[go: up one dir, main page]

WO2005079863A1 - 血栓造影剤 - Google Patents

血栓造影剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2005079863A1
WO2005079863A1 PCT/JP2005/000308 JP2005000308W WO2005079863A1 WO 2005079863 A1 WO2005079863 A1 WO 2005079863A1 JP 2005000308 W JP2005000308 W JP 2005000308W WO 2005079863 A1 WO2005079863 A1 WO 2005079863A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
alkoxy
thrombus
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/000308
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihiro Murakami
Toshiaki Aoki
Hiroyuki Takamatsu
Shintaro Nishimura
Kazuhiko Osoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd, Astellas Pharma Inc filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US10/590,295 priority Critical patent/US20070189970A1/en
Priority to CA002558064A priority patent/CA2558064A1/en
Priority to EP05703547A priority patent/EP1719529A4/en
Priority to JP2006510171A priority patent/JP4910695B2/ja
Publication of WO2005079863A1 publication Critical patent/WO2005079863A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
    • A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a thrombus contrast agent containing a glycoprotein (GP) IIb / nia binding compound.
  • Pathological thrombus formation caused in blood vessels is a cause of ischemic diseases such as myocardial infarction, cerebral infarction, and peripheral nerve circulatory disorder. Not much known. This is due to the fact that no imaging method has been established to quantitatively and sensitively detect thrombus formation to date. If such an imaging method is established, it will be a very useful method for evaluating the efficacy of cerebral infarction drugs and searching for new disease states where the effects of drugs such as antithrombotic agents can be expected.
  • Non-Patent Document l radioactive technetium Imaging of thrombi in labeled deep vein thrombosis patients using peptide P 280 in (Non-Patent Document l), "m Tc in-labeled activity platelets Imaging of canine vein thrombus using receptor-binding peptide (Non-Patent Document 2), imaging of canine deep venous thrombus using radioactive iodine ( 12 ⁇ -labeled protein (Non-Patent Document 3), etc. .
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
  • Non-Patent Document 3 thrombus can be imaged using a labeled protein that exhibits binding to platelets activated by ADP
  • GPIIb / IIa The main component of the thrombus is platelets, and GPIIb / IIa exists on the membrane. G Pllb / Illa is expressed only on platelets and platelet-producing cells.It is known that stationary GPIIb / lIIa is present in the bloodstream, and active GPIIb / lIIa is specifically present at the site of thrombus formation. Have been. GPIIb / lIIa is a receptor for the adhesive proteins fibrinogen (a precursor of fibrin), fibronectin, von Willebrand factor, and vitronectin. Function and play an important role in clot formation.
  • R 1 represents an N-containing cycloalkyl group optionally having one or more substituents
  • R 2 represents a carbonyl group or a protected carboxy group
  • a 1 represents a lower alkylene group optionally having one or more substituents, a lower alkenyl group, or a lower alkenylene group;
  • a 2 represents a lower anoalkylene group
  • a 3 represents a substituted or unsubstituted lower alkylene group having one or more substituents
  • X 1 represents ⁇ , S or NH
  • Y 1 represents NH
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 represents a piperidyl group, a tetrahydropyridyl group, an azetidinyl group, or a tetrahydroisoquinolyl group, and these piberdinole, tetrahydropyridinole, azetidul, and tetrahydroisoquinolyl groups are amino-protecting groups.
  • R 5 represents a carbonyl group or a protected carboxy group
  • a 4 represents a lower alkylene group, a lower alkenyl group, a lower alkenylene group, a cyclo (lower) alkylene group or an arylene group;
  • a 5 represents an arylene group or a lower alkylene group which may have one or more substituents
  • R 6 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • a 6 represents lower anorecylene or lower anorechenylene
  • R 7 is a hydrogen atom; or a lower alkanoylamino group containing an amino (lower) alkoxycarbonylamino, aryl, aryloamino, carboxy, lower alkoxycarbonylamino, al (lower) alkoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyloxy, lower Lower alkanol groups which may be substituted with alkoxy or hydroxy (in which, aryl and aryloamino are further substituted with carboxy, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl); lower alkoxy, aryl Or a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted with cyclo (lower) alkyl; a lower alkenyloxycarbonyl group; a di (lower) alkylaminosulfonyl group; a cycloalkal which may be substituted with lower alkoxy Yl group; (C-C) alkoxy, rubamoyl (lower) anore
  • [0020] represents a divalent N-containing 6- to 8-membered heterocyclic group
  • Patent Documents 1-4 are known.
  • Patent Document 1 WO 95/08536 pamphlet
  • Patent Document 2 WO 96/29309 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 97/33869 pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 01/60813 pamphlet
  • Non-patent literature l Muto P. et al., J. Nucl Med. 1995; 36: p. 1384—1391
  • Non-Patent Document 2 Lister- James L. et al., J. Nucl Med. 1996; 37: p.775-781
  • Non-Patent Document 3 Knight and C. et al., Thromb Haemost., 1998; 80: p. 845—851 Disclosure of the Invention
  • the present invention provides a thrombus contrast agent capable of specifically binding to a thrombus, reducing knock ground noise, and improving thrombus contrast resolution, and detection of a thrombus using the same.
  • the task is to provide a method.
  • R 9 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • a physiologically acceptable salt thereof provided as a thrombus contrast agent comprising, as an active substance, a substance obtained by labeling a GPIIb / Ilia-binding compound.
  • the present invention also provides a compound represented by the above general formula (IV) and a physiologically acceptable salt thereof.
  • the present invention further provides a method for detecting a thrombus, which comprises a step of administering the above-mentioned thrombus contrast agent to a mammal and detecting a label localized in the thrombus.
  • the thrombus contrast agent of the present invention can specifically bind to a thrombus, it has an effect that it is possible to perform thrombus imaging with reduced backdrop and improved resolution.
  • the present invention is a thrombus contrast agent containing, as an active substance, a substance obtained by labeling a GPIIb / IIa binding compound.
  • the GPIIbZlIIa-binding compound is preferably a compound having a binding property to GPIIb / IIa produced on the platelet surface, and more preferably a compound having a selective binding property to active GPIIbZlIIa.
  • a GPIIb / lIIa binding compound By using such a GPIIb / lIIa binding compound, it binds specifically to the active GPIIb / lIIa present on the platelet membrane, which is the main component of the thrombus, and becomes static GPIIb / lIIa present in the bloodstream.
  • a thrombus contrast agent having low binding to lIIa can be obtained.
  • the compound capable of binding to GPIIb / IIa includes the adeno Compounds that show inhibition of aggregation of activated platelets by the method for measuring platelet aggregation inhibitory activity induced by syndiphosphate (ADP) are preferred.
  • the R / A ratio should be calculated using the measurement results of platelet aggregation inhibitory activity and the measurement results of fibrinogen adhesion inhibitory activity of prostaglandin El (PGEl) -treated platelets described below. As a result, specific binding to active GPIIbZlIIa can be determined.
  • the GPIIbZlIIa-binding compound in the present invention is a compound selected from the compounds represented by the above general formulas (I) and (IV) and physiologically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by the above formula (IV) and a physiologically acceptable salt thereof as the compound represented by the above general formula (I) include those described in WO95Z08536. Including compounds.
  • the compound represented by the above general formula (II) includes the compounds described in International Publication WO96Z29309. Examples of the compound represented by the general formula (III) include compounds described in International Publication WO097 / 33869, International Publication WO01 / 60813, and International Publication WO00Z21932.
  • GPIIbZlIIa-binding compound compounds described in International Publication WO95 / 25091, International Publication WO97Z41102, International Publication WO099Z21832, and the like may also be used.
  • amino protecting group a normal amino protecting group can be used, and a lower alkanol group such as acetyl or propionyl; an arylo group such as benzoyl or naphthoyl; Substituted groups such as jyl, 4-12-trobenzinole, phenethyl, 1-phenethyl, benzhydryl, and trityl, etc., are substituted, al (lower) alkyl groups, and lower alkoxy groups such as tert-butyloxycarbonyl. Carbonyl group; alkoxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl and the like;
  • the physiologically acceptable salts of the compounds of the general formulas (I) and (IV) include inorganic bases, such as sodium salts, as long as they are ordinary non-toxic physiologically acceptable salts. Salts with alkali metals such as potassium, potassium and the like, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and ammonium salts; organic bases such as triethynoleamine, pyridine, picoline, ethanolanolamine, triethanolanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ Salts with organic amines such as dibenzylethylenediamine; inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate; formate, acetate, Organic carboxylic or sulfonic acid addition salts such as trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ _toluenesul
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced, for example, by the following method.
  • the reaction of the compound of formula (a) with the compound of formula (b) is preferably carried out in the presence of a suitable condensing agent.
  • a suitable condensing agent examples include 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide Hydrochloride, DCC (dicyclohexylcarbodiimide) and the like can be used, and among them, 1-ethyl-3_ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is preferable.
  • the halogen atom represented by X may be a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or may be shifted, but a bromine atom is preferred. ,.
  • the reaction of the compound of formula (c) with the compound of (d) is preferably carried out in the presence of a suitable catalyst.
  • a suitable catalyst tetrabutylammonium iodide or the like can be used.
  • Elimination of the protecting group in the compound of formula (e) thus obtained can be led to compound (IV) by a conventional method, for example, by treating compound (e) with hydrochloric acid.
  • the GPIIbZlIIa-binding compound in the present invention is labeled.
  • the labeling radioactive labels, fluorescent labels, paramagnetic labels and the like can be mentioned as long as they are physiologically acceptable.
  • the GPIIbZlIIa binding compound is preferably one that is labeled with a radioactive label.
  • the radioactive label those which can be detected by positron emission tomography are preferable, and positron emitting isotopes such as "C and 18 F can be suitably used.
  • the GPIIb / lIIa binding compound is preferably a positron Those labeled with an emitting isotope are preferred.
  • a conventionally known labeling method can be used. For example, as a method for labeling with 11 C, methylation using [ n C] CH I
  • a method or the like can be used. By such a method, the compound represented by the above (I)-(IV) and a physiologically acceptable salt thereof can be arbitrarily labeled.
  • the thrombus contrast agent of the present invention may further contain a normal physiologically acceptable carrier and other added carotenoids.
  • physiologically acceptable carrier those usually used in the preparation of solutions, emulsions, suspensions and the like can be used.
  • auxiliary agents, stabilizers, thickeners, coloring agents, and the like can be appropriately added.
  • the content of the GPIIb / lIIa-binding compound in the thrombus contrast agent of the present invention is appropriately selected depending on the intended use as long as the label localized in the thrombus can be detected in the detection using the thrombus contrast agent. You.
  • Another embodiment of the present invention is a method for detecting a thrombus, which comprises a step of administering the thrombus contrast agent as described above to a mammal and detecting a label localized in the thrombus.
  • the dose of the thrombus contrast agent of the present invention is appropriately selected depending on the sensitivity of a detector for detecting a labeled GPIIb / IIA binding compound. For example, it is preferable to administer an amount of about 185 to 740 MBq for monkeys and about 185 to 740 MBq for humans.
  • the step of detecting a label is performed using, for example, a positron emission tomography method.
  • Positron emission tomography for example, involves detecting a positron emitted from a labeled substance and analyzing it with a computer or the like to synthesize a tomographic image that reflects the specific biochemical properties of living tissue. Method.
  • the compound represented by was produced.
  • the compound represented by was produced.
  • the compound represented by was produced.
  • the compound represented by was produced.
  • the compound represented by was produced.
  • Example 1 The following test was performed using the compound produced in Example 20.
  • a snake venom protein known as a GPIIb / lIIa binder, echistatin
  • Test 1 Measurement of platelet aggregation inhibitory activity induced by adenosine diphosphate (ADP)
  • Platelet-rich plasma containing 3 ⁇ 10 8 platelets / ml was prepared from human blood. 2 25 ⁇ l of an aqueous solution of a test compound was added to 25 ⁇ l of PRP, and the mixture was stirred at 37 ° C. for 2 minutes. 5 ⁇ l of ADP (finally 2.5 ⁇ m) was added to the solution as an aggregation inducer. Aggregation was measured using an aggregometer (aggregometer XNBS HEMA-TRACER 801). The test procedure was as follows: The light transmittance of the PRP was calibrated to 100%. PRP was incubated for 2 minutes at 37 ° C in an agglomerometer.
  • a complete response of platelet aggregation was obtained, ADP was added and the change in light transmittance was monitored with a PL500 recorder (manufactured by Yokogawa Electric Corporation). The percentage of inhibition of aggregation of the test compound was calculated by comparison with the aggregation in the absence of the test compound. The activity of the inducer (test compound) was expressed as the IC value, that is, the dose required to completely inhibit platelet aggregation.
  • test 1 The smaller the value of test 1, the higher the binding of the test compound to active GPIIbZlIIa.
  • Platelet-rich plasma was prepared from whole blood by centrifugation. Prepare platelets containing 1 ⁇ M PGEl HEPES—Tyrod e buffer (129 mM NaCl, 2.8 mM KC1, 0.8 mM KH P ⁇ , 8.9 mM Na
  • Platelets were suspended in S-Tyrode buffer, and the number of platelets was adjusted.
  • the adhesive assay was performed as follows; a 96-well microtiter plate was coated with 1 ⁇ g / Pell of human fibrinogen, and then the plate was blocked with 1% BSA. After washing the plate with buffer, washed platelets were added to each well in the presence of the test compound or buffer, and incubated at 37 ° C for 30 minutes. Thereafter, the plate was washed three times with buffer. The acid phosphatase activity of the cells was measured using a microplate reader at 410 nm to determine the number of adherent cells. The percentage of adhesion inhibition of the sample treated with the test compound was calculated by comparing with the adhesion in the absence of the test compound. The activity of the test compounds was expressed as the IC value, ie the dose required to completely inhibit platelet adhesion.
  • test 2 The higher the value in test 2, the lower the binding of the test compound to the static GPIIb / IIa.
  • the GPIIbZlIIa-binding compound in the thrombus contrast agent of the present invention has a high selective binding to active GPIIbZlIIa having a high R / A value. Was done.
  • the GPIIb / IIIa binding compound used in the thrombus contrast agent of the present invention has been described in the prior art. It shows an IC value lower than the IC value in the ADP-induced platelet aggregation inhibition test, indicating that it binds to GPIIb / lIIa on the surface of ADP-activated platelets.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with a 0.5 N aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography eluting with a mixture of ethyl chloroformate (9: 1) to give the formula:
  • the thrombus contrast agents (740 MBq / 2 mL physiological saline) produced in Production Examples 21 and 22 were intravenously administered, respectively. Then, imaging was performed for 90 minutes using a high-resolution positron emission tomography (PET) scanner (SHR_7700, manufactured by Hamamatsu Photonitas). After PET measurement, the coil was removed and the right femoral vein was collected to obtain a thrombus sampnole. Thigh muscles were collected, and saphenous arterial blood was collected. These thrombus, thigh muscle and arterial blood samples were weighed, and their radioactivity was measured using a gamma counter (1480WIZARD; manufactured by Wallac Corporation).
  • a gamma counter (1480WIZARD; manufactured by Wallac Corporation
  • the thrombus contrast agent of Production Example 21 was accumulated in the thrombus at a ratio of about 24 times (blood ratio) and about 95 times (muscle ratio). Thrombus contrast agent accumulated in the thrombus at a ratio of about 4.8 times (blood ratio) and 16 times (muscle ratio). That is, it is found that the thrombus contrast agent of the present invention specifically binds to a thrombus.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

　血栓に特異的に結合することができ、バックグラウンドノイズを低下させ、血栓造影の解像度を向上させることができる血栓造影剤、およびそれを用いた血栓の検出方法を提供する。 　本発明は、一般式(Ｉ)～(ＩＶ)で表される化合物および生理的に許容されるそれらの塩から選択される、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む血栓造影剤、およびこれを用いた血栓の検出方法である。

Description

明 細 書
血栓造影剤
技術分野
[0001] 本発明は、糖タンパク質 (GP)IIb/nia結合性化合物を含む血栓造影剤に関する ものである。
背景技術
[0002] 血管内で引き起こされる病的血栓形成は、心筋梗塞、脳梗塞、末梢神経循環障害 等の虚血性疾患の発症原因であるが、実際には病態において血栓形成の経時変化 、分布についてはあまり知られていない。それは、今日まで血栓形成を定量的に感 度良くとらえる造影法が確立されていないことが要因である。このような造影法が確立 されれば、脳梗塞薬の薬効評価、抗血栓剤等の薬剤の効果が期待できる新しい病 態の探索等にきわめて有用な方法になり得ると考えられる。
[0003] 血栓造影に関する研究としては、放射性テクネチウム (99mTc)で標識したペプチド P 280を用いた深部静脈血栓症患者における血栓の造影 (非特許文献 l)、"mTcで標 識した活性血小板レセプター結合ペプチドを用いたィヌ静脈血栓の造影 (非特許文 献 2)、放射性ヨウ素 (12¾で標識したタンパク質を用いたィヌ深部静脈血栓の造影 (非 特許文献 3)等の報告がある。
すなわち、アデノシンジホスフェート (ADP)誘導血小板凝集阻害試験において、 IC =0. 087 μ Μを示す標識したペプチドまたは IC =0. 079 μ Μ± 0. 017 μ Μを 示す標識したペプチドを用いて血栓の造影を行レ、得ることが知られてレ、る (非特許文 献 1および非特許文献 2)。また、 ADPで活性化した血小板に結合性を示す標識した タンパク質を用いて血栓の造影を行ない得ることも知られている (非特許文献 3)。
[0004] 血栓の主たる構成成分は血小板であり、その膜上には GPIIb/lIIaが存在する。 G Pllb/Illaは、血小板および血小板産生細胞にしか発現しておらず、血流中に静止 型 GPIIb/lIIaが存在し、血栓形成部位に活性型 GPIIb/lIIaが特異的に存在する ことが知られている。 GPIIb/lIIaは、接着性タンパク質フイブリノゲン (フイブリンの前 駆体)、フイブロネクチン、フォン'ウィルブランド因子、ヴィトロネクチンのレセプターと して機能し、血栓形成に重要な役割を果たしてレ、る。
[0005] 一方、フイブリノゲン受容体アンタゴニストとして、一般式 (I) :
[化 1]
II 、 ノ 、 ' · Φ ' ' '、 （I)
[0006] (式中、 R1は、 1つ以上の置換基を有していてもよい N—含有シクロアルキル基を表し； R2は、力ルポキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
A1は、それぞれ 1つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基、低級アル力 二ルーイリデン基または低級アルケニレン基を表し；
A2は、低級ァノレキレン基を表し；
A3は、 1つ以上の置換基を有してレ、てもよレ、低級アルキレン基を表し；
[0007] [化 2]
Figure imgf000003_0001
[0008] で表される部分は、式:
[0009] [化 3]
Figure imgf000003_0002
[0010] で表される、 1つ以上の置換基を有していてもよい N—含有複素環式基であり
X1は、〇、 Sまたは NHを表し；
Y1は、 NHを表し；
Z1は、 [0011] [化 4]
— C N—— —— N—— C—— —— c—
O R3 R 0 又は O
[0012] (ここで、 R3は水素原子または低級アルキル基である)を表し；
m、 nおよび pは、同一または異なって、それぞれ、 0または 1の整数を表す) で表される化合物、一般式 (II) :
[0013] [化 5]
Figure imgf000004_0001
[0014] (式中、 R4は、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ァゼチジニル基またはテトラヒドロ イソキノリル基を表し、これらのピベリジノレ基、テトラヒドロピリジノレ基、ァゼチジュル基 およびテトラヒドロイソキノリル基はァミノ保護基を有してレ、てもよレヽ；
R5は、力ルポキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
A4は、低級アルキレン基、低級アル力二ルーイリデン基、低級アルケニレン基、シクロ ( 低級)アルキレン基またはァリーレン基を表し；
A5は、ァリーレン基または 1つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基を 表し；
[0015] [化 6]
Figure imgf000004_0002
で表される部分は、ピぺリジンジィル基また
は、 0または 1の整数を表す）
で表される化合物、一般式 (ΙΠ) : [0017] [化 7]
Figure imgf000005_0001
[0018] (式中、 R6は、水素原子またはァミノ保護基を表し；
A6は、低級ァノレキレン基または低級ァノレケニレン基を表し；
R7は、水素原子；またはアミ入低級アルカノィルアミ入アル (低級)アルコキシカルボ ニルァミノ、ァリール、ァロイルァミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルァミノ、 アル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィルォキシ、低級ァ ルコキシもしくはヒドロキシ (これらのうち、ァリールおよびァロイルァミノはさらにカルボ キシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されてレ、てもよレ、)で 置換されていてもよい低級アルカノィル基；低級アルコキシ、ァリールもしくはシクロ（ 低級)アルキルで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；低級アルケニ ルォキシカルボニル基；ジ (低級)アルキルアミノスルホニル基；低級アルコキシで置換 されていてもよいシクロアルカノィル基；（C一 C )アルコキシ、力ルバモイル (低級)ァ ノレコキシ、 N— (低級)アルキル力ルバモイル (低級)アルコキシ、 N，N_ジ (低級)アルキ ルカルバモイル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、シァノ、カルボ キシ、カルボキシ (低級)アルコキシ、アル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボ二 ノレ (低級)アルコキシ、シクロ (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミ人シク 口 (低級)アルキル (低級)アルコキシ、低級アルカノィルァミノもしくは低級アルキル力 ルバモイルで置換されてレ、てもよレ、ァロイル基；ァリールォキシカルボニル基；ヘテロ サイクリルカルボニル基;保護されたカルボキシカルボニル基ならびにヘテロサイタリ ルォキシカルボニル基からなる群から選択されるァシル基で置換されてレ、てもよレヽァ ミノ基を表し; R8は、水素原子または 1つ以上のヒドロキシおよび/または低級アルコ キシで置換されてレ、てもよレ、ァリールもしくはァラルキル基を表し；
式： [0019] [化 8]
Figure imgf000006_0001
[0020] で表される部分は、 2価の N—含有 6— 8員の複素環式基を表す）
で表される化合物等が知られている (特許文献 1一 4)。
これらの化合物は、 GPIIb/lIIa拮抗剤として血栓形成の予防等に有効であること は知られていたが、血栓造影剤として用い得ることは知られていな力、つた。
特許文献 1：国際公開第 95/08536号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 96/29309号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 97/33869号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 01/60813号パンフレット
非特許文献 l : Muto P. et al.， J. Nucl Med. 1995; 36: p.1384— 1391
非特許文献 2 : Lister- James L. et al.， J. Nucl Med. 1996; 37: p.775-781
非特許文献 3 : Knightし C. et al., Thromb Haemost., 1998; 80: p.845— 851 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0021] この発明は、血栓に特異的に結合することができ、ノ ックグラウンドノイズを低下させ 、血栓造影の解像度を向上させることができる血栓造影剤、およびそれを用いた血 栓の検出方法を提供することを課題としている。
課題を解決するための手段
[0022] 本発明は、上記の一般式 (I)一 (III)および下記の式 (IV) : [0023] [化 9]
Figure imgf000007_0001
[0024] (式中、 R9は水素原子またはァミノ保護基を表す）
で表される化合物ならびに生理的に許容されるそれらの塩から選択される、 GPIIb/ Ilia結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む血栓造影剤を提供す るものである。
[0025] 本発明は、また、上記の一般式 (IV)で表される化合物および生理的に許容される その塩を提供するものである。
本発明は、さらに、上記の血栓造影剤を哺乳動物に投与し、血栓に局在化した標 識を検出する工程を含む血栓の検出方法をも提供するものである。
発明の効果
[0026] 本発明の血栓造影剤は、血栓に特異的に結合することができることから、バックダラ ゥンドが少なく解像度を向上させた血栓の造影を行うことが可能であるという効果を奏 する。
発明を実施するための最良の形態
[0027] 本発明は、 GPIIb/lIIa結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含 む血栓造影剤である。
上記 GPIIbZlIIa結合性化合物は、血小板表面に産生する GPIIb/lIIaに結合性 を有する化合物であればよぐ好ましくは、活性型 GPIIbZlIIaに選択的に結合性を 有する化合物である。このような GPIIb/lIIa結合性化合物を用いることにより、血栓 の主たる構成成分である血小板の膜上に存在する活性型 GPIIb/lIIaに特異的に 結合し、血流中に存在する静止型 GPIIb/lIIaに結合性が低い血栓造影剤を得るこ とができる。
[0028] 本明細書において、 GPIIb/lIIaに結合性を有する化合物としては、後記のアデノ シンジホスフェート (ADP)により誘導される血小板凝集阻害活性の測定方法により、 活性化された血小板の凝集阻害が観察される化合物が好ましい。
上記の GPIIb/lIIa結合性化合物は、後記の血小板凝集阻害活性の測定結果お よびプロスタグランジン El(PGEl)処理血小板のフイブリノゲン粘着抑制活性の測定 結果を用いて、 R/A比を算出することにより、活性型 GPIIbZlIIaに対する特異的 結合性を判定することができる。
[0029] 本発明における GPIIbZlIIa結合性化合物は、上記の一般式 (I)一 (IV)で表される 化合物およびそれらの生理的に許容される塩から選択される化合物であり、好ましく は、下記の式 (III—1) :
[0030] [化 10]
Figure imgf000008_0001
[0031] または上記の式 (IV)で表される化合物および生理的に許容されるそれらの塩である 上記の一般式 (I)で表される化合物としては、国際公開公報 WO95Z08536号に 記載の化合物を含む。上記の一般式 (II)で表される化合物としては、国際公開公報 WO96Z29309号に記載の化合物を含む。上記の一般式 (III)で表される化合物と しては、国際公開公報 W097/33869号、国際公開公報 WO01/60813号およ び国際公開公報 WO00Z21932号に記載の化合物を含む。
[0032] GPIIbZlIIa結合性化合物としては、また、国際公開公報 WO95/25091号、国 際公開公報 WO97Z41102号、国際公開公報 W099Z21832号に記載の化合物 等を用いてもよい。
従って、上記の一般式 (I)一 (III)の化合物の詳細については、ここに参考文献として 組み込まれるこれらの特許文献を参照されたレ、。
因みに、ァミノ保護基としては、通常のァミノ保護基を用いることができ、ァセチル、 プロピオニル等の低級アルカノィル基；ベンゾィル、ナフトイル等のァロイル基；ベン ジル、 4一二トロべンジノレ、フエネチル、 1ーフエネチル、ベンズヒドリル、トリチル等の置 換基を有してレ、てもよレ、アル (低級)アルキル基； tert—ブチルォキシカルボニル等の 低級アルコキシカルボニル基；ベンジルォキシカルボニル、フルォレニルメトキシカル ボニル等のアル (低級)アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
[0033] また、一般式 (I)一 (IV)の化合物の生理的に許容される塩としては、通常の非毒性 な生理的に許容される塩であればよぐ無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム等の アルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、アンモニゥムとの塩； 有機塩基、例えば、トリエチノレアミン、ピリジン、ピコリン、エタノーノレアミン、トリエタノ ーノレアミン、ジシクロへキシルァミン、 Ν,Νしジベンジルエチレンジァミン等の有機ァ ミンとの塩;塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸 付加塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ρ_トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸または スルホン酸付加塩；アルギニン、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性または 酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
[0034] 本発明における GPIIb/lIIa結合性化合物のうち、一般式 (IV)で表される化合物 は、例えば、次に示す方法により製造することができる。
[化 11]
Figure imgf000010_0001
HCI
Figure imgf000010_0002
(式中、 Xは、ハロゲン原子を表す）
式 (a)の化合物と式 (b)の化合物との反応は、適切な縮合剤の存在下で行うことが好 ましレ、。上記縮合剤としては、 1—ェチルー 3_( 3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミ ド塩酸塩、 DCC (ジシクロへキシルカルポジイミド)等を用いることができ、中でも、 1- ェチルー 3_(3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩が好ましい。
[0037] 式 (d)におレ、て、 Xで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素 原子またはヨウ素原子のレ、ずれでもよレ、が、臭素原子が好ましレ、。
式 (c)の化合物と (d)の化合物との反応は、適切な触媒の存在下で行うことが好まし レ、。触媒としては、ヨウ化テトラブチルアンモニゥム等を用いることができる。
このようにして得られる式 (e)の化合物における保護基の脱離は、常法により、例え ば化合物 (e)を塩酸で処理することにより、化合物 (IV)へ導くことができる。
[0038] 本発明における GPIIbZlIIa結合性化合物は、標識化してなるものである。標識化 としては、生理的に許容されるものであればよぐそのようなものとしては、放射性標 識、蛍光標識、常磁性標識等が挙げられる。 GPIIbZlIIa結合性化合物は、放射性 標識により標識化してなるものが好ましい。放射性標識としては、陽電子放射型断層 撮影法により検出することができるものが好ましぐ "C、 18F等の陽電子放出同位元素 を好適に用いることができる。 GPIIb/lIIa結合性化合物は、陽電子放出同位元素 により標識してなるものが好ましい。
GPIIb/lIIa結合性化合物を標識する方法としては、従来公知の標識方法を用い ること力 Sできる。例えば11 Cにより標識する方法としては、 [nC]CH Iを用いたメチル化
3
方法等を用いることができる。このような方法により、上記の (I)一 (IV)で表される化合 物およびそれらの生理的に許容される塩を任意に標識することができる。
[0039] 本発明の血栓造影剤は、さらに、生理的に許容される通常の担体、その他の添カロ 剤を含んでいてもよい。生理的に許容される担体としては、液剤、乳剤、懸濁剤等の 調製に際して、通常、使用されるものを用レ、ること力 Sできる。その他、例えば、補助剤 、安定化剤、濃厚剤、着色剤等も適宜添加することができる。
本発明の血栓造影剤における GPIIb/lIIa結合性化合物の含量は、該血栓造影 剤を用いた検出において血栓に局在化した標識を検出できる程度であればよぐ用 途に応じて適宜選択される。
[0040] 上記のようにしてなる血栓造影剤を哺乳動物に投与し、血栓に局在化した標識を 検出する工程を含む血栓の検出方法もまた、本発明の一つの実施形態である。 本発明の血栓造影剤の投与量は、標識化した GPIIb/lIIa結合性化合物を検出 する検出器の感度により適宜選択される。例えば、サルでは 185— 740MBq程度、 ヒトでは 185— 740MBq程度となる量で投与することが好ましい。
[0041] 標識を検出する工程は、例えば、陽電子放射型断層撮影法を用いて行われる。陽 電子放射型断層撮影法としては、例えば、標識化した物質から放出される陽電子を 検出し、コンピュータ等で解析することにより生体組織の特定の生化学的性質を反映 する断層画像を合成する撮影方法が挙げられる。
実施例
[0042] 製造例 1 2,2し [[4- ([メチル [(2E)-3-(4-ピペリジニル )-2-プロぺノィル]ァミノ]ァ セチル )—1， 2-フエ二レン]ビス (ォキシ)]ジ酢酸塩酸塩の製造
ジメチルホルムアミド (DMF ; 2ml)中の式：
[0043] [化 12]
Figure imgf000012_0001
[0044] で表される (2E)_3_[l_(tert_ブトキシカルボ二ル)— 4—ピベリジニル]アクリル酸 (12
Omg、 0. 47mmol)、式：
[0045] [化 13]
Figure imgf000012_0002
で表される 1_(3，4—ジヒドロキシフエ二ル)— 2—(メチルァミノ)エタノン (85. 2mg、 0. 4 7mmol)および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾーノレ (69. 9mg、 0. 517mmol)の溶 f夜 (こ、 氷浴で冷却しながら 1—ェチルー 3_(3—ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 ( WSCD. HC1 ; 99. lmg、 0. 517mmol)を添加した。反応混合物を室温で 3時間攪 拌した後、窒素気流下で濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水とに分配した。反応混合物 を酢酸ェチルで抽出した。有機相を IN HC1および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗 浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルム一メタノー ル (10 : 1)混液で溶出する分取薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式：
[化 14]
Figure imgf000013_0001
[0048] で表される 4一 [(1E)— 3— [[2— (3,4—ジヒドロキシフヱニル)一 2—ォキソェチル] (メチル） ァミノ] -3—ォキソ _1_プロペン- 1-ィル] -1—ピペリジンカルボキシレート (131mg、 6 6. 6%)を油状物として得た。
'H-NMR (300MHZ, CDCl ) δ； 1.33— 1·45(2Η， m), 1.46(9Η, s)， 1.70— 1·82(2Η， m),
3
2.28-2.46(1Η, m), 2.71—2.84(2Η, m)， 2.91(3Η, s), 3.49(2Η, brs), 4.06-4.22 (2Η， m), 4·78(2Η， s), 6.37(1Η, d, J=15.8Hz), 6.80(1H, d, J=8.1Hz), 6.92(1H, dd,』=15.8， 7.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.36(1H, s); MS(ES+) m/z419(M+l)
[0049] DMF(1. 5ml)中の 4一 [(IE)— 3— [[2_(3,4—ジヒドロキシフヱニル)一 2—ォキソェチル ] (メチル)ァミノ ]3_ォキソ _1_プロペン— 1—ィル ]_1—ピペリジンカルボキシレート (125 mg、 0. 299mmol)と、 tert—ブチノレブ口モアセテート（122mg、 0. 627mmol)と、ョ ゥ化テトラブチルアンモニゥム (l lmg、 0. 03mmol)との溶液に、氷浴で冷却しながら 炭酸カリウム (86. 7mg、 0. 627mmol)を添加した。反応混合物を 60°Cで 30分間攪 拌した後、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水とで分配した。反応混合物を酢 酸ェチルで抽出した。有機相を水および飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ グネシゥムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロ口ホルム一メタノール (10 : 1)混液 で溶出する分取薄膜シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、式： [0050] [化 15]
Figure imgf000014_0001
[0051] で表される tert—ブチル 4_[(1E)_3_[[2_[3,4_ビス (2_tert_ブトキシ _2_ォキソ エトキシ)フエ二ル 2—ォキソェチル] (メチル)ァミノ 3—ォキソ—1—プロペン— 1—ィル ピぺリジンカルボキシレート (183mg 94. 8%)を油状物として得た。
'H-NMROOOMHz, CDCl ) δ 1.24— 1.51(2H m), 1.47(9H, s), 1.48(9H, s), 1.49(9H,
3
s 1.71-1.80(2H, m), 2.26- 2.40(1H, m), 2.66_2.84(2H, m), 3.13(3H, s),
4.03-4.20(2H, m), 4.63(2H, s), 4.68(2H, s), 4.82(2H, s 6.33(1H, d, J=15.0Hz 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 6.89(1H, dd =15.0 8.4Hz), 7.49(1H, s), 7.60(1H, d, J=8.4Hz); MS(ES+) m/z647(M+l)
[0052] ジォキサン (0. 5ml)中の tert-ブチルー 4一 [(IE)— 3— [[2-[3 4-ビス (2-tert-ブト キシ— 2—ォキソエトキシ)フエニル]一 2—ォキソェチル] (メチル)ァミノ]一 3—ォキソ—1—プ 口ペン— 1-ィル] -1—ピぺリジンカルボキシレート (5· 6mg 8. 66 /i mol)の溶液に、 氷浴で冷却しながらジォキサン (1. 5ml)中の 4N HC1を滴下した。反応混合物を 60 °Cで 5分間攪拌した後、減圧下で濃縮して、式：
[0053] [化 16]
Figure imgf000014_0002
[0054] で表される 2,2 [[4_ ([メチル [(2E)_3_(4—ピペリジニル )_2_プロぺノィル]ァミノ]ァ セチル )_1 2_フヱニレン]ビス (ォキシ)]ジ酢酸塩酸塩 (3. 8mg 80. 3%)を粉末とし て得た。
^-NMRQOOMHz, DMSO-d6) δ； 1.43-2.16(4H, m), 2.80-3.48(7H, m)，
3.12(3x0.5H， s), 3.20(3x0.5H, s)， 4.87(2H, brs), 4.92— 4.99(4H, m), 6.29(1H, brd), 6.57-6.79(lH, m), 7.07-7.19(1H, m), 7.50(1H, brs), 7.72- 7.80(1H, m),
8.86-9.13(1H, brs); MS(ES+) m/z435(M+l)
[0055] 製造例 2 N_[(3R)_1_[3_(4—ピペリジル)プロピオ二ル]— 3—ピペリジルカルボニル] _2(S)—メトキシカルボニルァミノ— β—ァラニンの製造
国際公開公報 WO01Z60813号に記載の方法 (実施例 19)に従い、上記の式 (III - 1)の化合物を製造した。
[0056] 製造例 3
公知の方法に従レ、、式：
[0057] [化 17]
Figure imgf000015_0001
[0058] で表される化合物を製造した。
製造例 4
公知の方法に従レ、、式：
[0059] [化 18]
Figure imgf000015_0002
で表される化合物を製造した。
製造例 5
公知の方法に従レ、、式： [0061] [化 19]
Figure imgf000016_0001
[0062] で表される化合物を製造した。
製造例 6
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式:
[0063] [化 20]
Figure imgf000016_0002
[0064] で表される化合物を製造した。
列 7
国際公開公報 WO01Z60813号に記載の方法に従レ、、式:
[0065] [化 21]
Figure imgf000016_0003
で表される化合物を製造した。
製造例 8
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式: [0067] [化 22]
Figure imgf000017_0001
[0068] で表される化合物を製造した。
製造例 9
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式:
[0069] [化 23]
Figure imgf000017_0002
[0070] で表される化合物を製造した。
製造例 10
国際公開公報 WO01ノ 60813号に記載の方法に従い、式:
[0071] [化 24]
Figure imgf000017_0003
で表される化合物を製造した。
製造例 11
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従い、式: [0073] [化 25]
Figure imgf000018_0001
[0074] で表される化合物を製造した。
製诰例 12
国際公開公報 01/60813号に記載の方法に従い、式:
[0075] [化 26]
Figure imgf000018_0002
[0076] で表される化合物を製造した。
製造例 13
国際公開公報 WO01/60813号に記載の方法に従い、式:
[0077] [化 27]
Figure imgf000018_0003
で表される化合物を製造した
製造例 14
公知の方法に従い、式： [0079] [化 28]
Figure imgf000019_0001
[0080] で表される化合物を製造した。
製造例 15
公知の方法に従レ、、式：
[0081] [化 29]
Figure imgf000019_0002
[0082] で表される化合物を製造した。
製造例 16
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式:
[0083] [化 30]
Figure imgf000019_0003
で表される化合物を製造した。
製造例 17
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式: [0085] [化 31]
Figure imgf000020_0001
[0086] で表される化合物を製造した。
[0087] 製造例 18
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従い、式:
[0088] [化 32]
Figure imgf000020_0002
[0089] で表される化合物を製造した。
[0090] 製造例 19
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従い、式:
[0091] [化 33]
Figure imgf000020_0003
で表される化合物を製造した。
製造例 20
国際公開公報 WOOl/60813号に記載の方法に従レ、、式: [0093] [化 34]
Figure imgf000021_0001
[0094] で表される化合物を製造した。
[0095] 実施例 1一 20および参者例 1一 4
製造例 1一 20で製造した化合物を用いて、以下の試験を行った。また、参考例 1一 4として、 GPIIb/lIIa結合剤として知られるへビ毒タンパク質、エキスタチン
(Echistatin),ならびに、抗血栓症薬であるチロフィバン (Tirofiban ; MK383)、ラミフィ バン (Lamifiban ;Ro44_9883)および FK633を用いて同様に以下の試験を行った。 結果を表 1 1一表 1 3に示す。
[0096] 試験 1 アデノシンジホスフェート (ADP)により誘導される血小板凝集阻害活性の測 定
3 X 108の血小板/ mlを含有する血小板豊富な血漿 (PRP)を人血から調製した。 2 25 μ 1の PRPに、試験化合物の水溶液 25 μ 1を加え、その後 37°Cで 2分間攪拌した 。その溶液に、 5 μ 1の ADP (最終的には 2. 5 μ Μ)を凝集誘導物質としてカ卩えた。凝 集をァグリゴメータ (aggregometerXNBS HEMA—TRACER 801)を用いて測定した 。試験手順としては、以下のとおりであった； PRPの光透過度を 100%に校正した。 P RPをァグリゴメータ内、 37°Cで 2分間インキュベーションした。血小板凝集の完全な 応答が得られたときに ADPを添カ卩し、光透過率の変化を PL500レコーダー (横河電 機社製)によりモニターした。試験化合物の非存在下での凝集との比較により試験化 合物の凝集阻害の割合を算出した。誘導物質 (試験化合物)の活性を IC 値、すなわ ち血小板凝集を完全に阻害するのに必要な用量で表した。
試験 1の値が小さいほど、活性型 GPIIbZlIIaに対する試験化合物の結合性が高 いことを表す。
[0097] 試^ プロスタグランジン El(PGEl)処理血小板のフイブリノゲン粘着抑制活性の 測定
ヒト静脈血を採取し、クェン酸ナトリウムと混合した。全血から遠心分離により血小板 豊富な血漿 (PRP)を調製した。血小板を 1 μ M PGElを含む調製 HEPES— Tyrod eバッファー (129mM NaCl、 2. 8mM KC1、 0. 8mM KH P〇、 8. 9mM Na
HCO、 0. 8mM MgCl、 lOmM HEPES, 5. 5mM グノレコース、 0. 1% BSA
、 pH7. 4)で洗浄した。洗浄後、 1. OmM CaCl、 1 μ M PGElを含む調製 HEPE
S— Tyrodeバッファーに血小板を懸濁し、血小板の数を調整した。
[0098] 粘着アツセィは以下のようにして行った； 96ウェルマイクロタイタ一プレートを 1 μ g /ゥエルのヒトフイブリノ一ゲンでコートし、次いで、プレートを 1 % BSAでブロックし た。プレートをバッファーで洗浄した後、試験化合物またはバッファーの存在下、洗 浄した血小板を各ゥエルに添カ卩し、 37°Cで 30分間インキュベーションした。その後、 プレートをバッファーで 3回洗浄した。 410nmにおいてマイクロプレートリーダーを用 レ、て細胞の酸性ホスファターゼ活性を測定し、粘着した細胞の数を決定した。試験 化合物の非存在下での粘着と比較することにより、試験化合物で処理したサンプル の粘着阻害の割合を算出した。試験化合物の活性を IC 値、すなわち血小板粘着を 完全に阻害するのに必要な用量で表した。
試験 2の値が大きいほど、静止型 GPIIb/lIIaに対する試験化合物の結合性が低 いことを表す。
[0099] 試験 1で得られた IC 値 (A)および試験 2で得られた IC 値 (R)を用いて、 R/ A比を 算出することにより、活性型 GPIIb/lIIaに対する試験化合物の選択的結合性を評 価した。
結果を、表 1-1一表 1-4に示す。
[0100] [表 1-1] 〕 ¾ώ〔01011
Figure imgf000023_0001
ά01021
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
表 1一 1一表 1一 4から明らかなように、本発明の血栓造影剤における GPIIbZlIIa結 合性化合物は、 R/ A値が高ぐ活性型 GPIIbZlIIaへの選択的結合性が高いこと が示された。
本発明の血栓造影剤に用いる GPIIb/IIIa結合性化合物は、従来技術に示された ADP誘導血小板凝集阻害試験における IC 値より低い IC 値を示しており、 ADPで 活性化された血小板の表面の GPIIb/lIIaに結合することが明らかである。
[0105] 製造例 21 血栓造影剤の製造
DMF (lOml)中の (2E)_3_[l_(tert_ブトキシカルボ二ル)— 4—ピペリジニル]アタリ ノレ酸 (1. 6g、 6. 27mmol)、式：
[0106] [化 35]
Figure imgf000027_0001
[0107] で表されるジ _tert_ブチル 2，2し [[4_ (アミノアセチル )_1，2_フエ二レン]ビス (ォキ シ)]ジ酢酸塩酸塩 (2. 71g、 6. 27mmol)、およびブロモトリピロリジオノホスホニゥム へキサフルォロホスフェート (3. 42g、 6. 58mmol)に、氷浴で冷却しながら N，N_ジ イソプロピルェチルァミン (2. 51g、 19. Immol)を滴下した。反応混合物を 0°Cで 20 分間攪拌した後、室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を 酢酸ェチルと水とに分配した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機相を 0. 5 N硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホ ルムー酢酸ェチル (9： 1)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 式：
[0108] [化 36]
Figure imgf000028_0001
[0109] で表される tert—ブチル 4_[(1E)_3_[[2_[3,4_ビス (2_tert_ブトキシ _2_ォキソ エトキシ)フエ二ル]— 2—ォキソェチル]ァミノ ]_3—ォキソ 1—プロペン— 1—ィル ピ ペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
'H-NMROOOMHz, DMSO-d6) δ ； 1· 18_1·36(2Η, m), 1.49(9H, s), 1.53(18H, s), 1.71-1.84(2H, m), 2.32-2.47(lH, m), 2.74— 2.99(2H， m)， 3.94— 4.11(2H， m)，
4.71(2H, d， J=5.5Hz), 4.85(2H, s)， 4.91(2H, s)， 6.14(1H, d, J=15.4Hz), 6.70(1H, dd, J=15.4, 6.2Hz), 7.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, d, J=2.2Hz), 7.76(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 8.36(1H， brt, J=5.5Hz); MS(ES+)m/zは検出されず
[0110] CH CI (10ml)中の tert-ブチル 4_[(1E)_3_[[2_[3,4-ビス (2_tert ブトキシー
2—ォキソエトキシ)フエニル] _2—ォキソェチノレ]ァミノ] _3—ォキソ 1—プロペン _1ーィ ノレ] _1ーピペリジンカルボキシレート (3· 6g、 5. 69mmol)および塩化 tert—ブチルジ メチルシリル (1. 29g、 8. 53mmol)の溶液に、氷浴で冷却しながら 1,8—ジァザビシ クロ [5.4.0]ゥンデセ -7-ェン (1. 47g、 9. 67mmol)を滴下した。反応混合物を室温 で 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸ェチルと水とで分配 した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機相を IN HC1水溶液、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで 乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をへキサン 酢酸ェチル (4 : 1)混液で溶出するシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、式： [0111] [化 37]
Figure imgf000029_0001
[0112] で表される 4_[(1E)_3_[((Z)_2_[3，4_ビス (2_tert_ブトキシ— 2_ォキソエトキシ)フ ェニル]一 2_[[tert—ブチノレ (ジメチル)シリル]ォキシ]ビニル)ァミノ]一 3_ォキソ _1_プロ ペン一 1一ィル]一 1ーピペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
NMR(300MHz， DMSO— d6) δ； 0.02— 0.08(6H, m), 0·98(9Η， s), 1.15— 1.30(2H, m), 1.43(9H, s), 1.44(9H, s), 1.46(9H, s)， 1.61— 1·78(2Η， m), 2.27— 2.48(1H, m), 2.68-2.9K2H, m), 3.88-4.04(2H, m)， 4.70(2H, s), 4.72(2H, s), 6.23(1H, d,
J=15.8Hz), 6.71(1H, d, J=6.2Hz), 6.76(1H, d, J=6.2Hz), 6.85_6.94(2H, m), 7.01(1H, dd， J=8.1， 1.8Hz); MS(ES+)m/zは検出されず
[0113] DMF(2ml)中の 4_[(1Ε)_3-[((Ζ)_2-[3,4-ビス (2-tert-ブトキシ _2-ォキソエト キシ)フエ二ル]— 2— [[tert—ブチル (ジメチノレ)シリル]ォキシ]ビュル)ァミノ]— 3—ォキソ— 1_プロペン一 1ーィル ]_1—ピペリジンカルボキシレートの溶液に、氷浴で冷却しなが ら水素化ナトリウム (17. 7mg、 736mmol)を逐次添カ卩し、 0°Cで 5分間攪拌した。次 いで反応混合物に、 [nC]CH I(105mg、 736mmol)を同温度で添加して 5分間攪拌
3
し、室温で 5分間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルとリン酸緩衝液標準溶液 (pH6 . 86)とで分配した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機相を水および飽和塩 化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣 をへキサン一酢酸ェチル (1： 1)混液で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、式： [0114] [化 38]
Figure imgf000030_0001
[0115] で表される 4一 [(IE)— 3-[((Z)— 2— [3,4-ビス (2-tert-ブトキシー 2—ォキソエトキシ)フ ェニル]一 2_[[tert—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ]ビニル )([UC]メチル)ァミノ]一 3—ォ キソ _1_プロペン一 1一ィル]一 1—ピペリジンカルボキシレートを非晶質で得た。
[0116] トリフルォロ酢酸 (TFA; 1ml)および CH CI (1ml)の混合物に、氷浴で冷却しながら
CH C1 (0. 5ml)中の 4— [(1E)— 3— [((Z)— 2— [3,4—ビス (2— tert—ブトキシ— 2—ォキソ エトキシ)フエニル]一 2_[[tert—ブチル (ジメチル)シリル]ォキシ]ビュル) ([UC]メチル)ァ ミノ]一 3—ォキソ _1_プロペン一 1一ィル]一 1—ピペリジンカルボキシレートを滴下した。 反応混合物を室温で 30分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ァセトニトリ ノレ一水 (10 : 1)混液で溶出する〇DSクロマトグラフィーで精製し、式：
[0117] [化 39]
Figure imgf000030_0002
[0118] で表される 2,2し [[4_([[UC]メチル [(2E)_3_(4—ピペリジニル )_2_プロぺノィル]アミ ノ]ァセチル)一 1，2_フエ二レン]ビス (ォキシ)]ジ酢酸トリフルォロ酢酸塩を非晶質で得 た。
[0119] 製造例 22 血栓造影剤の製造
製造例 15で製造したァセトニトリル (1. 5mL)中の化合物 (13. Omg, 30 z mol)の 溶液を、 [18F]フッ素イオンの溶液に添加した。混合物を 85°Cで 20分間加熱した。室 温に冷却後、 4M HC1(1. OmL)を添加した。混合物を 100°Cで 10分間加熱した。 得られた混合物を、 0· 1 %ァセトニトリル 0· 05Μ NH OAcで溶出する HPLCカラ
4
ム (YMC—パック C18 Pro, 10 X 250mm, YMC社製)で精製して、 [18F]で標識さ れた血栓造影剤を得た。
[0120] 実施例 21および 22
製造例 21で製造した [UC]で標識された血栓造影剤、および製造例 22で製造した [ 18F]で標識された血栓造影剤を用いて、サル (Macca fascicularis)の体内での標 識化合物の動向を調べた。
ィヌ伏在静脈 (足の母指の背側指静脈と足背静脈弓の合流によりつくられ、内果の 前方、大腿骨内側頼の後方上行し、大腿広筋膜の伏在裂孔を横切り、大腿三角の 上部で大腿静脈に注ぐ)血栓モデル (Knight L. C. et al. Thromb Haemost., 1998; 80: p.845 851および lister-James L. et al., J. Nucl Med. 1996; 37: p.775 781を 参照)に従って、麻酔下のサルの右大腿静脈に塞栓形成用プラチナコイル (ボストン サイエンティフィックジャパン社製)を挿入、固定して傷口を縫合した。
[0121] コイル挿入 3時間後に、製造例 21および 22で製造した血栓造影剤 (740MBq/2 mL生理食塩水)をそれぞれ静脈内投与した。その後、高分解能陽電子放射型断層 撮影 (PET)スキャナ (SHR_7700、浜松ホトニタス社製)を用いて 90分間撮影を行つ た。 PET測定後、コイルを除去して右大腿静脈を採取して血栓サンプノレを得た。また 、大腿筋肉を採取し、さらに伏在動脈力 動脈血を採取した。これらの血栓、大腿筋 肉および動脈血のサンプルをそれぞれ秤量し、ガンマカウンター (1480WIZARD ; Wallac 〇y社製)を用いてそれらの放射活性を測定した。
結果を以下の表 2に示す。データは、パーセント/投与量として計算した (％ID/k
[0122] [表 2] 血栓
血栓造影剤 血液 筋肉
(%ID/g/kg) (%ID/g/kg) (%ID/g/kg) 血栓/血液比 血栓 筋肉比 製造例 21
1.902± 1.132 0.084±0.012 0.021 ±0.005 24.2 ± 17.9 94.8 ±65.
(["C]標識） 0 製造例 22
0.208±0.028 0.043 ±0.004 0.013 ±0.002 4.8 ±0.8 1 6.3± 2.7
([1SF]標識） 表 2から明らかなように、投与の 90分後に、製造例 21の血栓造影剤は約 24倍 (血 液比)、および約 95倍 (筋肉比)の比で血栓に集積し、製造例 22の血栓造影剤は、約 4. 8倍 (血液比)、および 16倍 (筋肉比)の比で血栓に集積した。すなわち、本発明の 血栓造影剤は、血栓に特異的に結合することがわかる。
また、 PETによる撮影では、ノ ックグラウンドノイズが低ぐ解像度が高い血栓の撮 影を行うことが可能であった。

Claims

請求の範囲 糖タンパク質 lib/Ilia結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む 血栓造影剤。 一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000033_0001
(式中、 R1は、 1つ以上の置換基を有していてもよい N—含有シクロアルキル基を表し ； R2は、力ルポキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
A1は、それぞれ 1つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基、低級アル力 二ルーイリデン基または低級アルケニレン基を表し；
A2は、低級ァノレキレン基を表し；
A3は、 1つ以上の置換基を有してレ、てもよレ、低級アルキレン基を表し；
[化 2]
Figure imgf000033_0002
で表される部分は、式:
[化 3]
Figure imgf000033_0003
で表される、 1つ以上の置換基を有してレ、てもよレ、N—含有複素環式基であり； X1は、〇、 Sまたは NHを表し；
Y1は、 NHを表し；
Z1は、
[化 4] 一 C― N一 一 N一 C一 — C一
O R3 O 乂は O
(ここで、 R3は水素原子または低級アルキル基である)を表し；
m、 nおよび pは、同一または異なって、それぞれ、 0または 1の整数を表す） で表される化合物および生理的に許容されるその塩、または一般式 (II) :
[化 5]
R4-(A4)— C一 N — 一 NH— A5― R5 (II)
II II ' 0 0
(式中、 R4は、ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ァゼチジュル基またはテトラヒドロ イソキノリル基を表し、これらのピベリジノレ基、テトラヒドロピリジノレ基、ァゼチジュル基 およびテトラヒドロイソキノリル基はァミノ保護基を有してレ、てもよレヽ；
R5は、力ルポキシ基または保護されたカルボキシ基を表し；
A4は、低級アルキレン基、低級アル力二ルーイリデン基、低級アルケニレン基、シクロ ( 低級)アルキレン基またはァリーレン基を表し；
A5は、ァリーレン基または 1つ以上の置換基を有していてもよい低級アルキレン基を 表し；
[化 6]
Figure imgf000034_0001
で表される部分は、ピぺリジンジィル基またはテトラヒドロイソキノリンジィル基を表し; r は、 0または 1の整数を表す）
で表される化合物および生理的に許容されるその塩、または一般式 (III) :
[化 7]
Figure imgf000034_0002
(式中、 R6は、水素原子またはァミノ保護基を表し；
A6は、低級ァノレキレン基または低級ァノレケニレン基を表し；
R7は、水素原子；またはアミ入低級アルカノィルアミ入アル (低級)アルコキシカルボ ニノレアミノ、ァリール、ァロイルァミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルァミノ、 アル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノィルォキシ、低級ァ ルコキシもしくはヒドロキシ (これらのうち、ァリールおよびァロイルァミノはさらにカルボ キシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されてレ、てもよレ、)で 置換されていてもよい低級アルカノィル基；低級アルコキシ、ァリールもしくはシクロ（ 低級)アルキルで置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基；低級アルケニ ルォキシカルボニル基；ジ (低級)アルキルアミノスルホニル基；低級アルコキシで置換 されていてもよいシクロアルカノィル基；（C一 C )アルコキシ、力ルバモイル (低級)ァ ルコキシ、 N— (低級)アルキル力ルバモイル (低級)アルコキシ、 N，N—ジ (低級)アルキ ルカルバモイル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、シァ入カルボ キシ、カルボキシ (低級)アルコキシ、アル (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボ二 ノレ (低級)アルコキシ、シクロ (低級)アルコキシ、低級アルコキシカルボニルアミ入シク 口 (低級)アルキル (低級)アルコキシ、低級アルカノィルァミノもしくは低級アルキル力 ルバモイルで置換されてレ、てもよレ、ァロイル基；ァリールォキシカルボニル基；ヘテロ サイクリルカルボニル基；保護されたカルボキシカルボニル基ならびにヘテロサイタリ ルォキシカルボニル基からなる群から選択されるァシル基で置換されてレ、てもよレヽァ ミノ基を表し；
R8は、水素原子または 1つ以上のヒドロキシおよび/または低級アルコキシで置換さ れてレ、てもよレ、ァリールもしくはァラルキル基を表し；
式：
[化 8]
Figure imgf000035_0001
で表される部分は、 2価の N—含有 6— 8員の複素環式基を表す) で表される化合物および生理的に許容されるその塩、または一般式 (IV)：
[化 9]
Figure imgf000036_0001
(式中、 R9は水素原子またはァミノ保護基を表す）
で表される化合物および生理的に許容されるその塩から選択される糖タンパク質 lib /Ilia結合性化合物を標識化してなる物質を作用物質として含む血栓造影剤。 前記糖タンパク質 lib/Ilia結合性化合物が、式 (III - 1)：
[化 10]
Figure imgf000036_0002
で表される化合物または生理的に許容されるその塩である請求項 2に記載の血栓造 影剤。
[4] 前記糖タンパク質 lib/Ilia結合性化合物が、陽電子放出同位元素により標識化し てなるものである請求項 1一 3のいずれか 1つに記載の血栓造影剤。
[5] 前記糖タンパク質 lib/Ilia結合性化合物が、 "Cにより標識化してなるものである請 求項 1一 4のいずれか 1つに記載の血栓造影剤。
[6] 一般式 (IV) :
[化 11]
Figure imgf000036_0003
(式中、 R9は水素原子またはァミノ保護基を表す) で表される化合物および生理的に許容されるその塩。
[7] 請求項 1一 5のいずれか 1つに記載の血栓造影剤を哺乳動物に投与し、血栓に局 在化した標識を検出する工程を含むことを特徴とする血栓の検出方法。
[8] 前記検出する工程が、陽電子放射型断層撮影法を用いて行われる請求項 7に記 載の検出方法。
PCT/JP2005/000308 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤 Ceased WO2005079863A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/590,295 US20070189970A1 (en) 2004-02-25 2005-01-13 Contrast medium for thrombus formation
CA002558064A CA2558064A1 (en) 2004-02-25 2005-01-13 Contrast medium for thrombus formation
EP05703547A EP1719529A4 (en) 2004-02-25 2005-01-13 CONTRASTING FOR THROMBUS EDUCATION
JP2006510171A JP4910695B2 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004049996 2004-02-25
JP2004-049996 2004-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2005079863A1 true WO2005079863A1 (ja) 2005-09-01

Family

ID=34879569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2005/000308 Ceased WO2005079863A1 (ja) 2004-02-25 2005-01-13 血栓造影剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20070189970A1 (ja)
EP (2) EP2404899A1 (ja)
JP (1) JP4910695B2 (ja)
CA (1) CA2558064A1 (ja)
WO (1) WO2005079863A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014525924A (ja) * 2011-08-17 2014-10-02 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090317329A2 (en) 2005-07-05 2009-12-24 Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited Anticoagulation agent and uses thereof
CA2900595A1 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02235853A (ja) * 1989-01-31 1990-09-18 F Hoffmann La Roche Ag カルボン酸エステル誘導体
WO1994021599A1 (fr) * 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveau compose a activite inhibitrice de l'agregation des plaquettes
JPH0853415A (ja) * 1994-07-11 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β−アラニン誘導体およびその製造法
JPH08505846A (ja) * 1992-12-29 1996-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板凝集阻害用化合物
JPH11502224A (ja) * 1995-03-17 1999-02-23 藤沢薬品工業株式会社 Ｎ−アシルピペリジニルカルボニルアミノカルボン酸、およびグリコプロテインＩＩＢ／ＩＩＩａ拮抗剤およびフィブリノーゲン血小板凝集抑制剤としてのその用途
JPH11511120A (ja) * 1995-06-07 1999-09-28 セントコー，インコーポレイテッド 血小板特異的キメラ免疫グロブリン及びその使用方法
JP2000506524A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
JP2001504801A (ja) * 1996-06-10 2001-04-10 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 血栓サイトに局在化可能な放射性医薬組成物
WO2002016333A2 (en) * 2000-08-24 2002-02-28 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease
WO2002055544A2 (en) * 2000-12-23 2002-07-18 Dyax Corp Fibrin binding polypeptides useful inter alia in medical imaging processes
JP2003503310A (ja) * 1999-04-14 2003-01-28 ディアタイド，インコーポレイティド 血栓造影用ベンゾジアゼピン誘導体
JP2003523339A (ja) * 2000-02-17 2003-08-05 藤沢薬品工業株式会社 ベータ−アラニン誘導体および受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5879657A (en) * 1993-03-30 1999-03-09 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Radiolabeled platelet GPIIb/IIIa receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders
HUT73174A (en) 1993-09-22 1996-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co N-(3-piperidinylcarbonyl)-beta-alanine derivatives as paf antagonists, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
US5770575A (en) 1994-03-16 1998-06-23 Ortho Pharmaceutical Corporation Nipecotic acid derivatives as antithrombotic compounds
NZ332585A (en) 1996-05-01 2000-04-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
US6066651A (en) 1997-10-29 2000-05-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Orally-active nipecotamide glycolamide esters for the treatment of thrombosis disorders
AUPP646598A0 (en) 1998-10-12 1998-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New processes for producing alpha-alanine derivative

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02235853A (ja) * 1989-01-31 1990-09-18 F Hoffmann La Roche Ag カルボン酸エステル誘導体
JPH08505846A (ja) * 1992-12-29 1996-06-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血小板凝集阻害用化合物
WO1994021599A1 (fr) * 1993-03-17 1994-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Nouveau compose a activite inhibitrice de l'agregation des plaquettes
JPH0853415A (ja) * 1994-07-11 1996-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β−アラニン誘導体およびその製造法
JPH11502224A (ja) * 1995-03-17 1999-02-23 藤沢薬品工業株式会社 Ｎ−アシルピペリジニルカルボニルアミノカルボン酸、およびグリコプロテインＩＩＢ／ＩＩＩａ拮抗剤およびフィブリノーゲン血小板凝集抑制剤としてのその用途
JPH11511120A (ja) * 1995-06-07 1999-09-28 セントコー，インコーポレイテッド 血小板特異的キメラ免疫グロブリン及びその使用方法
JP2000506524A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 藤沢薬品工業株式会社 フィブリノーゲン受容体拮抗剤であるＮ―［（Ｒ）―１―｛３―（４―ピペリジル）プロピオニル｝―３―ピペリジルカルボニル］―２（Ｓ）―アセチルアミノ―β―アラニン
JP2001504801A (ja) * 1996-06-10 2001-04-10 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 血栓サイトに局在化可能な放射性医薬組成物
JP2003503310A (ja) * 1999-04-14 2003-01-28 ディアタイド，インコーポレイティド 血栓造影用ベンゾジアゼピン誘導体
JP2003523339A (ja) * 2000-02-17 2003-08-05 藤沢薬品工業株式会社 ベータ−アラニン誘導体および受容体アンタゴニストとしてのそれらの用途
WO2002016333A2 (en) * 2000-08-24 2002-02-28 University Of Pittsburgh Thioflavin derivatives and their use in diagnosis and theraphy of alzheimer's disease
WO2002055544A2 (en) * 2000-12-23 2002-07-18 Dyax Corp Fibrin binding polypeptides useful inter alia in medical imaging processes

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1719529A4 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014525924A (ja) * 2011-08-17 2014-10-02 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用
JP2017075159A (ja) * 2011-08-17 2017-04-20 ピラマル イメージング ソシエテ アノニム 血小板固有の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａに結合する化合物と血栓造影のためのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005079863A1 (ja) 2008-01-10
EP2404899A1 (en) 2012-01-11
US20070189970A1 (en) 2007-08-16
EP1719529A4 (en) 2008-05-21
CA2558064A1 (en) 2005-09-01
EP1719529A1 (en) 2006-11-08
JP4910695B2 (ja) 2012-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0692982B1 (en) RADIOLABELED PLATELET GPIIb/IIIa RECEPTOR ANTAGONISTS AS IMAGING AGENTS FOR THE DIAGNOSIS OF THROMBOEMBOLIC DISORDERS
KR101948362B1 (ko) 혈소판 특이적 당단백질 iib/iiia에 결합하는 화합물 및 혈전의 영상화를 위한 그의 용도
KR100932827B1 (ko) 펩티드계 화합물
EP0832068B1 (en) Stable reagents for the preparation of radiopharmaceuticals
US6248304B1 (en) Scintigraphic imaging agents
US5888970A (en) Technetium-99m labeled chelator incorporated cyclic peptides that bind to the GPIIb/IIIa receptor as imaging agents
CA2900595A1 (en) Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
WO2005079863A1 (ja) 血栓造影剤
EP1121377A1 (en) Chelator incorporated arg-gly-asp (rgd) mimetic synthetic disintegrins as imaging agents
ES2382818T3 (es) Inhibidores de transportadores glicina radiomarcados
US20030152512A1 (en) Imaging thrombus with glycoprotein llb/llla antagonists
US6251364B1 (en) Ternary ligand complexes useful as radiopharmaceuticals
WO1995025720A1 (en) Piperidyl-4-substituted thyrosine derivatives as scintigraphic imaging agents for the diagnosis of thrombosis
HK1197064B (en) Compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia and their use for imaging of thrombi
WO2015121163A1 (en) Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia
HK1027580A (en) Radiolabeled platelet gpiib/iiia receptor antagonists as imaging agents for the diagnosis of thromboembolic disorders

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006510171

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005703547

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10590295

Country of ref document: US

Ref document number: 2007189970

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2558064

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2005703547

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10590295

Country of ref document: US