルー 4一 (フエ-ルプロピオ-ルアミノ） ピペリジ ンー 'ィノレ I 一 2—フエニルプロピオン酸
( 1 ) t r a n s— 3— 「3ーメチルー 4一 （フエニルァミノ） ピペリジン一 ーィル 1— 2—フエエルプロピオン酸べンジル
t r a n s— 3—メチルー 4一 （フエ-ルァミノ） ピぺリジン及び 2—フエ二 ルプロペン酸ベンジルを用い、 参考例 1 (2) と同様にして、 表題化合物をジァ ステレオマー混合物として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 400MH ζ ) δ ： 0. 9 3 ( 1. 5 Η, d， J = 7 H z ) , 0. 94 (1. 5 H, d , J = 7 H z ) , 1. 2— 1. 3 (l H， m ) , 1. 4— 1. 6 (1 H， m) , 1. 8 0 (0. 5 H， t， J = 1 1 H z ) , 1. 9一 2. 1 ( 2 H, m) , 2. 1 - 2. 3 (0. 5 H， m) , 2. 5— 2. 6 ( 1 H， m) , 2. 7 - 2. 9 ( 2 H, m) , 2. 9— 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 4 ( 2 H, m) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) ， 5. 0 7 (0. 5 H, d, J = 1 3 H z ) , 5. 0 8 (0. 5 H， d , J = 1 3 H z ) , 5. 20 (0. 5 H， d , J = 1 3 H z ) , 5. 2 2 (0. 5 H， d， J = 1 3 H z) , 6. 5— 6. 7 (3 H， m) ， 7. 1— 7. 4 ( 1 2 H, m) . ( 2 ) t r a n s— 3一 [ 3ーメチル一 4一 （ ェュルプロピオニルァミノ） _^ ペリジン一 1ーィノレ 1 — 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ
1
上記で得た t r a n s— 3— [3—メチルー 4一 （フエニルァミノ） ピぺリジ ン一 1 ーィノレ] — 2—フエ-ルプロピオン酸べンジル及ぴ塩化プロピオ二ルを用 い、 参考例 4 (2) と同様にして、 表題化合物をジァステレオマー混合物として 得た。
( 3 ) t r a n s— 3 - [ 3ーメチルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピ ペリジン一 1ーィル Ί 一 2—フエニルプロピオン酸
上記で得た t r a n s— 3— [3—メチルー 4一 （フエ-ルプロピオニルアミ ノ） ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジルを用い、 参考 例 1 ( 3) と同様にして表題化合物をジァステレオマー混合物として得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 0MH ζ ) δ ： 1. 0 2 (3 H, t , J = 7 H ζ) , 1. 0 6 ( 1. 5 H, d , J = 6 H z ) , 1. 1 1 ( 1. 5 H, d， J =
7H z ) , 1. 4一 1. 7 ( 1 Η, m) ， 1. 7一 1. 9 ( 2 H, m) ， 1 - 9
6 ( 2 Η, q， J = 7 H z ) ， 2. 1 0 (0. 5 H, t ， J = 1 2H z) , 2 •
2— 2. 4 ( 1 H, m) , 2. 54 (0. 5 H， d t， J = 2, 1 2 H z) ， 2
. 6 6 ( 1 H， d d， J = 5 , 1 3 H z ) , 2. 9 - 3 . 1 (2H, m) , 3 •
3— 3. 5 ( 1 H, m) , 3. 6 5 ( 0. 5 H, d d， J = 5， 1 3 H z) 3
. 6 8 (0 . 5 H， d d , J = 5 , 1 3 H z ) , 4. 5一 4. 8 ( 1 H， m )
. 5 ( 1 0 H, m) . 参考例 6
3— [4一メ トキシメチノレ一 4一 （フエ二ノレプロピオェルァミノ） ピベリジ 一
1一ィル] 一 2一フエ-ノレプロピオン酸
(1) 3— [4ーメ トキシメチノレー 4一 （フエ二ルプロピオニルァミノ） ピぺ V ジン一 1ーィノレ—」 - 2—フエ二ノレプロピオン酸べンジル
N— (4ーメ トキシメチルビペリジン一 4一ィル) 一 N—フエ-ルプロピオンァ ミ ド及ぴ 2—フエニルプロペン酸ベンジルを用い、 参考例 1 (2) と同様にして 、 表題ィ匕合物を無色油状物として得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 OMH ζ ) δ ： 0. 9 3 (3 H， t, J = 7 Hz) ， 1. 6— 1. 7 ( 2 H, m) , 1. 8 1 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 . 1 - 2. 2 ( 3H， m) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 5— 2. 6 ( 2 H, m) ， 2. 6— 2. 7 ( 1 H, m) 3. 1 5 ( 1 H， d d , J = 10 , 1 2 Hz) ， 3. 40 ( 3 H, s ) , 3. 8 2 ( 1 H, d d , J = 4, 1 0 H z ) , 4. 0 —4. 1 ( 2 H, m 〇) ， 5. 06 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) , 5. 1 2 ( 1 H , d， J = 1 2 H z ) ， 7. 2— 7. 4 ( 1 5 H, m)
(2) 3— [4ーメ トキシメチルー 4— (フエエルプ口ピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィノレ] — 2 _フエエルプロピオン酸
上記で得た 3— [4ーメ トキシメチルー 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピ ペリジン _ 1ーィ A^] — 2—フエニルプロピオン酸ベンジルを用い、 参考例 1 ( 3) と同様にし表題化合物を白色粉末として得た。
m p ： 1 2 0 - 1 25°C
1 HE NMR (DM S 40 OMH z ) δ : 0. 8 0 ( 3 H, t , J
= 7 HI z ) ， 1 . 5 - 1 . 7 ( 2 H， m) ， 1. 7 1 ( 2 H, q， J = 7H z)
, i . 9一 2. 1 ( 2 H ， m) , 2. 2 - 2. 6 (4 H， m) ， 2. 7 - 2. 8
( 1 H ， m) ， 2. 9 9 ( 1 H, d d , J = 10 , 1 2 H z ) , 3. 3 3 ( 3 H
， s) 3. 7 1 ( 1 H , d d, J = 5 , 1 0 H z ) ， 3. 9 - 4. 0 (2H, m) ， 7 . 2一 7. 4 ( 1 0 H, m) 参考例 Ί
4— [4ーメ トキシカノレボニルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピベリジ ン— 1—ィル] 一 2—フエニル酪酸
( 1 ) 4一クロ口一 2—フエェノレ酪酸べンジノレ
3―フエ-ノレ一 y—プチ口ラク トン （ 1. 30 g , 8. 0 mm o 1 ) 、 ベンジ ルァ /レコール ( 8 mL) 及び 4M塩化水素一エーテル （8mL) を混合し、' 1 2 0°Cで 44時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 冷水を加え、 エーテルで抽出し た。 エーテル層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ウムで乾 燥した。 溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （11一へキ - サン/酢酸ェチル = 1 OZ l ) により精製して、 表題化合物を 0. 1 5 g (収率 6 %) 得た。
( 2 ) 4一 [4ーメ トキシカルボ-ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピ ペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ノレ酪酸べンジノレ
4一クロロー 2—フエ二ノレ酪酸べンジノレ ( 0. 1 5 g， 0. 5 2 mm o 1 ) 、 4一 （フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル （ 1 7 4 m g , 0. 6 0 mm o 1 ) 、 炭酸ナトリ ウム （1 0 6 m g， 1. 0 mm o 1 ) 、 ョ ゥ化ナトリ ウム （7 m g ) 及びァセトニトリノレ ( 1 O mL) の混合物を 4 8 時間 5口熱還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物を酢 酸ェチル及び水で希釈した。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリ ゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物の粗体 1 6 O m gを得た。 この粗体をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (メタノール /ク口口ホルム = 1 X 2 0 0 ) によりさらに精製し、 表題化合物を無色油状物として 1 0 5 m g ( 収率 3 1 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) 6 ： 0. 9 5 ( 3 H， t， J = 7 H z ) ， 1 . 5— 1. 6 ( 2 H, m) ， 1. 8— 1. 9 ( 1 H， m) ， 1. 8 6 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2. 2— 2. 4 ( 7 H, m) , 2. 5 — 2. 6 ( 2 H， m) ， 3. 6 — 3. 7 ( 1 H, m, ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 5. 0 1 ( 1 H, d， J = 1 2 H z ) , 5. 0 6 ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) , 7. 2 - 7 . ( 1 5 H， m)
( 3 ) 4— [4ーメ トキシカノレポニノレー 4一 (フエニルプロピオ: ルァミノ） ピ ペリジン一 1ーィル Ί 一 2—フェニル酪酸
上記の 4一 [ 4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエエルプ口ピオ-ノレアミノ） ピぺリジン一 1 —ィル] 一 2—フエニル酪酸ベンジルを用い、 参考例 1 ( 3 ) と 同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH ζ ) δ ： 0. 9 6 (3 H， t , J = 7 H - z ) ， 1 . 4一 3. 1 ( 1 2 H, m) , 1. 8 9 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 3 . 80 ( 3 H， s ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H， m) ， 7. 2 - 7. 5 ( 1 0 H, m)
参考例 8
3— [4 一 C (2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] —4—メ トキシカル ボニルビペリジン一 1一ィル] - 2一フエニルプロピオン酸
( 1) 8 一べンジルー 1 , 3， 8—トリァザスピロ 「4. 5] デカン一 2, 4— ジオン
1一べンジノレ一 4一ピぺリ ドン （20. 0 g , 0. 1 06 m o 1 ) のェタノ一 ル （2 5 OmL) 一水 （2 5 0 mL) 溶液に、 炭酸アンモ-ゥム （4 7. 8 g) 及ぴシァン化ナトリウム （1 0. 4 g， 0. 2 1 1 m o 1 ) を加え、 5 0でで 1 0時間擾拌した。 反応混合物を室温に戻して減圧下にエタノールを留去し、 氷冷 下、 1日き間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 水、 エーテルで順次洗浄し、 減圧 下乾燥して表題化合物を白色結晶として 26. 1 g (収率 9 6%) 得た。
1 H NMR (DMSO— d 6， 4 0 OMH z ) δ ： 1. 4— 1. 5 ( 2 Η, m ) , 1. 7 - 1. 9 ( 2 Η, m) ， 2. 2— 2. 3 (2H, m) ， 2. 6— 2. 8 (2H：， m) ， 3. 48 ( 2 H, s ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m) , 8. 4 0 (1H， s ) ， 1 0. 5 8 (1H， s ) .
(2) 4ーァミノー 1一ペンジノレビペリジン一 4一力ルボン酸
水酸 ί匕ナトリウム （4. 1 7 g , 0. 1 04m o 1 ) の水 （ 24mL) 溶液に 上記の 8—ベンジル— 1 , 3 , 8— トリァザスピロ [4 , 5 ] デカン一 2 , 4一 ジオン （6. 0 0 g , 2 3. 1 mm o 1 ) を加え、 封管容器中 1 8 0°Cで 24時 間攪拌した。 反応混合物に水 （3 OmL) を加え、 永冷下、 濃塩酸で中和した。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄し、 減圧下乾燥して表題化合物を白色結晶とし て 4. 5 2 g (収率 8 3%) 得た。
2H NTMR (DMSO— d 6， 40 OMH z ) δ ： 1. 7— 2. 0 ( 2 H, m 2. 0— 2. 2 (2 H， m) , 2. 7— 3. 2 (4 H， m) , 3. 9 0 b r s ) ， 7. 2 - 7. 5 ( 5 H, m) .
( 3 ) 4ーァミノー 1—ベンジノレピペリジン一 4—カノレポン酸メチノレ
メタノール （2 OmL) を一 1 0°Cに冷却し、 窒素気流下、 塩化チォ -ル （5 . l mL， 6 9. 3mm o 1 ) を 3 0分間かけて滴下後、 上記の 4ーァミノ一 1 一べンジ /レビペリジン一 4—カノレポン酸 （4. 5 1 g , 1 9. 2 mm o 1 ) を加 え、 室温で 4日間攪拌した。 氷冷下、 アンモニア水を加えて中和後、 クロ口ホル ムで 3回抽出した。 有機層は水、 飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を淡黄色油状物と して 4. 2 9 g (収率 9 0 %) 得た。
XH NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ ： 1. 5— 1. 6 (2 H， m) , 2. 0 - 2. 2 ( 2 H, m) , 2. 4 - 2. 6 (4 H， m) ， 3. 5 1 ( 2 H, s ) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m) .
( 4 ) 1—ベンジルー 4一 (ピリジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 4一カル ボン酸メチル
窒素気流下、 酢酸パラジウム （1 8 1 m g， 0. 8 0 5 mm o 1 ) 、 ナトリウ t e r tーブトキシド （1. 1 6 g , 1 2. 1 mm o l ) 、 2， 8， 9—トリ イ ソプチルー 2， 5， 8， 9ーテトラァザ一 1ーホスフアビシクロ [ 3. 3. 3 ] ゥンデカン (4 1 1 m g , 1. 6 1 mm o 1 ) 及ぴ 2—クロ口ピリジン ( 9 1 5 m g , 8. 0 5 mm o 1 ) の乾燥トルエン （ 2 5 mL) 溶液を室温で 1. 5時 間攪拌後、 上記の 4一アミノー 1一ベンジルピペリジン一 4一力ルボン酸メチル ( 2. 8 0 g， 1 1. 3 mm o 1 ) の乾燥トルエン （ 2 5 mL) 溶液を加えた。 8 0°Cで 5時間攪拌後、 室温に戻し、 反応混合物を 1 N塩酸に注いで水層を分取 した。 水層は、 炭酸カリウムで中和後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー (クロ口ホルム Zメタノール = 9 7/3 ) により精製した。 得られた混合 物 （ 2 9 0 m g ) を塩化水素で飽和させたメタノール溶液 （ 5 m L ) に溶解し、 室、温で一晚攪袢した。 反応混合物を重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に溶媒留去し、 表題化合物を 2 7 1 m g (収率 1 0 %) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3, 4 0 OMH z ) 6 : 2. 0— 2. 2 (2H, m) , 2. 2— 2. 4 (4 H, m) , 2. 6— 2. 8 (2 Η， m) ， 3. 5 1 ( 2 H, s ) , 3. 6 4 ( 3 Η， s ) ， 4. 5 6 ( 1 Η， s ) , 6. 4 1 ( 1 Η, d， J = 8 H z ) , 6. 5— 6. 6 ( 1 Η, m) , 7. 2 - 7. 4 (6 Η, m) , 8. 0 3 (1Η, d d , J = 1 , 5 Η ζ ) .
(5 ) 4— （ピリジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル 上記で得た 1—ベンジルー 4一 （ピリジン一 2—ィルァミノ） ピぺリジン一 4 一力ノレボン酸メチノレ ( 2 6 3 m g , 0. 8 0 8 mm o 1 ) のメタノ一ノレ ( 1 0m L) 溶液に、 1 0 %パラジウム一炭素 （1 3 0mg) を加え、 1気圧で加熱還流 下、 2時間接触水素添加した。 反応混合物を室温に戻し、 触媒を濾別後、 濾液を 減圧下に濃縮し、 表題化合物を 2 2 9m g得た。
( 6 ) 3― [4ーメ トキシカルポ二ルー 4一 _(ピリジン一 2—ィルァミノ ピぺ リジン一 1—ィ /レ] - 2一フエ-ノレプロピオン酸べンジノレ
上記で得た 4一 (ピリジン _ 2—ィルアミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メ チノレ ( 2 2 9 m g ) のァセトニト リル （ 6. 5 mL) 溶液に、 2—フエニルプロ ペン酸べンジル （1. 0 7m g， 1. 2 6 mm o 1 ) を加え、 室温でー晚攪拌し た。 反応混合物を減圧下に濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサンノ酢酸ェチル = 3/ 2) により精製し、 表題化合物を 2 3 9 m g (収率 6 2 %、 2工程） 得た。
XH NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z ) 8 ： 2. 0 - 2. 2 (4 H, m) , 2. 3 2 ( 1 H， d t , J = 3 , 1 1 H z) , 2. 4 8 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 5 6 ( 1 H, d d , J = 5 , 1 3 H z ) ， 2. 6— 2. 7 ( 1 H, m) ， 2. 7 - 2. 9 ( 1 H, m) ， 3. 2 1 ( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) ， 3. 6 4 ( 3 H, s ) ， 3. 9 1 ( 1 H， d d , J = 5 , 1 1 H z ) 4. 5 1 ( 1 H, s ) ( 1 H， d , J = 1 2 H z ) , 5. 2 2 H， d , J = 1 2 H z ) ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 6. 5— 6. ( 1 H, m) , 7. 2 - 1 H， m) ， 8. 0— 8. 1 ( 1 H， m)
( 7 ) 3 - [4一 [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] 一 4—メ トキ シ力/レポ-ノレピぺリジン一 1 —ィノレ] 一 2—フエ-ノレプロピオン酸ベンジノレ
上記で得た 3 — [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （ピリジン一 2—ィルァミノ ) ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸ベンジル （8 8 m g， 0 . 1 8 6 mm o 1 ) 及ぴトリェチルァミン （0. 0 9 m L) のクロ口ホルム （ 1 mL) 溶液に、 2—フロイルク口リ ド （2 2 /x L, 0. 2 2 3 mm o 1 ) を加え た。 室温で 1時間攪拌後、 6 0°Cで 3 0分間攪拌した。 反応混合物を重曹水に注 いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去 後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 2ノ 3 ) により精製し、 表題化合物を 1 0 l m g (収率 9 6 %) 得た。
H NMR (C D C 1 3 ) 4 0 0 MH z ) 6 ： 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) ，
2. 1一 2. 4 ( 2 H, m ) ， 2 . 4一 2 . 7 ( 3 H, m) 2 5 4 ( 1 H, d d ， J = 5 , 1 2 H z ) , 2 • 7一 2. 9 ( 1 H, m) , 3 • 1 8 ( 1 H, d d， J = 1 1 , 1 2 H z ) ， 3 • 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 8 5 ( 1 H, d d , J
= 5 1 1 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 5 • 1 2 ( 1 H， d
， J = 1 3 H z ) , 5. 8 8 ( 1 H, d , J = 3 H z ) ， 6 • 1 7 ( 1 H, d d
， J = 2 , 3 H z ) , 7. 1一 7 . 5 ( 1 3 H, m) ， 7. 7一 7 . 8 ( 1 H， m) 8. 6 - 8. 7 ( 1 H, m ) .
( 8 ) 3— [ 4 - [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] 一 4—メ トキ シカノレポ-ノレピペリジン一 1—ィル] 一 2—フエ二/レブ口ピオン酸
上言 βの 3— [4 - [ ( 2—フロイノレ） ピリジン一 2—イノレアミノ] 一 4ーメ ト キシカノレボニルピペリジン一 1一ィル] — 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ ( 1 0 l m g , 0. 1 7 8 mm o 1 ) のメタノール （1 0 m L ) 溶液に 1 0 %パラ ジゥム一炭素 （1 0 m g ) 加え、 室温 1気圧で 4時間接触水素添加した。 触媒を 濾 SU後、 濾液を減圧下に濃縮乾固し、 表題化合物を 78 mg (収率 9 2%) 得た MR (CD。OD， 400MH z)
4 - 2. 6 ( 2 H, m) , 3. 0 9 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 3 H z ) , 3 2 - 3. 6 (4 H, m) , 3. 5 7 ( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3 8 - 3. 9 ( 1 H, m) , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ， 5. 9 - 6. 1 ( 1 H, m 6. 3 1 ( 1 H, d d， 1 = 2, 3 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 6 H, m) ， 4一 7. 6 ( 2 H, m) ' 7. 8— 8. 0 (1 H, m) , 8. 6 0 (1 H, d , J = 2 , 5 H z ) . 参考例 9
3― [4ーメ トキシカルポエルー 4一 [プロピオニル （ピリジン一 2—ィル） ァ ミ ノ] ピぺリジン一 1—ィル] — 2—フエニルプロピオン酸
( 1 ) 3— [4ーメ トキシカルボ-ルー 4一 [プロピオ-ル （ピリジン一 2—ィ ノレ） ァミノ] ピぺリジン一 1—ィノレ] 一 2—フエ二/レブロピオン酸べンジル
3一 [4ーメ トキシカルポニル一 4一 (ピリジン一 2—ィルァミノ） ピベリジ ンー 1ーィノレ ] 一 2—フエエノレプロピオン酸ベンジル （ 1 1 5 m g， 0. 24 3 mm o 1 ) 及びト リェチルァミン （0. 1 mL) のクロ口ホルム （ 1 mL) 溶液 に、 塩化プロピオニル （ 2 5 μ L, 0. 2 9 1 mm ο 1 ) を加えた。 室温で 2. 5時間攪拌後、 反応混合物を重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィー ( n一へキサン /酢酸ェチル = 2Z 3) により精製し、 表題化合物を
1 1 5mg (収率 90 %) 得た。
^ NMR (CD C 1 3 , 400 H z ) δ ： 0. 9 7 (3 H, t , J = 8 H z ) ， 1. 2— 3. 1 ( 1 O H, b r ) ， 2. 50 (1 H， d d , J = 4 , 1 2
Η ζ ) , 3. 1 4 ( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 2 H z) , 3. 79 ( 3 H, s )
， 3. 8 3 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 1 H z) ， 5 . 0 6 ( 1 H, d， J = 1 3
H z) , 5. 1 0 ( 1 Η， d , J = 1 3 H z) ， 7 . 2 - 7. 4 ( 1 1 H, m)
， 7. 4 3 ( 1 Η, d, J = 8 H z ) , 7 . 8 0 ( 1 H， d t， J = 2, 7 H z 8 - 6 0 ( 1
(2) 3 - [4ーメ トキシカルボ二ルー 4— [プロピオエル （ピリジン一 2—ィ ル） ァ ミノ: 1 ピぺリジン一 1ーィル Ί 一 2—フエニルプロピオン酸
上記の 3— [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 [プロピオ-ル （ピリジン一 2— ィル） ァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジルを 用い、 参考例 8 (8) と同様にして表題化合物を得た。
^ NMR (CD3OD， 400MH z) 8 ： 0. 94 ( 3 H, t , J = 7 Η z) , 1. 6— 3. 6 (8 H， b r) , 1. 8 6 (2H， q, J = 7 H z) ， 3 . 0 3 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 3 H z ) , 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) , 3. 80 ( 3 H, s ) , 3. 7— 3. 9 ( 1 H, m) ， 7. 2- 7. 4 ( 5 H， m) ， 7. 4— 7. 6 ( 2 H, m) , 7. 8— 8. 0 ( 1 H, m) ， 8. 5— 8. 6 ( 1 H , m) . 参考例 1 0
3— [ 4— [シクロプロピルカルポニル （ピリジン _ 2—ィル） ァミノ] ー4一 メ ト シカルポニルピペリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸
(1) 3— [4— [シクロプロピルカルボニル (ピリジン一 2—ィル) ァミノ] —4ーメ トキシカノレポニノレピペリジン一 1ーィノレ Ί _ 2—フエ二ノレプロピオン酸 べンジル
3― [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 (ピリジン _ 2—ィルァミノ） ピペリジ ン一 1 一ィル] 一 2—フエ二ノレプロピオン酸ベンジノレ ( 1 1 9 m g , 0. 25 1 mm o 1 ) 及びト リェチルァミン （0. lmL) のクロ口ホルム （l mL) 溶液 に、 シク口プロパンカルボエルク口 リ ド、 （ 2 7 μし， 0. 3 0 2 mm o 1 ) をカロ えた。 室温で 2時間攪拌後、 反応混合物を重曹水に注いでクロ口ホルムで抽出し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 2Z 3 ) により精製し、 表題 ί匕合物を 1 3 5mg (収率 9 9%) 得た。
XH NMR (CD C 1 3 , 400MH z ) δ ： 0. 54 ( 2 H, d d , J = 3 4562
, 8 H z ) , 0. 8— 1. 0 ( 3 H, m) 1 . 6一 2 . 8 (8 H, b r ) ， 2 . 5 1 ( 1 H, d d , J = 5， 1 3 H z ) 3 . 1 5 ( 1 H , d d, J = 1 1 ， 1 3 H z ) , 3. 76 (3 H, s ) , 3. 8 3 (1 H d d ， J = 5 1 1 H z ) ， 5. 0 6 ( 1 H， d, J = 1 3 H z ) ， 5 . 1 1 ( 1 H , d， J = 1 3 H z ) ， 7. 2— 7. 4 ( 1 1 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H J d, J = 8 H z ) , -
8 2 (1 H， d t , ] = 2, 7 H z ) ， 8 6一 8 7 (1 H， m)
(2)
Figure imgf000043_0001
— 4一メ _トキシカルボ二ルビペリジン一 1一ィル， 一 2—フエエルプ口ピオン酸 上記の 3— [4 - [シクロプロピル力ルポ-ノレ （ピリジン一 2—ィル） ァミノ ] 一 4ーメ トキシカノレポ二/レビペリジン一 1—ィノレ] — 2—フエ二ノレプロピオン 酸ベンジルを用い、 参考例 8 (8) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD3OD， 40 OMH z ) 8 : 0. 6 3 ( 2 H, d d， J = 3 ， 8 H z) ， 0. 8— 1. 0 (3 H, m) , 1. 9— 2. 2 ( 2 H, b r ) , 2 . 3— 2. 6 ( 2 H, b r ) ， 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 5 ( 4 H, m) ， 3. 5— 3. 6 ( 1 H， m) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) ， 3. 8 3 ( 1 H， d d， J = 4 , 1 1 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 5 H, m) , 7. 4一 7. 6 ( 1 H, m) ， 7. 60 ( 1 H, d d， J = 2 , 8 H z ) ， 7. 9— 8. 0 ( 1 H, m) , 8. 5 - 8. 7 ( 1 H, m) . 参考例 1 1
3 - [4 - [ ( 2—フロイル） ピラジュルァミノ 1 一 4ーメ トキシカルボ二ルビ ペリジン一 1ーィル Ί 一 2—フエニルプロピオン酸
( 1 ) 1一べンジルー 4一 (ビラジニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メ チノレ
4ーァミノー 1一べンジノレピペリジン一 4一カノレポン酸メチル及びク口口ビラ ジンを用い、 参考例 8 (4) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 40 OMH z ) 8 : 2. 0— 2. 2 ( 2 H, m) , 2. 2一 2. 4 (4 H， m) ， 2. 6 - 2. 8 ( 2 H, m) , 3. 5 2 (2 H, s ) , 3 . 6 4 ( 3 H, s ) ， 4. 6 9 ( 1 H, s ) ， 7. 2 - 7 • 4 ( 5 H, m) ， . 8 1 (1H， d， J = 3 H z ) ， 7. 9 2 (1H, d d , J = 1 , 3 H z ) ， . 9 5 (1H, d， J = 1 H z ) .
( 2 ) 4一 （ビラジニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル
1 一べンジルー 4— (ピラジュルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチル 用い、 参考例 8 ( 5 ) と同様にして表題化合物を得た。
(3 ) 3— 「4—メ トキシカルボ-ルー 4一 （ピラジュルァミノ） ピぺリジン一
1ーィノレ] 一 2—フエエルプロピオン酸べンジル
4 - (ピラジュルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチルを用い、 参考例 8 ( 6) と同様にして表題化合物を得た。
NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) δ ： 2. 0— 2. 1 ( 2 Η, m) ， 2. 1 — 2. 2 ( 2 H, m) , 2. 2 9 ( 1 H, d t， J = 3 , 1 1 H z ) ， 2 . 4 5 ( 1 H, d t , J = 3 , 1 1 H z ) , 2. 5 7 ( 1 H, d d， J = 5 , 1 3 H z ) , 2. 6— 2. 7 ( 1 H, m) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H， m) , 3. 2 1 ( 1 H, d d , J = l l， 1 3 H z ) , 3. 6 4 ( 3 H， s ) ， 3. 9 0 ( 1 H, d d, J = 5 , 1 1 H z ) , 4. 7 5 ( 1 H， s) ， 5. 0 7 ( 1 H, d， J = 1 3 H z ) ， 5. 2 3 ( 1 H, d , J = 1 3 H z ) , 7. 2— 7. 4 ( 1 0 H, m) ， 7. 8 0 (1H, d， J = 3 H z ) ， 7. 9— 8. 0 ( 2 H, m) .
( 4) 3— [4 - C ( 2—フロイル） ピラジニルァミノ] — 4ーメ トキシカルポ ニノレピペリジン一 1一ィル] - 2一フエ二/レブ口ピオン酸ベンジノレ
3一 [4ーメ トキシカルボ二ルー 4 _ (ピラジェルァミノ） ピペリジン一 1— ィノレ] 一 2—フエニルプロピオン酸ベンジルを用い、 参考例 8 (7) と同様にし て表題化合物を得た。
XH NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ : 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2 . 1 - 2. 4 ( 2 H, m) , 2. 4— 2. 7 ( 3 H, m) ， 2. 5 5 ( 1 H, d d , J = 5， 1 3 H z ) , 2. 8— 2. 9 ( 1 H, m) , 3. 1 9 (1 H， d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H， s) , 3. 8 5 (1 H， d d， = 5， 1 1 H z ) , 5. 0 7 (1 H， d， J = 1 3 H z ) , 5. 1 3 ( 1 H, J = 1 3 H z ) ， 6. 24 ( 1 H, d d, J = 2 , 3 H z ) ， 6. 43 ( 1 d d, J = 1 , 3 H z) , 7. 0 9 ( 1 H, d d , J = 1 , 2 H z ) , 7. — 7. 4 ( 1 0 H, m) , 8. 5 7 ( 1 H， d d, J = 1 , 2 H z ) , 8. 6 (1H, d, J = 2 H z ) , 8. 6 3 (lH, d , J = 1 H z ) .
( 5 ) 3― [4 - J (2—フロイル） ビラジエルァミノ] 一 4ーメ トキシカルボ エスレピペリジン一 1一ィル" 1 - 2一フエエルプ口ピオン酸
3— [4— [ (2—フロイル） ピラジニルァミノ] — 4ーメ トキシカルボニル ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ノレプロピオン酸ベンジノレを用い、 参考例 8 (8) と同様にして表題化合物を得た。
XH NMR (CDC 1 3/CD3OD= 3 0/1 , 40 OMH z) δ : 2. 2— 2. 6 (4H, m) , 2. 6 7 ( 1 H, d d, J = 3， 1 3 H z ) , 2, 7— 3 . 3 (4H， m) ， 3. 3— 3. 4 ( 1 H， m) ， 3. 5— 3. 7 (2H， m) , 3. 7— 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 6. 25 ( 1 H, d d ， J = 1 , 3 H z ) , 6. 4 0 ( 1 H， d, J = 3 H z ) ， 7. 09 (1 H， s ) ， 7. 2— 7. 4 (5H， m) ， 8. 08 ( 1 H, b r s ) ， 8. 43 (1 H, d， J = 2 H z ) , 8. 5 2 (1H, s ) . 実施例 1
( 1 ) 1一 「2— [2— （ 1 H—インドールー 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエニノレエチ Λ^] — 4一 （フエニルプロピオニノレアミノ） ピぺリジンー4 一力/レポン酸メチノレ
参考例 1 (3) で得た 3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエニルプロピ ォニノレアミノ） ピペリジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸 （1 4 1m g， 0. 3 2 mm o 1 ) 、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾーノレ水和物 ( 5 8 m g , 0. 3 8 mm o 1 ) 及ぴトリプタミン （6 1mg, 0. 3 8 mm o 1 ) のジク ロロメタン (6 mL) 溶液に、 氷冷下、 1― (3ージメチルァミノプロピル) 一
3 —ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （ 7 3 m g， 0. 3 8 mm o 1 ) 及び N—メチ ノレモノレホリン （4 2 μ L, 0. 3 8 mm ο 1 ) を加えた。 水冷下で 0. 5時間、 室温で 1 7時間攪拌後、 反応混合物を減圧下に濃縮し、 残留物を酢酸ェチル及び 重曹水で希釈した。 有機層を分取し、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥した。 減圧下に溶媒留去後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物を無色油状物として 1 7 5m g (収率 94%) 得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 5 (3 Η, t , J = 7 H z ) , 1. 2— 1. 5 ( 2 H, m) , 1. 8 3 (2H， q , J = 7 H z ) , 2 . 0— 2. 5 ( 6 H, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 1 H， m) , 2. 8— 3. 0 (3 H, m) ， 3. 4 - 3. 7 ( 3 H, m) ， 3. 7 5 ( 3 H, s ) ， 6. 8 8 ( 1 H：， d， J = 2 H z ) , 7. 1— 7. 5 ( 1 4 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 0 6 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 1一 C 2 - [2— ( 1 H—インドーノレ一 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエ-ルェチル] 一 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4 一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [ 2 - ( 1 H—インドール— 3—ィル） ェチルカルバモ イスレ] 一 2—フエニルェチル] 一 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピベリジ ンー 4一力ルポン酸メチル （ 1 7 5mg , 0. 30 1 mm o 1 ) の酢酸ェチル (
4 mL) 溶液にシユウ酸 （3 0mg, 0. 3 3mm o 1 ) を加えた。 室温でー晚 擾拌後、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 減圧乾燥し、 表題化合 物を白色結晶として 1 8 1 m g (収率 9 0%) 得た。
m ρ ： 1 5 8 - 1 6 0 °C
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) δ ： 0. 94 (3H， t， J = 7 H z) ， 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) ， 1. 9 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 3— 2. 5 (2H， m) , 2. 7 - 2. 9 (2H， m) , 3. 1— 3. 4 ( 5 H：， m) , 3. 4— 3. 6 (2H， m) ， 3. 73 ( 1 H, d d, J = 9, 1 3 4014562 z ) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 9 0 ( 1 H, d d , J = 4 , 9 H z) , 6 7 8 ( 1 H, s ) , 6. 9 7 ( 1 H, t J J = 7 H z ) ， 7 . 0 6 ( 1 H, t J = 7 H z ) , 7. 2 - 7. 4 ( 8 H, m ) ， . 4 - 7 6 (4 H, m) . R (c m- 1 , KB r ) ： 3 3 50, 3 0 5 7, 1 7 3 6 , 1 6 72, 1 6 2， 1 5 9 5 , 1 5 1 8， 1 49 1 , 1 4 5 6 , 1 40 2 ， 1 3 8 5, 1 3 3 , 1 3 00, 1 2 2 8 , 1 146, 1 1 0 3 ， 1 0 74 1 00 7 , 9 9 9,
実施例 2
( 1 ) 1一 ( 2—力ルバモイルー 2—フエニルェチル) 一 4— (フエ-ルプロピ ォニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル
3 — [4—メ トキシカルボ-ルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸及び 28 %アンモニア水を用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 Η, t， J = 7 H z ) ' 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 1. 8 7 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 . 2 - 2. 4 ( 2 H, m) , 2. 4 3 ( 1 H, d t , J = 2, 1 1 H z) , 2. 49 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 3 H z ) ， 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) , 2. 7 — 2 . 8 ( 1 H, m) , 3. 05 (1 H， d d , J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3. 5 9 ( 1 H， d d, J =4, 1 0 H z ) , 3. 7 7 (3H， s ) ， 5. 74 ( 1 H ， b r s ) , 7. 1 - 7. 5 (1 1 H, m) .
( 2 ) 1 - ( 2—力ルバモイルー 2—フエニルェチル) 一 4一 （フエニルプロピ ォニノレアミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチル シユウ酸塩
_b記で得た 1一 （ 2—力ルバモイルー 2—フエニルェチル） 一 4一 （フエ-ル プロピオ-ルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシュゥ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD3 OD， 400MH ζ ) δ ： 0. 94 (3H， t , J = 7 H z ) ， 1. 8 - 2. 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 • 4一 2. 5 ( 2 H, m) , 3. 2 1 ( 1 H， d d， J = 4 , 1 3 H z ) , 3. P T/JP2004/014562 一 3. 5 (4 H, s ) , 3. 82 ( 1 H, d d, J 0 , 1 3 H z ) , J = 4 , 1 0 H z ) , 7. 2- 7 ( 1 0 H， m) . 実施例 3
( 1 ) 1 一 2—フエニノレエチノレ） 一 4一—（フエ-/レ プロピオニルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 40 %メチルァミン水溶液を 用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z ) 6 ： 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z) ， 1. 5 - 1. 7 ( 2 H, m) , 1. 8 7 ( 2 H, q. , J = 7 H z ) ， 2 . 2— 2. 4 ( 2 H, m) , 2. 4 5 ( 1 H， d t , 1 = 2, 1 1 H z ) ， 2. 5— 2. 6 (3 H， m) ， 2. 6— 2. 7 (1 H, m) , 2. 7 2 ( 3 H， d， J = 5 H z ) , 3. 0 9 ( 1 H, d d, J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3. 54 ( 1 H ， d d, J = 5 , 1 0 H z ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 7. 0 2 (1 H， b r q ) , 7. 1— 7. 5 ( 1 0 H, m) .
(2) 1 -_( 2ーメチルカルバモイル一 2—フエニルェチル） 一 4一 （フエ-ル プロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ノレボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 ( 2ーメチルカルバモイルー 2—フエニルェチル) —4― (フ ェニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシュゥ酸を 用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) 5 ： 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7 H z) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H, q， J = 7 H z ) ， 2 . 4 - 2. 5 (2H， m) ， 2. 6 7 ( 3 H, s ) , 3. 2— 3. 5 ( 5 H, m ) ， 3. 8 1 (3 H， s ) ， 3. 8 6 ( 1 H， d d， J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3 . 9— 4. 1 ( 1 H, m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m) . 実施例 4
( 1 ) 1 - ( 2—ジメチルカルバモイルー 2—フエ-ルェチル） 一 4一 （フエ二 ルプロピオ二/レアミノ） ピペリジン一 4—カルボン酸メチル
3 — [4ーメ トキシカルポ二ルー 4一 （ヮェニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] ― 2—フエ-ルプロピオン酸及び 5 0 %ジメチルァミン水溶液 を用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 1. 8 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 1 - 2. 2 ( 1 H, ) , 2. 2— 2. 3 ( 1 H， m) 2. 4— 2. 6 ( 5 H , m) , 2. 9 1 ( 3 H, s ) ， 2. 9 3 (3 H, s ) , 3. 3 0 ( 1 H, d d , J = 8 , 1 3 H z ) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 3. 9 1 ( 1 H, d d , J = 4 , 8 H z ) , 7. 2 - 7. 6 ( 1 1 H， m) .
( 2 ) 1 2—フエ-ノレェチノレ） - 4 - (フエ二 ルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 （ 2—ジメチノレカノレバモイ/レー 2—フエニノレエチノレ） 一 4一 （ フエニルプロピオエルァミノ） ピペリジン一 4—カルボン酸メチル及ぴシュゥ酸 を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD 3 OD， 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H， t， J = 7 H z ) ， 1. 9 - 2. 0 ( 2 H， m) ， 1. 9 4 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 4 - 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 8 4 ( 3 H, s ) ， 2. 9 4 (3 H， s ) ， 3 . 1 4 ( 1 H, d d , J = 3 , 1 3 H z ) , 3. 3— 3. 6 (4H, m) ， 3. 8 2 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 4. 4 3 ( 1 H, b r d, J = 1 0 H z ) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m) . 実施例 5
( 1 ) 1一 （ 3—ジメチルカルバモイルー 3—フエニルプロピル） 一 4一 （フエ ェ 7レプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチル
参考例 7 ( 3 ) で得た 4一 [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエ二ノレプロピ ォニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] — 2—フエ-ル酪酸及び 50 %ジメチル ァミン水溶液を用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 . 400MH z) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t， J = 7 H z ) , 1. 5— 1. 7 (2H， m) ， 1. 7— 1. 8 ( 1 H， m) , 1. 8 6 ( 2 H， q , J = 7 H z ) ， 2. 2— 2. 4 ( 7 H, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 2 H ， m) , 2. 8 9 (6 H, s ) , 3. 7 7 ( 1 H, d d , J = 6 , 1 5 H z ) , 3. 78 ( 3 H, s ) , 7. 2— 7. 5 ( 1 0 H, m)
(2) ( 3 - t- 一 3—フエ二ノレプロピル） 一 4一 （フエ
-ルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩 上記で得た 1一 ( 3—ジメチルカルバモイルー 3—フエニルプロピル) 一 4一 （ フエ-ルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 4一力ルポン酸メチル及びシュゥ酸 を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD a OD, 400MH ζ ) δ ： 0. 94 (3H， t , J = 7 H z ) , 1. 7 ~ 2. 1 ( 3 H， m) ， 1. 94 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2.
2 - 2. 4 ( 1 H, m) , 2. 4一 2. 6 ( 2 H, m) ， 2. 8 7 ( 3 H, s ) ， ，2. 9 3 ( 3 H, s ) , 2. 9一 3. 1 ( 2 H, m) , 3. 2— 3. 4 (4 H , m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 4. 0— 4. 1 (1 H, m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m) 実施例 6
( 1 ) 1 - [ 2 - (ェチルメチルカルバモイル） 一 2—フエ二ルェチノレ] ー4一 (フエ-ルプロピオニノレアミノ） ピペリジン一 4一力ノレボン酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルポ二ルー 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] ― 2一フエニルプロピオン酸及び N—ェチルメチルァミンを用 い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z) ， 0. 9一 1. 0 ( 3 H, m) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) , 1 · 8 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 1— 2. 2 ( 1 H， m) , 2. 2— 2. 3 ( 1 H m) , 2. 4— 2. 6 ( 5 H, m) , 8 7 ( 1. 5 H, s ) ， 2. 8 ( 1. 5 H, s ) ) , 3. 1 - 3. 4 ( , m) , 3. 7 7 ( 1. 5 H,
, 3. 7 8 ( 1 . 5 H, s ) ,. 3. 8— 9 ( 1 H, m) ， 7. 2 - 7.
1 0 H， m)
( 2 ) 1一 [ 2— （ェチノレメチノレカノレバモイノレ） 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4 _カルポン酸メチル シユウ酸 塩
上記で得た 1 一 [ 2― (ェチルメチルカルバモイル) 一 2—フエニルェチル] 一 4— (フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及び シユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た m p ： 1 7 3 - 1 7 6 °C
1 H NMR (C D 3 OD， 4 0 OMH z ) δ ： 0. 7 1 ( 1 . 2 H, t , J =
7 H z ) , 0 . 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， ι · 0 2 ( 1 . 8 H, t， J =
7 H z ) , 1 . 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 1. 9 ― 2 - 1 ( 2 H, m) ，
2. 4 - 2. 5 ( 2 H ， m) 2. 8 0 ( 1. 8 H, s ) 2 . 8 8 ( 1. 2 H
, s ) ， 3. 1一 3. 2 ( 2 H , m) , 3. 3一 3. 6 ( 5 H , m) , 3. 8 1
( 3 H, s ) ， 3. 8一 3. 9 ( 1 H， m) , 4. 4一 4 • 5 ( 1 H, m) , 7
. 2 - 7. 6 ( 1 0 H ， m) •
I R ( c m— 1 ， KB r ) ： 3 4 2 9 , 2 9 4 1， 1 7 2 8 1 6 5 1 , 1 6 4
7 , 1 5 9 7 , 1 4 9 1 , 1 4 5 2， 1 3 8 9 ， 1 3 7 9 1 3 0 2 , 1 2 5 5
, 1 2 1 3 , 1 1 4 6 , 1 ο 7 4， 1 0 7 2, 1 0 3 0 1 0 0 3 , 9 5 8， 7
0， 7 0 6 , 6 8 7. 実施例 7
( 1 ) 1一 「 2—フエニノレー 2— (フエ二ルカルバモイル) ェチル] 一 4— (フ ェュルプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル
3— [4—メ トキシカルボ二ルー 4— (フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸及びァニリンを用い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。 -
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 8 (3 H， t , J = 7 H z ) , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) ， 1. 90 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 3— 2. 4 ( 1 H, m) ， 2. 4一 2. 7 ( 5 H, m) ， 3. 0— 3. 2 (2 H， m) , 3. 74 ( 1 H, d d , J = 4， 1 1 H z) ， 3. 8 0 (3 H, s ) , 7. 0— 7. 6 ( 1 5 H, m) , 1 0. 9 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 1一 [2—フエ二/レー 2— （フエェノレカノレバモイノレ） ェチノレ Ί _4— (フ ェニノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩 上記で得た 1一 [2—フエ-ルー 2 _ (フエ-ルカルバモイル） ェチル] 一 4 一 （フエエルプ口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチル及ぴシュ ゥ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 40 OMH z) δ ： 0. 9 3 ( 3 H, t， J = 8
H z ) 1. 8— 2. 0 ( 2 H ， m) , 1 • 9 2 ( 2 H, q ， J = 8 H z ) , 2
4一 2 . 5 ( 2 H, m) ， 3 . 2 - 3 • 5 ( 5 H ， m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s
) ， 3 • 9 0 ( 1 H, d d, J = 1 0, 1 3 H z ) ， 4. 1 7 ( 1 H, d d , J
4, 1 0 H z ) , 7 . 0 - 7 . 6 (1 5 H, m) •
I R ( c m— 1 ， KB r ) ： 34 5 0 ， 1 73 5 , 1 6 9 1， 1 6 24, 1 5
9 7, 1 5 5 2, 1 4 9 3， 1 446, 1 406, 1 3 8 5 ， 1 2 9 8, 1 2 5
7 ， 1 2 2 5， 1 1 7 8 , 1 1 47， 1 1 1 3, 1 0 74， 9 9 5, 9 5 6, 7
5 7， 7 2 1， 70 2 , 5 0 1 実施例 8
( 1 ) 1― ( 2一ベンジゾレカノレバモイノレ一 2一フエニノレエチノレ) —4一 （フエ- ノレプロピオエルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル
3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4 _ (フエニルプロピオエルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フヱニルプロピオン酸及びベンジルァミンを用い、 実施 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。 1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) 6 ： 0. 9 4 ( 3 H， t , J H z ) , 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) ， 1. 8 4 ( 2 H, q , J = 7 H z ) . 1— 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 3— 2. 6 H， m) ， 2. 7— 2. 8 ( 1 H， m) ， 3. 0 6 ( 1 H， d d , J = 1 0 3 H z ) , 3. 5 8 ( 1 H, d d , J = 4 , l O H z ) , 3. 7 6 ( 3 H，
, 4. 3 7 ( 1 H, d d , J = 5 , 1 5 H z ) , 4. 4 1 ( 1 H, d d , J
1 5 H z ) , 7. 1— 7. 5 ( 1 5 H， m) , 7. 8 7 ( 1 H, b r t )
( 2 ) 1 - ( 2一べンジルカルバモイルー 2—フエ二ルェチノレ) - 4 - (フエ二 ルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 （ 2—ベンジルカルバモイルー 2—フエ-ルェチル） 一 4一 （ フエエルプ口ピオュルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシュゥ酸 を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ ： 0 . 9 4 ( 3 H t , J = 7
H z ) ， 1. 8一 2. 0 ( 2 H， m) 1 • 9 3 ( 2 Η, q ， J = 7 H z ) ， 2
. 3一 2 . 5 ( 2 H, m) , 3. 2— 3 • 4 ( 5 Η, m) ， 3 . 8 1 ( 3 H, s
) ， 3 • 8 - 3 . 9 ( 1 H, m) ， 4 • 0 3 ( 1 Η， d d , J = 3 ？ 9 H z )
4. 2 5 ( 1 H , d , J - 1 5 Η ζ ) 4 • 3 8 ( 1 H, d ， J = 1 5 H z ) ，
7. 0一 7. 6 ( 1 5 Η， m) .
I R ( c m - 1 , KB r ) ： 3 4 2 7 J 3 2 9 ο, 3 0 6 1 , 1 7 3 4 , 1 6
8 2 , 1 6 3 2 ， 1 5 9 3 , 1 5 6 0 ， 1 5 2 5 ， 1 4 9 1 1 4 5 4， 1 4 0
4 , 1 3 8 3， 1 2 9 8 , 1 2 5 5 , 1 2 2 7, 1 1 4 6， 1 0 7 2 ， 1 0 2 8
， 9 9 7 , 9 5 5， 7 6 2 , 7 0 2 , 5 9 4 ， 4 9 8 実施例 9
( 1 ) 1 - [ 2 - (ベンジノレメチノレカノレバモイノレ） 一 2—フエ-ノレェチノレ"！ - 4 一 （フエ-ノレプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルポ二ルー 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] ― 2一フエ二ノレプロピオン酸及び N—ベンジルメチルァミンを PC蘭 004/014562 用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 O H z ) 6 ： 0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 1. 4 — 1. 7 ( 2 H, m) ， 1. 8— 1. 9 ( 2 H, m) ， 2. 0—
2. 7 ( 7 H, m) ， 2. 8 5 ( 1. 5 H, s ) , 2. 9 3 ( 1. 5 H, s ) ,
3. 3 - 3. 5 ( 1 H, m) , 3. 7 6 ( 1. 5 H， s ) ， 3. 7 7 ( 1. 5 H , s ) , 3. 8 2 ( 0. 5 H， J = d d , 4， 9 H z ) , 3. 9 8 ( 0. 5 H, d d， J = 4 , 9 H z ) , 4. 1 6 ( 0. 5 H, d , J = 1 7 H z ) , 4. 4 2
( 0. 5 H， d， J = 1 5 H z ) , 4. 7 0 ( 0. 5 H, d , J = 1 7 H z ) ,
4. 7 1 ( 0. 5 H, d , J = 1 5 H z ) , 7. 0— 7. 5 ( 1 5 H, m) .
( 2 ) 1一 [ 2— （ベンジノレメチノレカノレバモイノレ） _ 2—フエニノレエチル] _ 4 一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4 _カルボン酸メチノレ シユウ 酸塩
上記で得た 1一 [ 2— （ベンジルメチルカルバモイル） 一 2—フエ二ルェチノレ ] — 4一 (フエ二ノレプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及 びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を白色結晶として得 た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7
H z ) 1 . 9一 2. 1 ( 2 H, m) , 1 9 6 ( 2 Η, q , J = 7 H z ) ， 2
. 4一 2 • 6 ( 2 H, m) , 2. 8 0 ( 2 • 2 5 H， s ) ， 2. 8 5 (0 . 7 5
H, s ) 3. 1 - 3 . 6 ( 5 H， m) ， 3 • 8 1 ( 0. 7 5 H, s ) , 3. 8
2 ( 2 • 2 5 H ， s ) ， 3. 9 1 ( 1 H, d d ， J = 1 o ， 1 3 H z ) ， 4. 2
1 ( 0 • 7 5 H ， d , J = 1 5 H z ) , 4 • 3 6 (0. 2 5 H, d， J = 1 6 H z ) ， 4 • 4一 4. 5 ( 1 Η， m) , 4. 6 4 ( 0. 2 5 H, d， J = 1 6 H z
) ， 4 - 9 4 ( 0. 7 5 Η, d , J = 1 5 H z ) , 6. 7一 6. 8 ( 0. 5 H， m) ， 7 • 0一 7. 6 ( 1 4. 5 Η, m) • 実施例 1 0
( 1 ) 1一 [ 2一 （フエネチノレカルバモイル 一 2—フエニルェチル] 一 4一 ( フエ二ノレプロピオエルァミノ ) ピペリジン一 4一力ルボン _酸メチル
3一 し4ーメ トキシカノレポ二ノレ一 4一 (フエ-/レプロピオ二/レアミノ） ピペリ ジン一 1ーィ /レ] — 2—フエニルプロピオン酸及びフエネチルァミンを用い、 実 施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 H， t , J = 7 H z) , 1. 4 - 1. 6 (2 H, m) , 1. 8 6 ( 2 H, q， J = 7 H z ) ， 2 . 0 - 2. 2 ( 1 H， m) ' 2. 2— 2. 5 ( 5 H, m) ' 2. 6— 2. 7 ( 1 H， m) ， 2. 7 2 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 9 7 ( 1 H， d d , J = 1 0， 1 3 H z ) ， 3. 3— 3. 6 ( 3 H, m) , 3. 7 7 (3 H， s ) ， 7. 0 - 7. 5 ( 1 6 H, m) .
( 2 ) 1一 [ 2— （フエネチノレカノレバモイノレ） — 2 -フエニノレエチノレ] 一 4— ( フエ-ルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩 上記で得た 1一 [ 2— (フエネチルカルバモイル) 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4一 (フエニルプロピオエルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシ ユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD 3 OD , 4 0 0MH z ) 5 ： 0. 9 5 (3 Η, t , J = 7
H z ) ， 1 • 8— 2. 0 ( 2 H, m) 1 ' 9 4 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2
. 4 - 2 5 ( 2 H, m) , 2. 6一 2 • 8 ( 2 H, m) ， 3. 2— 3. 6 ( 7
H， m) 3 . 8 3 ( 3 H, s ) ' 3 - 8一 3. 9 ( 1 H, m) , 3. 9 5 ( 1
H, d d J = 4 , 9 H z ) ， 6 . 9 ― 7 6 ( 1 5 H， m) .
I R ( c m一 1 ， KB r ) ： 3 3 6 3： ， 2 9 5 6 , 1 7 2 2, 1 6 8 0 , 1 6
5 9， 1 5 9 3 , 1 5 4 3 , 1 4 9 1 1 4 5 2， 1 4 0 0， 1 3 7 5 , 1 2 4
2 , 1 2 1 3 ， 1 1 7 , 1 0 7 4, 1 0 3 2 , 1 0 0 7, 9 4 9， 7 4 8 , 7
2 9， 7 2 1 ， 7 0 4 , 6 9 4, 4 9 9 ' 実施例 1 1
( 1 ) 1一 [ 2— （メチルフェ ^f-チノレ力ノレバモイノレ） 一 2—フエニノレエチノレ] ―
4一 （フェ ルプロピオエルァ ミノ） ピぺ Vジン一 4一力ノレボン酸メチノレ 3 — [4ーメ トキシカルボ-ルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミ ノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸及び N—メチルフエネチルアミン - を用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) 5 : 0. 9 4 ( 1. 2 H， t， J = 7 H z ) , 0. 9 5 ( 1. 8 H, t， J = 7 H z ) , 1. 5 - 1. 7 ( 2 H， m) ， 1 , 8 4 ( 0. 8 H， q , J = 7 H z ) ， 1. 8 5 ( 1. 2 H, q , J = 7 H z ) , 2. 1 — 2. 8 ( 9 H, m) , 2. 7 6 ( 1 . 8 H, s ) , 2. 8 6 ( 1 . 2 H, s ) ， 3. 2 1 ( 0. 4 H, d d， J = 9 , 1 3 H z ) , 3. 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 4 — 3. 7 ( 1. 6 H, m) , 3. 7 6 ( 1. 2 H, s ) ， 3. 7 7 ( 1. 8 H, s ) ， 3. 7— 3. 9 ( 1 H, m) , 7. 0— 7. 5 ( 1 5 H, m) .
( 2 ) 1 - C 2 - (メチルフエネチルカルバモイル) —2—フエニルェチル] 一 4 - (フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピペリジン一 4—カルボン酸メチノレ シュ ゥ酸塩
上記で得た 1一 [ 2— （メチノレフエネチルカルバモイル） 一 2—フエ二ルェチ ノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチ /レ 及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を白色結晶として 得た。
m p ： 8 8一 9 o。c
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ ： 0. 9 4 ( 3 H , t > J = 7
H z ) ， 1. 8 - 2. 0 ( 2 H, m) , 1 . 9 3 ( 2 H, c！， J = 7 H z ) ， 2
. 1 - 2 . 2 ( 0. 3 H, m) , 2. 3 - 2. 5 ( 2 H, m) ， 2 . 7 3 ( 2.
1 H, s ) ， 2 . 6 - 2. 8 ( 1 . 7 H, m) ， 2. 9 5 ( 0. 9 H, s ) ， 3
. 0一 3 . 5 ( 6. 3 H, m) , 3. 6 9 ( 0 . 3 H, d d , J = 1 0 ， 1 3 H z ) ， 3 . 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 - 4 . 0 ( 1. 4 H, m) y 4. 2 7 ( 0
. 3 H d d t J = 3 , 1 0 H z ) , 4. 3 6 ( 0. 7 H, d d y J = 3， 1 0
H z ) 6. 9 - 7. 6 ( 1 5 H， m) .
1
I R ( c m— , B r ) ： 3 4 4 6， 2 9 4 7， 1 7 4 1 , 1 6 5 5， 1 6 3 5 , 1 4 9 3 , 1 4 54, 1 3 8 3, 1 2 5 7 2 1 9, 1 14 2, 1 0 7 8 , 1 0 1 6 , 9 6 2, 7 5 4, 70 1 , 46 9 実施例 1 2
(1) [ (_2ーフロイル) フエ-ルァミノ] 一 1一 [2— (メチルフエネチ ノレ力ルバ イ レ) 一 2一フエニルェチル Ί ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル 参考例 2 (4) で得た 3一 [4一 [ (2—フロイル） フエニルァミノ] 一 4一 メ トキシカルポ二ルビペリジン一 1 _ィル] 一 2—フエエルプロピオン酸及び N ーメチルフエネチルァミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得 た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 2. 2— 2. 9 ( 9 H, m) ， 2. 78 (1. 5 H, s ) , 2. 8 7 (1. 5 H , s ) ， 3. 2— 3. 7 ( 3 H, m) ， 3. 7— 3. 9 (0. 5 H, m) ， 3. 7 8 ( 1. 5 H， s ) ， 3. 8 0 (1. 5 H， s ) ， 3. 8 8 (0. 5 H, d d ， J = 4 , 9 H z ) , 5. 20 (1 H， d , J = 3 H z ) ， 6. 0— 6. 2 ( 1 H, m) , 7. 0 - 7. 5 ( 1 6 H, m) .
(2) 4 - [ (2—フロイル） フエニルァミノ Ί - 1 - [2— (メチルフエネチ ノレカノレバモイノレ) 一 2一フエニノレエチノレ] ピぺリジン一 4一力ノレボン酸メチノレ シュゥ酸塩
上記で得た 4一 [ (2—フロイル） フエニルァミノ] 一 1— [2 - (メチルフ エネチルカルバモイル) 一 2—フエニノレエチノレ] ピペリ ジン一 4—力/レポン酸メ チル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末と して得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 400MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 2 (2. 3 Η, m) ， 2. 4— 2. 6 ( 2 H, m) ， 2. 74 (2. 1 H， s ) ， 2. 6— 2. 8 ( 1. 7H, m) , 2. 9 6 (0. 9 H， s ) ， 3. 1 3 ( 1 H, d d， J = 3， 1 3 H z ) , 3. 2— 3. 6 (5. 3H, m) ， 3. 74 (0. 3 H, d d , J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3. 84 ( 3 H, s) ， 3. 8— 4. 0 (1. 4H， m) , 4. 3 1 ( 0. 3 H, d d , J 3 , 1 O H z ) , 4. 3 9 ( 0• 7 H, d d , J = 3 1 0 H z ) ， 5. 4 2 ( 1 H, d , J = 3 H z ) 6. 2 5 ( 1
H, d d , J 1， 3 H z ) , 6. 9一 7. 6 ( 1 6 H ， m) -
I R ( c m ― , KB r ) ： 3 4 3 3 ' 3 0 2 7 , 2 9 5 1 ， 1 7 3 0 ， 1 6
4 1 , 1 5 6 0 , 1 4 9 3 , 1 4 7 0 1 4 6 8 , 1 4 0 2 , 1 3 5 4 1 2 8
6 , 1 2 1 5 1 1 9 0， 1 1 4 6 1 0 7 4， 1 0 1 2 , 9 5 1 ， 7 5 , 7
5 6 , 7 0 2. 実施例 1 3
( 1 ) 3— [4ーメ トキシメチルー 4一 (フエニルプロピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィノレ】 一N—メチノレ一N—フエネチルー 2—フエュノレプロピオンァミ 上
参考例 6 ( 2 ) で得た 3— [4ーメ トキシメチルー 4一 (フエニルプロピオ二ノレ ァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴ N—メチルフ エネチルァミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 , 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 1 ( 1. 2 H, t , J = 7 H z ) , 0. 9 2 ( 1. 8 H, t , J = 7 H z ) , 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) , 1. 8 0 ( 0. 8 H, q , J = 7 H z ) , 1. 8 1 ( 1. 2 H, q , J =
7 H z ) , 2. 1 — 2. 8 ( 8 H, m) , 2. 7 6 ( 1. 8 H, s ) ， 2. 8 7 ( 1 . 2 H, s ) ， 3. 1 — 3. 9 ( 5 H, m) , 3. 3 9 ( 1. 2 H, s ) ，
3. 4 0 ( 1. 8 H, s ) ， 3. 9— 4. 1 ( 2 H, m) , 7 - 0— 7. 6 ( 1
5 H, m) .
( 2 ) 3 - [4ーメ トキシメチルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 N—メチルー N—フエネチルー 2—フエニルプロピオンァミ ド シユウ酸塩
上記で得た 3 — [4ーメ トキシメチルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 1 ーィノレ] 一 N—メチノレー N—フエネチノレー 2一フエニルプロピオ ンアミ ド及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を白色粉 末として得た。
1 H NMR (CD a OD, 40 OMH z ) δ ： 0. 94 ( 3 H, t， J = 7 H z) ， 1. 9 0 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 1. 9— 3. 5 ( 1 2 H, m) ， 2. 7 6 (2. 1 H， s ) ， 3. 0 1 (0. 9 H， s ) , 3, 4 5 ( 3 H, s ) , 3. 6— 4. 5 ( 5 H, m) ， 7. 0— 7. 6 ( 1 5 H, m) .
I R (cm- 1 , KB r ) ： 34 27, 2 9 3 5, 1 7 28, 1 6 49, 1 4 9 1 , 14 54, 1 3 7 5 , 1 250, 1 20 1 , 1 1 1 1, 1 0 7 6, 1 0 3 0 , 7 50, 7 0 2. 実施例 1 4
( 1 ) N—メチノレー N—フエネチノレー 2—フエニノレー 3 _ [ 4—フエ-ノレ一 4一 (フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピペリジン一 1—ィル] プロピオン酸アミ ド 参考例 3 (2) で得た 2—フエ-ルー 3— [4 _フエ二ルー 4一 (フエエルプ 口ピオ-ノレァミノ） ピぺリジン一 1ーィ Λ^] プロピオン酸及ぴ Ν—メチルフエネ チルァミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) δ ： 0. 8 1 (1 • 2 H, t ; , J =
7 Η ζ ) , 0 . 8 2 ( 1 . 8 H, t , J = 7 H z ) ， 1 . 70 (0. 8 H , a，
J = 7 Η ζ ) , 1. 7 1 (1. 2H, q, J = 7 H z ) , 1 - 8 - 2. 3 (4 H
, m) , 2. 3 3 (0. 4 H, d d， J = 4, 1 3 H z ) ， 2 . 3 7 (0 . 6 H
, d d, J = 4 , 1 3 H z ) ， 2. 4- 2 . 8 (6 H, m) ， 2. 7 2 ( 1. 8
H, s ) , 2 . 8 6 (1 . 2 H, s ) , 3 . 1 3 ( 0. 4 H, d d, J = 9 , 1
3 H z ) , 3 . 2— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 4 - 3. 6 ( 1 . 6 H, m ) , 3
. 7— 3. 9 ( 1 H, m) , 7. 0— 7. 4 ( 1 8 H， m) ， 7. 5— 7. 6 ( 2H， m) ,
( 2 ) N—メチノレー N—フエネチノレー 2—フエ-ノレ一 3— 「4一フエ-ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 1一ィル] プロピオン酸アミ ド シュゥ酸塩
上記で得た N—メチノレ一 N—フエネチノレー 2—フエ-ノレ一 3— [4—フエ二ノレ - 4 - (フエ-ルプロピオエルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] プロピオン酸ァ ミ ド及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶と して得た。
m p ： 1 3 0- 1 3 3 °C
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) δ ： 0. 8 1 ( 3 Η , t , J = 7Η
Z) ， 1. 8 1 ( 2 H, q , J = 7 H z ) 2 . 1一 2. 6 ( 2 Η， m) ， 2.
6 - 3 . 2 ( 7 H, m) , 2 . 7 2 (1. 8 H , s ) , 2 . 9 7 ( 1. 2 Η, s
) ， 3 . 2 - 3. 6 ( 3. 8 H， m) ， 3 • 6一 3. 8 ( 0. 6 Η， m) ， 3.
8 - 3 . 9 (0. 6 Η, m) ， 4 . 1 -4 • 2 (0. 4 Η ， m) ， 4. 3 - 4.
4 ( 0 . 6 Η, m) , 6. 9一 7 . 7 (2 0 H ， m) •
I R ( c m- 1 , KB r ) ： 3 420, 3 0 20 , 29 30 , 1 7 1 0, 1 6
5 0， 1 640, 1 5 9 0, 14 90, 1 4 4 0 , 1 4 1 0 , 1 3 6 0, 1 28
0 , 1 2 3 0, 7 5 0, 6 9 0. 実施例 1 5
( 1 ) 1— [2— [Ν—メチル一 Ν— （3—フエュルプロピル） 力ルバモイル] 一 2—フエニルェチル] 一 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4 一カノレポン酸メチノレ
3一 [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] - 2—フエニルプロピオン酸及び Ν—メチルー 3一フエニルプ 口ピルアミンを用い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 , 400MH z) δ 0. 94 ( 1. 5 H， t， J = 7H z) , 0. 9 5 ( 1. 5 H， t , J = 7 H z ) , 1. 5— 1. 9 ( 7 H, m) ， 2. 0- 2. 6 ( 8 H, m) , 2. 8 7 (1. 5 H, s ) , 2. 8 9 ( 1 . 5 H, s ) ， 3. 0— 3. 4 (3 H， m) ， 3. 6 - 3. 7 (0. 5 H, m) , 3. 7 6 (1. 5 H, s ) ， 3. 7 7 (1. 5 H, s ) ， 3, 9— 4. 0 ( 0 . 5 H, m) ， 7. 0 - 7. 5 ( 1 5 H， m) .
1 - J 2 - 「N—メチルー N—— ( 3—フエ-ルプロピル） 力ルバモイル Ί 一 2—フエニノレエチル] —一 4一 （フエュノレプロピオ-ノレァミノ） ピぺリジン一 4
—カルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [N—メチルー N— （3—フエニルプロピル） カルバモ ィル] 一 2—フエ-ルェチル] _ 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピベリジ ンー 4—カルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表 題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 〇D， 4 0 0MH z ) 5 : 0. 9 3 ( 1. 5 H， t , J = 7 H z ) , 0. 9 4 ( 1. 5 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 6— 2. 5 ( 1 0 H , m) , 2. 8 2 ( 1. 5 H， s ) ， 2. 9 0 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 0— 3.
9 (8 H， m) ， 3. 8 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 8 1 ( 1. 5 H, s ) ， 4.
2— 4. 3 (0. 5 H, m) ， 4. 3— 4. 5 (0. 5 H, m) , 6. 9— 7.
6 ( 1 5 H, m) . 実施例 1 6
( 1 ) 1 - [ 2 - [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） メチノレカノレバモイル 1 一 2—フエ ニノレエチノレ， 一 4 _ (フエ二ノレプロピオニスレア ミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン 酸メチル
3 - [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミ ノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸及び 2— (メチルァミノ） ェタノ ールを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) 6 : 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 5 - 1. 9 ( 2 H, m) , 1. 8 7 ( 2 H， q， J = 7 H z ) ， 2 . 0 - 2. 4 ( 1. 5 H, m) , 2. 4— 3. 1 ( 6 H, m) , 2. 9 1 ( 1. 5 H, s ) , 3. 0 1 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 1— 3. 6 (2. 5 H, m) ， 3 . 6— 3. 8 ( 2. 5 H， m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 1 ( 1 H ， m) ， 4. 3— 4. 4 (0. 5 H, m) ， 7. 2— 7. 5 ( 1 0 H, m) .
( 2 ) 1一 [ 2— 「 （ 2—ヒ ドロキシェチル） メチルカルバモイル] 一 2—フエ ニノレエチノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン 4014562 酸Oメチル シユウ酸塩
1
上記で得た 1— [ 2— [ ( 2—ヒ ドロキシェチル） メチルカルバモイル] 一 2— 寸
フエニルェチル] 一 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 4一カル ボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を白 色アモルファスとして得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 4 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ， 1. 8— 2. 1 (4 H， m) ， 2. 4— 2. 6 ( 2 H， m) ， 2. 8 9 ( 1. 2 H, s ) ， 2. 9 4 ( 1. 8 H, s ) ， 2. 9— 3. 0 (0. 6 H, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m) ， 3. 2— 3. 7 ( 7. 4 H， m) ， 3. 8 1 (
3 H, s ) , 3. 7 - 3. 9 ( 1 H， m) , 4. 4— 4. 5 (0. 6 H, m) ，
4. 6 - 4. 7 ( 0. 4 H， m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m) . 実施例 1 7
( 1 ) 1 - C 2 - ( 3—力ルバモイルプロピルカルパモイル) 一 2—フエニノレエ チル] 一 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4—カルボン酸メチ ル
ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエ二ノレプロピオニルァミノ ) ピぺリジ ンー 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 4ーァミノブタンァ 、 ドを用い
、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t ， J = 7
Η ζ ) , 1 . 5一 1. 7 ( 2 H, m) , 1. 7 - 1. 8 ( 2 H, m) J 1. 8 7
( 2 H, q , J = 1 H z ) , 2. 0— 2. 2 ( 2 H, m) ， 2. 2 - 2 . 4 ( 2
H, m) ， 2. 4— 2. 5 ( 1 H, m) ， 2. 5 0 ( 1 H, d d , J 二 4 , 1 3
H z ) , 2. 5一 2. 7 ( 2 H， m) , 2. 7— 2. 8 ( 1 H, m) j 3. 1 0
( 1 H, d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) ， 3. 2— 3. 4 ( 2 H, m) 3. 5一
3. 6 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) , 5. 2 8 ( 1 H, b r s ) , 6
. 4 7 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 - 7. 5 ( 1 1 H, m) .
( 2 ) - [ 2 - ( 3—力ルバモイルプロピノレカルバモイル） ― 2—フエニルェ チノレ] —4 - (フエニルプロピオニルァミノ） _ ピペリジン一 4一力ルボン酸メチ ル シユウ酸塩
1— [2— ( 3一力ルバモイルプロピル力ルバモイル) —2一フエニノレエチノレ ] ー4一 （フエエルプ口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及 ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得 た。
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) 6 : 0. 94 (3 H， t， J = 7 H z) ， 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H, q， J = 7 H z ) ， 2. 1 3 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 4一 2. 6 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 5 ( 7 H, m) ， 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) , 3 . 9— 4. 0 ( 1 H, m) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) ， 7. 2 - 7. 6 ( 1 0 H, m) .
I R (c m" 1 , KB r ) ： 3 3 50， 30 50, 2 9 30, 1 7 20, 1 6 5 0, 1 5 90， 1 540, 1480, 1440, 1 3 90, 1 3 7 0, 1 27 0， 1 2 20， 1 1 40, 6 90. 実施例 1 8
( 1 ) 1一 [2— （モルホリノ力ルポニル） 一 2一フエニノレエチル] - 4 - (フ ェエルプ口ピオニルァミノ） ピペリジン一 4—カルボン酸メチル
3一 [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及びモルホリンを用い、 実施例 1
(1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t， J = 7 H z) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) ， 1. 8 6 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 1 - 2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 4一 2. 6 (5 H， m) , 3. 1— 3 · 2 ( 1 H, m) ， 3. 3— 3. 4 ( 2 H, m) ， 3. 4— 3. 5 (4H， m) ， 3. 5 — 3. 7 ( 2 H, m) , 3. 7 7 (3H, s ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 7. 2 - 7. 5 (1 0 H, m) 2004/014562
Figure imgf000064_0001
ェエルプ口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩 上記で得た 1一 [2— （モルホリノカルボニル） 一 2—フエニルェチル] 一 4 一 （フエェノレプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチル及ぴシュ ゥ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (C D 3 OD， 400MH ζ ) δ ： 0. 94 ( 3 H, t , J = 7 H z) , 1. 94 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 1 · 9— 2. 1 ( 2 H, m) , 2
• 4 - 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 9一 3. 0 (1 H， m) , 3. 1 - 3. 3 (2 H， m) , 3. 3— 3. 8 ( 1 0H， m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3
• 9 ( 1 H, m) , 4. 4一 4. 6 ( 1 H, m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m ) 実施例 1 9
( 1 ) 1一 [2— （ピペリジノカルボエル） 一 2—フエニルェチル 1 —4一 （フ ェエルプ口ピオニルァミノ） ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルボニル一 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及びピペリジンを用い、 実施例 1
(1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 H， t， J = 7 H z) ' 1. 0— 1. 1 ( 1 H, m) ， 1. 3— 1. 7 ( 7 H, m) ， 1. 8 5
(2 H， q , J = 7 H z ) ， 2. 1 - 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H， m) ， 2. 4— 2. 6 (5 H， m) , 3. 3— 3. 5 (4H， m) , 3. 5 一 3. 6 (1 H， m) , 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 (1 H, m) ， 7. 2 - 7. 5 (1 0 H, m)
( 2 ) 1— 「2— （ピペリジノカルポエル） 一 2—フエニルェチル] - 4 - (フ ェニノレプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチル シユウ酸塩 上記で得た 1— [2— （ピペリジノカルボ-ル） 一 2—フエニルェチル] 一 4 一 （フエ二ノレプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシュ P 雇麵謂 ゥ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。 mp ： 1 5 4 - 1 5 7 °C
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) 6 ： 0. 6— 0. 7 ( 1 H, m) ， 0. 9 4 ( 3 H， t , J = 7 H z ) ， 1. 2— 1. 4 ( 2 H, m) , 1. 4— 1. 6 ( 3 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H， q , J = 7 H z ) ， 1. 9一 2. 1 ( 2 H， m) ， 2. 4一 2. 5 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 3 H， m) ， 3. 3 一 3. 6 ( 5 H， m) ， 3. 8 1 (3 H， s ) , 3. 8— 4. 0 ( 2 H, m) , 4. 4— 4. 5 ( 1 H， m) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m)
I R ( c m- 1 , KB r ) ： 3 4 5 4, 3 0 6 1 , 2 9 3 9 , 2 8 5 8 , 1 7 4 0 , 1 6 5 7 , 1 6 3 3 , 1 4 9 3 , 1 4 5 2 , 1 3 8 3， 1 2 9 8 , 1 2 5 7 , 1 2 1 3 , 1 1 4 6 , 1 1 4 0， 1 0 7 2 , 1 0 0 7 , 9 4 9 , 8 5 2 , 7 0 2 実施例 2 0
( 1 ) 1一 [ 2— （4ーァセチノレビペラジン一 1ーィノレ） カノレボニノレー 2—フエ ニノレエチノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ノレボン 酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸及び 1一ァセチルビペラジンを用 い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 OMH z ) 6 : 0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 5— 1. 7 (2 H， m) ， 1. 8 5 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 . 0 - 2. 1 (4 H, m) , 2. 1 - 2. 2 ( 1 H， m) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H, m) , 2. 4 - 2. 6 ( 5 H, m) , 2 · 8— 3. 0 ( 1 H, m) , 3. 2 一 3. 5 ( 6 H, m) , 3. 5— 3. 6 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H， s ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 7. 2— 7. 5 ( 1 0 H, m)
( 2 ) 1一 [ 2— （4—ァセチノレピぺラジン一 1ーィ /レ） カノレボニノレー 2 '—フエ ニノレエチノレ] - 4 - (フエ -ノレプロピオニノレア ミノ） ピぺリジン一 4一力ノレボン 2004/014562
酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1— [2— （4一ァセチルビペラジン一 1一ィル） 力ルポ二ルー 2 - 一フエニノレエチノレ] - 4 - (フエ二ノレプロピオ-ノレァミノ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を 白色ァモルファスと して得た。
1 H NMR (CD a OD, 4 00 MH z ) 8 ： 0 9 4 ( 3 H, t , J = 7
H z) ， 1. 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 1 . 9一 2 • 1 ( 5 H, m ) , 2
. 4一 2. 5 ( 2 H， m) , 2. 6— 2. 8 ( 1 H, m ) ， 3. 1— 3. 2 (1
H, m) , 3. 2— 3. 7 ( 1 0 H, m) , 3. 7一 3 • 8 ( 1 H, m) J 3.
8 1 (3H， s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 4 ' 5一 4. 6 ( 1 H m)
， 7. 3— 7. 6 ( 1 0 H, m) •
I R ( c m一 1 ， KB r ) : 34 54， 342 3 ， 2 9 4 1 ， 1 7 3 6, 1 64
5 , 1 49 1 , 1 448, 1 3 7 7, 1 2 54, 1 2 2 8 1 1 8 2 , 1 1 46
1 0 7 2, 9 9 9 , 949 , 706. 実施例 2 1
( 1 ) 1一 [2— (4—ペンジノレビペラジン一 1—ィノレ） カノレポニノレー 2—フエ ニノレエチノレ] — 4一 (フエニルプロピオニノレア ミノ） ピぺリジン一 4一力ノレボン 酸メチル
3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエエルプ口ピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴ 1一ベンジルピペラジンを用 い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) 8 ： 0. 9 5 (3H， t , J = 7 H z) ， 1. 5— 1. 7 ( 2 H, m) , 1. 8 6 (2H， q , J = 7 H z ) , 1 . 8— 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 1— 2. 2 ( 1 H， m) ， 2. 2— 2. 3 ( 3 H, m) , 2. 3— 2. 6 (6H， m) ， 3. 3— 3. 6 ( 5 H, m) , 3. 6 — 3. 7 ( 1 H, m) ， 3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 7. 2 - 7. 5 ( 1 5 H, m) ( 2) 1— _[ 2——（ 4一ベンジルピペラジン一 1一ィル） カルボ二ルー 2—フエ ニ レエチノレ 1 - 4 - (フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力/レポン - 酸メチル 2シユウ酸塩
上記で得た 1一 [ 2― ( 4一ベンジルピペラジン一 1一ィル) カルボ二ルー 2 一フエ-ルェチル] — 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を 白色アモルファスとして得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH z ) 5 ： 0. 9 6 ( 3 H， t , J = 7
H z ) , 1 . 9 0 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 1. 9— 2. 1 ( 1 H, m) ， 2
. 1 - 2 • 2 ( 1 H, m) ， 2. 3 - 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 8— 2. 9 ( 1
H， m) 2. 9一 3. 8 ( 1 2 Η, m) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) , 3. 9— 4
. 0 ( 1 H , m ， 4. 1 - 4. 3 ( 2 H， m) ， 4. 5— 4. 6 ( 1 H, m)
， 7. 0 ― 7. 1 ( 2 H, m) ， 7. 2 - 7. 5 ( 1 3 H, m)
I R ( c m一 1
KB r ) : 3 4 4 6， 2 9 5 3 , 2 5 8 0 , 1 7 3 6 , 1 6 5
3 , 1 4 9 1， 1 4 5 2 , 1 4 0 2 , 1 2 5 9 , 1 2 2 1 , 1 1 2 4 , 1 0 0 7
, 9 5 3 ？ 7 5 4 , 7 0 4 実施例 2 2
( 1 ) N — [ [ 3一 [ 4ーメ トキシカルポ-ルー 4一 （フエニルプロピオニルァ ミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエニル] プロピオ-ノレ] 一 N—メチノレー
D一グノレ力ミン
3 ― [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸及び N—メチルー D—グルカミン を用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 0MH ζ ) δ 0. 8— 1. 0 ( 3 Η, m) ， 1. 6 — 1. 8 ( 2 H, m) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) ， 2. 1 — 3. 1 ( 1 0 H, m) , 3. 2 - 4. 0 ( 1 2 H， m) ， 4. 1 0 ( 0. 5 H, d d , J = 4 , 9 H z ) , 4. 2 7 (0. 2 H， d d， J = 4 , 9 H z ) , 4. '3 8 ( 0. 3 H, d d , J = 4 , 9 H z ) , 7. 2— 7. 6 ( 1 O H, m) . FAB -MS mノ z : 6 1 6 (MH+ )
(2) N— [ [3— [4ーメ トキシカルポ-ルー 4— (フエニルプロピオニルァ ミノ） ピぺリジン一 1ーィル Ί — 2—フエニル] プロピオ二ノレ] 一 N—メチルー D—グルカミン シユウ酸塩
N— [ [3— [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二ノレ] プロピオ二ノレ] —N—メチルー D—グ ルカミン及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を白色粉 末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 4 ( 3 H， t， ] = 7 H z ) , 1. 8— 2. 1 (4 H, m) ， 2. 4— 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 7一 3. 2 ( 5 H， m) ， 3. 2— 4. 1 ( 1 2. 3 H， m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 4. 4— 4. 5 (0. 4 H, m) , 4. 6— 4. 7 (0. 3 H， m) ， 7. 2 - 7. 6 ( 1 0 H， m) . 実施例 2 3
N— 「 [3— [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 (フエュルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 1ーィノレ Ί 一 2—フエ二ノレ] プロピオ二ノレ] 一 D—グノレコサミ ン
3— [4ーメ トキシカルポ二ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1 _ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び D—ダルコサミン塩酸塩を用 い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (C D 3 OD, 40 OMH z ) 8 ： 0. 8— 1. 0 ( 3 H, m) , 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 1一 2. 7 (
6 H, m) , 2. 8— 3. 2 ( 2 H, m) , 3. 2— 3. 9 ( 7 H, m) ， 3.
7 3 ( 3 H, s ) ， 4. 4 7 (0. 1 H, d， J = 8 H z ) , 4. 5 2 (0. 1 H, d , J = 8 H z ) ， 4. 9 7 (0. 3 H, d , J = 3 H z ) ， 5. 1 2 (0 . 5 H, d , J = 3 H z ) ， 7. 1 - 7. 6 ( 1 0 H， m) .
FAB— MS m/ z ： 6 0 0 (MH+ ) 実施例 24
( 1 ) 1一 [2— [ 2 - ( 4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) ェチルカルバモイル] ― 2 +- 一フエニルェチル] 一 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸メチル
3— [4ーメ トキシカルポ二ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン— 1—ィル] 一 2—フエ-ルプロピオン酸及ぴチラミンを用い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3， 40 OMH z ) 6 ： 0. 9 5 (3H， t， J = = 7
H z ) ， 1. 4 _ 1. 6 (2 H， m) ， 1. 8 7 (2H, q , J = 7 H z ) ， 2
. 1一 2 . 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 3 ( 1 H， m) 2. 3— 2. 6 (4
H， m ) ， 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 2. 6— 2 . 8 ( 1 H， m)
3. 0 3 (1 H ， d d， J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3. 3— 3 . 4 ( 1 H, m)
3. 4一 3. 6 ( 2 H, m) , 3. 76 ( 3 H， s ) , 6 • 6 9 ( 2 H, d, J
= 8 H z ) ， 6 . 8 7 ( 2 H, d , J = 8 H z ) , 7. 1 ― 7. 5 ( 1 1 H， m
)
( 2 ) 1 - [2— [2— (4ーヒ ドロキシフエ二ノレ) ェチノレ力ルバモイノレ] 一 2 —フエ-ルェチル] 一 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力 ルボン酸メチル シユウ酸塩
1― [2— [ 2― ( 4ーヒ ドロキシフエェノレ) ェチルカルバモイル] 一 2—フエ ニノレエチノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオ-ノレァミノ） ピぺリジン一 4一力ノレボン 酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉 末として得た。
1 H NMR (CD3 OD， 40 OMH z ) δ ： 0. 94 ( 3 Η, t， J = 7 Η z ) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) ， 1. 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 5— 2. 7 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 5 ( 7 H ， m) , 3. 7 3 ( 1 H, d d, J = 9， 1 3 H z ) ， 3. 80 ( 3 H, s ) , 3. 8— 4. 0 (1 H， m) ， 6. 5 8 ( 2 H, d, J = 8 H z ) , 6. 80 ( 2H， d, J = 8 H z ) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H， m) . 14562
I R (cm- 1 , KB r ) 3 304, 2 9 5 1， 2 6 90, 25 8 2， 1 7 3 8， 1 6 5 3 , 1 5 9 5 1 5 5 8, 1 5 1 6, 14 9 3, 1 45 2, 1 3 7 - 9， 1 3 00, 1 2 3 6, 1 7 3 , 1 1 46， 1 1 0 9， 1 0 7 2 , 1 00 3 , 94 9 , 8 2 9, 7 64 70 6, 50 5. 実施例 2 5
[ 2—フェニルー 2一丄 2—
( 2—ピ〗2ジノ _レ） ェチルカルバモイノレ] ェチノレ] ピぺリジン一 4一カノレポン酸メ チル
3— [4—メ トキシカルポニル一 4 _ (フエ-ルプロピオニルァミ ノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 2— （2—ピリジル） ェチル アミンを用い、 実施例 1 (1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 (3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 4一 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 8 5 (21-1， q , J = 7 H z ) , 2. 1 - 2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 3— 2. 6 (4H, m) ， 2. 6— 2. 7 ( 1 H ， m) , 2. 9 0 ( 2 H, t , J = 6 H z ) ' 2. 9一 3. 1 ( 1 H, m) , 3 . 4— 3. 7 ( 3 H, m) , 3. 7 7 (3H， s ) ， 7. 0— 7. 6 ( 1 4 H, m) ， 8. 4 2 ( 1 H, d， J = 5 H z ) .
(2) 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） 一1— [2—フエ-ルー 2— [2— ( 2—ピリジノレ) ェチルカルバモイル] ェチル] ピぺリジン一 4 _力ルポン酸メ チル シユウ酸塩
上記で得た 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） 一 1一 [2—フエ二ルー 2— [2— （2—ピリジル） ェチルカルバモイル] ェチル] ピぺリジン一 4一力ルポ ン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色 結晶として得た。
m p ： 8 8 - 9 0 °C
1 H NMR (CD3 OD, 400 MH z ) 8 0. 94 (3 H， t , J = 7 H z) , 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 4562
. 4— 2. 5 (2H， m) , 2. 8— 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 7 ( 7 H， m) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 (3 H, s ) , 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) , 7. 0— 7. 7 (1 3 H， m) ， 8. 3— 8. 4 ( 1 H， m)
I R ( c m~ 1 , KB r ) ： 30 50 29 50, 1 7 3 0, 1 66 0, 1 60 0， 1 4 90, 14 50, 1 3 70， 220, 700. 実施例 26
(1) 4一 （フエニルプロピオ-グレアミノ） 一 1一 [2一フエ二ルー 2— [ 2— (2 -チェニル） ェチルカルバモイル 1 ェチル] ピペリジン一 4一力ルボン酸メ チル
3一 [4—メ トキシカノレポニノレー 4一 (フエエルプ口ピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] — 2—フエニルプロピオン酸及び 2— ( 2一チェ-ル） ェチノレ アミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 0MH z ) δ ： 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7 H z) ， 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) ， 1 . 8 5 ( 2 Η, q, J = 7H z) ， 2.
1 - 2 . 2 ( 1 H， m) ， 2. 2 - 2. 5 ( 5 Η, m) ， 2. 6— 2. 8 ( 1 H
， m) ， 2. 9 5 ( 2 H, t， J = 6 H z ) ， 2. 9一 3. 0 ( 1 H， m) ， 3
. 3一 3. 4 ( 1 H， m) 3. 4— 3. 7 ( 2 H, m) ， 3. 77 ( 3 H， s )
， 6. 6 9 ( 1 H, d, J = 3 H z ) ， 6. 8 6 ( 1 H ， d d , J = 3 , 5 H z
) ， . 0 - 7. 5 ( 1 1 I-I, m) , 7 . 6 9 ( 1 H, b r t ) -
(2) 4一 (フエエルプ口ピオ-ルアミノ） 一1一 [ 2 —フエ二ルー 2 ~ [2-
(2 -チェェノレ） ェチルカルバモイノレ] ェチル] ピペリジン一 4一力ルポン酸メ チル シユウ酸塩
上記で得た 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） 一 1一 [2—フエ-ノレ一 2— [ 2一 ( 2—チェニル) ェチルカルバモイル] ェチル] ピぺリジン一 4一カノレポ ン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色 結晶として得た。 m p ： 1 5 9 - 1 6 4 °C
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ ： 0. 9 4 ( 3 H， t ， J = 7 H z ) , 1. 8 - 2. 0 ( 2 H, m) , 1 . 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 4一 2. 5 ( 2 H， m) , 2. 9— 3. 0 ( 2 H， m) ， 3. 2— 3. 6 ( 7 H , m) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H， m) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 6. 6 1 ( 1 H, d , J = 3 H z ) , 6. 7 9 ( 1 H, d d , J = 3， 5 H z ) ， 7. 0 9 ( 1 H, d , J = 5 H z ) , 7. 2 - 7. 6 ( 1 0 H , m) .
I R ( c m— 1 , KB r ) ： 3 3 5 0 , 2 9 5 0， 1 7 2 0 , 1 6 8 0 , 1 6 6 0， 1 5 5 0， 1 5 0 0 , 1 4 5 0， 1 3 8 0 , 1 2 6 0 , 1 2 4 0 , 1 2 2 0 ， 1 1 5 0 , 6 9 0. 実施例 2 7
( 1 ) 4一 （フエニルプロピオエルァミノ） 一 1 — [ 2—フエ二ルー 「 2— [ 2 一 （ 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ） ェチズレ] カノレバモイノレ] ェチノレ"] ピぺリジン一 4一力ノレボン酸メチノレ
3 — [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 1一 （ 2—アミノエチル） ピ ロールを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) 8 ： 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 8 6 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 2 . 0 - 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 5 ( 5 H， m) ， 2. 6— 2. 8 ( 1 H, m) ， 2. 9 8 ( 1 H, d d， J = 1 1 , 1 3 H z) ， 3. 3— 3. 4 ( 1 H, m) ， 3. 4 8 ( 1 H, d d , J = 4， 1 1 H z ) , 3. 5— 3. 6 ( 1 H , m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 3. 9 3 ( 2 H, t， J = 6 H z ) ， 6. 0 4
( 2 H， t , J = 2 z ) , 6. 4 9 ( 2 H， t , J = 2 H z ) , 7. 1 — 7. 5
( 1 0 H, m) , 7. 6 1 ( 1 H, b r t ) .
( 2 ) 4— （フエ-ルプロピオニルァミノ） 一1 — _2—：？ェニル一 [ 2— [ 2 ィル） _ェチル 1 力ルバモイル Ί ェチル] ピぺリジン--
4一カルホン酸メチル シユウ酸塩
4一 （フエニルプロピオニルァミノ） 一 1一 [2—フエ-ノレ一 [2— [2— ( 1 H—ピロ一ノレ一 1ーィノレ） ェチノレ] カノレバモイノレ] ェチノレ] ピぺリジン一 4一力 ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を 白色結晶として得た。
mp ： 1 00 - 1 0 3 °C
1 H NMR (C D a OD, 4 0 OMH z ) 6 : 0. 94 ( 3 Η , t , J = 7H z) ， 1 . 8 - 2 . 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H ， ， J 7 H z ) , 2.
3 - 2. 5 ( 2 H, m) , 3. 1 6 ( 1 H， d d , J =4, 1 3 H z) , 3. 2 一 3. 4 (4H, m) ， 3. 4 - 3. 5 ( 2 H, m) ， 3. 7 8 ( 1 H, d d ,
J = 1 0 ， 1 3 H ζ) , 3. 8 1 ( 3 H, s ) , 3. 8 -4 0 (3 H, m) ，
5. 8 7 (2 H, t , J = 2 z ) ， 6. 4 1 (2H， t , J ： 2 H z ) , 7. 2
― 7. 6 ( 1 0 H, m) .
I R ( c m一 * , KB r ) ： 342 9， 3 3 04, 2 94 1 ， 2 5 7 1 , 1 7
3 6， 1 6 6 2, 1 6 5 5, 1 5 9 5, 1 5 5 1， 1 4 9 3 1 45 2, 1 3 7
7 , 1 2 4 2， 1 1 8 2, 1 1 46， 1 0 9 3， 1 0 5 9 , 1 0 0 1 , 94 5，
7 3 3, 704, 60 9, 4 7 4. 実施例 2 8
(1) 1一 「2— [ 2— ( 1 H一イ ミダゾーノレ一 4一ィル） ェチノレ力ノレノ モイノレ
1 一 2—フエ二ノレ 'ェチル] —4 - (フエニルプロピオニルァ、 、
、ノ ) ピぺリジン一
4一力ルボン酸メチル
3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 （フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸及びヒスタミンを用い、 実施例 1
(1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 40 OMH z ) δ ： 0. 9 5 (3Η, t， J = 7 H z) , 1. 5— 1. 7 (2H, m) , 1. 8 7 (2H， q , J = 7 H z ) , 2. 1— 2. 3 ( 2 H, m) ， 2. 4一 2. 7 ( 5 H, m) ， 2. 9 5 ( 2 H, t， J = 6 H z ) , 3. 1 0 (1 H， d d , J = 9 , 1 3 H z ) , 3. 3— 3. 6
3 H， m) , 3. 78 (3H, s ) ， 6. 7 2 (1 H， s ) ， 7. 1— 7. 5 1 3 H, m) .
(2) 1一 「2— 「2— ( 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ェチルカルバモイル ] 一 2—フエエルェチル Ί一 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [2— （ 1 H—イミダゾールー 4一ィル） ェチルカルバ モイル] 一 2—フエニルェチル] 一 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして 表題化合物を白色アモルファスとして得た。
1 H NMR (CD3 OD， 40 OMH z ) δ ： 0. 93 (3 H， t， J = 7 H z ) , 1. 8— 2. 0 (2 H, m) ， 1. 9 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 7— 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 6 (8 H, m) ， 3. 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H， b r s ) , 7. 2— 7. 6 ( 1 0 H, m) , 8. 6 1 ( 1 H, b r s )
実施例 2 9
( 1 ) 1一 [2— [2— （2—ナフチル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエ-ル ェチ /レ] 一 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メ チル
3 - [4ーメ トキシカルボ-ル一4一 (フエニルプロピオエルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエエルプ口ピオン酸及び 2 - ( 2—ナフチル) ェチル アミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 94 ( 3 H, t , J = 7 H z) ， 1. 2— 1. 5 (2H， m) ， 1. 8 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 0 - 2. 1 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 5 ( 5 H, m) , 2. 6— 2 · 7 ( 1 H， m) ， 2. 8— 3. 0 ( 3 H, m) ， 3. 4— 3. 7 ( 3 H, m) , 3. 7 2004/014562
( 3 H， s ) ， 7. 1 - 7. 6 ( 1 5 H, m) ,
7 2 ( 2 H, d , J = 9 H z ) ， 7. 7 2 ( 1 H, d d , J = 2 , 9 H z )
( 2 ) 1一 [ 2— 「2— （ 2—ナフチル） ェチルカルバモイル Ί一 2—フエニル ェチル] 一 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メ チル
シュゥ酸塩
上記で得た 1 一 [ 2一 [ 2— ( 2一ナフチル) ェチルカルバモイル] 一 2—フ ェニノレエチル] 一 4一 (フエニルプロピオエルァミノ） ピぺリジン一 4—カノレポ ン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして表題化合物を白色 結晶として得た。
m p ： 1 2 5 - 1 2 8 °C
1 H NMR (C D 3 OD, 4 0 OMH z ) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t , J = 7 Η ζ ) , 1. 6— 1. 8 ( 2 Η, m) , 1. 9 3 ( 2 Η, q , J = 7 Η ζ ) , 2. 3— 2. 4 ( 2 Η, m) ， 2. 8— 3. 0 ( 2 Η, m) ， 3. 1— 3. 4 ( 5 Η , m) , 3. 4 - 3. 5 ( 1 Η, m) ， 3. 6— 3. 7 ( 1 Η, m) ， 3. 8 0 ( 3 Η, s ) , 3. 7 - 4. 0 ( 2 Η, m) ， 7. 1一 7. 6 ( 1 4 H, m) ， 7. 6 8 ( 2 H， d , J = 8 H z ) ， 7. 7 8 ( 1 H， d d , J = 2 , 8 H z )
I R ( c m— 1 , KB r ) ： 3 4 0 0 , 1 7 4 0 , 1 7 2 0 , 1 6 8 0 , 1 6 6 0， 1 6 0 0， 1 5 4 0 , 1 4 9 0 , 1 4 5 0 , 1 3 8 0， 1 2 3 0 , 1 2 0 0 , 7 0 0.
実施例 3 0
( 1 ) 1一 [ 2— [ 2— ( 1 H—インドール— 2 _ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエニノレエチル， 一4一 （フエ-ルプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4 一力ルボン酸メチル
3 - [4ーメ トキシカルボニル一 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピペリ 2 ジン一 1ーィノレ] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴ 2— （1 H—インドールー 2 一ィル） ェチルァミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を白色粉 - 末として得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t , ] = 7 H z ) , 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 8 3 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 2 . 1 - 2. 2 ( 1 H, m) , 2. 2— 2. 3 ( 11-1， m) , 2. 3— 2. 6 (4 H， m) , 2. 6 - 2. 7 ( 1 H, m) , 2. 8 7 ( 2 H, t， J = 6 H z ) ， 3. 0 0 ( 1 H， d d , J = 1 1 , 1 3 H z ) , 3. 4— 3. 7 ( 3 H, m) , 3. 7 5 (3 H， s ) ， 6. 1 2 ( 1 H, b r s ) ， 7. 0— 7. 6 ( 1 5 H , m) , 8. 5 0 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 1一 [ 2— [ 2— （ 1 H—インドールー 2—ィル） ェチルカノレバモイノレ] 一 2—フエニノレエチノレ] — 4— (フエ二ノレプロピオニノレアミ ノ） ピぺリジン一 4 一力ルポン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1 一 [2— [ 2— （ 1 H—インドールー 2—ィル） ェチルカルバモ ィノレ] 一 2—フエニルェチル] ー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ] ピペリ ジン一 4—カルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして 表題化合物を得た。
1 H NMR (CD3 OD, 4 0 OMH z ) 5 : 0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 1. 7— 1. 8 ( 2 H, m) , 1. 9 2 (2 H， q , J = 7 H z ) , 2 . 2— 2. 4 ( 2 H, m) ， 2. 8— 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 3 (5 H, m) ， 3. 4— 3. 6 ( 2 H, m) , 3. 7— 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 8
0 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) 5. 9 9 ( 1 H， s ) ， 6. 9 4 ( 1 H, d t , J = 1 , 8 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H, d t , J = 1 , 8 H z ) ,
7. 2 - 7. 6 ( 1 2 H, m) .
1 R (c m— 1 , KB r ) ： 3 3 1 7， 3 0 5 9 , 1 7 3 6 , 1 6 5 5， 1 5 9 5， 1 5 4 7 , 1 4 9 1 , 1 4 5 8 , 1 3 7 7, 1 2 3 6 , 1 1 4 7, 1 0 7 2， 1 0 0 1 , 9 4 7, 7 8 1 , 7 3 7 , 7 0 4， 4 9 8. 14562 実施例 3 1
(1) 4一 「 （2—フロイル） フエ-ルァミノ Ί — 1— [2 - [2- (1 H—ィ ンドール一 3—ィル） ェチルカルバモイル Ί 一 2—フエニノレエチル] ピぺリジン 一 4一力ルボン酸メチル
参考例 2 (4) で得た 3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 [ (2—フロイル ) フエュルァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2 _フエニルプロピオン酸及びト リプタミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして'表題化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 1. 3— 1. 6 ( 2 Η, m) , 2. 1— 2. 5 ( 6 H, m) ， 2. 6— 2. 7 ( 1 H， m) , 2. 9 1 (2H, t , J = 7 H z ) , 2. 9 7 (1 H, d d, J = l l， 1 3 H z ) , 3. 4 - 3 . 5 ( 2 H, m) ， 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) , 3. 7 7 (3 H， s ) ， 5. 1 9 ( 1 H, d , J = 3 H z ) , 6. 1 3 ( 1 H, d d, J = 1 , 3 H z) ， 6 . 8 8 ( 1 H, d , J = 2 H z ) , 7. 0— 7. 6 ( 1 5 H, m) ， 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 8. 2 2 (1 H， b r s ) .
(2) 4 - [ (2—フロイル） フエニルァミノ] _ 1一 [2— [2— （1 H—ィ ンドール一 3—ィノレ） ェチノレ力ルバモイノレ] 一 2一フエニノレエチノレ] ピぺリジン - 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [ (2—フロイル） フエエルァミノ] 一 1一 [2— [2— (1 H—イ ンドーノレ一 3—ィノレ) ェチルカルバモイル] 一 2—フエ-ルェチノレ] ピぺ リジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にし て白色粉末として表題化合物を得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 400MH ζ ) δ ： 1. 8— 2. 0 ( 2 Η, m) ， 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 7— 3. 0 (2H, m) ， 3. 1— 3. 4
( 5 H, m) , 3. 4— 3. 6 ( 2 H, m) , 3. 7 5 (1 H， d d， J = 9, 1 2 H z ) , 3. 8 3 (3 H， s ) , 3. 8—4. 0 ( 1 H, m) , 5. 4 1 ( 1 H, d , J = 3 H z ) , 6. 2 5 ( 1 H, d d , J = 1 , 3 H z ) , 6. 7 9
( 1 H， s ) , 6. 9 7 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 04 ( 1 H, t， J = 8 H z ) ， 7. 2— 7. 6 ( 1 3 H， m) . I R ( c m— 1 , KB r ) 3 3 8 8， 3 0 5 9 , 2 9 5 0 , 1 7 3 6 , 1 6 4 1 , 1 5 5 8 , 1 4 9 2 1 4 7 1 , 1 3 9 6 , 1 3 5 4, 1 2 8 6 , 1 2 3 - 2， 1 1 4 6 , 1 0 7 5 , 0 1 1 , 9 4 9 , 8 8 7 , 7 4 6 , 7 1 0, 5 9 4
実施例 3 2
( 1 ) N— [ 2 - ( 1 H—インドール一 3—ィル） ェチル] — 3— [4ーメ トキ シメチル一 4一 （フエエルプ口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] — 2— フエ-ルプロピオン酸アミ ド
3― [4ーメ トキシメチルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 1一ィル] — 2—フエ-ルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、 実施例 1 ( 1
) と同様にして表題化合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) 6 : 0. 9 3 ( 3 H， t , J = 7
H z ) ， 1. 4 - 1. 5 ( 2 H, m) , 1. 7 9 ( 2 H, q， J = 7 H z ) , 1
' 9 - 2 . 3 ( 5 H， m) , 2. 3 8 ( 1 H， d d , J = 4， 1 3 H z ) , 2 •
5一 2. 6 ( 1 H, m) ， 2. 9— 3. 0 (3 H， m) ， 3. 3 7 ( 3 H, s )
， 3. 4 7 ( 1 H， d d , 1= 4 , 1 0 H z ) ， 3. 4 - 3. 7 ( 2 H, m) ί
3 . 8 9 ( 1 H， d , J = 1 0 H z ) , 3. 9 2 ( 1 H, d , J = 1 0 H z ) y
6 . 8 6 ( l H， b r s ) , 7. 0 - 7. 4 ( 1 3 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H d , J = 8 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H, b r t ) ， 8. 1 8 ( 1 H, b r s
) .
(2) N- [ 2— （ 1 H—イ ン ドーノレ一 3—ィノレ） ェチノレ] - 3 - [4ーメ トキ シメチルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2— フエ-ルプロピオン酸アミ ド シユウ酸塩
上記で得た N— [ 2— ( 1 H—インドー/レー 3—ィ /レ） ェチノレ] 一 3— [4一 メ トキシメチルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸アミ ド及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同様 にして表題化合物を白色粉末として得た。 1 H NMR (CD OD, 40 OMH z ) 8 ： 0. 94 ( 3 H, t , J = 7
H z ) , 1 • 8 9 ( 2 H, q z ) ， 1 - 9一 2. 4 ( 3 H , m) , 2
8 - 3. 0 ( 2 H， m) , 3 . 0 - 3 • 3 ( 5 H , m) , 3 • 4 3 ( 3 H, s
) , 3. 4一 3 . 7 ( 3 H, m ) ， 3. 8 ― 3. 9 ( 1 H， m ) , 3 . 9一 4.
1 ( 3 H, m ) , 6. 7 9 ( 1 H， s ) j 6 . 9 8 ( 1 H, d t , J = 1， 8 H z ) ， 7. 0 8 ( 1 H, d t J = 1 , 8 H z ) ί 7 - 3 - 7 . 6 ( 1 2 H, m
)
I R ( c m - 1
, KB r ) ： 3 3 9 8 , 2 9 3 5 , 1 7 2 4 , 1 6 5 5， 1 4
9 1， 1 4 5 6 , 1 3 7 5 , 1 2 5 0 , 1 1 0 9 7 44 , 7 0 4
II 実施例 3 3
( 1 ) N- [ 2— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ェチル ]—2—フエ二ルー 3— [ 4一フエ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリジン一 1—ィル] プロピオン酸ァミ ド
参考例 3 ( 2 ) で得た 2—フヱニルー 3— [ 4—フエ-ルー 4一 （フエニルプ 口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] プロピオン酸及びト リプタミンを用 いヽ 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た σ
1
H NMR (CD C 1 3 4 0 OMH ζ ) δ ： 0 . 8 4 ( 3 Η， t , J 7
H Z ) , 1 . 6 9 ( 2 H， q J = 7 Η ζ ) , 1. 7 - 2. 2 (4 H， m) 2
• 2 7 ( 1 H, d d , J = 4 1 3 Η ζ ) , 2. 3一 2. 7 (4 H, m) ， 2 •
8 5 ( 1 H, d d , J = 1 1 1 3 Η ζ ) , 2. 9 5 ( 2 H, t , J = 6 H z )
， 3 . 4 4 ( 1 H， d d , J = 4 , 1 1 Η ζ ) , 3 • 5— 3. 7 ( 2 H, m ) ϊ
6 • 9 0 ( 1 H, d , J = 2 H ζ ) , 6. 9一 7. 6 ( 1 9 H, m) ， 7. 7 2
( 1 H, b r 0 , 8. 0 5 ( 1 Η, b r s )
( 2 ) N— [ 2— ( 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル]一 2—フエ二ルー 3— [4一フエニル一 4一 （フエニルプロピオ二/レアミノ） ピペリジン一 1—ィル] プロピオン酸アミ ド シユウ酸塩
上記で得た N— [ 2— ( 1 H—インドールー 3—ィグレ） ェチル]一 2—フエニノレー 3— [4一フエ二ルー 4一 （フエ二ノレプロピオ-ノレァミノ） ピぺリジンー 1ーィ ル] プロピオン酸アミ ド及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題 化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (C D 3 OD， 4 0 0MH ζ ) δ ： 0. 8 1 ( 3 H， t ， J = 7 H z ) ， 1. 8 0 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 2— 2. 5 ( 2 H， m) ， 2. 6— 3. 0 ( 5 H, m) ， 3. 0— 3. 4 (4 H, m) ， 3. 4— 3. 5 ( 2 H , m) ， 3. 5 — 3. 7 ( 1 H， m) ， 3. 8— 3. 9 ( 1 H, m) ， 6. 8 0 ( 1 H, s ) ， 6. 9— 7. 1 ( 2 H， m) , 7. 1 — 7. 6 ( 1 7 H， m) . I R ( c m" 1 , KB r ) ： 3 3 4 0 , 3 0 6 0 , 2 9 5 0 , 1 7 2 0 , 1 6 6 0， 1 6 0 0 , 1 5 4 0 , 1 5 0 0 , 1 4 6 0 , 1 3 6 0 , 1 2 8 0， 1 2 3 0 , 1 0 8 0 , 7 4 0 , 7 0 0. 実施例 3 4
( 1 ) 1一 [ 2— [ [ 2— （ 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル] メチルカル パモイノレ] 一 2—フエ-ノレェチノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺ リジン一 4一力ノレボン酸メチノレ
3 - [4ーメ トキシカルポ二ルー 4一 （フエ-ルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] ― 2—フエニルプロピオン酸及び N ω—メチルトリプタミンを 用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
1 Η NMR (C D C 1 ， 4 0 ΟΜΗ ζ ) δ ： 0. 9 4 ( 1 , 5 H, , t， J
= 7 Η z ) ， 0 . 9 5 ( 1. 5 Η, t , J = 7 H z ) , 1 . 4一 1 . 7 ( 2 H， m) ， 1 . 8 4 ( 1 H, q , J = 7 Η ζ ) ， 1. 8 5 ( 1 H, q J = 7 H z )
， . 1一 2. 6 ( 7 H, m ) ， 2. 7— 3. 0 ( 2 Η， m) ， 2 . 8 2 ( 1.
5 H, s ) ， 2 . 9 2 ( 1. 5 H, s ) ， 3. 2— 3. 4 ( 1 H ϊ m) , 3. 4 一 3. 8 ( 2. 5 H, m) , 3. 7 5 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 7 ( 1 . 5 H, s ) ， 3. 8— 3. 9 (0. 5 H， m) , 6. 8 6 ( 0. 5 H, s ) ， 6. 8 9
( 0. 5 H， s ) ， 7. 0— 7. 6 ( 1 4 H， m) ， 8. 0 - 8 • 2 ( 1 H, m 4014562
( 2 ) 1— [ 2— 「― [ 2— ( 1 H—インドール一 3—ィル) ェチル] メチルカノレ バモイノレ] 一 2一フエ二ルェチノレ 1 一 4一 （フエェノレプロピオニルァミノ） ピぺ リジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [ 2— [ [ 2— （ 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル〕 メチ ルカルバモイル] — 2—フエ-ノレェチル] 一 4一 （フエニルプロピオニルァミノ ) ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同 様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ ： 0. 9 4 ( 1 . 5 H, t , J
― 7 H z ) , 0. 9 5 ( 1. 5 H, t , J = 7 H z ) 1. 6 - 1. 8 ( 1 H, m ) , 1. 8 - 2. 0 ( 1 H， m) ， 1 - 9 2 ( 1 H ， q， J = 7 H z ) 1.
9 3 ( 1 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 2 - 4. 0 ( 1 2 . 5 H, m) , 2 • 7 5
( 1. 5 H, s ) ， 3. 0 0 ( 1. 5 H, s ) 3. 8 0 ( 1. 5 H, s ) ， 3
• 8 3 ( 1. 5 H, s ) ， 4. 3— 4. 4 ( 0 • 5 H m) , 6 . 8 - 7 - 6 (
1 5 H, m) •
I R ( c m— 1 , KB r ) ： 3 3 9 8， 2 9 4 1， 1 7 3 6 , 1 6 4 3 1 4
9 1 , 1 4 5 4 , 1 4 0 0 , 1 3 7 7 , 1 2 9 8 , 1 2 5 7， 1 2 1 9 , 1 1 4
6 ， 1 1 0 9 ， 1 0 7 2 , 1 0 0 9 ， 9 4 7 , 7 4 4 7 0 6. 実施例 3 5
( 1 ) c i s— N- [ 2— ( 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル ]ー3— [ 3— メチルー 4一 (フエニルプロピオュルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フ ェニルプロピオン酸アミ ド
参考例 4 ( 3 ) で得た c i s— 3— [ 3—メチルー 4一 (フエニルプロピオ- ルァミノ） ピぺリジン一 1—ィル] - 2—フエ二ノレプロピオン酸のジァステレオ マー A及ぴジァステレオマー Bをそれぞれ実施例 1 ( 1 ) と同様にしてトリプタ ミンと反応させ、 表題化合物を得た。
ジァステレオマー A
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 0MH z ) δ ： 0. 8— 1. 2 ( 2 H, m) ， 0. 8 7 ( 3 H, d , J = 7 H z ) , 0. 9 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 • 7一 2. 2 ( 5 H, m) , 2• 2 4 ( 1 H, d d , J = 4 1 3 H z ) 2.
5 - 3 . 1 ( 5 H, m) ， 3 , 3 ― 3. 4 ( 1 H , m ) ， 3 - 4 6 ( 1 H ， d d
， J = 5， 1 3 H z ) ， 3. 7 ― 3 . 9 ( 1 H, m) ， 4 2 4 ( 1 H, d t，
J = 1 3 , 4 H z ) ， 6. 8 4 ( 1 H， d , J = 2 H z ) ， 7 . 0 - 7. 5 ( 1
3 H, m) , 7. 5 3 ( 1 H, d J = 8 H z ) , 7 . 8 3 ( 1 H, b r t )
, 8. 0 8 ( 1 H, b r s ) •
、 —— »
ステレオマー B
1 H NMR (CD C 1 3， 4 0 0MH z ) δ ： 0 . 8 5 ( 3 H, d , J = 7
H z ) ， o . 9 9 ( 3 H, t , J 7 H z ) ， 1 . 0一 1 - 2 ( 2 H， m ) , 1
. 7一 2. 0 ( 3 H, m) , 2 • 2一 2. 5 ( 3 H, m) j 2 . 5— 2. 7 ( 2
H, m ) ， 2. 8 3 ( 1 H, d d J = 1 1 , 1 3 H z ) 2 . 9 - 3. 1 ( 2
H, m ) , 3. 3 - 3. 5 ( 2 H m) ， 3. 5 - 3 . 7 ( 1 H, m) , 4 . 2
5 ( 1 H, d t , J = 1 3 , 4 H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 7
. 0一 7. 5 ( 1 3 H， m) ， 7 5 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) , 7. 8一 7
9 ( 2 H, b r )
( 2 ) c i s— N—「2— 1 H—インドール一 3—ィル） ェチル _一 3— 「3— メチルー 4— (フエ-ルプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フ ェニルプロピオン酸アミ ド シユウ酸塩
上記で得た c i s— N— [ 2— （ 1 H—インドールー 3—ィル） ェチル]一 3— [ 3ーメチルー 4一 (フエニルプロピオニルアミノ） ピぺリジン一 1—ィル] 一 2 一フエニルプロピオン酸ァミ ドのジァステレオマー A及びジァステレオマー Bを それぞれ実施例 1 ( 2) と同様にしてシユウ酸塩化し、 表題化合物をそれぞれ白 色粉末として得た。
ジァステレオマー A
1 H NMR (CD 3 OD， 4 0 OMH z ) δ ： 0. 9 7 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 0 3 ( 3 H, d , J = 7 H z ) ， 1. 4— 1 . 6 ( 2 H, m) ， 1 . 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 2. 5— 3. 1 ( 8 H, m) , 3. 3 — 3. 6 ( 3 H， m) ， 3. 7— 3. 9 ( 1 H， m) ， 4. 3— 4. 5 ( 1 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H, s) ， 6. 9 7 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7. 06 ( 1 H, t , J
= 7 H z ) ， . 1一 7. 6 (1 2 H， m) •
ジァステレオマ一 B
1 H NMR (CD a OD, , 40 OMH z ) δ : 0. 9 8 ( 3 H, t , J = = 7
H z ) ， 1 . 0 8 (3 H, d ， J = 7 H z ) ， 1. 5 - 1 . 8 ( 2 H, m ) ， 1
. 9一 2. 1 ( 2 H， m) , 2. 7一 3. 0 (4 H, m ) , 3 . 0 - 3. 4 (4
H， m) , 3. 4- 3 . 6 ( 2 H, m) ， 3 . 6 3 ( 1 H ， d d, J = 1 0, 1
3 H z ) , 3. 8 -4 - 0 ( 1 H, m) ， 4 . 4一 4. 5 (1 H, m) , 6. 8
5 ( 1 H, s ) ， 6. 9 8 ( 1 H, t， J = 7H z) ， 7 . 0 7 ( 1 H, t , J
= 7 H z ) ， . 1一 7. 6 ( 1 2 H， m) • 実施例 3 6
( 1 ) t r a n s— N— [2— （1 H—インドール一 3—ィノレ） ェチノレ]一 3— [
3—メチノレー 4一 （フエ-ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 1一イノレコ ー 2 一フエニルプロピオン酸アミ ド
参考例 5 (3) で得た t r a n s— 3— [3—メチル _ 4一 （フエエルプ口ピ ォニルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸 （ジァステ レオマー混合物） 及ぴトリプタミンを用い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化 合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) 8 ： 0. 9 3 ( 1. 5 H, d , J = 6 H z) ， 0. 9 7 (1. 5 H, d, J = 6 H z) ， 1. 04 ( 1. 5 H, t , J = 7 H z ) , 1. 0 5 ( 1. 5 H， t， J = 7 H z ) , 1. 5— 1. 7 (2 H, m) ， 1. 8 - 2. 1 (4H， m) ， 2. 3— 2. 4 ( 1 H, m) , 2. 5 一 2. 7 ( 1 H， m) ， 2. 8— 3. 0 (4H， m) ， 3. 0— 3. 2 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 5 ( 2 H, m) ， 3. 5— 3. 7 ( 1 H, m) , 4. 2— 4 . 5 ( 1 H, b r ) ， 6. 8— 7. 6 ( 1 6 H, m) .
(2) t r a n s— N— [2— （ 1 H—インドール一 3—ィル） ェチノレ」一 3 - 「 3—メチル一 4一 (フエニルプロピオ-ノレァミノ） ピぺリジン一 1ーィル Ί_一 2 一フエュルプロピオン酸アミ ド シユウ酸塩
上記で得た t r a n s— N— [2— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ェチル]一 3 一 [ 3—メチル— 4一 (フエ-ノレプロピオ-/レアミノ） ピぺリジン一 1一ィル] —2—フエ-ルプロピオン酸アミ ド （ジァステレオマー混合物） を実施例 1 (2 ) と同様にしてシユウ酸塩化し、 分別結晶によりジァステレオマーを分離し、 そ れぞれ白色結晶として得た。
ジァステレオマー A (酢酸ェチルから結晶化）
1 H NMR (CD 3 OD， 4 0 OMH z ) δ ： 1 0 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 0 6 ( 3 H, d， J = 6 H z ) , 1. 3 2. 0 (2 H， m) ， 2 . 0 0 (2 H， q， J = 7 H z ) ， 2. 7 - 3. 0 (4 H, m) ， 3. 0— 3. 2 ( 1 H， m) ，. 3. 2— 3. 6 ( 5 H， m) ， 3. 7 4 ( 1 H， d d , J = 9 ， 1 3 H z ) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H， m) ， 4. 4一 4. 7 ( 1 H， b r ) ,
6. 8 0 ( 1 H, s ) ， 6. 9 7 ( 1 H， t， J = 7 H z ) , 7. 0 7 ( 1 H, t , J = 7 H z ) , 7. 1— 7. 6 ( 1 2 H, m) .
ジァステレオマー B (ジァステレオマー A析出後の母液から結晶化）
1 H NMR (CD3 OD, 4 0 OMH z ) 6 : 1. 0 0 (3 H， t , J = 7 H z ) ， 1. 0 7 ( 3 H, d , J = 6 H z ) ， 1. 3— 2. 0 ( 2 H, m) ， 2 . 0 0 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 7— 3. 0 (4 H， m) ， 3. 1 3 ( 1 H， d d， J = 3 , 1 3 H z ) , 3. 2— 3 , 6 ( 5 H, m) ， 3. 7 6 ( 1 H ， d d , J = 1 0 , 1 3 H z ) , 3. 8— 4. 0 ( 1 H, m) , 4. 4一 4. 7 ( 1 H， b r ) , 6. 7 8 ( 1 H, s ) ， 6. 9 6 ( 1 H, t， J = 7 H z ) ,
7. 0 7 ( 1 H, t , J = 7 H z ) ， 7. 1 - 7. 6 ( 1 2 H, m) . 実施例 3 7
1 - [ 2— [2— （4一ペンジノレオキシ一 1 H—インドーノレ一 3—ィノレ） ェチノレ 力ルバモイル] —2一フエニノレエチノレ] 一 4一 (フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン一 4一力ルポン酸メチノレ
3 - [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミ ノ） ピペリ ジン一 1ーィノレ] 一 2—フエ二/レブ口ピオン酸及び 2— (4—ペンジノレオキシー 4562
1 H—インド^ "ルー 3—ィル） ェチルァミン塩酸塩を用い、 実施例 1 ( 1) と同 様にして表題化合物を得た。 -
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 94 (3H， t , J = 7 H z) , 1. 3— 1. 5 ( 2 H, m) ， 1. 8 1 (2H， q , J = 7 H z ) , 2 . 0— 2. 5 ( 6 H, m) ， 2. 5— 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 9一 3. 0 (2 H， m) ， 3. 3 2 ( 1 H, d d， J = 4 , l OH z) , 3. 4 - 3. 5 ( 2 H ， m) , 3. 7 5 (3 H， s ) ， 5. 1 5 ( 2 H, s ) 6. 58 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ， 6. 7 - 6. 8 ( 2 H, m) ， 7. 0— 7. 5 ( 1 7 H, m) ， 8 . 0 7 ( 1 H， s ) .
1一 [2— [2— （4一ベンジルォキシー 1 H—インドール一 3—ィル） ェチル 力ルバモイル] —2一フエニノレエチノレ] —4一 （フエエルプ口ピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [2— （4一べンジルォキシ _ 1 H—インドール一 3— ィル） ェチルカルバモイル] ― 2一フエニノレエチノレ] 一 4一 （フエニルプロピオ ニルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1 H NMR (CD3 OD, 400MH ζ ) δ ： 0. 9 3 (3H， t， J = 8
H z) , 1 - 6 - 1. 9 ( 2 H, m) , 1 . 9 1 ( 2 H， q， J = 8 H z) ， 2
. 3 - 2. 4 ( 2 H， m) , 2. 8— 3. 1 (2H， m) ， 3 . 1一 3 . 4 ( 5
H， m) ， 3 . 44 ( 2 H, t， J = 7 H z) , 3. 6 7 (1 H, d d ， J = 1
0 , 1 1 H z ) , 3. 78 (3 H, s) ， 3. 8 - 3. 9 (1 H, m) ， 5. 1
5 ( 2 H, s ) ， 6. 5 2 ( 2 H, d, J = 7 H z ) ， 6 . 9一 7 . 0 (2H, m) ， 7. 2 - 7. 7 ( 1 5 H, m) .
I R (cm一 1 , B r ) ： 3 3 5 8, 1 736, 1 6 7 2 , 1 6 3 3 , 1 5
9 3， 1 5 0 8, 1 4 9 1 , 1 4 5 2, 1 3 7 9, 1 3 6 0， 1 2 5 7 , 1 2 2
8， 1 1 46， 1 0 72, 9 9 9, 7 3 3, 700. 実施例 3 8 1 - C 2 - 「2— ( 4—ヒ ドロキシー 1 H—イ ン ドーノレ一 3—ィル) ェチルカノレ バモイノレ] 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4一 （フエ二ノレプロピオ-ルァミノ） ピぺ リジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
実施例 3 7 ( 1) で得た 1一 [2— [2— (4—ベンジルォキシ一 1 H—イン ドール一 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエ-ルェチル] 一 4一 （フエ ニルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル （40 m g， 0.
0 5 8 mm o 1 ) のエタノール （ 2 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （ 1 0 mg) を加え、 室温 1気圧で 1 6時間接触水素添加した。 触媒を濾別後、 濾液を 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ ール = 2 5/1 ) により精製した。 得られた表題化合物の遊離塩基を実施例 1 ( 2) と同様にしてシユウ酸化し、 表題化合物を得た （1 4mg、 収率 40%) 。
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) 5 : 0. 9 3 ( 3 H, t， J = 7 H z) , 1 · 6— 1. 9 ( 2 H, m) , 1. 9 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2 . 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 2. 9— 3. 6 ( 9 H, m) , 3. 7— 3. 9 ( 2 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 6 · 3 3 ( 1 H, d， J = 7 H z ) ， 6. 5
8 ( 1 H, s ) , 6. 76 (1 H， d , J = 8 H z ) ， 6. 8 2 ( 1 H， d d,
J = 7 , 8 H z ) 7. 2- 1. 6 ( 1 0 H, m) .
1 R (cm— 1 , KB r ) ： 3 3 9 8, 2 94 1 , 1 7 3 6, 1 6 5 5, 1 64 7， 1 5 9 3, 1 5 6 0, 1 50 8, 1 4 9 1 , 1 2 6 1, 1 146 , 1 0 3 9 , 7 3 7, 7 04. 実施例 3 9
( 1 ) 丄ー 「 2_— 12 - ( 5—ヒ ドロキシー H—インドールー 3—ィノレ） ェチ 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4 _ _ (フエェノレプロピオニノレア ミノ
) ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル
3— [4ーメ トキシカノレポニノレー 4一 (フエ二ノレプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴセロ トニンを用い、 実施例 1 ( 1) と同様にして表題化合物を得た。 ' 1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t， T = 7 H z) ， 1. 4— 1. 6 ( 2 H, m) , 1. 8 5 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ， 2
. 1 - 2. 2 ( 2 H, m) , 2. 2— 2. 6 ( 5 H, m) , 2. 8 2 (2H, t , J = 6 H z ) , 3. 08 ( 1 H, t , J = 1 1 H z ) , 3. 2 - 3. 4 ( 1 H
， m) , 3. 4— 3. 5 ( 1 H, m) ， 3. 5— 3. 6 (1 H， m) , 3. 7 5
( 3 H, s ) ， 6. 7 5 ( 1 H, d d , ] = 2, 9 H z ) ， 6. 8 3 ( 1 H, b r s ) , 6. 94 ( 1 H, d， J = 2 H z ) ， 7. 1— 7. 5 ( 1 2 H， m) , 7. 9 7 ( 1 H, b r s ) .
(2) 1一 [2— [2— ( 5—ヒ ドロキシー 1 H—イン ドーノレ一 3—イスレ） ェチ ルカルバモイル] 一 2—フエニノレエチズレ] 一 4一 (フエ二ノレプロピオニノレアミ ノ ) ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチノレ シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [ 2 - (5—ヒ ドロキシー 1 H—インドーノレ一 3—ィル ) ェチルカルバモイル] — 2—フエニルェチル] 一 4一 （フエニルプロピオニル ァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2 ) と同様にして表題化合物を灰白色結晶として得た。
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) δ : 0. 94 ( 3 H ， t ， J = 7
H z ) 1. 6— 1. 8 ( 2H, m) ， 1 • 9 3 (2H, q, J = 7 H z ) ， 2
. 3一 2 . 5 ( 2 H， m) ， 2. 7 - 2. 9 (2 H, m) , 3. 1一 3 . 5 (7
H, m ) , 3. 6 - 3. 8 ( 1 H, m) ， 3 . 8 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 3.
9 ( 1 Η , m) , 6. 6 5 ( 1 H, d d , J = 2 ， 9H z) , 6. 7 5 ( 1 H, s ) ， 6 . 8 9 ( 1 H, d ， J = 2H z) 7. 1 2 (1 H, d , J = 9 H z )
, 7. 2 — 7. 6 ( 1 0 H ， m) .
I R ( c m一 1 , KB r ) ： 340 3, 1 73 6 , 1 647, 1 5 9 3， 1 4
9 1 , 1 3 8 3 , 1 23 2 , 1 1 46, 1 0 72 ， 1 0 0 1 , 9 3 5， 80 2,
70 6. 実施例 40
( 1 ) 1一 [ 2― C 2 - ( 1—メチノレインドーノレ一 3—ィ /レ） ェチノレカノレバモイ ル Ί —2一フエ二ルェチノレ Ί —4一 (フエニルプロピオニルァミノ）—ピペリ ジン 一 4一力ルボン酸メチル
3— [4—メ トキシカルボニル一 4 _ (フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 2— ( 1ーメチルインドール 一 3—ィル） ェチルァミ ンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得 た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400MH z) δ ： 0. 9 5 ( 3 Η, t， 1 = 7 H z) , 1. 3 - 1. 5 (2Η， m) ， 1. 8 3 (2H， q , J = 7 H z ) ， 2 . 0— 2. 2 (2H， m) ， 2. 2— 2. 6 (4H, m) ， 2. 6— 2. 7 ( 1 H， m) , 2. 8 8 ( 2 H, t , J = 6 H z ) ， 2. 9— 3. 0 ( 1 H, m) ， 3. 4— 3. 7 ( 3 H, m) ， 3. 70 ( 3 H, s ) , 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 6. 6 7 ( 1 H, s ) , 7. 0— 7. 4 ( 1 4 H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) .
( 2 ) 1一 [2— [ 2 - ( 1一メチルインドールー 3—ィル） ェ
ル"！ 一 2—フエニノレエチル Ί_—4一 (フエ二ノレプロピオニノレアミノ） ピぺリジン 一 4一力ノレボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— [ 2 - ( 1一メチルインドールー 3—ィル） ェチルカ/レ バモイノレ] 一 2—フエニノレエチノレ] —4 - (フエニルプロピオエルァミノ） ピぺ リジン一 4—カルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にし て表題化合物を白色結晶として得た。
mp ： 1 3 1 - 1 3 3 °C
1 H NMR (CD3 OD, 40 OMH z ) 6 : 0. 9 4 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) ， 1. 9 3 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2. 3— 2. 5 (2 H， m) ， 2. 7— 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 3 ( 5 H , m) ， 3. 3— 3. 6 ( 2 H, m) , 3. 6 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H， m) ， 3. 8 1 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 (1 H， m) , 6. 6 2 ( 1 H， s) ， 6. 9 9 ( 1 H, t , J = 8 H z ) , 7. 1 3 (1 H， t， J = 8 H z) 7. 2 - 7. 6 (1 2 H, m) .
I R (cm— 1 , KB r ) : 3 1 50， 2 9 20, 1 7 1 0, 1 6 80， 1 64 0 , 1 5 8 0 , 1 5 4 0， 1 4 8 0 , 1 4 4 0 , 1 3 7 0 , 1 2 2 0 , 1 2 0 0 ， 1 1 4 0 , 7 2 0 , 6 8 0. 実施例 4 1
( 1 ) 1 - [ 2 - [2— （ 5—クロ口一 1 H—インドールー 3—ィル） ェチルカ ルバモイル] 一 2—フエニルェチル" 1一 4 _ (フエ二ノレプロピオニルァミノ） ピ ぺリジン一 4一力/レボン酸メチノレ
3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 (フエニルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び 2 _ ( 5—クロロ ー 1 H—ィ ンドール一 3—ィル） ェチルァミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化 合物を得た。
1 H NMR (CD C 1 a , 4 0 OMH z ) δ 0 . 9 8 ( 3 H, t , J = 7
H z ) 1. 1 - 1. 3 ( 2 H， m) ， 1 . 8 4 (2 H, d, J = 7 H z ) ， 2
. 0 ― 2 . 2 ( 2 H, m) , 2. 2— 2. 4 ( 2 H, m) 5 ( 2
H, m ) ， 2. 6 - 2 . 7 ( 1 H， m) , 2. 8一 3 . 0 ( 3 H, m) ， 3 . 4 一 3 - 7 ( 3 H， m) ， 3. 7 3 ( 3 H, s ) ， 6. 9 5 ( 1 H, d , J = 2 H 寸
z ) ？ 7 . 0 - 7. 5 ( 1 2 H, m) , 7 . 5 5 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 8
. 0 4 ( 1 H， b r t ) ， 9. 0 2 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 1一 [ 2 - [ 2— （ 5—クロ口一 1 H—イ ン ドール一 3—ィル） ェチルカ ルバモイル] 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4一 (フエエルプ口ピオ二/レアミノ） ピ ペリジン一 4一力ノレボン酸メチノレ シユウ酸
上記で得た 1一 [ 2— [2— ( 5—クロロー 1 H—インドールー 3—ィル） ェチ ルカルバモイル] 一 2—フエニノレエチノレ] —4― (フエ-ルプロピオニノレアミノ ) ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同 様にして表題化合物を微褐色結晶として得た。
m p : 1 1 9 - 1 2 3 °C
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ : 0. 9 4 (3 H， t， J = 7 H z ) ， 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) , 1. 9 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2. 3— 2. 4 ( 2 H， m) ， 2. 7— 2. 9 (2H， m) , 3. 1— 3. 3 ( 5 H
, m) ， 3. 3— 3. 5 ( 2 H, m) , 3. 76 ( 1 H, d d J = 9 , 1 3 H z) ， 3. 80 (3 H， s) ， 3. 9 3 ( 1 H, d d , J = 3 9 H z ) ， 6.
8 2 ( 1 H, s ) ， 7. 0 3 ( 1 H, d d， 8 H z ) 7. 2 - 7. 4 ( 8 H, m) , 7. 4- 7. 6 (4 H, m)
I R (cm- 1 , KB r ) ： 3 290 , 2 1 7 30 6 6 0, 14 9 0， 1 46 0 , 1 3 8 0 , 1 2 50, 1 2 0 0. 実施例 4 2
( 1 ) 1一 [2— [2— (ベンズイミダゾーノレ一 2—ィノレ) ェチルカルバモイル ] ー2—フエニノレエチノレ] 一 4— (フエニルプロピオニルァミノ） ピぺリジン一 4一力/レポン酸メチノレ
3— [4—メ トキシカルボニル一 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） ピペリ ジン一 1一ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴ 2— (ベンズィミダゾールー 2—ィル） ェチルァミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た
1 H NMR (CD C 1 3 , 400MH ζ ) δ ： 0. 9 5 ( 3 H, t， J = 7 H z ) ， 1. 4一 1. 6 (2H， m) ， 1 · 8 5 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2. 1— 2. 3 ( 2 H, m) , 2. 3— 2. 6 (4 H, m) ， 2. 6— 2. 8 ( 1 H , m) , 3. 0— 3. 2 ( 3 H, m) , 3. 4— 3. 7 ( 2 H, m) ， 3. 76 ( 3 H, s ) ， 3. 7— 3. 9 (1 H， m) ， 7. 1— 7. 4 (1 4 H, m) ， 7. 4— 7. 5 (1 H， b r ) ， 7. 8 3 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 1一 [2— 「2— (ベンズィミダゾーノレ一 2—ィノレ) ェチノレカノレバモイノレ ] ー2—フエ-ルェチル] 一 4一 （フエ-ルプロピオ-ルァミノ） ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1 - [ 2 - [ 2一 (ベンズィミダゾールー 2一ィル) ェチルカルバ モイノレ] 一 2—フエ-ノレェチル] 一 4一 （フエニルプロピオ-ルァミノ） 'ピペリ ジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして 表題化合物を白色結晶として得た。
m ρ ： 1 4 8 - 1 5 0 °C
1 H NMR (C D 3 OD, 4 0 OMH ζ ) δ ： 0. 9 4 ( 3 Η, t , J = 7 H z ) ， 1. 8— 2. 0 ( 2 H, m) , 1. 9 3 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) , 3. 0— 3. 1 ( 1 H, m) , 3. 1— 3. 4 ( 6 H , m) , 3. 5 - 3. 8 ( 3 H, m) ， 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) , 7. 1 - 7. 6 ( 1 4 H, m) .
I R ( c m- 1 , KB r ) : 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 5 0 0 , 1 4 6 0 , 1 4 0 0 , 1 2 8 0 , 1 2 3 0 , 7 0 0. 実施例 4 3
( 1 ) 丄ー I 2— [ 2— （ベンゾ _[b J チォフェン一 3—ィル) ェチルカルバ モイノレ Ί_一 2—フエュルェチノレ 1 —4一 しフエニルプロピオニルァミノ） —ピペリ ジン一 4—力ノレホン酸メチル
3― [4—メ トキシカルボ二ルー 4一 (フエ-ルプロピオニルァミノ） ピペリ ジン一 1—ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及ぴ 2— (ベンゾ [b ] チオフ ェンー 3—ィル) ェチルァミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物 を得た。
1 H NMR (CD C 1 3 ， 4 0 OMH z ) 6 : 0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 3— 1. 5 ( 2 H, m) ， 1. 8 4 ( 2 H, q, J = 7 H z ) ， 2 . 0 - 2. 2 ( 1 H, m) ， 2. 2— 2. 5 ( 5 H, m) , 2. 6— 2. 7 ( 1 H, m) ， 2. 9 2 ( 1 H, d d， J = 9 , 1 3 H z ) 3. 0 0 ( 2 H, t， J = 6 H z ) ， 3. 4 _ 3. 7 ( 3 H, m) ' 3. 7 5 ( 3 H, s ) , 6. 9 7 ( 1 H， s ) ， 7. 1 - 7. 4 ( 1 2 H， m) , 7. 5 4 ( 1 H, b r — t ) , 7 . 7 5 ( 1 H, d d， J = 2 , 8 H z ) , 7. 8 5 ( 1 H, d d , J = 2 , 8 H z ) .
( 2 ) 1一 [ 2— [2— （ベンゾ [b ] チォフェン一 3—ィル） ェチルカノレバ モイノレ" 1_一 2—フエ-ノレェチノレ Ί 一 4一 （フエ-ノレプロピオニノレアミノ） —ピペリ T/JP2004/014562 ジン一 4—カルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [ 2— [ 2— （ベンゾ [ b J チォフェン） 一 3—ィル） ェチ ルカルバモイル] 一 2—フエニノレエチノレ] 一 4一 （フエニルプロピオニノレアミノ ) ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同 様にして表題化合物を白色結晶として得た。
m p : 1 3 0 - 1 3 5 °C
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 OMH z ) δ 0. 9 4 ( 3 H, t， J = 7 H z ) , 1 . 7— 1. 9 ( 2 H, m) ， 1 . 9 2 ( 2 H, q , J = 7 H z ) ， 2. 3 - 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 9— 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 1 — 3. 4 ( 5 H , m) ， 3. 4— 3. 6 ( 2 H, m) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 3. 8 - 4. 0 ( 1 H， m) ， 6. 9 3 ( 1 H， s ) , 7. 2— 7. 9 ( 1 4 H， m) .
I R ( c m- 1 , KB r ) ： 1 7 4 0 , 1 6 5 0 , 1 4 9 0， 1 4 5 0 , 1 4 2 0， 1 3 7 0 , 1 2 4 0 , 1 1 4 0， 7 0 0. 実施例 4 4
( 1 ) 4一 C ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] 一 1 — [ 2 - [ 2 - ( 17J—インドール一 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フエニルェチル] ピペリジン一 4一カノレポン酸メチノレ
参考例 8 ( 8 ) で得た 3— [4— [ ( 2—フロイル） ピリジン— 2—ィルアミ ノ] 一 4ーメ トキシカノレポ-ノレピぺリジン一 1一ィル] 一 2—フエ二ノレプロピオ ン酸及びトリプタミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
X H NMR (CD C 1 a, 4 0 0 MH z ) 6 ： 1. 7— 1. 9 ( 2 H， m) ， 1. 9一 2. 1 ( 1 H， m) , 2. 2— 2. 5 ( 5 H, m) , 2. 7 ~ 2. 8 ( 1 H, m) , 2. 9一 3. 1 ( 3 H， m) , 3. 4 7 ( 1 H, d d , J = 3， 1 1 H z ) , 3. 5 — 3. 6 ( 1 H, m) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 8 0 ( 3 H， s ) ， 6. 0 8 ( 1 H, d d , J = 1 , 3 H z ) ， 6. 2 4 ( 1 H ， d d , J = 2 , 3 H z ) ， 7. 0— 7. 3 ( 1 1 H， m) , 7. 3 — 7. 4 ( 1 H, m) ， 7. 4 5 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 7. 5 7 ( 1 H， d , J = 8 z ) , 7. 7 7 ( 1 H， d t , J = 2 , 8 H z ) , 8. 6 4 ( 1 H， d d , 2 , 5 H z ) , 9. 6 0 ( 1 H, b r s ) .
( 2 ) 4一 [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] — 1 — [ 2— [ 2 - ( 1 /—インドーノレ一 3—ィル） ェチルカノレバモイノレ] - 2 -フエニルェチル] ピぺリジン一 4一力ノレボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] 一 1 _ [ 2— [ 2— （ 1 J一インドールー 3—ィル） ェチルカルバモイル] — 2—フエエルェ チル] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2 ) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
NMR (C D。 OD, 4 0 0MH z )
, 2. 2 - 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7 - 3 . 0 ( 2 H, m) ， 3 . 1 - 3. 4
( 5 H， m) , 3 . 4 - 3. 6 ( 2 H, m) ， 3. 6 - 3. 8 ( 1 H， m) , 3
. 8 2 ( 3 Η, s ) , 3. 8— 3. 9 ( 1 H ， m) , 6. 0 2 ( 1 H, d , J =
4 Η ζ ) , 6. 3 2 ( 1 H, d d , J = 2 , 4 H z ) ， 6. 8 1 ( 1 H, s ) ，
6. 9 6 ( 1 Η, d t , J = 1 , 7 H z ) ， 7. 0 5 ( 1 H, d t , J = 1，
Η ζ ) , 7. 2 - 7. 4 ( 7 H, m) ， 7. 4 - 7. 6 ( 2 H ， m ) ， 7. 5 5
( 1 Η， d d , J = 5 , 7 H z ) ， 7. 9 - 8. 0 ( 1 H, m ) 8. 6 2 ( 1
Η， b r d) .
実施例 4 5
( 1 ) 4 - [ ( 2ーフロイル） ピリジン一 2一ィルァミノ] 一 1一 [ 2— （メチ
、ノ
ズレフエネチルカルパモイノレ） 一 2 _フエニノレエチノレ] ピペリジ 一 4一力ルボン 酸メチル
3一 [ 4一 [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] — 4ーメ トキシカ ルポ二ルビペリジン一 1 _ィル] 一 2—フエニルプロピオン酸及び N—メチルフ エネチルアミンを甩い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。
XH NMR (C D C 1 a, 4 0 0MH z ) δ ： 1. 8 — 2. 0 ( 2 H， m) , 2. 1 - 2. 8 ( 9 H, m) , 2. 7 9 ( 1 , 8 H， s ) ， 2. 8 8 ( 1. 2 14562
H, s ) , 3. 2 3 (0. 4H， d d , J = 8 , 1 3 H z ) ， 3. 3— 3. 4 ( 1 H， m) ， 3. 4 - 3. 7 ( 1. 6 H, m) , 3. 7 9 ( 1. 2 H, s ) ， 3 . 8 1 ( 1. 8 H, s ) , 3. 7— 4. 0 ( 1 H, m) ， 5. 8— 5. 9 ( 1 H ， m) , 6. 1— 6. 2 ( 1 H， m) ， 7. 0— 7. 4 ( 1 3 H， m) , 7. 6 - 7. 8 ( 1 H, m) ， 8. 5— 8. 6 ( 1 H， m) .
( 2) 4— [ ( 2—フロイル） ピリジン一 2—ィルァミノ] 一 1一 [ 2— (メチ ルフエネチルカルバモイル） 一 2—フエニルェチル] ピぺリジン一 4一力ノレボン 酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [ ( 2—フリルカルボニル） ピリジン一 2—ィルァミノ] ー 1 一 [ 2— (メチルフエネチルカルバモイル） 一 2—フエニルェチル] ピぺリジン 一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題 化合物を白色粉末として得た。
1 H NMR (CD 3 OD, 4 0 0 MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 3 ( 2 Η, m) ， 2. 4 - 2. 6 ( 2 H, m) , 2. 7 4 ( 1. 8 H, s ) ， 2. 7— 2. 9 (
2 H, m) , 2. 9 9 ( 1. 2 H, s ) ， 3. 1一 3. 6 (6. 4 H, m) ， 3 . 6— 3. 8 (0. 4 H, m) , 3. 8 4 ( 3 H， s ) ， 3. 8— 4. 0 ( 1.
2 H, m) ， 4. 2 - 4. 3 (0. 4 H， m) ， 4. 3— 4. 4 (0. 6 H, m ) ， 6. 0 - 6. 1 ( 1 H, m) ， 6. 3— 6. 4 ( 1 H， m) , 6. 9— 7.
7 ( 1 3 H, m) ， 7. 9— 8. 0 ( 1 H, m) ， 8. 6 6 ( 1 H, b r s )
実施例 4 6
( 1) 1 - Γ2 i_2 - ( 1 —インドールー 3—ィル） ェ
— 2—フエ-ルェチル] ー 4一 [プロピオニル （ピリジン— 2—ィル） ァミノ] ピペリジン一 4一力ノレボン酸メチノレ
参考例 9 (2) で得た 3— [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 [プロピオニル （ ピリジン一 2—ィル） ァミノ] ピぺリジン一 1一ィル] 一 2 _フエニルプロピオ ン酸及びトリプタミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。 1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0 MH z ) δ : 1. 0 1 ( 3 H, t , J = 8 H z ) ， 1. 6— 2. 9 ( 1 1 H， m) , 2. 9一 3. 2 ( 3 H, m) ， 3. 4 - 一 3. 6 ( 2 H, m) ， 3. 6— 3. 8 ( 1 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H， s ) ， 7. 0 2 ( 1 H, b r s ) , 7. 0— 7. 3 ( 8 H， m) , 7. 3 - 7. 4 ( 2 H, m) ， 7. 4 8 ( 1 H， d , J = 8 H z ) ， 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 8 H z) , 7 - 8 4 ( 1 H, d t , J = 2 , 8 H z ) , 8. 5 8 ( 1 H, b r d , J = 2 H z ) , 9. 0— 9. 4 ( 1 H, b r ) .
( 2) 1一 [ 2 - [2— ( 1 H—ィンド一ルー 3—ィル) ェチルカ/レバモイル] 一 2—フエ-ルェチル] — 4一 [プロピオニル （ピリジン一 2—ィノレ） ァミノ] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1 - [2— [ 2— ( 1 H—ィンドール— 3—ィル) ェチルカルパモ ィル] 一 2—フエニルェチル] — 4一 [プロピオニル (ピリジン一 2—ィル) ァ ミノ] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
m ρ ： 1 4 2 - 1 4 7 °C
1 H NMR (CD3OD, 4 0 0MH z ) δ ： 1. 0 5 ( 3 Η, t， ] = 7
Η z ) ， 1 . 6一 2. 5 (4 H b r ) ， 1 - 9 8 ( 2 H, q ' J = 7 H z ) ,
2 . 8 - 3 . 0 (2 H, m) ， 3 • 1一 3. 6 ( 7 H, m) , 3. 8 3 ( 1 H, b r t ) ， 3 . 9 1 ( 3 H, s ) , 3 . 9 9 ( 1 H, b r d) , 6. 9 0 (
1 H， s ) , 7 . 0 8 ( 1 H, t J = 7 H z ) ， 7. 1 7 ( 1 H, t , J = 7
Η z ) ， 7 . 3 — 7. 5 ( 6 H m ) ， 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ， 7
- 6 - 7. 7 ( 2 H, m) ， 8 • 1 2 ( 1 H, b r t ) ， 8 . 7 2 ( 1 H, b r d) .
I R ( c m一 1
J KB r ) ： 3 3 3 6 , 1 7 3 0 ' 1 6 7 2 , 1 6 3 5 , 1 5
8 5 , 1 4 6 6 ， 1 4 3 5 , 1 3 8 1， 1 2 3 0 , 1 1 4 9 , 9 9 9 , 9 5 1，
7 4 6. 実施例 4 7 2004/014562
( 1 ) 1—丄 2— （—メチルフエネチルカルバモイル） 一 2—フエニルェチル] -
4一 _「プロピオニル （ピリジン一 2—ィル） _ァミノ」 ピぺリジン一 4一力ルボン 酸メチル
3一 [4ーメ トキシカルボ二ルー 4一 [プロピオニル (ピリジン一 2—ィル) ァミノ] ピぺリ ジンー 1ーィ Λ^] — 2 _フエ-ルプロピオン酸及び Ν—メチルフ エネチルァミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を得た。
XH NMR (CD C 1 3， 40 OMH z ) δ ： 0. 9 5 (1. 2 H, t， J = 7 H z ) , 0. 9 6 (1. 8 H， t， J = 7 H z ) , 1. 8— 2. 1 (4 H, m) , 2. 1 - 2. 8 (9H, m) , 2. 78 ( 1. 8 H, s ) ， 2. 8 7 ( 1 . 2 H, s ) ， 3. 1— 3. 4 ( 1. 4 H, m) ， 3. 4— 3. 7 ( 1. 6 H， m) ， 3. 7 7 (1. 2 H, s ) ， 3. 78 (1. 8 H, s ) ， 3. 7— 3. 9 (1 H， m) ， 7. 0— 7. 5 ( 1 2 H, m) ， 7. 7— 7. 8 ( 1 H, m) ， 8. 5— 8. 6 ( 1 H， m) .
(2) 1— 「2— (メチルフエネチルカルバモイノレ) — 2—フエ-/レエチ レ] 一 4一 [プロピオニル （ピリジン一 2—ィル） ァミノ] ピぺリジン一 4一力ルボン 酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 1一 [2— （メチルフエネチルカルバモイル） 一 2—フエ-ルェチ ル] _ 4一 [プロピオニル (ピリジン一 2—ィル) ァミ ノ] ピペリジン _ 4一力 ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を 白色結晶として得た。
m ρ ： 1 4 7 - 1 49 °C
XH NMR (CD a OD, 40 OMH z ) 6 : 1. 0 6 ( 3 H, t， J = 7 H z) , 1. 8— 2. 6 (4 H， m) ， 1. 9 9 ( 2 H, q , J = 7 H z ) , 2 . 8 3 (1. 8 H, s ) , 2. 7— 2. 9 ( 2 H, m) ， 3. 08 ( 1. 2 H, s ) , 3. 1— 3. 6 (6. 4H， m) ， 3. 78 (0. 4H， d d， J = 1 0 ， 1 3 H z ) , 3. 9 2 (3 H， s ) ， 3. 8— 4. 1 ( 1. 2 H, m) ， 4.
2— 4. 4 (0. 4H， m) ， 4. 4一 4. 5 (0. 6 H, m) , 7. 0— 7.
8 ( 1 2 H, m) ， 8. 1— 8. 2 (1 H， m) ， 8. 7 5 ( 1 H, b r d) I R (cm- 1, KB r ) ： 34 27, 2 94 3, 1 74 1 , 1 6 5 9 , 1 6 3 5, 1 5 8 5 , 146 6, 1 4 3 5， L 3 77 , 1 2 6 7, 1 2 1 7, 1 1 4 6， 1 0 70, 9 9 5 , 754, 702 46 7. 実施例 48
( 1 ) 4 - [シクロプロピルカルボニル （ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 1一 「2— [2— （ 1 —インドール一 3—ィル） ェチルカルバモイル] — 2—フエ ニノレエチノレ] ピぺリジン一 4一力/レポン酸メチノレ
参考例 1 0 (2) で得た 3— [4 - [シクロプロピルカルボニル (ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 4—メ トキシカルポ二ルビペリジン一 1—ィル] 一 2—フ ェニルプロピオン酸及びトリプタミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題 化合物を得た。
1 H NMR (C D C 1 3 , 400 MH ζ) δ : 0. 60 (2Η, b r d ) , 0. 8 - 1. 1 ( 3 H, m) ， 1. 6— 1. 8 ( 2 H, m) , 1. 9— 2. 5 ( 6 H, m) , 2. 6— 2. 8 ( 1 H, m) ， 2. 9— 3. 1 ( 3 H, m) ， 3 . 4 5 ( 1 H, d d， J = 3 , 1 1 H z) ， 3. 4- 3. 6 ( 1 H, m) ， 3. 6— 3. 8 (1 H， m) ， 3. 7 5 (3 H， s ) , 7. 0— 7. 3 (9 H， m) ， 7. 3 - 7. 4 ( 2 H, m) ， 7. 5— 7. 6 (2H, m) ， 7. 8 5 ( 1 H ， d t， J = 2 , 8 H z ) , 8. 6 1 ( 1 H, d d , J = 2 , 5 H z ) , 9 , 4 4 ( 1 H, b r s ) .
(2) 4一 C (シクロプロピルカルボ-ル (ピリジン一 2—ィル) ァミノ 1 一 1 一 [2— [2— （ 1 J—インドールー 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2—フ ェニルェチノレ] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4— [ (シクロプロピル力ルポ-ル （ピリジン一 2—ィル） ァミノ ] _ 1一 [2— [2— （ 1 ーインドール— 3—ィル） ェチルカルバモイル] 一 2一フエニルェチル] ピペリジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。 1H NMR (CD 3 OD, 40 OMH z ) δ : 0. 7 5 (2H, d d , J = 3 , 7 H z ) ， 0. 9— 1. 1 ( 3 H, m) ， 2. 0— 2. 6 (4H， b r ) ， 2. 8— 3. 0 (2 H， m) ， 3. 2— 3. 6 ( 7 H, m) ， 3. 8 - 4. 0 ( 1 H, m) ， 3. 8 9 (3H， s ) , 4. 0 1 ( 1 H， b r d) ， 6. 90 ( 1 H, s ) , 7. 0 7 ( 1 H, d t , J = 1 , 7 H z ) , 7. 1 7 (1 H， d t , J = 1 , 7 H z ) ， 7. 3 - 7. 5 ( 6 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, d , J = 8 H z) ， 7. 6 5 ( 1 H, d d , J = 5 , 7 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 8 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H, d t , J = 2 , 8 H z ) , 8. 7 5 (1 H， b r d) .
I R (c m- 1, KB r ) ： 3 3 6 5 , 1 7 3 6, 1 6 5 5 1 58 3, 1 4 3 5, 1 40 8， 1 3 00， 1 246, 1 1 46, 1 1 0 1 , 9 58, 742 700. 実施例 4 9
( 1 ) 4一 [シクロプロピル力ルポ二ノレ （ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 1一 C 2 - (メチルフエネチルカルバモイル) - 2一フエニノレエチノレ] ピぺリジン一
4一力ルボン酸メチル
3一 [4一 [シク口プロピルカルボニル (ピリジン一 2—ィノレ） ァミノ] 一 4 ーメ トキシカルボニルピぺリジン一 1—ィル] 一 2—フエエルプ口ピオン酸及び
N—メチルフエネチルァミンを用い、 実施例 1 (1) と同様にして表題化合物を 得た。
1 H NMR (C D C 1 3， 40 OMH ζ ) δ ： 0. 5— 0. 6 ( 2 Η, m) ， 0. 7— 1. 0 (3H， m) , 1. 8— 1. 9 ( 2 Η, m) ， 2. 0— 2. 8 ( 9 H, m) ， 2. 7 9 (1. 8 H, s ) ， 2. 8 7 ( 1. 2 H, s ) , 3. 2
0 (0. 4H, d d， J = 8 , 1 3 H z ) , 3 · 2 - 3. 4 ( 1 H， m) , 3. 4 - 3. 7 ( 1. 6 H， m) ; 3. 74 ( 1. 2 H, s ) , 3. 76 ( 1. 8 H , s ) ， 3. 8 2 (0. 4 H: d d , J = 4 , 8 H z ) , 3. 8 9 (0. 6 H, d d , J = 4 , 8 H z ) , 7. 0— 7. 4 ( 1 1 H, m) , 7. 49 ( 1 H, d d J = 3 , 8 H z ) , 7. 7— 7. 9 ( 1 H, m) , 8. 5— 8. 6 ( 1 H m) .
( 2) 4— [シクロプロピルカルボニル (ピリジン一 2—ィル) ァミノ Ί 一 1一
[ 2 - (メチルフエネチルカノレバモイル） 一 2—フエニルェチル] ピぺリジン一
4—カルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [シクロプロピルカルボニル （ピリジン一 2—ィル） ァミノ] 一 1 一 [ 2 - (メチルフエネチルカルバモイノレ） 一 2—フエ二ルェチノレ] ピペリ ジン一 4一力ルボン酸メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 ( 2) と同様にして 表題化合物を白色結晶として得た。 。
m p ： 1 3 1 - 1 3 6 °C
XH NMR (C D 3 OD, 4 0 0MH z ) 6 : 0. 6一 0. 8 ( 2 H, m)
， 0. 9— 1. 2 ( 3 H， m) ， 2. 0 - 2. 7 (4 H , m) , 2. 8 4 ( 1.
8 H， s ) ， 2. 7— 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 0 8 ( 1. 2 H, s ) , 3. 1 一 3. 6 (6. 4 H， m) ， 3. 7— 3. 8 (0. 4 H ， m) ， 3. 9 0 ( 3 H
， s ) , 3. 8— 4. 1 ( 1. 2 H, m) ， 4. 3 - 4. 4 ( 0. 4 H, m) ,
4. 4一 4. 5 (0. 6 H, m) , 7. 0— 7. 8 ( 1 2 H， m) ， 8. 1 - 8
. 3 ( 1 H, m) , 8. 7 - 8. 8 ( 1 H, m) .
I R ( c m— KB r ) ： 3 4 1 2, 3 0 2 8 , 1 7 3 6 , 1 6 4 1， 1 5
8 5， 1 4 6 8 , 1 4 5 2， 1 4 0 8 , 1 3 0 0， 1 2 6 7 , 1 2 1 7, 1 1 4
7 , 9 5 8， 7 5 4, 7 2 1 , 7 0 2 , 5 0 1.
実施例 5 0
( 1 ) 4一 [ ( 2—フロイル） ピラジニルァミノ] 一 1一 [2 - [ 2— ( 1 H— イ ドーノレ一 3—ィノレ） ェチノレ力ルバモイル] — 2—フエニノレエチノレ」 ピペリジ ンー 4一力ノレボン酸メチノレ
参考例 1 1 ( 5 ) で得た 3一 [4 - [ ( 2—フロイル） ピラジニルァミノ] ― 4ーメ トキシカルポ二ルビペリジン一 1一ィル] ― 2一フエニルプロピオン酸及 ぴトリプタミンを用い、 実施例 1 ( 1 ) と同様にして表題化合物を得た。 '
1 H NMR (CD C 1 3 , 4 0 0MH z ) δ ： 1. 7— 1. 9 ( 2 H, m) ， 2. 0— 2. 1 (1 H, m) ， 2. 2— 2. 5 (5 H， m) , 2. 7— 2. 8 (1 H， m) , 2. 8— 3. 0 (2 H, m) , 3. 0 6 ( 1 H, d d， J = 1 1 ， 1 3 H z ) , 3. 4 7 ( 1 H, d d, J = 4 , l l H.z) , 3. 5— 3. 6 ( 1 H, m) , 3. 6— 3. 8 ( 1 H, m) ， 3. 80 ( 3 H, s ) , 6. 28 ( 1 H, d d, J = 2, 3H z) ， 6. 5 2 (1 H, d， J = 3 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, d , J = 2 H z ) ， 7. 0— 7. 3 ( 1 1 H, m) , 7. 5 7 (1 H， d， J = 8 H z ) , 8. 5 - 8. 6 ( 1 H, m) ， 8. 5 9 ( 1 H, d， J = 2 H z) , 8. 6 9 (1 H， d , J = 1 H z ) ， 8. 74 ( 1 H, b r s ) .
(2) 4一 [ (2—フロイル） ピラジュルァミノ] — 1— [2— [2— ( 1 H- インドールー 3—ィノレ） ェチルカルバモイノレ] 一 2—フエニノレエチノレ] ピペリジ ンー 4—カルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [ (2—フロイル） ピラジェルァミノ ] — 1一 [2— [2 - ( 1 ff"一イ ン ドーノレ一 3—ィノレ） ェチノレ力/レバモイノレ] 一 2—フエニノレエチノレ] ピ ペリジン一 4一力ルボン酸メチル及びシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様に して表題化合物を微黄色結晶として得た。 。
XH NMR (CD 3OD, 40 OMH z ) 6 ： 1. 9一 2. 2 (2H， m) , 2. 3— 2. 5 ( 2 H, m) ， 2. 7— 3. 0 ( 2 H, m) ， 3. 1— 3. 4
( 5 H, m) ， 3. 4 9 (2H, b r t， J = 7 H z ) ， 3. 7— 3. 8 ( 1 H， m) ， 3. 84 ( 3 H, s ) ， 3. 9— 4. 0 ( 1 H, m) ， 6. 38 ( 1 H， d d, J = l , 3 H z ) , 6, 5 1 ( 1 H， d , J = 3 H z ) , 6. 8 1 ( 1 H， s) ， 6. 9 5 ( 1 H, d t , J = 1 , 7H z) ， 7. 04 ( 1 H, d t ， J = l， 7 H z ) , 7 - 2 - 7. 4 ( 7 H, m) ， 7. 47 (1 H， d, J = 7 H z ) , 8. 6 5 ( 1 H, s) ， 8. 6 8 (1 H， b r s ) , 8. 7 1 (1 H， d， J = 2 H z ) . 実施例 5 1
( 1) 4― し（2—フロイル） ピラジュルァミノ] — 1一 [2 - (メチルフエネ チルカルバモイル) 一 2—フエニルェチル] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル 3一 [4一 [ (2—フロイル） ピラジェルァミノ ] 一 4ーメ トキシカルボ二ノレ ピペリジン一 1—ィル] 一 2一フエニルプロピオン酸及び N—メチルフエネチル アミンを用い、 実施例 1 (1 ) と同様にして表題化合物を得た。
XH NMR (CD C 1 a, 400MH z) δ ： 1. 7— 1. 9 ( 2 Η, m) , 2. 1 - 2. 9 ( 9 Η, m) ， 2. 7 9 (1. 8 Η， s ) ， 2. 8 9 ( 1. 2 H, s ) ， 3. 24 (0. 4H， d d , J = 8 , 1 3 H z ) , 3. 3— 3. 7 ( 2. 6 H, m) ， 3. 80 ( 1. 2H， s ) ， 3. 8 2 (1. 8H， s ) ， 3. 7 - 3. 9 ( 1 H, m) ， 6. 2 - 6. 3 ( 1 H, m) ， 6. 4 2(1 H, b r d， J = 3 H z ), 7. 0— 7. 4 ( 1 2 H, m) ， 8. 5— 8. 7 (3 H， m) .
(2) 4— [ (2—フロイル） ピラジニルァミノ] ー 1一 [2— (メチルフエネ チルカルバモイル) - 2 -フエ二ルェチノレ] ピぺリジン一 4一力ルボン酸メチル シユウ酸塩
上記で得た 4一 [ (2—フロイル） ピラジニルァミノ] ― 1一 [2— （メチル フエネチルカルバモイル) 一 2—フエニノレエチノレ] ピぺリジン一 4一力ノレボン酸 メチル及ぴシユウ酸を用い、 実施例 1 (2) と同様にして表題化合物を淡黄色粉 末として得た。 。
1 H NMR (CD3OD, 400MH ζ ) δ ： 2. 0— 2. 3 ( 2 H, m) , 2. 4 - 2. 6 ( 2 H, m) ， 2. 7 5 ( 1. 8 H， s ) , 2. 7— 2. 9 ( 2H， m) ， 2. 98 ( 1. 2 H, s ) ， 3. 1— 3. 6 (6. 4H， m) , 3 . 6— 3. 8 (0. 4H， m) ， 3. 8 5 ( 3 H, s ) ， 3. 8— 4. 0 (1. 2H， m) ， 4. 2 - 4. 3 (0. 4 H, m) , 4. 3— 4. 4 (0. 6 H, m ) ， 6. 3— 6. 4 ( 1 H, m) ， 6. 5— 6. 6 (1 H， m) ， 6. 9— 7. 5 ( 1 1 H, m) ， 8. 6— 8. 8 (3 H， m) . 実施例 5 2
(薬理実験）
I . 測定方 ( 1) ヒ ト ォピオイ ド受容体に対する結合親和性
μオビオイ ド受容体に対する結合実験は、 遺伝子導入により CHO- K1細胞 に発現させたヒ ト ^オピオイ ド受容体（G e n B a n k A c c e s s i o n NO. L 2 5 1 1 9 )の膜標品 （R E C E P T OR B I O L OGY I N C. ) を用いて行った。 放射性リガンドには [3H] DAMG Oを用い た。
被験物質存在下、 膜標品と終濃度 5 nM [3H] DAMGOとを加え、 2 2 °Cで 2. 5時間インキュベーションした。 セ ハーべスターを用いて G FZBフィルターで吸引濾過し反応を止め、 T r i s -H C 1緩衝液で洗 浄した。 膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンタ一にて測 定した。 なお、 [3H〕 D AMG Oの特異的結合量は、 全結合量と非放射性 ナロキソン 1 0 0 n Mの存在下での結合量の差として算出した。
[3H] D AM G Oの特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合 率を算出し、 G r a p h P a d P r i s m にて I C 5 。 値を求めた。
( 2) 鎮痛作用 （酢酸ライジング法）
I CR系雄性マウスを 1群 8〜 1 0匹として用いた。 被験物質を皮下投与 30 分後に 0. 6%酢酸水溶液 （0. lmLZl O g体重） を腹腔内投与した。 以後 20分間に発現するライジング数を計測した。 コント口ール群の発現数に対する 抑制率より ED5 。値を算出した。
(3) 末梢性および中枢 （全身） 性/ -ォピオイ ド受容体アンタゴュス トによる 拮抗試験
I CR系雄性マウスを 1群 8〜 1 0匹として用いた。 血液脳関門を通過しない 末梢性 μ -オビオイド受容体アンタゴニス トであるナロキソンメチォダイドある いは全身性 μ オビオイ ド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの 5 m g Zk gを腹腔内投与し、 その 1 0分後に被験物質を皮下投与した。 20分後に 0 . 6 %酢酸水溶液を腹腔内投与 （0. l mL/l O g体重） し、 以後の 20分間 に発現するライジング数を計測した。 被験物質単独群のライジング抑制率とナロ ドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
I I . 試験結果
試験結果
(1) μ—受容体に対する結合実験
【表 14】
Figure imgf000104_0001
実施例番号は前述の合成実施例で得られた化合物を示し、 実施例 2 3を除き全て シユウ酸塩を用いた （表 1 5， 1 6も同じ） 。 (2) 鎮痛作用
【表 1 5】
被験物質 E D 50 (m g / k g , s c) 実施例 1 0. 09
実施例 2 0. 09
実施例 3 0. 06
実施例 1 1 0. 1 2
実施例 1 2 0. 49
実施例 1 7 0. 1 6
実施例 1 8 0. 04
実施例 2 1 0. 22
実施例 2 2 0. 02
実施例 24 0. 34
実施例 2 7 0. 25
実施例 3 2 1. 1 1
実施例 4 2 0. 29
実施例 46 0. 38
実施例 4 7 0. 84
実施例 48 0. 5 1
実施例 49 0. 3·8
( 3 ) 末梢性および中枢 （全身） 性 μ -ォピォイド受容体アンタゴニス トによる 拮抗試験
【表 1 6】
Figure imgf000106_0001
上記の表 1 4及び 1 5から本発明化合物は μ —受容体に対する優れた結合親和性 を有し、 優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。 また、 表 1 6から、 本 発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかとなった （すなわち、 末梢性 μ -オビオイ ド受容体アンタゴニストを前処置すると、 発明化合物の鎮痛作用は ほぼ消失した） 。 尚、 上記 （ 3 ) の拮抗.試験において、 比較薬物として用いたフェンタ -ル の鎮痛作用は末梢性アンタゴニス トの前処置で何ら影響を受けなかったが 、 全身性アンタゴニス トの前処置により完全に消失した。 一方、 もう一つの 比較薬物と して用いた口ペラミ ドの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストによって ほぼ完全に拮抗された。 以上の結果より、 フェンタニルの鎮痛作用は末梢の /X -オビオイ ド受容体に起因するのではなく、 中枢の μ -オビオイ ド受容体を 介して発現することが確認された。 また、 口ペラミ ドの鎮痛作用は末梢の μ -才 ピオイ ド受容体を介して発現することが確認された。

Claims

請求の 次の一般式 （ I ) 、
Figure imgf000107_0001
( I )
(式中、 R 1 は炭素数 1〜 6のアルキル基、 3〜7員環のシクロアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 又は 5若 しくは 6員環の複秦環基を表し、
R 2 は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜6の アルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基から選 択された基若しくは原子を 1〜 3個有していても良いフエニル基又は 5若しくは 6員環の複素環基を表し、
R 3 は水素原子、 フエニル基、 炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基、 又は 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R 4 は置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1〜6 のアルコキシ基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 又はアミノ基から選択された基若しくは原子を 1〜3個有してい ても良いフエ二ル基を表し、
R 5 は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基又はァラルキル基 （アルキル部分 の炭素数は 1〜 6で、 ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0 ) を表し、
R 6 は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 フエ-ル基、 5若しくは 6員環 の複素環基、 ァラルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリール部分の 炭素数は 6〜 1 0 ) 、 又は複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で 、 複素環は 5若しくは 6員環で、 ベンゼン'環と縮環していても良い。 ） を表す。 ここで、 炭素数 1〜6のアルキル基は、 ハロゲン原子、 3〜 7員環のシクロア - ルキル基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキ ル部分の炭素数は 1〜6 ) 、 ジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数は 1 〜6 ) 、 炭素数 2〜 6のァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキルカルパモイ ル基 (アルキル部分の炭素数 1〜 6 ) 、 ジアルキル力ルバモイル (各アルキル部 分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ニトロ基、 又はシァノ基から選ばれる 基若しくは原子を置換基として 1〜 5個有していても良い。
またフ: ル基、 複素環基、 ァラルキル基のァリール部分及び複素環アルキル の複素環部分 （複素環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含 む） は、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のァノレキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ 基、 ハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基、 アミノ基、 アルキル アミノ基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ジアルキルァミノ基 (各アルキル 部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 炭素数 2〜 6のァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 了 ルキルカルバモイル基 (アルキル部分の炭素数 1〜 6 ) 、 ジアルキル力ルバモイ ル （各アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 ヒ ドロキシル基、 ヒ ドロキシメチル基 、 エトロ基、 又はシァノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として 1〜 5個 有していても良い。
さらに R 6 は、 R 5 並びに R 5 及び R 6 が結合している窒素原子と共に 5〜 7員 環の複素環 （環構成原子として、 R 5 及び R 6 が結合している窒素原子以外に更 に別の窒素原子、 酸素原子、 又は硫黄原子を含んでいても良い。 またこの複素環 は炭素数 1〜 6のアルキル基、 ァラルキル基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 6で 、 ァリール部分の炭素数は 6〜 1 0 ) 又は炭素数 2〜 6のァシル基で置換されて いても良い。 ） を形成しても良く、
R 7 は水素原子又はメチル基を表し、
そして、 mは 1又は 2を表す。 ）
で表される化合物又はその塩。
2 R 3 が炭素数 2〜 8のアルコキシカルボニル基又は炭素数 1〜 6のアルコキ シ基で置換されたメチル基である請求の範囲第 1項記載の化合物又はその塩。 3 R 7 がメチル基で且つ R 3 が水素原子又は炭素数 2〜 8のアルコキシカルボ ニル基である請求の範囲第 1記載の化合物又はその塩。
4 R 2 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基か ら選択された基若しくは原子を 1〜3個有していても良いフエニル基である請求 の範囲第 1〜 3項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
5 R 2 が置換基としてハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基、 又はハロゲン原子で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基か ら選択された基若しくは原子を 1〜 3個有していても良い 5若しくは 6員環の複 素環基である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
6 R 2 の複素環基がピリジル基、 ピラジュル基、 ピリ ミジル基、 ピラゾール基 から選ばれる基であり、 複素環の置換基がハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルキ ル基から選択された基若しくは原子である請求の範囲第 1〜 3項の何れかの項記 載の化合物又はその塩。
7 R 6 がァラルキル基 (アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 ァリール部分の炭 素数は 6〜 1 0 ) 又は複素環アルキル基 （アルキル部分の炭素数は 1〜 6で、 複 素環は 5若しくは 6員環で、 ベンゼン環と縮環していても良い。 ） である請求の 範囲第 1〜 6項の何れかの項記載の化合物又はその塩。
ここで、 ァラルキル基のァリール部分及び複素環アルキルの複素環部分 （複素 環がベンゼン環と縮環している場合にはそのベンゼン環を含む） は、 ハロゲン原 子、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子で 置換された炭素数 1〜6のアルキル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基 （アルキル 部分の炭素数は 1〜6 ) 、 ジアルキルアミノ基 （各アルキル部分の炭素数は 1〜 6 ) 、 炭素数 2〜 6のァシルァミノ基、 力ルバモイル基、 アルキル力ルバモイル 基 (アルキル部分の炭素数 1〜 6 ) 、 ジアルキル力ルバモイノレ (各アルキル部分 の炭素数は 1〜 6 ) 、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシメチノレ基、 ニ トロ基、 又はシァ ノ基から選ばれる基若しくは原子を置換基として 1〜 5個有していても良い。
8 mが 1である請求の範囲第 1〜 7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩 9 請求の範囲第 1〜 8項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分と して含有する鎮痛剤。
1 0 鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第 9項記載の鎮痛剤。
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