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WO2005021518A1 - 縮環化合物およびその用途 - Google Patents

縮環化合物およびその用途 Download PDF

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Publication number
WO2005021518A1
WO2005021518A1 PCT/JP2004/012563 JP2004012563W WO2005021518A1 WO 2005021518 A1 WO2005021518 A1 WO 2005021518A1 JP 2004012563 W JP2004012563 W JP 2004012563W WO 2005021518 A1 WO2005021518 A1 WO 2005021518A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydro
group
benzoxazine
amino
carboxypropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/012563
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jun Takeuchi
Satoshi Itadani
Yoshisuke Nakayama
Tadashi Tatsumi
Shinya Takahashi
Manabu Fujita
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to EP04772519.7A priority patent/EP1661892B1/en
Priority to CA2537355A priority patent/CA2537355C/en
Priority to JP2005513507A priority patent/JP4720502B2/ja
Priority to MXPA06002152A priority patent/MXPA06002152A/es
Priority to NZ545666A priority patent/NZ545666A/en
Priority to US10/569,482 priority patent/US7763610B2/en
Priority to KR1020067004215A priority patent/KR101135911B1/ko
Priority to CN2004800250567A priority patent/CN1845911B/zh
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to ES04772519T priority patent/ES2425746T3/es
Priority to BRPI0413968-2A priority patent/BRPI0413968A/pt
Publication of WO2005021518A1 publication Critical patent/WO2005021518A1/ja
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Priority to US12/791,365 priority patent/US8318952B2/en
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    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
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    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention provides
  • Bronchial asthma is a condition in which the airway is narrowed due to contraction or inflammation of the airway, resulting in paroxysmal cough, wheezing, and difficulty breathing.
  • Its therapeutic agents include inhaled steroids, which have strong anti-inflammatory effects, ⁇ -stimulants and theophylline, which are bronchodilators, and antiallergic drugs, which suppress the action of mediators.
  • ⁇ -stimulants and theophylline which are bronchodilators
  • antiallergic drugs which suppress the action of mediators.
  • cystinilleukotriene (cysLTs) is known to have an airway constricting action about 1000 times stronger than histamine.
  • cysLTs have an effect of inducing airway inflammation mainly in inflammatory cells infiltration in the airways, enhancing airway hypersensitivity and promoting mucus secretion in the airways, and are deeply involved in the basic pathology of bronchial asthma .
  • CysLTs are physiologically active substances in vivo that are 5-lipoxygenase metabolites of arachidonic acid. There are at least two types of receptors for cysLTs, and the cysLT receptor and the cysLT receptor have been cloned (Nature, 399, 789–793, 19
  • LT receptor antagonists plannorecast hydrate, montelukast sodium and zafirlukast
  • cysLT receptor antagonists are selective cysLT receptor antagonists (Nature, 399, 789-793, 1999) Is a useful therapeutic agent for bronchial asthma to improve symptoms and respiratory function.
  • LT receptor antagonists respond more to mild and moderate bronchial asthma than severe ones, and there are non-responders who show no efficacy in mild and moderate bronchial asthma. It is known.
  • the newly cloned cysLT receptor has LTC, L
  • TD and LTE are expressed as ligands in bronchial smooth muscle.
  • cysLT receptors like cysLT receptors, contract bronchial smooth muscle
  • JP-A-9-169712 discloses a compound represented by the general formula (B)
  • R 1B represents hydrogen, alkyl or a substituted phenyl having up to 6 carbon atoms
  • P B and Q B each represent oxygen, sulfur or a bond
  • X B represents oxygen, sulfur or CONH-.
  • T beta is an ethylene group, oxygen, a sulfur or a bond
  • Upsilon beta is based _CO_ ⁇ _H, -NHSO R 3
  • Z B is the formula _CO ⁇ H, C ⁇ R 4B , —CO (CH) CO H, — ⁇
  • pB 2 2 represents a group of pB 2 222, wherein mB is an integer of 0-6, and nB is an integer of 04.
  • the benzoic acid derivative represented by) has leukotriene antagonism useful for the treatment of respiratory diseases.
  • the 98th American Thoracic Society Program (2002, D38, F4) includes DUO-LT-S, cysLT and cysLT receptors, which are compounds targeted clinically for ischemic and inflammatory diseases. It is described as antagonizing the body.
  • LT receptor antagonists respond to mild and moderate bronchial asthma, and non-responding cases in which the drug is not effective even in mild and moderate cases Is known to exist. Therefore, there is a need for a respiratory disease therapeutic agent that can be expected to be more effective than the current situation.
  • the present inventors have found that compounds that antagonize the 2 receptor are useful therapeutic agents for respiratory diseases, and have completed the present invention.
  • the present invention provides:
  • R 1 and R 2 each independently represent an optionally protected acidic group
  • D and E each independently represent a bond or a main chain having 18 atoms.
  • R 3 represents a substituent
  • ring A represents a cyclic group which may further have a substituent
  • ring B represents a cyclic group which may further have a substituent
  • Y and Z each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • ringl represents a cyclic group which may have a substituent
  • V represents a bond or a spacer having 18 atoms in the main chain
  • ring2 has a substituent.
  • W represents a bond or a spacer having 118 atoms in the main chain.
  • the acidic groups represented by R 1 and R 2 are each independently _CO ⁇ R A (where R A represents a hydrogen atom or C18 alkyl), _C ⁇ NR B S ⁇ R G (In the group, R B is a hydrogen atom or C
  • R 11U represents a hydrogen atom or CI-18 alkyl, and an arrow represents binding to ring A.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) according to the above-mentioned [1] or an N-aminoxide thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the present invention also relates to the use of the compound represented by the above general formula (I) or an N-hydroxylated form thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the "cyclic group" in the optionally substituted cyclic group represented by ring A refers to a C3 15 carbon ring or an oxygen atom, a nitrogen atom, and / or a sulfur atom.
  • the C3-15 carbocycle used in the present specification includes a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic carbocycle, and a carbocycle partially or wholly saturated. , Spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
  • the cyclic or tricyclic aromatic heterocyclic ring include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, and chepin.
  • examples of the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by ring A include (1) an optionally substituted alkyl group, (2) An alkenyl group which may have a substituent, (3) an alkynyl group which may have a substituent, (4) a carbocyclic group which may have a substituent, and (5) which has a substituent.
  • An optionally protected heterocyclic group (6) an optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected mercapto group, (8) an optionally protected amino group, and (9) a substituent (10) a sulfamoyl group which may have a substituent, (11) a carboxyl group, (12) an alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert- C16 alkoxycarbonyl group such as butoxycarbonyl), (13) sulfo group, (14) sulfo group Ino group, (15) phosphono group, (16) nitro group, (17) cyano group, (18) amidino group, (19) imino group, (20) dihydroborono group, (21) halogen atom (for example, fluorine, Chlorine, bromine, iodine, etc.), (22) alkylsulfinyl group (eg, C14 alkylsulfinyl group such as
  • alkyl group in the "(1) alkyl group optionally having substituent (s)" as a substituent examples include, for example, methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, sec.
  • the substituent of the alkyl group includes a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, a nitro group, an azide group, a mono- or di-C 16 alkylamino group (for example, methynoleamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, N-aromatic ring amino group (eg, N-phenylamino group, etc.), N-aromatic ring-N-alkylamino group (eg, N-phenyl N-methylenamino group, N-phenyl N —Ethylamino group, N-phenyl N-propylamino group, N-phenyl-N-butylamino group, N-phenyl-N-pentylamino group, N-phenyl-N-hexylamino group, etc.), acylamino group, N-acyl-N-alkylamino group, C16 alkoxy
  • ci one alkylsulfonyl group such Echirusuruhoniru
  • aromatic sulfonyl group For example, a C6-10 aromatic ring sulfonyl group such as phenylsulfonyl
  • an acyl group formyl group, an optionally substituted carbocyclic group, and an optionally substituted heterocyclic group And the like.
  • These optional substituents may be substituted at 114 substitutable positions.
  • the acyl group in the acyl group, the acyl amino group and the N-acyl-N-alkylamino group has the same meaning as “(26) acyl group” as a substituent described later.
  • Examples of the “alkyl group” in the N-acyl-N-alkylamino group include methinole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and heptyl.
  • linear or branched C120 alkyl groups such as octyl, noninole, decyl, pendecyl, dodecyl, tridecinole, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecinole, and icosyl groups.
  • carbocyclic group which may have a substituent and the heterocyclic group which may have a substituent are referred to as "(4) having a substituent described later. And the same meanings as "(5) carbocyclic group” and "(5) heterocyclic group having a substituent.”
  • alkynyl group in “(3) alkynyl group optionally having substituent (s)” as the substituent examples include, for example, a linear or branched alkynyl group such as ethynyl, propynyl, butenyl, pentynyl, and hexyl. C2-20 alkynyl group and the like.
  • the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the “alkyl group optionally having substituent (s)”.
  • the carbocyclic group in the “(4) carbocyclic group optionally having substituent (s)” as the substituent is the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by the aforementioned ring A. Has the same meaning as the C3-15 carbocyclic ring in the cyclic group.
  • a C18 alkyl group for example, methynole, ethyl, n-propyl, isopropyline, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl , Heptyl, octyl, etc.
  • C28 olenokeninole group eg, etynole, propeninole, butul, penteninole, hexeninole, heptyl, otatul, etc.
  • C2-8 alkynyl group eg, ethur, probuyl, butyl
  • Tulle penture, hexul, heptul, otatur, etc.
  • hydroxyl group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyl
  • substituents examples include a C18 alkyl group (for example, methynole, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc.), C2- 8 alkenyl / le group (for example, etyunole, propen / le, butene / le, pentenyl / le, hexeninole, heptenyl, otatenyl, etc.), C2-8 alkynyl group (for example, ethel, propynyl, Butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, etc.), hydroxyl group, C16 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy
  • the heterocyclic group in "(5) heterocyclic group optionally having substituent (s)" as the substituent is the "cyclic group optionally having substituent (s)" represented by the aforementioned ring A.
  • the substituent of the heterocyclic group has the same meaning as the substituent in the “(4) carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the protective group in the “amino group” include, for example, a group having a substituent and an alkyl group (the above “(1) group having a substituent, , An alkyl group "), and a carbocyclic group which may have a substituent (which has the same meaning as the above-mentioned” (4) carbocyclic group which may have a substituent ") ), An optionally substituted heterocyclic group (has the same meaning as the above-mentioned “(5) optionally substituted heterocyclic group”), an alkylsulfonyl group (for example, methylsulfonyl) C1-4 alkylsulfonyl groups such as ethylsulfonyl, etc.), and aromatic sulfonyl groups (eg, C6-10 aromatic ring sulfonyl groups such as phen
  • Examples of “(9) a substituted or unsubstituted rubamoyl group” as a substituent include, for example, an unsubstituted carbamoyl group, an N_mono-C1-4 alkyl carbamoyl group ( For example, N-methylol carbamoyl, N-ethyl carbamoyl, N-propyl sorbamoyl, N-isopropanol rubamoyl, N-butyl carbamoyl, etc., N, N-di C14 alkyl rubamoyl (for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropyl carbamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, etc.), and 1-piperidylcarbonyl group.
  • an unsubstituted carbamoyl group an N_mono-C1-4 alkyl carbamo
  • the “(10) sulfamoyl group optionally having substituent (s)” as a substituent is, for example, an unsubstituted sulfamoyl group, an N-mono-C14 alkylsulfamoyl group (for example, N N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N_isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, etc.), N, N-di C14 alkinolesulfamoyl (eg , N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-getylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfamoyl, etc.).
  • the "(26) acyl group" as a substituent includes, for example, a substituted or unsubstituted alkyl carbonyl group (including a substituted or unsubstituted group).
  • alkyl has the same meaning as the above-mentioned "(1) alkyl group optionally having substituent (s)", alkenylcarbonyl group optionally having substituent (s) (wherein Alkenyl has the same meaning as the above-mentioned "(2) alkenyl group optionally having substituent (s)”), alkynylcarbonyl group optionally having substituent (s)
  • alkynyl has the same meaning as the above-mentioned “(3) alkynyl group optionally having substituent (s).”
  • a carbocyclic carbonyl group in the group having a substituent, the carbocyclic ring may have a substituent described in the above “(4) Substituent.
  • heterocyclic group a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent (in the group, the heterocyclic ring which may have a substituent has the above-mentioned “(5) And the same meaning as "heterocyclic group which may be substituted”).
  • cyclic group optionally having substituent (s) represented by ring B is the “cyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring A above. Has the same meaning as "group”.
  • the "optionally protected acidic group" represented by R 1 and R 2 means an acidic group that may be protected by a protecting group.
  • the ⁇ acid group '' in the acid group that may be protected by a protecting group include, for example, a carboxy group (—COOH), a hydroxamic acid (—C ⁇ NH ⁇ H), an acylcyanamide group (—CONHCN), Sulfo (_S ⁇ H) group, sulf
  • a hydrocarbon group (which may have the same meaning as the "hydrocarbon group which may have a substituent" in the protecting group in the acidic group which may be protected by a protecting group described later). Represent. )), An acylsulfonamide group (_C ⁇ NHSO R 1 ⁇ or S ⁇ NHCOR ⁇ O 100
  • Examples of the "protecting group" in the acidic group which may be protected by a protecting group include, for example, a hydrocarbon group which may have a substituent, an alkoxy group having 16 carbon atoms, and a protected group. Examples thereof include an amino group, a 1-piperidinyl group, and a 4-morpholinyl group.
  • Examples of the "hydrocarbon group" in the "hydrocarbon group which may have a substituent” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butylene, pentyl , Hexyl, heptyl, octyl, noninole, decyl, pendecyl, dodecinole, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, etc.
  • Cycloalkyl groups having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl; for example, 2 to 10 carbon atoms such as vinyl, aryl, 2-methylaryl, 2-butenyl, 3-butenyl, and 3-otathenyl
  • An alkenyl group having 2-10 carbon atoms such as ethel, 2-propiel and 3_hexyl; and a cycloalkenyl group having 3-10 carbon atoms such as cycloprobenyl, cyclopentyl and cyclohexenyl; C6-C14 aralkyl groups such as phenyl and naphthyl, for example 716-carbon aralkyl groups such as benzyl and phenylethyl, for example, cyclohexylmethyl, cyclohexylethylene, cyclohexylpropyl, 1-methyl
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include (1) nitro, (2) hydroxyl, (3) oxo, (4) thioxo, (5) cyano, (6) carbamoyl, (7) N-butylaminocarbonyl, N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-butyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl, N-cyclohexylaminocarbonyl, Amino force norebonyl substituted with a hydrocarbon having 18 carbon atoms such as phenylaminocarbonyl, (8) carboxy, (9) alkoxycarbonyl having 14 carbon atoms such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc., ( 10) sulfo group, (11) halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Lower alkylsulfonyl having 14 to 14 carbon atoms (16) phenylthiol, (17) lower alkylsulfinyl having 14 to 14 carbon atoms such as methylsulfiel, etinolesulfiel, and (18) methylsnorefonyl, Lower alkylsulfonyl having 14 to 14 carbon atoms such as ethylsulfonyl, (19) amino, (20) lower asinoleamino having 16 carbon atoms such as propionylamino with acetylamino, (21) methylamino, ethynoleamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, dimethylamino-containing acetylamino, cyclohexylamino 1_ force Rubamoi Honoré one 2-cyclohexyl E chill ⁇ amino, N- butyl-N- cyclohex
  • Haldrogen group has the same meaning as the above “hydrocarbon group”.), (C) halogenophenoxy such as o_, m— or p_chlorophenoxy, o—, m— or p_bromophenoxy, and (D) From oxo It may have one to four selected substituents, for example, 2_ or 3_ phenyl, 2_ or 3_ furyl, 3_, 4_ or 5_ pyrazolyl, 4-tetrahydrovillalinole , 2_, 4_ or 5_thiazolyl, 3_, 4_ or 5_isothiazolyl, 2_, 4_ or 5-oxazolyl, 3-, 4_ or 5-isoxazolyl, 2-, 4_ or 5_imidazolyl, 1 , 2,3- or 1,2,4-triazolinole, 1H- or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridinole, 2-, 4_ or 5_pyrimid
  • the "hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is defined as "hydrocarbon group which may have 115 substituent (s) selected from the above (1)-(27).
  • ⁇ hydrogen group '' is a cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl or aralkyl group, it has 114 substituents as lower alkyl having 114 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl. You can.
  • the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • protecting group for the amino group in the “optionally protected amino group” as the “protecting group” in the acidic group that may be protected by the protecting group “ A hydrocarbon group which may be substituted ".
  • Examples of the ⁇ alkoxy group having 16 carbon atoms '' as the ⁇ protecting group '' in the acidic group which may be protected by a protecting group include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. .
  • the “optionally protected acidic group” represented by R 1 and R 2 also includes, for example, an ester group such as methoxycarbonyldiethoxycarbonyl and an amide group such as rubamoyl.
  • a spacer having 1 to 18 atoms in the main chain represented by D and E means an interval in which 118 main chain atoms are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • the “substrate having 1 to 8 atoms in the main chain” include, for example, those having 1 to 2 substituents, 1 CH—, and 1 to 2 substituents.
  • the “substituent” represented by R 3 includes, for example, (1) an alkyl group optionally having a substituent, and (2) an alkenyl optionally having a substituent.
  • ringl represents a cyclic group which may have a substituent
  • V represents a bond or a spacer having 18 to 18 atoms in the main chain.
  • R 3 (1) an alkyl group optionally having a substituent, (2) an alkyl group optionally having a substituent, an alkenyl group, 3) a substituted or unsubstituted alkynyl group, (4) an optionally substituted carbocyclic group, (5) an optionally substituted heterocyclic group, (6) an optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected mercapto group, (8) an optionally protected amino group, (9) an optionally substituted carbamoyl group (10) a sulfamoyl group which may have a substituent, (26) an acyl group may have a substituent represented by the ring A, and may be a “substituent” in the cyclic group. Represents the same meaning as them.
  • the "cyclic group" in the optionally substituted cyclic group represented by ringl is the “cyclic group” in the optionally substituted cyclic group represented by the ring A. It has the same meaning as the group.
  • the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by ringl includes, for example, (1) an optionally substituted alkyl group, (2) Having a substituent (3) alkynyl group optionally having substituent (s), (4) carbocyclic group optionally having substituent (s), (5) heterocycle optionally having substituent (s) A group, (6) an optionally protected hydroxyl group, (7) an optionally protected mercapto group, (8) an optionally protected amino group, and (9) an optionally substituted substituent.
  • (10) a sulfamoyl group which may have a substituent, (11) a carboxyl group, (12) an alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.
  • sulfo group (13) sulfo group, (14) sulfino group, (15) phosphono group, (16) nitro group, (17) cyano group, (18) amidino group, (19) imino group, (20) dihydroborono group, (21) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, (22) alkylsulfinyl group (eg, C14 alkylsulfinyl group such as methylsulfenyl, ethylsulfinyl, etc.), (23) aromatic ring sulfenyl group (eg, phenylsulfenyl, etc.) (24) an alkylsulfonyl group (eg, a C14 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.); (25) an aromatic ring sulfonyl group (eg, phenylsulf
  • ring2 represents a cyclic group which may have a substituent
  • W represents a bond or a spacer having 118 atoms in the main chain.
  • W represents a bond or a spacer having 118 atoms in the main chain.
  • the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by ringl (1) having a substituent, an alkyl group, (2) (3) an alkynyl group optionally having a substituent, (4) a carbocyclic group optionally having a substituent, (5) a substituted or unsubstituted alkenyl group, A heterocyclic group which may have a group, (6) which may be protected A hydroxyl group, (7) an optionally protected mercapto group, (8) an optionally protected amino group, (9) a substituted or unsubstituted phenol group, (10) substituted And the sulfamoyl group and the (26) acyl group have the same meanings as those of the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by the ring A.
  • the “cyclic group” in the optionally substituted cyclic group represented by ring 2 is the “cyclic group” in the optionally substituted cyclic group represented by the ring A. It has the same meaning as the group.
  • the ⁇ substituent '' in the optionally substituted cyclic group represented by ring2 is the ⁇ substituent '' in the optionally substituted cyclic group represented by the ring A Represents the same meaning.
  • the "spacer having 11 to 18 atoms in the main chain” represented by V is the "spacer having 1 to 18 atoms in the main chain” represented by D and E above. Represents the same meaning as
  • the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” represented by W is the same as the “spacer having 1 to 8 atoms in the main chain” represented by D and E described above. Represent meaning.
  • the “optionally oxidized sulfur atom” represented by L represents —S—, —S ( ⁇ ) _, or —so—.
  • Ring A is preferably selected from a C3-15 monocyclic aromatic carbocycle, a partially or wholly saturated carbocycle, or an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom.
  • Group-containing carbocycle a carbocycle partially or wholly saturated, more preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, Cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohexadiene, cyclooctadiene, or a benzene ring.
  • ring B is selected from a C3-15 monocyclic aromatic carbocyclic ring, a partially or wholly saturated carbocyclic ring, or an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom.
  • a partially or wholly saturated monocyclic aromatic heterocycle containing 15 heteroatoms, more preferably an oxygen atom, a nitrogen atom and Z Or sulfur field Including one to three heteroatoms selected from the group, may be partially or wholly saturated 3-8 membered monocyclic aromatic heterocyclic ring, more preferably pyrrole, imidazole, Triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, zezepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, flazane, o
  • Y is preferably a carbon atom.
  • Z is preferably a carbon atom.
  • R 1 is preferably _CO ⁇ R A (in the group, R A represents a hydrogen atom or C18 alkyl).
  • R A represents a hydrogen atom or C18 alkyl.
  • R B is a hydrogen atom or C1 8 represents alkyl, R G is C18
  • R 2 is preferably _CO ⁇ R A , _C BNR B SO R c , -SO NR B COR c (in the group, R A , R
  • the C18 alkyl group represented by R A and R B includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc. Is mentioned.
  • C1 one 8 hydrocarbon group represented in R G for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl Honoré, butyl, isobutyl, sec- butyl, tert- butyl, Penchinore, hexyl, Hepuchinore carbon atoms such Okuchiru 18 alkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., and C8-C8 cycloalkyl groups such as butyl, aryl, 2-methylaryl, 2-butul, 3-butur, 3-otatur
  • An alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms such as, for example, ethur, 2_probyl, 3_hexyl and the like, an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms, for example, a cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexenyl and the like having 3 to
  • Ararukiru represents groups such key Shinoremechinore cyclohexane, Kishiruechiru cyclohexane, cyclopentylmethyl, 1-methyl-1-Shikuropen Chirumechiru etc. (number 3 8 cycloalkyl carbon) Single (alkyl 1 one 4 carbon atoms) group.
  • D is preferably a bond or a spacer having a number of atoms of 116 in the main chain, and more preferably a bond or may have 112 substituents.
  • —CO— (CH 2) 1, C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene, propylene,
  • E is preferably a bond or a spacer having 1 to 5 atoms in the main chain, and more preferably a bond or 1 to 2 substituents.
  • 2 is a divalent group consisting of 5 to 5, more preferably a bond, -CO- (CH)-
  • CH 1 C 1-4 alkylene (for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, etc.)
  • R 3 is preferably
  • Hydroxyl group, halogen atom, nitro group, amino group, C5-10 carbon ring, 5-10 membered heterocyclic ring, or arbitrary 13 May be replaced with an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, a benzene ring, a thiophene ring, a carbon atom having 417 carbon atoms, a carbonyl group, a carbon atom having A straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl group, which is more preferably substituted with one to three halogen atoms, a hydroxyl group, a carboxy group, an azide group or a nitro group;
  • any of 12 carbon atoms is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, a benzene ring, a thiophene ring, or a carbon ring having 417 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched-chain alkyl, alkenyl or alkynyl group having 11 to 10 carbon atoms which may be substituted, and more preferably substituted with 112 hydroxyl groups;
  • the substituent for ring2 is preferably substituted with a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a C18 alkyl group, a halogen atom, a C18 alkoxy group, a C18 alkylthio group, or a halogen atom of 113.
  • the ringl is preferably a C5-10 carbon ring, or a partially or wholly saturated, including 115 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring more preferably a C5-10 monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, part or all of which is saturated Carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles, more preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexane Xene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pental
  • Ring2 is preferably a C5-10 carbon ring, or a partially or fully saturated carbon atom containing 113 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms.
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic ring more preferably a C5-10 monocyclic or bicyclic aromatic carbocyclic ring, part or all of which is saturated Carbocycles, spiro-bonded bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles, more preferably cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopentene, cyclohexane Xene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene, benzene, pental
  • V is preferably a bond or a spacer having 115 atoms in the main chain, and more preferably a bond, or may have 112 substituents.
  • 2-— may have one or two substituents — CH 2 CH—, — C ⁇ C—, may have substituents— NH—, CO—, —O—, _S —, _SO— and SO—
  • R 1Q1 —R 1Q3 represents a hydrogen atom or the same meaning as the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by the ring A), and is particularly preferable.
  • R 11U represents a hydrogen atom or CI-18 alkyl, and an arrow represents bonding to ring A.
  • W is preferably a bond or a spacer having 1 to 16 atoms in the main chain, and more preferably a bond or may have 1 to 2 substituents.
  • R 3 ° represents a hydrogen atom or a substituent (having the same meaning as the “substituent” in the optionally substituted cyclic group represented by ring A).
  • R 3 ° is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1-4 alkyl group, a C 14 alkoxy group, an amino group, a nitro group, or a halogen atom which may be substituted by 13 halogen atoms.
  • examples of preferred conjugates represented by the general formula (I) include (1) 4- (3-carboxypropyl) _8 _ ((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) -3,4 —Dihydro— 2H—1,4_benzoxazine-1-carboxylic acid, (2) 4- (3-carboxypropyl) -8-( ⁇ (2E) -3- [4- (4-phenylbutyl) phenyl] _2 _Propnoyl ⁇ amino) _3,4-Dihydro_2H_1, 4_benzoxazine-2_carboxylic acid, (3) 4_ [8_ ⁇ [4_ (4_ Nilbutoxy) benzoyl] amino ⁇ _2— (1H-tetrazonolet-5-yl) -1,2,3-dihydro-14H-1,4_benzoxazine-14-yl] butanoic acid, (4) 4— (3-carboxy Prop
  • preferred compounds of the present invention include the compounds shown in Table 1 and Table 57, the compounds shown in Examples, their salts, their solvates, and their prodrugs. .
  • R 4 is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, Comprehensive Organic Transformation (Soc) Transformations. ons: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd reed) (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) It can be manufactured by combining the methods shown.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the pharmaceutically acceptable salts of the aforementioned general formula (I) can be used.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the salts of the aforementioned general formula (I) are used.
  • R 1 represents a carboxyl group and IT represents a carboxyl group or a 5-tetrazolyl group, that is, a compound represented by the general formula (I-11)
  • R 2 ⁇ represents a carboxyl group or a 5-tetrazolyl group, and the other symbols have the same meanings as described above).
  • the compound represented by the general formula (1-1) is represented by the general formula (II)
  • R 1 ⁇ - 1 represents a protecting group of carboxyl group
  • D 1 is the same meaning as D
  • the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in the group represented by 1S R 3_1 and E 1 representing the above shall be protected if necessary.
  • D 1 — 1 is a force representing a spacer having 17 atoms in the main chain.
  • a carboxyl group, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group contained in the group represented by R 3 — 1 and E 1 is If protection is required, it shall be protected.
  • Other symbols have the same meanings as above.
  • a method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, etc.) or without a solvent. Reaction at about _20 ° C reflux temperature and the resulting acid halide in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaurine, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.). Amines and organic solvents (chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile)
  • the obtained acid halide is subjected to a phase transfer catalyst (tetrabutylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium) in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • a phase transfer catalyst tetrabutylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, tri-n-octylmethylammonium
  • an organic solvent dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • an amine solution is prepared by using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution). The reaction can also be performed at 0-40 ° C.
  • a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran) or in the absence of a solvent, and a base (pyridin, triethylamine, dimethyl) is used.
  • an organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, getyl ether, tetrahydrofuran
  • a base pyridin, triethylamine, dimethyl
  • a method using a condensing agent is, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are dissolved in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, and tetrahydrofuran).
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, getyl ether, and tetrahydrofuran.
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexynolecarposimide (DCC), 1- Etinolay 3_ [3_ (Dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, 1-strength rubonyl diimidazole (CDI), 2_ black mouth 1_ methylpyridinium iodine, 1_ propyl phosphonic acid cyclic anhydride ( l_propanephosphonic acid cyclic anhydride (PPA), etc.) and with or without 1-hydroxybenzotriazole (H ⁇ Bt) at about 0-40 ° C.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethinolealine, dimethinoleaminopyridine, etc.
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexynolecarposimide (DCC), 1- Etinolay 3_ [3_ (Dimethylamino) propyl] carbodiimi
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), in the presence of an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), Using a hydroxide of earth metal (such as barium hydroxide or hydroxide) or a carbonate (such as sodium carbonate or potassium carbonate) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof, at a temperature of about 0-40 ° C Done in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), in the presence of an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), Using a hydroxide of earth metal (such as barium hydroxide or hydroxide) or a carbonate (such as sodium carbonate or potassium carbonate) or an aqueous solution thereof or a mixture
  • the deprotection reaction under acid conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tocinoleic acid). Etc.) or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (hydrogen bromide / acetic acid, etc.) in the presence or absence of 2,2,2-trifluoroethanol at about 0 to 100 ° C. At a temperature of an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tocinoleic acid). Etc.) or inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, a solvent [ether type (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohol type (methanol, ethanol, etc.), benzene type (benzene, etc.).
  • ether type tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.
  • alcohol type methanol, ethanol, etc.
  • benzene type benzene, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using tetrabutylammonium fluoride in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) at about 0-40. C Done at temperature.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is carried out, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran).
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0-40 ° C, in the presence of powdered zinc, if necessary with ultrasound.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, an organic solvent (dichloromethane, dimethyl honoleamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof, a trapping reagent (triptytin hydride, Triethylsilane, dimedone, monorephorin, getylamine, pyrrolidine, etc.), organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, 2-ethylhexanoic acid) Metal complex (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride) in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as
  • a deprotection reaction can be performed by the method described in, for example, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butylinole group, a trichloroethynole group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group, a p-methoxybenzyl group, a trityl group, Examples include solid-phase carriers having a tricloyl group or their structures bonded thereto.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methinole group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydrovinylamine (THP) group, Trimethylsilinole (TMS) group, triethylsilinole (TES) group, tert-butyldimethylsilinole (TBDMS) group, tert-butyldiphenylsilinole (TBDPS) group, acetinole (Ac) group, pivaloyl group, benzoyl group, benzyl ( A Bn) group, a p-methoxybenzyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group or a 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Troc) group.
  • MOM methoxymethyl
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group and tert-butoxyca. Rubonyl group, aryloxycarbonyl (Alloc) group, 1-methyl-1_ (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluoroenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) A p-methoxybenzyl group, a benzyloxymethyl (BOM) group, a 2_ (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, and the like.
  • Examples of the mercapto group-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • Examples of the protective group for the tetrazolyl group include a tert-butyl group, a methyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group, and a 1-methyl _1_ (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, triphenolic acetylcarbonyl group, 9_fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, a, dimethylbenzyl group, tritinole group, p-methoxybenzyl A benzyloxymethyl (BOM) group, a 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, a trimethylsilinole (TMS) group, a triethylsilinole (TES) group or a 2-cyanoethyl group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group, mercapto group or tetrazolyl group is not particularly limited, as long as it is a group that can be easily and selectively eliminated, in addition to the groups described above. Examples used are those described in T. W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999.
  • the intended compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 is —CONHSO R 1 ⁇
  • R 1w represents the same meaning as described above
  • R 1w is a compound represented by the general formula ⁇ -1) wherein R w is a carboxyl group, that is, a compound represented by the general formula (I-11)
  • the compound represented by 22 can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction, followed by deprotection of a carboxylic acid protecting group.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the protecting group of the carboxylic acid are known and can be carried out, for example, in the same manner as described above.
  • R 1 is —CONHSO R 1Q ° and R 2 is a carboxyl group.
  • H NSOR (Wherein all symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by H NSOR are subjected to an amidation reaction, followed by deprotection of a protecting group of a carboxylic acid. It can be manufactured by subjecting it to a suitable method.
  • amidation reaction and the deprotection reaction of the carboxylic acid protecting group are known, and can be carried out, for example, by the same method as described above.
  • R 1 is a carboxyl group
  • R 2 is
  • the cyclization reaction is known.
  • the compound obtained by the reaction of the compound represented by the general formula (I5) with CD or TCDI is successively reacted with an acidic catalyst ⁇ Lewis acid (trifluoroboron-diethyl ether complex, Titanium chloride, iron chloride, aluminum chloride, etc.), inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid, benzoic acid, etc.), silica gel etc. ⁇ or Bases (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridin
  • the compound represented by the general formula (II) can be produced by the method represented by the reaction scheme 1.
  • the compound represented by the general formula (I-4) can be produced by the method represented by the reaction scheme 2. You can. In these reaction schemes, c is all symbols represent the same meanings as defined above Chemical Formula 52]
  • the compounds represented by the general formulas (III), (III 1), (III 2), (IV) and (V) used as starting materials or reagents have a known force or a known method. For example, it can be easily produced by using a method described in "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)".
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after the completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after the completion of several reactions.
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group and an alkynylene group include straight-chain and branched-chain ones.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings ( ⁇ , ⁇ , cis, trans), isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, ⁇ , ⁇ configuration, enantiomer, diastereomer), Optically active forms with optical activity (D, L, d, 1), tautomers, polar forms (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compounds, rotamers, any of these All mixtures or racemic mixtures are included in the present invention.
  • Salts of the compounds represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable ones.
  • the pharmacologically acceptable salt is preferably a water-soluble salt having low toxicity.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium) Salts), organic amines (triethylamine, methinoleamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D -Gnorecamine, etc.), acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate,
  • the N-substituted oxide of the compound represented by the general formula (I) means a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is oxidized.
  • the N-aged oxide form of the compound of the present invention may further be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt or acid-added citrus salt.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include, for example, solvates of water or an alcohol-based solvent (such as ethanol). Preferably, the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound of the present invention also includes a solvate of the above-mentioned compound of the present invention, such as an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, an acid addition salt or an N-oxide. It is.
  • the compound of the present invention can be converted to the above-mentioned salt, the above-mentioned N-amyl oxide or the above-mentioned solvate by a known method.
  • Prodrugs of the compound represented by the general formula (I) include compounds that are converted into the compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, The compound represented by the general formula (I) may have an icosanoyl group, an alanyl group, a pentylamino carbonyl group, a (5-methyl-2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl) methoxycarbonyl group, and a tetrahydrofuranyl group.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (I) is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylamino-methyl-esterified, pivaloyloxymethyl-ester) Esterification, ethoxycarbonyloxetyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl_2-oxo-1,3-dioxolen-4-inole) methyl esterification, cyclohexylo Xycarbonylethyl esterified, methylamidated compounds, etc.). These compounds can be produced by a method known per se.
  • the general formula (I) is ethyl-esterified, phenyl-esterified, carboxymethyl-esterified, dimethylamino-methyl-esterified, pivaloyloxymethyl-ester
  • Esterification ethoxycarbonyloxetyl esterification, phthalidyl este
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198.
  • the compound may be changed to the compound represented by (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, “C, 35 S, 1251, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) has a very low toxicity and is sufficiently safe for use as a medicament.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or an N-hydroxylated form thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is a disease involving a cysLT receptor, for example, Call
  • Inhalation disorders e.g., bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, chronic bronchitis, pneumonia (e.g., interstitial pneumonia), severe acute respiratory syndrome (SARS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), allergic It is useful as an agent for preventing and / or treating rhinitis and sinusitis (eg, acute sinusitis, chronic sinusitis, etc.), expectorant or antitussive.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or its N-hydroxy oxide, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is also useful as a respiratory function improving agent. .
  • the function of the respirator is, for example, the function of taking air in and out of the lungs (virtual capacity), the function of sending oxygen from the lungs into the blood and transporting carbon dioxide out of the blood (oxygen exchange capacity), the function of respiratory resistance, etc.
  • the respiratory organ means, for example, a body part involved in breathing, such as an airway, an oral cavity, a nasal cavity, a paranasal sinus, a trachea, a bronchi, a bronchiole, or a lung.
  • cardiovascular diseases such as angina pectoris, and others.
  • a non-responding patient is a patient who does not obtain a sufficient effect or no effect even when an existing LT receptor antagonist is administered. Since the therapeutic agent of the present invention is a more useful therapeutic agent for respiratory diseases than existing LT receptor antagonists, it has non-responder patients and patients with severe respiratory dysfunction (for example, patients with severe bronchial asthma) In the present invention, the method of measuring the IC value or Ki value of cysLT receptor antagonism is particularly preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention has a cysLT receptor antagonistic effect
  • prodrug of the compound represented by the general formula (I) is used as a compound that antagonizes the cysLT receptor.
  • a configuration in the form of a tag may be used.
  • the compound represented by the general formula (I) or an N-amino acid oxide thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is (1) used for prevention and treatment of the therapeutic agent of the present invention. And / or to enhance and / or enhance the therapeutic effect, (2) to improve the kinetics of the therapeutic agent of the present invention, reduce the dose, and / or (3) reduce the side effects of the therapeutic agent of the present invention. It may be administered in combination with a drug.
  • the combination drug of the therapeutic agent of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of separate preparations. Is also good.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration at a time difference may be performed by administering the therapeutic agent of the present invention first, and then administering another agent later, administering the other agent first, and then administering the therapeutic agent of the present invention later. It doesn't matter
  • Each administration method is the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, vaccine or the like. It may be.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose used clinically.
  • the mixing ratio of the therapeutic agent of the present invention to other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptom, combination, and the like. For example, about 0.01 to 100 parts by mass of another agent may be used for 1 part by mass of the therapeutic agent of the present invention.
  • the other drugs may be administered singly or in combination of two or more at an appropriate ratio from the following homologous group and heterologous group. Further, based on the above-mentioned mechanism, not only those which have been found up to now but also those which will be found in the future, Is included.
  • Diseases in which a prophylactic and / or therapeutic effect is exerted by the above concomitant drug are not particularly limited, and may be diseases that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effect of the therapeutic agent of the present invention.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the therapeutic agent of the present invention on respiratory diseases include, for example, cysLT receptor antagonists, antihistamines, phosphodiesterase 4 inhibitors , Elastase inhibitors, anticholinergics, antiallergics (chemotransmitter release inhibitors, histamine antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane antagonists, Th2 site force-in inhibitors), steroids, bronchodilation Drugs (xanthine derivatives, sympathomimetics, parasympathomimetics), vaccination drugs, gold drugs, Chinese medicine, basic nonsteroidal anti-inflammatory drugs, 5-lipoxygenase inhibitors, 5-lipoxygenase-activating protein antagonists, Leukotriene synthesis inhibitor, prostaglandins, cannapinoid-2 receptor stimulant, antitussive, expectorant or vaccini Rabbits inoculated with Avirus Inflamed skin
  • Examples of cysLT receptor antagonists include pranlukast hydrate, montelukastonatrium, zafinolenorecast, MK_571, LY-203647, WY_46016, WY-48422, WY-49353, WY-49451, RG — 12553, MDL—43291, CGP—44044A, RG— 14524, LY-287192, LY_290324, L_695499, RPR_105735B, WAY-12 5007, ⁇ T-4003, LM-1376, LY_290154, SR_2566, L_740515, LM-1453, CP_195494, LM_1484, CR_3465, , L-648051, RG-12525, RG-7152, SK & F-106203, SR-2640, WY-50295, Ilanorecast sodium, Benolenorecast, MGG_847, BAY_x_7195,
  • Preferred examples of the cysLT ⁇ receptor antagonist include pranlukast hydrate, montelukast sodium, zafirlukast or MK-571, and more preferably pranlukast hydrate, montelukast sodium or zafirlukast. No.
  • antihistamines include diphenhydramine hydrochloride, diphenylhydraline hydrochloride, diphenylpyraline techolate, clemastine fumarate, dimenhydrinate, dl-chlorpheniramine maleate, d-chlorpheniramine maleate, Triprolidine hydrochloride, promethazine hydrochloride, alimemazine tartrate, isotipendyl hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, hydroxyzine, cyproheptadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, astemizole, bepotastine, des mouth ratadine, TAK-427, ZCR-2060, NIP_530, Mometasone Mouth Eate, Mizolastine, BP_294, Andlast, Auranofin, Atarivastin, Hydroxyzine Pamoate, Terfenadine or Mequitadine.
  • Examples of the phosphodiesterase 4 inhibitor include rolipram, cilomilast (trade name: Arif mouth), Bay 19-8004, NIK_616, mouth flumilast (BY-217), sipamphyrin (BRL-61063), and achizolam (CP-). 80633), SCH—351591, YM—976, V—11294A, P D—168787, D—4396 or IC—485.
  • elastase inhibitors examples include sivelestat sodium hydrate (ONO-5046), ONO-6818, MR-889, PB1101, EPT HNE-4, R-665, ZD-0892, ZD-8321. , GW-311616, AE-3763, DMP-777, L-659286, L-658758, L-680833 or f-L-683845.
  • anticholinergic agent examples include iprat platinum bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide or revatropate (UK-112166), and the like.
  • examples of the chemical mediator release inhibitor include sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, repirinast, ibudilast, ⁇ milorast power rhyme, dazanolast, nedocromil, cromoglycate or israpafant. .
  • histamine antagonists include, for example, ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, terfenadine, hemedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, oral latadine or fexofenadine, etc. Is mentioned.
  • examples of the thromboxane synthase inhibitor include ozadarrel hydrochloride and imitrodast sodium.
  • examples of the thromboxane antagonist include seratrodast, ramatronocun, domitroban calcium hydrate, KT1-2-962, and the like.
  • examples of the Th2 site force-in inhibitor include suplatast tosilate and the like.
  • external drugs include, for example, clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone propionate, betamethasone butyrate, betamethasone valerate, difluprednate , Pudesonide, diflucortron valerate, amshinonide, hanolecinonide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone propionate, deprodone valerate fluocionate acetate Lonacetonide, beclomethasone propionate, Liamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alclomethasone propionate,
  • inhalants include betamethasone propionate, flutidinzone propionate, budesonide, funolenisolide, triamcinolone, and ST-126P.
  • Ciclesonide dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, plasterone sulfonate, deflazacort, methylprednisolone reptanate or methylprednisolone sodium succinate.
  • the xanthine derivative includes, for example, aminophylline, theophylline, doxophylline, cypamphylline, diprofylline, proxyphylline, or choline theophylline.
  • examples of sympathomimetics include epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methylephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoproterenol sulfate, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenaline hydrochloride, Trimethokinol hydrochloride, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, hexoprenaline sulfate, lobbuterol hydrochloride, propower terol hydrochloride, pentoterol hydrobromide, formoterol fumarate, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, salmeterol xinafoate, R, R-formoterol , Allobuterol, pyrbuterol hydrochloride, r
  • the parasympathetic blockers include, for example, iprat pium bromide, furtopent pium bromide, oxitropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, and thiotobromide Oral pium or revatropate (UK-112166) and the like.
  • Vaccine therapeutics include, for example, Passpart, Astremedin, Broncasma 'Berna or CS-560.
  • Examples of the gold preparation include sodium gold thiomalate.
  • Examples of the basic nonsteroidal anti-inflammatory drug include tiaramid hydrochloride, tinorizine hydrochloride, epirizole, emorfazone and the like.
  • Examples of 5-lipoxygenase inhibitors include ziriton, docebenone, piripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-2138, mesylate , Rebferon, R_68151, E_6080, DuP_654, SC_45662, CV-6504, NE-11740, CM977, NC-2000, E-3040, PD-136095, CM392, TZ41078, ⁇ rf-20485, IDB-18024, BF-389, A-78773, TA-270, FLM-5011, CGS-23885, A-79175 or ETH-615.
  • Examples of the 5-lipoxygenase activating protein antagonist include MK-591 and MK-886.
  • leukotriene synthesis inhibitors include, for example, auranofin, progamatasin maleate, L-674636, A_81834, UPA_780, A_93178, MK_886, REV-5901 A, SCH_40120, MK-591, Bay-x_1005, Bay-y_1015, DT G 0026, Amlexanox or E-6700.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
  • PG receptor examples include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP) or PGI receptor (IP), TX receptor (TP) And so on.
  • Antitussives include, for example, codine phosphate, dihydrocoden phosphate, oximetevanol, dextromethorphan hydrobromide, pentoxiverine citrate, dimemorphane phosphate, oxerazine quenze, cloperastine, benproperin phosphate, hydrochloride Clofuedanoh Hominoben hydrochloride, nospin, thymidine hibenzate, eprazinone hydrochloride or chazenson extract can be mentioned.
  • expectorants include, for example, ammonia whisker, sodium bicarbonate, lithium iodide, bromhexine hydrochloride, cherry bark extract, carbocysteine, fudostin, ambroxol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release drugs , Methyl cysteine hydrochloride, acetyl cystine, L-ethyl cysteine hydrochloride or tyloxapol.
  • the other drug is preferably a cysLT receptor antagonist, a steroid, or a sympathomimetic.
  • Formulations for practicing the present invention include a compound that antagonizes a cysLT receptor and the compound
  • It may be a formulation in which another drug that complements and / or enhances the therapeutic effect of the product is combined in one formulation, or a formulation in which each component is separately formulated. These formulations can be made by known methods.
  • Dosage varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method or treatment time, etc., but usually, per adult, in the range of about lmg to lOOmg per dose, once or several times a day orally Or parenterally (preferably intravenously) once or several times daily, in the range of about lmg to 100mg per adult, or 1 hour to 24 hours a day. It is administered intravenously over a period of time.
  • the compound When the compound is administered for the purpose of the present invention, it should be a solid preparation for oral administration, a liquid preparation for oral administration or an injection, an external preparation, a suppository, an eye drop or an inhalant for parenteral administration. Used.
  • Solid preparations for internal use for oral administration include tablets, pills, capsules, powders and granules.
  • the capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are intact or excipients (latatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polypropylen). Bullpyrrolidone, aluminate metasilicate Magnesium, etc.), disintegrants (calcium glycolate, carmellose, starch, crystalline cellulose, etc.), lubricants (magnesium stearate, etc.), stabilizers or solubilizers (gunoletamic acid, aspartic acid, etc.) It is then formulated and used according to standard methods.
  • the coating may be coated with a coating (eg, sugar, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • a coating eg, sugar, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • the liquid preparation may include a humectant (glycerin, D-sorbitole, propylene glycol, etc.), a suspending agent (gum arabic, hydroxypropylcellulose, methinolecellulose, popidone, etc.), an emulsifier (polysorbate 80, etc.), a sweetener ( Fructose, bud sugar, simple syrup, sucrose, etc.), flavoring agents, fragrances, preservatives (benzoic acid, sodium benzoate, etc.) or buffering agents (sodium taenoate, citric acid, sodium acetate, sodium hydrogen phosphate, etc.) ) May be contained.
  • a humectant glycol, etc.
  • a suspending agent gum arabic, hydroxypropylcellulose, methinolecellulose, popidone, etc.
  • an emulsifier polysorbate 80, etc.
  • a sweetener Fructose, bud sugar, simple syrup, sucrose
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol or ethanol, and the like, and a combination thereof are used.
  • this injection contains a stabilizing agent (sodium edetate, thioglycolic acid, etc.), a solubilizing agent (gnoretamic acid, aspartic acid, polysonolate 80, propylene glycol, etc.), a suspending agent (gum arabic, Hydroxypropylcellulose, methylcellulose, popidone, etc.), emulsifier (polysorbate 80, etc.), soothing agent (benzinole alcohol, etc.), tonicity agent (salt sodium, glycerin, concentrated glycerin, mannitol, etc.), buffer ( It may contain sodium taenoate, citrate, sodium acetate, sodium hydrogen phosphate, etc.) or a preservative (chlorobutanol, etc.).
  • a stabilizing agent sodium edetate, thioglycolic acid, etc.
  • solubilizing agent gnoretamic acid, aspartic acid, polysonolate 80, propylene glycol
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product, can be manufactured and then sterilized or dissolved in aseptic distilled water for injection or other solvents before use.
  • Dosage forms of eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops or dissolving-type eye drops or eye ointments.
  • eye drops are produced according to a known method.
  • isotonic agents sodium chloride, glycerin, concentrated glycerin, mannitol, etc.
  • buffers sodium tenoate, citric acid, sodium acetate, sodium hydrogen phosphate, boric acid, borax
  • Surfactants polysorbate 80, polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.
  • stabilizing agents sodium bisulfite, sodium citrate, sodium edetate, etc.
  • preservatives shiridani. Benzalkonium, parabens, etc.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation, and the solutions for inhalation are dissolved or suspended in water or another appropriate medium before use. May be used.
  • a preservative such as Shizani Benzanoreconidum, parabens
  • a coloring agent such as a coloring agent, and a buffering agent (sodium taenate, citric acid, sodium acetate, sodium hydrogen phosphate, boric acid) Borax, etc.), isotonic agents (sodium salt, glycerin, concentrated glycerin, mannitol, etc.), thickeners (carboxyvulbul polymer, etc.) or absorption enhancers, etc., as required and produced. Is done.
  • lubricants stearic acid and salts thereof
  • binders starch, dextrin, etc.
  • excipients lactose, cellulose, etc.
  • coloring agents preservatives (benzanole chloride, parabens, etc.) or absorption enhancer, etc.
  • a nebulizer (eg, an atomizer, a nebulizer, etc.) is usually used to administer an inhalation liquid, and an inhaler / administrator for powdered medicine is usually used to administer an inhalation powder.
  • Other preparations for parenteral administration include one or more active substances and are formulated for topical solutions, ointments, salves, sprays, suppositories or vaginal injections formulated in a conventional manner Pessaries etc. are included.
  • Sprays include, in addition to commonly used diluents, stabilizers (such as sodium bisulfite, sodium citrate, and sodium edetate), and buffers (sodium taenoate, citrate, sodium acetate, and hydrogen phosphate). Sodium, boric acid, borax, etc.) or tonicity agents (sodium chloride, glycerin, concentrated glycerin, mannitol, etc.). Methods for producing sprays are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or an N-hydroxylated form thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is a disease involving a cysLT receptor, for example, Call
  • Inhalation disorders e.g., bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, emphysema, chronic bronchitis, pneumonia (e.g., interstitial pneumonia), severe acute respiratory syndrome (SARS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), allergic It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for rhinitis or sinusitis (eg, acute sinusitis, chronic sinusitis, etc.) or as an expectorant or antitussive.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or an N-yearly-oxide thereof, a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is also useful as a respiratory function improving agent. .
  • cardiovascular diseases such as angina pectoris
  • the solvent in kakkoko indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR indicates 1 H-NMR
  • the solvent in kakkoko indicated by NMR indicates the solvent used for the measurement.
  • TFA stands for trifluoroacetic acid.
  • the compound name used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name batch (registered trademark). Trademark, Advanced Chemistry
  • the diluted solution was washed successively with water, 1N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate (100 mL) and n-hexane (100 mL) to give the title compound (8.58 g) having the following physical data.
  • Example 5 N_ (3-amino-2-hydroxyphenyl) -4_ (4_phenylbutoxy) benzamide
  • the compound produced in Example 4 (8.58g), 10% palladium on carbon (429mg), tetrahydrofuran (60mL) and A mixture of methanol (30 mL) was stirred under a hydrogen atmosphere for 5.5 hours.
  • the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of isopropanol (13 mL) and n-hexane (52 mL) to give the title compound (6.07 g) having the following physical data.
  • Example 8 (1) Example 8 (4)
  • Example 1 Using the corresponding hydroxynitrobenzoic acid instead of 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid, using the corresponding acid chloride instead of 3- (carbomethoxy) propionyl chloride, Example 1 ⁇ Example 2 ⁇ Example 3 ⁇ Example 4 ⁇ Example 5 ⁇ Example 6 ⁇ Example 7 ⁇ Example 8 By performing the same operation as in Example 8, a compound of the present invention having the following physical property values was obtained.
  • Example 8 4- (4-carboxybutanoyl) _8 _ ((4- (4-phenylbutoxy) benzoinole) amino) -1,3,4-dihydro-1H-2,1,4-benzoxazine-1 2-carboxylic acid
  • Example 8 4- (5_Carboxypentanoyl) _8 _ ((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) — 3,4-dihydro—2H—1,4-benzoxazine— 2—Caron Seol
  • Example 8 4- (3-carboxypropanoyl) -16-((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) -3,4-dihydro-2H-1,4_ Benzoxazine-1-carboxylic acid
  • Tetrahydrofuran (5 mU and ethanol (5 mL) was added to the residue, a 1N aqueous potassium carbonate solution (2.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
  • the reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed successively with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography.
  • 4_oxo_4_ (8-((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) -2- (1H-tetrazol-5-yl) -2,3-dihydro-4H-1,4_benzoxazine-4 -Yl) butanoic acid
  • Example 12 (1) Example 12 (4)
  • Example 1 Example 2 ⁇ Using 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid in place of the corresponding hydroxytutrobenzoic acid instead of 3- (carbomethoxy) propioyuric acid chloride in place of the corresponding acid chloride.
  • Example 3 ⁇
  • Example 4 ⁇
  • Example 5 ⁇
  • Example 6 ⁇
  • Example 9 ⁇
  • Example 10 ⁇
  • Example 11 Perform the same operation as in Example 12 to obtain a compound of the present invention having the following physical properties.
  • Example 12 6-oxo-6- (8-((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) -2- (1H-tetrazonol-5-yl) -1-2,3 —Dihydro-1 4H— 1,4-benzoxazine-14-hexanoic acid
  • Example 12 4 oxo-4- (6-((4- (4-phenylbutoxy) benzoyl) amino) -2- (1H-tetrazonolene_5yl) 2,3-dihydro-1 4H— 1,4-benzoxazine _4-inole) butanoic acid
  • Example 12 4-oxo_4_ (7 _ ((4_ (4_phenylbutoxy) benzoyl) amino) — 2- (1H-tetrazonol-5-yl) -1,2,3-dihydro-1H— 1,4-benzoxazine-14-inole) butanoic acid
  • Example 16 To a solution of the compound prepared in Example 16 (3.92 g) in methylene chloride (48 mL) was added at 0 ° C. N, N-diisopropylethylamine (4.18 mL) and chloromethyl methyl ether (1.46 mL). mL), and the mixture was stirred at 25 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 17 To a mixture of the compound produced in Example 17 (12.5 g), ethyl acetate (75 mL) and ethanol (75 mL) was added 10% palladium carbon (314 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane to give the title compound (5.45 g) having the following physical data.
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (715 / iL) was added to a mixture of the compound (134 mg) produced in Example 24, tetrahydrofuran (1 mL) and ethanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with water.
  • the solution was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue was recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate, tetrahydrofuran and n-hexane to give the compound of the present invention (84 mg) having the following physical data.
  • Example 25 4_ (4_carboxybutynole) -8 _ ((4_ (4-phenylbutoxy) benzinole) oxy) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2 carboxylic acid
  • Example 3_ Using the corresponding acid chloride in place of (carbomethoxy) propionyl chloride, the same operation as in Example 20 ⁇ Example 21 ⁇ Example 22 ⁇ Example 24 ⁇ Example 25 was performed, and the following physical properties were obtained. A compound of the invention having a value was obtained.
  • Example 2 To a solution of the compound (2.93 g) prepared in Example 2 in ethanol (20 mL) was added 10% palladium carbon (50% by weight, 400 mg) in an argon atmosphere, and the mixture was heated to room temperature in a hydrogen atmosphere. And stirred for 5.5 hours. The catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated to give the title compound having the following physical data.
  • the compound of the present invention (15 mg) having the following physical data was obtained in the same manner as in Example 8, except that the compound (25 mg) produced in Example 30 was used instead of the compound produced in Example 7. Got.
  • Example 21 The same operations as in Example 20 ⁇ Example 21 ⁇ Example 22 ⁇ Example 24 ⁇ Example 25 were performed using methyl 3-chloro-3-oxopropanoate instead of 3- (carbomethoxy) propionyl chloride.
  • Example 25 The same operations as in Example 20 ⁇ Example 21 ⁇ Example 22 ⁇ Example 24 ⁇ Example 25 were performed using methyl 3-chloro-3-oxopropanoate instead of 3- (carbomethoxy) propionyl chloride.
  • the compound of the present invention having the following physical properties was obtained.
  • Example 33 4- (2- (ethoxycarbonyl) -8- ⁇ [4- (4-phenylbutoxy) benzoinole] amino ⁇ _2,3-dihydro-4H-1,4_benzoxazine-4-yl) butanoic acid
  • Example 33 4- (2- (Aminocarbonyl) -8 _ ⁇ [4- (4-phenylbutoxy) benzoinole ”amino ⁇ _2,3-dihydro-1 4H-1,4_benzoxazine 4_yl) Butane Seol
  • Example 29 The compound prepared in Example 29 in place of the compound prepared in Example 2, and (2E) -3- [4- (4-phenylbutyl) phenyl] acryl instead of 4- (4-phenylbutoxy) benzoic acid
  • Example 3 Example 4 ⁇ Example 25 was performed using an acid to obtain a compound of the present invention having the following physical data.
  • Example 12 Using the compound prepared in Example 10 in place of the compound prepared in Example 27, the same operation as in Example 28 ⁇ Example 29 ⁇ Example 12 was carried out to obtain the present compound having the following physical properties. The light compound was obtained.
  • Example 6 Using the compound prepared in Example 6 instead of the compound prepared in Example 27, the same operation as in Example 28 ⁇ Example 25 was carried out to obtain a compound of the present invention having the following physical property values.
  • Example 25 Using the corresponding derivative instead of 1_ (chloromethyl) _4_ (4_phenylbutoxy) benzene, the same operation as in Example 22 ⁇ Example 24 ⁇ Example 25 was performed, and the following physical property values were obtained. The compound of the present invention was obtained.

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Description

縮環化合物およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、
(1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、及び
(2)一般式 (I)で示される化合物を含有してなる cysLT受容体拮抗剤に関する。
2
背景技術
[0002] 気管支喘息は気道の収縮や炎症により気道が狭窄し、発作性の咳、喘鳴、及び呼 吸困難を示す病態である。その治療薬としては強力な抗炎症作用を有する吸入ステ ロイド、気管支拡張薬である β刺激薬やテオフィリン、そしてメディエーターの作用を 抑制する抗アレルギー薬等が用いられている。気管支喘息には種々のケミカルメディ エーターが関与することが知られ、その中でもシスティニルロイコトリェン（cysLTs)は ヒスタミンと比較して約 1000倍強い気道収縮作用を有することが知られている。さら に、 cysLTsは気道において炎症細胞浸潤を主体とした気道炎症の誘発、気道過敏 性亢進及び気道における粘液分泌を促進する作用を有しており、気管支喘息の基 本病態に深く関与している。
[0003] cysLTsはァラキドン酸の 5-リポキシゲナーゼ代謝産物である生体内の生理活性 物質である。 cysLTsには少なくとも 2種類の受容体が存在し、これまでに cysLT受 容体と cysLT受容体がクローニングされている（Nature, 399, 789—793, 19
2
99, J. Biol. , Chem. , 275, 30531—30536, 2000)。 cysLT受容体は
1 主に気道平滑筋に発現しており、気管支喘息の発症に深く関わっている (Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 163, 226-233, 2001)。現在上巿されて レ、るロイコトリェン (LT)受容体拮抗薬 (プランノレカスト水和物、モンテルカストナトリウ ム及びザフィルルカスト）は選択的な cysLT受容体の拮抗薬であり（Nature, 399 , 789-793, 1999)、種々の症状や呼吸機能を改善する有用な気管支喘息治 療薬である。し力 ながら、現在上市されている LT受容体拮抗薬は重症よりも軽症 及び中等症の気管支喘息により奏効すること、また軽症及び中等症の中でも薬剤の 有効性を示さない非奏効例が存在することが知られている。
[0004] 一方、新しくクローニングされた cysLT受容体は cysLT受容体と同様に LTC、 L
2 1 4
TD及び LTEをリガンドとし、気管支平滑筋に発現していることが報告されている
4 4
. Biol. Chem. , 275, 30531—30536, 2000、 Am. J. Respir. Crit . Care Med. , 164， 2098-2101, 2001)。し力、しな力 Sら、病態における cy sLT受容体の機能や役割はほとんど解明されていない。
2
そこで、 cysLT受容体が cysLT受容体と同様に、気管支平滑筋の収縮、気道炎
2 1
症、気道過敏性及び気道での粘液分泌に関与するとすれば、 cysLT受容体を拮抗
2
することで、既存の LT受容体拮抗薬より有用な呼吸器疾患治療剤を創出することが できると考えられる。例えば、より重症な気管支喘息患者や既存の LT受容体拮抗薬 の非奏効例に対して有効性を示すことが期待できる。さらに、 cysLT受容体は、気
2
管支平滑筋以外に心臓、脳及び末梢血白血球等に発現していることが報告されて レヽる（J. Biol. Chem. , 275, 30531—30536, 2000)。従って、 cvsLT受
2 容体を拮抗する化合物は、心'循環器系、中枢神経系及び種々の炎症性疾患等の 治療薬として期待できる。
[0005] モレキュラー ファーマコロジー（Molecular Pharmacology)、（米国）、 2000年 、 58卷、 p. 1601_1608ίこ fま、式（A)
[化 2]
Figure imgf000004_0001
で示される化合物が、 cysLT受容体と cysLT受容体に拮抗することが記載されて
1 2
いる。
[0006] また、特開平 9-169712号公報には、一般式 (B)
[化 3]
(B)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1Bは水素、炭素数が最高 6のアルキルを示すカ 又は置換フエニルを示し、 PB及び QBはそれぞれ酸素、硫黄又は結合を示し、 XBは酸素、硫黄又は CONH-を 示し、 ΤΒはエチレン基、酸素、硫黄又は結合を示し、 ΥΒは基 _CO〇H、 -NHSO R3
2
B又は CONHSO R3Bを示し、 ZBは式 _CO〇H、 C〇R4B、—CO (CH ) CO H、—〇
2 2 pB 2
(CH ) CO H、— S (CH ) CO H、 NO 、 -CONHWBCO H又は NHWBCO H
2 pB 2 2 pB 2 2 2 2 の基を示し、 mBは 0— 6の整数であり、 nBは 0 4の整数である。）で示される安息香 酸誘導体が、呼吸器疾患の処置に有用なロイコトリェン拮抗作用を有し、 cysLT受
1 容体と cysLT受容体に拮抗する旨が記載されている。
2
[0007] さらに、第 98回米国胸部疾患学会プログラム（2002年、 D38、 F4)には、虚血性 疾患や炎症性疾患を臨床ターゲットとした化合物である DUO— LT力 S、 cysLT及び c ysLT受容体に拮抗すると記載されている。
2
また、国際公開第 2004/052839号明細書には、一般式（C)
[化 4]
Figure imgf000005_0002
(式中、各記号は当該明細書中に記載と同じ意味を表す。）で示される化合物が Cys LT受容体拮抗作用を有し、狭心症、心筋梗塞等の心臓血管性疾患の治療及び/
2
又は予防に有用であることが記載されている。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 前記したように、現在上市されている LT受容体拮抗薬は軽症及び中等症の気管 支喘息に奏効すること、また軽症及び中等症の中でも薬剤の有効性を示さない非奏 効例が存在することが知られている。従って、現状よりも高い有効性が期待できる呼 吸器疾患治療剤が求められてレ、る。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明者らは上記の課題に鑑み鋭意検討した結果、一般式 (I)で示される cysLT
2 受容体に拮抗する化合物が、有用な呼吸器疾患治療剤になることを見出し、本発明 を完成した。
[0010] すなわち、本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、保護されていてもよい酸性基を表し、 D及 び Eは、それぞれ独立して、結合手又は主鎖の原子数 1一 8のスぺーサーを表し、 R3 は置換基を表し、環 Aはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、環 Bはさらに 置換基を有していてもよい環状基を表し、 Y及び Zは、それぞれ独立して、炭素原子 又は窒素原子を表し、
[化 6]
は、一重結合又は二重結合を表す (ただし、 Y及び/又は Zが窒素原子を表すとき、 該結合は一重結合を表す。）。〕で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それら の塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、
[2]
[化 7]
Figure imgf000007_0001
が 3， 4—ジヒドロ一2H—1 , 4_ベンゾォキサジン、 3, 4—ジヒドロ一2H—1 , 4_ベンゾチ アジン、 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノキサリン、 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン、 1， 2— ジヒドロキノリン、 4H— 1 , 4_ベンゾォキサジン、 4H— 1 , 4一べンゾチアジン、キノリン、 イソキノリン、キノキサリン、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、フタラジン 、 4 (1H)—キノリノン、 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H)—キノリノン、 2 (1H)—キノリノン、 1H—ィ ンドール又はインドリン環である前記 [ 1]記載の化合物、
[3] が
[化 8]
Figure imgf000007_0002
(基中、 ringlは置換基を有していてもよい環状基を表し、 Vは結合手又は主鎖の原 子数 1一 8のスぺーサーを表し、 ring2は置換基を有していてもよい環状基を表し、 W は結合手又は主鎖の原子数 1一 8のスぺーサーを表す。）である前記 [1]記載の化 合物、
[4] R1及び R2で示される酸性基がそれぞれ独立して、 _CO〇RA (基中、 RAは水素 原子又は C1一 8アルキルを表す。）、 _C〇NRBS〇 RG (基中、 RBは水素原子又は C
2
1一 8アルキルを表し、 は C1一 8炭化水素基を表す。）、— S〇 NRBCORG (基中、
2
すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[化 9]
Figure imgf000008_0001
である前記 [ 1 ]記載の化合物、
[5] 一般式 (I一 X)
[化 10]
Figure imgf000008_0002
(式中、 は水素原子又は置換基を表し、 mは 0又は 1一 4の整数を表し、 Lは窒素 原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、炭素原子又は結合手を表し、そ の他の記号は前記 [1]及び [3]記載と同じ意味を表す。また、隣接する二つの
[化 11]
は同時に二重結合を表さない。）で示される化合物である前記 [1]記載の化合物、 [6] Vが 1一 2個の置換基を有していてもょレ、一 CH 個の置換基を有してい
2—、 1一 2
てもよレヽ一 CH = CH―、一 C≡C―、置換基を有していてもよレヽ一 NH―、一 C〇一、 -0- 、 _S—、一 SO—及び S〇—から選択される 1一 4個を組み合わせてなる 2価基である前
2
記 [3]又は [5]記載の化合物、
[7] —D—R1カ _C〇_(CH 1又 fま C
Figure imgf000008_0003
1一 4アルキレン一 R1である前記 [3]又は [5]記載の化合物、
[8] Eが結合手又は C1一 4アルキレンである前記 [3]又は [5]記載の化合物、
[9] Vが
[化 12] p110 η110
Nx N、 ^o、 ^\
(基中、 R11Uは水素原子又は CI一 8アルキルを表し、矢印は環 Aと結合することを表 す。）である前記 [3]又は [5]記載の化合物、
[10] ( 1 ) 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( (4- (4_フエニルブトキシ）ベンゾィル） ァミノ）一 3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、
(2) 4- (3-カルボキシプロピル) -8- ( { (2E) -3- [4- (4一フエニルブチル）フエ二ノレ ]_2_プロぺノィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン _2_カルボ ン酸、
(3) 4_[8_{ [4_ (4_フヱニルブトキシ）べンゾィル]ァミノ}_2_ (11^_テトラゾーノレ_5 —ィル）_2， 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン _4_ィル]ブタン酸、
(4) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_{ [4- (4—フヱニルブトキシ）ベンジル]アミノ}_3 , 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(5) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_{ (E) -2- [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル] ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(6) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_{ 2_[4_ (4—フエニルブトキシ）フエニル]ェチル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(7) (2S)— 4_ (3_カルボキシプロピル)— 8— { [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル] アミノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸、
(8) (2R)一 4- (3-カルボキシプロピル) -8_{ [4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル] アミノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸、
(9) 4— (3—カルボキシプロピル)— 8— ({4— [2— (2, 3—ジヒドロ— 1H—インデンー 2—ィ ノレ）エトキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ _2H_1, 4_ベンゾォキサジン— 2_力 ノレボン酸、
(10) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4_[ (5—フエ二ルペンチル）ォキシ]ベンゾ イノレ}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一2—カルボン酸、 (11) 4- (3_カルボキシプロピル） _8_ ({4-[ (7_フエエルへプチル）ォキシ]ベンゾ イノレ}ァミノ）一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(12) 4- (3—カルボキシプロピル) _8— ({4-[ (4ーメチルペンチル）ォキシ]ベンゾィ ル}ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(13) 4- (3—カルボキシプロピル) _8_{ [4- (4—フエノキシブトキシ）ベンゾィル]アミ ノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(14) 4— (3—カルボキシプロピル）— 8— ({4— [3— (2， 3—ジヒドロ—1H—インデン—2— ィル）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、
(15) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (4—フルオロフヱニル）ブトキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(16) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (2—メチルフエノキシ）ブトキシ]ベン ゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、
(17) 4- (3—カルボキシプロピル) _8_ ({4- [4- (2—フルオロフエノキシ）ブトキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、
( 18) 4_ (3—カルボキシプロピル)— 8_ ( {4_[4_ (2—クロロフエノキシ）ブトキシ]ベン ゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、
(19) 4_ (3—カルボキシプロピル) _8_[ (4_{4_[2—（トリフルォロメチル）フエノキシ] ブトキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カル ボン酸、
(20) 4— (3—カルボキシプロピル) _8_ ({4_[3_ (2—メチルフエノキシ）プロポキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(21) 4- (2- ( { [ (4—メチルフエニル）スルホニル]アミノ }カルボニル） -8- { [4- (4- フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 4一ィル）ブタン酸、
(22) 4- (2-{ [ (メチルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4— (4—フエニルブトキ シ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 4—ィル）ブタン 酸、 (23) 4- (2-{ [ (ベンジルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4- (4-フエニルブト キシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロー 4H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 4—ィル）ブタ ン酸、
(24) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_{ (E) _2_[4_ (4—フヱノキシブトキシ）フヱニ ノレ]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(25) 4— (3—カルボキシプロピル）— 8— { (E) -2-[4- (2, 3—ジヒドロ— 1H—インデン —2—ィルメトキシ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2 —力ノレボン酸、
(26) 4_ (3_カルボキシプロピル）_8_ ( (E) _2_{4_[3_ (2, 3—ジヒドロ— 1H_イン デン _2_ィル）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキ サジン一 2_カルボン酸、
(27) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (E) -2-{4-[ (5—フエノキシペンチル）ォキ シ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(28) 4- (3-カルボキシプロピル) -8- ( (E) -2- {4- [4- (4-メトキシフエノキシ）ブト キシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン 酸、
(29) 4- (3-カルボキシプロピル) -8- ( (E) -2- {4- [3- (4-フルオロフエノキシ）プ ロポキシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボ ン酸、
(30) 4_ (3—カルボキシプロピル) _8_{ (E) _2_[4_ (3—フエノキシプロポキシ）フエ 二ノレ]ビニノレ }— 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(31) 4- ( 3_カルボキシプロピル） _8_ ( (E) -2- {4-[3- ( 2—ク口口フヱノキシ）プロ ポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボ ン酸、
(32) 4- (3—カルボキシプロピル）— 8— { 2— [4— (4—フエノキシブトキシ）フエニル]ェ チル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(33) 4_[8_{ 2_[4_ (4_フエニルブトキシ）フエニル]ェチル }_2_(1H—テトラゾー ノレ一 5_ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 4_ィル]ブタン酸、 (34) 4-[8-{ (E) -2-[4- (4-フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }_2-(1Η-テトラ ゾール -5—ィル）—2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン- 4-ィル]ブタン酸、
(35) 4— (2— (5—ォキソ 4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—チアジアゾーノレ _3 ィル) _8_{ [4 — (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベンゾォキサ ジン一 4一ィル）ブタン酸、
(36) 4_ (2_ (5_ォキソ_4， 5—ジヒドロ—1 , 2, 4_ォキサジァゾ一ノレ— 3_ィル） _8_{ (E)— 2— [4— (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベ ンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸、
(37) 4_ォキソ _4_ (8- ( (4- (4—フヱニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） _2_ (1H—テ トラゾーノレ一 5—ィル）_2， 3—ジヒドロ一 4H—1 , 4_ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン 酸又は
(38) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (4- (4—フヱニルブトキシ）ベンジル）ォキシ） —3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン酸
である前記 [1]記載の化合物、
[11] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それ らの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[12] cysLT介在性疾患の予防及び/又は治療剤である前記 [11]記載の医薬組
2
成物、
[13] cysLT介在性疾患が呼吸器疾患である前記 [12]記載の医薬組成物、
2
[14] 呼吸器疾患が喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である前記 [13]記載の医薬組 成物、
[15] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—ォキシド体、それ らの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、 cysLT受容体拮抗薬、ス テロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗 コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬、
[16] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—ォキシド体、それ らの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す ることを特徴とする哺乳動物における cysLT介在性疾患の予防及び Z又は治療方 法、
[17] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それ らの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、 cysLT受容体拮抗薬、ス テロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗 コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される 1種以上とを哺乳動物に投与することを 特徴とする哺乳動物における cysLT介在性疾患の予防及び Z又は治療方法、及
2
び
[18] cysLT介在性疾患の予防及び Z又は治療剤を製造するための前記 [1]記
2
載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの 溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
[0011] 本明細書中、環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」と は、 C3 15の炭素環、又は酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子から選択され る 1一 5個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されていてもよい 3— 15員の単環 、二環又は三環式芳香族性複素環を意味する。
[0012] 本明細書中で用いる C3— 15の炭素環には、 C3— 15の単環、二環又は三環式芳 香族性炭素環、その一部又は全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式 炭素環及び架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シ クロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン 、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、 ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、ァズレン、パーヒドロアズレン、インデン 、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン 、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、ノ ーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダ セン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナ ントレン、アントラセン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデ カン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ _2_ェン、ビシクロ [3. 1 . 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ _2_ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシク 口 [2· 2. 2]ォクタ— 2—ェン、ァダマンタン又はノルァダマンタン環等が挙げられる。 本明細書中で用いる酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子から選択される 1一 5個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されていてもよい 3— 15員の単環、二 環又は三環式芳香族性複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾー ル、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジ ァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾー ノレ、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォ キサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チア ジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドーノレ、イソインドーノレ、インド リジン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、ジ チアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、 プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼ ピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジア ゼピン、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリアゾール、カルバゾール、 一カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾ フラン、キサンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサ チイン、チアンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、ピラゾ口ピリジン 、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリ ン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジ ン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン 、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テ トラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パ ーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロ ピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、 チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロ チォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキ サゾール、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テト ラヒドロイソォキサゾール（イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾ ール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリ ジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロ ォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒド ロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチア ジァゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチア ジァジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パー ヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチア ジァゼピン、モノレホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチオフヱン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロイ ンダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタ ラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒド 口ナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テ トラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサ ジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パー ヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、ジヒドロベンゾァゼピン、 ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジ ヒドロカノレバゾーノレ、テトラヒドロカノレバゾーノレ、ノ ーヒドロカノレバゾーノレ、ジヒドロアク リジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジ ベンゾチォフェン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒ ドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチォ ラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ジォキサス ピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [ 4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジォキサスピロ [5. 5]ゥンデ力 ン、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]ォクタ ン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、テトラヒドロ一 /3 _カノレボリン、へキサヒドロアゼピノインドール、ォキサァザスピロ [2. 5]オクタン、へ キサヒドロアゼピノインダゾール、へキサヒドロピラゾ口ピリドアゼピン、テトラヒドロピラゾ 口イソキノリン又はテトラヒドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙げられる。
本明細書中、環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と しては、例えば（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有していても よいアルケニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキニル基、 （4)置換基を有し ていてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護されてい てもよい水酸基、 （7)保護されていてもよいメルカプト基、 （8)保護されていてもよいァ ミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよ ぃスルファモイル基、（11)カルボキシル基、 （12)アルコキシカルボニル基（例えば、 メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の C1一 6アル コキシカルボニル基等）、（13)スルホ基、 （14)スルフィノ基、（15)ホスホノ基、 (16) ニトロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基、 （20)ジヒドロボロノ基、 （21) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22)アルキルスルフィニル 基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル等の C1一 4アルキルスルフィニ ル基等）、（23)芳香環スルフィエル基（例えば、フエニルスルフィエル等の C6 10芳 香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェ チルスルホニル等の C1一 4アルキルスルホニル基等）、 （25)芳香環スルホニル基（ 例えば、フエニルスルホニル等の C6— 10芳香環スルホニル基等）、 （26)ァシル基、 (27)ォキソ基、（28)チォキソ基、（29) (C 1— 6アルコキシィミノ）メチル基（例えば、（ メトキシィミノ)メチル基等）、 （30)ホルミル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1一 5個置換してレ、てもよレ、。
[0015] 置換基としての「（1 )置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基と しては、例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 η—ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、へプチノレ、ォクチノレ、ノニノレ、デシ ノレ、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、 ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル基等の直鎖状又は分岐状の C1 一 20アルキル基等が挙げられる。
[0016] ここでアルキル基の置換基としては、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、 アジド基、モノ—又はジ— C 1一 6アルキルアミノ基（例えば、メチノレアミノ、ェチルァミノ 、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、 N—芳香環ァミノ基（例えば、 N— フエニルァミノ基等）、 N—芳香環—N—アルキルアミノ基（例えば、 N—フエ二ルー N—メ チノレアミノ基、 N—フエ二ルー N—ェチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—プロピルアミノ基、 N—フエニル -N—ブチルァミノ基、 N—フエニル -N—ペンチルァミノ基、 N-フエ二ル- N—へキシルァミノ基等）、ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルアミノ基、 C1一 6 アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、へキシルォキ シ等）、 C3— 7シクロアルキル一 C1一 6アルコキシ基（例えば、シクロへキシルメチル ォキシ基、シクロペンチルェチルォキシ基等）、 C3— 7シクロアルキルォキシ基（例え ば、シクロへキシルォキシ基等）、 C7— 15ァラルキルォキシ基（例えば、ベンジルォ キシ、フエネチルォキシ、フエニルプロピルォキシ、ナフチルメチルォキシ、ナフチル ェチルォキシ等）、フエノキシ基、 C 1一 6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカ ノレボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等）、 C1一 6アルキルカル ボニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、 C 1一 4アルキル チォ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン 原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニ ノレ、ェチルスルホニル等の ci一 4アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（ 例えば、フエニルスルホニル等の C6— 10芳香環スルホニル基等）、ァシル基、ホルミ ル基、置換基を有していてもよい炭素環基、及び置換基を有していてもよい複素環 基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1一 4個置換していて あよい。
[0017] ここで、アシノレ基、ァシルァミノ基及び N—ァシルー N—アルキルアミノ基におけるァ シノレ基は、後述する置換基としての「（26)ァシル基」と同じ意味を表す。 N—ァシルー N—アルキルアミノ基における「アルキル基」としては、例えば、メチノレ、ェチル、 n—プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニノレ、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシノレ、 テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシ ノレ、ィコシル基等の直鎖状又は分岐状の C1一 20アルキル基等が挙げられる。
[0018] また、置換基を有していてもよい炭素環基、及び置換基を有していてもよい複素環 基は、後述する「（4)置換基を有してレ、てもよレ、炭素環基」、及び「（5)置換基を有し てレ、てもよレ、複素環基」と同じ意味を表す。
[0019] 置換基としての「（3)置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル 基としては、例えば、ェチニル、プロピニル、ブチェル、ペンチニル、へキシェル等の 直鎖状又は分岐状の C2— 20アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の 置換基は、前記「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味 を表す。
[0020] 置換基としての「（4)置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環基は、前 記環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基中の C3— 15 の炭素環と同じ意味を表す。ここで炭素環基の置換基としては、例えば C1一 8アル キル基（例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピノレ、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、 C2 8ァ ノレケニノレ基（例えば、エテュノレ、プロぺニノレ、ブテュル、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、へ プテュル、オタテュル等）、 C2— 8アルキニル基（例えば、ェチュル、プロビュル、ブ チュル、ペンチュル、へキシュル、ヘプチュル、オタチュル等）、水酸基、 C1一 6アル コキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシ ルォキシ等）、 C1一 6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシ カルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等）、 C1一 6アルキルカルボニルォキシ基（例 えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、メルカプト基、 C1一 6アルキルチオ 基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へ キシルチオ等）、アミノ基、モノー又はジ一 C1一 4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミ ノ、ェチノレアミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、ハロゲン原子（フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）、トリハロ メトキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ等）、 トリノ、ロメチルチオ基 (例えば、トリフルォ ロメチルチオ等）、ジハロメトキシ基（例えば、ジフルォロメトキシ等）、ジハロメチルチ ォ基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、置換 基を有していてもよい環状基 [環状基は、前記環 Aで示される「置換基を有していても よい環状基」中の環状基と同じ意味を表す。置換基としては、例えば C1一 8アルキル 基（例えば、メチノレ、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ーブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル等）、 C2— 8アル ケニ/レ基 (例えば、エテュノレ、プロぺニ/レ、ブテ二/レ、ペンテ二/レ、へキセニノレ、ヘプ テニル、オタテニル等）、 C2— 8アルキニル基（例えば、ェチェル、プロピニル、ブチ ニル、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチ二ル等）、水酸基、 C1一 6アルコ キシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシル ォキシ等）、 C1一 6アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカ ルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等）、 C1一 6アルキルカルボニルォキシ基（例え ば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ等）、メルカプト基、 C1一 6アルキルチオ基（ 例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシ ルチオ等）、アミノ基、モノ—又はジ— C1一 4アルキルアミノ基（例えば、メチノレアミノ、 ェチノレアミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ等）、ハロゲン原子（フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素）、トリノ、ロメチル基 (例えば、トリフルォロメチル等）、トリハロメ トキシ基 (例えば、トリフルォロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基 (例えば、トリフルォロ メチルチオ等）、ジハロメトキシ基（例えば、ジフルォロメトキシ等）、ジハロメチルチオ 基（例えば、ジフルォロメチルチオ等）、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基等が挙げ られ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1一 4個置換していてもよい。 ]等 が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1一 4個置換していてもよい
[0021] 置換基としての「（5)置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基は、前 記環 Aで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基中の酸素原子 、窒素原子及び/又は硫黄原子から選択される 1一 5個のへテロ原子を含む、一部 又は全部飽和されていてもよい 3— 15員の単環、二環又は三環式芳香族性複素環 と同じ意味を表す。ここで、複素環基の置換基は、前記「(4)置換基を有していてもよ い炭素環基」における置換基と同じ意味を表す。
[0022] 置換基としての「（6)保護されてレ、てもよレ、水酸基」、「（7)保護されてレ、てもよレ、メ ルカプト基」及び「（8)保護されてレ、てもよレ、ァミノ基」における保護基としては、例え ば置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基（前記「（1)置換基を有してレ、てもよレ、アルキ ル基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい炭素環基 (前記「(4)置換基 を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい複素 環基（前記「（5)置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表す。）、アルキル スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C1一 4アルキルス ルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フエニルスルホニル等の C6— 10芳 香環スルホニル基等）、ァシル基 (後述する「（26)ァシル基」と同じ意味を表す。）等 が挙げられる。
[0023] 置換基としての「（9)置換基を有してレ、てもよレ、力ルバモイル基」としては、例えば、 無置換の力ルバモイル基、 N_モノー C1一 4アルキル力ルバモイル（例えば、 N—メチ ノレ力ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピ ノレ力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル等）、 N， N—ジ C1一 4アルキル力ルバモイ ノレ（例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N， N—ジ プロピル力ルバモイル、 N, N—ジブチルカルバモイル等）、 1—ピペリジルカルボニル 基等が挙げられる。
[0024] 置換基としての「（10)置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例え ば、無置換のスルファモイル基、 N—モノ—C1一 4アルキルスルファモイル（例えば、 N ーメチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N_ イソプロピルスルファモイル、 N—ブチルスルファモイル等）、 N, N—ジ C1一 4アルキ ノレスルファモイル（例えば、 N, N—ジメチルスルファモイル、 N, N—ジェチルスルファ モイル、 N， N—ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルファモイル等）などが 挙げられる。
[0025] 置換基としての「（26)ァシル基」としては、例えば置換基を有してレ、てもよレ、アルキ ルカルボニル基（基中、置換基を有してレ、てもよレ、アルキルは前記「（ 1 )置換基を有 していてもよいアルキル基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよいアルケ 二ルカルボニル基（基中、置換基を有してレ、てもよレ、アルケニルは前記「（2)置換基 を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい アルキニルカルボニル基（基中、置換基を有してレ、てもよレ、アルキニルは前記「（3) 置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していて もよレ、炭素環カルボニル基（基中、置換基を有してレ、てもよレ、炭素環は前記「（4)置 換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表す。）、置換基を有していてもよい 複素環カルボニル基 (基中、置換基を有していてもよい複素環は前記「（5)置換基を 有していてもよい複素環基」と同じ意味を表す。）等が挙げられる。
[0026] 本明細書中、環 Bで示される「置換基を有していてもよい環状基」は、前記環 Aで示 される「置換基を有してレ、てもよレ、環状基」と同じ意味を表す。
[0027] 本明細書中、 R1及び R2で示される「保護されていてもよい酸性基」とは、保護基に よって保護されていてもよい酸性基を意味する。保護基によって保護されていてもよ い酸性基における「酸性基」としては、例えば、カルボキシ基 (-COOH)、ヒドロキサ ム酸 (― C〇NH〇H)、ァシルシアナミド基 (-CONHCN)、スルホ（_S〇 H)基、スル
3 ホンアミド基 (_SO NH又は NR1∞SO H (R1()°は水素原子、又は置換基を有してい
2 2 3
てもよい炭化水素基 (後述する、保護基によって保護されていてもよい酸性基におけ る保護基中の「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同じ意味を表す。）を表す。 ) )、ァシルスルホンアミド基 (_C〇NHSO R1∞又は S〇 NHCOR^ O 100は前記と
2 2
同じ意味を表す。；)）、ホスホノ基（― P ( =〇） (OH) )、ホスフィニコ基（ = P ( =〇）〇H
2
)、アミノ（ヒドロキシ）ホスホリル基（― P ( =〇） (OH) (NH ) )、フヱノール基（― C H〇 H)又は脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基等の各種ブレンステッド 酸等が挙げられる。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質の ことを意味する。 「脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基」としては、例え ば
[0028] [化 13]
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等が挙げられる。
[0029] 保護基によって保護されていてもよい酸性基における「保護基」としては、例えば、 置換基を有していてもよい炭化水素基、炭素数 1一 6のアルコキシ基、保護されてい てもよレ、アミノ基、 1—ピペリジニル基又は 4一モルホリニル基等が挙げられる。
[0030] 「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばメ チル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチ ノレ、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニノレ、デシル、ゥンデシル、ドデシ ノレ、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル等の炭素数 1一 15のアルキル基、例えば シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等の炭素数 3— 8のシ クロアルキル基、例えばビニル、ァリル、 2—メチルァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—オタテニル等の炭素数 2— 10のアルケニル基、例えばェチェル、 2—プロピエル、 3_へキシュル等の炭素数 2 10のアルキニル基、例えばシクロプロべニル、シクロ ペンテュル、シクロへキセニル等の炭素数 3— 10のシクロアルケニル基、例えばフエ ニル、ナフチル等の炭素数 6— 14のァリール基、例えばベンジル、フエニルェチル等 の炭素数 7 16のァラルキル基、例えばシクロへキシルメチル、シクロへキシルェチ ノレ、シクロへキシルプロピル、 1—メチノレ— 1—シクロへキシルメチル等の（炭素数 3 8 のシクロアルキル)― (炭素数 1一 4のアルキル）基等が挙げられる。
また、「置換基を有していてもよい炭化水素基」における「置換基」としては、例えば ( 1 )ニトロ、 (2)水酸基、 (3)ォキソ、 （4)チォキソ、 （5)シァノ、 （6)力ルバモイル、 (7) 例えば N—ブチルァミノカルボニル、 N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N— ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N—シクロへキシルァミノカルボ ニル、フエニルァミノカルボニル等の炭素数 1一 8の炭化水素等で置換されたァミノ力 ノレボニル、 （8)カルボキシ、 （9)例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等の 炭素数 1一 4のアルコキシ カルボニル、 （10)スルホ基、 （1 1 )例えばフッ素、塩素、 臭素、ヨウ素等のハロゲン、 （12)例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキ シ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert ブトキシ等の炭素数 1一 4の低級ァ ノレコキシ、 （13)フエノキシ、 （14)例えば。一、 m—又は p—クロロフエノキシ、 o—、 m—又 は p_ブロモフエノキシ等のハログノフエノキシ、 （15)例えばメチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ等の炭素数 1 一 4の低級アルキルチオ、 （16)フエ二ルチオ、 （17)例えばメチルスルフィエル、ェチ ノレスルフィエル等の炭素数 1一 4の低級アルキルスルフィニル、 （18)例えばメチルス ノレホニル、ェチルスルホニル等の炭素数 1一 4の低級アルキルスルホニル、 （19)アミ ノ、 （20)例えばァセチルアミ入プロピオニルァミノ等の炭素数 1一 6の低級アシノレア ミノ、 （21 )例えばメチルァミノ、ェチノレアミノ、 n—プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 n —ブチルァミノ、ジメチルアミ入ジェチルァミノ、シクロへキシルァミノ、 1_力ルバモイ ノレ一 2—シクロへキシルェチルァミノ、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノ、フエ ニルァミノ等の炭化水素基で置換された第 1又は第 2ァミノ（ここで、この「炭化水素基 」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表し、ォキソ、アミ入力ルバモイル等で置換 されていてもよい。）、（22)例えばホルミル、ァセチル等の炭素数 1一 4の低級ァシル 、（23)ベンゾィル、（24) (a)例えば臭素、塩素、フッ素等のハロゲン、（b)ォキソ、ヒ ドロキシ等で置換されていてもよレ、、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピノレ、 ベンジル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル等の炭化水 素基 (ここで、この「炭化水素基」は前記の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（c)例 えば o_、 m—又は p_クロロフエノキシ、 o—、 m—又は p_ブロモフエノキシ等のハロゲノ フエノキシ、及び（d)ォキソ等から選択された 1一 4個の置換基を有してレ、てもよい、 例えば 2_又は 3_チェニル、 2_又は 3_フリル、 3_、 4_又は 5_ピラゾリル、 4—テトラヒ ドロビラ二ノレ、 2_、 4_又は 5_チアゾリル、 3_、 4_又は 5_イソチアゾリル、 2_、 4_又 は 5—ォキサゾリル、 3—、 4_又は 5—イソォキサゾリル、 2—、 4_又は 5_イミダゾリル、 1 , 2, 3—又は 1 , 2, 4ートリアゾリノレ、 1H—又は 2H—テトラゾリル、 2—、 3—又は 4一ピリジ ノレ、 2—、 4_又は 5_ピリミジル、 3_又は 4_ピリダニジル、キノリル、イソキノリル、インド リル等の炭素原子以外に酸素、硫黄、窒素等から選択されたへテロ原子を 1一 4個含 む 5— 6員複素環基、及び（25)例えばジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフル ォロェチル、トリクロ口ェチル等の炭素数 1一 10のハロアルキル基、（26)ヒドロキシィ ミノ基、又は（27)例えばメチルォキシィミノ、ェチルォキシィミノ等のアルキルォキシ イミノ基等が挙げられる。
[0032] 「置換基を有していてもよい炭化水素基」は、前記（1)一（27)から選択された 1一 5 個の置換基を有していてもよいほ力、「炭化水素基」がシクロアルキル、シクロアルケ ニル、ァリール又はァラルキル基である場合は例えばメチル、ェチル、プロピル、イソ プロピル、ブチル等の炭素数 1一 4の低級アルキルを置換基として 1一 4個有してい てもよレ、。また、置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一であってもよ ぐまた異なっていてもよい。
[0033] 保護基によって保護されていてもよい酸性基における「保護基」としての「保護され ていてもよいアミノ基」におけるァミノ基の保護基としては、前記に定義した「置換基を 有していてもよい炭化水素基」が挙げられる。 保護基によって保護されていてもよい酸性基における「保護基」としての「炭素数 1 一 6のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペン チルォキシ、へキシルォキシ等が挙げられる。
R1及び R2で示される「保護されていてもよい酸性基」には、例えば、メトキシカルボ ニルゃエトキシカルボニル等のエステル基や、力ルバモイル等のアミド基も含まれる。
[0034] 本明細書中、 D及び Eで示される「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」とは、主鎖の 原子が 1一 8個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原 子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」としては 、例えば、 1一 2個の置換基を有していてもょレ、一 CH—、 1一 2個の置換基を有してい てもよレヽ一 CH = CH―、一 C≡C―、置換基を有していてもよレヽ一 NH―、一 C〇一、 -0- 、 _S—、 -SO-, -SO—から選択される 1一 8個を組み合わせてなる 2価基等が挙げ られる。ここで、メチレン基の置換基及び窒素原子の置換基としては、前記環 Aで示 される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表す。具体 的には、例えば- C ^- - (CR101R102) -、 - (CR101R102) -、 - (CR101R102) - -CO (CR101R102) - -CO (CR101R102) - -CO (CR101R102) -, -NR103-, -
CO—、一〇一、一 S—、 -NR103CO-, -CONR103-, -NR103COCR101R102-,一 CON R103CR101R102_、 -C (R101) = C (R102) - _C≡C—(式中、 R — R103は、水素原子 又は置換基（前記環 Aで示される置換基を有してレ、てもよレ、環状基における「置換基 」と同じ意味を表す。）を表す。）等が挙げられる。
[0035] 本明細書中、 R3で示される「置換基」としては、例えば（1 )置換基を有していてもよ いアルキル基、（2)置換基を有していてもよいアルケニル基、（3)置換基を有してい てもよいアルキニル基、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有し ていてもよい複素環基、（6)保護されていてもよい水酸基、（7)保護されていてもよい メルカプト基、（8)保護されていてもよいアミノ基、（9)置換基を有していてもよいカル バモイル基、 （10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、 （1 1 )カルボキシル 基、（12)アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル 、 tert—ブトキシカルボニル等の C 1一 6アルコキシカルボニル基等）、（13)スルホ基、 ( 14)スルフィノ基、（15)ホスホノ基、（16)ニトロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、 (19)イミノ基、（20)ジヒドロボロノ基、（21)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭 素、ヨウ素等）、（22)アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、ェチルス ルフィエル等の C1一 4アルキルスルフィエル基等）、（23)芳香環スルフィニル基（例 えば、フエニルスルフィエル等の C6 10芳香環スルフィニル基等）、（24)アルキル スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル等の C1一 4アルキルス ルホニル基等）、（25)芳香環スルホニル基（例えば、フヱニルスルホニル等の C6 1 0芳香環スルホニル基等）、（26)ァシル基、（27)ォキソ基、 （28)チォキソ基、（29) ( C1一 6アルコキシィミノ)メチル基（例えば、 （メトキシィミノ）メチル基等）、 （30)ホルミ ル基、
(31)
[化 14]
Figure imgf000026_0001
(基中、 ringlは置換基を有していてもよい環状基を表し、 Vは結合手又は主鎖の原 子数 1一 8のスぺーサーを表す。）等が挙げられる。
[0036] R3で示される「置換基」としての（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置 換基を有してレ、てもよレ、アルケニル基、 （3)置換基を有してレ、てもよレ、アルキニル基 、（4)置換基を有していてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基 、（6)保護されていてもよい水酸基、 （7)保護されていてもよいメルカプト基、（8)保護 されていてもよいアミノ基、 （9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 （10)置換 基を有していてもよいスルファモイル基、 （26)ァシル基は、前記環 Aで示される置換 基を有してレ、てもよレ、環状基における「置換基」のそれらと同じ意味を表す。
[0037] 本明細書中、 ringlで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」 は、前記環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」と同じ意 味を表す。
[0038] 本明細書中、 ringlで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」 としては、例えば（1)置換基を有していてもよいアルキル基、（2)置換基を有していて もよいアルケニル基、 （3)置換基を有していてもよいアルキニル基、（4)置換基を有し ていてもよい炭素環基、（5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護されてい てもよい水酸基、 （7)保護されていてもよいメルカプト基、 （8)保護されていてもよいァ ミノ基、（9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよ ぃスルファモイル基、 （11)カルボキシル基、 （12)アルコキシカルボニル基（例えば、 メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボニル等の C1一 6アル コキシカルボニル基等）、 （13)スルホ基、 （14)スルフィノ基、 （15)ホスホノ基、 (16) ニトロ基、 （17)シァノ基、 （18)アミジノ基、 （19)イミノ基、 （20)ジヒドロボロノ基、 （21) ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（22)アルキルスルフィニル 基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィニル等の C1一 4アルキルスルフィニ ル基等）、 （23)芳香環スルフィエル基（例えば、フエニルスルフィエル等の C6 10芳 香環スルフィエル基等）、（24)アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェ チルスルホニル等の C1一 4アルキルスルホニル基等）、 （25)芳香環スルホニル基（ 例えば、フエニルスルホニル等の C6— 10芳香環スルホニル基等）、 （26)ァシル基、 (27)ォキソ基、 （28)チォキソ基、 （29) (C1— 6アルコキシィミノ）メチル基（例えば、 （ メトキシィミノ)メチル基等）、 （30)ホルミル基、
(31)
[化 15]
Figure imgf000027_0001
(基中、 ring2は置換基を有していてもよい環状基を表し、 Wは結合手又は主鎖の原 子数 1一 8のスぺーサーを表す。）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1一 5個置換していてもよい。
本明細書中、 ringlで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」 としての（1)置換基を有してレ、てもよレ、アルキル基、（2)置換基を有してレ、てもよレヽァ ルケニル基、（3)置換基を有していてもよいアルキニル基、（4)置換基を有していて もよい炭素環基、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、（6)保護されていてもよい 水酸基、（7)保護されていてもよいメルカプト基、（8)保護されていてもよいアミノ基、 (9)置換基を有してレ、てもよレ、力ルバモイル基、 （10)置換基を有してレ、てもよレ、スル ファモイル基、（26)ァシル基は、前記環 Aで示される置換基を有していてもよい環状 基における「置換基」のそれらと同じ意味を表す。
[0040] 本明細書中、 ring2で示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」 は、前記環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「環状基」と同じ意 味を表す。
本明細書中、 ring2で示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」 は、前記環 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」と同じ意 味を表す。
[0041] 本明細書中、 Vで示される「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」は、前記 D及び Eで 示される「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」と同じ意味を表す。
本明細書中、 Wで示される「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」は、前記 D及び Eで 示される「主鎖の原子数 1一 8のスぺーサ一」と同じ意味を表す。
本明細書中、 Lで示される「酸化されていてもよい硫黄原子」とは、 -S -、 -S (〇)_ 、 -so—を表す。
2
[0042] 環 Aとして好ましくは、 C3— 15の単環式芳香族性炭素環、その一部又は全部が飽 和されている炭素環、又は酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子から選択される 1一 5個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されていてもよい 3— 15員の単環 式芳香族性複素環であり、より好ましくは、 C3— 8の単環式芳香族性炭素環、その一 部又は全部が飽和されている炭素環であり、さらに好ましくは、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペン テン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへ キサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、又はベンゼン環である。
[0043] 環 Bとして好ましくは、 C3— 15の単環式芳香族性炭素環、その一部又は全部が飽 和されている炭素環、又は酸素原子、窒素原子及び/又は硫黄原子から選択される 1一 5個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されていてもょレ、 3 15員の単環 式芳香族性複素環であり、より好ましくは、酸素原子、窒素原子及び Z又は硫黄原 子から選択される 1一 3個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されていてもよい 3— 8員の単環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは、ピロール、イミダゾール、 トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、了 ゼピン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、 ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジ ァゾーノレ、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジア ゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジ ン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラ ゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テト ラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、 Λ ーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒド 口ジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、 ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン 、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフエ ン、テトラヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピ ン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキ サゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール（ イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒ ドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサ ジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒド ロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロ ォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリ ジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチア ジァジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロ チアジアゼピン、テトラヒドロチアジァゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、 チオモルホリン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、又はジチアン 環である。
Yとして好ましくは、炭素原子である。
Zとして好ましくは、炭素原子である。
[化 16]
として好ましくは、二重結合である。
R1として好ましくは、 _CO〇RA (基中、 RAは水素原子又は C1一 8アルキルを表す。 )、— C〇NRBS〇 RG (基中、 RBは水素原子又は C1一 8アルキルを表し、 RGは C1一 8
2
炭化水素基を表す。）、一 S〇 NRBC〇RG (基中、すべての記号は前記と同じ意味を
2
表す。）、一 SO 1«1〇〇1 (：；(基中、1^は前記と同じ意味を表す。）、
2
[化 17]
Figure imgf000030_0001
である。
R2として好ましくは、 _CO〇RA、 _C〇NRBSO Rc、 -SO NRBCORc (基中、 RA、 R
2 2
B及び Reは前記と同じ意味を表す。）、
[化 18]
Figure imgf000030_0002
であり、より好ましくは— C〇OH、 -CONHSO RC、—SO NHC〇RC (基中、すべて
2 2
の記号は前記と同じ意味を表す。）、
[化 19]
Figure imgf000031_0001
である。
[0047] RA及び RBで示される C1一 8アルキル基とは、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、へキシル、 ヘプチル、ォクチル等が挙げられる。
[0048] RGで示される C1一 8炭化水素基は、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピ ノレ、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチノレ、へキシル、ヘプチノレ 、ォクチル等の炭素数 1一 8のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル等の炭素数 3 8のシクロアルキル基、例えばビュル、 ァリル、 2—メチルァリル、 2—ブテュル、 3—ブテュル、 3—オタテュル等の炭素数 2— 8 のアルケニル基、例えばェチュル、 2_プロビュル、 3_へキシュル等の炭素数 2— 8 のアルキニル基、例えばシクロブテュル、シクロペンテュル、シクロへキセニル等の炭 素数 3— 8のシクロアルケニル基、例えばフエニル等の炭素数 6 8のァリール基、例 えばベンジル、フエニルェチル等の炭素数 7— 8のァラルキル基、例えばシクロへキ シノレメチノレ、シクロへキシルェチル、シクロペンチルメチル、 1ーメチルー 1—シクロペン チルメチル等の（炭素数 3 8のシクロアルキル)一 (炭素数 1一 4のアルキル）基等を 表す。
[0049] Dとして好ましくは、結合手又は主鎖の原子数 1一 6のスぺーサ一であり、より好まし くは、結合手、 1一 2個の置換基を有していてもよい一 CH—、置換基を有していてもよ
2
い— NH―、 _C〇_、 _0—、 _S―、 -SO-, -SO—から選択される 1
2 一 6個を組み合わ せてなる 2価基であり、さらに好ましくは、結合手、 _CO_ (CH ) 一、 -CO- (CH ) -
2 2 2 3
、― CO— (CH ) 一、 C1一 6アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチ
2 4
レン、ペンチレン、へキシレン等）であり、特に好ましくは— CO— (CH ) 一、― CO— (C H ) -CO- (CH ) CI一 4ァノレキレンである。
2 3 2 4
[0050] Eとして好ましくは、結合手又は主鎖の原子数 1一 5のスぺーサ一であり、より好まし くは、結合手、 1一 2個の置換基を有していてもよい一 CH—、置換基を有していてもよ
2
い一 NH―、一 C〇一、一〇一、一 S―、一 SO—、 -SO—から選択される 1
2 一 5個力、らなる 2 価基であり、さらに好ましくは、結合手、 -CO- (CH )―
2 2 、 -CO- (CH ) ―
2 3 、 -CO- (
CH )一、 C1一 4アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等）で
2 4
あり、特に好ましくは結合手又は C 1一 4アルキレンである。
[0051] R3として好ましくは、
[化 20]
Figure imgf000032_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）であり、より好ましくは、
[化 21]
Figure imgf000032_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）である。
ringlの置換基として好ましくは、
[化 22]
Figure imgf000032_0003
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基 、アミノ基、 C5— 10の炭素環、 5— 10員の複素環、又は任意の 1一 3個の炭素原子 が酸素原子、硫黄原子、窒素原子、ベンゼン環、チォフェン環、炭素数 4一 7の炭素 環、カルボニル基、カルボニルォキシ基で置き換えられていてもよい炭素数 1一 20の 直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、さらに 1一 3個の ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、アジド基、ニトロ基で置換されていてもよぐよ り好ましくは、
[化 23]
Figure imgf000033_0001
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、又は任意の 1一 2個の炭素原子 が酸素原子、硫黄原子、ベンゼン環、チォフェン環、炭素数 4一 7の炭素環で置き換 えられていてもよい炭素数 1一 10の直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル又はァ ルキニル基であり、さらに 1一 2個の水酸基で置換されていてもよぐさらに好ましくは
[化 24]
Figure imgf000033_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、又は任意の 1一 2個の炭素原子 が酸素原子、ベンゼン環、炭素数 5— 7の炭素環で置き換えられていてもよい炭素数 1一 10の直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル又はアルキニル基であり、最も好 ましくは、
[化 25]
Figure imgf000033_0003
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、 n—ブチル基、 n一^ ^ンチル基、 n キシル基、 n プチル基、 n—ォクチル基、 n—ノニル基、 n—ブチルォキシ基、 n— ペンチルォキシ基、 n キシルォキシ基、 n プチルォキシ基、 n—ォクチルォキシ 基、 n—ノニルォキシ基、（2E)_2_ペンテニルォキシ基、（2E)_2_へキセニルォキ シ基、（2E)_2_ヘプテニルォキシ基、（2E) _2—オタテニルォキシ基、（2E) _2—ノ ネニルォキシ基、 7—オタテニルォキシ基、 2—ォクチニルォキシ基、（2E)_2, 7—オタ タジェニルォキシ基、 2_フエニルエトキシ基、 3_フエニルプロポキシ基、 4_フエニル ブトキシ基又は 5—フエ二ルペンチルォキシ基である。
[0053] ring2の置換基として好ましくは、ニトロ基、アミノ基、水酸基、 C1一 8アルキル基、 ハロゲン原子、 C1一 8アルコキシ基、 C1一 8アルキルチオ基、 1一 3個のハロゲン原 子で置換された C 1一 4アルキル基、 1一 3個のハロゲン原子で置換された C 1一 4ァ ルコキシ基、 C5— 10炭素環、 5 10員の複素環から任意に選択される 1一 3個の基 であり、より好ましくは、水酸基、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、 n—ブチル基、 n— ペンチル基、 n—へキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ 基、プロポキシ基、ブトキシ基、トリフルォロメチル基、メチルチオ基、フエニル基及び ピリジル基から任意に選択される 1一 2個の基である。
[0054] ringlとして好ましくは、 C5— 10の炭素環、又は酸素原子、窒素原子及び/又は 硫黄原子から選択される 1一 5個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されてい てもよい 5— 10員の単環、又は二環式芳香族性複素環であり、より好ましくは、 C5— 10の単環、又は二環式芳香族性炭素環、その一部又は全部が飽和されている炭素 環、スピロ結合した二環式炭素環及び架橋した二環式炭素環であり、さらに好ましく は、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シ クロデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロ ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼ ン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒ ドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒ ドロナフタレン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ _2_ェン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタ _2_ェン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ _2_ェン、ァダマンタン又はノルァダマンタン環であり、特段好ましくはべ ンゼン、ナフタレン、ピリジン環である。 [0055] ring2として好ましくは、 C5— 10の炭素環、又は酸素原子、窒素原子及び/又は 硫黄原子から選択される 1一 3個のへテロ原子を含む、一部又は全部飽和されてい てもよい 5— 10員の単環、又は二環式芳香族性複素環であり、より好ましくは、 C5— 10の単環、又は二環式芳香族性炭素環、その一部又は全部が飽和されている炭素 環、スピロ結合した二環式炭素環及び架橋した二環式炭素環であり、さらに好ましく は、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シ クロデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロ ペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼ ン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒ ドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒ ドロナフタレン、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ _2_ェン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プタン、ビシクロ [3· 1. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [2· 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オタター 2—ェン、ァダマンタン又はノルァダマンタン環であり、特段好ましくはべ ンゼン、ナフタレン、インダン、ピリジン環である。
[0056] Vとして好ましくは、結合手又は主鎖の原子数 1一 5のスぺーサ一であり、より好まし くは、結合手、 1一 2個の置換基を有していてもよい CH
2—、 1一 2個の置換基を有し ていてもよい— CH二 CH―、— C≡C―、置換基を有していてもよい— NH―、 CO—、 - O—、 _S—、 _SO—及び SO—から選択される 1一 4個を組み合わせてなる 2価基であ
2
り、さらに好ましくは、― CONR103—、― NR103CO—、― CR101R102NR103—、― NR10 R 101R1。2_、 _NRIO¾O CRIOIRIO2_^ _CONR103CR101R102-, -O-CR101R102-,— C
R101R102_〇一、 -NR103COCR101 = CR102- 一 CR101 = CR102C〇NR103—、一 NR103 — CR101R102—、— CR101R102— NR103—、 - (CR101R102) ―、— CR101 = CR102—、— C三
2
C一 (式中、 R1Q1— R1Q3は水素原子又は前記環 Aで示される置換基を有していてもよ い環状基における「置換基」と同じ意味を表す。）であり、特に好ましくは
[化 26]
Figure imgf000036_0001
(基中、 R11Uは水素原子又は CI一 8アルキルを表し、矢印は環 Aと結合することを表 す。）である。
[0057] Wとして好ましくは、結合手又は主鎖の原子数 1一 6のスぺーサ一であり、より好まし くは、結合手、 1一 2個の置換基を有していてもよい一 CH—、置換基を有していてもよ
2
レ、— NH―、 _C〇_、 _0—、 _S―、 -SO-, -SO—から選択される 1
2 一 6個を組み合わ せてなる 2価基であり、さらに好ましくは、 -O-CH―、 -0-(CH ) ―、 -0-(CH )
2 2 2 2 3
―、 -0-(CH )―、 -0-(CH )―、 -CH _〇_、 -(CH ) _〇_、 -(CH ) _〇_、 -
2 4 2 5 2 2 2 2 3
(CH ) _〇一、 -(CH ) _〇一、 -0-(CH ) _〇一、 -0-(CH ) _〇一、一 O—（CH )
2 4 2 5 2 3 2 4 2
―〇_、 C1一 6アルキレンである。
5
[0058] [化 27]
Figure imgf000036_0002
として好ましくは、 3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4—べンゾォキサジン、クロマン、 2, 3—ジヒ ドロー 1, 4一べンゾォキサチイン、 2, 3—ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン、 3, 4—ジヒ ドロー 2H—1, 4—べンゾチアジン、チォクロマン、 2, 3—ジヒドロー 1, 4一ベンゾジチイン 、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1, 2, 3, 4_ テトラヒドロナフタレン、 2H—クロメン、 2H—チォクロメン、 1, 2—ジヒドロキノリン、 1, 2- ジヒドロナフタレン、 4H-1, 4一べンゾォキサジン、 4H—クロメン、 1, 4_ベンゾォキサ チイン、 1， 4一べンゾジォキシン、 4H-1, 4一べンゾチアジン、 4H—チォクロメン、 1, 4一ベンゾジチイン、 1， 5_ナフチリジン、 1, 8—ナフチリジン、 2, 7_ナフチリジン、 1, 4—ジヒドロナフタレン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、 1, 2， 3， 4—テ トラヒドロイソキノリン、 3， 4—ジヒドロ一1H—イソクロメン、 3， 4—ジヒドロ一1H—イソチォ クロメン、シンノリン、フタラジン、 4H—クロメンー 4_オン、 4 (1H)—キノリノン、 4H—チ オタロメン一 4—オン、 3, 4—ジヒドロ一 2 (1H)—キノリノン、 2 (1H)—キノリノン、 2H—クロ メンー 2_オン、インダン、インドリン、 2, 3—ジヒドロ一 1_ベンゾフラン、 1H—インドーノレ 、 1—ベンゾフラン、 1—ベンゾチ才フェン、 1H—インタ"ゾーノレ、 1 , 2—ベンゾイソキサゾ ール、 1 , 2_ベンゾイソチアゾール、 1H—ベンゾイミダゾール、 1 , 3_ベンゾォキサゾ ール、又は 1， 3_ベンゾチアゾール環であり、より好ましくは、 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4一べンゾォキサジン、クロマン、 2, 3—ジヒドロ _1， 4_ベンゾォキサチイン、 2， 3—ジ ヒドロ一 1， 4_ベンゾジォキシン、 3, 4—ジヒドロ一2H—1 , 4_ベンゾチアジン、チォクロ マン、 2， 3—ジヒドロ一 1 , 4_ベンゾジチイン、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロキノキサリン、 1，
2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロナフタレン、 2H—クロメン、 2H- チォクロメン、 1 , 2—ジヒドロキノリン、 1 , 2—ジヒドロナフタレン、 4H— 1， 4—ベンゾォキ サジン、 4H—クロメン、 1 , 4_ベンゾォキサチイン、 1 , 4_ベンゾジォキシン、 4H_1， 4一べンゾチアジン、 4H—チォクロメン、 1, 4一ベンゾジチイン、 1, 4ージヒドロナフタレ ン、ナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ン、 3, 4—ジヒドロ一1H—イソクロメン、 3, 4—ジヒドロ一1H—イソチォクロメン、シンノリン 、フタラジン、 4H—クロメンー 4一オン、 4 (1H)—キノリノン、 4H—チォクロメンー 4—オン、
3, 4—ジヒドロ一 2 (1H)—キノリノン、 2 (1H)—キノリノン、 2H—クロメンー 2—オン環又は 1H—インドール環であり、さらに好ましくは、 3, 4—ジヒドロ— 2H—1 , 4_ベンゾォキサ ジン、 3, 4—ジヒドロー 2H—1 , 4—べンゾチアジン、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノキサリン 、 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1, 2—ジヒドロキノリン、 4H-1 , 4—ベンゾ才キサジ ン、 4H— 1, 4—ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、 1 , 2, 3, 4—テ卜 ラヒドロイソキノリン、シンノリン、フタラジン、 4 (1H)—キノリノン、 3， 4—ジヒドロ _2 (1H )—キノリノン、 2 (1H) -キノリノン、インドリン又は 1H-インドール環であり、特に好まし く ίま、 3， 4—ジヒドロ _2Η_1， 4_ベンゾ才キサジン、 1， 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン、 1 , 2—ジヒドロキノリン、 1H—インドール環である。
一般式 (I)で示される化合物のうち、好ましいィ匕合物は、一般式ひ- a)
[化 28]
Figure imgf000038_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）であり、より好ましくは、一般式 (I一 b)
[化 29]
Figure imgf000038_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物であり、さらに好 ましくは一般式 (I一 X)
[化 30]
Figure imgf000038_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物である。一般式（ I - X)において、 R3°は水素原子又は置換基（前記環 Aで示される置換基を有してい てもよい環状基における「置換基」と同じ意味を表す。）を表す。 R3°として好ましくは、 水素原子、水酸基、 1一 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C1一 4アルキル 基、 C1一 4アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子である。
本発明において、一般式 (I)で示される好ましいィ匕合物としては例えば、（1) 4一（3 —カルボキシプロピル）_8_ ( (4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）— 3， 4—ジ ヒドロ— 2H—1 , 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、 （2) 4— (3—カルボキシプロピル ) -8- ({ (2E) -3- [4- (4—フエニルブチル）フエニル] _2_プロぺノィル }ァミノ） _3， 4—ジヒドロ _2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、 （3) 4_[8_{ [4_ (4_フエ ニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2— (1H—テトラゾーノレ _5—ィル)一2, 3—ジヒドロ一 4 H-1, 4_ベンゾォキサジン一 4一ィル]ブタン酸、（4)4— (3—カルボキシプロピル）— 8 —{[4— (4—フエニルブトキシ）ベンジル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4-ベンゾォ キサジン— 2—カルボン酸、（5)4— (3—カルボキシプロピル）— 8— { (E)— 2— [4— (4—フ ェニルブトキシ）フエニル]ビュル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2— カルボン酸、（6)4_(3_カルボキシプロピル）_8_{2_[4_(4_フヱニルブトキシ）フヱ ニル]ェチル }_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、（7) (2 S) _4_ (3—カルボキシプロピル） _8_{ [4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ} —3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、 （8) (2R)_4— (3_力 ルボキシプロピル）— 8— { [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3， 4—ジヒド 口—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、（9)4— (3—カルボキシプロピル）— 8-({4-[2-(2, 3—ジヒドロ— 1 H—インデン— 2_ィル）エトキシ]ベンゾィル }ァミノ） _3 , 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、（10)4— (3—カルボキシ プロピル） -8- ({4-[ (5—フエ二ルペンチル）ォキシ]ベンゾィル }ァミノ） -3, 4_ジヒド 口—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、（11)4— (3—カルボキシプロピル） _8_({4_[(7_フェニルへプチル）ォキシ]べンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、（ 12)4— (3—カルボキシプロピル )_8_ ({4 _[ (4ーメチルペンチル）ォキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H—1, 4_ベン ゾォキサジン一 2_カルボン酸、 （13)4_(3_カルボキシプロピル)— 8— { [4_(4_フエ ノキシブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2— カルボン酸、（14)4_(3_カルボキシプロピル )_8_({4_[3_(2, 3—ジヒドロ— 1H— インデン _2_ィル）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4_ベンゾ ォキサジン _2_カルボン酸、（15) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (4—フ ルオロフヱニル）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキ サジン— 2—カルボン酸、 （16)4— (3—カルボキシプロピル）—8— ( {4— [4— (2—メチノレ フエノキシ）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジ ン _2_カルボン酸、（17)4— (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (2—フルオロフ エノキシ）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、 （18) 4_ (3—カルボキシプロピル) _8_ ( { 4- [4— (2—クロロフエノキシ )ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カル ボン酸、 （19)4_(3—カルボキシプロピル) _8_[(4_{4_[2—（トリフルォロメチル）フ エノキシ]ブトキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、 （20) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_ ( {4_[3_ (2—メチルフヱノキ シ）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2— カルボン酸、 （21 ) 4_ (2— ( { [ (4—メチルフヱニル）スルホニル]アミノ}カルボニル） _8 — {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾ ォキサジン一 4一ィル）ブタン酸、 （22) 4_(2_{ [(メチルスルホニル）ァミノ]カルボニル }— 8— {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベ ンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸、 （23)4_(2_{ [(ベンジルスルホニル）ァミノ]カル ボニル }_8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ _4H_1， 4_ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸、 （24)4— (3—カルボキシプロピル )_8— { (E )—2— [4— (4—フエノキシブトキシ）フエニル]ビエル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベン ゾォキサジン一 2_カルボン酸、 （25)4— (3—カルボキシプロピル )_8— { (E)-2-[4- (2, 3—ジヒドロ— 1H-インデン -2-ィルメトキシ）フエニル]ビエル }-3, 4—ジヒドロ— 2 H-1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、 （26)4— (3—カルボキシプロピル） _8_ ((E)-2-{4-[3-(2, 3—ジヒドロ _1H—インデン _2—ィル）プロポキシ]フエ二ル}ビ 二ル）— 3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、 （27)4_(3_力 ルボキシプロピル） _8_((E)_2_{4_[(5—フエノキシペンチル）ォキシ]フエ二ル}ビ 二ル）— 3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、 （28)4_(3—力 ルボキシプロピル ) _8_ ( (E) _2_{4_[4_ (4—メトキシフヱノキシ）ブトキシ]フヱニル} ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、 （29)4— (3— カルボキシプロピル）— 8_ ( (E) _2_{4_[3_ (4—フルオロフヱノキシ）プロポキシ]フヱ 二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、 （30)4 _(3_カルボキシプロピル）— 8_{ (E)_2_[4_(3—フヱノキシプロポキシ）フヱニル]ビ 二ル}— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、 （31)4— (3—力 ルボキシプロピル） _8_ ( (E) _2_{4_[3_ (2—クロロフヱノキシ）プロポキシ]フヱニル }ビエル)— 3, 4—ジヒドロ _2H_1 , 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、 （32) 4—（3 —カルボキシプロピル）— 8_{ 2_[4_(4_フエノキシブトキシ）フエニル]ェチル }_3, 4 —ジヒドロ— 2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、（33) 4_[8_{ 2_[4_ (4_ フエニルブトキシ）フエニル]ェチノレ }— 2— (1H—テトラゾーノレ一5—ィル）一2， 3—ジヒド 口—4H—1 , 4_ベンゾォキサジン— 4_ィル]ブタン酸、（34) 4_[8_{ (E)_2_[4_ (4 —フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }— 2— (1H—テトラゾーノレ— 5—ィル）—2， 3—ジヒド 口—4H—1 , 4_ベンゾォキサジン _4_ィル]ブタン酸、（35) 4_ (2_ (5_ォキソ_4， 5_ ジヒドロ一 1 , 2, 4—チアジアゾーノレ一3—ィル）一8— { [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾ ィノレ]アミノ}_2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一4—ィル）ブタン酸、（36) 4— (2— (5—ォキソ一4， 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）一8— { (E)— 2— [4— (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }— 2， 3—ジヒドロ _4H— 1 , 4—ベンゾォ キサジン _4_ィル）ブタン酸、 (37) 4_ォキソ _4_ (8- ( (4- (4—フヱニルブトキシ）ベ ンゾィル）ァミノ）一 2— (1H—テトラゾーノレ _5—ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 4—ベン ゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸及び（38) 4- (3—カルボキシプロピル) _8— ( (4- (4 —フエニルブトキシ）ベンジル）ォキシ）—3, 4—ジヒドロ— 2H—1 , 4_ベンゾォキサジン -2-カルボン酸が挙げられる。
[0061] これらに加えて本発明の好ましい化合物として、表 1一表 57に示す化合物、実施例 中に示す化合物、及びそれらの塩、もしくはそれらの溶媒和物、又はそれらのプロド ラッグが挙げられる。
表中、 R4は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいァ ルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は
[化 31]
Figure imgf000041_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）を表す。
[0062] [表 1]
Figure imgf000042_0001
C02H
CO H (卜 a-2)
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
ひ
/X3d 8TSTZ0/S00i OAV
Figure imgf000045_0001
R4 R4
23 39 24 40 i C7Hi5'
25 41 n-C9Hi9"
n-C4H9-0" H3C、
26 42 n-CgHn-O"
n-CeH^-O"
n-C7H15-0" 27 43 n-C8H17-0-
28 44 n-CgH リ
29 45
H3C^^0、
30 46
H3C 31 47 32 48
H3C ク
33
49 34
50 35
H3C、
H3C、 51
36 37 52 38 53
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
R4 R4 R4
/>C5Hii" 39
23
n-CgH^
24 40 n-C7Hi5"
"-C8H17"
25 41 >CgH-|g"
n-C4H9-0-
26 42 n-C5Hi O- n-C6Hi3-0"
n-C7H15-0" 27 43
T-C8H17-O"
28 44 29 45
H3C^^0、
30 46
H3C 31 47 32 48 33
49
34
50
35
H3C、
H3C、 51
36
52
37 38 53 [Οΐ挲] [uoo]
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
8^
X3d 81S110/S00Z OAV
Figure imgf000051_0001
[0072] [表 11] SO
Figure imgf000052_0001
] m [ oo]
Figure imgf000053_0001
IS
9≤H0/^00Zdf/13d
Figure imgf000054_0001
R R4 R4
39
n-C5Hii" 23
24 40
n-C7Hi5"
n-C8H17" H 、
25 41
/7-C4H9-O" H3C、
26 42
n-C5Hi O- n-CeH-o-O"
n-C7H15-0" 27 43
i-CgH-| -0"
44
n-CgH-19-Ο' 28
29 45
H3C^^0、
H3C ^ ^^ ^0^ 30 46
H3C 31 47
32 48
33
49
34
50
35
H3C、
H3C、 51
36 37 52
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0003
/X3d 81 諮 OOZ OAV
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
[0078] [表 17]
Figure imgf000058_0001
[0079] [表 18]
Figure imgf000059_0001
[0080] [表 19] [1800]
Figure imgf000060_0001
8
C9SZlO/fOOZdf/I3d
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
[0085] [表 24] C02H
(l-a-24)
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
[0087] [表 26]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
99
3d 8TSIZ0/S00i OAV
Figure imgf000069_0001
R4 R4
0-C4Hg"
39
23
/T-CgH-o
24 40
n-C8Hi7"
25 41
n-C H9-0' H3C、
26 42
n-C5Hi O*
n-C6H13-0- n-C7H15-0* 27 43
n-CeH-17-Ο"
44
n-CgH-ig-O" 28
29 45
H3C^^0、
30 46
H,C 31 47
32 48
H,C
33
49
34
50
35
H3C、 51
36
52
37 38 53
Figure imgf000070_0001
[0091] [表 30]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
[0093] [表 32] [εε挲] [ 600]
Figure imgf000073_0001
C9 lO/WOZdf/IDd 81SU0/S00Z: OAV
Figure imgf000074_0001
[0095] [表 34] mm [96oo]
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
3d 8TSU0/S00Z O mm 6oo]
Figure imgf000076_0001
PL
£9SZ請 00 df/ェ:) d 8TSIZ0/S00Z OAV C02H
(l-a-36)
R R4 T" 4H9-
39
n " sH"- 23
24 40
n-CyH-is"
H3C
25 41
n-CgHi9"
n-C4H9-0_
26 42
n-C5Hi O_
n-C6H-|3-0"
43
π·07Η15·0' 27
n-CeHiyO
44
n-CgHig-O" 28
29 45 30 46
31 47
32 48
H,C
33
49
34
50
35
H3C
H3C 51
36
52
37 38 53 m [6600]
Figure imgf000078_0001
9ん
£9SZ秦 ooZdfA d 8TSIZ0/S00Z OAV
Figure imgf000079_0001
[0100] [表 39] [0 挲] [I0I0]
Figure imgf000080_0001
£9SZlO/tOOZdr/13d 8TSIZ0/S00Z OAV
Figure imgf000081_0001
[0102] [表 41]
Figure imgf000082_0001
2]
Figure imgf000083_0001
[0104] [表 43]
Figure imgf000084_0001
[0105] [表 44]
Figure imgf000085_0001
C8
£9SZlO/t700idfX3d [9挲] [ζοτο]
Figure imgf000086_0001
£9SZ秦 ooZdfA d 8TSIZ0/S00Z OAV
Figure imgf000087_0001
[0108] [表 47]
Figure imgf000088_0001
[0109] [表 48]
Figure imgf000089_0001
[0110] [表 49]
Figure imgf000090_0001
0]
Figure imgf000091_0001
[z ~ [ειιο]
Figure imgf000092_0001
06
9SZ秦 OOZdf/ェ:) d 81STZ0/S00Z OAV [89¾ [^ΠΟ]
Figure imgf000093_0001
16
£9SZT0/l700i<ir/X3d 8TSIZ0/S00Z OAV
Figure imgf000094_0001
[0115] [表 54]
Figure imgf000095_0001
[0116] [表 55]
Figure imgf000096_0001
[0117] [表 56] [Ζ9¾ [8Π0]
Figure imgf000097_0001
ξ6
C9SilO/ OOZdf/X3<I 8TSIZ0/S00Z OAV
Figure imgf000098_0001
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ 'ォ ーガ二、ソク 'トランスフォーメーションズ (Comprehensive Organic Transformati ons : A Guide to Functional Group Preparations、第 2片反) (Richard C. Larock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を適宜改良 した、例えば、以下に示す方法又は実施例に示す方法を組み合わせることによって 製造すること力 Sできる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用い てもよレ、。このような塩としては、前記した一般式 (I)の薬学的に許容される塩として記 載されたものを用いることができる。なお、以下各製造方法において、原料化合物は 塩として用いてよレ、。このような塩としては、前記した一般式 (I)の塩として記載された ものが用いられる。
a)一般式 (I)で示される化合物のうち、
[化 32]
Figure imgf000099_0001
が
[化 33]
Figure imgf000099_0002
で示される環であり、 R1がカルボキシル基を表し、 ITがカルボキシル基又は 5—テトラ ゾリル基を表す化合物、すなわち一般式 (I一 1)
[化 34]
Figure imgf000099_0003
(式中、 R2∞はカルボキシル基又は 5—テトラゾリル基を表し、その他の記号は前記と 同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下の方法によって製造することができる。 一般式 (1-1)で示される化合物は、一般式 (II)
[化 35]
<ll)
Figure imgf000100_0001
(式中、 "" 1は、保護基によって保護されたカルボキシノレ基又は 5-テトラゾリル基を 表し、 及び E1は、 R3及び Eと同じ意味を表すが、 及び E1によって表される基 に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はメルカプト基は保護が必要な場合 には保護されているものとする。）で示される化合物と、一般式 (III)
[化 36]
Figure imgf000100_0002
(式中、 Xは脱離基 (例えば、ハロゲン原子、メシノレォキシ基、トシノレオキシ基、ォキソ 基等）を表し、 R1^—1はカルボキシル基の保護基を表し、 D1は、 Dと同じ意味を表す 1S R3_1及び E1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基又 はメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化 合物を反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造 すること力 Sできる。
一般式 (III)で示される化合物のうち、 X-D1基が活性ァシル基である化合物、すな わち一般式（ΠΙ - 1)
[化 37]
0
X ~ C一 D1 -1-CO R100"1 (111-1)
(式中、 D1—1は主鎖の原子数 1一 7のスぺーサーを表す力 R3—1及び E1によって表さ れる基に含まれるカルボキシル基、水酸基、アミノ基又はメルカプト基は保護が必要 な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で 示される化合物と、一般式 (II)で示される化合物との反応は、例えば、
( 1 )酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
( 1 )酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等）中又は無溶媒 で、酸ハライド化剤（ォキザリルクロライド、チォユルク口ライド等）と約 _20°C 還流温 度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァユリ ン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶 媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル
、酢酸ェチル等）中、約 0 40°Cの温度で反応させることにより行われる。また、得ら れた酸ハライドを有機溶媒 (ジォキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、相間 移動触媒（テトラブチルアンモニゥムクロライド、トリェチルベンジルアンモニゥムクロリ ド、トリ n—ォクチルメチルアンモニゥムクロリド、トリメチルデシルアンモニゥムクロリド、 テトラメチルアンモニゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩等）の存在下又は非存在下 、アルカリ水溶液（重曹水又は水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、ァミンと約 0— 40 °Cで反応させることにより行うこともできる。
[0121] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中又は無溶媒で、塩基（ピリ ジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチ ルァミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシノレクロラ イド等）、又は酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等）と、約 0— 40°C で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェ チルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと約 0 40°Cで反応させることにより行 われる。
[0122] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 又は無溶媒で、塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチノレア二リン、ジメチノレアミノピリ ジン等）の存在下又は非存在下、縮合剤（1 , 3—ジシクロへキシノレカルポジイミド（DC C)、 1—ェチノレー 3_[3_ (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1 , 1，一力 ルボニルジイミダゾール（CDI)、 2_クロ口— 1_メチルピリジニゥムヨウ素、 1_プロピル ホスホン酸環状無水物 (l_propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA )等）を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（H〇Bt)を用いるか用いないで、約 0— 40°Cで反応させることにより行われる。
[0123] これら（1)、（2)及び（3)の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲 気下、無水条件で行うことが望ましい。
一般式 (III)で示される化合物のうち、 X-D1基がホルミル基を有する化合物、すな わち一般式（III一 2)
[化 38]
0
H— C一 D " C02R100"1 (llf-2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式 (II) で示される化合物との反応は、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ジェチルエー テル、ジクロロェタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノーノレ、ェタノ ール又はこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァ ノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチル アルミニウムヒドリド等）の存在下、約 0— 40°Cの温度で行うか、又は溶媒 [エーテル 系（テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコー ノレ系（メタノーノレ、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（ァセ トン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルム アミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸又はそれらの 2以上の混合溶媒等]中、触媒 (パラ ジゥム一炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存 在下、常圧又は加圧下の水素雰囲気下、約 0— 200°Cの温度で行われる。
[0124] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基又はテトラゾリル基の保護基の脱 保護反応は、よく知られており、例えば、
(1)アルカリ加水分解、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0125] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化力 リウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化力 ルシゥム等）又は炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしく はこれらの混合物を用いて、約 0— 40°Cの温度で行われる。
(2)酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロ口ホルム、 ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタン スルホン酸、 p—トシノレ酸等）、又は無機酸 (塩酸、硫酸等)もしくはこれらの混合物（臭 化水素/酢酸等）中、 2, 2, 2-トリフルォロエタノールの存在下又は非存在下、約 0 一 100°Cの温度で行われる。
[0126] (3)加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 [エーテル系（テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、ェ タノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェチルケ トン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェ チル、酢酸又はそれらの 2以上の混合溶媒等]中、触媒 (パラジウム-炭素、パラジゥ ム黒、水酸化パラジウム一炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧又は 加圧下の水素雰囲気下又はギ酸アンモニゥム存在下、約 0 200°Cの温度で行わ れる。
(4)シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒 (テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等）中、テトラプチルアンモニゥムフルオライドを用いて、約 0— 40。Cの 温度で行われる。
[0127] (5)金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH約 4. 2-7. 2の緩 衝液又はそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の 存在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0— 40°Cの温度で行われる。
(6)金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、ジメチル ホノレムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジォキサン、エタノール 等）、水又はそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ、トリェチルシ ラン、ジメドン、モノレホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、 2— ェチルへキサン酸等）及び/又は有機酸塩（2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2—ェ チルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエニルホスフィン等）の 存在下又は非存在下、金属錯体 (テトラキストリフヱニルホスフィンパラジウム（0)、二 塩化ビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム (II)、酢酸パラジウム（II)又は塩化トリス（ トリフエニルホスフィン）ロジウム（I)等）を用いて、約 0— 40°Cの温度で行われる。
[0128] また、上記以外にも、例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱 保護反応を行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert—ブ チノレ基、トリクロロェチノレ基、ベンジル（Bn)基、フエナシル基、 p—メトキシベンジル基 、トリチル基、 2-クロ口トリチル基又はそれらの構造が結合した固相担体等が挙げら れる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチノレ基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基 、 1—エトキシェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ二 ノレ（THP)基、トリメチルシリノレ（TMS)基、トリェチルシリノレ（TES)基、 tert—ブチルジ メチルシリノレ（TBDMS)基、 tert—ブチルジフヱ二ルシリノレ（TBDPS)基、ァセチノレ（ Ac)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリ ノレォキシカルボニル（Alloc)基又は 2, 2, 2_トリクロ口エトキシカルボニル（Troc)基 等が挙げられる。
[0129] ァミノ基の保護基としては、例えばべンジルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカ ルボニル基、ァリルォキシカルボニル（Alloc)基、 1ーメチルー 1_ (4—ビフエニル）エト キシカルボニル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9一フルォレニルメトキシカルボ ニル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基又はべンジルォキシメチル（BOM) 基、 2_ (トリメチルシリル）エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメ チル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル（THP)基、ジフヱニルメチル基、ァセチル（ Ac)基が挙げられる。
[0130] テトラゾリル基の保護基としては、例えば、 tert—ブチル基、メチルォキシカルボニル 基、ベンジルォキシカルボニル基、 tert—ブトキシカルボニル基、ァリルォキシカルボ ニル（Alloc)基、 1_メチル _1_ (4—ビフエニル）エトキシカルボニル（Bpoc)基、トリフ ノレオロアセチル基、 9_フルォレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn)基、 ひ， a —ジメチルベンジル基、トリチノレ基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチル（B OM)基、 2—（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM)基、トリメチルシリノレ (TMS)基 、トリェチルシリノレ (TES)基又は 2—シァノエチル基等が挙げられる。
[0131] カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メルカプト基又はテトラゾリル基の保護基として は、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない 。例 は、 T. W. Greene, Protective Groups m Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
b) 一般式 (I)で示される化合物のうち、
[化 39]
Figure imgf000105_0001
が
[化 40]
Figure imgf000106_0001
で示される環であり、 R1がカルボキシル基であり、 R2が— CONHSO R1∞である化合
2
物、すなわち一般式 (I一 2)
[化 41]
Figure imgf000106_0002
(式中、 R1wは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 α— 1)で示され る化合物のうち R wがカルボキシル基である化合物、すなわち一般式 (I一 1一 a)
[化 42]
Figure imgf000106_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と H NSO Rzo°
2 2 で示される化合物をアミド化反応に付し、引き続きカルボン酸の保護基の脱保護反 応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応及びカルボン酸の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば、前記と 同じ方法で行うことができる。
c)一般式 (I)で示される化合物のうち、
[化 43]
Figure imgf000107_0001
が
[化 44]
Figure imgf000107_0002
で示される環であり、 R1が— CONHSO R1Q°であり、 R2がカルボキシル基である化合
2
物、すなわち一般式 (I一 3)
[化 45]
Figure imgf000107_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、一般式 (I一 1 )で示される化合物のうち R1がカルボキシノレ基であり、 R2が CO R1∞— 1である化合物 、すなわち一般式 (Ι-1-b)
[化 46]
Figure imgf000107_0004
200
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と H NSO R で示される化合物をアミド化反応に付し、引き続きカルボン酸の保護基の脱保護反 応に付すことによって製造することができる。
アミド化反応及びカルボン酸の保護基の脱保護反応は公知であり、例えば、前首 i 同じ方法で行うことができる。
d) 一般式 (I)で示される化合物のうち、
[化 47]
Figure imgf000108_0001
で示される環であり、 R1がカルボキシル基であり、 R2が
[化 49]
Figure imgf000108_0002
である化合物、すなわち一般式 (I一 4)
[化 50]
Figure imgf000108_0003
(式中、 Qは酸素原子又は硫黄原子を表す。）で示される化合物は、一般式 (1-5) [化 51]
Figure imgf000109_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物とカルボニルジ イミダゾール（CDI)又はチォカルボニルジイミダゾール (TCDI)を反応させた後、環 化反応に付し、引き続きカルボキシノレ基の脱保護反応に付すことによって製造するこ とができる。
[0134] —般式 (I 5)で示される化合物と CDほたは TCDIとの反応は公知であり、例えば 、 CDほたは TCDIの存在下、不活性有機溶媒（酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、塩 化メチレン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエンなど）中、 -78°C—還流温度で反応させ ることによって製造すること力 Sできる。
環化反応は公知であり、例えば、一般式 (I 5)で示される化合物と CDほたは TC DIとの反応で得られた化合物を引き続き酸性触媒 {ルイス酸（トリフルォロホウ素 ·ジ ェチルエーテル錯体、塩ィ匕チタン、塩化鉄、塩ィ匕アルミニウム等）、無機酸 (塩酸、硫 酸、硝酸等）、有機酸 (酢酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ酸、安息香酸等）、シリカゲ ルなど }または塩基（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジ
5. 4. 0]ゥンデ力 _7—ェン（DBU)、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 9]ノナ _5—ェン（D
BN)等）の存在下または非存在下、不活性有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、 N, N—ジメチルホルムアミド等） 中で一 78°C 還流の温度で反応させることにより行うことができる。
カルボキシル基の保護基の脱保護反応は公知であり、前記と同じ方法で行うことが できる。
[0135] 一般式 (II)で示される化合物は、反応工程式 1に示される方法で製造することがで きる。一般式 (I - 4)で示される化合物は、反応工程式 2に示される方法で製造するこ とができる。これらの反応工程式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す c [化 52]
反応工程式 1
Figure imgf000110_0001
X
、 :1_R200-1
X
(V)
Figure imgf000110_0002
反応工程式 2
Figure imgf000110_0003
アンモニア水 (I-8)
Figure imgf000110_0004
H-D1 C02R100"1
Figure imgf000110_0005
(CF3CO)20
Figure imgf000110_0006
NH2-OH
(I-5)
Figure imgf000110_0007
[0136] 出発原料又は試薬として用いる一般式 (III)、 （III 1)、（III 2)、 (IV)、及び (V) で示される化合物は、それ自体公知である力、又は公知の方法、例えば、「Compre hensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Pre parations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc , 1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することができる。
[0137] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物について は、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、「Comprehen sive Organic Transformations： A Guide to f unctional Group Prepar ations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
[0138] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴又はマイクロウエーブを用いて行うことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 又は減圧下における蒸留、シリカゲル又はケィ酸マグネシウムを用いた高速液体クロ マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるい はカラムクロマトグラフィー又は洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行ってもよいし、レ、くつかの反応終了後に行ってもよい。
[0139] 本発明においては、特に断らない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 53]
,'、、、、
は紙面の向こう側（すなわちひ配置）に結合していることを表し、
[化 54]
ノ
は紙面の手前側（すなわち β配置）に結合していることを表し、 [化 55]
z
はひ配置、 β配置又はそれらの混合物であることを表し、
[化 56]
Ζ
は、 a配置と β配置の混合物であることを表す。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、アルケニレン基又はアルキニレン基には直鎖のもの及び分枝鎖のものが含 まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (Ε、 Ζ、シス、トランス体）、不 斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 α、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオ マー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、互変異性体、クロマトグラフ分離 による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割 合の混合物又はラセミ混合物はすべて本発明に含まれる。
一般式 (I)で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれ る。薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩と して、例えばアルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（ カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テト ラブチルアンモニゥム塩等）、有機アミン（トリェチルァミン、メチノレアミン、ジメチルアミ ン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノ ールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギ ニン、 N-メチル -D -グノレカミン等）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素 酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）又は有機酸塩 (酢酸塩、トリフ ルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香 酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）など]が 挙げられる。 [0141] 一般式 (I)で示される化合物の N—才キシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の 窒素原子が、酸化されたものを表す。また、本発明化合物の N—才キシド体は、さらに 上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩又は酸付カ卩物塩となつ ていてもよい。
[0142] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水又はアルコー ル系溶媒 (エタノール等）などの溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水 溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上記本発明化合 物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩又は N—ォ キシド体等の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の N -才キシド体又は上記の溶媒 和物に変換することができる。
[0143] 一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換する化合物をレ、う。一般式 (I)で示さ れる化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式 (I)で示される化合物がアミノ基を 有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一 般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノ カルボニル化、 （5—メチルー 2 ォキソ—1 , 3—ジォキソレン 4 ィル）メトキシカルボ二 ノレ化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、ァセト キシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物が水酸 基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合 物（例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プ ロパノィル化、ピバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルアミノメ チルカルボ二ルイヒされた化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカルボキシ基を 有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（ I)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カル ボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピバロィルォキシメチルェ ステル化、エトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、 （5— メチル _2—ォキソ 1 , 3—ジォキソレン— 4—イノレ）メチルエステル化、シクロへキシルォ キシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；などが挙げられ る。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I
)で示される化合物のプロドラッグは水和物又は非水和物のいずれであってもよい。 また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の 開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているような、生理的条件で一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される 化合物は同位元素（例えば、 3H、 "C、 35S、 1251等）などで標識されていてもよい。
[0144] 一般式 (I)で示される化合物の毒性は非常に低レ、ものであり、医薬として使用する ために十分安全である。
[0145] 一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの溶 媒和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体に拮抗するため、例えば、気道
2
収縮抑制剤、炎症細胞 (例えば、好酸球、好中球、リンパ球、好塩基球等）の浸潤抑 制剤、粘液分泌抑制剤又は気道過敏性亢進抑制剤として有用である。また、本発明 の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの溶 媒和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体が関与する疾患、例えば、呼
2
吸器疾患 (例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎 (例えば、間質性肺炎等）、重症急性呼吸器症候群 (SARS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎 (例えば、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎等 )など）の予防及び/又は治療剤や去痰剤又は鎮咳剤として有用である。また、本発 明の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの 溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、呼吸器機能改善剤としても有用である。呼 吸器機能とは、例えば、空気を肺に出し入れする機能 (肺活量能)や、酸素を肺から 血液中に送り込み、二酸化炭素を血液中から体外に運び出す機能（酸素交換能）や 呼吸抵抗能等をいう。
[0146] 本発明において、呼吸器とは、例えば、気道、 口腔、鼻腔、副鼻腔、気管、気管支 、細気管支又は肺等の呼吸に関与する体部を意味する。
さらに cysLT受容体が関与する疾患として、心臓血管系疾患、例えば、狭心症、
2
心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症 (拡張型心筋症、肥大型心筋症 等）、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンボナーゼ、心低拍出量症候群又は僧帽弁狭 窄症等が挙げられ、一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それら の塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、これらの疾患の治療及び/ 又は予防にも有用である。
[0147] 本発明において、非奏効例患者とは、既存の LT受容体拮抗剤を投与しても十分 な効果又は全く効果が得られない患者をいう。本発明の治療剤は既存の LT受容体 拮抗剤より有用な呼吸器疾患治療剤であるため、非奏効例患者や呼吸器機能に重 症な障害を有する患者 (例えば、重症な気管支喘息患者）に投与することが好ましい 本発明において、 cysLT受容体拮抗作用の IC 値又は Ki値の測定方法は特に
2 50
限定されず、公知の方法に従って測定することができる。例えば、 J. Biol. Chem . , 275, 30531-30536, (2000)、 Mol. Pharmacol. , 58, 1601—16 08, (2000)、又 ίま Biochem. Biophys. Res. Commun. , 274, 316- 322, (2000)記載の方法等に従って行うことができる。
[0148] 本発明における一般式 (I)で示される化合物は、 cysLT受容体拮抗作用に加えて
2
cysLT受容体に拮抗する作用を有していてもよい。
1
cysLT受容体に拮抗する化合物として、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッ
2
グの形態となっているものを用いてもよい。
[0149] また、一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それら の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、（1)本発明の治療剤の予防及び/又は 治療効果の補完及び/又は増強、 （2)本発明の治療剤の動態'吸収改善、投与量 の低減、及び Z又は（3)本発明の治療剤の副作用の軽減のために他の薬剤と組み 合わせて、投与してもよい。
[0150] 本発明の治療剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤 の形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別 々の製剤にして投与する場合には、同時投与及び時間差による投与が含まれる。ま た、時間差による投与は、本発明の治療剤を先に投与し、他の薬剤を後に投与して もよレ、し、他の薬剤を先に投与し、本発明の治療剤を後に投与してもかまわず、それ ぞれの投与方法は同じでも異なってレ、てもよレ、。
[0151] 前記他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、 ポリヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、又は ワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準 として適宜選択することができる。また、本発明の治療剤と他の薬剤の配合比は、投 与対象の年齢及び体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状又は組み合わせ等 により適宜選択することができる。例えば、本発明の治療剤 1質量部に対し、他の薬 剤を約 0. 01乃至 100質量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群及び異 種群から任意に 1種又は 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。ま た、本発明の治療剤の予防及び Z又は治療効果を補完及び Z又は増強する他の 薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでな く今後見出されるものも含まれる。
[0152] 上記併用剤により、予防及び/又は治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本 発明の治療剤の予防及び/又は治療効果を補完及び/又は増強する疾患であれ ばよい。
例えば、本発明の治療剤の呼吸器疾患に対する予防及び/又は治療効果の補完 及び/又は増強のための他の薬剤としては、例えば、 cysLT受容体拮抗薬、抗ヒス タミン薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、抗コリン薬、抗アレル ギー薬 (化学伝達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害 薬、トロンボキサン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬)、ステロイド薬、気管支拡張薬（ キサンチン誘導体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬）、ワクチン療法薬、金製 剤、漢方薬、塩基性非ステロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシ ゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類 、カンナピノイド— 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬又はワクシニアウィルス接種家兎 炎症皮膚抽出液等が挙げられる。
[0153] cysLT受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナト リウム、ザフィノレノレカス卜、 MK_571、 LY-203647, WY_46016、 WY-48422, WY— 49353、 WY— 49451、 RG— 12553、 MDL— 43291、 CGP— 44044A、 RG— 14524、 LY-287192, LY_290324、 L_695499、 RPR_105735B、 WAY-12 5007、〇T-4003、 LM-1376, LY_290154、 SR_2566、 L_740515、 LM—1 453、 CP_195494、 LM_1484、 CR_3465、了ブノレカスト、ポピ レカスト、スノレカス 卜、 L— 648051、 RG— 12525、 RG— 7152、 SK&F— 106203、 SR— 2640、 WY— 5 0295、イラノレカストナトリウム、ベノレノレカスト、 MGG_847、 BAY_x_7195、 リトノレ力 スト、シナノレカスト、 CGP— 44826、 FK— 011、 YM— 158、 MEN— 91507、 KCA-7 57、 RS— 601、 RS— 635、 S— 36496、 ZD— 3523、 DS— 4574、ピロドマスト、 AS— 3 5、 YM— 57158、 MCI826、 NZ— 107、 4414— CERM、 YM— 16638、 Wy-4825 2、 Wy— 44329、 Wy— 48090、 VUF— 4679、卜メノレカス卜、 SM— 11044、 SC— 390 70、 OT— 3473、 N— 2401、 LY— 243364、 L— 649923、ドクアラスト、 DP— 1934、 YM— 17551、 Wy— 47120、 VUF— K— 8707、 SK&F— 88046、 SK&F— 10113 2、 SK&F— 102922、 LY— 137617、 LY— 163443、 LY— 302905、 L— 647438、 L-708738、 KY-234、 FPL_55712、 CP_288886、 S_36527、 CGP-35949 、 CS_615、 MDL-19301D, SCH—40120又は ZD—3705等力 S挙げられる。
[0154] cysLT^受容体拮抗薬として好ましくは、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリ ゥム、ザフィルルカスト又は MK— 571が挙げられ、さらに好ましくは、プランルカスト水 和物、モンテルカストナトリウム又はザフィルルカストが挙げられる。
[0155] 抗ヒスタミン薬としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テ ォクル酸ジフエニルピラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン 酸クロルフエ二ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメ タジン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキ シジン、塩酸シプロへプタジン、塩酸レボカバスチン、ァステミゾール、べポタスチン、 デス口ラタジン、 TAK-427, ZCR-2060, NIP_530、モメタゾンフ口エート、ミゾラ スチン、 BP_294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン、パモ酸ヒドロキシジン 、テルフエナジン又はメキタジン等が挙げられる。
[0156] ホスホジエステラーゼ 4阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名ァリ フ口）、 Bay 19—8004、 NIK_616、口フルミラスト（BY—217)、シパムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM— 976、 V— 11294A、 P D— 168787、 D— 4396又 ίま IC— 485等力 S挙げ、られる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、シベレスタツトナトリウム水和物（ONO-504 6)、 ONO— 6818、 MR— 889、 PBト 1101、 EPト HNE— 4、 R— 665、 ZD— 0892、 ZD— 8321、 GW— 311616、 AE— 3763、 DMP— 777、 L— 659286、 L— 658758、 L—680833又 fま L—683845等カ挙げ、られる。
[0157] 抗コリン薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム又はレバトロペート（U K一 112166)等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えば、クロモグリク酸 ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ぺミロラスト力リウ ム、ダザノラスト、ネドクロミル、クロモグリカート又はイスラパファント等が挙げられる。 抗アレルギー薬のうち、ヒスタミン拮抗薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、 塩酸ァゼラスチン、ォキサトミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、ェバスチン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン又は フエキソフエナジン等が挙げられる。
[0158] 抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザ ダレル又はイミトロダストナトリウム等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、トロンボキサン拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマ トロノくン、ドミトロバンカルシウム水和物又は KT一 2—962等が挙げられる。
抗アレルギー薬のうち、 Th2サイト力イン阻害薬としては、例えば、トシル酸スプラタ スト等が挙げられる。
[0159] ステロイド薬のうち、外用薬としては、例えば、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ二 ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハノレシノニド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン又はフルドロキシコルチド等 が挙げられ、内服薬又は注射剤としては、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン 、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコ ノレチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブ チル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプ レドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリ アムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸 デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パ ラメタゾン又はべタメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、例えば、プロピオン酸ベタ 口メタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソニド、フノレニソリド、トリアムシノロン、 ST 一 126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート 、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート又は メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
[0160] 気管支拡張薬のうち、キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフイリ ン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン又はコリンテオフイリ ン等が挙げられる。
気管支拡張薬のうち、交感神経刺激薬としては、例えば、ェピネフリン、塩酸ェフエ ドリン、 dl-塩酸メチルエフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、 塩酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキ ノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブ テロール、塩酸プロ力テロール、臭化水素酸フヱノテロール、フマル酸フオルモテロー ノレ、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R， R—フ オルモテロール、ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロー ノレ、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR_C68397、レボサルブタモール、 K UR-1246, KUL-7211 , AR—C89855又 fま S—1319等力 S挙げ、られる。
[0161] 気管支拡張薬のうち、副交感神経遮断薬としては、例えば、臭化ィプラト口ピウム、 臭化フルト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト 口ピウム又はレバトロペート（UK— 112166)等が挙げられる。
ワクチン療法薬としては、例えば、パスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ 又は CS-560等が挙げられる。
金製剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェ ピリゾール又はェモルファゾン等が挙げられる。
[0162] 5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えば、ザイリ トン、ドセべノン、ピリポスト 、 SCH— 40120、 WY— 50295、 E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 2138、 メシ 酸タ、レブフエロン、 R_68151、 E_6080、 DuP_654、 SC_45662、 CV-65 04、 NE— 11740、 CM 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD— 136095、 CM 392 、 TZ 41078、〇rf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 78773、 TA— 270、 F LM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175又は ETH— 615等力挙げられる。
[0163] 5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質拮抗薬としては、例えば、 MK-591又は M K-886等が挙げられる。
ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えば、オーラノフィン、マレイン酸プログルメタ シン、 L-674636, A_81834、 UPA_780、 A_93178、 MK_886、 REV-5901 A、 SCH_40120、 MK-591 , Bay-x_1005、 Bay-y_1015、 DTト 0026、アン レキサノクス又は E-6700等が挙げられる。
[0164] プロスタグランジン類（以下、 PGと略記する。 )としては、例えば、 PG受容体ァゴニ スト又は PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば、 PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体 (DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)又は PGI受容体（IP)、 TX受容体（TP)等が挙 げられる。
鎮咳薬としては、例えば、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノー ノレ、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルファ ン、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノー 塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン又はシャゼ ンソゥエキス等が挙げられる。 [0165] 去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化力リウ ム、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロ キソール、塩酸アンブロキゾール徐放薬、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティ ン、塩酸 L—ェチルシスティン又はチロキサポール等が挙げられる。
該他の薬剤として好ましくは、 cysLT受容体拮抗薬、ステロイド薬又は交感神経刺 激薬である。
[0166] 本発明を実施するための製剤としては、 cysLT受容体に拮抗する化合物と該化合
2
物の治療効果を補完及び/又は増強する他の薬剤とを、 1つの製剤に配合した製剤 でもよく、それぞれの成分を別々に製剤化した製剤でもよい。これらの製剤化は、公 知の方法によって行うことができる。
[0167] 本発明の目的で用いるには、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形 で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法又は処理時間等により異なるが 、通常、成人一人あたり、 1回につき、約 lmg— lOOOmgの範囲で、 1日 1回から数回 経口投与されるか、又は成人一人あたり、 1回につき、約 lmg— lOOmgの範囲で、 1 日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるカ 又は 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
[0168] もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与 量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明の目的で化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内 服用液剤又は非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤又は吸入剤等と して用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤又は顆粒剤 等が含まれる。
[0169] カプセル剤には、ハードカプセル又はソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、 1種又は 2種以上の活性物質はそのままか、 又は賦形剤（ラタトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等） 、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸 マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム、カルメロース、デンプン、 結晶セルロース等）、滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等）、安定化剤又は溶解補助 剤（グノレタミン酸、ァスパラギン酸等）などと混合され、常法に従って製剤化して用レ、ら れる。また、必要によりコーティング斉' j (白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また 2以 上の層で被覆していてもよレ、。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも 包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤又はエリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつ又はそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノール又はそれらの混液等） に溶解、懸濁又は乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤（グリセリン、 D-ソルビトー ノレ、プロピレングリコール等）、懸濁化剤（アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース 、メチノレセルロース、ポピドン等）、乳化剤（ポリソルベート 80等）、甘味剤（果糖、ブド ゥ糖、単シロップ、白糖等)、風味剤、芳香剤、保存剤 (安息香酸、安息香酸ナトリウ ム等）又は緩衝剤（タエン酸ナトリウム、クェン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム 等）などを含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液又は用時溶剤に溶解 もしくは懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつ又はそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁又は乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注 射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又 はエタノールのようなアルコール類等及びそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定化剤 (ェデト酸ナトリウム、チォグリコール酸等）、溶解補助剤 (グ ノレタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソノレべート 80、プロピレングリコール等）、懸濁化剤（ アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポピドン等）、乳化剤 (ポリソルベート 80等）、無痛化剤 (ベンジノレアルコール等）、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウ ム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等）、緩衝剤（タエン酸ナトリウム、クェン酸、 酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム等）又は保存剤（クロロブタノール等）などを含ん でいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製され る。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化又は無菌 の注射用蒸留水もしくは他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0171] 非経口投与のための点眼剤の剤形としては、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼 液もしくは用時溶解型点眼液又は眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、点眼液の場合には、等 等張化剤 (塩化ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等）、緩衝剤（タエン 酸ナトリウム、クェン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等）、界 面活性剤（ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油等）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウ ム等）又は防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコニゥム、パラベン類等）などを必要に応じて適宜 選択して製造される。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製 造される。
[0172] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させ て使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩ィ匕ベンザノレコニゥム、パラベン類等）、 着色剤、緩衝剤（タエン酸ナトリウム、クェン酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、 ホウ酸、ホウ砂等）、等張化剤（塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール 等）、増粘剤（カリボキシビュルポリマー等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜 選択して製造される。
[0173] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸及びその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤 (塩化ベンザノレ コニゥム、パラベン類等）又は吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して製造される
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一等 )が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用 される。 非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含 み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、スプレー剤、坐剤又は膣内投 与のためのペッサリー等が含まれる。
[0174] スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム 、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、緩衝剤（タエン酸ナトリウム、クェン酸、 酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等)又は等張化剤 (塩化ナトリウ ム、グリセリン、濃グリセリン、マンニトール等）などを含有していてもよレ、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号及び同第 3， 095, 355号に詳し く記載されている。
発明の効果
[0175] 一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの溶 媒和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体に拮抗するため、例えば、気道
2
収縮抑制剤、炎症細胞（例えば、好酸球、好中球、リンパ球、好塩基球等）の浸潤抑 制剤、粘液分泌抑制剤又は気道過敏性亢進抑制剤として有用である。また、本発明 の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの溶 媒和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体が関与する疾患、例えば、呼
2
吸器疾患 (例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎 (例えば、間質性肺炎等）、重症急性呼吸器症候群 (SARS)、急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎 (例えば、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔 炎等）など）の予防及び Z又は治療剤や去痰剤又は鎮咳剤として有用である。また、 本発明の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それ らの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、呼吸器機能改善剤としても有用である。
[0176] さらに cysLT受容体が関与する疾患として、心臓血管系疾患、例えば、狭心症、
2
心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症 (拡張型心筋症、肥大型心筋症 等）、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンボナーゼ、心低拍出量症候群又は僧帽弁狭 窄症等が挙げられ、本発明の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド 体、それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはこれらの疾患の治 療及び/又は予防にも有用である。 発明を実施するための最良の形態
[0177] 以下、実施例及び生物学的実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒又は展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。 NMRは1 H— NMRを表 し、 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示してい る。 TFAはトリフルォロ酢酸を表す。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行うコ ンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Develo pment Inc.社製）又は ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry
Development Inc.社製）を用いるカ 又は、 IUPAC命名法に準じて命名したも のである。
実施例 1
[0178] 2_ (ベンジルォキシ) _3_ニトロ安息香酸
2—ヒドロキシ— 3—ニトロ安息香酸（36. 6g)の N， N—ジメチルホルムアミド（500mL )溶液に、ペンジノレブロミド（50. OmL)及び炭酸カリウム（66. 3g)を加え、混合物を 60°Cにてー晚撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルと n—へキサンの混合 溶媒（1： 1)にて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（lOOmL)とメタノール（200mL)の混 合溶媒に溶解し、 2N水酸化ナトリウム水溶液（200mL)を加え、 50°Cにて 30分間撹 拌した。反応混合物を濃縮し、 2N塩酸にて酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣 をイソプロパノール（50mL) /n—へキサン（200mL)力 再結晶して、以下の物性値 を有する標題化合物（31. 99g)を得た。
TLC : Rf 0· 43 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 19 : 1 : 0· 1)。
実施例 2
[0179] tert—ブチノレ （2— (ベンジルォキシ） _3_ニトロフエニル）カーバメート
実施例 1で製造した化合物（30. 0g)及びトリェチルァミン（16. 2mL)のトルエン溶 液（440mL)に、ジフエニルホスホリルアジド（24· 9mL)を室温で滴下した。反応混 合物を 80°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に tert—ブタノール（52. 6mL)を加え、 8 0°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水、 0. 1N塩酸、水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン:酢酸ェチ ノレ = 9 : 1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（32. 98g)を得た。
TLC : Rf 0. 40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1)。
実施例 3
[0180] (2_ (ベンジルォキシ) _3_ニトロフエニル）ァミン 塩酸塩
実施例 2で製造した化合物（20. 66g)に、 4N塩酸/ジォキサン溶液（120mL)を 加え、室温にてー晚撹拌した。反応混合物に n キサン（120mL)を加え、氷冷下 1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄して、以下の物性値を有 する標題化合物（15· 2g)を得た。
TLC : Rf 0. 40 (n キサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 4
[0181] N- (2- (ベンジルォキシ） _3_ニトロフエニル） _4_ (4—フエニルブトキシ）ベンズァ ミド、
4_ (4—フエニルブトキシ）安息香酸（5. 40g)の塩化メチレン懸濁液（20mL)に、ォ キサリルクロリド（2· 09mL)及び N, N—ジメチルホルムアミド（1滴）を加え、室温にて 2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。実施例 3で製造した化合物（5. 61g)の 塩化メチレン懸濁液（60mL)に、氷冷下ピリジン (4. 85mL)及び先に調整した酸ク 口リドの塩化メチレン溶液（20mL)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を濃 縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈した。該希釈液を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した 。残渣を酢酸ェチル（lOOmL)と n キサン（lOOmL)の混合溶媒から再結晶して、 以下の物性値を有する標題化合物（8. 58g)を得た。
TLC : Rf 0. 54 (n-へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 5 [0182] N_ (3—ァミノ _2—ヒドロキシフエ二ル)— 4_ (4_フエニルブトキシ）ベンズアミド 実施例 4で製造した化合物（8. 58g)、 10%パラジウム炭素（429mg)、テトラヒドロ フラン（60mL)及びメタノール（30mL)の混合物を、水素雰囲気下 5. 5時間撹拌し た。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をイソプロパノール（13mL)と n-へキサン（ 52mL)の混合溶媒力 再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（6. 07g)を 得た。
TLC : Rf 0. 46 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 6
[0183] ェチル 8_ ( (4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）—3, 4—ジヒドロ— 2H—1 , 4一べンゾォキサジン 2—カルボキシレート
実施例 5で製造した化合物（3. 76g)のアセトン溶液 (40mL)に、炭酸カリウム (4. 15g)及びェチル 2, 3 ジブロモプロピオネート（1. 74mL)を加え、 50°Cでー晚撹 拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸ェチルで希釈した。希釈液を水及び飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =4 : 1一 2 : 1)にて精製して、以下の 物性値を有する標題化合物（3. 51g)を得た。
TLC : Rf 0. 48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 7
[0184] ェチル 4_ (4—メトキシー 4ーォキソブタノィル) _8_( (4— (4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル）ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H 1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボキシレート 実施例 6で製造した化合物（776mg)のピリジン溶液（5mL)に、 3_ (カルボメトキシ )プロピオユルクロリド（302 Ai L)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水に 注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢 酸ェチル（5mL)と n—へキサン（5mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を 有する標題化合物 (71 lmg)を得た。
TLC : Rf 0. 38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 8 [0185] 4_(3_カルボキシプロパノィル) _8_( (4_(4_フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ )—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸
[化 57]
Figure imgf000128_0001
実施例 7で製造した化合物（700mg)、テトラヒドロフラン（2mL)及びエタノール（2 mL)の混合物に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（2mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した 。反応混合物を 2N塩酸で酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をエタノールから再結 晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（486mg)を得た。
TLC:Rf 0.21 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(CD CO D)： δ 1.73—1.92 (m, 4H) , 2.60—2.97 (m, 5Η)
3 2
, 2.98-3.14 (m, 1Η), 4.05—4.22 (m, 3H) , 4.38 (dd, 1H),
5. 19 (t, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H) , 7.11—7.30 (m , 6H) , 7.90-7.98 (m, 2H) , 8.13 (br. s. , 1H)。
[0186] 実施例 8(1)—実施例 8 (4)
2—ヒドロキシー 3—二トロ安息香酸の代わりに相当するヒドロキシニトロ安息香酸を用 レ、、 3- (カルボメトキシ）プロピオニルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、 実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 7→実施 例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0187] 実施例 8 (1) :4- (4—カルボキシブタノィル) _8_ ( (4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾ ィノレ）ァミノ）一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一2—カルボン酸
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.74 (m， 6H)， 2.24 (m， 2H) , 2.64 (m， 4H), 3. 69 (m, 1H), 4. 07 (m, 2H) , 4. 47 (m, 1H), 5. 15 (m, 1H), 6. 92 (t, 1H), 7. 03 (d, 2H) , 7. 21 (m, 6H) , 7. 6 7 (m, 1H), 7. 91 (d, 2H) , 9. 30 (s, 1H), 12. 06 (br. s. , 1
H)。
[0188] 実施例 8 (2) :4- (5_カルボキシペンタノィル) _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル）ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H—1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン薛
TLC:Rf 0. 32(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 53 (m， 4H)， 1. 72 (m， 4H) , 2. 20 (m，
6
2H), 2. 60 (m, 4H) , 3. 67 (m, 1H), 4. 07 (m, 2H) , 4. 48 (m， 1H), 5. 14 (m， 1H), 6. 91 (t, 1H)， 7. 03 (d, 2H) , 7. 2 1 (m, 6H)， 7. 66 (m, 1H)， 7. 91 (d, 2H) , 9. 29 (s， 1H), 1 2. 71 (br. s. , 1H)。
[0189] 実施例 8 (3) :4- (3—カルボキシプロパノィル)一 6— ( (4- (4一フエニルブトキシ）ベ ンゾィル）ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0. 26 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =40: 10:1)；
NMR(CD CO D)： δ 1. 72—1. 92 (m, 4H) , 2. 61—2. 84 (m, 4Η)
3 2
, 2. 85-3. 02 (m, 1Η), 3. 01—3. 23 (m, 1H), 3. 95 (dd, 1H), 4. 07 (t, 2H), 4.42-4. 61 (m, 1H), 5. 06 (br. s. , 1H), 6. 9
4-7. 07 (m, 3H), 7. 11—7. 33 (m, 5H) , 7. 36—7. 77 (m, 1H), 7. 77-8. 29 (m, 3H)。
[0190] 実施例 8 (4)： 4- (3—カルボキシプロパノィル)—Ί— ( (4- (4一フエニルブトキシ）ベ ンゾィル）ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸 TLC:Rf 0. 25(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 40: 10:1)；
NMR(CD CO D)： δ 1. 73—1. 91 (m， 4H) , 2. 60—2. 96 (m, 5Η)
3 2
, 2. 96-3. 17 (m， 1Η)， 3. 93 (dd, 1Η)， 4. 07 (t, 2Η) , 4. 42 —4. 64 (m， 1Η), 4. 97—5. 15 (m， 1H)， 6. 95—7. 03 (m, 2H) , 7. 10-7. 63 (m, 8H)， 7. 89—7. 98 (m， 2H)。
実施例 9 [0191] 8_ ( (4_ (4_フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）_3, 4—ジヒドロ— 2H—1 , 4_ベン ゾォキサジン一 2-カルボキサミド
実施例 6で製造した化合物（1. 80g)のエタノール溶液（l lmL)に、氷冷下 28v/ v%アンモニア水溶液（2. 6mL)をカ卩え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を 2N塩 酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を加熱下イソプロパノール（20mL)中で 30 分間撹拌後、ろ取し、得られた固体を乾燥して、以下の物性値を有する標題化合物 ( 1. 37g)を得た。
TLC : Rf 0. 47 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90 : 10 : 1)。
実施例 10
[0192] N— (2—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 8—ィル)一4— (4—フ ェニルブトキシ）ベンズアミド
実施例 9で製造した化合物（1. l lg)のピリジン（10mL)溶液に、氷冷下トリフルォ 口酢酸無水物（1. 06mL)をカ卩えて 15分間撹拌し、さらに室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を 2N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮 した。残渣にテトラヒドロフラン（5mU及びエタノール（5mL)を加え、さらに 1N炭酸 カリウム水溶液（2. 5mL)を加え、室温で 15分間撹拌した。反応混合物に、さらに 1 N炭酸カリウム水溶液（2. 5mUをカ卩え、室温で 15分間撹拌した。反応混合物を水 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 : 1)にて精製し、さらにイソプロパノール（2mL)と n—へキサン（2 mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（870mg)を得 た。
TLC : Rf 0. 52 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3)。
実施例 11
[0193] メチル 4_ (2—シァノ _8_ ( (4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）—2, 3—ジ ヒドロ一4H—1 , 4_ベンゾォキサジン _4_ィル） _4—ォキソブタノエート 実施例 10で製造した化合物（214mg)のピリジン溶液（2mL)に、 3_ (カルボメトキ シ）プロピオニルクロリド（92 し）を加え、室温でー晚撹拌した。さらに 3—（力ノレボメト キシ)プロピオニルクロリド（92 β L)を加え、室温で 4時間撹拌した後、反応混合物を 1N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢 酸ェチルと η キサンの混合溶媒（1： 1)から再結晶して、以下の物性値を有する標 題化合物（200mg)を得た。
TLC : Rf 0. 37 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 3)。
実施例 12
4_ォキソ _4_ (8- ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） -2- ( 1H—テトラ ゾール -5—ィル）—2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン- 4-ィル）ブタン酸 [化 58]
Figure imgf000131_0001
実施例 11で製造した化合物（196mg)の N-ジメチルホルムアミド溶液（2mL) に、アジ化ナトリウム（71mg)及び塩化アンモニゥム（58mg)を加え、 100°Cで 1時間 撹拌した。反応混合物を 1N塩酸に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をテトラヒド 口フラン（lmL)とメタノーノレ（lmL)の混合溶媒に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶 液（lmL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を 2N塩酸で酸性にし、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥後、濃縮した。残渣を加熱下酢酸ェチル中 (4mU 30分間撹拌後、ろ取し、 乾燥して、以下の物性値を有する本発明化合物（177mg)を得た。 TLC:Rf 0.40(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 80:20: 1) ;
NMR(CD CO D)： δ 1.71—1.92 (m, 4Η) , 2.58—2.81 (m, 4Η)
3 2
, 2.82—3.06 (m, 2Η) , 4.07 (t, 2Η) , 4.42 (br. s. , 2H) , 6. 13 (t, 1Η)， 6.96-7.30 (m, 8Η)， 7.50 (br. s.， 1H), 7.84( br. s.， 1H)， 7.95 (d， 2H)。
[0195] 実施例 12(1)—実施例 12 (4)
2—ヒドロキシー 3—ニトロ安息香酸の代わりに相当するヒドロキシュトロ安息香酸を用 レ、、 3- (カルボメトキシ)プロピオユルク口リドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、 実施例 1→実施例 2→実施例 3→実施例 4→実施例 5→実施例 6→実施例 9→実施 例 10→実施例 11→実施例 12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明 化合物を得た。
[0196] 実施例 12(1) :5—ォキソ _5_ (8— ( (4— (4—フヱニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）— 2— (1H—テトラゾーノレ _5—ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン _4—ィ ノレ）ペンタン酸
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 80:20: 1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (m, 6H) , 2.22 (m, 2H) , 2.63 (m,
6
4H), 4.06 (m, 2H) , 4.22 (m, 2H) , 6.09 (t, 1H), 6.97 ( t, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.22 (m, 5H) , 7.45 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.90 (d, 2H) , 9.40 (s, 1H), 12.02 (br. s. , 1H
)0
[0197] 実施例12(2):6_ォキソ-6-(8-((4-(4-フヱニルブトキシ）べンゾィル）ァミノ）- 2— (1H—テトラゾーノレ一 5_ィル）一 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一4—ィ ノレ）へキサン酸
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 80:20: 1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.49 (m， 4H)， 1.72 (m， 4H) , 2.20 (m，
6
2H), 2.62 (m, 4H) , 4.06 (m, 2H) , 4.21 (m, 2H) , 6.09 (t, 1H)， 6.96 (t, 1H)， 7.04 (d， 2H) , 7.22 (m， 5H) , 7.47 (m, 1H), 7.67 (m, 1H)， 7.90 (d, 2H) , 9.41 (s， 1H), 11 .99 (br. s. , 1H)。
[0198] 実施例 12(3) :4 ォキソ -4- (6- ((4- (4-フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） - 2— (1H—テトラゾーノレ _5 ィル） 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン _4—ィ ノレ）ブタン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 40: 10:1)；
NMR(CD CO D)： δ 1.73—1.91 (m， 4H) , 2.58-2.84 (m, 4Η)
3 2
, 2.91-3.12 (m， 2Η) , 3.99—4.29 (m, 3Η)， 4.46-4.70 (m,
1H), 5.88-6.01 (m， 1H), 6.99 (d, 2H) , 7.05 (d, 1H), 7 .11-7 .34 (m, 5H), 7.45-7.84 (m, 1H), 7.86—8.17 (m， 3
H)。
[0199] 実施例 12(4) :4—ォキソ _4_(7_((4_(4_フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ）— 2— (1H—テトラゾーノレ一 5_ィル）一 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一4—ィ ノレ）ブタン酸
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン：メタノール：酢酸 =40: 10:1)；
NMR(CD CO D)： δ 1.73—1.91 (m, 4H) , 2.58—2.86 (m, 4Η)
3 2
, 2.88-3.05 (m, 2Η) , 3.97—4.38 (m, 3Η) , 4.41—4.71 (m, 1Η), 5.91-6.07 (m, 1H), 6.96—7.03 (m, 2H) , 7.10—7.59 (m, 7H), 7.62-7.87 (m , 1H), 7.90-7.97 (m， 2H)。 実施例 13
[0200] 2—ヒドロキシフエニル ベンゾエート
ピロカテコール（55g)の水溶液（230mL)に、炭酸ナトリウム（63.6g)を加え、激し く撹拌しながらベンゾイルクロリド（58mL)を 2時間かけて滴下した。反応混合物を室 温で 1時間撹拌した。反応混合物に、 2N塩酸（350mL)を注意深く滴下して酸性と し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸ェチル（lOOmL)と n—へキサン (400mL)の 混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物 (64.6g)を得た。 TLC:Rf 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)。
実施例 14 [0201] 2—ヒドロキシ— 3_ニトロフエニル ベンゾエート
実施例 13で製造した化合物（53. 56g)の酢酸懸濁液（500mL)に、濃硝酸（61% 、 18. 7mL)を 10°Cで約 1時間かけて滴下した。さらに反応混合物を 1時間撹拌した 。反応混合物を氷水（1L)に注ぎ、析出した固体を水で洗浄した。得られた固体をィ ソプロパノールから再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（19. 6g)を得た
TLC : Rf 0. 68 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 15
[0202] 2_ (ベンジルォキシ） _3_ニトロフエニル ベンゾエート
実施例 14で製造した化合物（24. 6g)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（95mL) に炭酸カリウム（19· 7g)及びベンジルブロミド（12· 4mL)を加え、室温でー晚撹拌 した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸ェチル（50mL) 及び n—へキサン（200mL)の混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する標 題化合物（29. 4g)を得た。
TLC : Rf 0. 47 (n—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1)。
実施例 16
[0203] 2- (ベンジルォキシ） _3_ニトロフエノール
実施例 15で製造した化合物（27. 9g)、テトラヒドロフラン（lOOmL)及びエタノー ノレ（lOOmL)の混合物に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)を加え、 50°Cで 30 分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、 1N塩酸（120mL)を加えた後、濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製し て、以下の物性値を有する標題化合物（19. 6g)を得た。
TLC : Rf 0. 40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 17
[0204] 2_ (ベンジルォキシ )_1—(メトキシメトキシ) _3_ニトロベンゼン
実施例 16で製造した化合物（3. 92g)の塩化メチレン溶液 (48mL)に、 0°Cにて N , N—ジイソプロピルェチルァミン（4. 18mL)及びクロロメチルメチルエーテル（1. 46 mL)を加え、 25°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を 0. 5N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、以下の物性値を 有する標題化合物 (4. 63g)を得た。
TLC : Rf 0. 58 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1)。
実施例 18
[0205] 2—ァミノ一 6— (メトキシメトキシ）フエノール
実施例 17で製造した化合物（12. 5g)、酢酸ェチル（75mL)及びエタノール（75 mL)の混合物に 10%パラジウム炭素（314mg)を加え、水素雰囲気下 5時間撹拌し た。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒から 再結晶して、以下の物性値を有する標題化合物（5. 45g)を得た。
TLC : Rf 0. 50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 19
[0206] ェチル 8— (メトキシメトキシ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ノレボキシレート
実施例 18で製造した化合物（777mg)のアセトン溶液（20mL)に、アルゴン雰囲 気下、ェチル 2， 3_ジブロモプロピオネート（1. OmL)及び炭酸カリウム（1. 90g)を 加え、 50。Cでー晚撹拌した。さらにェチノレ 2， 3_ジブロモプロピオネート（1. OmL) 及び炭酸カリウム（1. 90g)をカ卩え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン ：酢酸ェチル =40 : 1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (416mg) を得た。
TLC : Rf 0· 53 (塩化メチレン： 酢酸ェチル = 10 : 1)。
実施例 20
[0207] ェチル 8—(メトキシメトキシ)— 4_ (4—メトキシ— 4—ォキソブタノィル )—3, 4—ジヒドロ -2H-1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボキシレート
実施例 19で製造した化合物（416mg)のピリジン溶液（10mL)に、 3_ (カルボメト キシ)プロピオニルクロリド（288 / L)をカ卩え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物 を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 3： 2)にて精製し て、以下の物性値を有する標題化合物（509mg)を得た。
TLC : Rf 0. 38 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 21
[0208] ェチル 8—ヒドロキシ一4— (4-メトキシ一4—ォキソブタノィル)一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4一べンゾォキサジン一 2—カルボキシレート
実施例 20で製造した化合物（509mg)に、氷冷下 4N塩酸/酢酸ェチル溶液（1. 6mL)を加え、 0°Cで 45分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をベンゼンで共 沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物 (437mg)を得た。
TLC : Rf 0. 32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
実施例 22
[0209] ェチル 4_ (4—メトキシ— 4—ォキソブタノィル) _8_ ( (4— (4—フエニルブトキシ）ベン ジル）ォキシ）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボキシレート 実施例 21で製造した化合物（430mg)、 1_ (クロロメチル)一 4一 (4ーフヱニルブトキ シ）ベンゼン（420mg)及び N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)の混合物に、炭酸力 リウム（263mg)を加え、室温で 3時間、 50°Cで 5時間撹拌した。反応混合物を水で 希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサ ン:酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（540mg) を得た。
TLC : Rf 0· 42 (ベンゼン：酢酸ェチル =4 : 1)。
実施例 23
[0210] 4- (3—カルボキシプロパノィル） _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンジル）ォキシ） —3， 4—ジヒドロ— 2Η— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 [化 59]
Figure imgf000137_0001
実施例 22で製造した化合物（193mg)、テトラヒドロフラン（lmL)及びエタノール（ lmL)の混合物に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（lmL)を加え、室温で 2時間、 50°C で 1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。溶液を 2N塩酸で酸 性とし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣を酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒で固化し 、固体をろ取した。得られた固体を酢酸ェチル、テトラヒドロフラン及び n—へキサンの 混合溶媒から再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（57mg)を得た。
TLC : Rf 0. 44 (塩化メチレン：メタノール = 5 : 1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1. 71 (m， 4H)， 2. 32-2. 94 (m, 6H)， 3. 6
6
7 (dd, 1H) , 3. 98 (m， 2H) , 4. 37 (dd, 1H)， 4. 92-5. 12 (m, 3H) , 6. 74-6. 96 (m， 4H) , 7. 12—7. 31 (m, 6H)， 7. 35 (d,
2H)。
実施例 24
ェチル 4_ (4—メトキシ— 4—ォキソブチル） _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンジ ル）ォキシ）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボキシレート 実施例 22で製造した化合物（301mg)の無水テトラヒドロフラン溶液（3mL)に、ァ ルゴン雰囲気下、氷冷下ボラン一ジメチルスルフイド錯体（148 z L)を加え、室温で 4 5時間撹拌した。反応混合物にアセトンを加え、さらに 30分間撹拌した。反応混合物 を濃縮し、酢酸ェチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサ ン：酢酸ェチル = 3 : 1)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（ 136mg) を得た。 TLC:Rf 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:1)。
実施例 25
[0212] 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ） . 才キシ )_3 , 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
[化 60]
2H
Figure imgf000138_0001
実施例 24で製造した化合物（134mg)、テトラヒドロフラン（lmL)及びエタノール（ lmL)の混合物に、 2N水酸化ナトリウム水溶液（715 /iL)をカ卩え、室温で 2時間撹 拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈した。溶液を 2N塩酸で酸性とし、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮した。残渣を酢酸ェチル、テトラヒドロフラン及び n—へキサンの混合溶 媒カ 再結晶して、以下の物性値を有する本発明化合物（84mg)を得た。
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン：メタノール = 5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.73—1.95 (m， 6H) , 2.37 (t, 2H) , 2.68 (
3
m， 2H), 3.07 (m， 1H), 3.42 (m, 1H), 3.52 (d, 2H) , 3.9 5 (m, 2H), 4.94 (t, 1H)， 5.02 (d， 1H)， 5.08 (d， 1H)， 6 .38 (m, 2H), 6.73 (t, 1H), 6.85 (d, 2H) , 7.14—7.37 (m，
7H)。
[0213] 実施例 25(1) :4_(4_カルボキシブチノレ)— 8_((4_(4—フエニルブトキシ）ベンジ ノレ）ォキシ）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
3_ (カルボメトキシ）プロピオニルクロリドの代わりに相当する酸クロリドを用いて、実 施例 20→実施例 21→実施例 22→実施例 24→実施例 25と同様の操作をして、以 下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0· 43(塩化メチレン：メタノール =5:1)； NMR(CDC1 )： δ 1.53-1.74 (m, 4H) , 1.75—1.85 (m, 4H) , 2
3
.30—2.39 (m, 2H) , 2.68 (m, 2H) , 3.00 (m, 1H), 3.34—3. 60 (m, 3H), 3.95 (m, 2H) , 4.97 (t, 1H), 5.04 (d, 1H), 5.10 (d, 1H)， 6.38 (m, 2H) , 6.72 (dd, 1H)， 6.85 (d, 2H ), 7.14-7.22 (m， 3H)， 7.24—7.37 (m, 4H)。
実施例 26
[0214] tert—ブチノレ （3—ァミノ _2—ヒドロキシフエニル）カーバメート
実施例 2で製造した化合物（2.93g)のエタノール溶液（20mL)に、アルゴン雰囲 気下、 10%パラジウム炭素（50重量％含水品、 400mg)をカ卩え、水素雰囲気下、室 温にて 5.5時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC:Rf 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル =3:1)。
実施例 27
[0215] ェチル 8_((tert_ブトキシカルボニル）ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾ ォキサジン一 2_カルボキシレート
実施例 18で製造した化合物の代わりに、実施例 26で製造した化合物を用いて、実 施例 19と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物（1.61g)を得た。
TLC:Rf 0.24 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)。
実施例 28
[0216] 4_(8_( (tert—ブトキシカルボニル）ァミノ） _2_ (エトキシカルボ二ル)— 2, 3—ジヒド 口—4H—1, 4_ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン酸
アルゴン雰囲気下、実施例 27で製造した化合物（100mg)、 4一ォキソブタン酸（15 重量％水溶液、 422mg)及び酢酸 (45mg)のエタノール溶液に、 10%パラジウム炭 素（50重量％含水品、 10mg)をカ卩え、水素雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。触 媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮して、以下の物性値を有する標題化合物（110mg)を得た。
TLC:Rf 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:2)。 実施例 29
[0217] ェチル 8_((tert_ブトキシカルボニル）ァミノ）— 4_(4_メトキシ— 4—ォキソブチル） _3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボキシレート
実施例 28で製造した化合物（llOmg)を酢酸ェチル（2mL)に溶解し、トリメチルシ リルジァゾメタン（2mol/L へキサン溶液、 0.40mUをカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン:酢酸ェ チル =85:15→80： 20)にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（65mg) を得た。
TLC:Rf 0.28 (n キサン：酢酸ェチル =3:1)。
実施例 30
[0218] ェチル 4_(4—メトキシ _4_ォキソブチル）_8_((4_(4—フエニルブトキシ）ベンゾ ィノレ）ァミノ）一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一2—カルボキシレート 実施例 2で製造した化合物の代わりに、実施例 29で製造した化合物（61mg)を用 いて、実施例 3→実施例 4と同様の操作をして、以下の物性値を有する標題化合物（ 26mg)を得た。
TLC:Rf 0.26 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)。
実施例 31
[0219] 4- (3—カルボキシプロピル) _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） _3 , 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸
[化 61]
Figure imgf000140_0001
実施例 7で製造した化合物の代わりに、実施例 30で製造した化合物（25mg)を用 いて、実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物（15mg) を得た。
TLC:Rf 0· 12(塩化メチレン：メタノール =9:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.80 (m, 6H) , 2.14—2.34 (m, 2H)
6
, 2.63 (t, 2H), 3.08-3.38 (m， 4H) , 4.05 (t, 2H) , 4.49- 4.56 (m, 1H)， 6.47 (d, 1H)， 6.68 (t, 1H), 7.02 (d, 2H) , 7.13-7.31 (m， 6H)， 7.85 (d， 2H) , 9.07 (s, 1H)。
実施例 32
[0220] 4- (2-カルボキシェチル) -8_{ [4- (4-フエニルブトキシ）ベンジル]ォキシ卜 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸
3— (カルボメトキシ）プロピオニルクロリドの代わりにメチル 3—クロ口— 3—ォキソプロ パノエートを用いて、実施例 20→実施例 21→実施例 22→実施例 24→実施例 25と 同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0· 43(塩化メチレン：メタノール =5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.79 (m, 4H) , 2.50 (m, 1H), 2.63—2.86 (
3
m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.53 (m, 2H) , 3.77 (m, 1H), 3. 93 (m, 2H), 4.96 (br, 1H), 5.02 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 6.26 (d， 1H)， 6.42 (d， 1H)， 6.72 (dd, 1H)， 6.84 (d, 2 H), 7.14-7.23 (m, 3H)， 7.25-7.37 (m, 4H)。
実施例 33
[0221] 実施例 27で製造した化合物の代わりに実施例 6又は実施例 9で製造した化合物を 用いて、実施例 28と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
実施例 33： 4- (2- (エトキシカルボニル) -8-{ [4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィ ノレ]アミノ}_2, 3—ジヒドロー 4H—1, 4_ベンゾォキサジン 4_ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン：メタノール =9:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.28 (t, 3H) , 1.75—2.00 (m, 6H) , 2.43 (t
3
, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.22-3.40 (m, 2H) , 3.48—3.59 (m, 2H), 4.03 (t, 2H), 4.25 (q, 2H) , 4.86—4.89 (m， 1H), 6. 49 (dd, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H) , 7. 19—7.32 (m, 5H) , 7.8 7 (d, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 8.49 (s, 1H)。
[0222] 実施例 33 (1) :4-(2- (ァミノカルボニル) -8_{ [4- (4-フエニルブトキシ）ベンゾィ ノレ」アミノ}_2, 3—ジヒドロ一4H—1, 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル）ブタン薛
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.76 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.19-3.49 (m, 4H)， 4.04 (t, 2H) , 4.70 (t, 1H ), 6.64 (dd, 1H)， 6.73—6.81 (m, 2H) , 7 .01 (d, 2H) , 7. 12-7.30 (m， 5H), 7.41 (brs, 1H), 7.89 (d, 2H) , 8.13 (brs , 1H)， 9.68 (s， 1H)。
実施例 34
[0223] 4- (3_カルボキシプロピル） _8_ ( { (2E) -3- [4- (4一フエニルブチル）フエ二ル]— 2_プロぺノィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン 菌
実施例 2で製造した化合物の代わりに実施例 29で製造した化合物、及び 4一 (4ーフ ヱニルブトキシ）安息香酸の代わりに (2E) -3- [4- (4—フエニルブチル）フエニル]ァ クリル酸を用いて、実施例 3→実施例 4→実施例 25と同様の操作をして、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 85: 15:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.51—1.78 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 2.5
6
4-2.68 (m， 4H), 3.12—3.53 (m， 4H)， 5.02 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.72 (t, 1H)， 7.09-7.27 (m， 8H) , 7.43-7.53 (m , 4H)， 9.16 (s， 1H), 12.50 (brs, 1H)。
実施例 35
[0224] 4— [8— {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2— (1H—テトラゾーノレ一 5— ィル）_2, 3—ジヒドロ— 4H—1, 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル]ブタン酸
実施例 27で製造した化合物の代わりに実施例 10で製造した化合物を用いて、実 施例 28→実施例 29→実施例 12と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発 明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.80 (m, 6H) , 2.24 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.22-3.38 (m, 2H) , 3.65—3.76 (m， 2H) , 4.06 (t, 2H), 5.84 (t, 1H)， 6.61 (dd, 1H)， 6.81 (t, 1H), 7.0 3 (d, 2H), 7.09-7.29 (m， 6H) , 7.90 (d, 2H) , 9.46 (s， 1 H), 12.07 (brs, 1H), 16.51 (brs, 1H)。
実施例 36
[0225] 4- (5-カルボキシペンチル) -8— { [4-(4-フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ} - 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン酸
実施例 27で製造した化合物の代わりに実施例 6で製造した化合物を用いて、実施 例 28→実施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.23—1.33 (m, 2H) , 1.44—1.56 (m, 4H)
6
, 1.68-1.78 (m， 4H)， 2. 19 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 3.12- 3.54 (m, 4H)， 4.05 (t, 2H) , 4.97 (t, 1H)， 6.52 (dd, 1H) , 6.75 (t, 1H)， 7.02 (d, 2H) , 7.12-7.30 (m， 6H) , 7.86 (d, 2H), 9.16 (s， 1H)， 12.47 (brs, 1H)。
実施例 37
[0226] 1_ (クロロメチル )_4_(4_フエニルブトキシ）ベンゼンの代わりに相当する誘導体を 用いて、実施例 22→実施例 24→実施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有 する本発明化合物を得た。
実施例 37： 4- (3—カルボキシプロピル) _8_ ({4-[ (3—フエニルプロポキシ）メチノレ] ベンジル }ォキシ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.26 (塩化メチレン：メタノール =5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.81-1.97 (m, 4H) , 2.37 (t, 2H) , 2.70 (t
3
, 2H), 3.05 (m, 1H)， 3.37—3.60 (m， 5H) , 4.48 (s， 2H) , 4.99 (t, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 6.36 (m, 2H ), 6.70 (dd, 1H), 7. 13-7.20 (m, 3H) , 7.24—7.36 (m, 4H) , 7.41 (d, 2H)。
[0227] 実施例 37 ( 1 ) : 8_ ( { 4_ [ 3_ (ベンジルォキシ）プロピル]ベンジル }ォキシ) _4_ ( 3
-カルボキシプロピル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン薛
TLC:Rf 0.25(塩化メチレン：メタノール = 5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.80—1.97 (m， 4H) , 2.37 (t, 2H) , 2.69 (t
3
, 2H), 3.06 (m, 1H)， 3.37—3.60 (m， 5H) , 4.50 (s， 2H) ,
4.98 (t, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.35 (d, 1H) , 6.40 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H)， 7. 15 (d， 2H) , 7.25-7.36
(m, 3H)。
[0228] 実施例 37 (2) :4_(3_カルボキシプロピル )_8— {[4_(4_フヱノキシブチル）ベン ジル]ォキシ }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン薛
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール =5:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.70-1.94 (m, 6H) , 2.37 (t, 2H) , 2.66 (
3
m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.34—3.61 (m, 3H) , 3.96 (m, 2H ), 4.98 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 6.37 (m, 2H), 6.71 (dd, 1H), 6.85—6.96 (m, 3H) , 7.17 (d, 2H) , 7 .27 (m, 2H), 7.34 (d, 2H)。
実施例 38
[0229] 2- (ベンジルォキシ） _3_ニトロ— N_ [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル]ベンズァ ミド、
実施例 1で製造した化合物（3.40g)のジメチルホルムアミド溶液（20mL)に 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾール '水和物（2.47g)及び 1_ェチル _3_(3—ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド '塩酸塩（3. llg)を加え、室温で 30分間撹拌後、 [4_(4_フエ ニルブトキシ）フエニル]ァミン（3g)及びトリェチルァミン（1.75mL)を加え、ー晚撹 拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃 縮した。残渣を n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒（1： 1)で洗浄し、以下の物性値 を有する標題化合物 (4.33g)を得た。
TLC:Rf 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.76 (m, 4H)， 2.63 (t, 2H) , 3.9
6
5 (t, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.90 (d, 2H) , 7.12-7.30 (m， 10 H), 7.45 (t, 1H), 7.56 (d, 2H) , 7.85 (dd, 1H), 8.03 (dd
, m)。
実施例 39
[0230] 4- (3_カルボキシプロピル) _8_ ( { [4- (4_フエニルブトキシ）フエニル]アミノ }カル ボニル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 38で製造した化合物を用いて、実施 例 5→実施例 6→実施例 28→実施例 29→実施例 25と同様の操作をして、以下の物 性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.69—1.75 (m, 6H) , 2.28 (t, 2H) , 2.5
6
8-2.65 (m， 2H), 3.28 (t, 2H) , 3.46—3.59 (m， 2H) , 3.88— 3.95 (m, 2H), 5.02 (t, 1H)， 6.84—6.89 (m, 4H)， 6.98—7.0 4 (m, 1H)， 7.12-7.29 (m， 5H) , 7.63 (d, 2H) , 10.41 (s，
1H)。
実施例 40
[0231] ェチル 4_(4—メトキシー 4一ォキソブチル )_8— {[4_(4_フエニルブトキシ）ベンジ ノレ]アミノ}_3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボキシレート ェチル 8—ァミノ— 4— (4ーメトキシ _4—ォキソブチル )—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 2—カルボキシレート（80mg；実施例 3で製造した化合物を実施 例 29と同様の操作に付すことにより製造した。）及び 4一 (4一フエニルブトキシ)ベンズ アルデヒド（60mg)を 1, 2-ジクロロェタン（4mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリァセ トキシホウ素ナトリウム（96mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加 え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（n—へキサン:酢酸ェチル =8 :2)で精製し、以下の物性値を有する標 題化合物（121mg)を得た。
TLC:Rf 0.59 (n—へキサン：酢酸ェチル =3:2)；
NMR(CDC1 )： δ 1.26 (t, 3H)， 1.76—1.95 (m, 6H)， 2.36 (t
3
, 2Η), 2.66-2.71 (m， 2H) , 3.16—3.34 (m， 2H) , 3.47—3.4 8 (m, 2H), 3.67 (s， 3H) , 3.93—3.96 (m， 2H) , 4. 18—4.26 (m， 2H), 4.28 (s， 2H) , 4.53 (brs, 1H), 4.76—4.78 (m, 1 H), 6.10-6.14 (m, 2H) , 6.70 (t, 1H), 6.84 (d, 2H) , 7.1 8-7.21 (m， 3H), 7.25-7.30 (m， 4H)。
実施例 41
[0232] 4-(3-カルボキシプロピル) -8— {[4-(4-フエニルブトキシ）ベンジル]アミノ}-3,
4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸
実施例 24で製造した化合物の代わりに実施例 40で製造した化合物を用いて、実 施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.72 (m, 6H)， 2.23 (t, 2H) , 2.5
6
6-2.67 (m， 2H), 3.15 (t, 2H) , 3.38 (d, 2H) , 3.91—3.98 (m， 2H), 4.18 (s， 2H) , 4.83—4.85 (m, 1H)， 5.03 (brs, 1 H), 5.90 (d, 1H), 6.04 (d, 1H), 6.48 (t, 1H)， 6.83 (d, 2H), 7.11-7.28 (m， 7H)。
実施例 42
[0233] 2_[ (4—メトキシベンジル）ォキシ ]_3_ニトロべンズアルデヒド
2—ヒドロキシ— 3_ニトロべンズアルデヒド（3g)のジメチルホルムアミド溶液（20mL) に、炭酸カリウム（3· 72g)、テトラー n—ブチルアンモニゥムフルオライド（331mg)及 び 1_ (クロロメチル) 4ーメトキシベンゼン（3· 37g)を順次加え、室温で 11時間撹拌 した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣を tert -ブチルメチル エーテルで洗浄し、以下の物性値を有する標題化合物（4.17g)を得た。
TLC:Rf 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 3.81 (s, 3H) , 5.12 (s, 2H) , 6.90 (d, 2H)
3
, 7.27-7.38 (m， 3H)， 8.05 (dd, 1H)， 8.12 (dd, 1H), 10. 15 (s， 1H)。
実施例 43
[0234] 2_[(4—メトキシベンジル）ォキシ ]_1—ニトロ— 3_{ (Z)_2_[4_(4_フエニルブトキ シ）フエニル]ビエル }ベンゼン及び 2_[ (4—メトキシベンジル）ォキシ ニトロ _3_ { (E) -2- [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }ベンゼンの混合物
実施例 42で製造した化合物（950mg)及びトリフエニル [4- (4-フエニルブトキシ） ベンジル]ホスホニゥムクロライド（6.20g)のテトラヒドロフラン懸濁液（lOOmL)を一 2 5°Cに冷却し、カリウム tert—ブトキシド（1.26g)のテトラヒドロフラン溶液（6mL)を 加え、 -40—- 30°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 92： 8)で 精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.85g;E体及び Z体の混合物）を得た
TLC(E体）： Rf 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =3:1)；
TLC(Z体）： Rf 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル =3:1)。
実施例 44
[0235] 2_ニトロ _6_{ (E)_2_[4_(4_フエニルブトキシ）フエニル]ビニル }フエノール 実施例 43で製造した化合物（1.68g)のトルエン溶液（35mL)にトシノレ酸.水和物 (112mg)をカ卩え、 3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗 浄し、以下の物性値を有する標題化合物（700mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =6:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.80—1.84 (m， 4H) , 2.70 (t, 2H) , 4.00 (t , 2H), 6.89 (d, 2H), 6.97 (t, 1H), 7. 15 (d, 1H), 7. 19- 7.21 (m, 3H), 7.25—7.32 (m, 2H) , 7.34 (d, 1H), 7.48 (d , 2H), 7.86 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 11. 17 (s, 1H)。
実施例 45
[0236] 2—ァミノ— 6_{ (E)_2_[4_(4—フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }フヱノール
実施例 44で製造した化合物（860mg)のエタノール（30mL)溶液に塩化スズ水和 物（4.99g)を加え、 4時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物に炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて、塩基性にし、析出した固体をセライトろ過した。ろ液を酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮 し、以下の物性値を有する標題化合物（618mg)を得た。
TLC:Rf 0.37 (n キサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.72—1.91 (m, 4H) , 2.69 (t, 2H) , 3.99 (t
3
, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.88 (d, 2H) , 6.95- 7.04 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.19—7.21 (m, 2H) , 7.25-7 .31 (m, 2H), 7.43 (d, 2H)。
実施例 46
[0237] 4- (2- (エトキシカルボニル） _8_{ (E) _2_ [4— (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビ 二ル}— 2, 3—ジヒドロ— 4H_1， 4—ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン酸
実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、実施 例 6→実施例 28と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン：メタノール = 9:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.26 (t, 3H) , 1.73—1.98 (m, 6H) , 2.43 (t
3
, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.21—3.41 (m, 2H) , 3.53 (d, 2H) , 3.98 (t, 2H), 4.19-4.30 (m, 2H) , 4.87 (t, 1H), 6.59 (dd,
1H), 6.81—6.89 (m, 3H) , 6.98—7.01 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H) , 7.37 (d, 1H), 7.45 (d, 2H)。 実施例 47
[0238] ェチル 4_(4_エトキシ— 4_ォキソブチル）_8_{ (E)_2_[4_(4—フエニルブトキ シ）フエニル]ビュル }_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボキシ レート
実施例 46で製造した化合物（330mg)のジメチルホルムアミド溶液（5mL)に炭酸 カリウム（252mg)及びヨウ化工チル（142mg)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (n -へキサン:酢酸ェチル =8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（ 210mg)を得た。
TLC:Rf 0.49 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.23-1.29 (m， 6H) , 1.75—1.98 (m， 6H) , 2
3
.36 (t, 2H), 2.69 (t, 2H) , 3.21—3.39 (m， 2H) , 3.51—3.5 3 (m, 2H), 3.96-4.00 (m， 2H) , 4.08—4.28 (m， 4H) , 4.86 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.81—6.87 (m, 3H) , 6.98 (dd, 1 H), 7.07 (d, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H) , 7.26—7.31 (m, 2H ), 7.36 (d, 1H), 7.45 (d, 2H)。
実施例 48
ェチル 4_ (4_エトキシ— 4—ォキソブチル） _8_{ 2_[4_ (4—フエニルブトキシ）フエ ニル]ェチル }_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボキシレート 実施例 47で製造した化合物（lOOmg)のエタノール溶液（3mL)にアルゴン雰囲気 下、 10%パラジウム炭素（20mg、 50%wt含水品）を加えた後、水素加圧下、室温で 3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、以下の物性値を 有する標題化合物（103mg)を得た。
TLC:Rf 0.61 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.25 (t, 6H)， 1.74—1.95 (m, 6H)， 2.35 (t
3
, 2Η)， 2.68 (t, 2Η)， 2.77-2.95 (m, 4Η) , 3.18—3.35 (m, 2Η), 3.50 (d, 2H), 3.92—3.97 (m, 2H) , 4. 14 (q, 2H) , 4. 22 (q, 2H), 4.80 (t, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.80 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.18—7.21 ( m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H)。
実施例 49
[0240] 実施例 24で製造した化合物の代わりに実施例 47又は実施例 48で製造した化合 物を用いて、実施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を 得た。
実施例 49： 4_ (3—カルボキシプロピル ) _8_{ (E) _2_ [4— (4—フエニルブトキシ） フエ二ノレ]ビニノレ }_3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.45(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.78 (m, 6H) , 2.26 (t, 2H) , 2.5
6
8- 2.65 (m, 2H), 3.18—3.30 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H) , 3.95 —4.02 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.74 (t, 1H) , 6.88-6.94 (m, 3H) , 7.08 (d, 1H), 7. 13—7.29 (m, 6H) ,
7.42 (d, 2H)。
[0241] 実施例 49(1) :4一（3—カルボキシプロピル)一 8— { 2— [4一（4一フエニルブトキシ）フ ェニノレ]ェチノレ }_3, 4—ジヒドロ一 2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.43(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.75 (m, 6H)， 2.25 (t, 2H) , 2.5
6
9- 2.88 (m， 6H), 3.19 (t, 2H) , 3.35—3.46 (m， 2H) , 3.91 (t, 2H), 4.91 (t, 1H)， 6.38 (dd, 1H)， 6.55—6.64 (m, 2H) , 6.78 (d, 2H), 7.08 (d, 2H) , 7.12-7.28 (m， 5H)。
実施例 50
[0242] (2S) _4_ (3_カルボキシプロピル) _8_{ [4_ (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]ァ ミノ }_3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸及び（2R)— 4— (3 —カルボキシプロピル )_8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}—3, 4—ジ ヒドロー 2H—1 , 4—べンゾォキサジン一 2—力ルボン酸（光学分割）
光学分取用カラムを用いて、実施例 31で製造した化合物を光学分割し、保持時間 力 ¾9.8分の化合物を 21mg(>97%e. e)、保持時間が 34.5分の化合物を 21mg (>98%. e. e)得た。 これら 2ィ匕合物は実施例 31で製造した化合物の 2種類のジァステレオマーに相当 する。その立体化学は未決定である力 一方が（2S)— 4一（3—カルボキシプロピル)一 8— { [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾ ォキサジン一 2_カルボン酸であり、他方が（2R)_4_ (3_カルボキシプロピル )_8_{ [ 4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキ サジン一 2_カルボン酸に相当する。
分取条件及び精製方法を以下に示す。
カラム： CHIRALCEL OD (lOmml. D. x250mm)
溶離液： 0. l%TFA'n—へキサン溶液 /0. 1%TFA'イソプロパノール溶液 = 7 0 : 30
流速： 2mL/分
カラムの温度： 40 °C
注入量： 200 i L (実施例 31で製造した化合物（45mg)をイソプロパノール（6m L)に溶解した溶液）
注入回数： 30回
集めたフラクションの精製方法： TFAの除去のため、集めたフラクションにトリェチ ルァミン（5mL)をカ卩え、濃縮した。残渣に酢酸ェチル及び水を加え、抽出した。抽出 液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 目的物の光学 活性体を得た。
光学純度は下記の分析条件で決定した。
カラム： CHIRALCEL OD (0. 46mml. D. x250mm)
溶離液： 0. l%TFA'n—へキサン溶液 /0. 1%TFA'イソプロパノール 溶液 = 70 : 30
流速： 0. 5mL/分
カラムの温度： 40 °C
注入量： l ii L [化合物（lmg)をイソプロパノール（lmUに溶解した溶液] 実施例 51
4_ (3—カルボキシプロピル)— 8— { [2—メチノレー 4_ (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル ]ァミノ }_3, 4—ジヒドロ _2H_1, 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸 実施例 46で製造した化合物で製造した化合物の代わりに実施例 28で製造した化 合物、及び 4 4 フエニルブトキシ）安息香酸の代わりに 2—メチルー 4 4 フエニル ブトキシ)安息香酸を用いて、実施例 47→実施例 3→実施例 4→実施例 25と同様の 操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.78 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 2.3
6
9 (s， 3H), 2.59-2.68 (m， 2H) , 3. 18—3.48 (m, 4H)， 3.96— 4.08 (m, 2H), 4.91—4.99 (m, 1H)， 6.56 (d, 1H)， 6.72—6 .83 (m, 3H)， 7.12-7.29 (m, 6H)， 7.44 (d, 1H)， 8.87 (s， 1H)。
実施例 52
[0244] 実施例 27で製造した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例 28→実 施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
[0245] 実施例 52 :4— (3—カルボキシプロピル)— 8_{ [2, 6_ジメチルー 4_(4_フエニルブ トキシ）ベンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボ ン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63— 1.85 (m, 6H) , 2.15—2.39 (m， 8H) ,
6
2.58-2.78 (m, 2H) , 3.11—3.35 (m, 2H) , 3.39—3.60 (m 2H), 3.96-4.11 (m 2H) , 4.79—4.88 (m, 1H 6.50—6.82 (m 5H), 7.11-7.40(m, 5H) , 8.64 (brs. , 1H)。
[0246] 実施例 52 ( 1 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( { 4_ [ (E) _2_ ( 7—ク口 2_キノ リニル）ビュル]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_ 力 ボン酸
TLC:Rf 0.27(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.78 (m, 2H) , 2.24—2.29 (m, 2H)
6
, 3.23-3.30 (m, 2H) , 3.41—3.52 (m, 2H) , 4.96—5.01 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.58—7 .64 (m, 2H), 7.87—8.03 (m, 8H) , 8.43 (d, 1H), 9.39 (s, 1H)。
[0247] 実施例 52 (2) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_{ (Z)_2_[4_(4_フエニルブトキ シ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.45(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.60—1.81 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 2.6
6
0 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.83—3.97 (m， 2H) , 4.90 (t, 1H ), 6.36 (dd, 1H)， 6.44—6.47 (m, 2H) , 6.51—6.60 (m， 2H) , 6.74 (d, 2H), 7.12-7.28 (m， 7H) , 12.59 (brs, 1H)。
[0248] 実施例 52 (3) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[2_(2， 3—ジヒドロ _1H—ィ ンデン _2_ィル）エトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキ サジン 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 95:5:0· 5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.77 (m, 2H) , 1.91—1.98 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H) , 2.98—3.07 (m, 2H) , 3.22—3.30 (m, 2H) , 3.41—3.52 (m, 2H) , 4.14 (t, 2H) , 5.0 0 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.04— 7.25 (m, 7 H), 7.89 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
[0249] 実施例 52 (4)： 8-{ [4- (ベンジルォキシ）ベンゾィル]アミノ}_4_ (3-カルボキシ プロピル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.76 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 3.2
6
0—3.30 (m， 2H), 3.40—3.51 (m， 2H) , 4.99 (t, 1H), 5.19 (s， 2H), 6.59 (dd, 1H)， 6.76 (t, 1H), 7. 11-7.18 (m, 3H) , 7.32-7.46 (m， 5H) , 7.88 (d， 2H) , 9.20 (s, 1H)， 12.13 (brs, 1H)， 13.00 (brs, 1H)。
[0250] 実施例 52 (5) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_[ (4—ヒドロキシベンゾィル）ァミノ] _3, 4—ジヒドロ _2H_1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 80:20: 1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.78 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 3.2
6
0—3.30 (m， 2H), 3.39—3.51 (m， 2H) , 5.00 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.75 (t, 1H)， 6.85 (d, 2H) , 7.19 (d, 1H)， 7.77 (d, 2H), 9.09 (s， 1H)。
[0251] 実施例 52 (6) :4_(3_カルボキシプロピル )_8_{[4_(3_フエニルプロポキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.24(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m, 2H) , 1.97—2.08 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.74 (t, 2H) , 3.20—3.30 (m, 2H) , 3.40— 3.50 (m, 2H), 4.03 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H)， 6.59 (d, 1H)，
6.76 (t, 1H), 7.04 (d, 2H) , 7.15—7.30 (m, 6H) , 7.87 ( d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
[0252] 実施例 52 (7) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（{4一 [(5—フエ二ルペンチル）ォキ シ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.38—1.47 (m, 2H) , 1.57—1.79 (m, 6H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.59 (t, 2H) , 3.21—3.30 (m, 2H) , 3.39— 3.50 (m, 2H), 4.02 (t, 2H) , 4.91—4.98 (m, 1H), 6.57 (d , 1H), 6.75 (t, 1H), 7.02 (d, 2H) , 7. 12—7.28 (m, 6H) , 7.86 (d, 2H), 9.16 (s, 1H)。
[0253] 実施例 52 (8) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[(6_フヱニルへキシル）ォキ シ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸 TLC:Rf 0.33(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.26—1.51 (m, 4H)， 1.52—1.65 (m, 2H)
6
, 1.65-1.83 (m， 4H)， 2.27 (t, 2H) , 2.57 (t, 2H) , 3.12— 3.30 (m, 2H), 3.38—3.56 (m, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 4.90—4. 98 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.02 (d, 2H) , 7 .09-7.40 (m, 6H), 7.87 (d, 2H)。
[0254] 実施例 52 (9) :4_(3 カルボキシプロピル) _8_[(2, 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2 —ィルァセチル）ァミノ]— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.55-1.87 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 2.4
6
1-2.90 (m， 5H), 2.94-3. 12 (m， 2H) , 3. 13—3.31 (m, 2H) ,
3.34-3.60 (m, 2H) , 4.94 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.70 (t , 1H)， 7.04-7.14 (m， 2H) , 7.15-7.32 (m， 3H) , 8.98 (s, 1H), 12.55 (s， 2H)。
[0255] 実施例 52 (10) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[(7—フヱニルヘプチル）ォ キシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.20—1.48 (m, 6H) , 1.50—1.64 (m, 2H)
6
, 1.64-1.84 (m, 4H) , 2.27 (t, 2H) , 2.56 (t, 2H) , 3.14—
3.59 (m, 4H), 4.03 (t, 2H) , 4.98 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.03 (d, 2H) , 7.09—7.34 (m, 6H) , 7.87 ( d, 2H), 9.18 (s, 1H), 12.61 (s, 2H)。
[0256] 実施例 52 (11) :4_ (3 カルボキシプロピル) _8— {[4—(シクロへプチルォキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.34—1.83 (m, 12H), 1.84—2.08 (m, 2H
6
), 2.26 (t, 2H), 2.94-3.73 (m， 4H) , 4.46—4.73 (m， 1H),
4.77-5.04 (m, 1H)， 6.56 (d, 1H)， 6.74 (t, 1H), 6.99 ( d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.85 (d, 2H) , 9.14 (s， 1H)。
[0257] 実施例 52 (12) :8— { [2_ (ベンジルベンジルォキシ）ベンゾィル]アミノ}_4_(3_力 ルボキシプロピル）_3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.33(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1) ;
NMR(DMSO-d )： δ 1.54—1.84 (m, 2H) , 2.26 (t, 2Η) , 3.0
6
0—3.60 (m, 4Η), 4.50—4.81 (m, 1H), 5.48 (s, 2H) , 6.53 (d, 1H), 6.76 (t, 1H)， 7.09 (t, 1H)， 7.22-7.41 (m, 4H)，
7.42-7.60 (m, 3H)， 7.80 (d, 1H)， 8.06 (dd, 1H), 10.53
(s, 1H)。
[0258] 実施例 52 ( 13 ) : 8_ { [ 3_ (ベンジルォキシ）ベンゾィル]アミノ } _4_ ( 3_カルボキシ プロピル）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.53—1.88 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.0
6
8-3.59 (m， 4H), 4.97 (t, 1H)， 5.17 (s， 2H) , 6.60 (d, 1
H), 6.78 (t, 1H), 7.09-7.28 (m， 2H) , 7.27-7.66 (m， 8H)
, 9.29 (s, 1H), 11.85-13.34 (m, 2H)。
[0259] 実施例 52 (14) :4_ (3—カルボキシプロピル) _8— { [4_ (2—フエニルエトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.57—1.83 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.9
6
3-3.14 (m, 2H), 3.15—3.63 (m, 4H) , 4.27 (t, 2H) , 4.98 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.05 (d, 2H) , 7. 12 —7.62 (m, 6H), 7.87 (d, 2H) , 9.19 (s, 1H)。
[0260] 実施例 52 ( 15 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8— { [ 2_ ( 3—フエニルプロポキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.26 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.59—1.79 (m, 2H) , 2.05-2.21 (m, 2H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.59-2.85 (m， 2H) , 3.04—3.58 (m， 4H) , 4.03-4.46 (m, 2H) , 4.86 (t, 1H)， 6.39—6.63 (m, 1H)， 6. 76 (t, 1H)， 7.02-7.37 (m, 7H) , 7.42-7.66 (m, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 10.28 (s， 1H)。 [0261] 実施例 52 ( 16 )： 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8— { [ 3_ ( 3—フエニルプロポキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.27(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.59—1.83 (m, 2H) , 1.92—2.13 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.64-2.87 (m， 2H) , 3.06—3.60 (m， 4H) , 4.04 (t, 2H), 4.96 (t, 1H), 6.51—6.68 (m， 1H), 6.78 (t, 1H), 7.07-7.56 (m， 10H), 9.30 (s, 1H)。
[0262] 実施例 52 (17)： 4_ (3_カルボキシプロピル） _8_ ({2-[ (5_フヱニルペンチル）ォ キシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸
TLC:Rf 0.38(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.28—1.49 (m, 2H) , 1.50—1.92 (m, 6H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.47-2.59 (m, 2H) , 3.08—3.63 (m, 4H) , 4.24 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H) , 7.03-7.29 (m, 7H) , 7.47-7.58 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 10.32 (s, 1H)。
[0263] 実施例 52 (18) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（{2— [ (6—フエ二ルへキシル）ォ キシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン 酸
TLC:Rf 0.34(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 12—1.63 (m, 6H) , 1.60—1.99 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.38-2.63 (m， 2H) , 2.95—3.66 (m， 4H) , 4.01-4.44 (m, 2H) , 4.83—5.11 (m， 1H), 6.53 (d, 1H), 6 .75 (t, 1H), 7.01-7.32 (m, 7H) , 7.41—7.63 (m, 1H)， 7.8 1 (d, 1H), 8.08 (d, 1H)， 10.31 (s， 1H)。
[0264] 実施例 52 (19) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_[ (2—ヒドロキシベンゾィル）ァミノ ]—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)； NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (t, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.23—3.25
6
(m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H) , 5.03 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H ), 6.74 (dd, 1H), 6.92—7.01 (m, 2H) , 7.38 (ddd, 1H), 7 .72 (d, 1H)， 7.99 (dd, 1H), 10.65 (s 1H), 11.71 (s 1H ), 12.15 (s 1H)， 13.28 (s, 1H)。
[0265] 実施例 52 (20) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_[ (3—ヒドロキシベンゾィル）ァミノ
1— 3 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.20(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)
NMR(DMSO-d ) δ 1.69—1.76 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.2
6
2- 3.25 (m 2H), 3.41-3.52 (m 2H) , 5.01 (dd, 1H 6.59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H 6.94—6.98 (m, 1H 7.22-7.31 (m, 4H), 9.13 (s 1H), 9.76 (s 1H 12.22 (s, 1H 12
.91 (s, 1H)。
[0266] 実施例 52 ( 21 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8— { [ 2_ ( 2—フエニルエトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.72(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.80 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
6 (t, 2H), 3.23—3.32 (m, 2H) , 3.39—3.60 (m, 2H) , 4.30—
4.54 (m, 2H), 5.05 (t, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1 H), 7.12 (dd, 1H), 7.16-7.35 (m, 6H) , 7.53 (ddd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 10.29 (s, 1H), 12. 19 (s,
2H)0
[0267] 実施例 52 (22) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_{ [2_(4—フヱニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ 3, 4—ジヒドロ— 2H_1 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン ®
TLC:Rf 0.72(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)
NMR(DMSO-d ) δ 1.63—1.78 (m, 4H) 1.79—1.93 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.61 (t, 2H) , 3. 19—3.26 (m, 2H) , 3.35-
3.55 (m, 2H), 4.28 (t, 2H) , 4.93 (t, 1H 6.53 (dd, 1H) , 6.76 (dd, 1H), 7.05-7.27 (m, 7H) , 7.53 (ddd, 1H), 7. 80 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.31 (s, 2H
)。
[0268] 実施例 52 (23) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8— {[3_(4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン薛
TLC:Rf 0.61 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.69—1.79 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 2.5
6
8-2.70 (m， 2H), 3.20—3.28 (m， 2H) , 3.42—3.49 (m, 2H) ,
4.01-4.10 (m, 2H), 4.97 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.78 ( dd, 1H)， 7.05-7.32 (m, 7H) , 7.36—7.50 (m, 3H) , 9.29 (s , 1H)， 12.47 (s， 2H)。
[0269] 実施例 52 (24) :4_(3_カルボキシプロピル）— 8_{[3_(2—フエニルエトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (qd, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.06 (t,
6
2H), 3.15—3.29 (m, 2H) , 3.39—3.51 (m, 2H) , 4.27 (t, 2 H), 4.98 (t, 1H), 6.57—6.65 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 7. 11-7.25 (m, 3H), 7.28-7.36 (m, 4H) , 7.38—7.49 (m, 3H) , 9.32 (s, 1H), 12.30 (s, 2H)。
[0270] 実施例 52 ( 25 ): 4—（ 3—力ルボキシプロピル) 8—（ { 3— [ ( 6—フェニルへキシル）ォ キシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン 酸
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.29—1.51 (m, 4H)， 1.59 (dt, 2H) , 1.6
6
7-1.78 (m， 4H), 2.27 (t, 2H) , 2.52-2.60 (m， 2H) , 3.22- 3.35 (m, 2H), 3.41—3.51 (m, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 4.96 (t , 1H)， 6.61 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H)， 7. 11-7.20 (m, 5H) , 7.21-7.29 (m， 2H) , 7.38—7.48 (m, 3H)， 9.29 (s， 1H), 12.37 (s, 2H)。
[0271] 実施例 52 (26) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（{3— [ (5—フエ二ルペンチル）ォ キシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン 酸
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.39—1.52 (m, 2H) , 1.56—1.83 (m, 6H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.54-2.64 (m， 2H) , 3.16—3.27 (m， 2H) ,
3.40-3.50 (m, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 4.95 (d， 1H)， 6.60 (d
, 1H)， 6.78 (dd, 1H), 7.10—7.30 (m， 7H) , 7.36—7.50 (m,
3H), 9.29 (s， 1H)。
[0272] 実施例 52 (27) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8— { [4_(4_ペンテニルォキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.94 (m, 4H) , 2.10—2.34 (m, 4H)
6
, 3.13-3.27 (m, 2H) , 3.38—3.57 (m, 2H) , 4.05 (t, 2H) ,
4.92-5.10 (m, 3H) , 5.73—5.98 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6 .77 (dd, 1H), 6.99—7.09 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H), 7.88 (d
, 2H), 9.19 (s, 1H), 12.17 (s, 2H)。
[0273] 実施例 52 (28) :4一（3—カルボキシプロピル)一 8—（{4_[ (4ーメチルー 3—ペンテ二 ノレ）ォキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン- 2_力 ノレボン酸
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.53—1.81 (m, 8H)， 2.16-2.32 (m, 2H)
6
, 2.35-2.47 (m， 2H) , 3. 18—3.28 (m, 2H) , 3.39—3.56 (m, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.99 (s, 1H), 5.12-5.26 (m， 1H), 6 .59 (d, 1H)， 6.77 (dd, 1H), 7.03 (d, 2H) , 7.12-7.26 (m , 1H)， 7.88 (d, 2H), 9.19 (s， 1H), 12.09 (s， 2H)。
[0274] 実施例 52 (29) :4_(3_カルボキシプロピル）— 8_{ [4_(5_へキセニルォキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.64(塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.43—1.58 (m, 2H) , 1.66—1.80 (m, 4H)
6
, 2.03-2.14 (m， 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.20-3.27 (m， 2H) ,
3.39-3.54 (m, 2H) , 4.05 (t, 2H) , 4.92-5.08 (m, 3H)， 5. 74-5.91 (m，， 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H)， 6.99—7 .07 (m, 2H), 7.18 (dd, 1H), 7.83-7.91 (m， 2H) , 9.19 (s , 1H)， 12.13 (s， 1H), 12.91 (s， 1H)。
[0275] 実施例 52 (30) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[ (4—メチルペンチル）ォキ シ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸 TLC:Rf 0.66 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 0.88 (s, 3H)， 0.90 (s， 3H) , 1.22-1.36
6
(m, 2H), 1.57 (td, 1H), 1.67—1.80 (m, 4H) , 2.27 (t, 2 H), 3.19—3.26 (m, 2H) , 3.38—3.54 (m, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.03 (d, 2 H), 7.18 (d, 1H), 7.87 (d, 2H) , 9.19 (s, 1H), 12. 12 (s,
1H), 13.00 (s, 1H)。
[0276] 実施例 52 (31) :4_ (3 カルボキシプロピル) _8— { [4_ (4 フルォロブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.52(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.92 (m, 6H) , 2.19—2.34 (m, 2H)
6
, 3.16-3.28 (m， 2H) , 3.39—3.57 (m, 2H) , 4.09 (t, 2H) ,
4.43 (t, 1H), 4.59 (t, 1H), 5.01 (t, 1H)， 6.59 (dd, 1H) , 6.77 (dd, 1H)， 7.05 (d, 2H) , 7. 18 (d， 1H)， 7.78-7.97
(m, 2H), 9.19 (s， 1H), 12.07 (s， 1H)， 13.02 (s, 1H)。
[0277] 実施例 52 (32) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_{ [4_(4, 4， 4_トリフルォロブト キシ）ベンゾィル]アミノ}— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸 TLC:Rf 0.55(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.79 (m, 2H) , 1.88—2.03 (m, 2Η)
6
, 2.23-2.32 (m, 2Η) , 2.34—2.46 (m, 2Η) , 3.17—3.27 (m, 2Η), 3.39-3.54 (m， 2H) , 4.12 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H)， 6
.60 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.03—7.11 (m， 2H) , 7. 18 ( d, 1H), 7.82-7.97 (m， 2H) , 9.20 (s, 1H)， 12.09 (s, 1H)
, 13.02 (s， 1H)。
[0278] 実施例 52 ( 33 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ { [4_ ( 2—フエノキシエトキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.64(塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.81 (m, 2H) , 2.28 (t, 2H) , 3. 1
6
6-3.27 (m， 2H), 3.38—3.55 (m， 2H) , 4.30—4.36 (m, 2H) ,
4.38-4.43 (m, 2H) , 4.98—5.05 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91—7.02 (m, 3H) , 7.07-7. 14 (m, 2H) , 7 .18 (dd, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H) , 7.90 (d, 2H) , 9.22 (s , 1H), 12.16 (s, 1H), 12.95 (s, 1H)。
[0279] 実施例 52 (34) :4一（3 カルボキシプロピル) 8—（{4_[ (5—メチルー 3 イソォキサ ゾリル）メトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2 一力ルボン酸
TLC:Rf 0.50(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.80 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.4
6
0 (s， 3H), 3.19-3.27 (m， 2H) , 3.37—3.55 (m, 2H) , 5.00 (t, 1H)， 5.24 (s， 2H), 6.34 (s， 1H), 6.60 (dd, 1H)， 6.7 7 (dd, 1H), 7.06-7.21 (m， 3H)， 7.84—7.93 (m, 2H) , 9.22 (s， 1H), 12.07 (s， 1H)， 12.90 (s, 1H)。
[0280] 実施例 52 (35)： 8_({4_[3_ (ベンジルォキシ）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 4 — (3—カルボキシプロピル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボ ン酸 TLC:Rf 0.70 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05) ;
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.80 (m, 2H) , 1.94—2.09 (m, 2H)
6
, 2.22-2.32 (m， 2H)， 3. 18-3.27 (m, 2H)， 3.38-3.53 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.14 (t, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 5.00 (d d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H)， 6.97—7.08 (m, 2H)
, 7.19 (dd, 1H)， 7.22-7.37 (m, 4H) , 7.81—7.91 (m， 2H) , 9. 18 (s, 1H)， 12.09 (s, 1H), 13.03 (s， 1H)。
[0281] 実施例 52 (36) :8_{[4_(1, 3_ベンゾチアゾーノレ _2_ィルメトキシ）ベンゾィル]ァ ミノ }_4— (3—カルボキシプロピル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2
—カルボン酸
TLC:Rf 0.58(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.80 (m, 2H) , 2.20-2.34 (m, 2H)
6
, 3.19-3.27 (m, 2H) , 3.39—3.53 (m, 2H) , 4.99 (t, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.55—6.63 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7. 16 (d , 1H), 7.19-7.28 (m, 2H) , 7.41-7.50 (m, 1H), 7.51—7.5 9 (m, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H) , 7.99-8.06 (m, 1H), 8.09 -8.16 (m, 1H), 9.24 (s, 1H), 12. 13 (s, 1H), 12.93 (s, 1 H)。
[0282] 実施例 52 (37) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_[ (4_{4_[ (4，ーメトキシ一 1, 1，一 ビフエ二ル -4-ィル）ォキシ]ブトキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4 一べンゾォキサジン _2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.76 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.73 (t, 2H) , 1.85—1.94 (m， 4H) , 2.2
6
1-2.36 (m， 2H), 3.19—3.26 (m， 2H) , 3.40—3.51 (m, 2H) ,
3.77 (s, 3H)， 3.99—4.19 (m, 4H) , 4.88—5.04 (m， 1H), 6 .59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.92-7.02 (m， 4H)， 7.03—7 .12 (m, 2H), 7.20 (d, 1H)， 7.44-7.58 (m, 4H)， 7.83—7. 98 (m, 2H), 9.18 (s， 1H), 12.01 (s， 1H), 12.94 (s, 1H)。 [0283] 実施例 52 (38) :4_(3 カルボキシプロピル) _8— { [4_ (3 フエノキシプロポキシ） ベンゾィル]アミノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.82 (m, 2H) , 2.08-2.37 (m, 4H)
6
, 3.15-3.27 (m， 2H) , 3.36—3.52 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 4.22 (t, 2H), 5.00 (t, 1H), 6.59 (d, 1H)， 6.77 (dd, 1H) , 6.85-6.98 (m， 3H)， 7.07 (d， 2H) , 7. 18 (d， 1H)， 7.24- 7.38 (m, 2H), 7.89 (d, 2H) , 9.19 (s, 1H)， 12.16 (s， 1H ), 12.92 (s， 1H)。
[0284] 実施例 52 ( 39 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ { [4— (4—フエノキシブトキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 TLC:Rf 0.43(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.79 (m, 2H) , 1.83—1.95 (m, 4H)
6
, 2.23-2.33 (m， 2H)， 3. 18-3.28 (m, 2H)， 3.38-3.53 (m,
2H), 3.97-4.07 (m, 2H) , 4.08—4.17 (m, 2H) , 4.99 (t, 1 H), 6.59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.86—6.98 (m, 3H) , 7 .05 (d, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H) , 7. 88 (d, 2H), 9.19 (s, 1H), 12.19 (s, 1H), 13.02 (s, 1H)。
[0285] 実施例 52 (40 ) : 8_ ( { 4_ [ 2_ (ベンジルォキシ）エトキシ]ベンゾィル }ァミノ） _4_ ( 3_カルボキシプロピノレ）— 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン 酸
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.81 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
9-3.27 (m， 2H), 3.39-3.55 (m， 2H) , 3.73-3.83 (m， 2H) ,
4. 19-4.27 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 5.01 (t, 1H)， 6.59 (d d, 1H), 6.77 (dd, 1H)， 7.07 (d， 2H) , 7. 18 (d， 1H)， 7.2 4-7.39 (m， 5H), 7.88 (d, 2H) , 9.20 (s， 1H)， 12.09 (s, 1 H), 12.81 (s, 1H)。 [0286] 実施例 52 (41 )： 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( { 4_ [ 2_ ( 2 ナフチル）エトキシ ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.38(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.59—1.81 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
7-3.27 (m， 2H), 3.37-3.55 (m， 2H) , 4.38 (t, 2H) , 4.92— 5.03 (m, 2H), 5.37 (s, 1H)， 6.59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1 H), 7.01-7.23 (m, 3H)， 7.38—7.63 (m, 3H)， 7.81—8.03 ( m， 6H), 9.14-9.25 (m， 1H), 12.14 (s, 1H)， 12.90 (s, 1H
) o
[0287] 実施例 52 (42) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[2_(1_ナフチル）エトキシ ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸 TLC:Rf 0.38(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.80 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
4—3.30 (m, 2H), 3.38—3.52 (m, 2H) , 3.56 (t, 2H) , 4.39 (t, 2H), 4.84-5.02 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H ), 7.05 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.42—7.62 (m, 4H) , 7.79 —7.99 (m, 4H), 8.17 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.51 (s, 2
H)。
[0288] 実施例 52 (43) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8— { [4_(2, 3—ジヒドロ— 1H—イン デンー 2 ィルメトキシ）ベンゾィル]アミノ} 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—べンゾォキサジ ンー 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0.05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.80 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.7
6
4-2.84 (m， 2H), 2.86—2.99 (m， 1H)， 3.02—3.17 (m, 2H) ,
3. 17-3.28 (m, 2H) , 3.38—3.55 (m, 2H) , 4.06 (d, 2H) , 4.93-5.03 (m, 1H)， 6.59 (dd, 1H), 6.77 (dd, 1H)， 6.96— 7.30 (m, 7H), 7.82-7.95 (m, 2H) , 9.19 (s， 1H), 12.10 ( s， 2H)0 [0289] 実施例 52 (44) :4_(3—カルボキシプロピル) _8— { [4_ (2—ナフチルメトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.54—1.79 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
2-3.27 (m， 2H), 3.38—3.58 (m， 2H) , 4.93—5.03 (m, 1H)， 5.37 (s, 2H), 6.52-6.63 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.13—
7.25 (m, 3H)， 7.46—7.65 (m, 3H)， 7.84-8.05 (m， 6H) , 9
.20 (s, 1H), 12.23 (s， 2H)。
[0290] 実施例 52 (45) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8— { [4_(1_ナフチルメトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.28(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)；
NMR(DMSO-d ) 1.64—1.80 (m, 2H) , 2.17-2.33 (m, 2H) ,
6
3.17-3.27 (m, 2H) , 3.39—3.53 (m, 2H) , 4.90—5.05 (m, 1 H), 5.65 (s, 2H), 6.52—6.63 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7. 12-7.28 (m, 3H) , 7.44-7.63 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H), 7.83 —8.02 (m, 4H), 8.06—8.20 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 12.44 (s, 1H), 12.98 (s, 1H)。
[0291] 実施例 52 (46) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8— { [4_(2, 3—ジヒドロ— 1H—イン デンー 2—ィルォキシ）ベンゾィル]アミノ}—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジ ンー 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.39 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.59—1.87 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.0
6
4 (dd, 2H), 3.18-3.27 (m， 2H) , 3.32—3.56 (m, 4H)， 5.00 (t, 1H)， 5.24-5.44 (m, 1H)， 6.54—6.64 (m， 1H), 6.77 ( d, 1H), 7.00-7. 10 (m， 2H) , 7. 11—7.31 (m, 5H) , 7.79—7. 95 (m, 2H), 9.19 (s， 1H), 12.18 (s， 1H), 12.93 (s, 1H)。
[0292] 実施例 52 (47) :4_(3_カルボキシプロピル） _8_({4_[3_(2， 3—ジヒドロ— 1H_ インデン _2_ィル）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4_ベンゾ ォキサジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 =9: 1:0· 05)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.53—1.93 (m, 7H) , 2.13—2.33 (m, 2H)
6
, 2.57 (t, 2H), 3.00 (d, 1H)， 3.05 (d, 1H)， 3.17-3.27 ( m， 2H), 3.38-3.54 (m， 2H) , 4.08 (t, 2H) , 4.99 (t, 1H)， 6.59 (dd, 1H)， 6.77 (dd, 1H), 6.96—7.12 (m， 4H) , 7.14
—7.23 (m， 3H), 7.88 (d, 2H) , 9.18 (s， 1H)， 12. 19 (s, 1
H), 12.99 (s, 1H)。
[0293] 実施例 52 (48) :4_(3_カルボキシプロピル） _8_{ [ (1—フエ二ルー 5_プロピル— 1
H—ピラゾーノレ一 4_ィル）カルボニル]アミノ}— 3， 4—ジヒドロ一 2H— 1， 4—ベンゾォキ サジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.26 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 0.72 (t, 3H) , 1.43 (sixtet, 2H) , 1.73 (
6
quintet, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 3.23—3.30 (m, 2H), 3.44-3.46 (m, 2H) , 4.94 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6. 76 (t, 1H), 7. 16 (d, 1H), 7.47—7.60 (m, 5H) , 8.19 (s, 1 H), 9.01 (s, 1H), 12.48 (bs, 2H)。
[0294] 実施例 52 (49) :4_(3—カルボキシプロピル) _8_[ (2—キノキサリニルカルボニル） ァミノ]一 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.24 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.75 (quintet, 2H) , 2.29 (t, 2H) , 3.28
6
-3.31 (m， 2H), 3.54 (d, 2H) , 5.16 (t, 1H)， 6.62 (d, 1H ), 6.85 (t, 1H)， 7.79 (d, 1H)， 8.01—8.06 (m， 2H) , 8.20 —8.26 (m， 2H), 9.61 (s， 1H)， 10.44 (s, 1H)， 12.09 (bs, 1H), 13.26 (bs, 1H)。
[0295] 実施例 52 (50)： 8_[ (1_ベンゾチェン _2_ィルカルボニル）ァミノ]— 4_(3_カルボ キシプロピル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1.74 (quintet, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.24
6
—3.30 (m, 2H), 3.47—3.50 (m, 2H) , 5.02 (t, 1H), 6.64 ( d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.43—7.51 (m, 2H) , 7.96-8.06 (m, 2H) , 9.61 (s, 1H), 12.09 (bs， 1H)， 13.0 3 (bs, 1H)。
[0296] 実施例 52 ( 51 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ [ (4—ペンチルベンゾィル）ァミノ ]—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 0.86 (t, 3H) , 1.22—1.34 (m， 4H) , 1.6
6
0 (quintet, 2H) , 1.73 (quintet, 2H) , 2.26-2.30 (m, 2H) , 2 .62 (t, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H) , 3.46—3.48 (m, 2H) , 4.9 9-5.01 (m， 1H), 6.60 (d, 1H), 6.78 (t, 1H)， 7.21 (d, 1 H), 7.34 (d, 2H), 7.83 (d, 2H) , 9.23 (bs, 1H), 12.05 (b s, 1H), 13.02 (bs, 1H)。
[0297] 実施例 52 (52) :8_[(1, 1，一ビフヱ二ルー 4_ィルカルボニル）ァミノ] _4_(3-カル ボキシプロピル）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.27 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.74 (quintet, 2H) , 2.28 (t, 2H) , 3.23
6
—3.30 (m, 2H), 3.47—3.48 (m, 2H) , 4.96—4.98 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.39—7.44 (m , 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.75 (d, 2H) , 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 9.36 (s， 1H)， 12.43 (bs, 2H)。
[0298] 実施例 52 (53) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({ [3_(2—クロロフヱ二ル)— 5—メ チル _4_イソォキサゾリル]カルボ二ル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォ キサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66 (quintet, 2H) , 2.23 (t, 2H) , 2.76
6
(s， 3H), 3.16-3.21 (m， 2H) , 3.28-3.42 (m, 2H) , 4.62 ( t, 1H), 6.49 (t, 1H), 6.69 (t, 1H), 7.37—7.40 (m, 1H), 7.48-7.62 (m, 4H) , 8.25 (s, 1H), 12.28 (bs, 2H)。
[0299] 実施例 52 (54) :4_(3—カルボキシプロピル) _8—(ヘプタノィルァミノ） _3, 4—ジヒ ドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.17 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 0.85 (t, 3H) , 1.23—1.39 (m， 6H) , 1.5
6
5 (quintet, 2H) , 1.70 (quintet, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 2.34 (t , 2H), 3.19—3.40 (m， 2H) , 3.43 (dd, 2H) , 4.95 (t, 1H),
6.52 (d， 1H)， 6.68 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 8.86 (s， 1H) , 12.45 (bs, 2H)。
[0300] 実施例 52 (55) :4_(3_カルボキシプロピル)— 7_{[4_(4—フヱニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.23(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.49—1.93 (m, 6H) , 2.26 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.11-3.56 (m, 4H) , 4.05 (t, 2H) , 4.85 (t, 1H ), 6.67 (d, 1H), 6.99 (d, 2H) , 7.06-7.42 (m, 7H) , 7.87 (d, 2H), 9.75 (s, 1H)。
[0301] 実施例 52 (56) :4_(3—カルボキシプロピル) _7— {[3_(4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.51—1.98 (m, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 2.6
6
5 (t, 2H), 2.95-3.60 (m, 4H)， 3.92—4.24 (m， 2H) , 4.84 (t, 1H)， 6.69 (d, 1H)， 6.99—7.34 (m， 8H) , 7.33-7.70 (m , 3H)， 9.87 (s， 1H)。
[0302] 実施例 52 (57)： 4_ (3_カルボキシプロピル） _8_ ( {4_[4_ (4—フルオロフヱニル） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸
TLC:Rf 0.30(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0.05)； NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.82 (m, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.15—3.27 (m, 2H) , 3.38—3.58 (m, 2H) , 4.06 (t, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6. 92-7.13 (m， 4H) , 7.15-7.33 (m， 3H) , 7.78—7.99 (m, 2H) , 9.17 (s, 1H)， 12. 13 (s, 2H)。
[0303] 実施例 52 (58) :4_(3_カルボキシプロピル）— 6_{[4_(4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン薛
TLC:Rf 0.31 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.87 (m, 6H)， 2.28 (t, 2H) , 2.6
6
4 (t, 2H), 3.09—3.56 (m, 4H)， 3.96—4.15 (m， 2H) , 4.83 (t, 1H)， 6.69 (d, 1H)， 7.01 (d, 2H) , 7.07-7.40 (m， 7H) , 7.89 (d, 2H), 9.74 (s， 1H)。
[0304] 実施例 52 (59) :4_(3—カルボキシプロピル) _6— {[3_(4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
TLC:Rf 0.31 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.90 (m, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 2.5
6
6-2.71 (m, 2H), 3.10—3.57 (m, 4H) , 3.92—4.17 (m, 2H) , 4.81 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.05—7.53 ( m, 10H), 9.85 (s, 1H)。
[0305] 実施例 52 ( 60 ) : 8—（ { 4一 [4一（ベンジルォキシ）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ） -4- (
3_カルボキシプロピノレ）— 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン 酸
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.51—1.96 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
1-3.58 (m， 6H), 4.06 (t, 2H) , 4.46 (s， 2H) , 4.99 (t, 1H ), 6.59 (d, 1H), 6.77 (t, 1H)， 7.03 (d, 2H) , 7.13-7.42 (m， 6H), 7.87 (d, 2H) , 9.18 (s， 1H)。
[0306] 実施例 52(61): 4_ (3_カルボキシプロピル） _8_ ( { 4- [4_ (4—メチルフエ二 トキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボ ン酸
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—1.84 (m, 6H)， 2.14-2.34 (m, 5H)
6
, 2.59 (t, 2H), 3.14-3.31 (m， 2H) , 3.37—3.59 (m， 2H) , 4.06 (t, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.59 (t, 1H)， 6.77 (t, 1H), 6.95-7.13 (m， 6H)， 7.19 (d， 1H)， 7.87 (d， 2H) , 9.17 ( s, 1H)。
[0307] 実施例 52 (62)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( {4_[4_ (4—メトキシフヱニル） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸
TLC:Rf 0.37(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.56—1.87 (m, 6H) , 2.17—2.36 (m, 2H)
6
, 2.58 (t, 2H)， 3.12-3.38 (m， 2H) , 3.38—3.56 (m， 2H) , 3.71 (s, 3H), 4.06 (t, 2H) , 4.83—5.12 (m, 1H), 6.59 (dd , 1H), 6.77 (t, 1H), 6.80—6.89 (m, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.07-7.17 (m, 2H)， 7.19 (d, 1H)， 7.87 (d, 2H)， 9.17 (s
, 1H)。
[0308] 実施例 52 (63) : 4_ (3—カルボキシプロピル) _8—（ {4_[4一（2—メチルフエノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カル ボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—2.03 (m, 6H)， 2.12(s, 3H) , 2.27
6
(t, 2H), 3.11—3.61 (m, 4H)， 3.96—4.09 (m， 2H) , 4.13 ( t, 2H), 4.92 (t, 1H)， 6.52—6.63 (m, 1H)， 6.69—6.86 (m,
2H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 2H) , 7.09-7.17 (m， 2H) , 7 .21 (d, 1H)， 7.88 (d, 2H) , 9.16 (s, 1H)。
[0309] 実施例 52 (64)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( {4_[4_ (3—メチルフヱノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カル ボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.58-2.02 (m, 6H)， 2.17-2.34 (m, 5H)
6
, 3.09-3.56 (m， 4H)， 3.95—4.05 (m, 2H) , 4.06—4.19 (m, 2H), 4.80-4.97 (m， 1H), 6.57 (dd, 1H)， 6.66—6.83 (m, 4H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (t, 1H)， 7.22 (d, 1H)， 7.74—8.0 0 (m, 2H), 9.16 (s， 1H)。
[0310] 実施例 52 (65) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[4_(4_メチルフヱノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.95 (m, 6H) , 2.21 (s, 3H) , 2.2
6
7 (t, 2H), 3.14-3.54 (m, 4H) , 3.92—4.05 (m, 2H) , 4.11 (t, 2H), 4.96 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.69—6.87 (m, 3H) , 6.97-7.12 (m， 4H) , 7. 13-7.25 (m, 1H)， 7.88 (d, 2H)， 9. 17 (s, 1H)。
[0311] 実施例 52 (66) :4—（3 カルボキシプロピル)一 8—（{4一 [4一（2 フルオロフエノキシ )ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カル ボン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—1.97 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 3.0
6
3-3.57 (m， 4H), 4.03—4.23 (m， 4H)， 4.76-4.94 (m, 1H)， 6.56 (d， 1H)， 6.74 (t, 1H), 6.85—6.97 (m， 1H), 6.98—7 .31 (m, 6H)， 7.87 (d, 2H) , 9.17 (s, 1H)。
[0312] 実施例 52 (67) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[4_(2—メトキシフヱノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸 TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.56—2.03 (m, 6H) , 2.26 (t, 2Η) , 3. 1
6
4 3.54 (m, 4Η), 3.73 (s, 3H) , 4.00 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H ), 4.75-4.96 (m， 1H)， 6.56 (d， 1H)， 6.74 (t, 1H), 6.81 -6.99 (m， 4H), 7.05 (d, 2H) , 7.22 (d, 1H), 7.88 (d, 2H ), 9.17 (s, 1H)。
[0313] 実施例 52 (68) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[4_(2—クロロフヱノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—2.03 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 3. 1
6
1-3.56 (m， 4H), 4.05-4.20 (m， 4H)， 4.95 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.89—6.98 (m, 1H, ) 7.05 (d, 2H ), 7.12-7.23 (m, 2H) , 7.24—7.33 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H) , 7.88 (d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
[0314] 実施例 52 (69) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8— [ (4一 {4一 [2—（トリフルォロメチ ノレ）フエノキシ]ブトキシ }ベンゾィル）ァミノ]—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサ ジン一 2—力ノレボン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.60—2.00 (m, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 2.9
6
3—3.61 (m, 4H), 3.96—4.29 (m, 4H) , 4.95 (t, 1H), 6.58 (dd, 1H)， 6.76 (t, 1H), 6.99—7. 13 (m， 3H) , 7.19 (d， 1H ), 7.26 (d, 1H), 7.56-7.68 (m， 2H) , 7.88 (d， 2H) , 9. 19
(s, 1H)。
[0315] 実施例 52 (70) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[3_(2_フルオロフヱノキシ )プロボキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.35(メタノール：塩化メチレン：酢酸 =1:9:0.1); NMR(DMSO-d )： δ 1.60—1.82 (m, 2H) , 2.09—2.36 (m, 4H)
6
, 3.13—3.61 (m, 4H) , 4. 10—4.33 (m, 4H) , 5.00 (t, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.85—6.99 (m, 1H), 7.01—7. 30 (m, 6H)， 7.88 (d, 2H) , 9.21 (s， 1H)。
[0316] 実施例 52 (71) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_({4_[3_(3_フルオロフヱノキシ )プロボキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.34(メタノール：塩化メチレン：酢酸 =1:9:0.1);
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.81 (m, 2H) , 2.10—2.34 (m, 4H)
6
, 3.10—3.56 (m， 4H)， 4.05—4.31 (m, 4H)， 4.89—5.06 (m,
1H), 6.59 (d, 1H), 6.68—6.88 (m， 4H) , 7.07 (d, 2H) , 7 .13-7.37 (m, 2H) , 7.88 (d, 2H) , 9.20 (s， 1H)。
[0317] 実施例 52 (72) :4—（3 カルボキシプロピル) 8—（{4 [3—（3—クロロフエノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_力 ノレボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.79 (m, 2H) , 2.13—2.32 (m, 4H)
6
, 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.40—3.50 (m, 2H) , 4.12—4.25 (m, 4H), 4.96-4.92 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6. 90-7.11 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
[0318] 実施例 52 (73) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[3_(2—クロロフヱノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.78 (m, 2H) , 2.17-2.32 (m, 4H)
6
, 3.20-3.30 (m， 2H) , 3.43—3.50 (m, 2H) , 4.18—4.29 (m, 4H), 4.98 (t, 1H)， 6.59 (d, 1H)， 6.76 (t, 1H), 6.91—6. 98 (m, 1H)， 7.07 (d, 2H)， 7.18 (d, 2H)， 7.25—7.33 (m， 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H)。
[0319] 実施例 52 (74) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8— [ (4一 {3— [3—（トリフルォロメチ ノレ）フエノキシ]プロポキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキ サジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.78 (m, 2H) , 2.16—2.31 (m, 4H)
6
, 3.20-3.29 (m， 2H) , 3.43—3.48 (m, 2H) , 4.19—4.27 (m, 4H), 4.97 (t, 1H)， 6.58 (d, 1H)， 6.76 (t, 1H), 7.07 (d
, 2H), 7.17 (d, 1H)， 7.23-7.31 (m， 3H) , 7.51 (t, 1H)，
7.88 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
[0320] 実施例 52 ( 75 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ [ (4_ { 3_ [ 2_ (トリフルォロメチ ノレ）フエノキシ]プロポキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキ サジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.79 (m, 2H) , 2.16—2.31 (m, 4H)
6
, 3.19—3.31 (m, 2H) , 3.40—3.52 (m, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 4.28 (t, 2H), 5.01 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.77 (t, 1H),
7.01-7.13 (m, 3H) , 7.16 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.56—7 .67 (m, 2H), 7.88 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H)。
[0321] 実施例 52 ( 76 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( { 4_ [ 3_ ( 2—メチルフエノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.64—1.81 (m, 2H) , 2.14 (s， 3H) , 2.1
6-2.31 (m， 4H), 3.19—3.29 (m， 2H) , 3.39—3.55 (m, 2H) , 4. 13 (t, 2H), 4.25 (t, 2H) , 5.01 (t, 1H), 6.59 (d， 1H)
, 6.73-6.86 (m， 2H) , 6.94 (d， 1H)， 7.08 (d， 2H) , 7. 10— 7.15 (m, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.89 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H
)0
[0322] 実施例 52 ( 77 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( { 4_ [ 3_ (4—フルオロフエノキシ )プロボキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.64—1.80 (m, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 2.2
7 (t, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H) , 3.42-3.54 (m， 2H) , 4.11
(t, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.97 (s, 1H)， 6.57—6.63 (m, 2H) , 6.76 (t, 1H), 6.86-7. 19 (m， 6H) , 7.88 (d, 2H) , 9.20 (s
, 1H)， 12.49 (bs， 2H)。
[0323] 実施例 52 (78) :4_(3_カルボキシプロピル）— 8_({4_[3_(2_クロ口 _4_フルォ ロフエノキシ）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキ サジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.67—1.83 (m, 2H) , 2.10—2.39 (m, 4H
), 3.19-3.29 (m, 2H) , 3.41—3.54 (m, 2H) , 4.13—4.42 (m
, 4H), 4.96 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 7.00—7
.30 (m, 5H), 7.42 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H)
, 12.41 (bs, 2H)。
[0324] 実施例 52 (79) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（{4一 [3—（4ークロロフエノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.49(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.66—1.81 (m, 2H) , 2.12-2.36 (m， 4H
), 3.19-3.29 (m， 2H) , 3.39—3.54 (m, 2H) , 4.13 (t, 2H) , 4.21 (t, 2H), 5.01 (t, 1H)， 6.60 (d, 1H)， 6.77 (t, 1H)
, 6.99 (d, 2H), 7.07 (d, 2H) , 7.19 (d, 1H), 7.31 (d, 2 H), 7.88 (d, 2H), 9.20 (s, 1H)。
[0325] 実施例 52 (80)： 4_ (3 カルボキシプロピル) _8—（ {4_[3—（4ーメチルフエノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_力 ルボン酸
TLC:Rf 0.51 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d6)： δ 1.66—1.81 (m, 2H) , 2.11-2.21 (m， 2H ), 2.21 (s, 3H)， 2.27 (t, 2H) , 3.20—3.28 (m， 2H) , 3.40 -3.55 (m， 2H), 4.09 (t, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H) , 6.59 (d, 1H), 6.77 (t, 1H)， 6.84 (d, 2H) , 7.03-7.12 ( m， 4H), 7.19 (d, 1H), 7.88 (d, 2H) , 9.19 (s， 1H)。
[0326] 実施例 52 (81)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( {4_[3_ (3 メチルフヱノキシ） プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ノレボン酸
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d6)： δ 1.67—1.80 (m, 2H) , 2.12—2.25 (m, 2H ), 2.23-2.34 (m， 5H)， 3. 19—3.29 (m, 2H)， 3.39—3.56 (m , 2H), 4.12 (t, 2H), 4.21 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H), 6.59 ( d, 1H), 6.70-6.82 (m, 4H) , 7.07 (d, 2H) , 7. 11—7.24 (m,
2H), 7.89 (d, 2H), 9.19 (s, 1H)。
[0327] 実施例 52 (82) :4—（3 カルボキシプロピル)一 8—（{4一 [4一（3—クロロフエノキシ） ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_カル ボン酸
TLC:Rf 0.25 (塩化メチレン：メタノール = 4:1)；
NMR (DMSO-d )： δ 0.76—1.29 (m, 4H)， 1.67—1.78 (m, 2H
6
), 1.82-1.95 (m， 4H)， 2.20—2.34 (m, 2H) , 3.98—4.18 (m , 4Η)， 4.63-4.77 (m， 1Η), 6.54 (d, 1H), 6.63—7.37 (m， 8H), 7.88 (d, 2H), 9.15 (brs, 1H)。
[0328] 実施例 52 (83) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[3_(2， 6—ジクロロフヱノキ シ）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2_ 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.66—1.81 (m, 2H) , 2.18-2.32 (m, 4H
6
), 3.20-3.28 (m， 2H) , 3.40—3.54 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) ,
4.30 (t, 2H), 4.97-5.02 (m， 1H), 6.59 (d, 1H), 6.76 (t , 1H)， 7.08 (d, 2H), 7.12-7.22 (m， 2H) , 7.44-7.51 (m， 2H) 7.85-7.94 (d, 2H) , 9.20 (s, 1H)。
[0329] 実施例 52 (84) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[3_(2， 6—ジメチルフエノ キシ）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.50 (塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.66—1.81 (m, 2H) , 2.13—2.24 (m, 8H
6
), 2.28 (t, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H) , 3.39—3.56 (m, 2H) , 3.90 (t, 2H), 4.30 (t, 2H) , 5.01 (t, 1H), 6.60 (d, 1H) , 6.77 (t, 1H), 6.85-6.94 (m, 1H), 6.96—7.03 (m, 2H) , 7.10 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.90 (d, 2H) , 9.21 (s, 1H)。
[0330] 実施例 52 (85) :4_(3 カルボキシプロピル) _8_({4_[4_(2, 6—ジフルオロフ工 ノキシ）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン 2 一力ルボン酸
TLC:Rf 0.27 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0· 5)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.62-2.01 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 3.
6
16-3.55 (m， 4H) , 4.04—4.23 (m， 4H) , 4.98 (t, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.77 (t, 1H)， 6.98—7.29 (m, 6H)， 7.88 (d, 2H ), 9.18 (s, 1H)。
[0331] 実施例 52 (86) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_({4_[4_(2， 6—ジクロロフヱノキ シ）ブトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸 TLC:Rf 0.34 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0· 5) ;
NMR (DMSO-d )： δ 1.61—2.08 (m, 6H) , 2.27 (t, 2H) , 3.
6
16-3.57 (m, 4H) , 3.97—4.26 (m, 4H) 4.98 (t, 1H) 6.59 ( d, 1H), 6.77 (t, 1H)， 7.06 (d, 2H) , 7.12-7.26 (m， 2H) , 7.49 (d， 2H), 7.89 (d， 2H) , 9. 19 (s, 1H)。
実施例 53
[0332] 4- (4ーメトキシ 4_ォキソブチル) _8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミ ノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸
実施例 30で製造した化合物（145mg)のイソプロパノール（ImL)—テトラヒドロフラ ン（ImL)溶液に 2M水酸化ナトリウム水溶液（0.126mL)を加え、氷冷下で 4時間、 室温で 11時間攪拌した。 2M塩酸（0.126mL)を加え、反応混合物を酢酸ェチルで 抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =99:1一 96 :4)で精製し、 目的物（lOlmg)を得た。
TLC:Rf 0.41 (塩化メチレン：メタノール = 85:15)；
NMR(CDC1 /CD OD)： δ 1.71—1.91 (m， 6H) , 2.35 (t, 2H) ,
3 3
2.65 (t, 2H), 3.14-3.31 (m， 2H) , 3.40—3.55 (m, 2H) , 3 .63 (s, 3H), 3.97 (t, 2H) , 4.70—4.75 (m, 1H)， 6.53 (d, 1H), ， 6.79 (t, 1H)， 6.91 (d， 2H) , 7. 10-7.26 (m, 5H) , 7.34 (d, 1H)， 7.85 (d, 2H)。
実施例 54
[0333] メチル 4_(8_[4_ (4 フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノー 2 [(フエニルスルホ ニル）ァミノ]カルボ二ルー 2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン 4_ィル）ブタ ノアート
実施例 53で製造した化合物（lOOmg)の塩ィ匕メチレン（2mL)溶液にベンゼンスル ホンアミド（29mg)、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピル)—カルポジイミド（42 mg)及び 4—ジメチルァミノピリジン（27mg)を加え、室温で 15時間攪拌した。反応混 合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液及び酢酸ェチルをカ卩え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸ェチル = 90： 10→塩化メチレン：メタノー ノレ = 97： 3— 80： 20)で精製し、 目的物（68mg)を得た。
TLC:Rf 0.57 (塩化メチレン：メタノール = 90:10)；
NMR(CD OD)： δ 1.63-1.93 (m， 6H)， 2.22-2.78 (m， 2H) ,
3
2.69 (t, 2H), 3.02-3.18 (m, 2H) , 3.30—3.34 (m, 1H)， 3. 49 (dd, 1H), 3.65 (s， 3H)， 4.05—4.10 (m, 2H) , 4.78 (t, 1H), 6.60 (dd, 1H)， 6.85 (t, 1H), 6.90—6.96 (m， 1H)， 7 .01 (d, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H) , 7.41-7.47 (m， 2H) , 7. 53-7.59 (m， 1H), 7.78-7.80 (m， 2H) , 7.95 (d， 2H)。
実施例 55
[0334] 4- (8-{ [4- (4-フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2_{ [ (フエニルスルホニル） ァミノ]カルボ二ル}_2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン 4 ィル）ブタン酸 実施例 7で製造した化合物の代わりに実施例 54で製造した化合物を用いて、実施 例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.43— 1.82(m, 6H) , 2.16 (t, 2H) , 2.64 (t
6
, 2H), 2.98-3.18 (m， 2H) , 3.24—3.42 (m， 2H) , 4.02—4.1 6 (m, 2H), 4.93-5.03 (m， 1H), 6.58—6.61 (m， 1H), 6.79 —6.89 (m， 2H), 7.05 (d, 2H) , 7.13—7.30 (m， 5H) , 7.50— 7.55 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.75 (d, 2H) , 7.94 (d, 2H) , 9.83 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 12.55 (brs, 1H)。
[0335] 実施例 55(1)—実施例 55 (21)
実施例 30で製造した化合物又はその代わりに相当する化合物、及びベンゼンスル ホンアミド又はその代わりに相当するスルホンアミド化合物を用いて、実施例 53→実 施例 54→実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得 た。
実施例 55 (1) :4-(2-({[ (2 メチルフエニル）スルホニル]アミノ }カルボニル) -8- {[4_(4_フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4-ベンゾォ キサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.36—1.61 (m, 2H) , 1.66—1.83 (m, 4H)
6
, 2.12 (t, 2H), 2.28 (s， 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2.96-3.15 ( m， 2H), 3.16—3.49 (m， 2H) , 4.02—4.15 (m, 2H) , 4.84—5. 13 (m, 1H)， 6.55-6.67 (m， 1H), 6.76-6.92 (m， 2H) , 7.0 5 (d, 2H), 7.11-7.60 (m， 8H) , 7.80—8. 10 (m， 3H)， 9.94 (s， 1H), 12.04 (s， 1H)， 12.62 (s, 1H)。
[0336] 実施例 55 (2) :4-(2-({[ (4—メチルフヱニル）スルホニル]アミノ }カルボニル)—8—
{[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4_ベンゾォ キサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.47 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.45—1.64 (m, 2H) , 1.66—1.87 (m, 4H)
6
, 2.17 (t, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.65 (t, 2H) , 2.97—3.14 ( m, 2H), 3.19-3.54 (m, 2H) , 3.95-4.22 (m, 2H) , 4.79-5. 07 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.76—6.96 (m, 2H) , 7.06 (d, 2H), 7.12-7.45 (m， 7H) , 7.63 (d， 2H)， 7.95 (d， 2H)， 9. 81 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 12.45 (s, 1H)。
[0337] 実施例 55 (3) :4—（2—（{[(2—クロ口フエニル）スルホニル]アミノ}カルボニル)一 8—
{[4_(4_フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4-ベンゾォ キサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.58 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.59—1.93 (m， 6H) , 2.17 (t, 2H) , 2.71 (t
3
, 2H), 2.99-3.09 (m， 1H), 3.14—3.35 (m， 2H) , 3.69 (dd, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.82 (s, 1H), 6.62-6.70 (m， 2H) , 6 .89 (t, 1H), 6.95 (d, 2H) , 7.14—7.34 (m, 4H)， 7.34—7.5 2 (m, 3H)， 7.74 (s， 1H), 7.93 (d, 2H) , 8.25 (d, 1H)。 [0338] 実施例 55 (4) :4—（2—（{[(3—クロ口フエニル）スルホニル]アミノ}カルボニル)一 8— {[4_(4_フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4-ベンゾォ キサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.62—1.94 (m， 6H) , 2.28 (t, 2H) , 2.71 (t
3
, 2H), 3.04-3.24 (m， 2H) , 3.29 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H) , 4.05 (t, 2H), 4.71-4.85 (m， 1H), 6.61 (t, 2H) , 6.89 ( t, 1H)， 6.97 (d, 2H), 7.12-7.42 (m， 5H) , 7.43-7.58 (m， 1H), 7.71 (s， 1H), 7.81 (d， 1H), 7.85—7.99 (m, 2H)。
[0339] 実施例 55 (5) :4_(2_({[(4_クロ口フエニル）スルホニル]アミノ}カルボニル) _8_
{[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4_ベンゾォ キサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.64 (m, 2H) , 1.73—1.75 (m, 4H)
6
, 2.21 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) , 3. 12—3.14 (m, 2H) , 3.30— 3.40 (m, 2H), 4.05—4.08 (m, 2H) , 4.72 (bs, 1H), 6.54 ( d, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.04 (d, 2H) , 7.10—7.38 (m, 6H) , 7.48-7.51 (m, 2H) , 7.71 (d, 2H) , 7.91 (d, 2H) , 9.41 ( bs, 1H), 12.06 (bs, 1H), 12.64 (bs, 1H)。
[0340] 実施例 55 (6) :4-(2-{ [ (メチルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4- (4-フエ ニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 4— ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.72-2.02 (m， 6H) , 2.40 (t, 2H) , 2.70 (t
3
, 2H), 3.13-3.22 (m， 1H), 3.21 (s， 3H) , 3.32-3.27 (m, 2H), 3.73 (dd, 1H)， 4.02 (t, 2H) , 4.87 (s， 1H)， 6.64 (t , 2H), 6.85 (t, 1H)， 6.93 (d， 2H) , 7. 15-7.24 (m, 2H) , 7.24-7.36 (m, 2H) , 7.80 (s， 1H), 7.88 (d, 2H)。 [0341] 実施例 55 (7) :4-(2-{ [ (ベンジルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4—（4- フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0. 30 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 73—1. 78 (m, 6H)， 2. 31 (t, 2H) , 2. 6
6
4 (t, 2H), 3. 30—3. 38 (m, 1H)， 3.45-3. 55 (m， 1H), 4.03- 4.05 (m, 2H), 4. 71 (s, 2H) , 5.06 (s， 1H), 6. 72 (d, 1H) , 6.83 (t, 1H)， 6. 93-7.05 (m， 3H) , 7. 14—7. 30 (m， 10H),
7. 80 (t, 2H), 9.68 (bs, 1H)， 11. 98 (bs， 1H), 12.09 (bs,
1H)。
[0342] 実施例 55 ( 8) : 4_ [ 8_ { [4_ (4_フエニルブトキシ)ベンゾィル]アミノ }—2— ( { [(トリ フルォロメチノレ）スルホ二ノレ]アミノ}カルボ二ノレ）_2， 3—ジヒドロ一4H—1, 4_ベンゾォ キサジン一 4一ィル]ブタン酸
TLC:Rf 0. 35 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1. 82-1.83 (m, 6H) , 2. 24-2. 26 (m, 2H) , 2
3
. 69 (t, 2H), 3.03—3.08 (m, 1H), 3. 31 (t, 2H) , 3.60—3. 6
4 (m, 1H), 3. 98-4.00 (m, 2H) , 4. 78 (s, 1H), 6.49—6. 53 (m, 1H), 6. 78-6. 80 (m, 1H), 6. 91 (d, 2H) , 7. 16—7. 20 ( m, 3H), 7. 26-7. 31 (m, 3H) , 7. 80 (d, 2H)。
実施例 55 (9) :4-(2-({[ (4ーメトキシフヱニル）スルホニル]アミノ}カルボニル) _8 —{[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾ ォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0. 52 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 52—1. 59 (m, 2H) , 1. 74—1. 76 (m, 4H)
6
, 2. 16-2. 20 (m， 2H) , 2. 54-2. 66 (m, 2H) , 3.06—3. 10 (m, 2H), 3. 24-3.42 (m， 2H) , 3.82 (s, 3H)， 4.07—4.09 (s， 2 H), 4. 96 (s, 1H)， 6. 63 (d, 1H)， 6. 80—6. 90 (m, 2H) , 7.0
5 (dd, 4H), 7. 15-7. 31 (m， 5H) , 7. 71 (d， 2H) , 7. 95 (d， 2H), 9.81 (bs, 1H), 12.06 (bs, 1H), 12.37 (bs, 1H)。
[0343] 実施例 55 (10) :4_(2_({[(6_メチル_2_ピリジニル）スルホニル]ァミノ}カルボニ ノレ)一 8_{[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.57—1.66 (m, 2H) , 1.74—1.75 (m, 4H)
6
, 2.20 (t, 2H), 2.37 (s， 3H) , 2.62-2.66 (m， 2H) , 3. 14 ( t, 2H), 3.39—3.33 (m， 2H) , 4.06—4.08 (m， 2H) , 4.95 (s,
1H), 6.62 (d, 1H), 6.81 (t, 1H)， 7.02-7.03 (m, 3H) , 7 .14-7.30 (m, 5H), 7.85— 7.94 (m， 4H) , 8.48 (s, 1H)， 9.68
(bs, 1H)， 12.06 (bs, 1H), 12.58 (bs, 1H)。
[0344] 実施例 55 ( 11 ) : 4_ (8_ { [4_ (4_フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ } _2_ {[(2- チェニルスルホニノレ）ァミノ]カルボ二ル}_2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジ ン 4 ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—1.66 (m, 2H) , 1.74—1.76 (m, 4H)
6
, 2.21 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) , 3. 10—3.14 (m, 2H) , 3.41- 3.47 (m, 2H), 4.07—4.08 (m, 2H) , 5.00 (s, 1H), 6.61 (d , 1H), 6.81 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.05 (d, 2H) , 7. 14- 7.31 (m, 6H), 7.66 (d, 1H), 7.94 (d, 2H) , 7.99 (d, 1H) , 9.79 (bs, 1H), 12.06 (bs, 1H), 12.64 (bs, 1H)。
[0345] 実施例 55 (12) :4-(2-({[ (4_クロ口— 3_ピリジニノレ）スルホニル]アミノ}カルボ二 ノレ）— 8— {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.66 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.52—1.60 (m, 2H) , 1.73—1.76 (m, 4H)
6
, 2.19 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) , 3.04—3.13 (m, 2H) , 3.41- 3.45 (m, 2H), 4.07—4.09 (m, 2H) , 5.01 (s， 1H), 6.60 (d , 1H), 6.80-6.92 (m, 2H) , 7.06, 2H) , 7.15-7.31 (m, 5H ), 7.72 (d, 1H), 7.94 (d, 2H) , 8.11 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.81 (bs, 1H), 12.10 (bs, 1H), 12.70 (bs, 1H)。
[0346] 実施例 55 (13) : 4_ (2_ ( { [ (3_メチルフエニル）スルホニル]アミノ}カルボニル) _8 — {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾ ォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.50—1.57 (m, 2H) , 1.75—1.77 (m, 4H)
6
, 2.16 (t, 2H), 2.33 (s， 3H) , 2.65 (t, 2H) , 3.03—3.09 ( m， 2H), 3.39-3.45 (m， 2H) , 4.07—4.09 (m, 1H)， 5.00 (s , 1H)， 6.50—6.63 (m， 1H), 6.80—6.85 (m， 2H) , 7.06 (d， 2H), 7.16-7.31 (m， 5H) , 7.39—7.50 (m, 2H) , 7.53-7.57 (m, 2H), 7.96 (d, 2H) , 9.88 (bs, 1H), 12.06 (bs, 1H), 12.50 (bs, 1H)。
[0347] 実施例 55 (14) :4_(2_{ [ (ェチルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4- (4-フ ェニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン 4 ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.68 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.06 (t, 3H) , 1.73-1.75 (m, 6H) , 2.2
6
8 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.24 (t, 2H) , 3.37—3.31 (m, 2H ), 3.54 (dd, 2H), 4.07 (t, 2H) , 5.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.82 (t, 1H)， 6.90 (t, 1H)， 7.04 (d， 2H) , 7. 14—7.3 0 (m, 5H), 7.92 (d, 2H) , 9.82 (bs, 1H)， 12.01 (bs, 1H), 12.08 (bs, 1H)。
[0348] 実施例 55 ( 15 ) : 4_ { 8_ { [4_ (4_フエニルブトキシ)ベンゾィル]アミノト 2_ [ ( { [ ( E)_2_フヱニルビニル]スルホ二ル}ァミノ）カルボ二ル]— 2， 3—ジヒドロ—4H—1, 4- ベンゾォキサジン一 4ーィル }ブタン酸
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1. 64—1. 74 (m, 6H) , 2. 20 (t, 2H) , 2. 6
6
5 (t, 2H), 3. 19 (t, 2H), 3. 31—3. 56 (m, 1H), 3.48 (dd, 1 H), 4.06-4.05 (m, 2H) , 4. 99 (s, 1H), 6. 62 (d, 1H), 6. 8 0 (t, 1H)， 6. 95 (d, 1H)， 7.02 (d, 2H) , 7. 20—7. 33 (m, 5 H)， 7. 38-7. 58 (m， 5H) , 7. 69-7. 72 (m， 2H) , 7. 92 (d， 2H ), 9. 73 (bs, 1H)， 12.06 (bs， 1H), 12. 24 (bs, 1H)。
[0349] 実施例 55 (16) :4-(2-({[(l, 2—ジメチル— 1H_イミダゾーノレ _4_ィル）スルホ二 ノレ]アミノ}カルボ二ル)— 8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2， 3—ジ ヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン薛
TLC:Rf 0.46 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 65—1. 75 (m, 6H)， 2. 22-2. 24 (m, 2H)
6
, 2. 25 (s, 3H)， 2. 65 (t, 2H) , 3. 19 (t, 2H) , 3. 31—3. 35 ( m, 2H), 3. 57 (s, 3H) , 4. 06—4.07 (m, 2H) , 4. 83 (s, 1H),
6. 59 (d, 1H), 6. 79 (t, 1H), 7.05 (t, 2H) , 7.04—7. 11 (m , 1H), 7. 14-7. 30 (m, 5H) , 7. 75-7. 81 (m, 1H), 7. 92 (d,
2H), 9. 58 (bs, 1H), 12. 11 (bs, 2H)。
[0350] 実施例 55 (17) :4-(2-({[(3, 5—ジメチルー 4一イソォキサゾリル）スルホニル]アミ ノ}カルボ二ル)— 8-{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ—
4H— 1, 4_ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン
TLC:Rf 0. 56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 51—1. 58 (m, 2H) , 1. 74—1. 76 (m, 4H)
6
, 2.04 (s, 3H)， 2. 17 (t, 2H) , 2. 54 (s， 3H)， 2. 65 (t, 2H ), 3.09 (t, 2H), 3. 31-3. 24 (m， 1H), 3. 50 (dd, 1H)， 4. 0 8 (t, 1H)， 5. 11 (s, 1H)， 6. 64 (d, 1H)， 6. 75—6. 78 (m， 1 H), 6.83 (t, 1H), 7.05 (d, 2H) , 7. 15—7. 31 (m， 5H) , 7. 9 5 (d, 2H), 10.04 (bs, 1H)， 12. 05 (bs, 1H), 12. 88 (bs, 1 H)。
[0351] 実施例 55 ( 18 ) : 4_ { 8_ { [4_ (4_フエニルブトキシ)ベンゾィル]アミノ }—2— [({[4 —(トリフルォロメチル）フエニル]スルホ二ノレ }ァミノ）カルボ二ル]— 2, 3—ジヒドロ一 4H
_1, 4一べンゾォキサジン一 4ーィル }ブタン酸
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.50—1.56 (m, 2H) , 1.74—1.76 (m, 4H)
6
, 2.15 (t, 2H), 2.65 (t, 2H) , 3.02—3.04 (m, 2H) , 3.30— 3.44 (m, 2H), 4.07—4.08 (m, 2H) , 5.02 (s， 1H), 6.58 (d , 1H)， 6.82 (t, 1H)， 6.85—6.90 (m, 1H)， 7.06 (d, 2H) , 7.15-7.30 (m, 5H) , 7.91-7.97 (m， 6H) , 9.85 (bs, 1H)， 1 2.05 (bs, 1H), 12.87 (bs, 1H)。
[0352] 実施例 55 (19) : 4_ (2_ ( { [ (4_tert_ブチルフエニル）スルホニル]アミノ}カルボ二 ノレ）— 8— {[4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4— ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.27 (s, 9H) , 1.56—1.72 (m, 2H) , 1.7
6
4-1.76 (m, 4H), 2.18 (t, 2H) , 2.65 (t, 2H) , 3.01—3.11 ( m, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H) , 4.07—4.08 (s, 2H) , 4.95 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.85—6.98 (m, 1H), 7
.06 (d, 2H), 7.15-7.30 (m, 5H) , 7.50-7.53 (m, 2H) , 7.
66 (d, 2H), 7.94 (d, 2H) , 9.80 (bs, 1H), 12.05 (bs, 1H)
, 12.47 (bs, 1H)。
[0353] 実施例 55 (20) :4_(2_{ [ (tert—ブチルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4-
(4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4_ベンゾォキサジ ン一 4一ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.57 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 18 (s, 9H)， 1.70—1.78 (m， 6H) , 2.2
6
6-2.31 (m， 2H), 2.61-2.67 (m， 2H) , 3. 19—3.25 (m， 2H) ,
3.32-3.38 (m, 1H)， 3.55-3.58 (m, 1H), 4.07-4.08 (m， 2H), 5.09 (s, 1H)， 6.64—6.68 (m, 1H)， 6.81—6.84 (m， 2 H), 7.03 (d, 2H), 7.15-7.31 (m, 5H)， 7.92 (d， 2H)， 9.8 5 (bs, 1H), 11.59 (bs, 1H), 12.07 (bs, 1H)。
[0354] 実施例 55 (21) :4_(8_{ (E)-2_[4_(4-フエニルブトキシ）フエニル]ビニル卜 2 —{ [(フエニルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキ サジン一 4_ィル）ブタン酸
TLC:Rf 0.29(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 95:5:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.56—1.78 (m, 6H)， 2.23 (t, 2H) , 2.5
6
9-2.63 (m， 2H), 3.15—3. 18 (m， 2H) , 3.30—3.42 (m, 2H) ,
3.92-4.02 (m, 2H) , 4.81—4.90 (m, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.73(t, 1H)， 6.88—6.93 (m, 3H)， 7.04 (d, 1H)， 7.10—7.3 0 (m, 6H)， 7.40 (d, 2H) , 7.56-7.61 (m， 2H) , 7.66-7.71 (m, 1H), 7.90 (d, 2H) , 12.08 (brs, 1H)， 12.46 (brs, 1H
)0
実施例 56
[0355] 4-{4-[ (メチルスルホニル）ァミノ]一 4_ォキソブチル卜 8_{ [4_(4_フエニルブト キシ）ベンゾィル]アミノ}— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸
実施例 53で製造した化合物の代わりに実施例 33で製造した化合物、及びべンゼ ンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを用いて、実施例 54→実施例 8と同 様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.31 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.74—2.08 (m， 6H) , 2.20-2.40 (m， 2H) , 2
3
.69 (t, 2H), 2.93-3.05 (m, 1H)， 3.20 (s, 3H)， 3.34—3.5 5 (m, 2H), 3.66-3.74 (m， 1H), 4.02 (t, 2H) , 4.92—4.98 (m, 1H), 6.55-6.61 (m, 1H), 6.80—6.99 (m, 2H) , 6.94 ( d, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H) , 7.85 (d, 2H) , 7.95 (brs, 1H
)0
実施例 57 [0356] 4- (3-カルボキシプロピル) -7_{ (E) -2- [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビ 二ル}— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
2—ヒドロキシ— 3_ニトロべンズアルデヒドの代わりに 3—ヒドロキシー 4_ニトロべンズァ ノレデヒド、及び 1_ (クロロメチル）_4—メトキシベンゼンの代わりに（ブロモメチル）ベン ゼンを用いて、実施例 42→実施例 43→実施例 44→実施例 45→実施例 6→実施例 28→実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.33 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.48—1.86 (m, 6H)， 2.26 (t, 2H) , 2.5
6
4-2.70 (m， 2H), 3.06—3.60 (m， 4H)， 3.85—4.17 (m, 2H) , 4.85 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.81—7.02 (m， 5H) , 7.10—7
.32 (m, 6H)， 7.42 (d, 1H)。
[0357] 実施例 57(1)—実施例 57 (39)
トリフエニル [4_ (4_フエニルブトキシ）ベンジル]ホスホニゥムクロライドの代わりに 相当する化合物を用いて、実施例 43→実施例 44→実施例 45→実施例 6→実施例
28→実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 実施例 57 ( 1 )： 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ ( 5_フエ二ルペン チル）ォキシ]フエ二ル}ビニル）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ノレボン酸
TLC:Rf 0.48(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 9:1:0· 05);
NMR(DMSO-d )： δ 1.25—1.49 (m, 2H) , 1.54—1.85 (m, 6H)
6
, 2.13-2.34 (m, 2H) , 2.54—2.71 (m, 2H) , 3.02—3.27 (m,
2H), 3.45 (d, 2H), 3.96 (t, 2H) , 4.98 (t, 1H), 6.63 (d d, 1H), 6.75 (dd, 1H)， 6.86—7.01 (m, 3H)， 7.03—7.31 (m ， 7H), 7.37-7.52 (m， 2H) , 12.22 (s， 2H)。
[0358] 実施例 57 (2) :4_(3_カルボキシプロピル )_8_{ (E)_2_[4_(4_フエノキシブト キシ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸
TLC:Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (quintet, 2H) , 1.84—1.88 (m, 4H) ,
6
2.26 (t, 2H), 3.22—3.30 (m, 2H) , 3.42—3.44 (m, 2H) , 4 .02—4.04 (m, 4H), 4.83 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.88—6.94 (m， 6H)， 7. 10 (d， 1H)， 7.23—7.30 (m, 3 H), 7.43 (d, 2H), 12.60 (bs, 2H)。
[0359] 実施例 57 (3) :4_(3_カルボキシプロピル )_8_{ (E)_2_[4_(3_フエニルプロボ キシ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.73 (quintet, 2H) , 2.01 (quintet, 2H) ,
6
2.27 (t, 2H), 2.74 (t, 2H) , 3.21-3.26 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H), 3.97 (t, 2H), 4.98 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.75 (t
, 1H), 6.91—6.95 (m, 3H) , 7.07—7.31 (m, 7H) , 7.43 (d, 2H), 12.28 (bs, 2H)。
[0360] 実施例 57 (4) :4- (3-カルボキシプロピル) -8_{ (E)_2-[4_(2, 3_ジヒドロ- 1H
—インデン— 2—ィルメトキシ）フエニル]ビニル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキ サジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (quintet, 1H), 2.27 (t, 2H) , 2.71
6
-2.94 (m, 3H), 3.04—3. 12 (m, 2H) , 3.21—3.25 (m, 2H) ,
3.45 (d, 2H), 3.99 (d, 2H) , 4.98 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.93—6.96 (m， 3H) , 7.04—7.14 (m, 3H)， 7
.19-7.24 (m, 3H) , 7.43 (d, 2H) , 12.34 (bs, 2H)。
[0361] 実施例 57 ( 5) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ ( 7—ク口口— 2_キノ リニル）メトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2— 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.72 (quintet, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 3.20 —3.25 (m, 2H), 3.43 (d, 2H) , 4.83 (s, 1H), 5.38 (s, 2H ), 6.61 (d, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05—7.12 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.46 (d, 2H) , 7.65 (dd, 1H), 7. 71 (d, 1H)， 8.05 (d, 2H) , 8.46 (d, 1H)， 12.61 (bs， 2H)。
[0362] 実施例 57 (6) :4_(3_カルボキシプロピル )_8_{ (E)_2_[4_({3_[ (7—クロ口 _2 —キノリニル）メトキシ]ベンジル }ォキシ）フエニル]ビュル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4 —ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.70—1.77 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.2
6
1-3.30 (m， 2H), 3.46 (d, 2H) , 5.00 (t, 1H)， 5.08 (s， 2 H), 5.38 (s, 2H), 6.64 (d, 1H)， 6.76 (t, 1H), 6.93—6.95
(m, 3H), 6.99-7.15 (m， 4H) , 7.24 (d, 1H), 7.31 (t, 1H ), 7.39 (d， 2H), 7.65 (dd, 1H)， 7.69 (d， 1H)， 8.03—8.07
(m, 2H), 8.44 (d, 1H), 12.06 (bs, 1H), 13.09 (bs, 1H)。
[0363] 実施例 57 (7) :4- (3-カルボキシプロピル) -8_{ (E)_2-[4_(2, 3_ジヒドロ- 1H —インデン— 2—ィルォキシ）フエニル]ビニル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキ サジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.34 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0· 5)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.62—1.81 (m, 2H) 2.27 (t, 2H) , 2.9
6
6-3.07 (m, 2Η), 3.13—3.58 (m, 6H) , 4.89—5.05 (m, 1H), 5. 15—5.34 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.89—6 .98 (m, 3H)， 7.03-7.21 (m, 3H)， 7.21-7.33 (m， 3H) , 7.
45 (d, 2H)。
[0364] 実施例 57 (8) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_((E)_2_{4_[3_(2, 3—ジヒドロ —1H_インデン—2—ィル）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4— ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.55-1.64 (m, 2H) , 1.70—1.82 (m, 4H) , 2.27 (t, 2H), 2.38—2.59 (m, 3H) , 3.02 (dd, 2H) , 3.21 —3.30 (m, 2H), 3.44—3.45 (m, 2H) , 4.00 (t, 2H) , 4.97—4 .98 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.91—6.94 (m, 3H), 7.07-7.28 (m， 6H) , 7.43 (d, 2H) , 12.54 (bs, 2H)。
[0365] 実施例 57(9) :8_((E)_2_{4_[4_ (ベンジルォキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビニル） —4— (3—カルボキシプロピル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸ェチル =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.80 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 3.2
6
1-3.29 (m， 2H), 3.45—3.51 (m， 4H)， 3.99 (t, 2H) , 4.46 (s， 2H), 4.99 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.76 (t, 1H)， 6.92 (dd, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.26-7.46 (m， 8 H), 12.45 (bs, 2H)。
[0366] 実施例 57 ( 10 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ ( 5—フエノキシぺ ンチノレ）ォキシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）一3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_ 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.41—1.64 (m, 2H) , 1.70—1.85 (m, 6H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.99 (q, 4H), 4.97 (t, 1H), 6.63 (dt, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.8 8—6.95 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 7.22—7.29 (m, 3H) , 7.43 (d, 2H), 12.48 (bs, 2H)。
[0367] 実施例 57 ( 11 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [4— ( 3—メトキシフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.78 (m, 2H) , 1.84—1.99 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.21-3.26 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.71 (s, 3H), 4.01-4.05 (m, 4H) , 4.97 (d, 1H), 6.48—6.53 (m , 3H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 7. 10 (d, 1H), 7. 18 ( t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.44 (d, 2H) , 12.45 (bs, 2H)。
[0368] 実施例 57 (12)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_{4_[4_ (4_メトキシフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.55(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.78 (m, 2H) , 1.79—1.89 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.16-3.28 (m， 2H) , 3.41—3.49 (m， 2H) , 3.68 (s, 3H), 3.90—3.99 (m， 2H) , 3.99—4.08 (m， 2H) , 4. 98 (t, 1H)， 6.63 (d， 1H)， 6.75 (t, 1H), 6.81—6.86 (m， 4 H), 6.89-6.97 (m, 3H)， 7.10 (d, 1H)， 7.25 (d， 1H)， 7.4 4 (d, 2H)。
[0369] 実施例 57 ( 13 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8—（（E) _2_ { 4_ [4_ ( 3—メチルフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビニル）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4一べンゾォキサジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m 2H) , 1.84—1.86 (m, 4H) ,
6
2.27 (s, 3H), 2.27 (t, 3H) , 3.21—2.25 (m, 2H) , 3.44 (d , 2H), 3.97-4.04 (m, 4H) , 4.95 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.69-6.77 (m, 4H) , 6.92—6.95 (m, 3H) , 7.07-7. 16 (m, 2 H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 2H) , 12.60 (bs, 2H)。
[0370] 実施例 57 (14) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_((E)_2_{4_[4_(3_フルォロ フエノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m, 2H) , 1.85—1.87 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.21-3.27 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.03— 4.05 (m, 4H), 4.96 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.70—6.83 (m , 4H), 6.92—6.95 (m, 3H) , 7.10 (d, 1H), 7.23—7.33 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 12.61 (bs, 2H)。
[0371] 実施例 57 ( 15 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [4— ( 2—メチルフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.81 (m, 2H) , 1.83—1.94 (m, 4H)
6
, 2.13 (s, 3H)， 2.27 (t, 2H) , 3.17—3.30 (m， 2H) , 3.45 ( d, 2H), 3.96-4. 11 (m， 4H)， 4.99 (t, 1H), 6.63 (d, 1H),
6.75 (t, 1H), 6.81 (t, 1H)， 6.87—6.98 (m, 4H) , 7.05—7 .17 (m, 3H)， 7.25 (d, 1H)， 7.43 (d, 2H)。
[0372] 実施例 57 ( 16 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [4_ (4_フルォロ フエノキシ）ブトキシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ） 3, 4—ジヒドロ 2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.80 (m, 2H) , 1.78—1.93 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.15—3.31 (m, 2H) , 3.38—3.49 (m, 2H) , 3.91-4.11 (m, 4H) , 4.74—4.86 (m, 1H), 6.61 (d, 1H), 6 .72 (t, 1H), 6.87-6.97 (m, 5H) , 7.04—7.15 (m, 3H) , 7.2 5 (d, 1H), 7.43 (d, 2H)。
[0373] 実施例 57 (17)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_{4_[4_ (4—メチルフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.47(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.79 (m, 2H) , 1.81—1.90 (m, 4H)
6
, 2.21 (s, 3H)， 2.27 (t, 2H) , 3.18—3.28 (m， 2H) , 3.44 ( d, 2H), 3.92-4. 10 (m， 4H)， 4.96 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 6.81 (d, 2H) , 6.90—6.97 (m, 3H) , 7.03—7 .14 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (d, 2H)。
[0374] 実施例 57 ( 18 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8—（（E) _2_ { 4_ [4_ ( 2—メトキシフ エノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.46(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.81 (m, 2H) , 1.82—1.93 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.17-3.29 (m， 2H) , 3.41—3.53 (m， 2H) , 3.73 (s, 3H), 3.95—4.10 (m， 4H) , 4.92—4.98 (m， 1H)， 6. 62 (d, 1H)， 6.74 (t, 1H)， 6.83—6.99 (m, 7H) , 7.09 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)0
[0375] 実施例 57 (19) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_( (E)_2_{4_[4_(2_フルォロ フエノキシ）ブトキシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）_3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.53(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.79 (m, 2H) , 1.81—1.95 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.17—3.29 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.00— 4.16 (m, 4H), 4.98 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H),
6.87-6.99 (m, 4H) , 7.06—7.21 (m, 4H) , 7.24 (d, 1H), 7.43 (d, 2H)。
[0376] 実施例 57 ( 20 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ [ (E) _2_ (4_ { 4_ [ 2_ (メチルス ルファニル）フエノキシ]ブトキシ }フエニル）ビュル]— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベン ゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.76 (m, 2H) , 1.85—1.93 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.35 (s， 3H) , 3.21—3.26 (m， 2H) , 3.36— 3.38 (m, 2H), 4.04—4.09 (m, 4H)， 4.99 (t, 1H)， 6.63 (d , 1H)， 6.75 (t, 1H)， 6.92—6.97 (m, 5H) , 7.07-7.14 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.43 (d, 2H) , 12.11 (bs, 1H), 12.99 (bs, 1H)。
[0377] 実施例 57 (21) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_( (E)_2-{4-[3_(4-クロロフヱ ニル）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2 —カルボン酸
TLC:Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.00 (quintet, 2H) ,
6
2.27 (t, 2H), 2.73 (t, 2H) , 3.21-3.26 (m, 2H) , 3.44 (d , 2H), 3.96 (t, 2H), 4.99 (t, 1H), 6.63 (t, 1H)， 6.75 ( t, 1H)， 6.90-6.95 (m， 3H) , 7.10 (d, 1H), 7.22-7.34 (m，
5H), 7.43 (d, 2H), 12.14 (bs, 1H)， 12.94 (bs, 1H)。
[0378] 実施例 57 ( 22 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ (4—メトキシフ ェニノレ）プロポキシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）一3, 4—ジヒドロ _2H_1, 4_ベンゾォキサジン _2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.76 (m, 2H) , 1.97 (quintet, 2H) ,
6
2.27 (t, 2H), 2.67 (t, 2H) , 3.21—3.26 (m, 2H) , 3.45 (d , 2H), 3.70 (s, 3H), 3.95 (t, 2H) , 4.99 (t, 1H), 6.63 ( d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.83 (t, 2H) , 6.90—6.95 (m, 3H) ,
7.07-7.15 (m, 3H) , 7.25 (d, 1H), 7.43 (d, 2H) , 12.07 (bs, 1H), 12.94 (bs, 1H)。
[0379] 実施例 57 ( 23 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ ( 3—メチルフ エノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.15 (quintet, 2H) ,
6
2.25 (s, 3H)， 2.22-2.29 (m, 2H) , 3.21—3.26 (m， 2H) , 3 .45 (d, 2H), 4.07-4.15 (m, 4H) , 4.98 (t, 1H)， 6.63 (d, 1H), 6.71-6.77 (m, 4H) , 6.93—6.96 (m, 3H) , 7.07-7.17 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H) , 12.65 (bs, 2H)。
[0380] 実施例 57 ( 24) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ ( 3_フルォロ フエノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジ ン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.16 (quintet, 2H) ,
6
2.27 (t, 2H), 3.21-3.26 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.11—4 .17 (m, 4H)， 4.98 (s, 1H), 6.63 (d, 1H)， 6.72—6.86 (m，
4H), 6.85—6.96 (m， 3H) , 7.10 (d, 1H), 7.23-7.34 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 12.54 (bs, 2H)。
[0381] 実施例 57 ( 25 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8—（（E) _2_ { 4_ [ 3_ ( 3—メトキシフ エノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビニル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.15 (quintet, 2H) ,
6
2.26 (t, 2H), 3.21—3.25 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H) , 3.71 (s , 3H), 4.12 (q, 4H) , 4.97 (t, 1H), 6.49—6.54 (m, 3H) , 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.92—6.96 (m, 3H) , 7.07-7. 29 (m, 3H), 7.44 (d, 2H) , 12.49 (bs, 2H)。
[0382] 実施例 57 ( 26 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ (4—メチルフ エノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.79 (m, 2H) , 2.09—2.19 (m, 2H)
6
, 2.21 (s, 3H)， 2.27 (t, 2H) , 3.19—3.29 (m， 2H) , 3.45 ( d, 2H), 4.04-4. 17 (m， 4H)， 5.00 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.83 (d, 2H) , 6.91—6.99 (m, 3H) , 7.03—7 .15 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)。
[0383] 実施例 57 ( 27 ) : 4_ ( 3—カルボキシプロピル) _8—（（E) _2_ { 4_ [ 3_ ( 2—メチルフ エノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.65(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.79 (m, 2H) , 2.14 (s， 3H) , 2.1
6
6-2.23 (m， 2H), 2.27 (t, 2H) , 3.19—3.28 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H), 4.12 (t, 2H), 4.17 (t, 2H) , 5.00 (t, 1H), 6.64
(d, 1H), 6.75 (t, 1H)， 6.82 (t, 1H), 6.91—6.99 (m， 4H) , 7.06-7.17 (m， 3H)， 7.25 (d， 1H)， 7.44 (d， 2H)。
[0384] 実施例 57 ( 28 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル） _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ (4—フルォロ フエノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビニル）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジ ンー 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.80 (m, 2H) , 2.08—2.22 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.17—3.28 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.06— 4.17 (m, 4H), 4.93—5.02 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t , 1H), 6.90-7.01 (m, 5H) , 7.04-7. 16 (m, 3H) , 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)。
[0385] 実施例 57 ( 29 ) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [ 3_ (4—メトキシフ エノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン _2_カルボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.81 (m, 2H) , 2.04-2.20 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.15—3.30 (m， 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.68 (s， 3H)， 4.06 (t, 2H), 4.09—4. 17 (m， 2H) , 4.91—5.02 (m , 1H)， 6.63 (dd, 1H), 6.75 (t, 1H)， 6.79—6.99 (m， 7H) , 7. 10 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.44 (d, 2H)。
[0386] 実施例 57 (30) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_( (E)_2-{4-[3_(3-クロロフヱ ノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビエル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4—べンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.76 (m, 2H) , 2.16 (quintet, 2H) ,
6
2.26 (t, 2H), 3.19-3.25 (m， 2H) , 3.43—3.44 (m, 2H) , 4 .14 (q, 4H)， 4.92—4.94 (m, 1H), 6.62 (d, 1H)， 6.74 (t,
1H), 6.92-7. 12 (m， 7H) , 7.23-7.32 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H), 12.59 (bs, 2H)。
[0387] 実施例 57 (31) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_( (E)_2_{4_[2_(2, 3—ジヒド 口— 1H—インデン— 2_ィル）エトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4— ベンゾォキサジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.77 (m, 2H) , 1.89—1.95 (m, 2H)
6
, 2.27 (t, 2H), 2.48-2.67 (m, 3H) , 2.99—3.07 (m, 2H) , 3.21—3.26 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 4.98 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.94—6.97 (m, 3H) , 7 .08-7.29 (m, 6H), 7.45 (d, 2H) , 12.58 (bs, 2H)。
[0388] 実施例 57 (32) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_{ (E)-2_[4_(3-フエノキシプロ ポキシ）フエニル]ビュル }_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボ ン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.82 (m, 2H) , 2.08-2.32 (m, 4H)
6
, 3.09-3.52 (m， 4H)， 4.07—4.18 (m, 4H)， 4.77—4.98 (m,
1H), 6.62 (d, 1H), 6.73 (t, 1H)， 6.86—7.00 (m, 6H) , 7 .09 (d, 1H)， 7.21-7.32 (m, 3H) , 7.44 (d, 2H)。
[0389] 実施例 57 (33) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_( (E)_2_{4_[3_(2_クロ口フエ ノキシ）プロポキシ]フエ二ル}ビエル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4—べンゾォキサジン 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.36 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0.5);
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.81 (m, 2H) , 2.11-2.34 (m, 4H)
6
, 3.11-3.55 (m， 4H)， 4.09—4.29 (m, 4H)， 4.93 (t, 1H), 6.58—6.66 (m, 1H)， 6.74 (t, 1H)， 6.88—7.00 (m, 4H)， 7. 10 (d, 1H)， 7.14-7.35 (m， 3H) , 7.36-7.50 (m， 3H)。
[0390] 実施例 57 ( 34) : 4_ ( 3_カルボキシプロピル) _8_ ( (E) _2_ { 4_ [4— ( 2—クロロフヱ ノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2 —カルボン酸
TLC:Rf 0.31 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.80 (m, 2H) , 1.83—1.96 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.19—3.26 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 4.02— 4.17 (m, 4H), 4.95 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.75 (t, 1H),
6.89—6.99 (m, 4H) , 7.03—7.34 (m, 4H) , 7.36-7.48 (m, 3H), 12.49 (bs, 2H)。
[0391] 実施例 57 (35) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_( (E)_2-{4-[4_(3-クロロフヱ ノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビエル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン 2 一力ルボン酸
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.79 (m, 2H) , 1.73—1.86 (m, 4H)
6
, 2.27 (t, 2H), 3.19-3.26 (m， 2H) , 3.44 (d, 2H) , 3.95— 4.12 (m, 4H)， 4.93 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.74 (t, 1H)，
6.85-7.04 (m, 6H)， 7.09 (d, 1H)， 7.20-7.34 (m, 2H) , 7.44 (d, 2H), 12.43 (bs, 2H)。
[0392] 実施例 57 (36) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_( (E)_2_{4_[4_(2, 6—ジクロ ロフエノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジ ン一 2_カルボン酸 TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1) ;
NMR (DMSO-d )： δ 1.62—1.81 (m, 2H) , 1.86—2.00 (m, 4H
6
), 2.27 (t, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H) , 3.45 (d, 2H) , 3.97 -4.15 (m， 4H), 4.97 (t, 1H)， 6.63 (d, 1H)， 6.75 (t, 1H) , 6.93-6.95 (m， 1H)， 6.94 (d， 2H) , 7. 10 (d， 1H)， 7. 16 (dd, 1H)， 7.26 (d， 1H)， 7.44 (d， 2H) , 7.49 (d， 2H) , 12.
65 (bs， 2H)。
[0393] 実施例 57 (37) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_((E)_2_{4_[4_(2, 6—ジメチ ルフエノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジ ン一 2_カルボン躁
TLC:Rf 0.32 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.63—1.80 (m, 2 H)， 1.81—2.02 (m, 4H
6
), 2.21 (s, 6H), 2.27 (t, 2H) , 3.19—3.27 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.07 (t, 2H) , 4.93 (t, 1H), 6.63
(d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.83—7.05 (m, 6H) , 7.26 (d, 1H ), 7.10 (d, 1H), 7.44 (d, 2H) , 12.58 (bs, 2H)。
[0394] 実施例 57 (38) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（（E)— 2— {4一 [4一（2—クロロー 6 —メチルフエノキシ）ブトキシ]フエ二ル}ビエル）—3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォ キサジン一 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90:10:1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.66—1.80 (m, 2H) , 1.85—2.02 (m, 4H
6
), 2.27 (s, 3H)， 2.25-2.29 (t, 2H) , 3. 18— 3.26 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H), 3.93 (t, 2H) , 4.07 (t, 2H) , 4.90 (t, 1H ), 6.63 (d, 1H), 6.74 (t, 1H)， 6.88—7.34 (m， 8H) , 7.44 (d, 2H), 12.50 (bs, 2H)。
[0395] 実施例 57 (39) :4_(3_カルボキシプロピル）— 7_{ (E)_2_[4_(4—フヱニルエト キシ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン 酸 TLC:Rf 0.26 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:0· 5) ;
NMR (DMSO-d )： δ 1.59—1.82 (m, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 3.
6
03 (t, 2H), 3. 17-3.28 (m, 2H) , 3.44 (d, 2H) , 4.20 (t, 2 H), 4.91-5.03 (m, 1H)， 6.57—6.67 (m, 1H)， 6.75 (t, 1H) , 6.88—6.98 (m， 3H)， 7.09 (d， 1H)， 7. 15-7.37 (m, 7H) , 7.43 (d， 2H)。
実施例 58
[0396] 4— (3—カルボキシプロピル)— 8— { 2- [4- (4—フエノキシブトキシ）フエニル]ェチル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸
トリフエニル [4_(4_フエニルブトキシ）ベンジル]ホスホニゥムクロライドの代わりにト リフエニル [4— (4—フエノキシブトキシ）ベンジル]ホスホニゥムクロライドを用いて、実 施例 43→実施例 44→実施例 45→実施例 6→実施例 28→実施例 47→実施例 48 →実施例 49と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.71 (quintet, 2H) , 1.81—1.87 (m, 4H) ,
6
2.25 (td, 2H), 2.67-2.89 (m, 4H) , 3.18—3.23 (m, 2H) , 3.36-3.40 (m, 2H) , 3.98—4.03 (m， 4H) , 4.78 (t, 1H)， 6. 38 (dd, 1H), 6.54—6.64 (m， 2H) , 6.81 (d， 2H) , 6.88—6.9 3 (m, 3H)， 7.11 (d, 2H) , 7.24-7.29 (m， 2H) , 12.55 (bs,
2H)0
[0397] 実施例 58(1)—実施例 58 (17)
トリフエニル [4_ (4—フエニルブトキシ）ベンジル]ホスホニゥムクロライドの代わりに 相当する化合物を用いて、実施例 43→実施例 44→実施例 45→実施例 6→実施例 28→実施例 47→実施例 48→実施例 49と同様の操作をして、以下の物性値を有す る本発明化合物を得た。
実施例 58 (1) :4一（3—カルボキシプロピル)一 8— { 2— [4一（3—フエニルプロポキシ） フエニル]ェチノレ }_3, 4—ジヒドロ一2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.55 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.78 (m, 2H) , 1.94—2.03 (m, 2H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.67—2.85 (m, 6H) , 3.21 (t, 2H) , 3.42 ( t, 2H), 3.91 (t, 2H), 4.92 (t, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.56 -6.66 (m， 2H), 6.80 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.15-7.30 ( m， 5H), 12.34 (bs, 2H)。
[0398] 実施例 58 (2) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_{2_[4_(2， 3—ジヒドロ _1H_イン デン _2_ィルメトキシ）フエニル]ェチル }_3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジ ン一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0.54 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.71 (quintet, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 2.66
6
—2.90 (m， 7H), 3.03—3. 10 (m， 2H) , 3.21 (t, 2H) , 3.42 ( t, 2H), 3.92 (d, 2H), 4.91 (t, 1H)， 6.40 (dd, 1H)， 6.55 —6.66 (m, 2H), 6.83 (d, 2H) , 7.08—7. 14 (m, 4H) , 7. 19— 7.23 (m, 2H), 12.36 (bs, 2H)。
[0399] 実施例 58 (3) :4_(3 カルボキシプロピル) _8_(2_{4_[3_(2, 3—ジヒドロー 1H —インデン— 2 ィル）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベン ゾォキサジン 2—力ルボン酸
TLC:Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.55—1.60 (m, 2H) , 1.69—1.80 (m, 4H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.39—2.58 (m, 3H) , 2.66—2.84 (m, 4H) , 3.01 (dd, 2H), 3.19 (t 2H) , 3.40—3.41 (m, 2H) , 3.93 (t,
2H), 4.80-4.81 (m， 1H), 6.38 (d, 1H), 6.54—6.64 (m, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.06—7.18 (m， 6H)， 12.50 (bs, 2H)。
[0400] 実施例 58 (4) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_(2_{4_[ (5—フヱノキシペンチル )ォキシ]フェニル}ェチル）_3, 4—ジヒドロ _2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボ ン酸
TLC:Rf 0.59 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.33—1.62 (m, 2H) , 1.69—1.81 (m, 6H) , 2.26 (d, 2H), 2.68—2.86 (m, 4H) , 3. 18—3.25 (m, 2H) , 3.37-3.41 (m, 2H) , 3.91—3.99 (m, 4H) , 4.79 (bs, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.54-6.66 (m, 2H) , 6.80 (d, 2H) , 6.88—6. 92 (m, 3H)， 7.10 (d, 2H) , 7.23-7.29 (m， 2H) , 12.17 (bs
, 2H)0
[0401] 実施例 58 (5) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_(2_{4_[4_(3—メトキシフヱノキ シ）ブトキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.58—1.77 (m, 2H) , 1.82—1.84 (m, 4H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.66-2.86 (m， 4H) , 3.18—3.23 (m， 2H) , 3.40-3.42 (m, 2H) , 3.71 (s， 3H) , 3.97—4.00 (m， 4H)， 4. 90 (t, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.47—6.51 (m, 3H) , 6.56—6.66 (m, 2H), 6.81 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.15 (t, 1H), 12 .54 (bs, 2H)。
[0402] 実施例 58 (6) :4_(3—カルボキシプロピル) _8_(2_{4_[4_(4—メトキシフエノキ シ）ブトキシ]フエ二ル}ェチル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_力 ノレボン酸
TLC:Rf 0.59(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.66—1.76 (m, 2H) , 1.78—1.88 (m, 4H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.63-2.87 (m, 4H) , 3.15—3.25 (m, 2H) , 3.37-3.46 (m, 2H) , 3.68 (s， 3H) , 3.89—4.02 (m， 4H)， 4. 84—4.89 (m， 1H), 6.37—6.41 (m， 1H), 6.53—6.66 (m, 2H) , 6.77-6.87 (m， 6H)， 7. 10 (d， 2H)。
[0403] 実施例 58 (7) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_(2_{4_[4_(3_メチルフエノキシ )ブトキシ]フエ二ル}ェチル）_3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カル ボン躁
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m, 2H) , 1.82—1.84 (m, 4H)
6
, 2.25 (s, 3H)， 2.23-2.27 (m, 2H)， 2.66—2.86 (m， 4H) , 3.18-3.23 (m, 2H) , 3.40—3.42 (m, 2H) , 3.97—3.98 (s, 4H ), 4.85-4.87 (m， 1H)， 6.39 (d， 1H)， 6.55—6.65 (m, 2H) ,
6.69-6.73 (m, 3H)， 6.81 (d, 2H) , 7.09—7.16 (m, 3H) , 12.64 (bs， 2H)。
[0404] 実施例 58 (8) :4_(3_カルボキシプロピル） _8_(2_{4_[4_(3_フルオロフヱノキ シ）ブトキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.43 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.75 (m, 2H) , 1.83—1.85 (m, 4H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.66-2.85 (m， 4H) , 3.18—3.23 (m， 2H) , 3.40—3.42 (m, 2H) , 3.97—4.03 (m, 4H) , 4.85—4.87 (m, 1 H), 6.39 (d, 1H), 6.55—6.65 (m, 2H) , 6.71—6.82 (m, 4H ), 7.11 (d, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H) , 12.59 (bs, 2H)。
[0405] 実施例 58 (9) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（2— {4一 [4一（2—メチルフエノキシ )ブトキシ]フエ二ル}ェチル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カル ボン酸
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m, 2H) , 1.83—1.92 (m, 4H)
6
, 2.13 (s, 3H), 2.26 (t, 2H) , 2.60—2.87 (m, 4H) , 3. 16- 3.26 (m, 2H), 3.39—3.45 (m, 2H) , 3.94—4.05 (m， 4H) , 4 .90 (t, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.54—6.66 (m, 2H) , 6.76—6.8 5 (m, 3H)， 6.90 (d, 1H)， 7.05—7.16 (m， 4H)。
[0406] 実施例 58 (10) :4_(3_カルボキシプロピル) _8_(2_{4_[4_(4_メチルフエノキ シ）ブトキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
TLC:Rf 0.60(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)； NMR(DMSO-d )： δ 1.65—1.77 (m, 2H) , 1.78—1.88 (m, 4H)
6
, 2.21 (s, 3H), 2.26 (t, 2H) , 2.62—2.87 (m, 4H) , 3. 15— 3.25 (m, 2H), 3.38—3.45 (m, 2H)， 3.91—4.01 (m, 4H)， 4 .86-4.92 (m， 1H), 6.39 (d, 1H)， 6.53—6.66 (m， 2H) , 6. 77-6.85 (m， 4H) , 7.02—7. 13 (m， 4H)。
[0407] 実施例 58 (11) :4_(3—カルボキシプロピル )_8_(2— {4— [4_(2—メトキシフヱノキ シ）ブトキシ]フエ二ル}ェチノレ）_3， 4—ジヒドロ—2H— 1, 4_ベンゾォキサジン _2_力 ルボン酸
TLC:Rf 0.67(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.63—1.78 (m， 2H) , 1.79—1.89 (m， 4H)
6
, 2.26 (t, 2H), 2.62-2.89 (m， 4H)， 3.15-3.25 (m， 2H) , 3.39—3.46 (m, 2H) , 3.73 (s， 3H)， 3.94—4.04 (m， 4H)， 4. 89 (t, 1H), 6.36—6.42 (m, 1H), 6.53—6.66 (m, 2H) , 6.81 (d, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H) , 6.91-6.99 (m, 2H) , 7. 10 ( d, 2H)。
[0408] 実施例 58 (12): 4—（3 カルボキシプロピル) 8—（2— { 4 [4一（2 フルオロフエノ キシ）ブトキシ]フエ二ル}ェチル）—3, 4—ジヒドロ— 2H—1, 4—べンゾォキサジン— 2— 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0· 2);
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.78 (m, 2H) , 1.81—1.93 (m, 4H)
6
, 2.26 (t, 2H)， 2.64—2.88 (m, 4H)， 3.15—3.25 (m, 2H) , 3.39-3.45 (m， 2H) , 3.98 (t, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 4.91 (t,
1H), 6.40 (d, 1H), 6.54—6.66 (m， 2H) , 6.81 (d, 2H) , 6 .87—6.96 (m, 1H), 7.06—7.24 (m， 5H)。
[0409] 実施例 58 (13)： 4_ (3—カルボキシプロピル) _8_ (2— {4_[3_ (4—メチルフエノキ シ）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2— 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.64(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)； NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.77 (m, 2H) , 2.06—2.17 (m, 2H)
6
, 2.21 (s, 3H), 2.26 (t, 2H) , 2.62—2.86 (m, 4H) , 3. 16- 3.25 (m, 2H), 3.39—3.45 (m, 2H) , 4.06 (t, 4H) , 4.91 (t , 1H)， 6.36—6.43 (m， 1H), 6.53—6.67 (m， 2H) , 6.82 (d， 4H), 7.06 (d, 2H), 7.10 (d, 2H)0
[0410] 実施例 58 (14) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_(2_{4_[3_(2—メチルフヱノキ シ）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2— 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.69(塩化メチレン：メタノール：水 = 8:2:0.2)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.64—1.78 (m, 2H) , 2.11-2.21 (m, 2H)
6
, 2.14 (s, 3H)， 2.26 (t, 2H) , 2.64-2.87 (m， 4H) , 3. 16— 3.25 (m, 2H), 3.39—3.45 (m, 2H) , 4.11 (t, 4H)， 4.92 (t , 1H), 6.37-6.42 (m, 1H), 6.54-6.67 (m, 2H) , 6.78-6.8 7 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 7.07-7.17 (m, 4H)。
[0411] 実施例 58 (15) :4—（3—カルボキシプロピル)一 8—（2— {4一 [3—（3—メチルフエノキ シ）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_ 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.38 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.55—1.83 (m, 2H) , 2.12 (quintet, 2H) ,
6
2.25 (s, 3H), 2.24-2.27 (m, 2H) , 2.72—2.85 (m, 4H) , 3 .16—3.23 (m, 2H) , 3.40—3.43 (m, 2H) , 4.07 (d, 4H) , 4. 90 (s， 1H), 6.39 (q， 1H), 6.56—6.64 (m， 2H) , 6.71—6.75 (m, 3H), 6.83 (d, 2H) , 7.09—7.16 (m， 3H)。
[0412] 実施例 58 (16) :4_(3_カルボキシプロピル） _8_(2_{4_[3_(3_フルオロフエノ キシ）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2 —カルボン酸
TLC:Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.09—2.17 (m, 2H)
6 , 2.23-2.27 (m, 2H) , 2.72—2.80 (m, 4H) , 3.18—3.25 (m,
2H), 3.42-3.50 (m, 2H) , 4.05—4.15 (m, 4H) , 4.88 (s, 1 H), 6.39 (d, 1H), 6.55—6.64 (m, 2H) , 6.71—6.84 (m, 5H ), 7.10 (d, 2H), 7.24-7.32 (m， 1H)。
[0413] 実施例 58 (17) :4_(3_カルボキシプロピル)— 8_(2_{4_[3_(3—メトキシフヱノキ シ）プロポキシ]フエ二ル}ェチル）—3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2— 力ノレボン酸
TLC:Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 =90 :10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.67—1.75 (m, 2H) , 2.10—2.16 (m, 2H)
6
, 2.24-2.27 (m， 2H) , 2.72-2.82 (m, 4H)， 3.20—3.26 (m, 2H), 3.49-3.51 (m， 2H) , 3.71 (s, 3H)， 4.08 (d, 4H)， 4
.92 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.48—6.62 (m， 4H) , 6.82 (d, 1H), 7.09-7. 18 (m, 4H)。
実施例 59
[0414] ェチル 4_[8— {[4_(4一フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ卜 2_(1H—テトラゾー ノレ一 5_ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 4_ィル]ブタノアート 実施例 27で製造した化合物の代わりに実施例 10で製造した化合物を用いて、実 施例 28→実施例 47→実施例 10→実施例 12と同様の操作をして、以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.39(塩化メチレン：メタノール = 9:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 15 (t, 3H) , 1.62—1.82 (m， 6H) , 2.3
6
0 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.25—3.30 (m， 2H) , 3.62—3.78 ( m， 2H), 4.00-4.08 (m， 4H) , 5.86 (t, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 7.03 (d, 2H) , 7.08-7.29 (m， 6H)， 7.90 (d , 2H), 9.48 (s, 1H)。
[0415] 実施例 59(1) :4-[8-{2-[4-(4-フエニルブトキシ）フエニル]ェチル }_2-(1Η- テトラゾールー 5—ィル）—2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 4一ィル]ブタ ン酸 実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、実施 例 6→実施例 9→実施例 28→実施例 47→実施例 10→実施例 12→実施例 48→実 施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.79 (m, 6H)， 2.25 (t, 2H) , 2.5
6
5-2.87 (m, 6H), 3.20—3.38 (m, 2H) , 3.51— 3.68 (m， 2H) , 3 .80-3.95 (m, 2H) , 5.61 (dd, 1H)， 6.45 (d， 1H), 6.65—6.7 6 (m, 4H), 7.03 (d, 2H) , 7.12-7.28 (m， 5H) , 12.07 (brs
, m)。
[0416] 実施例 59(2):ェチル 4_[8_{(E)_2_[4_(4_フエニルブトキシ）フエニル]ビニ ノレ }— 2— (1H—テトラゾーノレ一5—ィル）一2， 3—ジヒドロ一 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン _4_ィル]ブタノアート
実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、実施 例 6→実施例 9→実施例 28→実施例 47→実施例 10→実施例 12と同様の操作をし て、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(塩化メチレン：メタノール =9:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.24 (t, 3H) , 1.73—1.96 (m, 6H) , 2.29—2
3
.34 (m, 2H), 2.69 (t, 2H) , 3.22—3.38 (m, 2H) , 3.55 (dd , 1H), 3.75 (dd, 1H), 3.98 (t, 2H) , 4.12 (q, 2H) , 5.82 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.84—6.92 (m, 3H) , 7.00—7.05 (m, 2H), 7.15-7.31 (m, 6H) , 7.42 (d, 2H)。
[0417] 実施例 59 (3) :4-[8-{ (E)_2_[4_(4_フエニルブトキシ）フエニル]ビニル }_2_( 1H—テトラゾーノレ一5—ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 4_ィル] ブタン酸
実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、実施 例 6→実施例 9→実施例 28→実施例 47→実施例 10→実施例 12→実施例 8と同様 の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)； NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.83 (m, 6H) , 2.28 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.30—3.41 (m, 2H) , 3.60 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.95—4.02 (m, 2H) , 5.73 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6 .82 (t, 1H), 6.91 (d, 2H) , 6.99 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.14-7.30 (m, 5H) , 7.36 (d, 1H)， 7.48 (d, 2H) , 12.12 ( brs, 1H)。
実施例 60
[0418] 4- (2- (ァミノカルボニル) -8_{ (E) _2_ [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビニ ノレ }_2, 3—ジヒドロー 4H—1, 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル）ブタン酸
実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、実施 例 6→実施例 9→実施例 28と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合 物を得た。
TLC:Rf 0.54 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:3)；
NMR(CDC1 )： δ 1.72-1.99 (m, 6H) , 2.38-2.43 (m, 2H) , 2
3
.69 (t, 2H), 3.10—3.20 (m, 1H), 3.37—3.50 (m, 2H)3.53 (dd, 1H)， 3.99 (t, 2H) , 4.83 (dd, 1H), 6.38 (brs, 1H), 6 .46 (brs, 1H)， 6.62 (dd, 1H)， 6.84—6.89 (m， 3H) , 6.98—7 .06 (m, 2H), 7.16—7.31 (m, 6H)， 7.44 (d, 2H)。
実施例 61
[0419] 4- (2-[ (Z)—ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル ]_8_{ [4- (4—フエニルブトキシ）ベン ゾィル]アミノ}_2, 3—ジヒドロ—4H— 1, 4_ベンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
[化 62]
Figure imgf000210_0001
( 1 ) ヒドロキシルァミン.塩酸塩（ 129mg)のジメチルスルホキシド（ lmL)溶液にト リエチルァミン（0.26mL)をカ卩え、混合物を室温で 0.5時間攪拌した。不溶物を濾取 し、テトラヒドロフランで固体を洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣にェチル 4- (2-シァノ -8- ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） -2, 3—ジヒドロ—4H—1 , 4_ベン ゾォキサジン一 4一ィル)ブタノアート（実施例 27で製造した化合物の代わりに実施例 10で製造した化合物を用いて、実施例 28→実施例 47と同様の操作に付して製造し た。 ) (200 mg)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチル及び水を 加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を t一ブチルメチルエーテル/ n キサン（3: 1)で洗浄し、ェチル 4_ (2—[ァミノ（ヒドロキシィミノ）メチル ]_8_{ [4— (4—フエニル ブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン—4—ィル） ブタノアート（202mg)を得た。
TLC:Rf 0.29 (n キサン：酢酸ェチル =1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 1.25 (t, 3H) , 1.75—2.00 (m, 6H) , 2.38 (t
3
, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.21—3.52 (m, 4H) , 4.02 (t, 2H) , 4.14 (q, 2H), 4.73—4.76 (m, 1H), 4.94 (brs, 2H) , 6.48 ( brs, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.87—6.95 (m, 3H) , 7.16—7.32 ( m, 5H), 7.71 (dd, 1H), 7.81 (d, 2H) , 8. 16 (s, 1H)。
(2)実施例 7で製造した化合物の代わりに上記工程（1)で製造した化合物を用い て、実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.63(塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.81 (m, 6H)， 2.28 (t, 2H) , 2.6
6
4 (t, 2H), 3.20-3.42 (m, 4H)， 4.01—4.12 (m， 2H) , 4.52- 4.50 (m, 1H)， 5.75 (brs, 2H) , 6.59 (d， 1H)， 6.76 (t, 1H ), 7.02 (d, 2H), 7.09-7.30 (m， 6H)， 7.87 (d， 2H) , 9.26 (brs, 1H), 9.29 (brs, 1H), 12.10 (brs, 1H)0
実施例 62
4_(2_(5—才キソ一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—チアジアゾーノレ一 3—ィノレ) _8— {[4_(4 —フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ卜 2, 3—ジヒドロー 4H—1, 4_ベンゾォキサジン -4- [化 63]
Figure imgf000212_0001
(1)実施例 61の工程（1)で製造した化合物（70mg)の塩化メチレン（3mL)溶液に 氷冷下チォカルボニルジイミダゾール（29mg)をカ卩え、氷冷下 0.5時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣に塩化メチレ ン（2mL)及びトリフルォロホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（35 μ L)を加え、 _78°Cで 0.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（n—へキサン：酢酸ェチル =7 :3 6 :4)で精製し、ェチル 4_(2_(5_ォキソ _4
, 5—ジヒドロ _1， 2, 4—チアジアゾーノレ一 3_ィル） _8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベ ンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタノアート (16mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (n—へキサン：酢酸ェチル =2:3)；
NMR(CDC1 )： δ 1.27 (t, 3H) , 1.76—1.98 (m, 6H) , 2.33 (t,
3
2H), 2.70 (t, 2H), 3.32 (t, 2H) , 3.56 (dd, 1H), 3.86 ( dd, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.14 (q, 2H) , 5.26 (t, 1H), 6.63 —6.66 (m, 2H), 6.87(t, 1H), 6.94 (d, 2H) , 7.16—7.32 (m,
5H), 7.68 (s, 1H), 7.89 (d, 2H) , 12.59 (brs, 1H)。
(2)実施例 7で製造した化合物の代わりに上記工程（1)で製造した化合物を用い て、実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 ブトキシ）ベンゾィル]ァミノ— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 4—ィル） ブタノアート）（90mg)のテトラヒドロフラン（lmL)—エタノール（lmL)混合溶媒に溶 解し、 2M水酸化ナトリウム水溶液（0.29mL)を加え、混合物を室温で 3時間攪拌し た。反応混合物に 2M塩酸（0.29mL)及び水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣を tert -ブチルメチル エーテル/ n—へキサンで洗浄し、 目的物（4— (2— (5—ォキソ _4, 5—ジヒドロ—1, 2,
4—チアジアゾーノレ— 3_ィル) _8_{ [4— (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}_2 , 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン酸）（69mg)を得た。
TLC:Rf 0.56 (塩化メチレン：メタノール：酢酸 = 90: 10:1)。
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.71 (m, 6H)， 2.25 (t, 2H) , 2.6
6
4 (t, 2H), 3.32-3.35 (m, 2H) , 3.53 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 4.06 (t, 2H), 5.30—5.39 (m， 1H), 6.62 (dd, 1H)， 6 .79 (t, 1H), 7.02-7.29 (m, 8H)， 7.88 (d, 2H) , 9.55 (s, 1H), 12.08 (brs, 1H), 13.16 (brs, 1H)0
実施例 62(1) :4_(2_(5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—チアジアゾーノレ一 3—ィ ノレ） -8^ (E) -2- [4- (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビニノレト 2, 3—ジヒドロ一 4H— 1 , 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル）ブタン酸
実施例 61の工程（1)で製造した化合物の代わりにェチル 4一（2— [ァミノ（ヒドロキ シィミノ）メチル ]-8_{ (Z)-2-[4-(4-フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }_2, 3- ジヒドロー 4H—1, 4_ベンゾォキサジン一 4_ィル）ブタノアートを用いて、実施例 62と 同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(塩化メチレン：メタノール = 95:5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.61—1.82 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 2.5
6
5- 2.67 (m， 2H), 3.17—3.30 (m， 2H) , 3.45—3.61 (m, 2H) , 3.90-4.03 (m, 2H) , 5.14—5.17 (m, 1H), 6.66 (d, 1H),
6.79(t, 1H)， 6.89-6.96 (m, 3H)， 7.06 (d, 1H)， 7.12-7.2 9 (m, 5H), 7.34 (d, 1H)， 7.47 (d, 2H) , 12.10 (brs, 1H)， 13.27 (brs, 1H)。
実施例 63 4— (2— (5—ォキソ _4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3_ィル)一 8 (E) —2— [4— (4—フエニルブトキシ）フエ二ノレ]ビエル }_2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—べンゾ ォキサジン一 4一ィル）ブタン酸
(1) 実施例 5で製造した化合物の代わりに実施例 45で製造した化合物を用いて、 実施例 6→実施例 9→実施例 10→実施例 28→実施例 47→実施例 61の工程（ 1 )と 同様の操作をして、以下の物性値を有するェチル （4— (2— [ァミノ（ヒドロキシィミノ） メチノレ ]_8_[4_(4—フエニルブトキシ）スチリル ]_2， 3—ジヒドロ一4H—1, 4_ベンゾ ォキサジン一 4一ィル)ブタノアートを得た。
TLC:Rf 0.47 (n—へキサン：酢酸ェチル =1:4)；
NMR(CDC1 )： δ 1.26 (t, 3H)， 1.78-2.20 (m, 6H)， 2.38 (t
3
, 2Η), 2.69 (t, 2H), 3.21—3.54 (m, 4H)， 3.98 (t, 2H) , 4.16 (q, 2H), 4.74 (dd, 1H), 4.90 (brs, 2H) , 6.64 (dd, 1 H), 6.38—6.89 (m, 3H) , 6.96—6.98 (m, 1H), 7.03 (d, 1H ), 7.19-7.31 (m, 6H) , 7.43 (d, 2H)。
(2)上記工程（1)で製造した化合物 (40mg)を塩化メチレン（ImL)に溶解し、 1, 1 '一カルボニルジイミダゾール（15mg)を加え、室温で 0.5時間攪拌後， 1, 8—ジァザ ビシクロ [5· 4.0]ゥンデ力 _7—ェン（0· 032mL)をカロえ、さらに 0.5時間室温で攪 拌した。反応混合物に水及び酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水、飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。 残渣を t一ブチルメチルエーテル/ n—へキサン（1： 2)で洗浄し、以下の物性値を有 するェチル 4— (2— (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ _3—ィル ) -8-{ (E) -2- [4- (4—フヱニルブトキシ）フエニル]ビニノレト 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4_ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタノアート（34mg)を得た。
TLC:Rf 0.49 (酢酸ェチル）；
NMR(CDC1 )： δ 1.24 (t, 3H)， 1.72-1.99 (m, 6H)， 2.36 (t
3
, 2Η), 2.68 (t, 2H), 3.32 (t, 2H) , 3.51 (dd, 1H)， 3.62 (dd, 1H)， 3.97 (t, 2H) , 4.12 (q， 2H) , 5.30—5.33 (m， 1H ), 6.68 (d, 1H), 6.84-7.03 (m， 5H) , 7. 15—7.30 (m, 6H)， 7.42 (d, 2H)。
(3)実施例 7で製造した化合物の代わりに上記工程（2)で製造した化合物を用い て、実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。 TLC:Rf 0.26(塩化メチレン：メタノール = 95:5)；
NMR(DMSO-d )： δ 1.62—1.80 (m, 6H)， 2.27 (t, 2H) , 2.6
6
3 (t, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H) , 3.49 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 5.34 (dd, 1H)， 6.68 (d, 1H)， 6.81 (t, 1H), 6.91 (d , 2H), 6.96 (d, 1H)， 7.06 (d, 1H)， 7.14-7.32 (m， 6H) , 7.47 (d, 2H)。
実施例 64
[0423] ェチル 5_ (ベンジルォキシ) _1_(4ーメトキシ一 4_ォキソブチル )_1_1H—インド 一ノレ一 2—カルボキシラート
ェチル 5_ (ベンジルォキシ）—1H—インドールー 2_カルボキシラート（295mg)の ジメチルホルムアミド（2· OOmL)溶液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%, 42. Omg)を カロえた後、室温で 30分間攪拌した。混合物に 0°Cでメチル 4ーョードブタノアート（2 51mg)を滴下し、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に 0°Cで水を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル: n—へキサン =1 :4)で精製し、下記 の物性値を有する標題化合物（395mg)を得た。
TLC:Rf 0.43 (n—へキサン：酢酸ェチル =7:3)；
NMR(CDC1 )： δ 1, 40 (t, 3H)， 2. 10—2.16 (m, 2H) , 2.31—2
3
.36 (m, 2H), 3.66 (s, 3H) , 4.35 (q, 2H) , 4.58—4.63 (m， 2H), 5.10 (s， 2H), 7.09—7.13 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H)， 7 .32-7.49 (m, 6H)。
実施例 65
[0424] 5- (ベンジルォキシ） _1_ (3_カルボキシプロピル）—1H—インドールー 2_カルボン 菌
[化 64]
Figure imgf000216_0001
実施例 7で製造した化合物の代わりに実施例 64で製造した化合物を用いて、実施 例 8と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0. 50 (メタノール：塩化メチレン =1:4)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 88—1. 91 (m, 2H) , 2. 16 (t, 2H) , 4. 5
6
2-4. 57 (m， 2H), 5. 10 (s， 2H) , 7. 04—7. 53 (m, 9H)， 12. 4 (brs, 2H)。
[0425] 実施例 65(1)—実施例 65 (3)
ェチル 5_ (ベンジルォキシ） _1H_インドールー 2_カルボキシレートの代わりに相 当する化合物を用いて、実施例 64→実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値を 有する本発明化合物を得た。
実施例 65 ( 1 )： 1_ (3—カルボキシプロピル)—5— ({3-[ (7—クロ口 _2_キノリニル)メ トキシ]ベンジル }ォキシ）—1H—インドーノレ一 2_カルボン酸
TLC:Rf 0. 56 (メタノール：塩化メチレン =1:4)；
NMR(DMSO-d )： δ 1. 87—1. 91 (m, 2H) , 2. 16 (t, 2H) , 4. 5
6
1-4. 55 (m， 2H), 5. 07 (s， 2H) , 5. 38 (s, 2H) , 6. 97—7. 33 (m， 7H), 7.48 (d, 1H), 7. 63-7. 71 (m， 2H) , 8. 02—8. 07 ( m， 2H), 8.45 (d, 1H), 12.4 (brs, 2H)。
[0426] 実施例 65 (2)： 1_(3_カルボキシプロピル)— 5_[ (7—クロ口— 2_キノリニル）メトキシ
]—1Η—インドーノレ一2—カルボン薛
TLC： Rf 0. 41 (メタノーノレ：塩化メチレン = 1:4) ;
NMR(DMSO-d )： δ 1. 87—1. 94 (m, 2H) , 2. 16 (t, 2H) , 4. 5
6
3 (t, 2H), 5. 39 (s, 2H), 7. 10 (s， 1H), 7. 14 (dd, 1H)， 7 . 25 (d, 1H), 7. 55 (d, 1H), 7. 64 (dd, 1H), 7. 74 (d, 1H), 8. 05 (d, 1H), 8. 08 (d, 1H), 8. 45 (d, 1H), 12.45 (brs, 2H)。
[0427] 実施例 65 (3) :5-({4-[3- (ベンジルォキシ）プロピル]ベンジル }ォキシ) 1一（3 —カルボキシプロピル）— 1H—インドーノレ一 2—カルボン酸
TLC： Rf 0. 45 (メタノーノレ：塩化メチレン = 1:9) ;
NMR(DMSO-d )： δ 1. 78—1. 89 (m, 4H)， 2. 16 (t, 2H) , 3. 3
6
1—3.44 (m， 4H), 4.44 (s， 2H) , 4. 53 (t, 2H) , 5. 04 (s， 2 H), 7. 03 (dd, 1H)， 7. 11 (s, 1H)， 7. 18-7. 37 (m， 10H), 7 . 51 (d, 1H)， 12. 60 (brs, 2H)。
実施例 66
[0428] 4_(2 （エトキシカルボニル） _8_{2_[4_(4 フエニルブトキシ）フエニル]ェチル } —2, 3—ジヒドロー 4H—1, 4_ベンゾォキサジン 4_ィル）ブタン酸
実施例 47で製造した化合物の代わりに実施例 46で製造した化合物を用いて、実 施例 48と同様の操作をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0. 53(塩化メチレン：メタノール =9:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1. 25 (t, 3H)， 1. 72-1. 99 (m, 6H)， 2. 43 (t
3
, 2Η), 2. 66-2. 70 (m， 2H) , 2. 75-3. 00 (m， 4H) , 3. 20—3. 4 0 (m, 2H), 3. 41-3. 56 (m， 2H) , 3. 92—3. 96 (m， 2H) , 4. 23 (q, 2H), 4. 81 (t, 1H), 6. 51—6. 58 (m， 2H) , 6. 74 (d, 1H), 6. 80 (d， 2H), 7. 13 (d， 2H) , 7. 18—7. 30 (m, 5H)。 実施例 67
[0429] 4_(5_カルボキシペンチル) _8_({ [4_(4_フエニルブトキシ）フエニル]アミノ}力 ノレボニノレ）一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸
実施例 4で製造した化合物の代わりに実施例 38で製造した化合物、及び 4 -ォキソ ブタン酸の代わりに 6—ォキソへキサン酸を用いて、実施例 5→実施例 6→実施例 28 →実施例 29→実施例 25と同様の操作をして、以下の物性値を有する化合物を得た
TLC:Rf 0. 39 (メタノール：塩化メチレン =1:4)； NMR(DMSO-d )： δ 1.28—1.34 (m, 2H) , 1.48—1.56 (m, 4H)
6
, 1.68-1.74 (m, 4H) , 2.21 (t, 2H) , 2.51—2.66 (m, 2H) , 3.24-3.32 (m, 4H) , 3.49 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.93- 3.96 (m, 2H), 5.12 (t, 1H), 6.82—6.88 (m， 2H) , 6.89 (d , 2H), 7.04 (dd, 1H), 7.16—7.30 (m， 5H) , 7.62 (d， 2H) , 10. 10 (s, 1H)。
実施例 67 (1)： 4_ (3_カルボキシプロピル) _8_ ( {メチル [4— (4—フヱニルブトキシ )フエニル]アミノ}カルボ二ル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ルボン酸
(1)実施例 38で製造した化合物（497mg)のジメチルホルムアミド（3.00 mL)溶 液に 0°Cで水素化ナトリウム（60%, 44.0 mg)を加え、混合物を室温で 30分間 攪拌し、 0°Cでヨウ化メチル（213mg)を滴下し、さらに混合物を室温で 2時間攪拌し た。反応混合物に 0°Cで水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル： n—へキサン =3 :7)にて精製し、 2_ (ベンジルォキシ)—N—メチルー 3—ニト 口— N— [4— (4—フエニルブトキシ）フエニル]ベンズアミド（454mg)を得た。
TLC:Rf 0.15 (n—へキサン：酢酸ェチル =7:3)；
NMR(CDC1 )： δ 1.71-1.75 (m, 4H) , 2.60—2.67 (m, 2H) , 3
3
.40 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 5.21 (s, 2H) , 6.58 (d, 2H) , 6.85 (d, 2H), 7.06 (dd, 1H), 7.14-7.46 (m, 9H) , 7.54 ( dd, 2H), 7.69 (dd, 1H)。
(2)実施例 4で製造した化合物の代わりに上記工程（1)で製造した化合物を用い て、実施例 5→実施例 6→実施例 28→実施例 8と同様の操作をして、以下の物性値 を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(メタノール：塩化メチレン：酢酸 =1:9:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 1.75—1.91 (m， 6H) , 2.39 (t, 2H) , 2.66 (t
3
, 2H), 3.23-3.30 (m， 2H) , 3.48 (s， 3H) , 3.67 (dd, 1H)， 3.75 (dd, 1H)， 3.89 (t, 2H) , 4.86 (m， 1H), 6.09 (dd, 1 H), 6.51 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.74 (d, 2H) , 7.04 (d , 2H), 7.16-7.20 (m, 2H) , 7.25-7.31 (m, 3H)。
実施例 68
[0431] 4- (3_カルボキシプロパノィル） _8_{ (E) _2_[4_ (4—フエニルブトキシ）フエ二ノレ ]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸
実施例 45で製造した化合物を用いて実施例 6→実施例 7→実施例 8と同様の操作 をして、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.46 (メタノール：塩化メチレン：酢酸 =1:9:0.1)；
NMR (DMSO-d )： δ 1.57—1.86 (m, 4H) , 2.35—2.99 (m, 6H
6
), 3.80-4.08 (m, 3H) , 4. 15—4.35 (m, 1H), 4.97—5.25 (m , 1H), 6.83-7.01 (m, 3H) , 7.09—7.35 (m, 7H) , 7.41—7.6
5 (m, 4H)。
一般式 (I)で示される本発明化合物の効果は、以下の実験によって証明された。以 下に実験方法を示すが、これに限定されるものではない。
[0432] 生物学的実施例 1:LTDによる細胞内カルシウム上昇に対する作用
4
cysLT受容体の発現細胞（HEK293)を、 96穴プレート 1穴当たり 1 X 105個ずつ
2
播種し、 DMEM (ダルベッコ改変イーグル培地）を用いて、 37°Cにて 5%C〇下で 2
2
4時間培養した。細胞は、 7.5μΜ Fura2_AM、 20mM HEPES (2_[4_(2—ヒ ドロキシェチノレ）_1—ピぺラジュノレ]エタンスルホン酸）及び 2.5mM プロベネシドを 含む培地中、 37°Cで約 30分間インキュベーションした。 Fura2— AMを取り込ませた 細胞はアツセィバッファー（20mM HEPESを含むハンクス緩衝液）で一回洗浄し、 FDSS2000(浜松ホトニタス）で LTDによる細胞内カルシウム流入を測定した。本
4
発明化合物は LTD刺激 180秒前に処置し、 ΙΟΟηΜの LTDで誘発される反応を 9
4 4
0秒間経時的に測定した。本発明化合物の受容体拮抗活性は、 LTD刺激 90秒後
4
までの最大値の蛍光強度で評価し、各化合物について 50%阻害濃度 (IC )を算出
50 した。
その結果、一般式 (I)で示される化合物は、 10 μ Μ以下の IC 値を示した。例えば
50
、実施例 12の化合物の IC 値は 101nmol/L、実施例 25の化合物の IC 値は 30 nmolZ Lであつた。
[0433] 生物学的実施例 2 : LTCによるモルモット気管筋収縮に対する作用
4
本実験は 1群 4例とし、ハートレイ系雄性モルモット（日本チヤ一ルスリバ一）を用い た。モルモットは頸動脈により放血致死させ、直ちに気管を摘出した。摘出した気管 は力ミソリでジグザクに押し切り、幅 3mmの気管筋標本を作製した。標本は 37°Cに保 温し、混合ガス（95%〇 + 5%CO )を通気したタイロード溶液（NaCl 137mM
2 2 、 K
CI 2. 68mM、 MgCl 1. 05mM
2 、 CaCl 1. 80mM
2 、 NaHCO 11. 9mM
3 、 N aH PO 0. 417mM及びグルコース 5. 55mM)の入ったマグヌス管（内容量 10
2 4
mL)に懸垂した。気管筋は lgの張力負荷を与え、 15分毎に 3回タイロード溶液で洗 浄した。標本の緊張が安定した後、 LTC誘発前にセリンホウ酸複合体及びシスティ
4
ンを最終濃度が 45及び 3mMになるように処置した。 LTCにより誘発される気管筋
4
の収縮反応は等尺性張力の変化を指標とした。等尺性張力の変化はアイソメトリック トランスデューサーを介してひずみ圧力用アンプで測定し、その平均出力をレコーダ 上に記録した。本発明化合物は LTC誘発 15分前に処置し、 LTCによる張力の経
4 4
時的変化を観察した。気管筋の収縮率はアセチルコリン最終濃度 ImMで得られた 最大収縮反応から求め、 LTCの各濃度における気道収縮率を算出した。本発明化
4
合物の LT拮抗作用はシールド（Schild)プロット分析で pA値を算出した。
2
その結果、一般式 (I)で示される化合物は、モルモット気管筋の収縮を有意に抑制 し、 6以上の pA値を示した。例えば、実施例 12の化合物の pA値は 8. 5 ± 0· 1で
2 2
あり、実施例 25の化合物の pA値は 9. 2 ± 0. 3であった。
2
[0434] 生物学的実施例 3： OVAによる内因性 LT関与のモルモット気管筋収縮に対する 作用
モルモットに卵白アルブミン（OVA) lmgと百日咳死菌 5xl09を含む生理食塩液 0 . 5mLを腹腔内投与し、能動感作した。感作 2—3週間後、モルモットをペントバルビ タールナトリウム（75mg/kg、i. p. )にて麻酔し、切開して気管にポリエチレン細管 を揷入した。本発明化合物及び OVAを投与するために、頸静脈にカテーテルを揷 入した。気管に揷入した力ニューレの片側は定量式人工呼吸装置に接続し、換気量 5mL、換気回数 70回 Z分で人工呼吸した。気道収縮反応は〇VAを静脈内投与す ることにより誘発し、コンッエツトレスラー（Konzett&Rossler)法により、気道抵抗を 測定した。なお、シクロォキシゲナーゼ代謝産物及びヒスタミンの関与を除くため、ィ ンドメタシン（5mg/kg/mL)及びピリラミン（lmg/kg/mL)をそれぞれ OVA誘 発 3及び 1分前に静脈内投与した。気道収縮反応は OVA誘発 20分後まで測定し、 気管を完全に閉塞して得られる最大通気圧を 100%として、経時的に気道収縮率を 昇 [jjしプ
その結果、一般式 (I)で示される化合物は、気道収縮を有意に抑制し、本発明化合 物が呼吸器疾患、特に気管支喘息の治療剤として有用であることが示された。
[0435] [製剤例]
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10mgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
• 4- (3—カルボキシプロパノィル) _8— ( (4- (4 フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） —3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン 2—カルボン酸（100g)；
'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（20g)；
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） (10g)；
'微結晶セルロース（870g)
[0436] 製剤例 2
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ノレに充填し、オートクレープで加熱滅菌して、 1アンプノレ中 20mgの活性成分を含有 するアンプル 1万本を得た。
• 4- (3—カルボキシプロパノィル) _8_ ( (4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） —3 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸（200g)；
.マンニトーノレ（2kg)；
•注射用蒸留水（50L)。
産業上の利用可能性
[0437] 一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの溶 媒和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体に拮抗するため、例えば、気道
2
収縮抑制剤、炎症細胞（例えば、好酸球、好中球、リンパ球、好塩基球等）の浸潤抑 制剤、粘液分泌抑制剤、気道過敏性亢進抑制剤として有用である。また、本発明の 一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—ォキシド体、それらの塩、それらの溶媒 和物、又はそれらのプロドラッグは、 cysLT受容体が関与する疾患、例えば、呼吸
2
器疾患 (例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、慢性気管支炎、肺炎（ 例えば、間質性肺炎等）、重症急性呼吸器症候群 (SARS)、急性呼吸窮迫症候群（ ARDS)、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎 (例えば、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎等） など）の予防及び Z又は治療剤や去痰剤又は鎮咳剤として有用である。また、本発 明の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それらの 溶媒和物、又はそれらのプロドラッグは、呼吸器機能改善剤としても有用である。 さらに cysLT受容体が関与する疾患として、心臓血管系疾患（例えば、狭心症、心
2
筋梗塞、急性冠症候群、心不全、不整脈、心筋症 (拡張型心筋症、肥大型心筋症等 )、心膜炎、弁膜炎、心筋炎、心タンボナーゼ、心低拍出量症候群又は僧帽弁狭窄 症等が挙げられ、本発明の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、 それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグはこれらの疾患の治療及 び/又は予防にも有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000223_0001
(式中、 R1及び R2は、それぞれ独立して、保護されていてもよい酸性基を表し、 D及 び Eは、それぞれ独立して、結合手又は主鎖の原子数 1一 8のスぺーサーを表し、 R3 は置換基を表し、環 Aはさらに置換基を有していてもよい環状基を表し、環 Bはさらに 置換基を有していてもよい環状基を表し、 Y及び Zは、それぞれ独立して、炭素原子 又は窒素原子を表し、
[化 2]
は、一重結合又は二重結合を表す (ただし、 Y及び/又は Zが窒素原子を表すとき、 該結合は一重結合を表す。）。〕で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それら の塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ。
[化 3]
Figure imgf000223_0002
が 3, 4—ジヒドロ一 2H—1 , 4_ベンゾォキサジン、 3, 4—ジヒドロ一 2H—1 , 4_ベンゾチ アジン、 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノキサリン、 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロキノリン、 1， 2— ジヒドロキノリン、 4H— 1 , 4_ベンゾォキサジン、 4H— 1 , 4一べンゾチアジン、キノリン、 イソキノリン、キノキサリン、 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン、シンノリン、フタラジン 、 4 (1H)—キノリノン、 3， 4—ジヒドロ一 2 (1H)—キノリノン、 2 (1H)—キノリノン、 1H—ィ ンドール又はインドリン環である請求の範囲第 1項記載の化合物。 [3] が
[化 4]
Figure imgf000224_0001
(基中、 ringlは置換基を有していてもよい環状基を表し、 Vは結合手又は主鎖の原 子数 1一 8のスぺーサーを表し、 ring2は置換基を有していてもよい環状基を表し、 W は結合手又は主鎖の原子数 1一 8のスぺーサーを表す。）である請求の範囲第 1項 記載の化合物。
R1及び R2で示される酸性基がそれぞれ独立して- C〇ORA (基中、 RAは水素原子 又は C1一 8アルキルを表す。）、 _CONRBS〇 基中、 RBは水素原子又は C1
2 一 8 アルキルを表し、 は C1一 8炭化水素基を表す。）、—SO NRBCORG (基中、すべ
2
ての記号は前記と同じ意味を表す。）、
[化 5]
Figure imgf000224_0002
基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
一般式 (I一 X)
[化 6]
Figure imgf000224_0003
(式中、 RdUは水素原子又は置換基を表し、 mは 0又は 1一 4の整数を表し、 Lは窒素 原子、酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、炭素原子又は結合手を表し、そ の他の記号は請求の範囲第 1項及び第 3項記載と同じ意味を表す。また、 P 接する 二つの [化 7]
は同時に二重結合を表さない。）で示される化合物である請求の範囲第 1項記載の 化合物。
[6] Vが 1一 2個の置換基を有していてもょレ、一 CH—、 1一 2個の置換基を有していても
2
よレ、一 CH = CH―、 _C≡C―、置換基を有してレ、てもよレ、一 NH―、 _CO_、 _〇_、 _S 一、—SO—及び S〇—から選択される 1一 4個を組み合わせてなる 2価基である請求の
2
範囲第 3項又は第 5項記載の化合物。
[7] —D—R1カ _C〇_ (CH )
Figure imgf000225_0001
-CO-(CH ) —R1又 fま CI
2 2 2 3 2 4 一
4アルキレン一 R1である請求の範囲第 3項又は第 5項記載の化合物。
[8] Eが結合手又は C1一 4アルキレンである請求の範囲第 3項又は第 5項記載の化合 物。
[9] Vが
[化 8]
Figure imgf000225_0002
又は
(基中、 R11Uは水素原子又は C1一 8アルキルを表し、矢印は環 Aと結合することを表 す。）である請求の範囲第 3項又は第 5項記載の化合物。
[10] (1) 4_ (3_カルボキシプロピル)— 8_( (4_ (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ )—3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(2) 4- (3-カルボキシプロピル) -8- ( { (2E) -3- [4- (4一フエニルブチル）フエ二ノレ ]_2_プロぺノィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボ ン酸、
(3) 4_[8_{ [4_ (4_フヱニルブトキシ）べンゾィル]ァミノ}_2_ (11^_テトラゾーノレ_5 —ィル）_2， 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン _4_ィル]ブタン酸、 (4) 4- (3_カルボキシプロピル) _8— { [4- (4—フエニルブトキシ）ベンジル]アミノ}一 3 , 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(5) 4- (3-カルボキシプロピル） -8-{ (E) -2- [4- (4-フエニルブトキシ）フエニル] ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(6) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_{ 2_[4_ (4—フエニルブトキシ）フエニル]ェチル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(7) (2S) _4_ (3_カルボキシプロピル）— 8_{ [4_ (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル] アミノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(8) (2R) _4_ (3—カルボキシプロピル） _8_{ [4- (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル] アミノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(9) 4— (3—カルボキシプロピル）— 8— ({4— [2— (2， 3—ジヒドロ— 1H—インデン _2—ィ ル）エトキシ]ベンゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—力 ノレボン酸、
(10) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4_[ (5—フエ二ルペンチル）ォキシ]ベンゾ イノレ}ァミノ）一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(11) 4- (3_カルボキシプロピル） _8_ ({4-[ (7_フエエルへプチル）ォキシ]ベンゾ イノレ}ァミノ）一3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(12) 4- (3—カルボキシプロピル) _8— ({4-[ (4ーメチルペンチル）ォキシ]ベンゾィ ル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸、
(13) 4- (3—カルボキシプロピル) _8— { [4- (4—フエノキシブトキシ）ベンゾィル]アミ ノ}_3, 4—ジヒドロ—2H—1 , 4_ベンゾォキサジン- 2_カルボン酸、
(14) 4— (3—カルボキシプロピル）— 8— ({4— [3— (2， 3—ジヒドロ—1H—インデン—2— ィル）プロポキシ]ベンゾィル }ァミノ）_3， 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、
(15) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (4—フルオロフヱニル）ブトキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(16) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4- [4- (2—メチルフエノキシ）ブトキシ]ベン ゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(17) 4- (3_カルボキシプロピル) _8_ ({4- [4- (2—フルオロフエノキシ）ブトキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン一 2_カルボン酸、
( 18) 4_ (3—カルボキシプロピル)— 8_ ( {4_[4_ (2—クロロフエノキシ）ブトキシ]ベン ゾィル }ァミノ）— 3, 4—ジヒドロ— 2H_1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(19) 4_ (3_カルボキシプロピル）— 8_[ (4_{4_[2_ (トリフルォロメチル）フヱノキシ] ブトキシ }ベンゾィル）ァミノ]— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カル ボン酸、
(20) 4— (3—カルボキシプロピル） _8_ ({4_[3_ (2—メチルフヱノキシ）プロポキシ]ベ ンゾィル}ァミノ）_3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキサジン _2_カルボン酸、
(21) 4- (2- ( { [ (4—メチルフエニル）スルホニル]アミノ }カルボニル） -8- { [4- (4- フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 4一ィル）ブタン酸、
(22) 4- (2-{ [ (メチルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4- (4-フエニルブトキ シ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 4—ィル）ブタン 酸、
(23) 4- (2-{ [ (ベンジルスルホニル）ァミノ]カルボ二ル}_8_{ [4- (4-フエニルブト キシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロー 4H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 4—ィル）ブタ ン酸、
(24) 4_ (3—カルボキシプロピル) _8_{ (E) _2_[4_ (4—フエノキシブトキシ）フエ二 ノレ]ビニノレ }-3, 4—ジヒドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(25) 4— (3—カルボキシプロピル)— 8_{ (E)— 2— [4— (2, 3—ジヒドロ— 1H—インデン —2—ィルメトキシ）フエニル]ビュル }— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2 —力ノレボン酸、
(26) 4_ (3_カルボキシプロピル）_8_ ( (E) _2_{4_[3_ (2, 3—ジヒドロ— 1H_イン デン _2_ィル）プロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ—2H—1, 4_ベンゾォキ サジン一 2_カルボン酸、
(27) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (E) -2-{4-[ (5—フエノキシペンチル）ォキ シ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸、
(28) 4- (3-カルボキシプロピル) -8- ( (E) -2- {4- [4- (4-メトキシフエノキシ）ブト キシ]フエ二ノレ }ビ二ノレ）一 3, 4—ジヒドロ一 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン 酸、
(29) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (E) -2- {4- [3- (4—フルオロフヱノキシ）プ ロポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボ ン酸、
(30) 4_ (3—カルボキシプロピル） _8_{ (E) _2_[4_ (3—フヱノキシプロポキシ）フヱ ニル]ビュル }_3, 4—ジヒドロ _2H_1， 4_ベンゾォキサジン— 2_カルボン酸、
(31) 4- ( 3_カルボキシプロピル） _8_ ( (E) -2- {4-[3- ( 2—ク口口フヱノキシ）プロ ポキシ]フエ二ル}ビュル）— 3， 4—ジヒドロ— 2H— 1， 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボ ン酸、
(32) 4- (3—カルボキシプロピル）— 8— { 2— [4— (4—フエノキシブトキシ）フエニル]ェ チル }— 3, 4—ジヒドロ— 2H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 2—カルボン酸、
(33) 4_[8_{ 2_[4_ (4_フエニルブトキシ）フエニル]ェチル }_2_(1H—テトラゾー ノレ一 5—ィル）一2, 3—ジヒドロ一 4H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 4一ィル]ブタン酸、
(34) 4-[8-{ (E) -2-[4- (4-フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }_2-(1Η-テトラ ゾール -5—ィル）—2, 3—ジヒドロ—4H—1, 4_ベンゾォキサジン- 4-ィル]ブタン酸、
(35) 4— (2— (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロ一 1 , 2, 4—チアジアゾーノレ _3—ィル) _8_{ [4 — (4—フエニルブトキシ）ベンゾィル]アミノ}— 2, 3—ジヒドロ— 4H— 1, 4—ベンゾォキサ ジン一 4一ィル）ブタン酸、
(36) 4—（2— (5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロ—1 , 2, 4_ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル) _8_{ (E)— 2— [4— (4—フエニルブトキシ）フエニル]ビュル }— 2， 3—ジヒドロ— 4H— 1， 4—ベ ンゾォキサジン一 4一ィル）ブタン酸、
(37) 4_ォキソ _4_ (8- ( (4- (4—フヱニルブトキシ）ベンゾィル）ァミノ） _2_ (1H—テ トラゾーノレ一 5—ィル）_2， 3—ジヒドロ一 4H—1 , 4_ベンゾォキサジン _4_ィル）ブタン 酸又は
(38) 4- (3—カルボキシプロピル） _8_ ( (4- (4—フヱニルブトキシ）ベンジル）ォキシ） —3， 4—ジヒドロ— 2H— 1 , 4—ベンゾォキサジン— 2—カルボン酸 である請求の範囲第 1項記載の化合物。
[11] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、 それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成 物。
[12] cysLT介在性疾患の予防及び Z又は治療剤である請求の範囲第 11項記載の医
2
薬組成物。
[13] cysLT介在性疾患が呼吸器疾患である請求の範囲第 12項記載の医薬組成物。
2
[14] 呼吸器疾患が喘息、又は慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第 13項記載の医 薬組成物。
[15] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、 それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、 cysLT受容体拮抗薬
1
、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、 抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
[16] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、 それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投 与することを特徴とする哺乳動物における cysLT介在性疾患の予防及び/又は治
2
療方法。
[17] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、 それらの塩、それらの溶媒和物、又はそれらのプロドラッグと、 cysLT受容体拮抗薬
1
、ステロイド薬、抗ヒスタミン薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、エラスターゼ阻害薬、 抗コリン薬及び交感神経刺激薬から選択される 1種以上とを哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における cysLT介在性疾患の予防及び
2 Z又は治療方法。
[18] cysLT介在性疾患の予防及び Z又は治療剤を製造するための請求の範囲第 1項
2
記載の一般式 (I)で示される化合物もしくはその N—才キシド体、それらの塩、それら の溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090817A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. インドール化合物およびその用途
US20100021431A1 (en) * 2006-03-30 2010-01-28 Kyoto University Agent for Promoting the Production of Thioredoxin
EP2206698A1 (en) 2008-12-22 2010-07-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylindole compounds
WO2011162222A1 (ja) 2010-06-21 2011-12-29 小野薬品工業株式会社 ４，４'－［４－フルオロ－７－（｛４－［４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－２－メチル－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸、４，４'－［２－メチル－７－（｛４－［４－（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸および４，４'－［４－フルオロ－２－メチル－７－（｛４－［４－（２，３，４，６－テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸の新規結晶形

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013066838A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US20150010527A1 (en) 2012-02-01 2015-01-08 Protalix Ltd. Dnase i polypeptides, polynucleotides encoding same, methods of producing dnase i and uses thereof in therapy
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1192476A (ja) * 1997-07-30 1999-04-06 Adir 新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE555319A (ja) 1956-03-21 1900-01-01
US3095355A (en) 1961-10-12 1963-06-25 Revlon Aerosol composition
US4618361A (en) * 1983-12-12 1986-10-21 Ciba-Geigy Corporation Acylamides and compositions for the protection of cultivated plants against the phytotoxic action of herbicides
CA1261835A (en) * 1984-08-20 1989-09-26 Masaaki Toda (fused) benz(thio)amides
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
GB8916774D0 (en) * 1989-07-21 1989-09-06 Bayer Ag New indole derivatives,a process for their preparation and their use in medicaments
AU8641991A (en) * 1990-09-10 1992-03-30 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity
US5696117A (en) * 1995-11-07 1997-12-09 Ortho Pharmaceutical Corporation Benzoxazine antimicrobial agents
GB9523946D0 (en) 1995-11-23 1996-01-24 Bayer Ag Leukotriene antagonistic benzoic acid derivatives
BR0211810A (pt) * 2001-08-09 2004-08-24 Ono Pharmaceutical Co Derivados ácido carboxìlico e agente farmacêutico compreendendo os mesmos como ingrediente ativo
US20040072802A1 (en) * 2002-10-09 2004-04-15 Jingwu Duan Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha
DE10257785A1 (de) 2002-12-11 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Isophthalsäurederivate

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1192476A (ja) * 1997-07-30 1999-04-06 Adir 新規な複素環化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DENZLINGER C. ET AL.: "Effect of the leukotriene receptor antagonists FPL 55712, LY 163443, and MK-571 on the elimination of cysteinyl leukotrienes in the rat", BR. J. PHARMACOL., vol. 102, 1991, pages 865 - 870, XP002985799 *
EVANS J.M. ET AL.: "L-648, 0251, a novel cysteinyl-leukotriene antagonist is active by inhaled route in man", BR. J. CLIN. PHARMAC., vol. 28, 1989, pages 125 - 135, XP002985798 *
MAYER S. ET AL.: "Regioselective formylation of ethyl 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-2-carboxylate or 2-acetate derivatives", HETEROCYCLES, vol. 55, no. 10, 2001, pages 1873 - 1888, XP002985797 *
MURAKI M. ET AL.: "Leukotirene kikkoyaku no koensho koka", THE ALLERGY IN PRACTICE, vol. 22, no. 10, 2002, pages 759 - 764, XP002986201 *
O'BYRNE P.M. ET AL.: "Eicosanoids and asthma", ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCE, vol. 744, 1994, pages 215 - 261, XP002985800 *
See also references of EP1661892A4 *
TOUZEAU F. ET AL.: "Synthesis and biological evaluation of new 2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine derivatives", JOURNAL OF MEDICAL CHEMISTRY, vol. 46, no. 10, 2003, pages 1962 - 1979, XP002985796 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006090817A1 (ja) * 2005-02-25 2006-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. インドール化合物およびその用途
US7728023B2 (en) 2005-02-25 2010-06-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
US20100021431A1 (en) * 2006-03-30 2010-01-28 Kyoto University Agent for Promoting the Production of Thioredoxin
US8338108B2 (en) * 2006-03-30 2012-12-25 Kyoto University Agent for promoting the production of thioredoxin
AU2007232971B2 (en) * 2006-03-30 2013-03-28 Kyoto University Thioredoxin production promoting agent
EP2206698A1 (en) 2008-12-22 2010-07-14 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Ethynylindole compounds
JP2010168359A (ja) * 2008-12-22 2010-08-05 Ono Pharmaceut Co Ltd エチニルインドール化合物
US8115014B2 (en) 2008-12-22 2012-02-14 ONO Pharmaceuticals, Co., Ltd. Ethynylindole compounds
RU2505531C2 (ru) * 2008-12-22 2014-01-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Этинилиндольные соединения
WO2011162222A1 (ja) 2010-06-21 2011-12-29 小野薬品工業株式会社 ４，４'－［４－フルオロ－７－（｛４－［４－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－２－メチル－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸、４，４'－［２－メチル－７－（｛４－［４－（ペンタフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸および４，４'－［４－フルオロ－２－メチル－７－（｛４－［４－（２，３，４，６－テトラフルオロフェニル）ブトキシ］フェニル｝エチニル）－１ｈ－インドール－１，３－ジイル］ジブタン酸の新規結晶形
US8598223B2 (en) 2010-06-21 2013-12-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline forms of 4, 4′-[4-fluoro-7-({4-[4-(3-fluoro-2-methylphenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-2-methyl-1H-indole-1,3-diyl] dibutanoic acid, 4,4′-[2-methyl-7-({4-[4-(pentafluorophenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-1H-indole-1, 3-diyl] dibutanoic acid, and 4,4′-[4-fluoro-2-methyl-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-tetrafluorophenyl) butoxy] phenyl} ethynyl)-1H-indole-1, 3-diyl] dibutanoic acid
RU2560147C2 (ru) * 2010-06-21 2015-08-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые кристаллические формы 4, 4'- [4-фтор-7({4-[4-(3-фтор-2-метилфенил)бутокси]фенил}этинил)-2-метил-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты, 4, 4'-[2-метил-7-({4-[4-(пентафторфенил)бутокси] фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты и 4, 4'-[4-фтор-2-метил-7-({4-[4-(2, 3, 4, 6-тетрафторфенил) бутокси]фенил}этинил)-1н-индол-1, 3-диил]дибутановой кислоты

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