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WO2005025649A1 - ポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法 - Google Patents

ポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法 Download PDF

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WO2005025649A1
WO2005025649A1 PCT/JP2004/011972 JP2004011972W WO2005025649A1 WO 2005025649 A1 WO2005025649 A1 WO 2005025649A1 JP 2004011972 W JP2004011972 W JP 2004011972W WO 2005025649 A1 WO2005025649 A1 WO 2005025649A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hollow fiber
fiber membrane
membrane
blood
spinning
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/011972
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English (en)
French (fr)
Inventor
Noriaki Kato
Hideyuki Yokota
Noriko Monden
Takahito Sagara
Yasunobu Morita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyobo Co Ltd
Original Assignee
Toyobo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority claimed from JP2003308980A external-priority patent/JP2005074019A/ja
Priority claimed from JP2003354798A external-priority patent/JP4381088B2/ja
Application filed by Toyobo Co Ltd filed Critical Toyobo Co Ltd
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Ceased legal-status Critical Current

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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/02—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor characterised by their properties
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    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
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    • B01D67/0011—Casting solutions therefor
    • B01D67/00113—Pretreatment of the casting solutions, e.g. thermal treatment or ageing
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    • B01D71/06—Organic material
    • B01D71/66—Polymers having sulfur in the main chain, with or without nitrogen, oxygen or carbon only
    • B01D71/68—Polysulfones; Polyethersulfones
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2325/00—Details relating to properties of membranes
    • B01D2325/20—Specific permeability or cut-off range

Definitions

  • the present invention relates to a blood purification membrane used for blood purification therapy such as hemodialysis, hemofiltration, and hemodiafiltration.
  • the present invention relates to a hollow fiber membrane having a uniform membrane structure, which has a small amount of eluate from the membrane, is excellent in safety, can maintain stable selective separation characteristics, and has good blood compatibility, and a method for producing the same.
  • Hollow fiber membranes for blood purification are roughly classified into two types depending on the characteristics of the membrane structure.
  • One is a uniform membrane that has a substantially uniform pore size throughout the membrane and does not have a clear porous structure even when observed with an electron microscope or the like.
  • It is an asymmetric membrane that has a dense layer and is made of a porous or giant hollow part where the other part is clear.
  • the former uniform membrane has the separation activity and mechanical strength of the membrane as a whole
  • the asymmetric membrane has the separation activity mainly composed of the dense layer
  • the other part (support layer) has the mechanical properties of the membrane. Carry strength.
  • the advantage of a blood purification membrane having a uniform structure is that strength can be maintained even when the thickness of the membrane is small, so that the membrane thickness can be reduced and the solute transmembrane resistance can be reduced. It is possible to make the size of the outside of the compartment. In addition, since the separation activity is performed throughout the film thickness, the danger of contaminants (such as bacteria and pyrogens) in the dialysate entering the blood (reverse diffusion and reverse filtration) is reduced.
  • an asymmetric structure membrane performs a substance separation mainly by a thin dense layer on the blood contact surface of the membrane, and therefore has an excellent filtration characteristic in which a frictional resistance when a solute permeates the membrane is small.
  • a thick support layer is required to maintain the mechanical strength of the film, and the film thickness becomes large. Therefore, the dialyzer becomes large and the pore size on the dialysate side becomes extremely large, which increases the risk of infiltration of contaminants from the dialysate into the blood.
  • membrane materials used for hemodialysis membranes and their structures are classified as follows. Uniform film is made of cellulose, cellulose acetate, polymethyl methacrylate
  • the asymmetric membrane is mainly composed of a blend of a polysulfone polymer and a hydrophilic polymer, and an aromatic polymer such as an aromatic polyamide.
  • Some technologies also disclose technologies such as asymmetric membrane formation with cellulosic polymers (for example, see Patent Documents 1 and 2) and uniform membrane formation with polysulfone-based polymers (for example, see Patent Documents 3, 4, and 5). However, they do not necessarily achieve sufficient performance, safety and productivity as a blood purification membrane.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3253867
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3253885
  • Patent Document 3 JP-A-59-112027
  • Patent Document 4 JP-A-9-220455
  • Patent Document 5 JP-A-2000-42383
  • the relationship between the production method and the membrane structure mainly depends on the process of contact with the coagulating liquid when producing the hollow fiber membrane.
  • a spinning solution composed of a polymer solution forms a membrane by contact with a coagulation solution, phase separation of a polymer component and a solvent component in the solution, followed by gelation and precipitation of the polymer component.
  • the difference in the coagulation process for discharging the spinning solution from the nozzle and forming the film is also a factor in determining the film structure.
  • a non-coagulable hollow-forming agent is used, and the hollow fiber is discharged into a coagulation bath to form a membrane by coagulation from the outer surface.
  • an asymmetric membrane uses a solidifying liquid as a hollow forming agent, it also involves film formation from the inner surface of the membrane.
  • the uniform membrane has a substantially thicker portion of the separation activity than the asymmetric membrane, and the diffusion resistance in the membrane, the solute, and the The frequency of contact increases, and the transmission performance tends to decrease. This is due to solute deposition and clogging on the uniform film thickness.
  • the inner surface of the hollow fiber is usually a part in contact with blood, and the structure of the inner surface of the hollow fiber is a point to be particularly considered in the above problem.
  • a uniform film of an aromatic polymer there is a problem that a large amount of protein is adsorbed due to its hydrophobic property.
  • the amount of adsorbed protein is larger than that of a cellulose-based uniform film.
  • Patent Document 6 JP-A-9-220455
  • Patent Document 7 JP-A-2000-42383
  • polysulfone resins have relatively high hydrophobicity, they tend to adsorb plasma proteins when they come into contact with blood. For this reason, when producing a blood purification membrane using a polysulfone-based resin, it is common to add a hydrophilic polymer to impart hydrophilicity and improve blood compatibility.
  • PVP polybielpyrrolidone
  • hydrophilic polymer used for such a purpose, polybielpyrrolidone (PVP) is the most common.
  • PVP is a hydrophilic macromolecule, it may elute into the blood, and in some cases, the eluted PVP may cause anaphylaxis-like symptoms in patients.
  • PVP is an effective PVP for hydrophilizing a hydrophobic polymer membrane, it is preferable to minimize the elution amount because of the possibility of causing such side effects.
  • Patent Document 8 JP-A-7-3034
  • Patent Document 9 JP-A-6-339620
  • Patent Document 10 JP-A-9-24261
  • Patent Document 11 JP-A-9-103664
  • Patent Document 12 JP-A-10-66846
  • Patent Document 13 JP-A-10-230148
  • Patent Document 14 JP-A-2000-350926
  • Non-Patent Document 1 Nakayama et al., Proceedings of the 43rd Annual Meeting of the Japanese Society for Dialysis Therapy, p620, 1998
  • Patent Document 15 JP-A-2000-42383
  • Patent Document 16 JP 2000-300663 A
  • Such a material is a synthetic material, it is recognized as a foreign substance by a living body, and various biological reactions occur. For example, when in contact with blood, platelets may adhere and leukocytes may be activated, resulting in poor blood compatibility.
  • Patent Documents 17 and 18 disclose techniques for improving blood compatibility by controlling unevenness of a blood contact surface.
  • the surface irregularities are all defined from values measured by a white interference microscope. Control of the physical properties of the surface is considered to be an effective technique for improving blood compatibility.This approach alone is sufficient because it uses materials that are essentially foreign to living organisms. Blood compatibility is not expected.
  • Patent Document 17 JP-A-2000-126286
  • Patent Document 18 JP-A-11-309353
  • An object of the present invention is to solve the above-mentioned problems, and a hydrophilic polymer which is indispensable for imparting hydrophilicity and which has a problem in safety due to elution is hardly eluted and is in contact with blood. It is an object of the present invention to provide a hollow fiber membrane having excellent performance retention when used as a hollow fiber membrane, that is, a hollow fiber membrane which simultaneously satisfies blood compatibility, safety, and performance retention.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above problems, and as a result, have reached the present invention.
  • the hollow fiber membrane of the present invention has the following configuration.
  • a hollow fiber membrane mainly composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, wherein the content of the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane is 5% by mass or more, bovine blood is used, and the blood flow rate is 200 mL.
  • perfusion was performed at a flow rate of 20 mLZmin / min and (A) mLZ (m 2 -hr-mmHg) at 15 minutes after the start of perfusion, and (B) mLZ (m 2 (Hr.mmHg)
  • the value of (B) / (A) is 65% or more
  • citrate-containing beef blood is sealed in the hollow part of the hollow fiber membrane, and the calcium-containing isotonic solution is added for 10 minutes.
  • a hollow fiber membrane characterized in that coagulation and clogging of the hollow fiber membrane due to coagulation do not occur in the enclosed blood after immersion.
  • the amount of the hydrophilic polymer extracted when the hollow fiber membrane is extracted with a 40% by volume aqueous ethanol solution is 20 mg or less per lm 2 (based on the inner diameter) of the hollow fiber membrane.
  • the hollow fiber membrane according to claim 110 wherein the hollow fiber membrane is used for blood purification.
  • the hollow fiber membrane of the present invention mainly comprises a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, Because the hydrophilic polymer content in the fiber membrane is appropriate, the amount of the hydrophilic polymer extracted when the hollow fiber membrane is extracted with a 40% by volume aqueous ethanol solution is extremely small. Optimized hydrophilic-hydrophobic balance and charge state of the hollow fiber membrane, and excellent blood compatibility with the property that blood in contact with the inner surface of the hollow fiber membrane is unlikely to cause a coagulation reaction It has become possible to obtain a hollow fiber membrane.
  • the hollow fiber membrane of the present invention preferably comprises mainly a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer.
  • the hydrophobic polymer include synthetic polymers such as polyester, polycarbonate, polyurethane, polyamide, polysulfone, polyethersulfone, and polymethylmethacrylate, and cellulosic polymers such as cellulose triacetate and cellulose nitrate. Is done.
  • polysulfone-based polymers such as polysulfone and polyethersulfone are preferable since they are excellent in biocompatibility and can obtain high removal performance of uremic substances.
  • the polysulfone-based polymer referred to here may contain a substituent such as a functional group or an alkyl group.
  • the hydrogen atom of the hydrocarbon skeleton may be substituted with another atom or a substituent such as halogen. These may be used alone or in combination of two or more.
  • hydrophilic polymer polybutylpyrrolidone, polybutyl alcohol, polyethylene glycolone, carboxymethylcellulose, starch, cellulose acetate and the like can be used.
  • polybutylpyrrolidone (PVP) is preferable because it has good compatibility with the polysulfone resin and can easily control the balance between hydrophilicity and hydrophobicity on the blood contact surface. Since the weight average molecular weight of the hydrophilic polymer affects the pore size of the hollow fiber membrane and the crosslinking reaction, it must be arbitrarily selected according to the purpose, but usually about 500 1,500,000 Can be used.
  • the selection of the hydrophilic polymer is, first, good compatibility with the hydrophobic polymer to be used, and secondly, the existence ratio of the hydrophilic polymer on the membrane surface after film formation, that is, the film A force that has the property of staying on the surface.
  • These considerations often depend on the molecular weight of the hydrophilic polymer.However, within the range permitted by the conditions, it is better to use one with a higher molecular weight to reduce the molecular weight due to heat history during the spinning process. It is preferable without worry.
  • As the polyethylene glycol those having a weight average molecular weight of about 300 to 100,000 can be suitably used.
  • the hydrophobic polymer is polyether
  • the hydrophilic polymer is preferably polyvinylpyrrolidone having good compatibility, and the molecular weight of the hydrophilic polymer is preferably high as described above.
  • BASF K-15 molecular weight 10,000 to K-90 (molecular weight 1,200,000) are preferred. More preferably 100,000 1,200,000, even more preferably 250,000 1,200,000, even more preferably 450,000 1,200,000.
  • the hydrophilic polymer is not substantially cross-linked in the hollow fiber membrane, because it promotes release of a trace amount of the hydrophilic polymer from the inner surface of the membrane and enhances blood compatibility.
  • “Not substantially cross-linked” means that the amount of insoluble components in the hollow fiber membrane is 2% by mass or less, as described later.
  • the following hollow fiber membrane blood contacting side surface lm 2 per 20mg of the film hemofiltration stability is at least 65% compatible blood purification performance, performance retained at the time of blood contact using, safety at high levels Heading, the present invention has been reached.
  • the hemofiltration stability is represented by the ratio of water permeability (B) 120 minutes after the start of perfusion / water permeability (A) 15 minutes after the start of perfusion (hereinafter abbreviated as C characteristic value).
  • the amount of the hydrophilic polymer contained in the membrane is large.
  • the elution amount also tends to increase, which is not preferable from the viewpoint of safety. Therefore, the content of the hydrophilic polymer in the entire hollow fiber membrane is preferably 520 mass%, more preferably 6-18 mass%, and more preferably 615 mass%. But even more preferred.
  • the amount of the hydrophilic polymer eluted is preferably 20 mg / (m 2- standard area of the hollow fiber membrane inner diameter).
  • hydrophilic polymer in which a part of the structure has been modified by a treatment such as cross-linking behaves slightly differently from the characteristics originally possessed by the hydrophilic polymer.
  • the hydrophilic polymer contained in the hollow fiber membrane of the present invention is not substantially insolubilized. It is preferably less than 2% by mass with respect to the whole film. It is more preferably less than 1.5% by mass, and even more preferably less than 1% by mass.
  • the hollow fiber membrane of the present invention has a substantially uniform structure inside the membrane as structural features for achieving a high level of both blood purification performance, performance retention during blood contact use, and safety at a high level.
  • the surface has a smooth structure.
  • the elution from the surface can be suppressed relatively low while the content of the hydrophilic polymer as the whole film is high.
  • the detailed mechanism is unknown, it is presumed that this is because there is no porous layer having a rough structure on any of the inner and outer surfaces, and the contained hydrophilic polymer is difficult to escape.
  • substantially uniform structure means that when the cross section of the film is observed with an electron microscope, no structural nonuniformity is observed visually from the surface of the film to the center of the film. .
  • condition that the inner surface of the membrane is smooth means that when the inner surface of the membrane is similarly observed with an electron microscope, submicron-sized pores or streaks (for hollow fiber spinning, That is, this means that streaky unevenness is often observed in the stretching direction, and that no) is observed.
  • the film thickness is 10-40 / im and the inner diameter is 100-300 / im.
  • the film thickness is 10 35 xm, and a still more preferred range is 10-30 zm. If the inner diameter is out of the above range, the blood flow rate during blood perfusion becomes too low or too high, which may lead to a decrease in blood compatibility and performance retention due to adsorption of blood components due to interaction with the membrane surface.
  • the hollow fiber membrane of the present invention is preferably that permeability of water at 37 ° C for 1 one 30mL / (m 2 • hr'mmHg) , sieving coefficient of myoglobin 0.5 005-0. A 4 Les ,. Below this range, the performance as a blood purification membrane is insufficient, and above this range, the performance retention may be reduced.
  • the characteristics of the hollow fiber membrane having excellent blood compatibility are optimized by optimizing the hydrophilic-hydrophobic balance and charge state of the hollow fiber membrane and improving the alignment of pores.
  • Conventionally, as an index indicating blood compatibility there is a method of evaluating the adhesion of platelets to a hollow fiber membrane upon contact with blood.
  • a membrane with very low platelet adhesion is considered to have good apparent blood compatibility, but in fact, even platelets activated by contact with foreign materials are released into the blood. It may be gone. Based on these findings, it was considered that it was not sufficient to evaluate blood compatibility only by evaluating the amount of platelet adhesion, and as a result of intensive studies on the evaluation of blood compatibility, blood was actually enclosed and contacted with the material. It has been found that a method for observing the whole blood, that is, a method for observing the coagulation state of blood is appropriate, and the present invention has been achieved.
  • the sealed blood did not clog the hollow fiber membrane, and the blood extruded from the hollow fiber membrane was uniformly dispersed in physiological saline. Preferably, there is no lump.
  • the evaluation of the compatibility of the hollow fiber membrane with blood in the present invention is performed by the following method.
  • Blood that has been extruded into a Petri dish is not uniform in physiological saline, but is clumped, and is regarded as “coagulation”.
  • the adsorption rate of methylene blue on the hollow fiber membrane is preferably 40% or more and 80% or less.
  • Methylene blue is a cationic compound that has the property of binding when it comes in contact with an anionic substance. It is also possible that methylene blue is physically adsorbed on the membrane surface. Therefore, the methylene blue adsorption rate can be considered as a comprehensive index combining the charge state of the inner surface of the film, the hydrophilic-hydrophobic balance, and the nonspecific adsorption ability.
  • the adsorption rate of methylene blue is in the range of 40% or more and 80% or less, it is considered that the membrane surface condition is optimized and the property becomes excellent in blood compatibility.
  • the negative charge may be too strong, hydrophobic interactions and nonspecific adsorption may increase, blood components may be easily adsorbed, and the blood purification function may have poor stability over time. is there. Furthermore, a strong negative charge induces kinin production in the blood and may result in poor blood compatibility.
  • the methylene blue adsorption rate in the present invention refers to the methylene blue solution by the following method. The values calculated from the methylene blue concentrations in the solution before and after liquid perfusion are shown.
  • the methylene blue adsorption rate is calculated from the following equation.
  • the hydrophobic polymer constituting the hollow fiber membrane of the present invention is hydrophilized by a hydrophilic polymer, and particularly contains about 15 to 40% by mass of the hydrophilic polymer on the blood contact side surface. Is preferred. 17-38% by weight is more preferred 19-36% by weight is even more preferred 21-34% by weight is even more preferred. If the amount is less than 15% by mass, the hydrophilicity is poor and the adsorption and adhesion of proteins and platelets increase, and the production of bradykinin in blood may be accelerated due to the influence of hydrophobic polymers. If it is more than 40% by mass, it may be difficult to suppress the elution of the hydrophilic polymer from the hollow fiber membrane. By controlling the content of the hydrophilic polymer in the vicinity of the inner surface to 15% by mass or more and 40% by mass or less in this way, it is possible to exhibit appropriate performance as a blood purification membrane and to have excellent blood compatibility. .
  • the means for imparting the above-mentioned properties including blood compatibility include making the membrane structure of the hollow fiber membrane uniform, and making the inner surface that is the blood contact surface hydrophilic. To make the content of hydrophilic polymer and hydrophobic polymer appropriate, with appropriate negative charge And smoothing the surface.
  • the spinning dope In order to impart an appropriate negative charge, in the spinning process, when the spinning dope is discharged from outside the double spinneret and the hollow forming agent is discharged from the inside of the double spinneret, the hollow forming agent and the spinning dope are mixed. It is preferable that there be appropriate friction between them, and that static electricity is appropriately suppressed in the running step and the winding step of the hollow fiber membrane during the spinning step. In order to obtain a smooth surface, it is preferable to use a non-coagulable hollow-forming agent and to perform stretching in a coagulation bath.
  • the reduced viscosity A of the hydrophobic polymer is preferably between 0.36 and 0.78.
  • the reduced viscosity is lower than 0.36, that is, when a hollow fiber membrane for blood purification is produced using a hydrophobic polymer having a small molecular weight, the film thickness must be increased because the mechanical strength of the hollow fiber membrane decreases.
  • the compactness of the module which is an advantage of the hollow fiber membrane, such as an increase in the module size, may be impaired.
  • a desired blood purification function may not be obtained, for example, in the selective separation characteristics of a target blood component, a substance permeation resistance in the membrane is increased.
  • the reduced viscosity A of the hydrophobic polymer is more preferably 0.39 or more, more preferably 0.42 or more, and even more preferably 0.45 or more. If the reduced viscosity A of the hydrophobic polymer is greater than 0.78, the solubility in the spinning dope decreases, and a non-polymer solvent is added to the spinning dope to control the phase separation behavior during film formation. In some cases, the means of expressing the blood performance of the blood is restricted. Therefore, the reduced viscosity A is more preferably 0.75 or less, and further preferably 0.72 or less.
  • the mass fraction B of the hydrophobic polymer is desirably between 0.28 and 0.50.
  • the reason for this is that if the mass fraction is too low, the porosity of the hollow fiber membrane after film formation becomes low, and the pores on the inner surface of the hollow fiber membrane become too large or the pores on the outer surface are too small. It becomes easy to become a structure. In this case, a blood purification operation for filtering blood components from the inside to the outside of the hollow fiber membrane is performed. In such a case, clogging of blood proteins and the like may occur, and filtration stability may be deteriorated.
  • the hollow fiber membrane having the above structure also promotes elution of the hydrophilic polymer into the inside of the hollow fiber membrane, so that the elution amount is increased and the safety may be reduced. If the mass fraction is too high, the solubility of the spinning stock solution will decrease and the viscosity will increase, and hollow fiber membranes cannot be produced stably, or hollow fiber membranes cannot be made in a round shape. Molding may be difficult.
  • the more preferable range of the mass fraction B is 0.30 to 0.48, and the more preferable range is 0.32 to 0.45.
  • the product A X B of the reduced viscosity A of the polymer and the mass fraction B is preferably 0.13 or more and 0.25 or less.
  • the reduced viscosity is a value that reflects the size of the polymer per mass.
  • a larger reduced viscosity value indicates a larger molecular weight and a larger molecular spread in a solution system.
  • the content in the spinning dope indicates the content of the polymer in the solution.
  • the product A X B of the reduced viscosity A and the mass fraction B is a value that reflects the volume density of the polymer in the spinning dope and the volume occupied by the polymer.
  • this value by setting this value to 0.13 or more, it is possible to control the uniformity of a uniform film produced from the spinning solution, particularly the control of the pores in the inner surface portion.
  • the AXB value is smaller than 0.13, the uniformity of the film is insufficient from these points. On the other hand, it is found that the membrane tends to be dense on the outer surface and has asymmetry such that the pore size increases on the inner surface. On the other hand, if it is larger than 0.25, the viscosity of the spinning dope becomes too high, and the pressure at the time of discharging from the spinneret becomes high, so that the production of the hollow fiber membrane becomes substantially difficult. More preferably, the AXB value is 0.16 or more and 0.23 or less.
  • a method for producing a blood purification membrane containing a hydrophobic polymer as a main component it is also possible to use a spinning stock solution comprising a mixture with a hydrophilic polymer.
  • a hydrophilic polymer By containing a hydrophilic polymer, water permeability is improved, plasma protein adsorption is suppressed, and platelet activation is suppressed, and characteristics suitable as a blood purification membrane are more easily developed.
  • the hydrophilic polymer is added too much, the elution per unit area of the blood purification membrane increases, so the addition rate (C) in the spinning stock solution is preferably 0.02 0.07.
  • the ratio (C / B) to the hydrophobic polymer is preferably 0.07 0.20.
  • the elution behavior is also affected by the structure of the membrane, and the safety related to the elution is greatly affected. That is, depending on the method of forming the membrane, a membrane having a highly anisotropic structure in which the hollow fiber membrane has dense pores on the outer surface and large pores inside can be obtained. In this case, anisotropy occurs in the elution of the hydrophilic polymer, and selective elution into the inside of the membrane occurs. This poses a safety disadvantage in a hollow fiber type blood purifier that circulates blood inside the hollow fiber membrane. Therefore, in the present invention, it is possible to form a dense membrane structure and reduce elution of the membrane-containing components into the inner portion of the hollow fiber membrane by using the spinning solution.
  • a common solvent and a non-solvent of at least one polymer are mixed at a desired concentration with a hydrophobic polymer or a hydrophilic polymer at a desired concentration, and heated to a uniform state.
  • the heat history at the time of dissolving the spinning stock solution is preferably 180 ° C. or less because it affects the crosslinking reaction of the hydrophilic polymer. It is more preferable that the temperature is 160 ° C or lower.
  • Caro The product of the heating temperature and the heating time is preferably 1600 ° Ch or less. When the heating product at the time of dissolution is 100 ° C or less, dissolution of the spinning solution is insufficient, and a uniform hollow fiber membrane may not be obtained.
  • the heating product at the time of dissolving the spinning dope is more preferably 200 ° Ch. Or more, further preferably 300 ° Ch. Or more, and still more preferably 400 ° Ch. Or more.
  • the heating product at the time of dissolving the spinning stock solution is more preferably 1500 ° Ch or less, more preferably 1400 ° Ch or less, and still more preferably 1300 ° Ch or less.
  • a hollow forming agent (inner solution) used in the production of a hollow fiber membrane a material which hardly solidifies a hydrophobic polymer solution.
  • a polymer solution (raw spinning solution) as a raw material and a hollow forming agent (inner solution) are discharged from a double-tube nozzle and guided to the coagulation bath through an idle section.
  • a dry-wet spinning method of coagulating, winding after a washing step is adopted.
  • a hollow fiber membrane comprising a polysulfone-based polymer and a hydrophilic polymer as main components
  • an aqueous liquid that solidifies a hydrophobic polymer as a hollow-forming agent.
  • the spinning stock solution first starts coagulation on the inner surface of the hollow fiber membrane, and then passes through the idle portion (air gap) and is immersed in a coagulation bath. Therefore, the inner surface of the hollow fiber is inevitably dense and the outer surface has a rough heterogeneous structure.
  • the hydrophilic polymer is easily eluted from the diffused layer on the outer surface during the washing step, so that even if the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning solution is increased, the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane obtained is not affected. The content is likely to decrease.
  • the spinning stock solution having a low coagulation liquid when used as the inner solution, the coagulation in the idle portion is gentle, and the coagulation of the spinning stock solution on the inner surface of the hollow fiber membrane proceeds rapidly. Without it, it tends to have a homogeneous structure. For this reason, since the outer surface is not as rough as when the coagulation-based internal solution is used, desorption of the hydrophilic polymer in the washing step is slight. That is, when the hollow fiber membrane is prepared by such a method, the content of the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane becomes relatively high.
  • the coagulating liquid is a mixture of a coagulating liquid of a spinning stock solution and a non-coagulating or non-coagulating liquid of a spinning stock solution, and the temperature of the coagulating solution is relatively low.
  • the coagulation liquid is a mixed liquid of a solvent and water, and the solvent concentration is preferably 510-70% by mass, and more preferably the solvent concentration is 765% by mass.
  • the temperature of the coagulating liquid is more preferably 0 35 ° C, still more preferably 0 30 ° C, and still more preferably 525 ° C.
  • a spinning solution is discharged from a double-tube type nozzle together with a hollow forming agent, and is introduced into a coagulation bath through an idle portion to be coagulated.
  • the linear velocity of the hollow forming agent and the linear velocity of the raw spinning solution immediately after being discharged from the nozzle are in the relationship of the linear velocity of the hollow forming agent> the linear velocity of the raw spinning liquid, the hollow fiber inner surface and the hollow fiber are formed. It is preferable because shearing force acts on the interface of the agent, friction occurs, and an appropriate charge is applied. More preferably, the discharge speed of the hollow forming agent is 3 to 10 times the discharge linear speed of the spinning stock solution.
  • the spinning stock solution discharge speed is preferably 10,000 cm / min or less. If the spinning stock solution discharge speed is higher than this, there is a possibility that the pressure loss of the nozzle becomes large and the discharge unevenness occurs to make the spinning unstable or the film structure uneven.
  • the discharge linear velocity and the linear velocity ratio can be calculated by the following equation.
  • the hollow forming agent is preferably a non-coagulable liquid with respect to the spinning dope, for example, liquid paraffin, isopropyl myristate, etc., or a mixture thereof, and a mixture thereof with dimethylformamide (DMF).
  • a non-coagulable liquid with respect to the spinning dope for example, liquid paraffin, isopropyl myristate, etc., or a mixture thereof, and a mixture thereof with dimethylformamide (DMF).
  • DMAc Dimethylacetamide
  • DMS ⁇ dimethyl sulfoxide
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • these Non-coagulable liquid hollow forming agents are preferred because they slow the coagulation reaction on the inner surface and improve the smoothness of the inner surface of the membrane.
  • the air gap length is preferably 20 to 300 mm, more preferably 25 to 250 mm force S, more preferably 30 to 200 mm force S, and even more preferably 35 to 180 mm. If the air gap length is too long, fusing due to yarn breakage or yarn sway is likely to occur, and spinning stability may decrease. On the other hand, if the air gap length is too short, the progress of the phase separation becomes insufficient, so that a uniform pore diameter may not be obtained.
  • the hollow fiber membrane is stretched by 5 to 30% in the coagulation bath.
  • the stretching is the speed ratio calculated from the roller speed at the entrance of the coagulation bath (spinning speed VI) and the roller speed at the exit of the coagulation bath (spinning speed V2) as (V2-VI) / VI. It is.
  • the stretching step is preferably performed in the middle stage of coagulation, and is preferably performed at a stage of 0.23.0 sec after the hollow fiber membrane is immersed in the coagulation bath. In this process, the solvent is not completely removed from the film, but the polymer is still in a solvated state, and the film formation can be controlled without extreme molecular orientation or strain due to stretching.
  • the hollow fiber composed of the spinning solution is formed in a dense polymer gelled state so as to have a high degree of uniformity. For this reason, as a means for expressing the smoothness of the membrane surface and the membrane permeation performance, by controlling the pores by stretching, appropriate permeation performance as a blood purification membrane is exhibited. Stretching is preferably 5% to 30%. If it is less than 5%, the formation of pores is insufficient, and the desired permeation performance cannot be obtained. Further, if the stretching is performed more than 30%, the orientation and flattening of the pores accompanying the stretching increase, the adsorption of blood components and the increase in clogging due to the decrease in smoothness of the inner surface occur, and the separation characteristics deteriorate. It can happen. The more preferred stretching is 25% or less, further preferably 20% or less, and even more preferably 15% or less.
  • the fact that the pore shape on the inner surface of the present invention has a structure with high uniformity means that there is no deformation of the sponge structure. This can be achieved by delicately controlling conditions such as control of the linear velocity of the agent and stretching in a coagulation bath. Furthermore, the high uniformity of the pore diameter means that there are few pores such as voids with small variation in pore diameter.
  • the holes of the hollow fiber membrane of the present invention are uneven. This means that many holes that are not formed are arranged in an orderly manner.
  • the hydrophilic-hydrophobic balance of the hollow fiber membrane is optimized in the washing step. Further, it is preferable to fix the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane by adjusting the drying conditions appropriately. In the washing step, excess hydrophilic polymer that could not be fixed in the coagulation bath is washed away, and the localization and swelling of the hydrophilic polymer existing on the membrane surface to the surface are promoted.
  • the degree of physical interaction between the hydrophobic polymer and the hydrophilic polymer that is, the degree of entanglement between the hydrophobic polymer chain and the hydrophilic polymer chain is increased, and Gender balance can be maintained.
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath is guided into a washing tank with RO water of 30 ° C or higher and passed therethrough for 60 seconds or more.
  • the RO water used is tap water purified by an RO device and preferably has a specific resistance of 0.3 to 2 ⁇ ⁇ cm, and a specific resistance of 0.4 to 1.9 ⁇ ⁇ cm. preferable.
  • 0.5-1.7 M ⁇ cm force S is more preferable, and 0.7-1.5 ⁇ cm is even more preferable.
  • the temperature of the washing tank is preferably 90 ° C or less. More preferably, the temperature is 3580 ° C, more preferably 3575 ° C, and still more preferably 3560 ° C.
  • the static electricity on the film surface is mainly generated by drying and friction.
  • the concentration of the aqueous glycerin solution used for the glycerin treatment is preferably 10 to 70% by mass, more preferably 15 to 65% by mass.
  • the static elimination process is performed by using a static eliminator that generates positive and negative to neutralize the static electricity of the membrane by giving ions of the opposite polarity to the charge polarity of the hollow fiber membrane according to the charge amount of the membrane.
  • a static elimination device incorporating an ion current control method.
  • the Ion Current Control method detects the ion current generated by the potential difference between the charged object and the earth electrode of the static eliminator, grasps the charged state of the charged object, and generates ions of the opposite polarity according to the amount of charge.
  • rollers and guides include Teflon®, Bakelite®), stainless steel, and plastic, but stainless steel that minimizes friction with the hollow fiber membrane is suitable.
  • the contact portion has a smooth curved surface in order to minimize friction with the hollow fiber membrane. It is also preferable to provide a ground.
  • the composition does not dry completely during drying. Specifically, it is preferable to stop drying at a moisture content equal to or higher than the equilibrium moisture content of the hydrophobic polymer.
  • polyethersulfone preferably has a water content of 2.1% by mass or more. When the water content is 2.1% by mass or more, the degree of entanglement between the hydrophobic polymer and the hydrophilic polymer is appropriate and the elution of the hydrophilic polymer during blood purification is reduced, as described above. I like it. If the water content is too high, bacteria may proliferate during storage of the hollow fiber membrane, or when the ends are bonded with urethane resin or the like in the production of the module, the resin and water in the membrane may react and foam.
  • the water content is preferably 15% by mass or less. It is more preferably at most 12% by mass. More preferably, the content is 10% by mass or less.
  • the drying temperature is preferably between 50 ° C and 100 ° C, more preferably between 60 ° C and 90 ° C. If the drying temperature is too high, the hydrophilic polymer may be thermally degraded and decomposed, increasing the amount of eluted material. On the other hand, if the drying temperature is too low, the cost of producing the hollow fiber membrane may increase because the drying time is extended. Further, as a measure for preventing overdrying, a glycerin aqueous solution as described later may be attached to the film surface and then dried. Example
  • Hollow fiber membrane 1 Immerse Og in 100 ml of water and heat in a 70 ° C water bath for 1 hour to prepare a test solution. Measure the absorbance of the test solution in the wavelength range of 220-350 nm. In the approval criteria for artificial kidney device manufacturing, the standard under these conditions is set to less than 0.1.
  • the hollow fiber membrane After arranging the hollow fiber membrane on the double-sided tape, cut it in the direction of the fiber axis with a cutter, spread it out so that the inner surface of the hollow fiber membrane is exposed, and use X-ray photoelectron spectroscopy (ESCA) as a sample. At a photoelectron escape angle of 45 degrees.
  • ESA X-ray photoelectron spectroscopy
  • Insoluble component content 100 X (insoluble component mass) / (hollow fiber membrane mass)
  • the specific resistance of water is calculated from the electric conductivity measured by an electric conductivity meter (CM-40V manufactured by Toa Denpa Kogyo Co., Ltd.).
  • the hollow fiber membrane was dissolved in an appropriate solvent, and ⁇ -NMR was measured.
  • the peak derived from the hydrogen atom (HI) contained in the hydrophobic polymer and the hydrogen atom (HI) contained in the hydrophilic polymer were measured. H2) was determined (this area ratio was referred to as al: a2).
  • the molecular weight of the repeating unit of the hydrophobic polymer is Ml
  • the number of al in the repeating unit is nl
  • the molecular weight of the repeating unit in the hydrophilic polymer is M2
  • the number of a2 in the repeating unit is n2.
  • the content of the hydrophilic polymer was calculated by the following equation.
  • Hydrophilic polymer content (%) ((a2 / n2) X M2 X 100) / ((al / nl) X Ml + (a2 / n2) X M2)
  • the extraction test with a 40% by volume aqueous ethanol solution was performed according to the following procedure. After flushing by flowing 400 mL of pure water inside the hollow fiber of the hollow fiber membrane module, the pure water in the module was replaced with a 40% by volume aqueous ethanol solution. The inside of the module case outside the hollow fiber was also filled with a 40% by volume aqueous ethanol solution and sealed. After circulating 200 mL of 40% by volume ethanol at 150 mL / min for 1 hour under the condition of 40 ° C for 1 hour, the circulated 40% by volume aqueous ethanol solution was recovered, and its PVP concentration was measured. To It was measured.
  • PVP concentration was measured by the method of K. Mueller (K. Mueller, Pharm. Acta. Helv., 43, 107 (1968)). That is, cunic acid and iodine solution were added to the sample, the absorbance was measured, and the concentration was determined by a calibration curve obtained from PVP of known concentration. Here, when measuring the concentration, it is necessary to dilute it by a factor of 2 or more to avoid inhibition of color development by ethanol.
  • both sides of the inside and outside of the membrane were filled with pure water. Pressure is applied by pure water from the module entrance leading to the inside of the membrane, causing a pressure difference between the inside and the outside of the membrane, that is, a transmembrane pressure difference. The amount of water was measured. At four different transmembrane pressure differences, the water permeability for one minute was measured, plotted on the two-dimensional coordinates of the transmembrane pressure difference and the water permeability, and the slopes of the approximate straight lines were obtained as numerical values. This value was multiplied by 60 and divided by the membrane area of the hollow fiber membrane module to determine the water permeability of the hollow fiber membrane (hereinafter abbreviated as UFR. The unit is mL / (m 2 -hr-mmHg)).
  • MFR Permeability in the bovine blood system
  • filtration was performed from the outside of the hollow fiber membrane at a flow rate of 20 mL / min.
  • Each myoglobin concentration (Ci, Co, Cf) was determined from the absorbance at 408 nm.
  • the solution was filtered through a sintered filter having a pore size of 40 zm to remove impurities, and kept as a spinning solution at 120 ° C.
  • This spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and at the same time, liquid paraffin, which was non-coagulable with respect to the spinning dope, was discharged as a hollow forming agent.
  • Discharge area hollow forming agent the spinning solution, respectively 9.5 X 10- 5 cm 2, 39.3 X 10- 5 cm 2, discharge rate is hollow forming agent, each spinning solution 2.40 ml / min, so was 1.90 ml / min
  • the linear velocities immediately after discharge were 25263 cmZmin and 4835 cmZmin, respectively, for the hollow forming agent and the spinning dope. I got it.
  • the linear velocity ratio was 5.2.
  • the spinning solution / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C through an 80 mm dry section from the die to the coagulation bath to coagulate. The draft ratio at this time was 30.
  • a 15% aqueous solution of NMP was used for the coagulation bath.
  • a hollow fiber membrane was formed through a 20% stretching step.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and mouthpiece.
  • the course was adjusted in the coagulation liquid using a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath was introduced into a washing bath composed of RO water at 40 ° C and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and solvent.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core with a winder at a speed of 75 m / min while removing static electricity by a static elimination blower (Infarction static elimination blower SJ-F020 manufactured by KEYENCE CORPORATION). All the water used in the spinning process was RO water, and the specific resistance was ⁇ . ⁇ .
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 199.2 ⁇ m, the film thickness was 14.8 ⁇ m, and the water content was 2.2% by mass.
  • PES 50200P, Sumika Chemtex, 0.52 reduced viscosity
  • PVP K_90
  • the mixture was stirred at 140 ° C. for 9 hours and dissolved to form a uniform solution.
  • the heating product of the dissolution of the spinning dope was 1260 ° Ch.
  • the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the spinning dope was 10.5% by mass.
  • the spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 125 ° C, and simultaneously, non-coagulating liquid paraffin was discharged as a hollow forming agent to the spinning dope.
  • the linear velocity ratio was 5.1.
  • the spinning solution Z hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 10 ° C through a 40 mm dry portion from the die to the coagulation bath to coagulate.
  • the coagulation bath used was a 40 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution.
  • a hollow fiber membrane was formed through a 10% stretching step.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller.
  • the course in the solidified liquid was adjusted with a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath was introduced into a washing bath consisting of R ⁇ water at 40 ° C and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and solvent.
  • glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air dryer at 70 ° C. for drying.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core with a winder at a speed of 75 m / min while removing static electricity by a static elimination blower (Inflation static elimination blower SJ-F020 manufactured by KEYENCE CORPORATION).
  • the water used in the spinning process was all RO water, and the specific resistance was l.OM Q cm.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.0 ⁇ m, the film thickness was 15.1 ⁇ m, and the water content was 2.1% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane was subjected to the same modular processing as in Example 1 and subjected to the same treatment, and then used for various tests. The results are shown in Table 1.
  • PES Sumika Chemtex Co., Ltd., reduced viscosity 0.408
  • PVP K_90
  • the ratio of hydrophilic polymer to hydrophobic polymer in the spinning dope was 20% by mass.
  • the solution was filtered with a sintered filter having a pore size of 40 zm to remove impurities, and kept as a spinning stock solution at 120 ° C.
  • This spinning dope is discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and simultaneously with the spinning dope.
  • Liquid paraffin which is non-coagulable, was discharged as a hollow forming agent.
  • Discharge area hollow shaped Naruzai each spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2, the discharge amount of the hollow forming agent, each spinning yarn stock, 2.31 ml / min, with 0.85 ml / min Therefore, the linear velocities immediately after the ejection were 1132 cm / min and 315 cmZmin, respectively, for the hollow forming agent and the spinning dope.
  • the linear velocity ratio was 3.6.
  • the spinning solution Z hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C through a 100 mm dry section from the die to the coagulation bath to coagulate. For the coagulation bath, a 10 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution was used.
  • a 7% stretching step was performed to form a hollow fiber membrane.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller. Furthermore, the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulated liquid by a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was led to a washing bath consisting of 50 ° C RO water and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and the solvent. After passing through a 30% by mass glycerin aqueous solution bath, glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air drier at 70 ° C. for drying.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 m / min by a winder while removing static electricity by a static elimination blower (Infarcted static elimination blower SJ-F020, manufactured by KEYENCE CORPORATION). All the water used in the spinning process was RO water, and the specific resistance was ⁇ . ⁇ .
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.2 ⁇ m, the film thickness was 15.1 ⁇ m, and the water content was 2.3% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane was subjected to the same modular processing as in Example 1 and subjected to the same treatment, and then used for various tests. The results are shown in Table 1.
  • the solution was filtered with a sintering filter having a pore size of 40 xm to remove impurities to obtain a spinning stock solution, which was kept at 120 ° C.
  • the spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and at the same time, non-coagulating liquid paraffin was discharged as a hollow forming agent to the spinning dope.
  • Discharge area hollow shaped Naruzai each spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X
  • the discharge amount is hollow forming agent, spinning Since the stock solution was 2.31 ml / min and 0.85 ml / min, respectively, the linear velocities immediately after ejection were 1132 cm / min and 315 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the spinning stock solution.
  • the linear velocity ratio was 3.5. Die force
  • the spinning solution Z hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C through a 100 mm dry section up to the coagulation bath to coagulate. For the coagulation bath, a 10 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution was used.
  • a hollow fiber membrane was formed through a 15% stretching step.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller. Furthermore, the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulated liquid by a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was led to a washing bath consisting of 50 ° C RO water and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and the solvent. After passing through a 30% by mass glycerin aqueous solution bath, glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air drier at 70 ° C. for drying.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 mZmin by a winder while removing static electricity by a static elimination blower (Inflation static elimination blower SJ-F020 manufactured by KEYENCE CORPORATION). All the water used in the spinning process was RO water, and the specific resistance was ⁇ . ⁇ .
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.1 ⁇ m, the film thickness was 15.0 ⁇ m, and the water content was 2.2% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane was subjected to the same modular processing as in Example 1 and subjected to the same treatment, and then used for various tests. The results are shown in Table 1.
  • NMP NMP
  • the heating product for dissolving the spinning stock solution was 1200 ° Ch.
  • the solution was filtered through a sintered filter having a pore size of 10 xm to remove impurities, and kept as a spinning solution at 120 ° C.
  • the spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and at the same time, non-coagulating liquid paraffin was discharged as a hollow former to the spinning dope.
  • Discharge area hollow forming agent, respectively spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2, the discharge amount of the hollow forming agent, respectively spinning solution was 2.30ml / min, 0.90ml / min Therefore, the linear velocities immediately after the ejection were 1127 cm / min and 333 cmZmin, respectively, for the void forming agent and the spinning stock solution.
  • the linear velocity ratio is 3.4 Met. Die force
  • the raw spinning solution / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C via a 200 mm dry section up to the coagulation bath to coagulate. For the coagulation bath, a 15% by mass NMP aqueous solution was used.
  • a hollow fiber membrane was formed through an 80% stretching step.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller. Furthermore, the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulated liquid by a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was led to a washing bath consisting of 50 ° C RO water and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and the solvent. After passing through a 30% by mass glycerin aqueous solution bath, glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air drier at 70 ° C. for drying.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 mZmin by a winder while removing static electricity by a static elimination blower (Inflation static elimination blower SJ-F020 manufactured by KEYENCE CORPORATION). All the water used in the spinning process was RO water, and the specific resistance was ⁇ . ⁇ .
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.7 ⁇ m, the film thickness was 15.1 ⁇ m, and the water content was 2.1% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane was subjected to the same modular processing as in Example 1 and subjected to the same treatment, and then used for various tests. The results are shown in Table 1.
  • the solution was filtered through a sintered filter having a pore size of 40 xm to remove impurities to obtain a spinning stock solution, which was kept at 120 ° C.
  • This spinning solution was discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and at the same time, nitrogen was discharged as a hollow forming agent.
  • Discharge area hollow forming agent respectively spinning solution, 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2, the discharge amount of the hollow forming agent, respectively spinning solution, 2.28 ml / min,
  • the linear velocities immediately after ejection were 1116 cm / min and 325 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the spinning dope.
  • the linear velocity ratio at this time was 3.4. From the base The spinning solution / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C. through a 20 mm dry portion up to the coagulation bath to coagulate. The draft ratio at this time was 25. Coagulation bath is mass. ⁇ ! ⁇ An aqueous solution was used. It was formed as a hollow fiber membrane without stretching in a coagulation bath. The course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller.
  • the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulation liquid by a stainless steel guide.
  • Coagulation bath power The raised hollow fiber membrane was led to a washing bath consisting of 50 ° C tap water and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and solvent. After passing through a 30% by mass glycerin aqueous solution bath, glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air dryer at 70 ° C. for drying treatment.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core with a winder at a speed of 75 mZmin.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.5 ⁇ m, the film thickness was 14.9 ⁇ m, and the water content was 2.1% by mass.
  • Example 1 The modularization and evaluation were performed in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. Since the hollow-forming agent was nitrogen and not a liquid, it was not possible to control the negative charge appropriately, as friction with the interface with the spinning solution was not likely to occur. Furthermore, since tap water was used in the washing process, the surface charge could not be controlled. Due to the short air gap length and the absence of the drawing step in the coagulation bath, it was not possible to optimize the state of the inner surface of the hollow fiber membrane where the inner surface structure was not uniform.
  • the membrane structure was a non-uniform structure having a slightly sparse structure near the inner surface of the hollow fiber. Therefore, it is considered that the elution amount of PVP in the elution test with 40% ethanol by volume was high.
  • the heating product for dissolving the spinning stock solution at this time was 1350 ° Ch.
  • the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the spinning dope was 8.1% by mass.
  • the solution was filtered through a sintered filter having a pore size of 20 xm to remove impurities, and kept at 120 ° C as a spinning stock solution.
  • the spinning dope / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C via a 20 mm dry portion from the die to the coagulation liquid to coagulate.
  • the draft ratio at this time was 25.
  • the coagulation bath used was a 15 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution. It was stretched by 20% in a coagulation bath to form a hollow fiber membrane.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller. Further, the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulation liquid by a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled out of the coagulation bath was led into a washing bath with RO water (specific resistance: 1.0 M ⁇ cm) at 50 ° C and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and solvent.
  • RO water specific resistance: 1.0 M ⁇ cm
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core with a winder at a speed of 75 m / min.
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 189.5 ⁇ , the film thickness was 16.9 ⁇ , and the water content was 1.9% by mass.
  • the heating product for dissolving the spinning stock solution at this time was 1350 ° Ch.
  • the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the spinning dope was 8.1% by mass.
  • Discharge area hollow forming agent, respectively spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2, the discharge amount of the hollow forming agent, respectively spinning solution was 10.2ml / min, 1.20ml / min Therefore, the linear velocities immediately after the discharge were 5000 cm / min and 444 cm / min for the hollow forming agent and the spinning dope, respectively, and the ratio of the linear velocities immediately after the discharge was 11 times.
  • the spinning solution / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C through a 20 mm dry portion from the die to the coagulation bath to coagulate. For the coagulation bath, an aqueous solution of 15 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ was used.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 m / min with a winder.
  • a speed of 75 m / min with a winder When the inner diameter and the film thickness of the obtained hollow fiber membrane were measured, both the film thickness and the pore diameter were irregular.
  • the water content was 1.8% by mass.
  • the modularization and evaluation were performed in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
  • the ratio of the linear velocity immediately after the discharge (linear velocity of the hollow forming agent / linear velocity of the undiluted spinning solution) was as high as 11 times, and stable spinning was not possible. It is considered that the result was poor blood compatibility.
  • the eluate was higher than the standard because of over-drying.
  • the heating product for dissolving the spinning stock solution at this time was 1350 ° Ch.
  • the ratio of the hydrophilic polymer to the hydrophobic polymer in the spinning dope was 1.1% by mass.
  • a pore size of 40 xm The mixture was filtered through a sintering filter to remove impurities and used as a spinning solution, and kept at 120 ° C.
  • This spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 120 ° C, and at the same time, liquid paraffin was discharged as a hollow forming agent.
  • Discharge area hollow forming agent, respectively spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2
  • the discharge amount of the hollow forming agent, respectively spinning solution was 2.50ml / min, 1.10ml / min Therefore, the linear velocities immediately after the discharge were 1225 cm / min and 407 cm / min for the hollow forming agent and the spinning dope, respectively. Therefore, the linear velocity ratio was 3.0.
  • the spinning solution / hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 35 ° C through a 10 mm dry portion from the die to the coagulation bath to coagulate.
  • a 15 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution was used for the coagulation bath. It was stretched by 50% in a coagulation bath to form a hollow fiber membrane.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction using stainless steel guides and rollers.
  • the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulation liquid by a stainless steel guide.
  • Coagulation bath power The pulled-up hollow fiber membrane was introduced into a water washing bath with 50 ° C RO water (specific resistance: 1.1 M ⁇ cm) and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and solvent. After passing through a 30% by mass glycerin aqueous solution bath, the surface was coated with glycerin, and then guided into a hot air dryer at 70 ° C. for drying. The dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 m / min with a winder. The inner diameter and thickness of the obtained hollow fiber membrane were 202.3 / im and 15.6 / im, respectively. The water content was 1.7% by mass.
  • the modularization and evaluation were performed in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1.
  • the ratio of PVP and PES in the spinning solution is as low as 1.1.
  • the dry part from the die to the coagulation bath is as short as 10mm.
  • the coagulation bath temperature is as high as 35 ° C. Was insufficient, and the amount of PVP on the inner surface was low.
  • the stability of hemofiltration was also low.
  • the heating product for dissolving the spinning stock solution was 1200 ° Ch.
  • High hydrophilicity for hydrophobic polymers in spinning dope The ratio of the molecules was 9.9% by mass.
  • the solution was filtered through a sintering filter having a pore size of ⁇ to remove impurities, and kept as a spinning solution at 120 ° C.
  • This spinning dope was discharged from a double annular slit die heated to 125 ° C, and at the same time, liquid paraffin, which was non-coagulable with respect to the spinning dope, was discharged as a hollow forming agent.
  • Discharge area hollow forming agent, respectively spinning solution 2.04 X 10- 3 cm 2, 2.70 X 10- 3 cm 2, the discharge amount of the hollow forming agent, respectively spinning solution was 2.33ml / min, 0.93ml / min Therefore, the linear velocities immediately after the discharge were 1142 cm / min and 344 cmZmin, respectively, for the void forming agent and the spinning dope.
  • the linear velocity ratio was 3.3.
  • the spinning stock Z hollow forming agent was dropped into a coagulation bath controlled at 25 ° C through a 40 mm dry section from the die to the coagulation bath to coagulate. For the coagulation bath, a 15 mass ° / ⁇ ⁇ ⁇ aqueous solution was used.
  • a 7% stretching step was performed to form a hollow fiber membrane.
  • the course to the coagulation bath was adjusted in the liquid surface direction with a stainless steel guide and roller. Furthermore, the course of the hollow fiber membrane was adjusted in the coagulated liquid by a stainless steel guide.
  • the hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was led to a washing bath consisting of 50 ° C RO water and immersed and passed through for 90 seconds to remove excess PVP and the solvent. After passing through a 35% by mass glycerin aqueous solution bath, glycerin was applied to the surface, and then guided into a hot air dryer at 70 ° C. for drying treatment.
  • the dried hollow fiber membrane was wound around a bobbin core at a speed of 75 m / min by a winder while removing static electricity by a static elimination blower (Infarcted static elimination blower SJ-F020, manufactured by KEYENCE CORPORATION). All the water used in the spinning process was RO water, and the specific resistance was ⁇ . ⁇ .
  • the inner diameter of the obtained hollow fiber membrane was 200.5 ⁇ m, the film thickness was 15.2 ⁇ m, and the water content was 2.2% by mass.
  • the obtained hollow fiber membrane was subjected to the same modular processing as in Example 1 and subjected to the same treatment, and then used for various tests. The results are shown in Table 1.
  • the weight fraction of the hydrophobic polymer in the spinning solution is as low as 0.23, the inner surface of the membrane becomes sparse and heterogeneous, resulting in low stability in hemofiltration and extraction with 40% Et ⁇ H. It is probable that the number increased.
  • the hollow fiber membrane of the present invention contains a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, and the content of the hydrophilic polymer in the hollow fiber membrane, and extraction of the hollow fiber membrane with a 40% by volume aqueous ethanol solution.
  • the amount of eluted hydrophilic polymer extracted in this process is within the specified range, and the C characteristic value is within the specified range, achieving high levels of performance retention and safety when used in contact with blood. I have. Therefore, it can contribute to the development of industry because it can be applied to regular short-term blood purification treatment for treating kidney disease and continuous blood purification treatment for acute and severe diseases.

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Abstract

【課題】　疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸型血液浄化器において、膜からの溶出物が少なく安全性に優れ、血液との接触による性能安定性に優れ、かつ血液適合性に優れた膜を提供する。 【解決手段】　疎水性高分子と親水性高分子を溶解してなる紡糸原液について、最適な高分子組成とし、ノズルから中空形成液とともに吐出し空走部を経て凝固浴内に導く際、中空形成剤の吐出線速度＞紡糸原液の吐出線速度とし、凝固浴内で延伸を掛けながら中空糸膜を凝固させることにより、膜構造と内表面の孔の均一性が高く、親水性と疎水性とのバランスが良く、膜からの溶出物が少なくかつ血液適合性に優れた中空糸膜を得ることが可能となることを見出した。

Description

明 細 書
ポリスルホン系選択透過性中空糸膜およびその製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、血液透析、血液濾過、血液透析濾過などの血液浄化療法に用いられる 血液浄化膜に関するものである。とくに、膜からの溶出物が少なく安全性に優れ、か つ安定な選択分離特性の維持でき、血液適合性が良好な均一膜構造の中空糸膜 およびその製造方法に関するものである。
^景技術
[0002] 血液浄化用中空糸膜は、その膜構造の特徴により大きく 2種類に分類される。一つ は膜全体がほぼ均等な孔径からなり、電子顕微鏡などでの観察によっても明瞭な多 孔質構造を持たない均一膜であり、もう一方は膜の表面部、特に血液と接触する面 に緻密層を有し、他の部分が明瞭な多孔質あるいは巨大空洞部からなる非対称膜 である。前者の均一膜は、膜全体で分離活性および膜の機械強度を担うのに対して 、非対称膜は、緻密層を主体としての分離活性を持ち、他の部分 (支持層）が膜の機 械強度を担う。
[0003] 均一構造の血液浄化膜としての利点は、膜の厚みが薄くても強度を保持できること から、膜の厚みを薄くし、溶質の膜透過抵抗を低減させることができ、かっ血液浄化 器の大きさをコンパ外にすることが可能である。また、膜厚部全体で分離活性を担う ため、透析液中の汚染物質 (細菌や発熱性物質など）の血液への侵入 (逆拡散、逆 濾過）の危険性が低減される。
[0004] 一方、非対称構造膜は、膜の血液接触面の薄い緻密層を主体として物質分離をお こなうため、膜を溶質が透過する際の摩擦抵抗が小さぐ濾過特性に優れる。しかし ながら、膜の機械的強度保持のために厚い支持層が必要となり、膜厚は厚くなる。し たがって、透析器は大きくなり、また透析液側の孔径は極めて大きなものとなり透析 液から血液中への汚染物質の浸入の危険性が高まる。
[0005] 従来技術において、血液透析膜に使用される膜素材とその構造においては、以下 のように分類される。均一膜は、セルロース、酢酸セルロース、ポリメチルメタタリレート 、エチレン-ピニルアルコール共重合体などからなり、非対称膜では、ポリスルホン系 ポリマーと親水性ポリマーのブレンド、芳香族ポリアミドなどの芳香族系高分子が主体 となっている。一部では、セルロース系高分子での非対称膜化 (例えば、特許文献 1 、 2参照）、ポリスルホン系高分子での均一膜化（例えば、特許文献 3、 4、 5参照）など の技術も開示されているが、必ずしも血液浄化膜としての性能、安全性、生産性を十 分に達成してレ、るものではなレ、。
特許文献 1：特許第 3253867号公報
特許文献 2：特許第 3253885号公報
特許文献 3：特開昭 59-112027号公報
特許文献 4：特開平 9-220455号公報
特許文献 5：特開 2000-42383号公報
[0006] また、製造方法と膜構造の関係は、主に中空糸膜を製造する際の、凝固液との接 触過程に左右される。高分子溶液からなる紡糸原液は、凝固液との接触により、溶液 中の高分子成分と溶媒成分の相分離、それに続く高分子成分のゲル化、析出により 膜が形成される。すなわち、紡糸原液をノズノレより吐出し、膜形成を行わせるための 凝固のプロセスの違いも膜構造を決める要因となる。均一膜では、中空形成剤として 非凝固性のものを用い、中空糸を凝固浴に吐出し、外表部からの凝固により膜を形 成させる。このプロセスでは、まず凝固液と接触する膜外表部の凝固が始まり、次第 に膜内表部に至る膜形成となる。一方、非対称膜は中空形成剤に凝固性の液体を 用いるため、膜内表部からの膜形成も伴う。
[0007] 膜の分離性能の観点から均一膜、非対称膜を比較すると、均一膜は非対称膜に比 ベ分離活性の実質的な膜厚部が厚くなり、膜中の拡散抵抗および溶質と膜との接触 頻度が上昇し透過性能の低下を起こしやすい。これは、均一膜の膜厚部への溶質の 堆積、 目詰まりによるものである。均一膜において、この性能の経時劣化を防ぐ観点 から、膜厚部に血液中のアルブミン、グロブリンなどのタンパク成分の侵入を防ぐこと と、タンパクの吸着による目詰まりを防ぐことの 2点が必要である。中空糸型の血液浄 化膜においては、通常、中空糸の内表面部が血液と接する部分であり、中空糸の内 表面部の構造が上記課題においては特に考慮すべき点となる。 [0008] 芳香族系高分子の均一膜においては、その疎水性特性によりタンパク吸着が多い ことが問題となる。例えば、特許文献 6、 7に記載の膜では、タンパク吸着量が、セル ロース系均一膜に比して多い。これは、膜の均一性が十分とは言えず、膜の内表面 部の細孔がアルブミンの侵入を阻止できるほど、十分に制御されていないこと、親水 性高分子が含有されてはいるが含有率が不十分であり、膜の疎水特性が強いことに よると考免られる。
特許文献 6：特開平 9-220455号公報
特許文献 7：特開 2000-42383号公報
[0009] ポリスルホン系樹脂は比較的疎水性が強レ、ため、血液と接触した際に、血漿タンパ ク質を吸着しやすい傾向がある。このため、ポリスルホン系樹脂を用いて血液浄化膜 を製造する場合には、親水性を付与して血液適合性を向上させるため、親水性高分 子を添加するのが一般的である。
[0010] また、前述のとおり疎水性の強い材料は血漿タンパクを吸着しやすいので、長時間 にわたつて血液と接触させた場合には、表面に吸着した血漿タンパクの影響で膜性 能が経時的に低下してしまう。親水性の付与によって血漿タンパクの吸着が低減され るので、親水性高分子添加は血液適合性向上のほか、膜として安定した溶質除去性 能を発揮するためにも有効である。
[0011] こういった目的で使用される親水性高分子としては、ポリビエルピロリドン (PVP)が 最も一般的である。し力 ながら、 PVPは親水性高分子のため、血液中へ溶出する 可能性があり、場合によっては、この溶出した PVPによって患者にアナフィラキシー 様の症状を呈する可能性も否定できない。 PVPは疎水性高分子膜の親水化には有 効な PVPであるが、このような副作用を招く可能性から、その溶出量は最小限に抑制 するのが好ましい。
[0012] PVPの溶出を抑制するために、これまで多くの方法が提案されている。 PVPの溶 出を低減させる方法としては、化学的な処理によって PVPを固定化する技術が開示 されている（例えば、特許文献 8参照）。このような方法では PVPを強固に固定化して レ、るので溶出を抑制するのには有効であると考えられるが、操作が煩雑であり実施が 容易とは言えない。また、反応性の強い試薬を使用する必要があるので、処理によつ て膜の特性が変化してしまう可能性がある。
特許文献 8：特開平 7 - 3034号公報
[0013] また、 PVPを含むポリスルホン系中空糸に熱および/または放射線照射することに よって PVPを架橋し、不溶化することで溶出を抑える技術も開示されている（例えば、 特許文献 9一 14参照）。し力、しながら、これらの方法も操作が煩雑である上、加熱斑 や放射線照射斑が生じやすぐ PVPを完全に架橋させることは困難である。
特許文献 9：特開平 6 - 339620号公報
特許文献 10 :特開平 9 - 24261号公報
特許文献 11 :特開平 9 - 103664号公報
特許文献 12：特開平 10 - 66846号公報
特許文献 13：特開平 10 - 230148号公報
特許文献 14 :特開 2000 - 350926号公報
[0014] さらに、これらの方法により水や熱水への溶出はある程度抑制されたとしても、抽出 力の強い血液または血漿との接触によって溶出してくる可能性は否定できない。事 実、 PVP溶出量を抑制したと言われている透析膜でも、未だアナフィラキシーショック を招いたとの報告がある（例えば、非特許文献 1参照）。
非特許文献 1 :中山ら、第 43回日本透析医学会予稿集、 p620、 1998年
[0015] 本発明者らは、化学改質、架橋による改質を施さなくても PVPの溶出が見られない 膜について既に特許出願を行っている（例えば、特許文献 15参照）。この技術にお いては、膜構造を均一微細構造とすることで膜中への PVPの保持力を高め溶出を抑 制している力 S、水よりも抽出力の高い血液と接触した場合の PVP溶出についての配 慮が十分とは言えなかった。
特許文献 15：特開 2000 - 42383号公報
[0016] 本発明者らは、血液または血漿との接触時にも PVP溶出量が少ない膜について既 に特許出願を行っている（例えば、特許文献 16参照）。この技術においては、擬似血 漿として水よりも抽出力の強い 40容量％エタノール水溶液を使用して抽出した場合 の PVP溶出量が血液接触側膜面積 lm2あたり 10mg以下である選択分離膜が開示 されており、具体的には、特定の処置を施した PVPを使用することが目的を達成する のに好適な手段として開示されている。し力 ながら、このように PVP溶出量に注力し た場合には、安全性は向上するものの、血液を処理した際の膜性能の保持が困難で あった。
特許文献 16 :特開 2000 - 300663号公報
[0017] また、このような材料は合成物であるため、生体にとっては異物と認識され、さまざま な生体反応が起こる。たとえば、血液と接触した際には、血小板の付着や白血球の 活性化などが起こり、血液適合性が悪いことがある。
[0018] 特許文献 17、 18では、血液接触表面の凹凸を制御することによって血液適合性を 向上させる技術が開示されている。これらの技術においては表面の凹凸はいずれも 白色干渉顕微鏡によって測定された値から規定されている。表面の物理的な性状の 制御は血液適合性向上のひとつの手法として有効であると考えられる力 生体にとつ て本質的に異物である材料を使用している以上、このアプローチのみでは十分な血 液適合性は望めない。
特許文献 17：特開 2000 - 126286号公報
特許文献 18：特開平 11 - 309353号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0019] 本発明は、上記課題を解決することを目的とし、親水性付与に不可欠の成分であり ながら溶出による安全性に問題のある親水性高分子が溶出しにくぐかつ、血液と接 触して使用した際の性能保持性に優れた中空糸膜、すなわち、血液適合性、安全性 、性能保持性を同時に満足した中空糸膜を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0020] 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明に到達した。
すなわち、本発明の中空糸膜は、以下の構成を有する。
1.主として疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって、該中空糸膜 における該親水性高分子の含有率が 5質量％以上、牛血を使用し、血液流量 200m L/min,濾過流量 20mLZminで灌流を行った際、灌流開始 15分時点での透水 性を (A)mLZ (m2-hr-mmHg)、灌流開始 120分時点での透水性を（B)mLZ (m2 •hr.mmHg)とした時、（B) / (A)の値が 65%以上、該中空糸膜の中空部にクェン 酸加牛血液を封入し、カルシウムを含有する等張液に 10分間浸漬した後の該封入 血に凝固および凝固に起因する中空糸膜のつまりを生じないことを特徴とする中空 糸膜。
2.膜構造が実質的に均一構造であって、少なくとも膜内表面が平滑構造であること を特徴とする 1に記載の中空糸膜。
3.膜厚が 10 40 μ πι、内径が 100 300 x mであって、 37°Cでの水の透水性が 1 一 30mL/ (m2'hr'mmHg)、ミオグロビンのふるい係数が 0— 0. 4であることを特徴 とする 1または 2に記載の中空糸膜。
4. 中空糸膜へのメチレンブルーの吸着率が 40%以上 80%以下であることを特徴と する 1一 3のいずれかに記載の中空糸膜。
5. 中空糸膜の内表面の親水性高分子の含有率が 15— 40質量％であることを特徴 とする 1一 4のいずれかに記載の中空糸膜。
6.不溶成分含有率が 2質量％以下であることを特徴とする 1一 5のいずれかに記載 の中空糸膜。
7. 中空糸膜を 40容量％エタノール水溶液で抽出した際に抽出される親水性高分子 の量力 該中空糸膜 lm2 (内径基準）あたり 20mg以下であることを特徴とする 1一 6 のいずれかに記載の中空糸膜。
8.疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする 1一 7のいずれかに 記載の中空糸膜。
9.ポリスルホン系高分子がポリエーテルスルホンであることを特徴とする 1一 8のいず れか記載の中空糸膜。
10.親水性高分子がポリビュルピロリドンであることを特徴とする 1一 9のいずれかに 記載の中空糸膜。
11.血液浄化用に用いることを特徴とする請求項 1一 10のレ、ずれかに記載の中空 糸膜。
発明の効果
本発明の中空糸膜は、主として疎水性高分子と親水性高分子を含んでなり、中空 糸膜中における親水性高分子の含有率が適性であるため、中空糸膜を 40容量％ェ タノール水溶液で抽出した際に抽出される親水性高分子の溶出量が非常に少なぐ C特性値が良好であり、中空糸膜の親水性一疎水性バランスと荷電状態を適正化し たことにより、中空糸膜内表面に接触した血液が凝固反応を起こしにくい特性を有す る血液適合性に優れた中空糸膜を得ることが可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明の中空糸膜は、主として疎水性高分子と親水性高分子からなるのが好まし レ、。疎水性高分子としては、例えば、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポ リアミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリメチルメタタリレートなどの合成高分 子やセルローストリアセテート、セルロースナイトレートなどのセルロース系高分子が 例示される。中でも、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン等のポリスルホン系高分子 は、生体適合性に優れ、尿毒症関連物質の高い除去性能が得られるので、好ましい 。ここで言うポリスルホン系高分子は、官能基やアルキル基などの置換基を含んでい てもよぐ炭化水素骨格の水素原子はハロゲンなど他の原子や置換基で置換されて いてもよい。また、これらは単独で使用しても、 2種以上を混合して使用してもよい。
[0023] また、親水性高分子にはポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリエチレン グリコーノレ、カルボキシメチルセルロース、デンプン、酢酸セルロースなどが使用でき る。特にポリビュルピロリドン (PVP)がポリスルホン系樹脂と相溶性が良く血液接触面 の親水性一疎水性のバランスをコントロールし易いため好ましい。親水性高分子の重 量平均分子量は、中空糸膜の孔径や、架橋反応に影響するので、その目的に応じ て任意に選定しなければならなレ、が、通常は 500 1,500,000程度のものが使用でき る。親水性高分子の選択は、第一に、使用する疎水性高分子との相溶性が良レ、もの 、第二に、製膜後の膜表面への親水性ポリマーの存在率、すなわち、膜表面へどれ だけ留まる性質をもつ力 \簡単に溶出してしまわないかなどを検討した上で判断する 。これらの検討項目は親水性高分子の分子量に依存している場合が多いが、条件が 許す範囲内で、より高分子量のものを使用する方が、紡糸工程中の熱履歴による低 分子量化の心配がなく好ましい。ポリエチレングリコールとしては、重量平均分子量 300— 100,000程度のものが好適に使用できる。例えば、疎水性高分子がポリエーテ ノレスルホンである場合、親水性高分子は相溶性のよいポリビニルピロリドンが好ましく 、さらにその分子量については、前記したように、高分子量のものが好ましぐ例えば
、 BASF社製の K-15 (分子量 10,000)から K-90 (分子量 1,200, 000)が好ましい。より好 ましくは 100, 000 1,200,000、さらに好ましくは 250, 000 1,200,000、よりさらに好まし くは 450,000 1,200,000である。このような高分子量の親水性高分子を用いると、製 膜後の親水性高分子の膜表面への固定化のコントロールが容易であり、親水性高分 子の大量の溶出を抑制することができる。また、親水性高分子は中空糸膜中で実質 的に架橋されていないことが、膜内表面からの微量の親水性高分子のリリースを促し 、血液適合性を高めるため好ましい。実質的に架橋されていないとは、後述するよう に中空糸膜中の不溶成分量が 2質量％以下であることを指す。
[0024] 疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜において、該親水性高分子の溶 出を皆無にすることは困難であるので、安全性の観点から上限値を設定する必要が ある。また、親水性高分子の溶出量を徹底して低減することは、膜表面の親水性高 分子を減少させることとなり、血液接触使用時の性能保持性を低下させる結果となる ことも考えられる。出願人らは鋭意検討の結果、中空糸膜における親水性高分子の 含有率が 5質量％以上、該中空糸膜を 40容量％エタノールで抽出した際に抽出さ れる親水性高分子の量が、該中空糸膜の血液接触側表面積 lm2あたり 20mg以下、 血液濾過安定性が 65%以上である膜が血液浄化性能、血液接触使用時の性能保 持性、安全性を高レベルで両立できること見出し、本発明に到った。血液濾過安定 性とは、灌流開始 120分後の透水性 (B) /灌流開始 15分後の透水性 (A)の比で示す (以下 C特性値と略記する)。
[0025] 血液適合性、血液接触使用時の性能保持性の観点からは膜に含有される親水性 高分子の量は多い方が好ましいが、一方で、親水性高分子含有率を多くするとその 溶出量も増加する傾向にあり、安全性の観点から見た場合には好ましくなレ、。したが つて、中空糸膜全体における親水性高分子の含有率は 5 20質量％であることが好 ましぐさらに、 6— 18質量％であることがより好ましぐ 6 15質量％であることがより さらに好ましレ、。また、中空糸膜を 40容量％エタノール水溶液で抽出した際の親水 性高分子溶出量は 20mg/ (m2—中空糸膜内径基準面積）以下であることが好ましく 、 15mg/ (m2-中空糸膜内径基準面積）以下であることがより好ましい。 10mg/ (m 2-中空糸膜内径基準面積)以下であることがさらに好ましい。また、血液接触使用時 、時間経過に伴って透水性が低下することは、膜面および膜内への血液成分の吸着 による目詰まりが進行することを意味する。 C特性値が高いことはこのような血液成分 の吸着が抑制されてレ、ることを示唆しており、血液接触使用時の性能保持性の観点 から、 C特性値は 65。/0以上であることが好ましぐより好ましくは 75%以上、さらに好 ましくは 80%以上、最も好ましくは 85%以上である。
これらの値は、どれかひとつが上記の範囲から外れても、膜のトータル性能を低下 させることとなる。全てが同時に満たされることにより、本発明の意図する血液適合性 、安全性、性能保持性を同時に満足した中空糸膜が得られる。
[0026] 架橋などの処理によって構造の一部を改変した親水性高分子は、本来その親水性 高分子が持つ特性と微妙に異なる挙動を示すことが考えられる。血液接触使用時の 性能保持性を確保するために、本発明の中空糸膜に含まれる親水性高分子は実質 的に不溶化されていないことが好ましぐ具体的には不溶成分の含有率が膜全体に 対して 2質量％未満であることが好ましい。より好ましくは 1. 5質量％未満、さらに好 ましくは 1質量％未満である。
[0027] 本発明の中空糸膜は、血液浄化性能、血液接触使用時の性能保持性、安全性を 高レベルで両立するための構造的な特徴として、膜内部が実質的に均一構造、膜表 面が平滑構造であることが好ましい。このような膜構造となった場合、膜全体としての 親水性高分子含有率は高いながら、表面からの溶出は比較的低く抑えられる。詳細 な機構は不明であるが、内外表面いずれにも粗い構造の多孔質層が存在せず、含 有された親水性高分子が逃げにくい構造であるためであると推定される。ここで言う「 実質的に均一構造」とは、膜断面を電子顕微鏡で観察した際、膜表面から膜中心に 力、けての構造的な不均一性が目視で認められないことを意味する。また、膜の内表 面状態が平滑であるとは、同様に膜内表面を電子顕微鏡で観察した際、サブミクロン サイズの細孔や筋（中空糸紡糸の場合は、紡糸の長さ方向、すなわち延伸方向に筋 状の凹凸が観察されることが多レ、）が観察されなレ、ことを意味する。
[0028] 本発明の中空糸膜は血液適合性、安全性、性能保持性を同時に満足するという観 点から、膜厚が 10— 40 /i m、内径が 100— 300 /i mであることが好ましい。膜厚が 上記の範囲よりも小さい場合には、十分な強度を確保するのが困難となり、上記の範 囲よりも大きい場合には物質透過性能が低下する可能性がある。膜厚のより好ましい 範囲は 10 35 x m、さらに好ましい範囲は 10— 30 z mである。また、内径が上記の 範囲から外れると、血液灌流時の血液流速が過小または過大となり、膜表面との相 互作用による血液成分の吸着などによる血液適合性低下や性能保持性低下を招く 可能性がある。また、本発明の中空糸膜は 37°Cでの水の透水性が 1一 30mL/ (m2 •hr'mmHg)、ミオグロビンのふるい係数が 0. 005—0. 4であることが好ましレ、。この 範囲を下回る場合は血液浄化膜としての性能が不十分であり、この範囲を上回る場 合、性能保持性が低下してしまう可能性がある。
また、本発明においては、血液適合性に優れた中空糸膜の特性として、中空糸膜 の親水性一疎水性バランスと荷電状態を適正化し、細孔の整列性を向上することによ り、内表面に接触した血液が凝固反応を起こしにくくさせることに着目している。従来 、血液適合性を示す指標として、血液と接触した際の中空糸膜への血小板の粘着を 評価する方法がある。血液適合性向上のために、血小板粘着量を減少させることを 目標に検討がなされてきているが、生体にとって異物である中空糸膜材料との接触 による血液成分の活性化は、その程度の差はあってもある意味で不可避であると考 えられる。血小板粘着量が非常に少ない膜では、見かけの血液適合性は良好である と判断されるが、実際は、異物である材料との接触で活性化された血小板までもが血 液中に放出されてしまっている可能性がある。このようなことから、血小板粘着量の評 価のみで血液適合性を評価することは十分でないと考え、血液適合性評価について 鋭意検討を行った結果、実際に血液を封入し、材料に接触した血液全体を観察する 方法、すなわち、血液の凝固状態を観察する方法が適切であるということがわかり、 本発明に到った。血液を中空糸膜内に封入する試験において、血液封入 10分後に 、封入した血液が中空糸膜を詰まらせていないこと、また中空糸膜から押し出した血 液が生理食塩水に均一に分散し塊がない状態であることが好ましい。この評価方法 では、従来の血小板粘着を評価する方法で見落とされていた、材料に吸着しなかつ た血液の状態を調べることが可能となる。 [0030] 本発明における中空糸膜の血液との適合性の評価は次の方法によって行う。
( 1 ) 20cmに切りそろえた中空糸膜を 10本束ね、両末端をシリコンチューブに差しこ み、接着剤で固定したマイクロモジュールを作成する。
(2)マイクロモジュールの中空糸膜部分をキンダリー（R)液に浸漬する。
(3)クェン酸を添加した（ACD)牛血液をシリンジを用いマイクロモジュール中空部に 充填する。
(4)充填後、マイクロモジュール両末端を鉗子で挟んで閉じる。
(5)血液封入 10分後、鉗子をはずし、マイクロモジュール片端からシリンジで内封し た血液を生理食塩水を満たしたシャーレ内に押し出す。
(6) (5)の血液押し出し時に、内封血液が出てこない場合を「つまり」とする。
(7)シャーレ中に押し出した血液が生理食塩水中で均一にならずに、塊状になって レ、るものを「凝固」とする。
(8)シャーレ中に押し出した血液が生理食塩水中で均一になった場合は「凝固反応 無し」とする。
[0031] 本発明において、中空糸膜のメチレンブルーの吸着率は、 40%以上 80%以下が 好ましい。メチレンブルーはカチオン性の化合物であり、ァニオン性の物質と接触す ると結合する性質を持つ。またメチレンブルーが膜表面に物理的に吸着することも考 えられる。よって、ここでいぅメチレンブルー吸着率とは膜内表面の荷電状態、親水性 一疎水性バランス、非特異的な吸着能をあわせた総合的な指標として考えることがで きる。メチレンブルーの吸着率が 40%以上 80%以下の範囲であるとき、膜表面状態 が最適化され、血液適合性に優れた性質となると考えられる。メチレンブルーの吸着 率が 40%未満の場合は、陰性荷電が少なくなりすぎ、表面が陰性に荷電している血 小板との静電的な相互作用が強くなり血小板が中空糸膜に粘着しやすく血液適合 性が低下する傾向になる。また 80。/o以上の吸着率の場合は、陰性荷電が強くなりす ぎ、疎水性相互作用、非特異的な吸着が増し、血液成分が吸着しやすくなり、血液 浄化機能の経時安定性に劣ることがある。さらに、陰性荷電が強いと血液中のキニン 産生を誘発するため血液適合性に劣ることがある。
[0032] 本発明におけるメチレンブルーの吸着率とは、次の方法によってメチレンブルー溶 液灌流前後の溶液中のメチレンブルー濃度から算出した値を示す。
(1)メチレンブルーを 0. 5ppmの濃度になるよう水に溶解してメチレンブルー溶液を 調製する。
(2)膜と接触する前のメチレンブルー溶液をサンプリングしておく。
(3)メチレンブルー溶液 lOOOmLを測り採り、膜面積 1. 5m2の中空糸膜モジュール の血液側、透析液側を満たす。
(4)モジュール充填後、余ったメチレンブルー溶液をプールし、モジュールの血液側 に 200mL/minの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液はモジ ユールの血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
(5) 5分の灌流を行った後、モジュールに充填されたメチレンブルー溶液と、プール されたメチレンブルー溶液を併せ、サンプリングを行う。
(6)メチレンブルー水溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長 490nmの吸光度 から、検量線を作成し、膜接触前後のメチレンブルー溶液の濃度を測定する。
(7)次の式からメチレンブルー吸着率を算出する。
(メチレンブルー吸着率） [%] = 100 X (灌流後の溶液のメチレンブルー濃度） /灌 流前の溶液のメチレンブルー濃度）
[0033] 本発明の中空糸膜を構成する疎水性高分子は、親水性高分子により親水化されて おり、特に血液接触側表面に 15— 40質量％程度の親水性高分子を含有するのが 好ましい。 17— 38質量％がより好ましぐ 19一 36質量％がさらに好ましぐ 21— 34 質量％がよりさらに好ましい。 15質量％未満では親水性に乏しくタンパクや血小板の 吸着、粘着が増加するとともに、疎水性高分子の影響を受けて血中のブラジキニン の産生が加速されることがある。また 40質量％以上では、中空糸膜からの親水性高 分子の溶出抑制が困難なことがある。内表面近傍の親水性高分子の含有率をこのよ うに 15質量％以上 40質量％以下にコントロールすることで、血液浄化膜として適性 な性能を発揮できるとともに、血液適合性に優れた膜となる。
[0034] 本発明において、血液適合性をはじめとする上記の特性を持たせるための手段と しては、中空糸膜の膜構造を均一化すること、血液接触面である内表面について、 親水性高分子と疎水性高分子の含有率を適性にすること、適度な陰性荷電を持た せること、表面を平滑にすることなどがある。
[0035] 以下に本願発明の中空糸膜を製造する代表的な方法である、二重管型の紡糸口 金を用いたエアーギャップ方式の乾湿式紡糸法を示す。均一膜構造、疎水性一親水 性バランスの獲得には、紡糸原液中の親水性高分子と疎水性高分子の割合、紡糸 原液の溶解時の熱履歴による親水性高分子の架橋状態、また、紡糸工程でのエア 一ギャップ長、そして凝固条件 (組成、濃度、温度）をコントロールするのが好ましい。 適度な陰性荷電を持たせるには、紡糸工程において、紡糸原液を二重紡糸口金の 外側から、中空形成剤を二重紡糸口金の内側から吐出する際に、中空形成剤と紡 糸原液との間に適度な摩擦があること、また、紡糸工程中の中空糸膜の走行工程や 卷き取り工程において静電気が適度に抑制されていることが好ましい。表面の平滑 性を得るには、中空形成剤に非凝固性のものを使用すること、凝固浴中で延伸を施 すことが好ましい。
[0036] 本発明においては、疎水性高分子の還元粘度 Aが 0.36— 0.78の間にあるのが好ま しい。還元粘度が 0.36より低い場合、すなはち分子量の小さい疎水性高分子を用い て血液浄化用中空糸膜を製造する場合は、中空糸膜の機械的強度が低下するため 膜厚を厚くしなければならず、モジュールサイズが大きくなるなど中空糸膜のメリット であるモジュールのコンパクト性が損なわれる可能性がある。また、膜厚が厚くなると 、 目的とする血液成分の選択分離特性において、膜中の物質透過抵抗が大きくなる など望ましい血液浄化機能が得られない可能性がある。したがって、疎水性高分子 の還元粘度 Aは 0.39以上がより好ましぐ 0.42以上がさらに好ましぐ 0.45以上がよりさ らに好ましい。また、疎水性高分子の還元粘度 Aが 0.78より大きくなると、紡糸原液へ の溶解性が低下し、製膜時の相分離挙動を制御するための紡糸原液に高分子非溶 媒を添加するなどの血液性能の発現手段が制限されることがある。したがって、還元 粘度 Aは 0.75以下がより好ましぐ 0.72以下がさらに好ましい。
[0037] 疎水性高分子の質量分率 Bは、 0.28— 0.50の間にあることが望ましい。この理由は 、質量分率が低すぎると、製膜後の中空糸膜の空孔率が低くなり、中空糸膜の内表 面の開孔が大きくなりすぎたり、外表面の開孔が小さい構造になりやすくなる。この場 合、中空糸膜の内側から外側に向かって血液成分のろ過を行なう血液浄化操作に おいては、血中タンパク質などの目詰まりが起こり、ろ過安定性が悪くなることがある。 また、前記構造を有する中空糸膜は、親水性高分子の中空糸膜内側部への溶出も 助長するため、溶出量が大きくなり安全性の低下を招くことがある。質量分率が高す ぎる場合は、紡糸原液の溶解性の低下および粘度の上昇が起き、安定して中空糸 膜の製造が出来ない、あるいは真円の中空糸膜が作れないなど中空糸膜の成形加 ェが困難になることがある。質量分率 Bのより好ましい範囲は 0.30 0.48、さらに好ま しい範囲は 0.32— 0.45である。
[0038] 本願発明では、疎水性高分子を含有する紡糸原液において、該高分子の還元粘 度 Aと質量分率 Bとの積 A X Bは 0.13以上 0.25以下が好ましレ、。この範囲に調製する ことによって、中空糸膜形成時の膜構造の均一性が向上し、膜の目詰まり特性を大き く改善させる。還元粘度は、質量当りの高分子の大きさを反映する値であり、大きな 還元粘度値を示す程、分子量や溶液系での分子の広がりの大きいことを示す。また 紡糸原液中の含有率は、溶液中の高分子の含有質量を示す。従って還元粘度 Aと 質量分率 Bの積 A X Bは、紡糸原液中の高分子の容積密度、高分子が占める容積部 を反映する値となる。本願では、この値を 0.13以上とすることにより、その紡糸原液より 製造される均一膜の均一性、特に内表面部における膜孔の制御を可能にした。
[0039] 紡糸原液中の高分子が占める容積密度が高いと、相分離の際に高分子の拡散が 阻害され、膜全体が高分子濃厚相の状態でゲルィヒすることになる。そうすると、中空 糸膜の膜厚方向に異方性を有する構造になりやすい。このため、相分離の最終過程 で形成される完全に高分子と非溶媒のみで構成された状態の膜にぉレ、て、高分子 部の膜厚方向での均一性が増す。
[0040] 一方、紡糸原液中の高分子容積密度が低すぎると、相分離において高分子拡散 が増し、さらには高分子自体の凝固液への脱落が発生し、膜厚方向で外表面と内表 面との間において構造の異方性を生じてしまう。特に、中空糸膜の外表面からの凝 固の場合は、内表面に溶媒リッチ部が生じ、結果的に内表面の開孔が高い構造とな る。この構造は、前述のとおり血液成分を中空糸膜の内側から外側へ除去する手法 には適さない。
[0041] 上記 A X B値が 0.13より小さい場合には、このような点から膜の均一性が十分でなく 、膜は外表面で緻密となり易ぐ内表面で孔径が大きくなるような非対称性が現れてく ること力 S見出される。また 0.25より大きくなると、紡糸原液の粘度が高くなりすぎて、紡 糸口金より吐出する際の圧力が高くなるため、実質的に中空糸膜の製造が困難にな ること力 Sある。より好ましくは、 A X B値が 0.16以上 0.23以下である。
[0042] 本願発明においては、疎水性高分子を主成分としてなる血液浄化膜の製造方法と して、親水性高分子との混合物からなる紡糸原液を用いることも可能である。親水性 高分子の含有により、透水性の向上や血漿タンパク吸着の抑制、血小板の活性化抑 制が行なわれ、より血液浄化膜として好適な特性が発現しやすくなる。この場合は、 親水性高分子を添加しすぎると、血液浄化膜の単位面積あたりの溶出が増加するた め、好適には紡糸原液中の添加率（C)は 0.02 0.07である。疎水性高分子に対する 比率（C/B)は 0.07 0.20が好ましい。本願発明者らの研究によれば、 CZBが 0.07 より低い場合、親水性高分子の添カ卩の効果が発揮されにくぐ膜としては疎水性の強 い特性を表すことがある。すなはち、前述の血液成分との相互作用が大きく現れてく る結果であると考える。また 0.20より高くなると、疎水性高分子のマトリックスからなる膜 を構成する高分子固相中での親水性高分子の存在が過剰になると推定され、結果 的に親水性高分子の溶出が多くなることがあることが判った。
[0043] また、親水性高分子を含有させた場合は、膜の構造によっても溶出挙動が左右さ れ、溶出に関わる安全性への影響が大きい。すなわち、膜の成形法によっては中空 糸膜の外表面に緻密な孔を持ち、内部に大きな開孔を有するような、高度な異方性 の構造を持つ膜ができる。この場合は、親水性高分子の溶出にも異方性を生じ、膜 内部への選択的溶出が起こる。これは、中空糸膜内部に血液を循環させる中空糸型 の血液浄化器では、安全上の不利益を生じさせる。従って、本願発明では、前述の 紡糸原液を用いることにより、密な膜構造を形成、中空糸膜内側部への膜含有成分 の溶出を低減させることを実現させるものである。
[0044] 紡糸原液の溶解においては、例えば疎水性高分子、親水性高分子を所望の濃度 で共通溶媒および、必要により少なくとも一方の高分子の非溶媒を混合し加熱して 均一状態とする。紡糸原液溶解時の熱履歴は親水性高分子の架橋反応に影響を与 えるため 180°C以下であることが好ましい。 160°C以下であることがより好ましい。カロ 熱温度と加熱時間の積は 1600°Ch以下であることが好ましい。溶解時の加熱積が 1 00°Ch以下である場合は、紡糸原液の溶解が不十分となり均一な中空糸膜が得られ ないことがある。そのため紡糸原液溶解時の加熱積はより好ましくは 200°Ch以上、さ らに好ましくは 300°Ch以上、よりさらに好ましくは 400°Ch以上である。また 1600°Ch を超える温度で加熱した場合には、親水性高分子の架橋反応が進行し、表面からの 適度な親水性高分子の溶出が抑制され血液適合性が劣ることがある。したがって、 紡糸原液溶解時の加熱積は 1500°Ch以下がより好ましぐ 1400°Ch以下がさらに好 ましぐ 1300°Ch以下がよりさらに好ましい。
[0045] さらに、本願発明において、中空糸膜製造の際に使用される中空形成剤（内液）と して、疎水性高分子溶液を凝固させにくいものを使用するのが好ましい。中空糸膜を 製造する際には、素材となる高分子の溶液 (紡糸原液）と、中空形成剤（内液）を二重 管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させ、洗浄工程を経て 卷取る乾湿式紡糸法をとるのが一般的である。従来、ポリスルホン系高分子と親水性 高分子を主構成成分として成る中空糸膜では、中空形成剤として疎水性高分子を凝 固させる水系の液体を使用するのが一般的である。このような技術によって製造され た中空糸膜は、まず中空糸膜内側の表面で紡糸原液が凝固が開始され、その状態 で空走部分 (エアギャップ）を通過した後凝固浴に浸漬し形成されているので、必然 的に中空糸内表面が緻密で、外表面が粗い不均質構造となる。このような構造では 洗浄工程で外表面の散漫層から親水性高分子が溶出しやすいため、紡糸原液中の 親水性高分子濃度を高くしても、得られる中空糸膜中の親水性高分子含有率は低 下してしまう可能性が高い。
[0046] これに対し、内液として紡糸原液低凝固性の液体を使用した場合には、空走部分 での凝固が穏やかであり、中空糸膜内表面での紡糸原液凝固が急速には進行せず 、均質の構造となりやすい。このため、外表面が凝固系内液を使用した場合ほどには 粗くならないので、洗浄工程での親水性高分子脱離が軽微である。すなわち、このよ うな方法で中空糸膜を調製した場合、中空糸膜中の親水性高分子含有率は相対的 に高くなる。
[0047] し力 ながら、このように内液として紡糸原液低凝固性の液体を使用した場合には、 逆に外表面側の構造が内表面側に対して相対的に緻密になる。そこで、均一な膜構 造を得るには、凝固浴での凝固を制御し、外表面の緻密構造形成をある程度抑制す ることが好ましい。具体的には、凝固液を紡糸原液凝固性の液体と、紡糸原液非凝 固性あるいは紡糸原液低凝固性の混合液とすること、凝固液の温度を比較的低温に することが好ましい。より好ましくは、凝固液を溶媒と水との混合液とし、溶媒濃度が 5 一 70質量％、さらには、溶媒濃度が 7 65質量％であることが好ましい。凝固液の 温度は、より好ましくは 0 35°C、さらに好ましくは 0 30°C、よりさらに好ましくは 5 25°Cであるのが好適である。
中空糸膜を紡糸する際には、紡糸原液を中空形成剤とともに二重管型のノズルか ら吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。ここで、ノズルから吐出された直 後の中空形成剤吐出線速度と紡糸原液吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度 > 紡糸原液吐出線速度の関係にあると中空糸膜内表面と中空形成剤の界面にずり応 力が働き、摩擦が生じ、適度な荷電が付与されるので好ましい。中空形成剤吐出線 速度は紡糸原液吐出線速度の 3倍一 10倍の大きさであることがより好ましい。 3倍未 満であると中空糸膜内表面と中空形成剤との界面での応力が小さく荷電をコントロー ルできない可能性がある。 10倍を超えるとノズノレ内の圧損が大きくなり吐出斑が発生 し膜の形状が真円にならないことがある。また、紡糸原液吐出速度は 10000cm/min以 下であることが好ましい。これ以上の紡糸原液吐出速度の場合、ノズルの圧損が大き くなり、吐出斑が発生し紡糸が不安定になったり、膜構造も不均一となる可能性があ る。
吐出線速度と線速度比は次の式で算出できる。
(吐出直後の吐出線速度） (cm/min) =吐出量 (ml/min)/ (吐出孔面積) (cm2)
(線速度比） = (中空形成剤の線速度） Z (紡糸原液の線速度）
上記の関係を得るためには、中空形成剤は紡糸原液に対して非凝固性の液体が良 ぐ例えば流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルなど、あるいはこれらの混合物、さ らに、これらとジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルァセトアミド（DMAc)、ジメチル スルホキシド（DMS〇）、 N-メチル -2-ピロリドン（NMP)などの疎水性高分子に対す る溶媒との混合物などが、界面に適度な摩擦が起こりやすく好ましい。また、これらの 非凝固性の液体の中空形成剤は、内表面の凝固反応を緩やかにし、膜の内表面の 平滑化を向上させるため好ましい。
[0049] 本発明においては、エアーギャップ長は 20— 300mmが好ましぐ 25— 250mm力 S より好ましく、 30 200mm力 Sさらに好ましく、 35 180mmがよりさらに好ましレヽ。ェ ァギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり紡糸安定 性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十 分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。
[0050] 本願発明において、凝固浴中で中空糸膜に 5— 30%の延伸を付与するのが好まし レ、。ここでレ、う延伸とは、凝固浴入口のローラー速度（紡糸速度 VI)に対し、凝固浴 出口のローラー速度（紡糸速度 V2)より、（V2— VI) /VIにて算出される速度比である 。延伸の付与工程は、凝固の中期段階で実施するのが好ましぐ中空糸膜が凝固浴 へ浸漬されてから 0.2 3.0secの段階での延伸が効果的である。この過程では、膜か らの脱溶媒は完全ではなぐ高分子はまだ溶媒和された状態にあり、延伸による極度 の分子配向や歪が発生しない状態で膜形成を制御することができる。
紡糸原液からなる中空糸は、高度な均一性を有するように密な高分子のゲル化状 態により形成されるものである。このため、膜表面の平滑性と膜透過性能を発現する ための手段として、延伸による細孔の制御を行なうことにより、血液浄化膜としての適 切な透過性能を発揮させるものである。延伸は、 5%— 30%が好ましい。 5%未満では、 細孔の形成が不充分であり所望の透過性能が得られなレ、こと力 Sある。また 30%より大 きな延伸を掛けると、延伸に伴う細孔の配向、扁平化が大きくなり、内表面の平滑性 の低下による血液成分の吸着、 目詰まり増大が生じ、分離特性の低下が起こる可能 性がある。より好ましい延伸は 25%以下、さらに好ましくは 20%以下、よりさらに好まし くは 15%以下である。
[0051] 本発明の内表面の細孔形状が均一性が高い構造であるということは、スポンジ構造 の変形がないということであり、このような変形を防止する為に、紡糸原液と中空形成 剤の線速度のコントロール、凝固浴中での延伸などの条件を微妙に制御することによ り達成できる。さらに、孔径の均一性が高いということは、孔径のばらつきが少なぐボ イドのような孔も少ないということである。そして、本発明の中空糸膜の孔は不均一に 形成されているわけではなぐ多くの孔が整然と整列されたように配置されているとレヽ うことである。
[0052] このような構造の中空糸膜を製造する場合に、疎水性高分子、親水性高分子の種 類、紡糸原液の仕様、凝固条件などの違いが構造にも微妙に影響するが、本発明は 、従来公知の凝固条件からは予想できない、制御された製造条件と工程、特に中空 糸膜の凝固速度にあわせて延伸を付与することによって達成できたものである。
[0053] また、紡糸工程で親水性一疎水性バランスをある程度整えた後、洗浄工程で中空 糸膜の親水性一疎水性バランスを最適化するのが好ましい。さらに、乾燥条件を適正 化することにより中空糸膜中の親水性高分子を固定化することが好ましい。洗浄工程 では、凝固浴で固定化しきれなかった過剰の親水性高分子を洗い落とすとともに、膜 表面に存在する親水性高分子の表面への局在化と膨潤を促す。一方、乾燥工程で は、疎水性高分子と親水性高分子の物理的な相互作用、すなわち疎水性高分子鎖 と親水性高分子鎖の絡み合レ、の程度を強くし、親水性一疎水性バランスを整えること ができる。洗浄方法としては、凝固浴から引き上げた中空糸膜を、 30°C以上の RO水 力 なる水洗槽に導き 60秒以上かけて通過させるのが好ましレ、。使用する RO水は、 水道水を RO装置により純水化したもので、比抵抗が 0. 3— 2Μ Ω cmのものが好まし く、 0. 4— 1. 9Μ Ω cmのもの力 Sより好ましい。 0. 5— 1. 7M Ω cm力 Sさらに好ましく、 0 . 7—1. 5Μ Ω cmがよりさらに好ましい。温度が低すぎると、過剰の親水性高分子を 洗浄しきれず、水洗槽を長くしたり、紡糸速度を遅くしたりする必要があるなどコストア ップに繋がることがある。また、温度が高すぎると水が沸騰してしまい中空糸膜が安 定して走行しなくなることがある。水洗槽の温度は 90°C以下が好ましい。より好ましレ、 温度は 35 80°C、さらに好ましくは 35 75°C、よりさらに好ましくは 35 60°Cであ る。
[0054] 適度な陰性荷電を持たせるためには、膜表面の静電気を少なくすることが好ましレ、 。膜表面の静電気は主に乾燥や摩擦により発生する。中空糸膜の乾燥を防ぐ方法と して、乾燥工程で絶乾しないことやグリセリン処理をすることが挙げられる。グリセリン 処理に用いるグリセリン水溶液の濃度は 10— 70質量％が好ましぐ 15— 65質量％ 力 り好ましい。また、別の手段として、乾燥時のエアを除電することが有効である。 除電処理はプラスとマイナスを発生する除電機器を用いて、膜の帯電量に応じた中 空糸膜の帯電極性とは反対極性のイオンを与えることによって膜の静電気を中和す ることによって行われる。帯電量に応じた反対極性のイオンを供給する方法としては、 Ion Current Control方式を取り入れた除電機器を用いて中空糸膜を直接除電するこ とができる。 Ion Current Control方式とは、帯電物と除電機器のアース電極との電位 差によって生じるイオン電流をセンシングすることで、帯電物の帯電状況を把握し、そ の帯電量に応じた反対極性のイオンを供給するように、プラス、マイナスそれぞれの 電極針に高電圧をかける時間（パルス幅）を制御するものである。静電気を起こす摩 擦を防ぐ方法として、紡糸機のローラーやガイドの素材を適正化することも効果的で ある。ローラーやガイドの素材としては、テフロン )、ベークライトお)、ステンレス、プラ スチックなどがあるが、中空糸膜との摩擦を最小限にするステンレスが適している。ま た、それらの形状は中空糸膜との摩擦を最小限にするために、接触部が滑らかな曲 面になっていることが好ましレ、。また、アースをつけることも好ましい。このように静電 気や摩擦が起こらないような工程管理をすることにより、疎水性高分子が本来もって レ、る陰性荷電を適度にコントロールすることができる。
また、乾燥時に絶乾しないことが好ましい。具体的には、疎水性高分子の平衡水分 率以上の含水率で乾燥を止めることが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホンでは 2. 1質量％以上の含水率であることが好ましい。含水率が 2. 1質量％以上であれば 、前述したように、疎水性高分子と親水性高分子の絡み合いの程度が適切となり血 液浄化使用時の親水性高分子の溶出が少なくなるため好ましレ、。含水率が多すぎる と、中空糸膜保存中に雑菌が増殖したり、モジュール作製において端部をウレタン榭 脂等で接着する際、樹脂と膜中の水分が反応し発泡することがあるので、含水率は 1 5質量％以下が好ましい。より好ましくは 12質量％以下である。さらに好ましくは 10質 量％以下である。乾燥温度は 50°C 100°Cが好ましぐさらには 60°C— 90°Cが好ま しい。乾燥温度が高すぎると親水性高分子が熱劣化 '分解し、溶出物量が増える可 能性がある。また乾燥温度が低すぎると、乾燥時間が延びるため中空糸膜の製造コ ストが上がることがある。また、過乾燥防止対策として、後述するようなグリセリン水溶 液を膜表面に付着させた後に乾燥してもよい。 実施例
[0056] 以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定され るものではない。
[0057] (還元粘度の測定）
芳香族系疎水性高分子の濃度力 質量％になるようにジメチルホルムアミド（DMF) 溶液を作成し、ォストワルド型粘度計にて、 25°C条件にて、所定容量のキヤビラリ一 流動時間を測定 (T1)する。別途測定の DMFのみの流動時間 (T2)により、還元粘度（ RV)は、 T1/T2-1の関係により算出される。
[0058] (溶出物（UV値）の測定）
中空糸膜 1. Ogを水 100mlに浸漬し 70°C水浴中 1時間加温し試験液を調製する。 試験液の吸光度を波長 220— 350nmの範囲で測定する。なお人工腎臓装置製造 承認基準では、本条件での規格を 0. 1未満としている。
[0059] (中空糸膜内表面の親水性高分子含有率の測定）
中空糸膜を両面テープの上に並べた後、カッターで繊維軸方向に切開し、中空糸 膜の内表面が露出するように押し広げたものを試料とし、 X線光電子分光（ESCA)を 用いて光電子脱出角度 45度にて測定した。ポリビュルピロリドン (PVP)およびポリエ 一テルスルホン（PES)力もなる中空糸膜の場合、 Cls、 01s、 Nls、 S2pスペクトルの 面積強度より、装置付属の相対感度係数を用いて窒素の表面濃度 (N)と硫黄の表 面濃度（S)を求め、
PVP含有率（質量0 /o) =N X 100/ (N X 111 + S X 442)
より算出した。
[0060] (不溶成分の含有率の測定）
中空糸膜の質量を測定し、製造の際に使用した溶媒で 10質量％の濃度になるよう 溶解する。この液を遠心分離により 1500rpm、 10分で不溶成分を分離し、上清を除 去する。遠心、上清除去操作を 3回繰返し、残った不溶成分を蒸発乾固して質量 (不 溶成分質量)を測定する。次の式から不溶成分の含有率を算出する。
不溶成分の含有率 (質量％) =100 X (不溶成分質量) / (中空糸膜質量）
[0061] (含水率の測定） 乾燥前の中空糸膜を秤量した後、 105°Cに設定した乾燥器に入れ 3時間乾燥させ た。デシケータ内で冷却後、秤量 (乾燥後質量)する。含水率を次の式力 算出する 含水率 (質量％) = (乾燥前質量 -乾燥後質量) /乾燥後質量 X 100
[0062] (比抵抗の測定）
水の比抵抗は電気伝導率計 (東亜電波工業株式会社製 CM-40V)にて測定した 電気伝導率より算出する。
比抵抗 (M Ω cm) = 1/ (電気伝導率）
[0063] (内径、膜厚の測定）
中空糸膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率 200倍で 顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれ n= 5で測定し、平均値を算出する。 膜厚（ z m) = (外径一内径) /2
[0064] (中空糸膜全体の親水性高分子含有率の測定'算出方法）
中空糸膜を適当な溶媒に溶解し、 ^-NMRの測定を行って、疎水性高分子に含 まれる水素原子 (HIとする）由来のピークと、親水性高分子に含まれる水素原子 (H2 とする）由来のピークの面積比を求めた (この面積比を al : a2とする）。疎水性高分子 の繰返し単位の分子量を Ml、繰返し単位中に含まれる上記 alの個数を nl、親水性 高分子の繰返し単位の分子量を M2、繰返し単位中に含まれる上記 a2の個数を n2と して、次の式により親水性高分子の含有率を算出した。
親水性高分子の含有率（％) = ( (a2/n2) X M2 X 100) / ( (al/nl) X Ml + (a2 /n2) X M2)
[0065] (40容量％エタノール水溶液での抽出方法）
40容量％エタノール水溶液での抽出試験は以下の手順で行った。中空糸膜モジ ユールの中空糸内側に 400mLの純水を流してフラッシングを行った後、モジュール 内の純水を 40容量％のエタノール水溶液で置換した。中空糸外側のモジュールケ ース内部にも 40容量％のエタノール水溶液で満たして封止した。続レ、て 40°Cの条 件下、 200mLの 40容量％エタノールを 150mL/minで 1時間にわたって中空糸内 側を循環させた後、循環した 40容量％エタノール水溶液を回収し、その PVP濃度を 測定した。モジュールの中空糸内側容積とモジュール出入り口のヘッダー部分の体 積、すなわちプライミンダボリュームに 200mLを加えた、抽出液総体積と抽出液中の PVP濃度から、抽出された PVP総重量を算出し、さらに、中空糸膜モジュールの膜 面積（中空糸内径基準）から、被処理液接触側膜面積 lm2あたりの PVP溶出量を求 めた。
[0066] (PVP濃度の測定方法）
PVPの濃度測定は、 K. Muellerの方法（K. Mueller, Pharm. Acta. Helv.， 4 3, 107 (1968) )によって行った。すなわち、検体にクェン酸とヨウ素溶液をカ卩え、吸 光度を測定し、濃度既知の PVPから求めた検量線により濃度を求めた。ここで、濃度 測定の際には、エタノールによる発色の阻害を避けるため 2倍以上に希釈する必要 力 Sある。具体的には、例えば 2倍希釈で濃度測定を行う場合、検体を 1. 25mL、水 1 . 25mL、 0. 2mol/Lクェン酸水溶液 1. 25mL、 0. 006規定ヨウ素水溶液 0. 5mL をよく混合し、 10分間静置した後、 470nmの吸光度を測定し、その測定値から PVP 濃度を算出すればよい。
[0067] (中空糸膜の透水性の測定方法）
中空糸膜モジュールを使用し、膜の内外両側に純水を満たした。膜の内側に通じ るモジュール入り口から純水によって圧力をかけて、膜の内側と外側の圧力差、すな わち膜間圧力差を生じせしめ、 1分間に膜を通して膜外側に出てくる純水の量を測 定した。 4点の異なった膜間圧力差において、 1分間の透水量を測定し、膜間圧力差 と透水量の 2次元座標にプロットして、それらの近似直線の傾きを数値として求めた。 この数値に 60をかけ、中空糸膜モジュールの膜面積で割って中空糸膜の透水性を 求めた（以下 UFRと略記する。単位は mL/ (m2-hr-mmHg) )。
[0068] (中空糸膜の C特性値の測定方法）
中空糸膜モジュールを使用し、へマトクリット 35%の ACD化牛血液を 200mL/mi nの流量で中空糸膜の内側に灌流した。同時に、中空糸膜外側から 20mL/minの 流量で濾過を行った。灌流 ·濾過開始 15分後の膜間圧力差と濾過液量から、牛血 液系での透水性（以下 MFRと略記する。）を算出した。この値を (A)とし、灌流 '濾過 開始 120分後、同様の操作により求めた MFRの値 (B)とから、 100 (%) X (B) / (A )の計算により c特性値を算出した。
[0069] (膜構造の観察）
断面構造の観察の場合は、中空糸膜を液体窒素にて凍結割断し、セクション面を 観察できるように、断面を上面に向け走査型電子顕微鏡 (SEM)用観察台に固定する 。内表面の観察の場合は、中空糸を斜めの輪切りにし、内面を上に向け SEM用観察 台に固定する。いずれのサンプルも、 Pt-Pdのコーティングを施し、 SEMにて 5000倍 で観察し断面構造、内表面構造を評価した。断面では、セクションの内外方向にお レ、て膜構造が粗密の変化ゃボイドが見られない場合は、均一膜とした。内表面は、 細孔や波状、筋状の凹凸状態が観察されなレ、ものを平滑とした。
[0070] (ミオグロビン篩レ、係数の測定）
中空糸膜モジュールを使用し、 0. 01%のミオグロビン (馬筋肉由来）のリン酸緩衝溶 液（50mM pH=7.5、 150mM食塩）を 200mL/minの流量で中空糸膜の内側に灌流 した。同時に、中空糸膜外側から 20mL/minの流量で濾過を行った。灌流 '濾過開 始 15分後に、モジュールへの流入液 (i)、流出液 (o)、ろ過液 (f)をサンプリングした。そ れぞれのミオグロビン濃度（Ci、 Co、 Cfとする）を 408nmの吸光度から求めた。
篩い係数 =2 X Cf/ (Ci + Co)により算出した。
[0071] (実施例 1)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPとトリエチレングリコール（TEG)の混合液（質量比で NMP: TEG = 8： 2)にそれぞ れ 38質量％、 5質量％になるよう混合し 140°Cで 9時間撹拌し溶解、均一な溶液とした 。このときの紡糸原液溶解の加熱積は 1260°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分 子に対する親水性高分子の割合は 13.2質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡 した後、孔径 40 z mの焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°C でキープした。この紡糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると 同時に、紡糸原液に対して非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出 した。吐出面積は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 9.5 X 10— 5cm2、 39.3 X 10— 5cm2、吐 出量は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 2.40ml/min、 1.90ml/minであったので、吐出 直後の線速度は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 25263cmZmin、 4835cmZminであ つた。線速度比は 5.2であった。 口金から凝固浴までの 80mmの乾式部分を経て 25°C にコントロールした凝固浴内に紡糸原液/中空形成剤を落とし込み凝固させた。この ときのドラフト比は 30であった。凝固浴は 15%NMP水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 20 %延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固浴へは、ステンレス製のガイドと口 一ラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もステンレス製のガイドに よって進路を整えた。凝固浴から引き上げた中空糸膜は、 40°Cの RO水からなる水洗 浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン 水溶液浴を経ることで表面へのグリセリン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に 導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜は、除電ブロワ一（キーエンス社製 梗塞 除電ブロワ一 SJ—F020)により静電気を除去しながらワインダ一にて 75m/minの 速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で用いた水は全て RO水であり、比抵抗は Ι.ΟΜ Ω ηであった。得られた中空糸膜の内径は 199.2 μ m、膜厚は 14.8 x m、含水率 は 2.2質量％であった。
[0072] これらの中空糸膜約 10,000本をポリエチレン製パイプに挿入し、 30cmの長さに切断 バンドルを充填率 60容量％でモジュールケースに装填し、端部をウレタン樹脂で接 着し、樹脂を切り出し中空糸膜端部が開口したモジュールとした。このモジュールを 20kGyでガンマ線照射して完成品とした。このモジュールを用いて、透水性測定、タリ ァランス測定、血液濾過性能測定、 PVPの溶出試験、メチレンブルー吸着試験、 PVP 含有率測定、膜構造観察、不溶分測定などを実施した。また、完成したモジュールを 壊し、中空糸膜を取り出し 10本束ねマイクロモジュールを作成し、血液封入試験を行 つた。結果を表 1に示した。
[0073] (実施例 2)
PES (住化ケムテックス社 5200P、還元粘度 0.52)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP: TEG = 8 : 2)にそれぞれ 38質量％、 4質量％に なるよう混合し 140°Cで 9時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液溶 解の加熱積は 1260°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分 子の割合は 10.5質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 x mの焼 結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 125°Cでキープした。この紡糸 原液を 125°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対 して非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形 成剤、紡糸原液それぞれ、 9.5 X 10— 5cm2、 39.3 X 10— 5cm2、吐出量は中空形成剤、紡 糸原液それぞれ、 2.64ml/min、 2.13ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空 形成剤、紡糸原液それぞれ 27620cm/min、 5416cmZminであった。線速度比は 5.1 であった。 口金から凝固浴までの 40mmの乾式部分を経て 10°Cにコントロールした凝 固浴内に紡糸原液 Z中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 40質量°/^\^ 水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 10%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固 浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝 固液中もステンレス製のガイドによって進路を整えた。凝固浴から引き上げた中空糸 膜は、 40°Cの R〇水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を 除去した。 50質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリン塗布を行つ た後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜は、除電 ブロワ一（キーエンス社製 梗塞除電ブロワ一 SJ— F020)により静電気を除去しなが らワインダ一にて 75m/minの速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で用いた水は全 て RO水であり、比抵抗は l.OM Q cmであった。得られた中空糸膜の内径は 200.0 μ m 、膜厚は 15.1 μ m、含水率は 2.1質量％であった。
得られた中空糸膜は、実施例 1と同様のモジュールィ匕し、同様の処理を経た後に各 種の試験に用いた。結果を表 1に示した。
(実施例 3)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 35質量％、 7質量％に なるよう混合し 140°Cで 8時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液溶 解の加熱積は 1120°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分 子の割合は 20質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 z mの焼結 フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡糸原 液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対し て非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形 成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、紡 糸原液それぞれ、 2.31ml/min、 0.85ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空 形成剤、紡糸原液それぞれ 1132cm/min、 315cmZminであった。線速度比は 3.6で あった。 口金から凝固浴までの 100mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝 固浴内に紡糸原液 Z中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 10質量°/^\^ 水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 7%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固 浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝 固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴から引き上 げた中空糸膜は、 50°Cの RO水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリ ン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜は、除電ブロワ一（キーエンス社製 梗塞除電ブロワ一 SJ - F020)により静電気 を除去しながらワインダ一にて 75m/minの速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で 用いた水は全て RO水であり、比抵抗は Ι. ΙΜ Ω αηであった。得られた中空糸膜の内 径は 200.2 μ m、膜厚は 15.1 μ m、含水率は 2.3質量％であった。
得られた中空糸膜は、実施例 1と同様のモジュールィ匕し、同様の処理を経た後に各 種の試験に用いた。結果を表 1に示した。
(実施例 4)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 42質量％、 5質量％に なるよう混合し 140°Cで 8時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液溶 解の加熱積は 1120°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高分 子の割合は 11.9質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 x mの焼 結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡糸 原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に対 して非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形 成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X
Figure imgf000028_0001
吐出量は中空形成剤、紡 糸原液それぞれ、 2.31ml/min、 0.85ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空 形成剤、紡糸原液それぞれ 1132cm/min、 315cm/minであった。線速度比は 3.5で あった。 口金力 凝固浴までの 100mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝 固浴内に紡糸原液 Z中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 10質量°/^\^ 水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 15%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固 浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝 固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴から引き上 げた中空糸膜は、 50°Cの RO水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリ ン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜は、除電ブロワ一（キーエンス社製 梗塞除電ブロワ一 SJ— F020)により静電気 を除去しながらワインダ一にて 75mZminの速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で 用いた水は全て RO水であり、比抵抗は Ι.ΙΜ Ω αηであった。得られた中空糸膜の内 径は 200.1 μ m、膜厚は 15.0 μ m、含水率は 2.2質量％であった。
得られた中空糸膜は、実施例 1と同様のモジュールィ匕し、同様の処理を経た後に各 種の試験に用いた。結果を表 1に示した。
(比較例 1)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP: TEG = 8 : 2)にそれぞれ 43質量％、 3.5質量％ になるよう混合し 150°Cで 8時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1200°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 8.1質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 10 x mの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に 対して非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空 形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、 紡糸原液それぞれ、 2.30ml/min、 0.90ml/minであったので、吐出直後の線速度は中 空形成剤、紡糸原液それぞれ 1127cm/min、 333cmZminであった。線速度比は 3.4 であった。 口金力 凝固浴までの 200mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝 固浴内に紡糸原液/中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 15質量％NMP 水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 80%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固 浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝 固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴から引き上 げた中空糸膜は、 50°Cの RO水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリ ン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜は、除電ブロワ一（キーエンス社製 梗塞除電ブロワ一 SJ— F020)により静電気 を除去しながらワインダ一にて 75mZminの速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で 用いた水は全て RO水であり、比抵抗は Ι.ΙΜ Ω ηであった。得られた中空糸膜の内 径は 200.7 μ m、膜厚は 15.1 μ m、含水率は 2.1質量％であった。
得られた中空糸膜は、実施例 1と同様のモジュールィ匕し、同様の処理を経た後に各 種の試験に用いた。結果を表 1に示した。
延伸が 80%と高いことから、膜の細孔構造が変形を受けたため、血液濾過での安定 性が低値となったと考えられる。
(比較例 2)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP: TEG = 8 : 2)にそれぞれ 43質量％、 3.5質量％ になるよう混合し 150°Cで 12時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1800°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 8.1質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 x mの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、窒素を中空 形成剤として吐出した。吐出面積は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2 、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.28ml/min,
0.88ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 1116cm/min、 325cm/minであった。このときの線速度比は 3.4であった。 口金から 凝固浴までの 20mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝固浴内に紡糸原液 /中空形成剤を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は 25であった。凝固浴は 質量。^!^^水溶液を用いた。凝固浴中での延伸をかけずに中空糸膜として成形 した。凝固浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた 。さらに凝固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴 力 引き上げた中空糸膜は、 50°Cの水道水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過さ せ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面 へのグリセリン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾 燥後の中空糸膜をワインダ一にて 75mZminの速度でボビン芯に卷取った。得られた 中空糸膜の内径は 200.5 μ m、膜厚は 14.9 μ m、含水率は 2.1質量％であった。
[0078] モジュール化および評価は実施例 1と同様に行レ、、結果を表 1に示した。中空形成 剤が窒素であり、液体でないことから、紡糸原液との界面に摩擦起こりにくぐ適度な 陰性荷電のコントロールができなかった。さらに、洗浄工程では水道水を用いたため 、表面の荷電のコントロールができなかった。エアギャップ長が短いこと、凝固浴中で の延伸工程がなかったことから、内表面構造に均一性がなぐ中空糸膜内表面の状 態を最適にすることができず、また、紡糸原液の溶解に要した時間が長ぐ PVPがー 部架橋し、表面の新疎水性バランスが悪ぐそのため表面からの微量の溶出が無ぐ 血液封入試験では血栓を形成し、血液適合性が低下したものと考えられる。また、膜 構造は中空糸内表面近傍部がやや疎な構造を持つ不均一構造となっていた。この ため、 40容量％エタノールでの溶出物試験での PVPの溶出量が高値となったと考え る。
[0079] (比較例 3)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 43質量％、 3.5質量％ になるよう混合し 150°Cで 9時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1350°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 8.1質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 20 x mの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、流動パラフィ ンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.30ml/min、 1.20ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 1127cm/min、 444cm/minであり、吐出直後の線速度の比は 2.5倍であった。 口金か ら凝固液までの 20mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝固浴内に紡糸原 液/中空形成剤を落とし込み凝固させた。このときのドラフト比は 25であった。凝固浴 は 15質量°/^\^水溶液を用いた。凝固浴中で 20%の延伸をかけ中空糸膜として成 形した。凝固浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整 えた。さらに凝固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝 固浴から引き上げた中空糸膜は、 50°Cの RO水（比抵抗は 1.0M Ω cm)力 なる水洗 浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン 水溶液浴を経ることで表面へのグリセリン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に 導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空糸膜をワインダ一にて 75m/minの速度でボビ ン芯に卷取った。得られた中空糸膜の内径は 189.5 μ πι、膜厚は 16.9 μ πι、含水率は 1.9質量％であった。
[0080] モジュール化および評価は実施例 1と同様に行い、結果を表 1に示した。吐出直後 の線速度の比（中空形成剤の線速度/紡糸原液の線速度）力 ¾.5倍と低ぐ紡糸原 液と内液界面での摩擦が十分でなぐ適度な陰性荷電にコントロールすることが出来 なかった。このことから、血液封入試験では血栓を形成し、血液適合性に劣ったと考 えられる。また、乾燥工程では、過乾燥状態となったため、溶出物が基準より多い結 果となった。
[0081] (比較例 4)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 43質量％、 3.5質量％ になるよう混合し 150°Cで 9時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1350°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 8.1質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 x mの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、流動パラフィ ンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 10.2ml/min、 1.20ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 5000cm/min、 444cm/minであり、吐出直後の線速度の比は 11倍であった。 口金か ら凝固浴までの 20mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝固浴内に紡糸原 液/中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 15質量°/^\^水溶液を用いた 。凝固浴中で 20%の延伸をかけ中空糸膜として成形した。凝固浴へは、ステンレス製 のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もステンレス製 のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴力 引き上げた中空糸膜は、 50 °Cの RO水（比抵抗は 1.0M Ω cm)力 なる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰 の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセ リン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜をワインダ一にて 75m/minの速度でボビン芯に卷取った。得られた中空糸膜の 内径と膜厚を測定したが、膜厚、孔径共に不揃いであった。含水率は 1.8質量％であ つた。
[0082] モジュール化および評価は実施例 1と同様に行い、結果を表 1に示した。吐出直後 の線速度の比（中空形成剤の線速度/紡糸原液の線速度）が 11倍と高ぐ安定した 紡糸ができなかったため、均一な中空糸膜が得られず、内表面の状態が悪ぐ血液 適合性に劣る結果となったと考えられる。また、乾燥工程では、過乾燥状態となった ため、溶出物が基準より多い結果となった。
[0083] (比較例 5)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 45質量％、 0.5質量％ になるよう混合し 150°Cで 9時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1350°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 1.1質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 40 x mの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 120°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、流動パラフィ ンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.50ml/min、 1.10ml/minであったので、吐出直後の線速度は中空形成剤、紡糸原液それぞれ 1225cm/min, 407cm/minであった。したがって、線速度比は 3.0であった。 口金から 凝固浴までの 10mmの乾式部分を経て 35°Cにコントロールした凝固浴内に紡糸原液 /中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 15質量°/^\^水溶液を用いた。 凝固浴中で 50%の延伸をかけ中空糸膜として成形した。凝固浴へは、ステンレス製 のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝固液中もステンレス製 のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴力 引き上げた中空糸膜は、 50 °Cの RO水（比抵抗は 1.1M Ω cm)力 なる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰 の PVPと溶媒を除去した。 30質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセ リン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜をワインダ一にて 75m/minの速度でボビン芯に卷取った。得られた中空糸膜の 内径と膜厚はそれぞれ 202.3 /i m、 15.6 /i mであった。含水率は 1.7質量％であった。
[0084] モジュール化および評価は実施例 1と同様に行レ、、結果を表 1に示した。紡糸原液 の PVPと PESの比が 1.1と低ぐ 口金から凝固浴までの乾式部分も 10mmと短ぐ凝固浴 温度が 35°Cと高ぐ延伸も 50%と高いことから、親疎水性バランスのコントロールが不 十分であり、内表面 PVP量が低い値となった。また、血液濾過の安定性も低値であつ た。さらに、親水性高分子量が少ないことから、容易に過乾燥状態となり、血液適合 性に劣る結果となったと考えられる。またこれらのことより、内表面は物質が吸着しや すい状態であり、メチレンブルーの吸着率がいっそう高くなつたと考えられる。
[0085] (比較例 6)
PES (住化ケムテックス社 4800P、還元粘度 0.48)および BASF社製 PVP (K_90)を NMPと TEGの混合液（質量比で NMP : TEG = 8 : 2)にそれぞれ 23質量％、 3.0質量％ になるよう混合し 150°Cで 8時間撹拌し溶解、均一な溶液とした。このときの紡糸原液 溶解の加熱積は 1200°Chであった。紡糸原液中の疎水性高分子に対する親水性高 分子の割合は 9.9質量％であった。この溶液を十分減圧脱泡した後、孔径 ΙΟ μ ΐηの 焼結フィルターで濾過し、不純物を除いて紡糸原液とし 120°Cでキープした。この紡 糸原液を 125°Cに加熱した二重環状スリット口金から吐出すると同時に、紡糸原液に 対して非凝固性である流動パラフィンを中空形成剤として吐出した。吐出面積は中空 形成剤、紡糸原液それぞれ、 2.04 X 10— 3cm2、 2.70 X 10— 3cm2、吐出量は中空形成剤、 紡糸原液それぞれ、 2.33ml/min、 0.93ml/minであったので、吐出直後の線速度は中 空形成剤、紡糸原液それぞれ 1142cm/min、 344cmZminであった。線速度比は 3.3 であった。 口金から凝固浴までの 40mmの乾式部分を経て 25°Cにコントロールした凝 固浴内に紡糸原液 Z中空形成剤を落とし込み凝固させた。凝固浴は 15質量°/^\^ 水溶液を用いた。凝固浴浸漬後 7%延伸工程を経て中空糸膜として成形した。凝固 浴へは、ステンレス製のガイドとローラーによって液面方向に進路を整えた。さらに凝 固液中もステンレス製のガイドによって中空糸膜の進路を整えた。凝固浴から引き上 げた中空糸膜は、 50°Cの RO水からなる水洗浴に導き 90秒間浸漬通過させ、過剰の PVPと溶媒を除去した。 35質量％のグリセリン水溶液浴を経ることで表面へのグリセリ ン塗布を行った後、 70°Cの熱風乾燥機中に導き乾燥処理を行った。乾燥後の中空 糸膜は、除電ブロワ一（キーエンス社製 梗塞除電ブロワ一 SJ - F020)により静電気 を除去しながらワインダ一にて 75m/minの速度でボビン芯に卷取った。紡糸工程で 用いた水は全て RO水であり、比抵抗は Ι.ΟΜ Ω αηであった。得られた中空糸膜の内 径は 200.5 μ m、膜厚は 15.2 μ m、含水率は 2.2質量％であった。
得られた中空糸膜は、実施例 1と同様のモジュールィ匕し、同様の処理を経た後に各 種の試験に用いた。結果を表 1に示した。
疎水性高分子の紡糸原液中の重量分率が 0.23と低いことから、膜内面が疎な構造 の不均一構造となり、血液濾過での安定性が低めで、かつ 40%Et〇Hでの抽出が多く なったと考えられる。
[0086] (参考例 1)
市販のポリスルホン膜血液透析器について血液封入試験およびメチレンブルー吸 着量、 C特性値評価、 UFR、構造観察を測定した。結果を表 1に示した。
[0087] (参考例 2) 市販のセルロースアセテート膜血液透析器について血液封入試験およびメチレン ブルー吸着量、 C特性値評価、 UFR、構造観察を測定した。結果を表 1に示した。 産業上の利用可能性
[0088] 本発明の中空糸膜は、疎水性高分子と親水性高分子を含んでなり、中空糸膜中に おける親水性高分子の含有率、中空糸膜を 40容量％エタノール水溶液で抽出した 際に抽出される親水性高分子の溶出量が所定範囲にあり、 C特性値が所定範囲の 数値をとることによって血液接触使用時の性能保持性、安全性が高レベルで達成さ れている。よって、腎臓疾患の治療法である定期的な短時間の血液浄化療法および 急性疾患や重症疾患に対する持続的血液浄化療法に適応できるため、産業の発展 に寄与することが大である。
[0089] [表 1]
I?
5?
m
*表中 LPは流動パラフィン、 SUSはステンレスを示す。
ZL6ll0/t00Zd£/∑Jd ZS OAV

Claims

請求の範囲
[1] 主として疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって、該中空糸膜に おける該親水性高分子の含有率が 5質量％以上、牛血を使用し、血液流量 200mL /min、濾過流量 20mLZminで灌流を行った際、灌流開始 15分時点での透水性 を（A) mLZ (m2'hr'mmHg)、灌流開始 120分時点での透水性を（B) mLZ (m2- hr'mmHg)とした時、（B) / (A)の値（C特性値）が 65%以上、該中空糸膜の中空 部にクェン酸加牛血液を封入し、カルシウムを含有する等張液に 10分間浸漬した後 の該封入血に凝固および凝固に起因する中空糸膜のつまりを生じないことを特徴と する中空糸膜。
[2] 膜構造が実質的に均一構造であって、少なくとも膜内表面が平滑構造であることを 特徴とする請求項 1に記載の中空糸膜。
[3] 膜厚が 10— 40 μ m、内径力 00— 300 μ mであって、 37°Cでの水の透水性が 1 一 30mL/ (m2'hr'mmHg)、ミオグロビンのふるい係数が 0— 0· 4であることを特徴 とする請求項 1または 2に記載の中空糸膜。
[4] 中空糸膜へのメチレンブルーの吸着率が 40%以上 80%以下であることを特徴とす る請求項 1一 3のいずれかに記載の中空糸膜。
[5] 中空糸膜の内表面の親水性高分子の含有率が 15— 40質量％であることを特徴と する請求項 1一 4のいずれかに記載の中空糸膜。
[6] 不溶成分含有率が 2質量％以下であることを特徴とする請求項 1一 5のいずれかに 記載の中空糸膜。
[7] 中空糸膜を 40容量％エタノール水溶液で抽出した際に抽出される親水性高分子 の量が、該中空糸膜 lm2 (内径基準）あたり 20mg以下であることを特徴とする請求項
1一 6のいずれかに記載の中空糸膜。
[8] 疎水性高分子がポリスルホン系高分子であることを特徴とする請求項 1一 7のいず れかに記載の中空糸膜。
[9] ポリスルホン系高分子がポリエーテルスルホンであることを特徴とする請求項 1一 8 のレ、ずれか記載の中空糸膜。
[10] 親水性高分子がポリビュルピロリドンであることを特徴とする請求項 1一 9のいずれ かに記載の中空糸膜。
[11] 血液浄化用に用いることを特徴とする請求項 1一 10のいずれかに記載の中空糸膜
[12] 疎水性高分子、親水性高分子、溶媒、非溶媒からなるドープを溶解する際、加熱 温度と加熱時間の積が 1600°Ch以下であることを特徴とする中空糸膜の製造方法。
[13] 疎水性高分子の還元粘度 Aと紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率 Bが、
0.36≤A≤0.78、 0.28≤B≤0.50、 0.13≤A X B≤0.25となる紡糸原液を用いることを 特徴とする請求項 12に記載の中空糸膜の製造方法。
[14] 紡糸口金より空中に吐出された紡糸原液を凝固浴に導き、凝固浴に浸漬後の中空 糸膜に 5%以上 30%以下の延伸を付与することを特徴とする請求項 12または 13に 記載の中空糸膜の製造方法。
[15] 紡糸原液中の疎水性高分子の重量分率 B、親水性高分子の重量分率 Cが、
0.02≤ C≤ 0.07、 0.07≤ C/B≤ 0.20となる紡糸原液を用いることを特徴とする請求項
12— 14のいずれかに記載の中空糸膜の製造方法。
[16] 紡糸原液を中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝 固浴に導き凝固させる中空糸膜の製造において、ノズルから吐出された直後の中空 形成剤吐出線速度とドープ吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度 >ドープ吐出線 速度の関係にあることを特徴とする請求項 12— 15のいずれかに記載の中空糸膜の 製造方法。
[17] 中空形成剤として、流動パラフィンを用いることを特徴とする請求項 12— 16のいず れかに記載の中空糸膜の製造方法。
[18] 比抵抗が 0. 3— 2Μ Ω cmである水を用いることを特徴とする請求項 12— 17のいず れかに記載の中空糸膜の製造方法。
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