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WO2005014548A1 - ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法 - Google Patents

ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法 Download PDF

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WO2005014548A1
WO2005014548A1 PCT/JP2004/009045 JP2004009045W WO2005014548A1 WO 2005014548 A1 WO2005014548 A1 WO 2005014548A1 JP 2004009045 W JP2004009045 W JP 2004009045W WO 2005014548 A1 WO2005014548 A1 WO 2005014548A1
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WO
WIPO (PCT)
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disopyramide
free base
crystals
melting point
solvent
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/009045
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English (en)
French (fr)
Inventor
Tomiaki Yamamoto
Haruyuki Inoue
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
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Priority to JP2005512905A priority patent/JPWO2005014548A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a low-melting-point crystal of disopyramide free base useful as a therapeutic agent for arrhythmia.
  • disopyramide (Disopyramide,-(2-diisopropylaminoethyl)--phenyl-2-pyridineacetamide) used as an antiarrhythmic drug
  • a free base and phosphate are used.
  • disopyramide free base has a polymorphic form, and has two crystal forms, a low-melting type crystal (85-87 ° C) and a high-melting type crystal (95-98 ° C).
  • the drug interview form “Rismodern Capsule”, revised March 2003, p. 4) however, low melting point type crystals are preferred from the viewpoint of drug dissolution.
  • the high melting point type crystal is thermodynamically stable, and the low melting point type crystal is easily converted to the high melting point type crystal, so strict control in production and formulation is required .
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-139,461 discloses a method in which disopyramide free base is crystallized from a 95: 5 mixed solvent of hexane-ethanol. In this method, low melting point crystals having a melting point of 84 to 86 ° C were obtained, but the recovery rate was as low as 51 to 59%, which was not an advantageous method.
  • An object of the present invention is to provide a method capable of producing low melting point crystals of disopyramide free base in a stable and high yield on an industrial scale.
  • the present inventors have conducted intensive research to achieve the above object. As a result, By crystallizing viramide free base from a mixed solvent system comprising a hydrocarbon solvent and toluene, it was found that low melting point type crystals can be obtained stably.
  • the present invention is as follows.
  • a step of dissolving disopyramide free base in a solvent (hereinafter, also referred to as a dissolving step), a step of crystallizing the obtained solution (hereinafter, also referred to as a crystallization step), and a step of aging (hereinafter, referred to as a crystallization step).
  • the solvent is a mixed solvent of one or two hydrocarbon solvents selected from heptane and hexane and toluene.
  • stirring rate in the crystallization step is 4m / S ⁇ 6m / S (1 ) ⁇ (3).
  • disopyramide free base is selected from heptane and hexane;
  • a step of dissolving in a mixed solvent comprising two kinds of hydrocarbon solvents and toluene (dissolution step),
  • Crystallization ⁇ This method may include a step of drying crystals of the aged disopyramide free base at a temperature of 60 ° C or less (drying step).
  • disopyramide free base used in the dissolving step a crystal produced by a known method (for example, the method described in Patent Document 1) can be used. Further, a product obtained by treating disopyramide phosphate used as a drug with a base (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) to obtain a free base may be used.
  • a base eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • the crystal form of disopyramide free base used in the dissolving step may be of any type, and is not particularly limited, but a high melting point type crystal or a mixture of a high melting point type crystal and a low melting point type crystal is preferable.
  • the hydrocarbon solvent used in the dissolving step may be heptane or hexane alone, or a mixture thereof. When mixing, they may be mixed at an arbitrary ratio.
  • the disopyramide free base When disopyramide free base is dissolved in a mixed solvent comprising a hydrocarbon solvent and toluene, the disopyramide free base may be dissolved in a mixture of a hydrocarbon solvent and toluene in advance, or the disopyramide free base may be dissolved in one of the solvents. After the addition, the other solvent may be added. When adding the other solvent after dissolving in one solvent, it is preferable to add the hydrocarbon solvent after dissolving in toluene having high solubility.
  • disopyramide release obtained by base treatment of disopyramide phosphate When using a base, disopyramide phosphate is treated with an alkaline aqueous solution (for example, sodium hydroxide aqueous solution, potassium hydroxide aqueous solution, etc.) and the released disoviramide is extracted with a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and toluene.
  • a used solution may be used.
  • the ratio of the hydrocarbon solvent to toluene is from 4: 1 to 7.5: 1 by volume, preferably from 4: 1 to 7.5: 1. 7: 1 to 6.3: 1. If the capacity ratio is smaller than 4: 1, the recovery may decrease. If the capacity ratio is higher than 7.5: 1, crystallization may not occur or high melting point type needle-like crystals may precipitate. There is.
  • the amount of the mixed solvent composed of the hydrocarbon solvent and toluene is 4 m1 to 4.5 m1, preferably 4.2 m1 to 4.3 ml per 1 g of disopyramide free base. is there. If the amount of the mixed solvent used is less than 4 ml per 1 g of disopyramide free base, it tends to be difficult to completely dissolve the disopyramide free base, and if it is more than 4.5 ml, the recovery may decrease. is there.
  • the dissolution temperature in the dissolution step is not particularly limited as long as the crystals of the disopyramide free base can be sufficiently dissolved, but is usually 60 to 80 ° C.
  • the solution obtained in the dissolving step can be directly subjected to the next crystallization step, but may be subjected to hot filtration in order to remove impurities and then subjected to the crystallization step.
  • the crystallization step is a step from the start of precipitation of crystals from the solution of disopyramide free base obtained in the dissolution step until the precipitation is almost completed.
  • the temperature is gradually lowered from the temperature at which disopyramide free base is dissolved in a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and toluene (for example, 60 to 80 ° C), and when crystals start to precipitate (about (38 to 40 ° C), the temperature starts to rise due to the heat of crystallization, and when the crystals are almost precipitated, the generation of the heat of crystallization stops and the temperature rise stops.
  • the end point of the temperature increase due to the heat of crystallization can be determined as the end point of the crystallization step.
  • the temperature that rises due to the heat of crystallization varies depending on the scale, the shape of the vessel, and the like, it may be determined as appropriate while monitoring the temperature in the system.
  • the amount of seed crystals to be used may be 5 to 2 Omg per 100 g of raw material disoviramide free base.
  • the seed crystal is preferably added at a temperature immediately before the crystal starts to precipitate.
  • the stirring speed is preferably mZs einZs at the blade tip speed.
  • the time of the crystallization step may be appropriately determined while monitoring the temperature in the system, since the rate of temperature rise due to the heat of crystallization varies depending on the scale, the shape of the vessel, the stirring speed, and the like.
  • the aging step refers to a step of improving the recovery rate and stabilizing the low melting point type crystals in the system after the crystallization step.
  • the temperature is gradually lowered while stirring to improve the recovery and homogenize the low melting point type crystals in the system. Can be planned.
  • the aging time is not particularly limited, and is preferably 2 hours to 5 hours, more preferably 3 hours to 4 hours.
  • the cooling rate in the aging step is preferably to be stepwise cooled. For example, cooling is performed in 40-80 minutes from 35 ° C to 35 ° C until the temperature rise due to heat of crystallization stops, 40-80 minutes in 35-25, and 80-120 minutes in 25-20 ° C.
  • the stirring speed in the aging step is preferably 2 m / s to 3 mZs at the blade tip speed, more preferably 2.5 mZs to 2. TmZs.
  • a blade tip speed is faster than the Sm / s easily converted into a high melting point type crystal tends to settle the crystals slower than 2MZ S.
  • the crystals thus crystallized and aged can be filtered and washed to isolate low melting point crystals of disopyramide free base.
  • the filtration method may be a known method, for example, any method such as natural filtration, reduced pressure filtration, pressure filtration, centrifugal filtration, and press filtration, and a method suitable for a scale or the like may be appropriately selected.
  • a mixed solvent of a hydrocarbon solvent and toluene or a hydrocarbon solvent is preferable, and from the viewpoint of recovery, it is more preferable to wash only with the hydrocarbon solvent.
  • the stirring blade used for stirring in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it is used for a general stirring device.
  • Specific examples include an inclined paddle blade, a flat paddle blade, a propeller blade, and an anchor blade.
  • Wings, anchor wings, wing wings and the like are preferred.
  • the blade tip speed can be calculated by the following equation, where ⁇ is the circumference ratio, ⁇ is the diameter (m) of the stirring blade, and n is the rotation speed (r ps).
  • the low-melting-point crystal of disopyramide free base isolated as described above can be dried by a known drying method, for example, air drying, ventilation drying, reduced pressure drying, etc., and reduced pressure drying is preferable.
  • the degree of reduced pressure is preferably in the range of 1.3 kPa to 4 kPa. If the degree of decompression is higher than 4 kPa, the drying rate tends to be slow. If the degree of decompression is lower than 1.3 kPa, equipment for a pressure vessel is required, which tends to be industrially disadvantageous.
  • the drying temperature when the drying temperature is high, the low melting point type crystal is easily converted to the high melting point type crystal.
  • the lower limit of the drying temperature is not particularly limited, but it is preferable to dry at 40 ° C. or more because the drying speed is slow.
  • Disopyramide free base 40 g was added to a mixed solvent of n-heptane (140 ml) and toluene (35 ml) and dissolved by heating to 65 ° C. The blade was allowed to cool while stirring at a blade tip speed of 5.18 m / s. When the temperature reached 45 ° C, a small amount of low melting point type disopyramide free base crystal was added as a seed crystal and crystallized. The temperature in the system was monitored and when the temperature rise due to the heat of crystallization stopped (46 ° C), the blade tip speed was reduced to 2.59 mZs, and cooled to 20 ° C over 3 hours and 20 minutes. While aged.
  • Disopyramide free base 40 g was added to a mixed solvent of n-heptane (140 ml) and toluene (22.4 ml) and dissolved by heating to 67 ° C. The mixture was allowed to cool while stirring at a blade tip speed of 5.2 mZ s. When the temperature reached approximately 45 ° C, a small amount of low melting point type disopyramide free base crystals were added as seed crystals and crystallized. The temperature in the system was monitored, and when the temperature rise due to the heat of crystallization stopped (46 ° C), the blade tip speed was reduced to 2.59mZs, and cooled to 20 ° C over 3 hours and 20 minutes. While aged.
  • N-Heptane (600 ml) and toluene (156 ml) were added to disopyramide phosphate (271.5 g) dissolved in water (1000 ml).
  • a 25% aqueous sodium hydroxide solution 250 ml was added dropwise over 50 minutes.
  • the ⁇ of the aqueous layer at this time was 12.65. Separate the organic layer 67.
  • Heat to C 250 Washed twice with 1 ml of warm water. Radiolite (10 g) was added to the organic layer, and the mixture was filtered and washed with n-heptane (137.5 ml).
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated, except that 14 Om1 of n-hexane was used instead of n-heptane, to obtain crystals of disopyramide free base (37.2 g). Recovery 93.0% Melting point 85.9 ° C
  • the low melting point crystal of disopyramide free base obtained in Example 3 was further dried at 70 for 7 hours.
  • the melting point of the obtained crystal was 96.3 ° C, which was converted to a high melting point type crystal.
  • Example 2 The recrystallization of Example 2 or 3 of JP-A-56-139461 was repeated, and the recovery was about 82%. Further, high melting point crystals and low melting point crystals of disoviramide free base were obtained. In some cases, low melting point crystals of disopyramide free base could not be obtained stably.

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Description

明細書
ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法
技術分野
本発明は、 不整脈治療剤として有用なジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の 製造方法に関する。
背景技術
不整脈治療剤として使用されているジソピラミ ド （Disopyramide、 -(2-ジイソ プロピルアミノエチル) - -フエニル -2-ピリジンァセトアミ ド） は、 遊離塩基とリ ン酸塩が使用されている。 このうち、 ジソピラミ ド遊離塩基は、 結晶多形を有し、 低融点型結晶 （8 5〜8 7 °C) と高融点型結晶 （9 5〜9 8 °C) の二つの結晶形 が存在するが （医薬品インタビューフォーム 「リスモダンカプセル」 ， 2 0 0 3 年 3月改訂， p . 4 ) 、 製剤上溶出性などの点より、 低融点型結晶が好ましいと されている。 二つの結晶形のうち、 高融点型結晶が熱力学的に安定であり、 低融 点型結晶は高融点型結晶に変換しやすいため、 製造上、 製剤上の厳密な管理が必 要である。
発明の開示
これまでに、 ジソピラミド遊離塩基の結晶を得る方法が報告されている （米国 特許第 3 2 2 5 0 5 4号明細書および特開昭 5 6— 1 3 9 4 6 1号公報参照） 。 例えば、 米国特許第 3 2 2 5 0 5 4号明細書では、 ジソピラミド遊離塩基をへキ サンから結晶化させる方法が開示されているが、 得られた結晶の融点は 9 4 . 5 〜9 5 °Cであり、 高融点型結晶であった。
また特開昭 5 6— 1 3 9 4 6 1号公報においては、 ジソピラミ ド遊離塩基をへ キサン一エタノールの 9 5 ： 5混合溶媒から結晶化させる方法が開示されている。 この方法では、 融点 8 4〜8 6 °Cの低融点型結晶が得られているが、 回収率が 5 1〜 5 9 %と低く、 有利な方法とは言えなかつた。
本発明の目的は、 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶を、 工業的規模で安定 的かつ高収率で製造できる方法を提供することである。
本発明者らは、 上記目的を達成するために鋭意研究を行った。 その結果、 ジソ ビラミド遊離塩基を炭化水素系溶媒とトルエンよりなる混合溶媒系より結晶化さ せることにより、 低融点型結晶を安定的に得ることができることを見出した。
さらに、 乾燥温度を一定温度以下に保持することにより、 高融点型結晶に変換 しないことを見出して本発明を完成させるに至った。 すなわち、 本発明は以下の とおりである。
(1) ジソピラミ ド遊離塩基を溶媒に溶解させる工程 （以下、 溶解工程ともい う。 ） 、 得られた溶液から結晶化させる工程 （以下、 結晶化工程ともいう。 ） お よび熟成させる工程 （以下、 熟成工程ともいう。 ) を含むジソピラミド遊離塩基 の低融点型結晶の製造方法であって、 溶媒が、 ヘプタンおよびへキサンから選ば れる 1または 2種の炭化水素系溶媒とトルエンよりなる混合溶媒であることを特 徴とする、 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法。
(2) 炭化水素系溶媒およびトルエンよりなる混合溶媒の比率 （炭化水素系溶 媒： トルエン） 力 容量比 4 ： 1〜7. 5 ： 1である上記 （1) 記載の製造方法。
(3) 炭化水素系溶媒およびトルエンよりなる混合溶媒の使用量が、 ジソピラミ ド遊離塩基 1 gに対して 4m 1〜4. 5m lである上記 （1) または （2) 記載 の製造方法。
(4) 結晶化工程における攪拌速度が、 翼先端速度で 4m/S〜6m/Sである 上記 （1) 〜 （3) のいずれかに記載の製造方法。
(5) 熟成工程における攪拌速度が、 翼先端速度で 2mZs〜3mZsである上 記 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の製造方法。
(6) さらに、 結晶化 '熟成させたジソピラミド遊離塩基の結晶を 60°C以下の 温度で乾燥させる工程 （以下、 乾燥工程ともいう。 ） を含むことを特徴とする、 上記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載の製造方法。
発明の詳細な説明
以下、 本発明のジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法 （以下、 単に 本発明の製造方法という。 ） について詳細に説明する。
本発明の製造方法は、
(a) ジソピラミ ド遊離塩基を、 ヘプタンおよぴへキサンから選ばれる 1または 2種の炭化水素系溶媒とトルエンよりなる混合溶媒に溶解させる工程 （溶解ェ 程） 、
( b ) 溶解工程で得られた溶液から結晶化させる工程 （結晶化工程） 、 および
( c ) 結晶化工程の後、 熟成させる工程 （熟成工程） を含む方法であり、 さらに、
( d ) 結晶化 ·熟成させたジソピラミド遊離塩基の結晶を 6 0 °C以下の温度で乾 燥させる工程 （乾燥工程） を含んでもよい方法である。
このような工程を経ることにより、 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶を、 工業的規模で、 安定的かつ高収率で得ることができる。
以下に、 各工程について詳細に説明する。
( a ) 溶解工程
溶解工程に用いられるジソピラミド遊離塩基は、 公知の方法 （例えば、 上記特 許文献 1に記載の方法） によって、 製造された結晶を用いることができる。 また、 医薬品として使用されているジソピラミドリン酸塩を塩基 （例えば、 水酸化ナト リウム、 水酸化カリウム等） で処理することにより遊離塩基に導いたものを使用 してもよい。
溶解工程に用いられるジソピラミド遊離塩基の結晶形は如何なるものであって もよく特に限定されないが、 高融点型結晶、 または高融点型結晶と低融点型結晶 の混合物が好ましい。
溶解工程に用いられる炭化水素系溶媒は、 ヘプタンまたはへキサン単独でも、 あるいはこれらの混合物であってもよい。 混合する場合は、 任意の割合で混合す ればよい。
ジソピラミド遊離塩基を炭化水素系溶媒とトルエンよりなる混合溶媒に溶解さ せる場合、 予め炭化水素系溶媒とトルエンを混合したものにジソピラミド遊離塩 基を溶解させてもよく、 また一方の溶媒に溶解させた後に、 他方の溶媒を加えて もよい。 一方の溶媒に溶解させた後に、 他方の溶媒を加える場合は、 溶解度が高 いトルエンに溶解させた後に、 炭化水素系溶媒を加えるのが好ましい。
さらには、 ジソピラミドリン酸塩の塩基処理により得られるジソピラミド遊離 塩基を用いる場合は、 ジソピラミドリン酸塩をアルカリ性水溶液 （例えば、 水酸 化ナトリウム水溶液、 水酸化カリウム水溶液等） で処理した後遊離したジソビラ ミドを、 炭化水素系溶媒とトルエンとの混合溶媒で抽出した溶液を用いてもよい。 炭化水素系溶媒およびトルエンよりなる混合溶媒において、 炭化水素系溶媒と トルエンの比率 （炭化水素系溶媒： トルエン） は、 容量比 4 ： 1〜7 . 5 ： 1で あり、 好ましくは容量比 4 . 7 ： 1〜6 . 3 ： 1である。 当該容量比が 4 ： 1よ り小さくなると、 回収率が低下する虞があり、 容量比が 7 . 5 ： 1より大きくな ると結晶化しなかったり、 高融点型の針状結晶が析出する虞がある。
炭化水素系溶媒およびトルエンよりなる混合溶媒の使用量は、 ジソピラミ ド遊 離塩基 1 gに対して 4 m 1〜4 . 5 m 1であり、 好ましくは 4 . 2 m 1〜 4 . 3 m lである。 混合溶媒の使用量がジソピラミド遊離塩基 1 gに对して 4 m lより 少ないと、 ジソピラミド遊離塩基を完全に溶解させにくくなる傾向があり、 4 . 5 m lより多い場合、 回収率が低下する虞がある。
溶解工程における、 溶解温度は、 ジソピラミド遊離塩基の結晶が十分溶解でき る温度であれば、 特に限定されないが、 通常 6 0〜8 0 °Cである。
溶解工程において得られた溶液は、 そのまま次の結晶化工程に付することがで きるが、 夾雑物を除くために熱時濾過してから、 結晶化工程に付してもよい。
( b ) 結晶化工程
本発明の製造方法において結晶化工程とは、 溶解工程で得られたジソピラミド遊 離塩基の溶液から結晶が析出し始めてから析出がほぼ終了するまでの工程である。 具体的には溶解工程でジソピラミド遊離塩基を炭化水素系溶媒とトルエンとの 混合溶媒に溶解した温度 （例えば、 6 0〜8 0 °C) から徐々に低下させ、 結晶が 析出し始めると （約 3 8〜4 0 °C) 、 結晶化熱により温度が上昇し始め、 結晶が ほぼ析出すると結晶化熱の発生が収まり、 温度上昇が止まる。
したがって、 系中の温度をモニターすることにより、 結晶化熱による温度上昇 が止まる時点を結晶化工程の終点とすることができる。
なお、 結晶化熱により上昇する温度はスケール、 容器の形状等により異なるの で、 系中の温度をモニターしながら、 適宜決定すればよい。 結晶化工程においては、 一定の低融点型結晶を得るために、 結晶析出前に低融 点型の種結晶を添加することが好ましい。
種結晶の使用量としては、 原料のジソビラミド遊離塩基 100 gあたり 5〜2 Omgで良い。
種結晶の添加温度は、 結晶が析出し始める直前が好ましく、 具体的には、 35
〜55°Cであり、 好ましくは 45〜50°Cである。
結晶化工程においては、 円滑に結晶を析出させるために、 攪拌下で行うことが 好ましく、 攪拌速度としては、 翼先端速度で mZs einZsが好ましく、 4.
5 mZ s〜 5. 5 mZ sがより好ましい。 翼先端速度が 4 m/ sより遅いと高融 点型結晶が析出しやすくなり、 6mZsより速いと攪拌が過負荷になり、 インべ ラーゃモ一タ一が破損する虞がある。 結晶化工程の時間は、 結晶化熱による温度の上昇速度がスケール、 容器の形状、 攪拌速度等により異なってくるので、 系中の温度をモニターしながら、 適宜決定 すればよい。
(c) 熟成工程
本発明の製造方法において熟成工程とは、 結晶化工程の後、 回収率を向上させ、 かつ系内の低融点型結晶を均質ィヒ ·安定化させる工程をいう。
具体的には、 結晶化工程において結晶化熱による温度上昇が収まった後、 温度 を徐々に低下させながら、 攪拌させることにより、 回収率を向上させ、 系内の低 融点型結晶の均質化を図ることができる。
熟成の時間は特に限定はなく、 好ましくは 2時間〜 5時間、 より好ましくは 3 時間〜 4時間である。
熟成工程における冷却速度は、 段階的に冷却することが好ましい。 例えば、 結 晶化熱による温度上昇が止まった温度から 35°Cまでは 40〜80分、 35〜2 5では40〜80分、 25〜20°Cは 80〜 120分で冷却する。
熟成工程における攪拌速度は、 翼先端速度で 2 m/ s〜 3 mZ sが好ましく、 2. 5mZs〜2. TmZsがより好ましい。 翼先端速度が Sm/sより速いと 高融点型結晶に変換しやすく、 2mZSより遅いと結晶が沈降する傾向がある。 このようして、 結晶化 ·熟成された結晶は、 濾過 .洗浄することにより、 ジソ ピラミド遊離塩基の低融点型結晶を単離することができる。
濾過法としては、 公知の方法、 例えば、 自然濾過、 減圧濾過、 加圧濾過、 遠心 濾過、 プレス濾過等の如何なる方法であってもよく、 スケール等に適した方法を 適宜選択すればよい。
洗浄する溶媒としては、 炭化水素系溶媒とトルエンとの混合溶媒または炭化水 素系溶媒が好ましく、 回収率の観点からは、 炭化水素系溶媒のみにより洗浄する のがより好ましい。
本発明の製造方法において攪拌に用いられる攪拌翼は、 一般的な撹拌装置に用 いられるものであれば特に制限されないが、 具体例としては傾斜パドル翼、 平パ ドル翼、 プロペラ翼、 アンカー翼、 フアドラー翼、 タービン翼、 プルマージン翼、 マックスブレンド翼 （住友重機械工業製） 、 フルゾーン翼 （神鋼パンテック製） 、 リポン翼、 スーパミックス翼 （佐竹化学機械工業製） 等が挙げられ、 プロペラ翼、 アンカー翼、 フアドラー翼等が好ましい。
なお、 翼先端速度は、 πを円周率、 φを攪拌翼の直径 （m) 、 nを回転数 （r p s ) として、 次式により算出することができる。
翼先端速度 （mZ s ) X φ X n
( d ) 乾燥工程
上記のようにして単離されたジソピラミ ド遊離塩基の低融点型結晶は、 公知の 乾燥方法、 例えば、 風乾、 通風乾燥、 減圧乾燥等により乾燥することができ、 減 圧乾燥が好ましい。
減圧乾燥する場合、 減圧度は 1 . 3 k P a〜4 k P aの範囲が好ましい。 減圧 度が 4 k P aより高いと乾燥速度が遅くなる傾向があり、 1 . 3 k P aより低い と、 耐圧容器の設備が必要になるため、 工業的に不利になる傾向がある。
乾燥工程においては、 乾燥温度が高いと低融点型結晶が高融点型結晶に変換し やすくなるため、 6 5 °C以下で乾燥するのが好ましく、 6 0 °C以下で乾燥するの がより好ましい。 乾燥温度の下限は特に限定はないが、 乾燥速度が遅くなるため、 4 0 °C以上で乾燥するのが好ましい。 実施例
以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこ れらにより何ら限定されるものではない。
実施例 1
n—ヘプタン （140m l ) とトルエン （35m l) の混合溶媒にジソピラミ ド遊離塩基 (40 g) を加えて 65°Cに加熱して溶解した。 翼先端速度 5. 1 8 m/ sで攪拌しつつ放冷し、 45 °Cになったところで、 ジソピラミド遊離塩基の 低融点型結晶を種結晶として少量添加し、 結晶化させた。 系内中の温度をモニタ 一し、 結晶化熱による温度上昇が収まった時点 （46°C) で翼先端速度を 2. 5 9mZsに低下させ、 20°Cまで 3時間 20分かけて冷却しながら熟成させた。 結晶を濾過、 n—ヘプタン （10m l) で洗浄した後、 減圧下 （3 k P a) に 6 0°Cで 5時間かけて乾燥し、 ジソピラミド遊離塩基結晶 （35. 4 g) を得た。 回収率 88. 5%, 融点 86. 1°C
実施例 2
n—ヘプタン （140m l ) と トルエン （22. 4m l) の混合溶媒にジソピ ラミド遊離塩基 （40 g) を加えて 67°Cに加熱して溶解した。 翼先端速度 5. 2 mZ sで攪桦しつつ放冷し、 約 45°Cになったところで、 ジソピラミド遊離塩 基の低融点型結晶を種結晶として少量添加し、 結晶化させた。 系内中の温度をモ 二ターし、 結晶化熱による温度上昇が収まった時点 （46°C) で翼先端速度を 2. 59mZsに低下させ、 20°Cまで 3時間 20分かけて冷却しながら熟成させた。 結晶を濾過、 n—ヘプタン （10m l ) で洗浄した後、 減圧下 （3 k P a) に 6 0°Cで 5時間かけて乾燥し、 ジソピラミド遊離塩基結晶 （37. 0 g) を得た。 回収率 92. 5%, 融点 85. 9°C
実施例 3
水 （ 1000 m 1 ) に溶解したリン酸ジソピラミド （271. 5 g ) に n—へ プタン （600m l ) とトルエン （1 56m l ) を加えた。 23〜2 7°Cで 2 5%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （250m l) を 50分かけて滴下した。 このとき の水層の ρΗは 1 2. 65であった。 分液し、 有機層を 67。Cに加熱し、 250 m 1の温水で 2回洗浄した。 有機層にラジオライト （10 g) を加えて濾過、 n 一ヘプタン （137. 5 m l) で洗浄した。 濾液を翼先端速度 5. 2 sで攪 拌しつつ、 45°Cまで冷却したところで、 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶 の種結晶を加え結晶化させた。 系内中の温度をモユタ一し、 結晶化熱による温度 上昇が収まった時点 （46°C) で翼先端速度を約 2. 6mZsに低下させ、 2 0°Cまで 4時間かけて冷却しながら熟成させた。 結晶を濾過、 n—ヘプタン (1 00m l) とトルエン （17. 5m l) の混合溶媒で洗浄した後、 減圧下 （3 k P a) に 60°Cで 7時間乾燥し、 ジソピラミ ド遊離塩基の結晶 （197. 4 g) を得た。 回収率 93. 7% 融点 85. 7°C
実施例 4
n—ヘプタンの代わりに、 n—へキサンを 14 Om 1用いた以外は、 実施例 2 と同様に行い、 ジソピラミド遊離塩基の結晶 （37. 2 g) を得た。 回収率 93. 0 % 融点 85. 9°C
比較例 1
実施例 3で得られたジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶を、 70でで 7時間 さらに乾燥した。 得られた結晶の融点は 96. 3°Cであり、 高融点型結晶に変換 していた。
比較例 2
特開昭 56— 139461号公報の実施例 2または 3の再結晶を追試したが、 回収率は 82 %程度であり、 さらには、 ジソビラミ ド遊離塩基の高融点型結晶と 低融点型結晶が得られる場合があり、 安定してジソピラミ ド遊離塩基の低融点型 結晶が得られなかった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法によれば、 ジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶を工業的規 模で、 高収率かつ安定的に製造できる方法が提供される。 本出願は、 日本で出願された特願 2003-206904を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
1. ジソピラミド遊離塩基を溶媒に溶解させる工程、 得られた溶液から結晶化 させる工程および熟成させる工程を含むジソピラミド遊離塩基の低融点型結晶の 製造方法であって、 溶媒が、 ヘプタンおよびへキサンから選ばれる 1または 2種 の炭化水素系溶媒とトルエンよりなる混合溶媒であることを特徴とする、 ジソピ ラミド遊離塩基の低融点型結晶の製造方法。
2. 炭化水素系溶媒およびトルエンよりなる混合溶媒の比率 （炭化水素系溶 媒： トルエン） 力 容量比 4 ： 1〜7. 5 ： 1である請求項 1記載の製造方法。
3. 炭化水素系溶媒おょぴトルエンよりなる混合溶媒の使用量が、 ジソピラミ ド遊離塩基 1 gに対して 4m 1〜4. 5m 1である請求項 1または 2記載の製造 方法。
4. 結晶化させる工程における攪拌速度が、 翼先端速度で 4mZs〜6mZs である請求項 1〜 3のいずれかに記載の製造方法。
5. 熟成させる工程における攪拌速度が、 翼先端速度で 2m/S〜3mZsで ある請求項 1〜 4のいずれかに記載の製造方法。
6. さらに、 結晶化 ·熟成させたジソピラミド遊離塩基の結晶を 60°C以下の 温度で乾燥させる工程を含むことを特徴とする、 請求項 1〜 5のいずれかに記載 の製造方法。
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