WO2005030719A1 - Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole - Google Patents
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
Definitions
- the present invention relates to a new process for the preparation of cis-octahydro-isoindole.
- Cis-octahydro-isoindole is a widely used synthetic intermediate, especially in the preparation of pharmaceutical active ingredients.
- cis-octahydro-isoindole is an important intermediate in the synthesis of 2- (S) -benzyl-4-oxo-4- (cis-perhydroisoindol-2-yl) -butyric acid of formula (I) :
- the compound of formula (I), its preparation and its use in therapy have been described in patent EP 0 507 534. Its industrial preparation is described in patent WO 99/01430. Given the pharmaceutical interest of this compound, it was important to be able to access the intermediate cis-octahydro-isoindole with an efficient industrial synthesis process.
- Patent application JP 10218858 describes the preparation of cis-octahydro-isoindol-1- one by catalytic hydrogenation of phthalimide, at 10O bars and 150 ° C, in the simultaneous presence of the two catalysts Rh 6 (CO) 16 and Mo (CO ) 6 .
- This method gives access to cis-octahydro-isoindol-1-one from phthalimide, a particularly cheap raw material, but the hydrogen pressure remains high.
- the transformation of cis-octahydro-isoindol-1-one into cis-octahydro-isoindole is not described.
- the present invention relates to a process for the preparation of cis-octahydro-isoindole by hydrogenation of phthalimide, in the presence of a catalyst of formula (Cati): [ArRuX 2 ] 2 (Cati) in which Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (C ⁇ -C 6 ) , and X represents a halogen atom,
- Ar represents an aromatic ring chosen from benzene and naphthalene, optionally substituted by one or more linear or branched alkyl groups (C ⁇ -C 6 ), and X represents an atom halogen,
- P represents a protective group chosen from linear or branched alkoxycarbonyl (CC ⁇ ), aryloxycarbonyl and arylmethyl, it being understood that by aryl group is meant phenyl optionally substituted by one or more groups, identical or different, chosen from halogen, alkyl (C ⁇ -C 6 ) linear or branched and alkoxy (C ⁇ -C 6 ) linear or branched, which is subjected to a reduction reaction with the compound of formula (III): in which Ri represents an atom or group chosen from hydrogen, phenyl and linear or branched (Ci-Ce) alkyl, and R 2 represents a group chosen from phenyl and linear or branched (C ⁇ -C 6 ) alkyl,
- the preferred catalyst of formula (Cati) is [(p-cymene) RuCl 2 ] 2 .
- the preferred catalyst of formula (Cat 2 ) is
- the preferred rhodium (I) catalyst is RI1CI 3 .H2O
- the temperature of the phthalimide hydrogenation reaction is preferably between 50 and 150 ° C, more preferably between 50 and 130 ° C.
- the hydrogen pressure during the hydrogenation reaction of phthalimide is preferably less than 80 bars.
- P preferably represents the optionally substituted benzyl group.
- the deprotection reaction of the amine function of the compound of formula (IV) is preferably a hydrogenation reaction catalyzed by palladium on carbon, at a temperature above 20 ° C, or a reaction with formate of ammonium, in the presence of Pd (OH) 2 , at the reflux of ethanol.
- Ri and R 2 each preferably represent the phenyl group.
- Stage E Cis-octahydro-isoindole
- 80 mg of the compound obtained in the preceding stage, 16 mg of Pd on carbon (20% by mass) and 5 ml of ethanol are introduced under argon.
- the autoclave is then pressurized to 15 bars of hydrogen and heated at 50 ° C for 20 h, then, after return to ambient pressure and temperature, the contents of the autoclave are filtered and evaporated, to yield cis-octahydro- isoindole in the form of a colorless oil, with a quantitative yield.
- Stages B and C identical to stages C and D of Example 1.
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Abstract
Procédé de synthèse du cis-octahydro-isoindole à partir de phtalimide. Application à la synthèse de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl) butyrique, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de ses hydrates.
Description
NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DU CIS-OCTAHYDRO-ISOINDOLE
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du cis-octahydro- isoindole.
Le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire de synthèse largement utilisé, notamment dans la préparation de principes actifs pharmaceutiques.
En particulier, le cis-octahydro-isoindole est un intermédiaire important dans la synthèse de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)-butyrique de formule (I) :
Le composé de formule (I), ainsi que ses sels d'addition et ses hydrates, plus particulièrement le dihydrate de son sel de calcium, possèdent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ce sont des insulinosécréteurs très puissants, ce qui les rend utiles dans le traitement des diabètes non insulino-dépendants. Le composé de formule (I), sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet EP 0 507 534. Sa préparation industrielle est décrite dans le brevet WO 99/01430. Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de pouvoir accéder au cis-octahydro-isoindole intermédiaire avec un procédé de synthèse industrielle performant.
Plusieurs méthodes de préparation du cis-octahydro-isoindole sont déjà connues.
Ainsi, la publication Bull. Soc. Chim. France 1966, 1315-1324, décrit la préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 120 bars et 200°C, du cis-
tétrahydrophtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de la réduction chimique par l'hydrure de lithium aluminium de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente plusieurs inconvénients : la première étape nécessite des conditions drastiques, tandis que la deuxième étape nécessite l'utilisation en large excès d'hydrure de lithium aluminium, qui produit des sels d'aluminium et de lithium difficiles à éliminer.
La publication Bull. Soc. Chim. France 1956, 906-910, décrit la préparation du cis- octahydro-isoindole par hydrogénation catalytique, à 140 bars et 160°C, du phtalimide en présence de nickel de Raney, suivie de l'hydrogénation catalytique, à 250 bars et 300°C, en présence de chromite de cuivre, de la cis-octahydro-isoindol-1-one ainsi obtenue. Cette méthode présente l'avantage de partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché; mais elle nécessite, là encore, des conditions particulièrement drastiques.
La demande de brevet JP 10218858 décrit la préparation de la cis-octahydro-isoindol-1- one par hydrogénation catalytique du phtalimide, à 10O bars et 150°C, en présence simultanée des deux catalyseurs Rh6(CO)16 et Mo(CO)6.
Cette méthode permet d'accéder à la cis-octahydro-isoindol-1-one à partir du phtalimide, matière première particulièrement bon marché, mais la pression d'hydrogène reste élevée. D'autre part, la transformation de la cis-octahydro-isoindol-1-one en cis-octahydro- isoindole n'est pas décrite.
Compte-tenu de l'intérêt du cis-octahydro-isoindole en tant qu'intermédiaire de synthèse de principes actifs pharmaceutiques et notamment de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrique, il était important de trouver un procédé permettant son obtention avec un bon rendement, à partir de matières premières peu onéreuses, et dans des conditions douces, facilement transposables à l'échelle industrielle.
La demanderesse a entrepris des recherches approfondies qui ont abouti à la mise au point d'un procédé remplissant ces conditions.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne un procédé de préparation du cis- octahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide,
en présence d'un catalyseur de formule (Cati) : [ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène,
ou d'un catalyseur de formule (Cat2) :
[Ar4Ru4H6]X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène,
sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50°C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-1-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis :
en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis :
dont on déprotège la fonction aminé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole.
Le catalyseur de formule (Cati) préféré est [(p-cymène)RuCl2]2. Le catalyseur de formule (Cat2) préféré est
Le catalyseur de rhodium(I) préféré est RI1CI3.H2O
La température de la réaction d'hydrogénation du phtalimide est préférentiellement comprise entre 50 et 150°C, plus préférentiellement entre 50 et 130°C.
La pression d'hydrogène lors de la réaction d'hydrogénation du phtalimide est préférentiellement inférieure à 80 bars.
P représente préférentiellement le groupement benzyle éventuellement substitué. Dans ce cas, la réaction de déprotection de la fonction aminé du composé de formule (IV) est préférentiellement une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20°C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l'éthanol.
Ri et R2 représentent chacun préférentiellement le groupement phényle.
Le cis-octahydro-isoindole ainsi obtenu est particulièrement utile comme intermédiaire dans la synthèse de principes actifs tels que le composé de formule (I).
A titre d'illustration, sa réaction avec l'anhydride de formule (V) :
EXEMPLE 1 : Cis-octahydro-isoindole
Stade A : [p-cymèn )4R.U4H.6]C
Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 60 mg de (p-cymène)2Ru2Cl et 15 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant
d'être pressurisé à 60 bars et chauffé à 60°C pendant 20 h. L'eau est ensuite évaporée et le résidu obtenu est séché, pour conduire au produit attendu sous la forme d'un solide.
Stade B : Cis-octahydro-isoindol-1-one
Dans un autoclave, on introduit sous atmosphère inerte 735 mg de phtalimide, 51 mg du composé obtenu au stade précédent et 10 ml d'eau distillée dégazée. L'autoclave est ensuite fermé et purgé 3 fois à l'hydrogène avant d'être pressurisé à 6O bars et chauffé à 90°C pendant 24 h. Après retour à pression et température ambiantes, le brut est extrait à l'éther, et le solvant de la phase organique ainsi obtenue est évaporé, pour conduire à la cis- octahydro-isoindol-1-one sous la forme d'un solide blanc, avec un rendement de 78%.
Stade C : Cis-2-benzyl-octahydro-isoindol-l-one
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 696 mg du composé obtenu au stade précédent, 132 mg d'hydrure de sodium, 0,65 ml de bromure de benzyle et 170 mg d'iodure de tétrabutylammonium dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 h, puis du dichlorométhane est ajouté. La phase organique est lavée puis séchée, filtrée et concentrée. Une purification sur colonne de silice permet d'obtenir la cis-2-benzyl-octalιydro-isoindol-l-one sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 79%.
Stade D : Cis-2-benzyl-octahydro-isoindole
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 330 mg du composé obtenu au stade précédent, 0,67 ml de diphénylsilane, 3 mg de RJhCl3.3H2O et 3 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est agité à température ambiante pendant 5h, puis dilué à l'éther et extrait avec une solution d'acide chlorhydrique 1M. La phase aqueuse est basifiée par une solution de soude 1M et est extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite séchée, filtrée et évaporée, pour conduire au cis-2-benzyl-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement de 90%.
Stade E : Cis-octahydro-isoindole
Dans un autoclave, on introduit sous argon 80 mg du composé obtenu au stade précédent, 16 mg de Pd sur charbon (20% en masse) et 5 ml d'éthanol. L'autoclave est ensuite pressurisé à 15 bars d'hydrogène et chauffé à 50°C pendant 20 h, puis, après retour à pression et température ambiantes, le contenu de l'autoclave est filtré et évaporé, pour conduire au cis-octahydro-isoindole sous la forme d'une huile incolore, avec un rendement quantitatif.
EXEMPLE 2 : Cis-octahydro-isoindole
Stade A : Cis-octahydro-isoindol-1-one
Le procédé est le même que celui décrit dans le stade B de l'exemple 1, en remplaçant le [(p-cymène)4Ru H6]Cl2 par 61 mg de [(p-cymène)RuCl2]2.
Stades B et C : identiques aux stades C et D de l'exemple 1.
Stade D : Cis-octahydro-isoindole
Dans un tube de Schlenk, on introduit sous atmosphère inerte 100 mg du composé obtenu au stade précédent, 20 mg de Pd(OH)2, 87 mg de formiate d'ammonium et 5 ml d'éthanol absolu. Le mélange est agité au reflux pendant 15 h, puis l'éthanol est évaporé et le résidu est lavé, filtré et séché pour conduire au cis-octahydro-isoindole avec un rendement quantitatif.
Claims
1. Procédé de préparation du cis-octahydro-isoindole par hydrogénation du phtalimide, en présence d'un catalyseur de formule (Cati) :
[ArRuX2]2 (Cati) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, ou d'un catalyseur de formule (Cat2) :
[Ar4Ru4H6]X2 (Cat2) dans laquelle Ar représente un cycle aromatique choisi parmi benzène et naphtalène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et X représente un atome d'halogène, sous une pression supérieure ou égale à 1 bar, à une température supérieure ou égale à 50°C, dans l'eau, pour conduire à la cis-octahydro-isoindol-1-one, dont on protège ensuite la fonction lactame, pour conduire au composé de formule (II), de configuration relative cis :
R,R2SiH2 (III) dans laquelle Rj représente un atome ou groupement choisi parmi hydrogène, phényle et alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et R2 représente un groupement choisi parmi phényle et alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, en présence d'un catalyseur de rhodium(I) ou de précurseur de rhodium(I) à ligand chlorure, hydrure, monoxyde de carbone, diène ou phosphine, pour conduire au composé de formule (IV), de configuration relative cis :
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé pour la réaction d'hydrogénation du phtalimide est [(p-cymène)RuCl2]2 ou [(p- cymène)4Ru H6] Cl2.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur de rhodium(I) est RhCl3.H2O.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température d'hydrogénation du phtalimide est comprise entre 50 et 100°C.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que P représente le groupement benzyle éventuellement substitué.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction de déprotection de la fonction aminé du composé de formule (IV) est une réaction d'hydrogénation catalysée par le palladium sur charbon, à une température supérieure à 20°C, ou une réaction avec le formiate d'ammonium, en présence de Pd(OH)2, au reflux de l'éthanol.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Ri et R2 représentent chacun un groupement phényle.
8. Procédé de préparation de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis-perhydroisoindol-2-yl)- butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro- isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.
9. Procédé de préparation du sel de calcium de l'acide 2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrique à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.
10. Procédé de préparation du dihydrate de bis-2-(S)-benzyl-4-oxo-4-(cis- perhydroisoindol-2-yl)-butyrate de calcium à partir du cis-octahydro-isoindole, caractérisé en ce que ledit cis-octahydro-isoindole est préparé selon le procédé de la revendication 1.
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| Date | Code | Title | Description |
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