WO2005013970A1

WO2005013970A1 - 肝胆道系障害改善剤

Info

Publication number: WO2005013970A1
Application number: PCT/JP2004/011452
Authority: WO
Inventors: Keiichi Abe; Taeko Iino; Takeshi Kurihara
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 2003-08-11
Filing date: 2004-08-10
Publication date: 2005-02-17
Anticipated expiration: 2006-02-11
Also published as: JPWO2005013970A1; TW200505468A

Abstract

　本発明は、プロアントシアニジンを有効成分として含有することを特徴とする肝胆道系障害改善剤を提供する。

Description

明細書

肝胆道系障害改善剤

技術分野

[0001] 本発明は、プロアントシァニジン（proanthocyanidin)を有効成分とする肝胆道系障害改善剤に関する。また、本発明はプロアントシァニジンを有効成分とする肝胆道系障害改善用健康食品に関する。

背景技術

[0002] プロアントシァニジンは植物中に含有されるポリフエノールの一種で、抗酸化作用などの種々の活性を有することが知られている（非特許文献 1および非特許文献 2)。プロアントシァニジンは、その作用として、スーパーォキシドラジカル消去活性が知られ、抗酸化作用をもつビタミン Cとの相乗作用が報告されている（非特許文献 1)。また、臨床作用として、慢性膝炎に対する治療効果が知られている (非特許文献 1および非特許文献 2)。

一方、肝胆道系障害として、例えば、急性肝炎、肝硬変、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸などあり、これらの障害が存在すると血中の AST (GOT)値、 ALT (GPT)値、アルカリフォスファターゼ（A1_P)値などが上昇することち知られてレ、る。

[0003] 非特許文献 1：バグチ'ディー（Bagchi D. )ら、トキシコロジー（Toxicology)、 200 0年，第 148卷、 p. 187-189

非特許文献 1 :フレモント 'エル（Fremont L. )ら、ライフ'サイエンス（Life Scienc es)、 1999年，第 64卷、 p. 2511-2521

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明の目的は、新規な肝胆道系障害改善剤を提供するものである。また、他の目的は、新規な肝胆道系障害改善用健康食品を提供するものである。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、プロアントシァニジンが優れた GOT低下作用、 GTP低下作用、アルカリフォスファターゼ低下作用および中性脂肪（トリグリセライド)低下作用を有し、肝胆道系障害の改善に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、

(1) プロアントシァニジンを有効成分として含有することを特徴とする肝胆道系障害改善剤、

(2) プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする上記（1)に記載の肝胆道系障害改善剤、

(3) プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする上記（1)に記載の肝胆道系障害改善剤、

(4) 錠剤、ピル、カプセル、顆粒、粉末、散剤、液剤の形態で使用されることを特徴とする上記（1)に記載の肝胆道系障害改善剤、

(5) プロアントシァニジンを有効成分として含有することを特徴とする肝胆道系障害改善用健康食品、

(6) 健康食品が固形食品、ゲル状食品または飲料であることを特徴とする上記（5) に記載の肝胆道系障害改善用健康食品、

(7) 飲料が清涼飲料または茶飲料であることを特徴とする上記 (6)に記載の肝胆道系障害改善用健康食品、

(8) プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする上記（5)に記載の肝胆道系障害改善用健康食品、

(9) プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする上記（5)に記載の肝胆道系障害改善用健康食品、

(10) プロアントシァニジンを哺乳動物に投与することを特徴とする肝胆道系障害の改善方法、

(11) プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする上記（10)に記載の肝胆道系障害の改善方法、

(12) プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする上記（10) に記載の肝胆道系障害の改善方法、 (13) 肝胆道系障害の改善のための医薬または健康食品を製造するためのブロアントシァニジンの使用、

(14) プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする上記（13)に記載の使用、および

(15) プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする上記（13) に記載の使用、

に関する。

発明の効果

[0007] 本発明の組成物 (肝胆道系障害改善剤および肝胆道系障害改善用健康食品）は、血中の GOT値、 GPT値、アルカリフォスファタ一ゼ値を低下させることができ、急性肝炎、肝硬変、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、肝内胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、 C型慢性肝炎、 B型慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変 (PBC)、原発性硬化性胆管炎 (PSC)、自己免疫性肝炎 (AIH)、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎 (NASH )などの肝胆道系障害を改善することができる。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]松樹皮抽出物の 1週間継続摂取による AST (GOT)値に対する影響を示す。 * は松樹皮摂取前に対する有意差 P< 0. 05を示す。

[図 2]松樹皮抽出物の 1週間継続摂取による ALT (GPT)値に対する影響を示す。 * * *は松樹皮摂取前に対する有意差 ρ< 0· 001を示す。

[図 3]松樹皮抽出物の 1週間継続摂取によるアルカリフォスファターゼ (A1— Ρ)値に対する影響を示す。 *は松樹皮摂取前に対する有意差 ρ< 0· 05を示す。

[図 4]松樹皮抽出物の 1週間継続摂取による中性脂肪（トリグリセライド)値に対する影響を示す。 * *は松樹皮摂取前に対する有意差 ρ< 0· 01を示す。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 本発明において使用するプロアントシァニジンとは、フラバン一 3—オールおよび/ またはフラバン一 3， 4—ジオールを構成単位とする重合度が 2以上、好ましくは 2— 10 量体、さらに好ましくは 2— 4量体の縮重合体からなる化合物群、誘導体およびそれらの立体異性体を指称する。プロアントシァニジンのうち、フラバン一 3—オールおよび /またはフラバン一 3, 4—ジオールを構成単位とする重合度が 2— 4の縮重合体を〇 PC、オリゴメリックフ-ロゾントシダニンン； oligomeric proanthocyaniam)とレヽつ。〇 PCは強力な抗酸化物質であり（参照：特公平 3 - 7232)、植物の葉、樹皮、果物の皮もしくは種子の部分に豊富に含有されている。具体的には、ブドウ、松の樹皮、ピーナッツの薄皮、イチヨウ、ニセアカシアの果実、コケモモ、ブルーベリー、イチゴ、アポガド、大麦、小麦、大豆、黒大豆、カカオなどに含まれている。また、西アフリカのコーラナッツ、ペルーのラタニアの根にも〇PCが含まれていることが知られている。 OPC はヒトの体内では生成することができない物質である。

[0010] 本発明に係る肝胆道系障害改善剤などの組成物に含有されるプロアントシァニジンとしては、原料の由来あるいは原料の利用部分、製造法、精製法については何ら制限されないが、上記の樹皮、果実もしくは種子の粉砕物、またはこれらの抽出物のような食品原料を使用することができる。特に松樹皮、さらに好ましくは〇PCが豊富に含まれているフランス海岸松樹皮の抽出物を用いることが好ましい。フランス海岸松樹皮はプロアントシァニジンの原料として好ましく用いられる。

[0011] プロアントシァニジンは、公知の方法 [例えば、特公平 3— 7232号公報に記載の方法あるいは松の樹皮からの抽出法；アール 'ダブル'ヘミングウェイ（R. W. Heming way)ら、フイトケミストリー（Phytochemistry) , 1983年，第 22卷、 p. 275— 281]あるいはそれに準じた方法を採用することによって上記各種植物体力容易に得ることができる。

[0012] 以下、 OPCを豊富に含む松樹皮の抽出物を例にあげて、プロアントシァニジンの調製方法を説明する。

[0013] 松樹皮抽出物は、松樹皮を水または有機溶媒で抽出して得られる。水を用いる場合には、温水または熱水が用いられる。抽出に用いる有機溶媒としては、食品あるいは薬剤製造に許容される有機溶媒が用いられ、例えば、メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ブタノール、ブタン、アセトン、へキサン、シクロへキサン、プロピレングリコール、含水エタノール、含水プロピレングリコール、ェチルメチルケトン、グリセリン、酢酸メチル、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、食用油脂、 1， 1 , 1 , 2 —テトラフルォロェタン、 1 , 2_トリクロロェテンなどがあげられる。これらの水および有機溶媒は単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。特に、熱水、含水エタノール、含水プロピレングリコールが好適に用いられる。

[0014] 松樹皮からプロアントシァニジンを抽出する方法は、特に限定されないが、例えば、加温抽出法、超臨界流体抽出法などが用いられる。

[0015] 超臨界流体抽出法は、物質の気液の臨界点（臨界温度、臨界圧力）を超えた状態の流体である超臨界流体を用いて抽出を行う方法である。超臨界流体としては、二酸化炭素、エチレン、プロパン、亜酸化窒素（笑気ガス）などが用いられ、とりわけ二酸化炭素が好適に用レ、られる。

[0016] 超臨界流体抽出法は、目的成分を超臨界流体によって抽出する抽出工程および目的成分と超臨界流体とを分離する分離工程からなる。分離工程は、圧力変化による抽出分離、温度変化による抽出分離、または吸着剤、吸収剤を用いた抽出分離のいずれを行ってもよレ、。

[0017] また、ェントレーナー添カ卩法による超臨界流体抽出を行ってもよい。この方法は、超臨界流体に、例えば、エタノール、プロパノール、 n キサン、アセトン、トルエンなどを 2— 20%程度添加し、得られた抽出流体で超臨界流体抽出を行うことによって、 OPCなどの被抽出物の抽出流体に対する溶解度を飛躍的に上昇させる、あるいは分離の選択性を増強させる方法であり、効率的に松樹皮抽出物を得る方法である。

[0018] 松樹皮からの抽出は、上記の方法以外に、液体二酸化炭素回分法、液体二酸化炭素還流法、超臨界二酸化炭素還流法などにより行ってもよい。

[0019] 以上のようにして得られたプロアントシァニジンは、液状もしくは半固形状の形態で得られるが、このものから抽出溶媒を減圧留去、スプレードライ、凍結乾燥等の公知の方法によって除去すれば、そのままプロアントシァニジン含有濃縮物や乾燥物として使用すること力 Sできる。さらに精製するには、カラムクロマトグラフィー、向流分配法等の公知の精製手段を採用して、目的を達成することができる。

[0020] 本発明の肝胆道系障害改善剤などの組成物中のプロアントシァニジンは、水によく溶解し、生体への吸収性が高い。酸性、中性、アルカリ性のいずれの条件においても安定性が高ぐその機能を維持した状態で飲食物に配合することが容易である。また、摂取開始後短期間で効果が期待でき、少量の摂取でも十分な効果を得られるため、飲食物としての摂取許容量および摂取形態に制限のある幼児や老人等への食事素材として、利用価値が高い。

[0021] 本発明の肝胆道系障害改善剤などの組成物は、肝胆道系障害を改善させるためのレ、かなる用途の組成物であってもよぐ例えば飲食品、健康食品、機能性食品、医薬組成物等であってよい。いずれの用途においても、組成物は、錠剤、ピル、カプセノレ、顆粒、粉末、散剤、液剤等の固形または溶液の形態に公知の方法により適宜調製すること力 Sできる。即ち、本発明の肝胆道系障害改善剤として有用な固形製剤または液状製剤は、プロアントシァニジンと所望により種々の添加剤とを混合し、従来充分に確立された公知の製剤製法を用いることにより製造される。例えば賦形剤、 pH 調整剤、清涼化剤、懸濁化剤、希釈剤、消泡剤、粘稠剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤または香料などと混合した上記組成物として用いてょレ、。

[0022] 上記賦形剤としては、例えば、 D ソルビトール、 D マンニトール或いはキシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖或いは果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、ノくレイショデンプン、デキストリン、 βーシクロデキストリン、軽質無水ケィ酸、酸化チタン、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。

[0023] 上記 pH調整剤としては、例えばクェン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウムまたはリン酸二カリウムなどが挙げられる。

上記清涼化剤としては、例えば 1 メントールまたはハツ力水などが挙げられる。上記懸濁化剤としては、例えば、カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロースまたはトラガントなどが挙げられる。

上記希釈剤としては、例えば精製水、エタノール、植物油または乳化剤等が挙げられる。

上記消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサンまたはシリコン消泡剤などが挙げられる。

[0024] 上記粘稠剤としては、例えばキサンタンガム、トラガント、メチルセルロースまたはデキストリンなどが挙げられる。上記溶解補助剤としては、例えばエタノール、ショ糖脂肪酸エステルまたはマクロゴールなどが挙げられる。

上記崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリウム、ヒドロキシプロピノレスターチまたは部分アルファ一化デンプンなどが挙げられる。

[0025] 上記結合剤としては、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ェチルセルロース、ポリビュルアルコール、プルラン、アルファ一化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸プロピレングリコールエステルなどが挙げられる。

[0026] 上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸ェステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウまたはサラシミツロウなどが挙げられる。上記抗酸化剤としては、例えばァスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（BHT) 、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシァ二ソール（BHA)、トコフエロール、ァスコルビン酸またはクェン酸などが挙げられる。

[0027] 上記コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビュルァセタールジェチルァミノアセテート、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー、ヒドロキシプロピノレメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビュルァセタートジェチルァミノアセテートまたはセラックなどが挙げられる。

上記着色剤としては、例えばゥコン抽出液、リボフラビン、酸化チタンまたはカロチン液などが挙げられる。

[0028] 上記矯味矯臭剤としては、例えばクェン酸、アジピン酸、ァスコルビン酸、果糖、 D— ソルビトール、ブドウ糖、サッカリンナトリウム、単シロップ、白糖、ハチミツ、アマチヤ、カンゾゥ、クェン酸、アジピン酸、ァスコルビン酸、オレンジ油、トウヒチンキ、ウイキヨゥ油、ハツ力またはメントールなどが挙げられる。

上記界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシェチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類またはショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。

上記可塑剤としては、例えばタエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリァセチンまたはセタノールなどが挙げられる。

上記香料としては、例えば、動物性香料或いは植物性香料等の天然香料、または単離香料或いは純合成香料等の合成香料などが挙げられる。

[0029] 製剤中のプロアントシァニジンの量は、製剤全体に対して、通常約 1一 80重量％、好ましくは約 2 50重量％である。

飲食品の場合は、飲食品製造時にプロアントシァニジンまたは上記プロアントシァ二ジン含有製剤を配合することにより製造される。例えば、パン、チューインガム、タツキー、チョコレート、シリアル等の固形食品、ジャム、アイスクリーム、ヨーグルト、ゼリー等のジャム状、クリーム状またはゲル状食品、ジュース、コーヒー、ココア、緑茶、ウーロン茶、紅茶等の飲料等あらゆる食品形態にすることが可能である。また、調味料、食品添加物等に配合することもできる。飲食品への配合量は特に限定されないが、プロアン卜シァニジンとして、通常約 0. 0001— 80重量⁰ /₀、好ましくは約 0. 005— 50 重量％である。また、特に飲料の場合は、 lmg/L— 20g/L、好ましくは 2mg/L 一 10g/Lである。

[0030] 本発明の肝胆道系障害改善剤の投与方法は、経口でも非経口であってもよい。また、本発明の肝胆道系障害改善剤の投与量は、その種類、その剤型、また患者の年令、体重、適応症状などによって異なるが、例えば内服剤の場合は、成人 1日 1一数回、 1回量約 1一 500mg、好ましくは 3— 300mg程度投与するのがよレ、。また健康食品として摂取する場合も、副作用の心配がないことから内服剤と同等の量を摂取しても問題ない。

[0031] 以下、 OPTを豊富に含む松樹皮抽出物を例にあげて、実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例 1

[0032] プロアントシァニジンを 40重量％以上（OPCとして 20重量％以上）含有し、かつ力テキンを 5重量％以上含有するフランス海岸松樹皮エタノール抽出物を 8重量％、結晶セルロース 22重量％、乳糖 66重量％、ショ糖エステル 3重量％、二酸化ケイ素 1重量％配合する錠剤（1錠あたり 250mg)を製造した。

実施例 2

[0033] 喫煙成人男性 14名（33— 48歳、平均 37. 5歳）を被験者とした。被験者に日常の生活習慣を変えることなぐ実施例 1で製造した錠剤を 1日 2錠 1週間継続摂取させた。摂取開始直前と摂取開始 1週間後に採血し、血中の八3丁(0〇丁）、八1^ ？丁）、アルカリフォスファターゼ、中性脂肪（トリグリセライド）を測定した。その結果は、下記表 1一 2および図 1一 4のとおりである。

[0034] [表 1]

アルカリフォスファターゼ中性脂肪

(IUZL) (mg/dl)

被験者 0 曰 7 曰 0 曰 7 曰

A 230 217 330 314

B 181 188 200 163

C 204 185 109 110

D 210 202 201 166

E 169 158 95 68

F 168 169 277 187

G 222 231 82 115

H 317 284 187 116

I 252 205 172 153

J 252 225 251 246

K 201 186 252 126

し 274 234 208 91

M 191 197 70 66

N 205 202 225 102

平均 219.7 205.9 189.9 144.4 実施例 3

健康診断により肝機能の低下が気になる人を被験者として、実施例 1で製造した錠剤を 1日 2錠、継続摂取させた。摂取開始時の腹部エコー診断において脂肪肝が認められた男性被験者 7名について経時的にエコー診断を実施したところ、 5名の被験者で錠剤摂取により摂取前と比較して改善が認められた。また、 3名の被験者で肝深部エコーの減衰および肝脈管の不明瞭化が改善された。なお、軽度の被験者 2名については脂肪肝がほぼ回復した。本結果より錠剤摂取期間の延長に伴って肝臓に蓄積した脂肪が減少し脂肪肝の程度が軽症化してレ、ることが確認された。その結果は、下記表 3のとおりである。 [0037] [表 3]

[0038] 表 3の 1一 5の数字ならびに軽度、中程度および高度の文言は下記内容を意味する。

0 :所見なし 1 :軽度 2 :軽度一中程度 3 :中程度 4 :中程度一高度 5 :高度軽度：肝腎コントラスト比の増加のみ観察される。

中程度：肝腎コントラスト比の増カロ、および肝内脈管の不明瞭化が観察される。高度：月干腎コントラスト比の増カロ、肝內脈管の不明瞭化、および肝深部のエコー減衰が観察される。産業上の利用可能性

[0039] 本発明にかかる肝胆道系障害の改善剤または改善用健康食品は、医療分野であるいは健康食品分野で、肝胆道系障害の改善、治療および/または予防に用レ、ることができる。

Claims

請求の範囲

[I] プロアントシァニジンを有効成分として含有することを特徴とする肝胆道系障害改善剤。

[2] プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の肝胆道系障害改善剤。

[3] プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする請求の範囲第 1 項に記載の肝胆道系障害改善剤。

[4] 錠剤、ピル、カプセル、顆粒、粉末、散剤、液剤の形態で使用されることを特徴とする請求の範囲第 1項に記載の肝胆道系障害改善剤。

[5] プロアントシァニジンを有効成分として含有することを特徴とする肝胆道系障害改善用健康食品。

[6] 健康食品が固形食品、ゲル状食品または飲料であることを特徴とする請求の範囲第 5項に記載の肝胆道系障害改善用健康食品。

[7] 飲料が清涼飲料または茶飲料であることを特徴とする請求の範囲第 6項に記載の肝胆道系障害改善用健康食品。

[8] プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする請求の範囲第 5項に記載の肝胆道系障害改善用健康食品。

[9] プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする請求の範囲第 5 項に記載の肝胆道系障害改善用健康食品。

[10] プロアントシァニジンを哺乳動物に投与することを特徴とする肝胆道系障害の改善方法。

[II] プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする請求の範囲第 10項に記載の肝胆道系障害の改善方法。

[12] プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする請求の範囲第 1

0項に記載の肝胆道系障害の改善方法。

[13] 肝胆道系障害の改善のための医薬または健康食品を製造するためのプロアントシァニジンの使用。

[14] プロアントシァニジンが、オリゴメリックプロアントシァニジンであることを特徴とする請求の範囲第 13項に記載の使用。

[15] プロアントシァニジンが、松樹皮由来抽出物であることを特徴とする請求の範囲第 1 3項に記載の使用。