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WO2005077349A1 - ヒトβディフェンシン産生促進剤 - Google Patents

ヒトβディフェンシン産生促進剤 Download PDF

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WO2005077349A1
WO2005077349A1 PCT/JP2005/002308 JP2005002308W WO2005077349A1 WO 2005077349 A1 WO2005077349 A1 WO 2005077349A1 JP 2005002308 W JP2005002308 W JP 2005002308W WO 2005077349 A1 WO2005077349 A1 WO 2005077349A1
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WO
WIPO (PCT)
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extract
human
defensin
hydrolyzate
casein
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/002308
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English (en)
French (fr)
Inventor
Sachiyo Igarashi
Hideo Tanaka
Shigeo Shinohara
Shigekatsu Kawabata
Fumiki Harano
Mitsuaki Kawamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication of WO2005077349A1 publication Critical patent/WO2005077349A1/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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    • C12Y111/01—Peroxidases (1.11.1)
    • C12Y111/01007—Peroxidase (1.11.1.7), i.e. horseradish-peroxidase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y302/00—Hydrolases acting on glycosyl compounds, i.e. glycosylases (3.2)
    • C12Y302/01—Glycosidases, i.e. enzymes hydrolysing O- and S-glycosyl compounds (3.2.1)
    • C12Y302/01017—Lysozyme (3.2.1.17)

Definitions

  • the present invention relates to a human ⁇ -defensin production promoter capable of promoting human ⁇ -defensin production.
  • the present invention also relates to a method for promoting the production of human j8 defensin.
  • antimicrobial substances In plants, insects, amphibians, mammals, and the like, the existence of antimicrobial substances, particularly antimicrobial peptides, in vivo has been known as an innate biological defense mechanism. These are called innate immunity and have been elucidated to be responsible for local infection protection. Antimicrobial peptides in humans are collectively referred to as defensins. Defensins have antibacterial activity against bacteria, fungi and the like, and are known to be involved in various biological defense mechanisms in vivo.
  • ⁇ -defensin is known as a defensin expressed in mucosal epithelium such as skin, lung, trachea, kidney, and genital organs.
  • mucosal epithelium such as skin, lung, trachea, kidney, and genital organs.
  • human ⁇ -defensins human ⁇ -defensin 1, human 13-defensin 2, human 13-defensin 3, human 13-defensin-4, human ⁇ -defensin 5, and human ⁇ -defensin 6 have been isolated. It has been.
  • human ⁇ -defensin-2 is particularly strongly expressed in mucous tissues and skin, such as the oral cavity, lungs, trachea, eyes, nose, and digestive organs, and is induced by bacterial infection and stimulation of inflammatory sites. It has been elucidated that there is such a characteristic (for example, see Non-Patent Document 1), and it is suggested that there is a close relationship with tracheal infections such as pneumonia and inflammation.
  • ⁇ -defensin has also been involved in acquired immunity by migrating cells such as tissue repair dendritic cells, lymphocytes, monocytes, etc. of epithelial tissues, which are not only protected by local infection.
  • migrating cells such as tissue repair dendritic cells, lymphocytes, monocytes, etc. of epithelial tissues, which are not only protected by local infection.
  • it has been reported that it induces tumor immunity and exerts an antitumor effect, and has a growth inhibitory activity on cancer cells (for example, see Non-Patent Documents 6 and 7).
  • Non-patent document 1 Tetsuji Tomita et al., "Defensin as a biological defense mechanism", Journal of Geriatrics Society of Japan 2001; 38 (4): 440
  • Non-Patent Document 2 Yang D, Chertov O, Bykovskaia SN et al. ⁇ -Defensins: linking innate and Adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6. Science
  • Non-patent document 3 Territo MC, Ganz T, Selsted ME et al. Monocyte-chemotactic activity of defensins from human neutrophils. J Clin Invest 1989; 84; 2017
  • Non-patent document 4 Lillard JW Jr, Boyaka PN, Chertov O et al . Mechanisms for induction of acquired host immunity by neutrophil peptide defensins. Proc Natl Acad Sci USA
  • Non-Patent Document 5 Nagaoka Isaota, "role in protection against infection and immune response of Defe nS i n", clinical immunity 2000; 33: 577
  • Non-Patent Document 6 Isao Nagaoka, "Defensin activates maturation of dendritic cells and exerts antitumor effect-Adjuvant effect on B-cell malignant tumor-", Clinical Immunity
  • an object of the present invention is to provide a ⁇ -defensin production promoter capable of promoting the expression and production of human ⁇ -defensin.
  • Another object of the present invention is to provide a human defensin production promoter prepared in various forms such as external preparations, internal preparations, and foods.
  • another object of the present invention is to provide a method for promoting the production of human j8 defensin. Means for solving the problem
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and found that (a) a specific plant extract, (b) a seaweed extract, (c) natto fungus, natto, natto extract, (d) ) Fermented rice extract, (e) wheat germ extract, (D wheat hydrolysate, (g) soy hydrolysate, (h) various polysaccharides, (0 polyglutamic acid, G) specific amino acids, (K) propolis, (1) polyphenol, (m) purine nucleic acid-related substance, (n) milk protein, (0) casein, casein hydrolyzate, (p) lactoperoxidase, lactoferrin, lysozyme It has been found that whey protein, whey protein hydrolyzate, (q) lactoperoxidase, (r) lysozyme, and (s) ratatopherin containing the same have an effect of promoting the expression and production of human j8 defens
  • the present invention provides the following human ⁇ -defensin production promoters:
  • Item 1 Aloe extract, Gentian extract, Geo extract, Shimoke extract, Alniki extract, Gardenia extract, Button extract, Caralot extract, Orange extract, Peach extract, Seaweed extract, Natto Extract, Levan, Inulin, Poly-D-glutamic acid, Bacillus natto, Fermented rice extract, Wheat germ extract, Wheat hydrolyzate, Soy hydrolyzate, Glycine, L-methionine, L-alanine, L- At least one selected from the group consisting of citrulline, propolis, polyphenol, purine nucleic acid-related substance, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatopherin An agent for promoting human ⁇ -diffensin production, comprising a component as an active ingredient.
  • the active ingredients are glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatoferin Item 3.
  • the human ⁇ -defensin production promoter according to Item 1 which is at least one component selected from the group consisting of: Item 3.
  • the active ingredient is at least one component selected from the group consisting of milk protein, casein, casein hydrolysate, whey protein, whey protein hydrolysate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatoferin. 2.
  • Item 4 The human ⁇ -defensin production according to Item 1, wherein the active ingredient is at least one selected from the group consisting of milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatobar oxidase, lysozyme, and ratatoferin. Accelerator.
  • Item 6 A group consisting of nucleic acid-related substances, milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatoferin and lysozyme as active ingredients, and at least one component selected from the group consisting of (ii) lactoperoxidase and (ii) lactoperoxidase Item 6.
  • Item 7 The human ⁇ -defensin production promoter according to Item 5, comprising ratatoferin and lysozyme as active ingredients.
  • Item 8 The human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 1 to 7, wherein the production promotion target is human ⁇ -defensin 2.
  • Item 9 The human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 1 to 8, which is an internal medicine.
  • Item 10 The human ⁇ -defensin production promoter according to item 9, comprising the active ingredient in a proportion of 0.001 to 50% by weight based on the total weight of the agent.
  • Item 11 The human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 1 to 8, which is a food.
  • the human ⁇ -defensin production promoter according to Item 11 which is a food for promoting human ⁇ -defensin production.
  • Item 13 The human ⁇ -defensin production promoter according to Item 11, comprising the active ingredient in a proportion of 0.001 to 50% by weight based on the total weight of the agent.
  • Item 14 The human ⁇ -defensin production enhancer according to any one of Items 1 to 8, which is a topical drug or cosmetic.
  • Item 15 The human ⁇ -defensin production enhancer according to Item 14, comprising the active ingredient in a proportion of 0.001 to 50% by weight based on the total weight of the agent.
  • Item 16 The human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 1 to 8, which is a bathing agent.
  • Item 17 The human ⁇ -defensin production enhancer according to item 16, wherein the concentration of the active ingredient at the time of use is 0.01 to 100 mgZL.
  • the present invention provides the following methods for promoting the production of human ⁇ -defensin: Item 18. Aloe extract, gentian extract, dio extract, simocke extract, al-force extract, gardenia extract, button Extracts, carrot extract, orange extract, peach extract, seaweed extract, natto extract, levan, inulin, polyglutamic acid, natto, fermented rice extract, wheat germ extract, wheat hydrolyzate , Soybean hydrolyzate, glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, polyphenol, purine nucleic acid-related substances, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, The effective amount of at least one component selected from the group consisting of lactoperoxidase, lysozyme and ratatoferin is also selected. Characterized by internal use or external use applicable to those promoting production of human ⁇ defens,
  • Item 19 Group strength composed of glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatoferin Item 19.
  • Item 20 Is the group consisting of milk protein, casein, casein hydrolysate, whey protein, whey protein hydrolysate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatoferin
  • Item 21 The method for promoting human ⁇ -defensin production according to Item 18, wherein the at least one component selected from the above is applied internally or externally to a person who wishes to promote human ⁇ -defensin production.
  • Item 21 Milk protein, whey Item 18.
  • a group consisting of protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatopherin At least one selected component is applied internally or externally to a person who desires to promote the production of human ⁇ -defensin.
  • the method for promoting the production of human ⁇ -defensin according to the above.
  • Item 22 Aloe extract, gentian extract, dio extract, simocke extract, alhi extract, gardenia extract, button extract, carrot extract, orange extract, peach extract, seaweed extract, Natto extract, levan, inulin, polyglutamic acid, natto, fermented rice extract, wheat germ extract, wheat hydrolyzate, soy hydrolyzate, glycine, L-methionine, L-aranan, L-citrulline, propolis, Polyphenol, purine nucleic acid-related substance, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and at least two components selected from the group consisting of ratatopherin, Item 19, which is applied internally or externally to a person who wishes to promote the production of human ⁇ -defensin.
  • G Method for promoting ⁇ -defensin production.
  • Item 23 ( ⁇ ) A group consisting of nucleic acid-related substances, milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatoferin and lysozyme At least one component selected from the group consisting of ( ⁇ ) lactoperoxidase and human / Item 3.
  • Item 24 The method for promoting human ⁇ -defensin production according to Item 22, which comprises ratatoferin and lysozyme, and is internally or externally applied to a person who desires to promote human ⁇ -defensin production.
  • Item 25 The human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 18 to 24, wherein the production promotion target is human ⁇ -defensin 2
  • Item 26 The human ⁇ -defensin according to Item 18, wherein the human ⁇ -defensin production promoter according to any one of Items 1 to 17 is applied internally or externally to a person who wishes to promote human ⁇ -defensin production. Production promotion method. Further, the present invention provides the use of the following embodiments:
  • Item 27 Aloe extract, gentian extract, dio extract, simocke extract, ar2 extract, gardenia extract, button extract, carrot extract, orange extract, peach extract, seaweed extract, Natto extract, levan, inulin, polyglutamic acid, fermented natto, rice extract, wheat germ extract, wheat hydrolyzate, soy hydrolyzate, glycine, L-methionine, L-aranan, L-citrulline, At least one component selected from the group consisting of propolis, polyphenol, purine nucleic acid-related substances, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatopherin. , For the production of a human ⁇ -defensin production promoter.
  • Item 28 A group consisting of glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatoferin Use of at least one component selected for the manufacture of a human ⁇ -defensin production enhancer.
  • a human ⁇ -defensin production promoter comprising at least one component selected from the group consisting of milk protein, casein, casein hydrolysate, whey protein, whey protein hydrolysate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatoferin Use for the manufacture of.
  • Item 30 Use of at least one component selected from the group consisting of milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatopherin for the production of a human ⁇ -defensin production promoter.
  • Item 31 Aloe extract, Gentian extract, Zio extract, Shimoke extract, Al-force extract, Gardenia extract, Button extract, Caralot extract, Orange extract, Peach extract, Seaweed extract, Natto extract, levan, inulin, polyglutamic acid, natto fungus, fermented rice extract, wheat germ extract, wheat hydrolyzate, soy hydrolyzate, glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, Polyphenol, purine nucleic acid-related substance, milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatopherin Use of at least two components selected for the manufacture of a human 13 defensin production enhancer.
  • Item 32 (A) a group consisting of (A) a nucleic acid-related substance, milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatoferin and lysozyme, and at least one component selected from the group consisting of (B) lactoperoxidase, Use for the production of human / 3 defensin production enhancer.
  • A a nucleic acid-related substance, milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatoferin and lysozyme, and at least one component selected from the group consisting of (B) lactoperoxidase, Use for the production of human / 3 defensin production enhancer.
  • Item 33 Use of ratatoferin and lysozyme for producing a human / 3 defensin production enhancer.
  • the human ⁇ -defensins whose production is to be promoted include human 13 defensin 1, human 13 defensin 2, human 13 defensin 13, human 13 defensin 4, human 13 defensin 5, and human 13 defensin 5. All of human 13 defensin 6 are included. Among these, human j8 defensin 2 is an optimal production promotion target because the above active ingredient promotes production more effectively.
  • the active ingredients used in the ⁇ -defensin production promoter of the present invention include (a) a specific plant extract, (b) a seaweed extract, (c) natto fungus, natto, natto extract, (d) ) Fermented rice extract, (e) wheat germ extract, (D wheat hydrolysate, (g) soy hydrolysate, (h) specific polysaccharide, (0 polyglutamic acid, (j) specific amino acid , (K) propolis, (1) polyphenol, (m) purine-based nucleic acid-related substance, (n) milk protein, (0) casein, casein hydrolyzate, (p) whey protein, whey protein hydrolyzate, Examples of (q) lactoperoxidase, (r) lysozyme, and (s) ratatoferin are described below.
  • Examples of the plant extract used as an active ingredient of the ⁇ -defensin production promoter of the present invention include aloe extract, gentian extract, dio extract, simocke extract, Alniki extract, gardenia extract, and button extract. Products, carot extract, orange extract and peach extract.
  • the aloe extract can be obtained by using leaves or sap of Aloe (Aloe ferox. Aloe barbadiensis. Aloe arborescens) or a plant closely related thereto as a raw material and extracting it with a solvent.
  • the gentian extract can be obtained by using a root and rhizome of Gentian lutea or its closely related plants as a raw material and extracting it with a solvent.
  • the dio extract is prepared from acadiaz (RehmanniaglutinosaLibosc—hitz var. Purpurea).
  • the above-mentioned Shimoke extract can be obtained by using the inflorescence of Rosaceae Shimoke (Spiraea iaponica L. fil.) Or an inflorescence of a closely related plant as a raw material and extracting the same with a solvent.
  • the above al-force extract can be obtained by extracting a flower of an Asteraceae al-force (Arnica montana L.) or its edible plant as a raw material and extracting it with a solvent.
  • the above-mentioned gardenia extract can be obtained by extracting a gardenia (Gardemia iasminoside) or a closely related plant fruit as a raw material and extracting it with a solvent.
  • G. button extract can be obtained by extracting a rhizome of Paeonia sufiruticosa Andrews or a rhizome of a closely related plant with a solvent and extracting it with a solvent.
  • the above-mentioned carot extract can be obtained by extracting a carrot rhizome as a raw material and extracting it with a solvent.
  • the orange extract can be obtained by using orange fruit as a raw material and extracting it with a solvent.
  • the peach extract can be obtained by extracting peach fruit as a raw material with a solvent.
  • the shape of the plant extract is not particularly limited, and may be a liquid or a dry powder.
  • the plant extract can be produced by a method generally used for extracting a commonly used plant extract. Specifically, the above-mentioned plant extract may be obtained by drying, shredding, crushing, squeezing or boiling the extract as it is or as necessary, using cold water, hot water or an organic solvent, or water and an organic solvent. By extracting with a mixture of Can be obtained.
  • organic solvent used for this extraction examples include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, acetone, ethyl ether, ethyl acetate, chloroform, toluene, pentane, hexane, heptane and the like. Or a combination of two or more.
  • the above plant extracts may be used alone or in any combination of two or more.
  • the seaweed extract used as an active ingredient in the present invention is obtained by extracting all the seaweeds such as the genus Lambaria (Laminaria) belonging to the brown algae and the genus Aegis (Ceramium) belonging to the red algae as a raw material, and extracting this with water. Obtainable.
  • the seaweed extract may be a liquid or a dry powder.
  • the production of the seaweed extract can be carried out by using the above-mentioned seaweed as a raw material and in the same manner as the method for producing the plant extract.
  • natto Bacillus Natto
  • used as an active ingredient in the present invention may be used in the state of a living bacterium itself, or may be used after drying.
  • the natto used in the present invention may be natto itself that is usually used in foods, that is, one obtained by fermenting soybeans with natto (Bacillus Natto). It may be a dried one.
  • the above-mentioned natto extract can be used as an active ingredient.
  • the natto extract may be liquid or dry powder.
  • the production of natto extract can be carried out using natto as a raw material in the same manner as the above-mentioned method for producing a plant extract.
  • a fermented product of a rice extract used as an active ingredient in the present invention is prepared by preparing a rice extract using rice as a raw material in the same manner as in the method for producing a plant extract described above, and adding a koji mold, yeast, or lactic acid bacterium thereto. By fermentation.
  • the wheat germ extract used as an active ingredient in the present invention is usually used in foods. It can be obtained by performing an extraction treatment in the same manner as the above-mentioned method for producing a plant extract, using the wheat germ part as a raw material.
  • the wheat hydrolyzate used as an active ingredient in the present invention can be obtained by hydrolyzing wheat usually used in foods.
  • the wheat hydrolyzate may be one in which polysaccharide in wheat is hydrolyzed, one in which protein in wheat is hydrolyzed, or one in which these are mixed.
  • it is a wheat hydrolyzate obtained by hydrolyzing proteins in wheat.
  • the wheat hydrolyzate may be prepared by any of acid degradation, alkali degradation, or enzymatic degradation, and a method for preparing the same may be a method commonly used in the art. Can be adopted.
  • the hydrolyzate of soybean used as an active ingredient in the present invention can be obtained by hydrolyzing soybean which is usually used in foods.
  • the soybean hydrolyzate may be any of those obtained by hydrolyzing polysaccharides in soybean, those obtained by hydrolyzing proteins in soybean, and those in which these are mixed.
  • it is a wheat hydrolyzate obtained by hydrolyzing proteins in soybeans.
  • the soybean hydrolyzate may be prepared by any of acid decomposition, alkali decomposition, or enzymatic decomposition, and a method for preparing the same may be a method commonly used in the art. Can be adopted.
  • Polysaccharides used as an active ingredient of the ⁇ -defensin production promoter of the present invention include levan and inulin.
  • the origin of the levan used in the present invention is not particularly limited.
  • levan obtained by cultivating Lenone-producing microorganisms such as Bacillus subtiiis and Bacillus megatherium ⁇ Streptococcus salivarius; can be used.
  • the inulin used in the present invention is not particularly limited in molecular weight, origin, and the like.
  • the inulin is used in rhizomes and chicory of Asteraceae plants such as Dariya, Jerusalem artichoke, Oguruma and Mazami.
  • the root can be obtained as a raw material by a commonly used extraction means.
  • the above polysaccharides may be used alone or in any combination of two or more.
  • the polyglutamic acid used as an active ingredient in the present invention is not particularly limited. Examples include poly-D-glutamic acid, poly-L-glutamic acid, and ⁇ -polyglutamic acid (usually D-glutamic acid and L-glutamic acid are present in a ratio of about 8: 2). Among them, poly-D-glutamic acid is preferred. As specific examples of polyglutamic acid, Baciliussubtilis, Baciliusanthracis, Bacillus licheniformis, Bacillusmegaterium,
  • Examples thereof include those obtained by culturing a polyglutamic acid-producing microorganism such as Eadil Mt ⁇ by a known method, and those obtained by a known extraction method using natto power.
  • the molecular weight of the polyglutamic acid used in the present invention is not particularly limited, one having a molecular weight of 2000 to 5000 can be mentioned as an example.
  • an amino acid selected from glycine, L-methionine, L-alanine and L-citrulliner can be used as an active ingredient of the ⁇ -defensin production promoter of the present invention.
  • the origin and production method of the amino acid used in the present invention are not particularly limited.
  • a method for producing glycine, L-methionine and L-alanine a method for culturing a microorganism having a high ability to produce the amino acid; a method for recovering the amino acid by decomposing a natural protein; or a method for producing the amino acid Examples of the method include production using an enzyme.
  • L over citrulline for example, ⁇ seed force of Li Plants also a method of extracting; high production capability, the L over citrulline, a method for culturing a microorganism; or ⁇ arginine arginine di deiminase (argi n i ne deiminase ) Can be used.
  • the above amino acids may be used alone or in any combination of two or more.
  • Propolis is defined as a mixture of fat components and pollen collected by bees from buds, buds, etc. of the tree, and the bee itself, a hormone called barotin, which is secreted from the pharyngeal line. It is a viscous fatty substance made by In the present invention, propolis used as an active ingredient is not particularly limited as long as it is pharmaceutically or food sanitary acceptable. In the present invention, propolis itself may be used as the propolis, which may be used as a propolis itself, or it may be used in a known manner such as ethanol extraction, water extraction, water / ethanol mixture extraction, and supercritical diacid carbon extraction. Propolis extract obtained by the extraction treatment according to the above method may be used. In addition, the production place of the propolis used in the present invention is not particularly limited. For example, Japan, East Asia, Southeast Asia, Europe, North and South America, Africa and the like can be mentioned.
  • the origin and type of polyphenol used as an active ingredient are not particularly limited as long as they are pharmaceutically or food sanitary acceptable.
  • examples of the origin of the polyphenol include pine, bark and grape seeds.
  • Examples of the porifenol include proanthocyanidin, catechin, epicatechin, gallocatechin, epigallocatechin, epicatechin gallate, epigallocatechin gallate, quercetin, myricetin, and procyadine.
  • a purine nucleic acid-related substance can be used as an active ingredient of the ⁇ -defensin production promoter of the present invention.
  • the purine nucleic acid-related substances are various derivatives having a purine or purine nucleus skeleton and salts thereof.
  • Purine nucleic acid-related substances include, in general, adenine, adenosine, adenosine phosphate (eg, adenosine 2'-phosphate, adenosine 3'-phosphate, adenosine 5'-phosphate, adenosine 5'-diphosphate, adenosine).
  • guanine, guanosine, phosphate of guanosine [guanosine 3'-phosphate, guanosine 5'-phosphate, guanosine 5'-diphosphate, guanosine 5'-triphosphate, etc.], guanine, guanosine or Guanine-based nucleic acid-related substances such as metabolites of guanosine phosphate (eg, xanthylic acid, xanthin, etc.) and salts thereof can be mentioned.
  • preferred examples of the purine nucleic acid-related substance include the adenine nucleic acid-related substances listed above.
  • adenosine phosphates Preferred are adenosine phosphates, metabolites thereof and salts thereof, and more preferred are adenosine phosphates and salts thereof.
  • adenosine phosphate adenosine monophosphate, particularly adenosine 5'-phosphate (AMP) can be preferably mentioned.
  • AMP adenosine 5'-phosphate
  • alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt
  • basic amino acid salts such as arginine and lysine
  • Ammonium salts such as ammonium salt and tricyclohexylammonium salt
  • various salts such as monoethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, monoisopropanolamine salt, diisopropanolamine salt and triisopropanolamine.
  • Alkanolamine salts and the like can be mentioned.
  • alkali metal salts such as sodium salts.
  • Specific examples of such alkali metal salts include monosodium adenosine monophosphate and disodium adenosine monophosphate.
  • the milk protein used as an active ingredient in the present invention is obtained by using a milk, processed milk, fermented milk such as chocolate as a raw material, and recovering the protein contained in the milk by a known method. Obtainable.
  • casein used as an active ingredient in the present invention include casein salts such as casein sodium, casein potassium, casein canolesum, and casein such as seasoning acid casein and hydrochloric acid casein. be able to.
  • a hydrolyzate of the above casein may be used as an active ingredient.
  • the casein hydrolyzate can be prepared by any of acid decomposition, alkali decomposition or enzymatic decomposition. Forces prepared by enzymatic decomposition for ease and safety Zein hydrolyzate is preferred.
  • the enzymes used for the hydrolysis of casein include trypsin, chymotrypsin, pepsin, pancreatin, canoleboxypeptidase, papain, bromelain, fusin, endoprotease, exopeptidase and the like.
  • Various conditions for the above casein hydrolysis are appropriately set according to a conventional method.
  • An example of the average molecular weight of the casein hydrolyzate is 200 Da to 12000 Da, preferably 300 to 2000 Da.
  • whey protein used as an active ingredient can be obtained by separating it from milk of mammals such as human lung and the like according to a conventional method.
  • a hydrolyzate of the whey protein may be used as an active ingredient.
  • the method for preparing the whey protein hydrolyzate can be performed in the same manner as the method for preparing the casein hydrolyzate described above.
  • As one row of the average molecular weight of the whey protein hydrolyzate it is possible to show 300 to 20000 Da, preferably 1000 to 20000 Da, and more preferably 2000 to 15000 Da.
  • lactoperoxidase used in the present invention are not particularly limited. In the present invention, for example, it is separated from milk of mammals such as cow's milk, human milk, goat's milk, and sheep's milk, or skim milk whey, which is a processed product of these milks, by a known means such as ion-exchange chromatography.
  • the lactoperoxidase obtained by the above can be used. Lactova oxidase is also contained in secretions such as saliva, tears, nasal secretion, bronchial fluid, and intestinal secretions, and it is better to use those derived from these secretions.
  • the lysozyme used as an active ingredient in the present invention can be usually obtained by separating and purifying chicken egg white as a raw material by a general method.
  • the lysozyme used in the present invention may be in the form of a salt (for example, lysozyme chloride or the like).
  • the lysozyme is also contained in secretions such as saliva, tears, nasal secretion, bronchial fluid, and intestinal secretions, and those derived from these secretions can also be used.
  • secretions such as saliva, tears, nasal secretion, bronchial fluid, and intestinal secretions, and those derived from these secretions can also be used.
  • Ratatofurin used as an active ingredient in the present invention can be obtained by separating and purifying by a general method using mammalian milk such as cow's milk, human milk, goat's milk, and sheep's milk as a raw material. Ratatofurin is also contained in secretions such as saliva, tears, nasal discharge, bronchial fluid, intestinal secretions, and the like, and those derived from these secretions can be used.
  • mammalian milk such as cow's milk, human milk, goat's milk, and sheep's milk
  • secretions such as saliva, tears, nasal discharge, bronchial fluid, intestinal secretions, and the like, and those derived from these secretions can be used.
  • active ingredients from the viewpoint of exhibiting a more excellent human ⁇ -defensin production promoting effect, glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, proboris, polyphenol, purine nucleic acid are preferable.
  • milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatoferin can be mentioned.
  • More preferred active ingredients include milk protein, casein, casein hydrolyzate, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatopherin.
  • Particularly preferred active ingredients include milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, lactoperoxidase, lysozyme and ratatofurin.
  • any one of the above active ingredients may be used alone, or two or more of the above active ingredients may be used in any combination. Is also good.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention by using two or more of the above-mentioned active ingredients in combination, the human ⁇ -defensin production promoting action may be synergistically enhanced.
  • a human ⁇ -defensin production promoter containing two or more active ingredients in combination is preferable.
  • combinations of active ingredients that can synergistically enhance human ⁇ -defensin production promoting activity include (ii) a group consisting of nucleic acid-related substances, milk protein, whey protein, whey protein hydrolyzate, ratatoferin, and lysozyme.
  • a combination of at least one selected component (hereinafter, sometimes simply referred to as component (II) and sometimes (III)) and lactoperoxidase can be exemplified.
  • a preferred combination of the active ingredients is a combination of ratatoferin and lysozyme.
  • the mixing ratio of each component can be appropriately adjusted depending on the type of components used and the like.
  • the above-mentioned component (A) when used in combination with (B) ratatopa oxidase, the above-mentioned (A) component: (B) lactovar oxidase (weight ratio) is 1: 0.01-100, preferably Is 1: 0.05-50.
  • a ratio in which ratatoferrin: lysozyme (weight ratio) is 1: 0.01-50 can be mentioned.
  • the above examples of the mixing ratio of ratatoperoxidase are applied when using lactoperoxidase having an enzyme activity of 136 units Zmg. Therefore, when using lactoperoxidase having an activity different from the above, the mixing ratio is appropriately set based on the activity of ratato peroxidase used and the above mixing ratio when the activity is 136 units Zmg. be able to.
  • one lactate of lactoperoxidase is described as "ABTS (2,2,2) of ImM under conditions of pH5 and 37 ° C.
  • azino-bis (3-ethylbenzothiazoline) -6-sulfonate) shows the amount of enzyme required to oxidize 1 ⁇ mol of ABTS in the first minute of the reaction.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention may further comprise, in addition to the above active ingredients, other ingredients such as a base, carrier, or additive that is pharmaceutically or cosmetically acceptable for food safety. Can be included.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can promote the production of human j8 defensin even when it is applied in the form of internal / external use! Therefore, the human j8 defensin production promoter of the present invention may be prepared as a food, an internal medicine or the like, or may be prepared as an external medicine or a cosmetic preparation. Furthermore, the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can also be prepared as a bath agent.
  • the above-mentioned medicine for internal use also includes quasi-drugs for internal use. In addition, the above external medicines also include quasi-drugs for external use.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can be prepared as a topical drug or cosmetic.
  • an external medicine for promoting human ⁇ -defensin production and a cosmetic for promoting human ⁇ -defensin production are provided.
  • a pharmaceutically or cosmetically acceptable base or carrier is added to the above-mentioned active ingredient. They may be combined and prepared into a desired form. Furthermore, as long as the effects of the present invention are not impaired, various surfactants, dyes (dye and pigment), fragrances, preservatives, bactericides (antibacterial agents), thickeners, antioxidants, sequestering agents, Various additives such as a cooling agent, a deodorant, and a ⁇ adjuster may be added.
  • moisturizers In addition, if necessary, moisturizers, ultraviolet absorbers, ultraviolet dispersants, vitamins, plant extracts, skin astringents, anti-inflammatory agents (anti-inflammatory agents), whitening agents, cell activators, vasodilators, blood circulation enhancers And a known medicinal component to be mixed with an external preparation such as a skin function enhancer.
  • the form of the above external medicine or cosmetic is not particularly limited as long as it can be applied to skin and mucous membranes.
  • Examples include liquids, emulsions, powders, solids, suspensions, creams, ointments, mousses, granules, tablets, gels, jellies, bases, jewels, aerosols, sprays Form, liniment, pack and the like.
  • the above-mentioned external medicine or cosmetic includes a wound healing agent, an oral patch, a dentifrice, a mouthwash, a mouth freshener, an eye drop, an eye wash, a nasal drop, a nasal wash, an enema preparation, Suppositories, gargles, oropharyngeal agents, inhalants, wipes, detergents (eg, facial cleansers, cleansing, body cleansers, etc.), and basic cosmetics (eg, emulsions, creams, lotions, serums) , Oils and packs).
  • a wound healing agent e.g, an oral patch, a dentifrice, a mouthwash, a mouth freshener, an eye drop, an eye wash, a nasal drop, a nasal wash, an enema preparation, Suppositories, gargles, oropharyngeal agents, inhalants, wipes, detergents (eg, facial cleansers, cleansing, body cleansers, etc.), and basic cosmetics (e
  • the mixing ratio of the above-mentioned active ingredient in the composition depends on the form of the external medicine or cosmetic, It can be set appropriately according to the type, age and gender of the subject, expected effects, and the like.
  • the total amount of the active ingredient is 0.001 to 50% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, and more preferably 0.01 to 10% by weight, based on the total weight of the topical drug or cosmetic. %.
  • examples of the above mixing ratio are as follows. It is applied when using lactoperoxidase with a basic activity of 136 units Zmg. Therefore, when using a lactoperoxidase having an activity different from the above, the mixing ratio is appropriately determined based on the activity of the lactoperoxidase used and the above mixing ratio when the activity is 136 unitszmg. Can be set.
  • the human ⁇ -defensin production promoter prepared as an external medicine or cosmetic can exert a j8 defensin production promotion effect by being applied to skin and mucous membranes through its use.
  • the amount and frequency of application of the human ⁇ -defensin production promoter should be set to 1 per day, depending on the type and concentration of the active ingredient, the age and sex of the user, the form of application, the expected degree, etc. It may be applied to the skin or mucous membrane about once or three times.
  • a food for promoting human ⁇ -defensin production is provided.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention may include, if necessary, for example, a sweetener, a coloring agent, a preservative, a thickener, a stabilizer, a gelling agent, a sizing agent, an antioxidant, a coloring agent, a bleaching agent.
  • Food hygiene such as food additives, fungicides (antifungals), yeast foods, gum bases, fragrances, acidulants, seasonings, coagulants for tofu, emulsifiers, ⁇ regulators, sweeteners, swelling agents, nutrient enhancers, etc.
  • Food additives to be added may be added as appropriate.
  • Examples of the above-mentioned foods include foods for specified health use, dietary supplements, foods for the sick, and the like. More specifically, beverages (carbonated drinks, soft drinks, milk drinks, alcoholic drinks, fruit drinks, teas, nutritional drinks, etc.), powdered drinks (powder juice, powdered soup, etc.), confectionery (gum, candy, Cookie, gummy, rice cracker, biscuit, jelly, ramune confectionery, foaming agent, edible sheet, edible film, troche, etc., mouth freshener (gum, candy, gummy, edible sheet, edible film, troche, etc.) (Examples include dairy products (cheese, yogurt, etc.), breads, vegetables, cereals, seasonings (sources, dressings, etc.). Among them, gum, gummy, foaming agents, candy, edible Sheet and edible Films may be mentioned.
  • the proportion of the above-mentioned active ingredient in the food depends on the type of the active ingredient, the age, sex, expected effect, etc. of the subject. Can be set appropriately according to the conditions.
  • the total amount of the active ingredient is 0.001 to 50% by weight, preferably 0.05 to 20% by weight, and more preferably 0.01 to 10% by weight based on the total weight of the food. The ratio can be mentioned.
  • the above-mentioned examples of the mixing ratio are applied when using lactoperoxidase having an enzyme activity of 136unitsZmg. Therefore, when using a lactoperoxidase having an activity different from the above, the mixing ratio is appropriately determined based on the activity of the lactoperoxidase used and the above mixing ratio when the activity is 136 unitszmg. Can be set.
  • the daily intake of the human ⁇ -defensin production promoter prepared as food depends on the type and concentration of the active ingredient, the age and sex of the user, the shape of the food, the expected degree, and the like. It is adjusted appropriately.
  • an internal medicine for promoting human ⁇ -defensin production is provided.
  • a pharmaceutically acceptable base material and a carrier are blended in addition to the above-mentioned active ingredient to prepare a desired form. do it.
  • pharmaceutically acceptable additives such as a binder, a disintegrant, a lubricant, a wetting agent, a buffer, a preservative, and a fragrance may be arbitrarily compounded.
  • the form of the internal medicine is not particularly limited. Examples include films, chewable tablets, troches, powders, tablets, granules, capsules, syrups, solutions and the like. Preferred among these are film preparations, chewable tablets and troches.
  • the mixing ratio of the above-mentioned active ingredient in the medicine for internal use depends on the kind of the active ingredient, the form of the composition, and the It can be set appropriately according to age, gender, expected effects, and the like.
  • the total amount of the active ingredient is 0.001 to 50% by weight, preferably 0.005 to 20% by weight, more preferably 0.01 to 10% by weight based on the total weight of the internal medicine. Can be cited.
  • the above-mentioned examples of the mixing ratio are applied when using lactoperoxidase having an enzyme activity of 136 units Zmg. Therefore, when using a lactoperoxidase having an activity different from the above, the mixing ratio is appropriately determined based on the activity of the lactoperoxidase to be used and the above mixing ratio when the activity is 136 unitszmg. Can be set.
  • the above-mentioned human ⁇ -defensin production promoter prepared as an internal medicine can be administered at a rate of about 115 times a day.
  • the daily dose of the human ⁇ -defensin production enhancer is appropriately adjusted according to the type and concentration of the active ingredient, the age and gender of the user, the shape of the composition, the administration method, the expected degree, etc. can do.
  • a bath agent for promoting human ⁇ -defensin production can be provided.
  • the mixing ratio of the above-mentioned active ingredients is appropriately determined according to the type of the active ingredient, the form of the bath agent, the expected effect, and the like. Can be set.
  • the concentration of the above-mentioned active ingredient is 0.01 to 100 mg ZL, preferably 0.05 to 50 mg ZL.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention it is possible to promote ⁇ -defensin production in a living body. Since j8 defensin has a broad antibacterial spectrum against bacteria, fungi, and the like, by promoting the production of ⁇ -defensin in vivo, the ability to protect bacteria from infection and to eliminate bacteria can be increased. Therefore, the present invention Human beta-defensin production enhancers are effective in preventing or alleviating the symptoms caused by bacterial, fungal, viral, and protozoal infections.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can be used to prevent secondary infection of atopic dermatitis, acne, periodontal disease, halitosis, foot odor, shaving and hair loss.
  • Prevention of secondary infections prevention of secondary infections of slime, prevention of secondary infections of hot flashes, prevention of secondary infections of burns, prevention of infectiousness by using steroids, skin care for rough skin 'dry skin', rough hands, etc., prevention of athlete's foot It is effective for etc.
  • ⁇ -defensin is known to chemoaxis ⁇ cells and memory ⁇ lymphocytes, ie, to mobilize immunocompetent cells and to participate in acquired immunity.
  • ⁇ -defensin is known to chemoaxis ⁇ cells and memory ⁇ lymphocytes, ie, to mobilize immunocompetent cells and to participate in acquired immunity.
  • the human defensin production promoter of the present invention can also be used as an immunopotentiator.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention exhibits an effect of promoting the repair of epithelial tissue in the eyes, nose, oral cavity, respiratory tract, esophagus, other digestive organs, genital organs, and skin, so that infection, inflammation or other injuries may occur. It is also useful for recovery.
  • the active ingredient of the human j8 defensin production promoter has an action of promoting the production of human ⁇ -defensin when applied internally or externally. Therefore, the present invention further provides a human ⁇ -defensin characterized in that an effective amount of the active ingredient of the human ⁇ -defensin production promoter is applied internally or externally to a person who desires human ⁇ -defensin production.
  • the types of effective components of the human ⁇ -defensin production promoter to be used, the effective amounts thereof, the number of applications per day, and the like are described in the aforementioned human j8 defensin production promotion. It is as described in the section of the agent.
  • the production promotion method is preferably carried out by applying the human ⁇ -defensin production promoter to a person who desires the production of human j8 defensin according to the form of the agent.
  • Component name Amount (% by weight) Lactoperoxidase 0.1 acid
  • Component name Amount (% by weight) Sodium chloride 0.5 Potassium chloride 0.1 Flavin adenine dinucleotide 0.05 Sodium hyaluronate 0.1 pH adjuster Appropriate amount Purified water Residual Total 100
  • NHEK normal human neonatal foreskin keratinocytes, Kurabo Industries
  • liquid medium Human Media-KG2; serum-free liquid medium for normal human keratinocyte proliferation, Kurabo Industries
  • test sample In the state of 80-90% confluence, add the test sample to the cell culture solution so that the final concentration becomes the concentration shown in Tables 1 and 2, and incubate for 4 days in a 5% CO incubator.
  • the cells were cultured at 37 ° C.
  • the concentration of human ⁇ -defensin 2 in the measurement sample was measured by ELISA, and the amount of human j8-defensin 2 released in each medium was determined. Assuming that the amount of ⁇ -defensin 2 released in the culture medium without the test sample is 1, the relative amount of human ⁇ -defensin 2 released in the culture medium obtained by collecting each test sample 4 days after addition is By calculating the value, the production promoting effect of each test sample was evaluated.
  • Table 1 shows the obtained results.
  • Table 1 shows the obtained results.
  • Table 1 shows the obtained results.
  • Table 1 it was confirmed that the addition of various components used as the active ingredient of the present invention to the medium increased the amount of ⁇ -diffinsin 2 produced by the cells.
  • glycine, L-methionine, L-alanine, L-citrulline, propolis, lactoperoxidase, lysozyme, and ratatopherin have excellent human ⁇ -defensin 2 production promoting effects even at low concentrations. Two It was confirmed that it was particularly useful as a production promoter.
  • Test Example 2 Human ⁇ -defensin 2 production promotion test 2 The following tests were conducted to evaluate the promotion of human ⁇ -defensin 2 production by the various components shown in Tables 2 and 3.
  • NHEK normal human neonatal foreskin keratinocytes, Kurabo Industries
  • liquid medium Human Media- KG2; serum-free liquid medium for normal human keratinocyte proliferation, Kurabo
  • test sample With the cells in a confluent state, add the test sample to the cell culture so that the final concentration will be the concentration shown in Tables 3 and 4, and place it in a 5% CO incubator for 3 days.
  • E. coli powder Escherichia coli K12. Lyophilized cells, SIGMA
  • SIGMA SIGMA
  • the concentration of human ⁇ -defensin 2 in the measurement sample was measured by ELISA, and the amount of human j8-defensin 2 released in each medium was determined. Assuming that the amount of ⁇ -defensin 2 released in the medium of the test sample-free casket is 1, the amount of human ⁇ -defensin 2 released in the culture solution obtained by collecting each test sample on day 3 after addition is The production promotion effect of each test sample was evaluated by calculating the relative value of the amount.
  • Concentrated milk protein (Product name "MPC80”, DMV
  • human defensin has the following excellent properties: ( a ) it can exert its antibacterial action in a short time because of its antibacterial properties; (b) In vivo (C) migration of ⁇ cells and memory T lymphocytes (c) which can exert excellent antibacterial effects even on sites where conventional antibacterial agents administered in external or internal form are difficult chemotaxis (ie, mobilizes immunocompetent cells to participate in acquired immunity) and (d) promotes epithelial tissue repair.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can promote the induction of ⁇ -defensin in vivo, particularly the induction of human / 3-defensin 2. Therefore, according to the human j8 defensin induction promoter of the present invention,
  • 8 defensin induction can be promoted, and the antibacterial action, anti-inflammatory action, and immunity action in the living body can be enhanced.
  • the defense mechanism can be increased.
  • j8 defensin exerts a wound healing effect and an antitumor effect by inducing tissue repair of epithelial tissue and tumor immunity. Therefore, the present invention is intended to further enhance the overall biological defense mechanism. It is useful to promote human ⁇ -defensin production.
  • the human / 3 defensin production promoter of the present invention is useful for preventing or alleviating symptoms caused by bacterial, fungal, viral, or protozoal infections, for example, for preventing secondary infection of atopic dermatitis, Acne prevention, periodontal disease prevention, halitosis prevention, foot odor prevention, prevention of secondary infection after shaving and hair loss, prevention of secondary infection of umuk rash, prevention of secondary infection of hot flashes, prevention of secondary infection of burns, steroids It is effective for prevention of infectiousness due to use, skin care for rough skin and dry skin, and prevention of athlete's foot.
  • the human / 3 defensin production promoter of the present invention is expected to have a pharmacological effect based on the human j8 defensin production promotion effect. Therefore, the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention may be administered, for example, when administered intraocularly, to viral conjunctivitis, bacterial conjunctivitis, stye, corneal injury, etc .; Cold, influenza, etc .; rhinitis, purulent rhinorrhea, rhinosinusitis, etc.
  • the human j8 defensin production promoter of the present invention has an effect of promoting epithelial tissue repair in the eyes, nose, oral cavity, respiratory tract, esophagus, other digestive organs, genital organs and skin, so that it can recover from infection, inflammation or other injuries. It is also useful for
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention can exert an excellent ⁇ -defensin production promotion effect in mucosal tissues such as eyes, nose, anus, respiratory tract, esophagus, and oral cavity, and is therefore useful as a preparation for mucosal application.
  • the human ⁇ -defensin production promoter of the present invention is effective as a prophylactic or therapeutic agent for periodontal disease, stomatitis, caries, bad breath, infection in eyes, corneal damage, rhinitis and the like. Therefore, the human

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Abstract

　本発明の目的は、ヒトβディフェンシンの発現を促進できるβディフェンシン産生促進剤を提供することである。 　ヒトβディフェンシン産生促進剤の有効成分として、アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジオウ抽出物、シモツケ抽出物、アルニカ抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キャロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、イヌリン、ポリ-D-グルタミン酸、納豆菌、米抽出物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、Ｌ-メチオニン、Ｌ-アラニン、Ｌ-シトルリン、プロポリス、ポリフェノール、プリン系核酸関連物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクトパーオキシダーゼ、リゾチーム及びラクトフェリンよりなる群から選択される少なくとも一種の成分を使用し、該ヒトβディフェンシン産生促進剤を、外用医薬品、化粧料、食品、内用医薬品、浴用剤等として提供する。

Description

明 細 書
ヒト βディフェンシン産生促進剤
技術分野
[0001] 本発明は、ヒト βディフェンシンの産生を促進できるヒト βディフェンシン産生促進 剤に関する。また、本発明は、ヒト j8ディフェンシンの産生を促進する方法に関する。 背景技術
[0002] 植物、昆虫、両生類、哺乳類などにおいて、生来もっている生体防御機構として生 体内の抗菌物質、特に抗菌ペプチドの存在が以前より知られている。これらは、自然 免疫と呼ばれ、局所での感染防御を担っていることが解明されている。ヒトにおける抗 菌ペプチドは、ディフェンシンと総称されている。ディフェンシンは、細菌、真菌等に 対して抗菌活性を有しており、生体内で種々の生体防御機構に関与していることが 分かっている。
[0003] 皮膚、肺、気管、腎臓、生殖器等の粘膜上皮に発現するディフェンシンとして、 β ディフェンシンが知られている。現在、ヒト βディフェンシンとして、 6種のもの（ヒト βデ ィフェンシン 1、ヒト 13ディフェンシン 2、ヒト 13ディフェンシン 3、ヒト 13ディフェンシ ンー 4、ヒト βディフェンシン 5及びヒト βディフェンシン 6)が単離'構造決定されて いる。特に、ヒト βディフェンシン- 2については、口腔、肺、気管、眼、鼻、消化器官 等の粘膜組織及び皮膚にぉ ヽて特に強く発現する、細菌感染や炎症性サイト力イン 刺激にて発現誘導される、等の特徴があることが解明されており（例えば、非特許文 献 1参照）、肺炎等の気管感染症や炎症と密接な関係があることが示唆されている。
[0004] また、近年、 βディフェンシンは、局所の感染防御だけでなぐ上皮組織の組織修 復ゃ榭状細胞、 Τリンパ球、単球等の細胞を遊走させることによる獲得免疫にも関与 していることも報告されている（例えば、非特許文献 2— 5参照)。また、腫瘍免疫を誘 導して、抗腫瘍効果を発揮することやガン細胞で増殖抑制作用力あることも報告され ている（例えば、非特許文献 6及び 7参照)。
[0005] そこで、生体内で感染防御を司るヒト βディフェンシンの産生を促進することができ れば、直接的な抗菌作用の強化が出来るだけでなぐ感染部位において免疫担当 細胞を動員することで、生体防御機構を一層強化できると考えられる。しかしながら、 現時点では、ヒト j8ディフェンシンの産生メカニズムについては、未だ十分に解明さ れていない。
非特許文献 1 :富田哲治他、「生体防御機構としてのディフェンシン」、日本老年医学 会雑誌 2001;38(4):440
非特許文献 2 : Yang D, Chertov O, Bykovskaia SN et al. β - Defensins： linking innate and Adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6. Science
1999;286:525
非特許文献 3 : Territo MC, Ganz T, Selsted ME et al. Monocyte- chemotactic activity of defensins from human neutrophils. J Clin Invest 1989;84;2017 非特許文献 4： Lillard JW Jr, Boyaka PN, Chertov O et al. Mechanisms for induction of acquired host immunity by neutrophil peptide defensins. Proc Natl Acad Sci USA
1999;96:651
非特許文献 5 :長岡 功他、「DefenSinの感染防御と免疫応答における役割」、臨床免 疫 2000;33:577
非特許文献 6 :長岡 功、「デフェンシンは榭状細胞を成熟'活性化して抗腫瘍作用を 発揮する- B細胞性悪性腫瘍に対するアジュバンド効果-」、臨床免疫
2003;40(4):424
特干文献 7： Byragyn A, Surenhu M, Yang D et al. Mediators of innate immunity that target immature, but not mature, dendritic cells induce antitumor immunity when genetically fused with immunogenic tumor antigens. J Immunol 2001;167:6644 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
そこで本発明の目的は、ヒト βディフェンシンの発現及び産生を促進できる βディフ ヱンシン産生促進剤を提供することである。また、本発明は、外用剤、内用剤、食品 等の各種形態に調製されたヒト ディフェンシン産生促進剤を提供することを目的と するものである。更に、本発明は、ヒト j8ディフェンシンの産生を促進する方法を提供 することを目的とするものである。 課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、（a)特定の植物抽出物、 (b)海藻抽出物、（c)納豆菌、納豆、納豆抽出物、（d)米抽出物の発酵物、（e)小麦胚芽 抽出物、（D小麦加水分解物、（g)大豆加水分解物、（h)各種多糖類、（0ポリグルタミン 酸、 G)特定のアミノ酸、（k)プロポリス、（1)ポリフエノール、（m)プリン系核酸関連物質、 (n)乳タンパク質、（0)カゼイン、カゼイン加水分解物、（p)ラクトパーォキシダ -ゼ、ラクト フェリン、リゾチームを含有するホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、（q)ラクト パーォキシダーゼ、（r)リゾチーム、及び (s)ラタトフエリンには、ヒト j8ディフェンシンの 発現及び産生を促進する作用があることを見出した。本発明はカゝかる知見に基づい て、更に検討を重ねて開発されたものである。
[0008] 即ち、本発明は、下記に掲げるヒト βディフェンシン産生促進剤を提供する：
項 1. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力 抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ 抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリ- D-グルタミン酸、納豆菌、 米抽出物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン 、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸 関連物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータ ンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群 から選択される少なくとも一種の成分を有効成分とすることを特徴とする、ヒト βディフ ェンシン産生促進剤。
項 2. 有効成分が、グリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、 乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水 分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力も選択さ れる少なくとも一種の成分である、項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。 項 3. 有効成分が、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、 ホエータンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよ りなる群力も選択される少なくとも一種の成分である、項 1に記載のヒト βディフェンシ ン産生促進剤。 項 4. 有効成分が、乳タンパク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラタ トバーオキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少なくとも 一種の成分である、項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
項 5. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力 抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ 抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリ- D-グルタミン酸、納豆菌、 米発酵抽出物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L- メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも二種の成分を有効成分とすることを特徴とする、ヒト βディフェン シン産生促進剤。
項 6. 有効成分として、（Α)核酸関連物質、乳タンパク質、ホエータンパク、ホエー タンパク加水分解物、ラタトフエリン及びリゾチームよりなる群力 選択される少なくとも 1種の成分と、（Β)ラクトパーォキシダーゼを含有する、項 5に記載のヒト |8ディフェン シン産生促進剤。
項 7. 有効成分として、ラタトフエリン及びリゾチームを含有する、項 5に記載のヒト β ディフェンシン産生促進剤。
項 8. 産生促進対象がヒト βディフェンシン 2である、項 1乃至 7のいずれかに記載 のヒト βディフェンシン産生促進剤。
項 9. 内用医薬品である、項 1乃至 8のいずれかに記載のヒト βディフェンシン産生 促進剤。
項 10. 該剤の総重量に対して上記有効成分を 0. 001— 50重量％の割合で含有 する、項 9に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
項 11. 食品である、項 1乃至 8のいずれかに記載のヒト βディフェンシン産生促進 剤。
項 12. ヒト βディフェンシンの産生促進用の食品である、項 11に記載のヒト βディフ ェンシン産生促進剤。 項 13. 該剤の総重量に対して上記有効成分を 0. 001— 50重量％の割合で含有 する、項 11に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
項 14. 外用医薬品又は化粧料である、項 1乃至 8のいずれかに記載のヒト βディフ ェンシン産生促進剤。
項 15. 該剤の総重量に対して上記有効成分を 0. 001— 50重量％の割合で含有 する、項 14に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
項 16. 浴用剤である、項 1乃至 8のいずれかに記載のヒト βディフェンシン産生促 進剤。
項 17. 使用時の上記有効成分の濃度が 0. 01— lOOmgZLである、項 16に記載 のヒト βディフェンシン産生促進剤。
また、本発明は、下記に掲げるヒト βディフェンシンの産生促進方法を提供する： 項 18. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル- 力抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピー チ抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、 米抽出物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン 、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸 関連物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータ ンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群 力も選択される少なくとも一種の成分の有効量を、ヒト βディフェンシンの産生促進が 望まれる者に内用又は外用的に適用することを特徴とする、ヒト βディフヱンシンの産 生促進方法。
項 19. グリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、乳タンパク質 、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクト パーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少なくとも 一種の成分を、ヒト βディフェンシンの産生促進が望まれる者に内用又は外用的に 適用する、項 18に記載のヒト βディフェンシンの産生促進方法。
項 20. 乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータン パク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群か ら選択される少なくとも一種の成分を、ヒト βディフェンシンの産生促進が望まれる者 に内用又は外用的に適用する、項 18に記載のヒト βディフ ンシンの産生促進方法 項 21. 乳タンパク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクトパーォキ シダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少なくとも一種の成 分を、ヒト βディフェンシンの産生促進が望まれる者に内用又は外用的に適用する、 項 18に記載のヒト βディフェンシンの産生促進方法。
項 22. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二 力抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピー チ抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、 米発酵抽出物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L- メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも二種の成分を、ヒト βディフェンシンの産生促進が望まれる者に 内用又は外用的に適用する、項 18に記載のヒト βディフェンシンの産生促進方法。 項 23. (Α)核酸関連物質、乳タンパク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分 解物、ラタトフエリン及びリゾチームよりなる群力 選択される少なくとも 1種の成分と、 (Β)ラクトパーォキシダーゼをヒト /3ディフェンシンの産生促進が望まれる者に内用又 は外用的に適用する、項 22に記載のヒト βディフェンシンの産生促進方法。
項 24. ラタトフエリン及びリゾチームを含有する、ヒト βディフェンシンの産生促進が 望まれる者に内用又は外用的に適用する、項 22に記載のヒト βディフェンシンの産 生促進方法。
項 25. 産生促進対象がヒト βディフェンシン 2である、項 18乃至 24のいずれかに 記載のヒト βディフェンシン産生促進剤
項 26. 項 1乃至 17のいずれかに記載のヒト βディフェンシン産生促進剤を、ヒト β ディフェンシンの産生促進が望まれる者に内用又は外用的に適用する、項 18に記載 のヒト βディフェンシンの産生促進方法。 更に、本発明は、下記態様の使用を提供する：
項 27. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二 力抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピー チ抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、 米抽出物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン 、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸 関連物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータ ンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群 から選択される少なくとも一種の成分の、ヒト βディフェンシン産生促進剤の製造のた めの使用。
項 28. グリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、乳タンパク質 、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクト パーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少なくとも 一種の成分の、ヒト βディフェンシン産生促進剤の製造のための使用。
項 29. 乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータン パク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群か ら選択される少なくとも一種の成分の、ヒト βディフェンシン産生促進剤の製造のため の使用。
項 30. 乳タンパク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクトパーォキ シダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少なくとも一種の成 分の、ヒト βディフェンシン産生促進剤の製造のための使用。
項 31. アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル- 力抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピー チ抽出物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、 米発酵抽出物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L- メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも二種の成分の、ヒト 13ディフェンシン産生促進剤の製造のため の使用。
項 32. (A)核酸関連物質、乳タンパク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分 解物、ラタトフエリン及びリゾチームよりなる群力 選択される少なくとも 1種の成分、及 び (B)ラクトパーォキシダーゼの、ヒト /3ディフェンシン産生促進剤の製造のための使 用。
項 33. ラタトフエリン及びリゾチームの、ヒト /3ディフェンシン産生促進剤の製造のた めの使用。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に、本発明を詳細に説明する。
1·ヒト Sディフェンシン産牛 谁剤
本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤において、産生促進対象となるヒト βディ フェンシンには、ヒト 13ディフェンシン 1、ヒト 13ディフェンシン 2、ヒト 13ディフェンシ ン一 3、ヒト 13ディフェンシン 4、ヒト 13ディフェンシン 5及びヒト 13ディフェンシン 6の いずれもが含まれる。これらの中でも、ヒト j8ディフェンシン 2は、上記有効成分によつ て、より効果的な産生促進がなされるため、最適な産生促進対象である。
[0012] 本発明の βディフェンシン産生促進剤に用いられる、有効成分としては、（a)特定の 植物抽出物、（b)海藻抽出物、（c)納豆菌、納豆、納豆抽出物、（d)米抽出物の発酵物 、（e)小麦胚芽抽出物、（D小麦加水分解物、（g)大豆加水分解物、（h)特定の多糖類、 (0ポリグルタミン酸、（j)特定のアミノ酸、（k)プロポリス、（1)ポリフエノール、（m)プリン系核 酸関連物質、（n)乳タンパク質、（0)カゼイン、カゼイン加水分解物、（p)ホエータンパク 、ホエータンパク加水分解物、（q)ラクトパーォキシダーゼ、（r)リゾチーム、及び (s)ラタ トフエリンを挙げることができる。以下、これらの有効成分について説明する。
[0013] (a)植物柚出物
本発明の βディフェンシン産生促進剤の有効成分として使用される植物抽出物とし ては、アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力 抽出物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物、オレンジ抽出物及びピ ーチ抽出物が挙げられる。 [0014] 上記アロエ抽出物は、ユリ科アロエ (Aloe ferox. Aloe barbadiensis. Aloe arborescens)又はその近縁植物の葉又は液汁を原料として、これを溶媒で抽出して 得ることができる。
[0015] 上記ゲンチアナ抽出物は、リンドウ科ゲンチアナ (Gentiana luteaし）又はその近縁 植物の根及び根茎を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0016] 上記ジォゥ抽出物は、ァカャジォゥ (RehmanniaglutinosaLibosc— hitz var. purpurea
Makino入ケづンォゥ (RehmanniaglutinosaLibosc— hitz forma hueichingensis Hsiao)又 はその近縁植物の根茎を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0017] 上記シモッケ抽出物は、バラ科シモッケ（Spiraea iaponica L. fil.)又はその近縁植 物の花序を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0018] 上記アル-力抽出物は、キク科アル-力 (Arnica montana L.)又はその沂縁植物の 花を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0019] 上記クチナシ抽出物は、ァカネ科クチナシ (Gardemia iasminoside)または近縁植物 の果実を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0020] ト.記ボタン柚出物は、キンポゥゲ科ボタン (Paeonia sufiruticosa Andrews)または近 縁植物の根茎を原料として、これを溶媒で抽出して得ることができる。
[0021] 上記キヤロット抽出物は、ニンジンの根茎を原料として、これを溶媒で抽出して得る ことができる。
[0022] 上記オレンジ抽出物は、オレンジの果実を原料として、これを溶媒で抽出して得る ことができる。
[0023] 上記ピーチ抽出物は、ピーチの果実を原料として、これを溶媒で抽出して得ること ができる。
[0024] 上記植物抽出物は、その形状については特に制限されず、液状のものであっても よぐまた乾燥粉末でもよい。
[0025] 上記植物抽出物は、通常用いられている植物抽出物を抽出するのに一般的に用 いられる方法で製造することができる。具体的には、上記植物抽出物は、抽出対象 物をそのまま、或いは必要に応じて乾燥、細切、破砕、圧搾又は煮沸処理したものを 、冷水、熱水若しくは有機溶剤、あるいは水と有機溶剤の混合液で抽出することによ り取得することができる。この抽出に使用される有機溶媒としては、例えばメタノール、 エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、 1,3—ブチレングリコール、ァセ トン、酢酸ェチル、クロ口ホルム、トルエン、ペンタン、へキサン、ヘプタン等の単独或 いは 2種以上の組み合わせを挙げることができる。
[0026] 上記植物抽出物は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせ て使用してもよい。
[0027] 0>)沲 抽出物
本発明において有効成分として使用される海藻抽出物は、褐藻類に属するコンブ 属 (Laminaria)や紅藻類に属するィギス属 (Ceramium)等の海藻の全藻を原料として 、これを水で抽出して得ることができる。当該海藻抽出物は、液状のものであってもよ いし、また乾燥粉末であってもよい。海藻抽出物の製造は、上記海藻を原料として用 いて、前記植物抽出物の製造方法と同様の方法で行うことができる。
[0028] (cW^菌、 1豆、 m
本発明において有効成分として使用される納豆菌 (Bacillus Natto)は、生菌そのも のの状態で使用してもよく、また乾燥処理したものを使用してもょ 、。
[0029] また、本発明で使用する納豆は、通常食品に使用されている納豆そのもの、即ち、 大豆に納豆菌 (Bacillus Natto)をカ卩えて発酵させることによって得られたものであって もよぐまたそれを乾燥したものであってもよい。
[0030] また本発明には、有効成分として上記納豆の抽出物を用いることができる。当該納 豆抽出物は、液状のものであってもよいし、また乾燥粉末であってもよい。納豆抽出 物の製造は、納豆を原料として用いて、前記植物抽出物の製造方法と同様の方法で 行うことができる。
[0031] (d)米抽出物の発酵物
本発明において有効成分として使用される米抽出物の発酵物は、米を原料として 用いて前記植物抽出物の製造方法と同様の方法で米抽出物を調製し、これに麹菌 、酵母、又は乳酸菌により発酵することによって得ることができる。
Figure imgf000012_0001
本発明において有効成分として使用される小麦胚芽抽出物は、通常食品に使用さ れている小麦の胚芽部を原料として用いて、前記植物抽出物の製造方法と同様の方 法で抽出処理を行うことにより得ることができる。
[0033] ω/ΐヽまカ DTK分解 ·
本発明において有効成分として使用される小麦加水分解物は、通常食品に使用さ れている小麦を加水分解して得ることができる。当該小麦加水分解物は、小麦中の 多糖類が加水分解されているもの、小麦中のタンパク質が加水分解されているもの、 これらが混在するもののいずれであってもよい。好ましくは、小麦中のタンパク質が加 水分解されて!ヽる小麦加水分解物である。
[0034] 当該小麦加水分解物は、酸分解、アルカリ分解、又は酵素分解のいずれによって の調製されたものであってもよぐその調製方法についても当該技術分野において 通常用いられて 、る方法を採用することができる。
[0035] (g)大豆加水分解物
本発明において有効成分として使用される大豆加水分解物は、通常食品に使用さ れている大豆を加水分解して得ることができる。当該大豆加水分解物は、大豆中の 多糖類が加水分解されて ヽるもの、大豆中のタンパク質が加水分解されて 、るもの、 これらが混在するもののいずれであってもよい。好ましくは、大豆中のタンパク質が加 水分解されて!ヽる小麦加水分解物である。
[0036] 当該大豆加水分解物は、酸分解、アルカリ分解、又は酵素分解のいずれによって の調製されたものであってもよぐその調製方法についても当該技術分野において 通常用いられて 、る方法を採用することができる。
[0037] (h)多糖街
本発明の βディフェンシン産生促進剤の有効成分として使用される多糖類として、 レバン及びィヌリン挙げることができる。
[0038] 本発明で使用されるレバンは、その由来には特に制限されない。例えば、 Bacillus subtiiis、 Bacillus megatherium^ Streptococcus salivarius等のレノン産生微生物を; ¾· 養することによって得られたレバンを使用することができる。
[0039] 本発明で使用されるィヌリンは、その分子量や由来等について特に制限されない。
当該ィヌリンは、ダリヤ、キクイモ、ォグルマ、マザミ等のキク科植物の根茎やチコリの 根を原料として、通常使用されている抽出手段によって得ることができる。
[0040] 上記多糖類は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使 用してちょい。
[0041] (i)ポリグルタミン酸
本発明において有効成分として使用されるポリグルタミン酸は特に制限されるもの でない。例えば、ポリ- D-グルタミン酸、ポリ- L-グルタミン酸、 γ ポリグルタミン酸（通 常 D グルタミン酸と L グルタミン酸がおよそ 8： 2の比率で存在する）を挙げることがで きる。中でも、ポリ- D-グルタミン酸が好ましい。ポリグルタミン酸の具体例として、 Baciliussubtilis, Baciliusanthracis, Bacillus licheniformis, Bacillusmegaterium、
Eadil Mt^等のポリグルタミン酸産生微生物を公知の方法で培養することによって 得たもの、又は納豆力 公知の抽出方法により得たものを挙げることができる。本発 明で使用されるポリグルタミン酸の分子量については特に制限されないが、一例とし て、その分子量が 2000— 5000のものを挙げることができる。
[0042] (i)アミノ酸
また、本発明の βディフェンシン産生促進剤の有効成分として、グリシン、 L-メチォ ニン、 L-ァラニン及び L-シトルリンカも選ばれるアミノ酸を使用することができる。本 発明で使用されるアミノ酸の由来や製造方法については、特に制限されない。グリシ ン、 L-メチォニン及び L-ァラニンの製造方法の一例として、当該アミノ酸の産生能が 高 、微生物を培養する方法；天然タンパク質を分解して上記アミノ酸を回収する方法 ；或いは上記アミノ酸を生成する酵素を利用して製造する方法等を挙げることができ る。また、 Lーシトルリンの製造方法としては、例えば、ゥリ科植物の種子力も抽出する 方法； Lーシトルリンの産生能が高 、微生物を培養する方法；或いはアルギニンにァ ルギニンディミナーゼ（arginine deiminase)を作用させる方法等を挙げることができる 。上記アミノ酸は、 1種単独で使用してもよぐまた 2種以上を任意に組み合わせて使 用してちょい。
[0043] (k)プロポリス
プロポリスとは、蜜蜂が榭木の芽やつぼみ等から集めた榭脂成分や花粉と、蜜蜂自 身が咽頭線カゝら分泌されるバロチンと呼ばれるホルモンとを混ぜ合わせることによつ て作られた粘性の榭脂様物質である。本発明において、有効成分として使用される プロポリスとしては、薬学的又は食品衛生上許容されるものである限り、特に制限され ない。本発明では、プロポリスとして、蜜蜂の巣より採取されたプロポリスそのものを使 用してもよぐまた、エタノール抽出、水抽出、水とエタノールの混合液抽出、超臨界 二酸ィ匕炭素抽出等の公知の方法で抽出処理して得られるプロポリスエキスを使用し てもよい。また、本発明に使用するプロポリスの産地については、特に制限されない 力 例えば日本、東アジア、東南アジア、ヨーロッパ、南北アメリカ、アフリカ等を挙げ ることがでさる。
[0044] (1)ポリフエノール
本発明にお 、て有効成分として用いられるポリフエノールの由来や種類にっ 、て は、薬学的又は食品衛生上許容されるものであれば、特に制限されない。該ポリフエ ノールの由来の一例として、マツ榭皮ゃブドウ種子を挙げることができる。また、該ポ リフエノールの一例として、プロアントシァニジン、カテキン、ェピカテキン、ガロカテキ ン、ェピガロカテキン、ェピカテキンガレート、ェピガロカテキンガレート、ケルセチン、 ミリセチン、プロシア-ジン等を挙げることができる。中でも、好ましいものとして、プロ アントシァニジン、カテキン、ェピカテキン、ガロカテキン、ェピガロカテキン、ェピカテ キンガレート及びェピガロカテキンガレートを挙げることができる。
[0045] (m)プリン 車 ·皙
また、本発明の βディフェンシン産生促進剤の有効成分として、プリン系核酸関連 物質を使用することができる。ここで、プリン系核酸関連物質とは、プリン又はプリン核 を骨格とする各種の誘導体及びそれらの塩である。プリン系核酸関連物質としては、 一般にアデニン、アデノシン、アデノシンのリン酸エステル〔例えばアデノシン 2'-リン 酸、アデノシン 3'—リン酸、アデノシン 5'—リン酸、アデノシン 5'—二リン酸、アデノシン 5 '一三リン酸、アデノシン環状リン酸、アデ-口コハク酸、ニコチンアミドアデニンモノジ ヌクレオチド（ΝΜΝ)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD)、ニコチンアミド アデ-ンジヌクレオチドリン酸（NADP)、フラビンアデ-ンジヌクレオチド（FAD)等〕 、これらアデニン,アデノシンまたはアデノシンのリン酸エステルの代謝産物〔例えばヒ ポキサンチン、イノシン、イノシン酸等〕、及びこれらの塩などのアデニン系核酸関連 物質；グァニン、グアノシン、グアノシンのリン酸エステル〔グアノシン 3'—リン酸、グアノ シン 5'—リン酸、グアノシン 5'—二リン酸、グアノシン 5'—三リン酸等〕、これらグァニン， グアノシンまたはグアノシンのリン酸エステルの代謝産物〔例えば、キサンチル酸、キ サンチン等〕、及びこれらの塩などのグァニン系核酸関連物質を挙げることができる。 中でも好ましいプリン系核酸関連物質としては、上記に掲げるアデニン系核酸関連 物質を好適に例示することができる。好ましくは、アデノシンのリン酸エステル、その 代謝物およびこれらの塩であり、より好ましくはアデノシンのリン酸エステル及びその 塩である。ここでアデノシンのリン酸エステルとして、好適にはアデノシン一リン酸、特 にアデノシン 5'—リン酸 (AMP)を挙げることができる。なお、上記の塩としては、ナトリ ゥム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩およびバリゥ ム塩等のアルカリ土類金属塩；アルギニンやリジン等の塩基性アミノ酸塩；アンモ-ゥ ム塩ゃトリシクロへキシルアンモ-ゥム塩等のアンモ-ゥム塩；モノエタノールアミン塩 、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノイソプロパノールアミン塩、ジイソ プロパノールアミン塩及びトリイソプロパノールァミンなどの各種のアルカノールァミン 塩等を挙げることができる。好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。かか るアルカリ金属塩として、具体的にはアデノシン一リン酸一ナトリウム、及びアデノシン 一リン酸ニナトリウムを例示することができる。
[0046] (n)乳タンパク皙
本発明において有効成分として使用される乳タンパク質は、牛乳、加工乳、及びョ 一ダルト類等の発酵乳等を原料として、これに含まれて 、るタンパク質を公知の方法 で回収すること〖こより得ることができる。
[0047] (0)カゼイン、カゼイン加水分解物
本発明にお 、て有効成分として用いられるカゼインの具体例として、カゼインナトリ ゥム、カゼインカリウム、カゼインカノレシゥム等のカゼイン塩や、季し酸カゼイン、塩酸力 ゼイン等の酸カゼインを挙げることができる。
[0048] また、本発明には、有効成分として、上記カゼインの加水分解物を使用することもで きる。該カゼインの加水分解物は、酸分解、アルカリ分解又は酵素分解のいずれによ つても調製することができる。簡便性、安全性の面から、酵素分解によって調製した力 ゼイン加水分解物が望ましい。カゝかるカゼイン加水分解に使用される酵素としては、 例えば、トリプシン、キモトリブシン、ペプシン、パンクレアチン、カノレボキシぺプチダ ーゼ、パパイン、ブロメライン、フイシン、エンドプロテアーゼ、ェキソぺプチダーゼ等 を例示することができる。上記のカゼインの加水分解の各種条件は、常法に従って適 宜設定される。該カゼイン加水分解物の平均分子量の一例として、 200Da— 12000 Da、好ましくは 300— 2000Daを例示することができる。
[0049] (D)ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物
本発明にお 、て有効成分として用いられるホエータンパクは、ヒトゃゥシ等の哺乳 類の乳等から、常法に従って分離することによって得ることができる。
[0050] また、本発明には、有効成分として、上記ホエータンパクの加水分解物を使用する こともできる。該ホエータンパク加水分解物の調製方法は、前述のカゼイン加水分解 物の調製方法と同様の方法で行うことができる。該ホエータンパク加水分解物の平均 分子量の一 f列として、 300— 20000Da、好ましくは 1000— 20000Da、更に好まし くは 2000— 15000Daを伊示すること力 Sできる。
[0051] (α)ラクトパーォキシダーゼ
本発明で使用するラクトパーォキシダーゼの由来や製造方法については、特に制 限されるものではない。本発明では、例えば、牛乳、人乳、山羊乳、羊乳等の哺乳類 の乳、又はこれらの乳の処理物である脱脂乳ゃホエー等から、イオン交換クロマトグ ラフィ一等の公知の手段によって分離することにより得られたラクトパーォキシダーゼ を使用することができる。ラクトバーオキシダーゼ、は、唾液、涙液、鼻汁、気管支液、 腸内分泌液等の分泌液にも含有されており、これらの分泌液に由来するものを使用 することちでさる。
[0052] (r)リゾチーム
本発明において有効成分として使用されるリゾチームは、通常、鶏卵の卵白を原料 として、一般的な方法で分離 ·精製することによって得ることができる。本発明に用い られるリゾチームは、塩の形態 (例えば、塩化リゾチーム等)であってもよい。リゾチ一 ムは、唾液、涙液、鼻汁、気管支液、腸内分泌液等の分泌液にも含有されており、こ れらの分泌液に由来するものを使用することもできる。 [0053] (s)ラクトフ リン
本発明において有効成分として使用されるラタトフヱリンは、牛乳、人乳、山羊乳、 羊乳等の哺乳類の乳を原料として、一般的な方法により分離'精製することによって 得ることができる。ラタトフヱリンは、唾液、涙液、鼻汁、気管支液、腸内分泌液等の分 泌液にも含有されており、これらの分泌液に由来するものを使用することもできる。
[0054] 上記有効成分 (a)— (s)は、いずれも商業的に入手可能であり、簡便には市販品を使 用することができる。
[0055] 上記有効成分の中でも、より優れたヒト βディフェンシン産生促進作用を発揮させる という観点から、好ましくはグリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロボ リス、ポリフエノール、プリン系核酸関連物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水 分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾ チーム及びラタトフエリンを挙げることができる。更に好ましい有効成分としては、乳タ ンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク質、ホエータンパク質加水 分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンを挙げることができる。 特に好ましい有効成分としては、乳タンパク質、ホエータンパク質、ホエータンパク質 加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフヱリンを挙げることができ る。
[0056] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤には、上記有効成分の中からいずれか 1 種を単独で使用してもよ 、し、上記有効成分を 2種以上任意に組み合わせて使用し てもよい。
[0057] 特に、本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤において、上記有効成分を 2種以 上組み合わせて使用することによって、ヒト βディフェンシン産生促進作用が相乗的 に増強される場合があるので、上記有効成分を 2種以上組み合わせて含有するヒト βディフェンシン産生促進剤は好適である。ヒト βディフェンシン産生促進作用を相 乗的に増強できる有効成分の組み合わせの一例として、（Α)核酸関連物質、乳タン パク質、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物、ラタトフエリン及びリゾチームよ りなる群力も選択される少なくとも 1種の成分 (以下、単に (Α)成分と 、うこともある）と 、 （Β)ラクトパーォキシダーゼとの組み合わせを挙げることができる。また、この他に、 好適な有効成分の組み合わせとして、ラタトフエリンとリゾチームの組み合わせを挙げ ることちでさる。
[0058] 2種以上の成分を組み合わせて使用する場合、各成分の配合比率につ!、ては、使 用する成分の種類等によって適宜調整できる。例えば、上記 (A)成分と (B)ラタトパ 一ォキシダーゼを併用する場合であれば、上記 (A)成分：（B)ラクトバーオキシダ一 ゼ（重量比）が 1 : 0. 01— 100、好ましくは 1 : 0. 05— 50となる割合を挙げることがで きる。また、例えば、ラタトフヱリンとリゾチームを併用する場合であれば、ラタトフエリン ：リゾチーム (重量比）が 1 : 0. 01— 50となる割合を挙げることができる。但し、上記ラ タトパーォキシダーゼの配合割合の例示は、酵素活性が 136unitsZmgであるラクト パーォキシダーゼを使用する際に適用されるものである。故に、上記と異なる活性を 有するラクトパーォキシダーゼを使用する場合の配合割合については、使用するラタ トパーォキシダーゼの活性、及び活性が 136unitsZmgである場合の上記配合割 合に基づいて、適宜設定することができる。ここで、ラクトパーォキシダーゼの 1ュ-ッ トは、「pH5、 37°Cの条件下、 ImMの ABTS(2,2
azino-bis(3-ethylbenzothiazoline)- 6- sulfonate)に作用させた場合に、反応初期の 1 分間に 1 μ molの ABTSを酸ィ匕するのに必要な酵素量」を示す。
[0059] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤は、上記有効成分に加えて、他に食品衛 生上、薬学的または香粧的に許容される基剤、担体又は添加物等の他の成分を含 有することができる。
[0060] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤は、内用及び外用の!/、ずれの形態で適 用しても、ヒト j8ディフェンシンの産生を促進することができる。故に、本発明のヒト j8 ディフェンシン産生促進剤は、食品や内用医薬品等として調製してもよいし、また外 用医薬品やィ匕粧料等として調製することもできる。更に、本発明のヒト βディフェンシ ン産生促進剤は、浴用剤として調製することもできる。なお、上記の内用医薬品には 、内用の医薬部外品も包含される。また、上記の外用医薬品には、外用の医薬部外 品も包含される。
[0061] ^m m^ -^M
本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を外用医薬品や化粧料として調製するこ とにより、ヒト βディフェンシン産生促進用の外用医薬品、及びヒト βディフェンシン産 生促進用の化粧料が提供される。
[0062] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を外用医薬品やィ匕粧料等として調製する には、上記有効成分に加えて、薬学的又は香粧学的に許容される基剤や担体を配 合して、所望の形態に調製すればよい。更に、本発明の効果を損なわない範囲内で 、各種の界面活性剤、色素 (染料、顔料)、香料、防腐剤、殺菌剤 (抗菌剤)、増粘剤 、酸化防止剤、金属封鎖剤、清涼化剤、防臭剤、 ρΗ調整剤等の各種添加剤を配合 してもよい。また、必要に応じて、保湿剤、紫外線吸収剤、紫外線錯乱剤、ビタミン類 、植物エキス、皮膚収斂剤、抗炎症剤 (消炎剤)、美白剤、細胞賦活剤、血管拡張剤 、血行促進剤、皮膚機能亢進剤等の外用剤に配合される公知の薬効成分を配合す ることちでさる。
[0063] 上記外用医薬品又は化粧料は、皮膚や粘膜に適用可能である限り、その形態につ いては、特に制限されるものではない。一例として、液状、乳液状、粉末状、固形状、 懸濁液状、クリーム状、軟膏状、ムース状、顆粒状、錠剤状、ゲル状、ゼリー状、ベー スト状、ジエル状、エアゾール状、スプレー状、リニメント剤、パック剤等の形態を挙げ ることがでさる。
[0064] また、上記外用医薬品又は化粧料は、創傷治癒剤、口中用貼付剤、歯磨き剤、洗 口剤、口中清涼剤、点眼剤、洗眼剤、点鼻剤、洗鼻剤、浣腸製剤、坐剤、うがい薬、 口腔咽頭用剤、吸入剤、清拭剤、清浄剤 (例えば、洗顔料、クレンジング、ボディ洗 浄料等）、基礎ィ匕粧料 (例えば、乳液、クリーム、ローション、美容液、オイル及びパッ ク等)等として調製することができる。
[0065] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を外用医薬品又は化粧料として調製する 場合、該組成物中の上記有効成分の配合割合については、該外用医薬品又は化 粧料の形態、有効成分の種類、対象者の年齢や性別、期待される効果等に応じて、 適宜設定することができる。一例として、上記外用医薬品又は化粧料の総重量に対 して、上記有効成分が総量で 0. 001— 50重量％、好ましくは 0. 05— 20重量％、更 に好ましくは 0. 01— 10重量％となる割合を挙げることができる。
[0066] 但し、有効成分カ^クトパーォキシダーゼである場合、上記配合割合の例示は、酵 素活性が 136unitsZmgであるラクトパーォキシダーゼを使用する際に適用されるも のである。故に、上記と異なる活性を有するラクトパーォキシダーゼを使用する場合 の配合割合については、使用するラクトパーォキシダーゼの活性、及び活性が 136u nitsZmgである場合の上記配合割合に基づ ヽて、適宜設定することができる。
[0067] 外用医薬品又は化粧料として調製された上記ヒト βディフェンシン産生促進剤は、 その使用を通して、皮膚や粘膜に適用されることによって、 j8ディフェンシン産生促 進作用を発揮することができる。当該ヒト βディフェンシン産生促進剤を適用する量 並びに回数については、有効成分の種類や濃度、使用者の年齢や性別、適用形態 、期待される程度等に応じて、有効量を、一日に 1一 3回程度、皮膚や粘膜に適用す ればよい。
[0068]
本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を食品として調製することにより、ヒト βデ ィフェンシン産生促進用の食品が提供される。
[0069] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を食品として調製するには、上記有効成 分を一成分として食品や飲料に配合すればよい。また、該ヒト βディフェンシン産生 促進剤には、必要に応じて、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘剤、安定剤、ゲ ル化剤、糊剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤（防ばい剤）、イーストフード 、ガムベース、香料、酸味料、調味料、豆腐用凝固剤、乳化剤、 ρΗ調整剤、かんす い、膨脹剤、栄養強化剤等の食品衛生上許容される食品添加物を適宜添加してもよ い。
[0070] 上記食品としては、例えば、特定保健用食品、栄養補助食品、病者用食品等を挙 げることができる。より具体的には、飲料 (炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、アルコール 飲料、果汁飲料、茶類、栄養飲料等)、粉末飲料 (粉末ジュース、粉末スープ等)、菓 子類 (ガム、キャンディー、クッキー、グミ、せんべい、ビスケット、ゼリー、ラムネ菓子、 発泡剤、可食性シート、可食性フィルム、トローチ等）、口中清涼剤 (ガム、キャンディ 一、グミ、可食性シート、可食性フィルム、トローチ等）（乳製品（チーズ、ヨーグルト等 )、パン、麵類、シリアル、調味料 (ソース、ドレッシング等)等を例示できる。これらの 中で好適なものとして、ガム、グミ、発泡剤、キャンディー、可食性シート及び可食性 フィルムを挙げることができる。
[0071] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を食品として調製する場合、該食品中の 上記有効成分の配合割合については、有効成分の種類、対象者の年齢、性別、期 待される効果等に応じて、適宜設定することができる。一例として、上記食品の総重 量に対して、上記有効成分が総量で 0. 001— 50重量％、好ましくは 0. 05-20% 重量％、更に好ましくは 0. 01— 10重量％となる割合を挙げることができる。
[0072] 但し、有効成分カ^クトパーォキシダーゼである場合、上記配合割合の例示は、酵 素活性が 136unitsZmgであるラクトパーォキシダーゼを使用する際に適用されるも のである。故に、上記と異なる活性を有するラクトパーォキシダーゼを使用する場合 の配合割合については、使用するラクトパーォキシダーゼの活性、及び活性が 136u nitsZmgである場合の上記配合割合に基づ ヽて、適宜設定することができる。
[0073] 食品として調製された上記ヒト βディフェンシン産生促進剤の一日当たりの摂取量 としては、有効成分の種類や濃度、使用者の年齢や性別、食品の形状、期待される 程度等に応じて適宜調整される。
Figure imgf000022_0001
また、本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を内用医薬品として調製すること〖こ より、ヒト βディフェンシン産生促進用の内用医薬品が提供される。
[0075] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を内用医薬品として調製するには、上記 有効成分に加えて、薬学的に許容される基材ゃ担体を配合して、所望の形態に調 製すればよい。また、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤化剤、緩衝剤、 保存剤、香料等の薬学的に許容される添加剤を任意に配合してもよい。
[0076] 上記内用医薬品の形態としては、特に制限されるものではな 、。一例として、フィル ム剤、チユアブル錠、トローチ、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、水剤 等を挙げることができる。これらの中で好適なものとして、フィルム剤、チユアブル錠及 びトローチを挙げることができる。
[0077] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を内用医薬品として調製する場合、該内 用医薬品中の上記有効成分の配合割合については、有効成分の種類、組成物の形 態、対象者の年齢や性別、期待される効果等に応じて、適宜設定することができる。 一例として、上記内用医薬品の総重量に対して、上記有効成分が総量で 0. 001— 5 0重量％、好ましくは 0. 005— 20重量％、更に好ましくは 0. 01— 10重量％となる割 合を挙げることができる。
[0078] 但し、有効成分カ^クトパーォキシダーゼである場合、上記配合割合の例示は、酵 素活性が 136unitsZmgであるラクトパーォキシダーゼを使用する際に適用されるも のである。故に、上記と異なる活性を有するラクトパーォキシダーゼを使用する場合 の配合割合については、使用するラクトパーォキシダーゼの活性、及び活性が 136u nitsZmgである場合の上記配合割合に基づ ヽて、適宜設定することができる。
[0079] 内用医薬品として調製された上記ヒト βディフェンシン産生促進剤は、一日当たり に 1一 5回程度の割合で投与することができる。また当該ヒト βディフェンシン産生促 進剤の一日当たりの投与量については、有効成分の種類や濃度、使用者の年齢や 性別、組成物の形状、投与方法、期待される程度等に応じて適宜調整することがで きる。
[0080] r mm
また、本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を浴用剤として調製することにより、 ヒト βディフェンシン産生促進用の浴用剤を提供することができる。
[0081] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を浴用剤として調製するには、上記有効 成分に加えて、浴用剤に通常使用されている成分を添加して、液状、固体状等の所 望の形態に調製すればょ 、。
[0082] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤を浴用剤として調製する場合、上記有効 成分の配合割合については、有効成分の種類、該浴用剤の形態、期待される効果 等に応じて、適宜設定することができる。一例として、当該浴用剤の使用時に、上記 有効成分が総量で 0. 01— lOOmgZL、好ましくは 0. 05— 50mgZLとなる濃度を 挙げることができる。
[0083] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤によれば、生体内の βディフェンシンの 産生を促進することが可能になる。 j8ディフェンシンは、細菌や真菌等に対して広い 抗菌スペクトルを有しているので、生体内で該 βディフェンシンの産生を促進すること によって、細菌の感染防御能や細菌排除能を高めることができる。そのため、本発明 のヒト βディフェンシン産生促進剤は、細菌、真菌、ウィルス、原虫感染が原因となつ て起こる症状の予防や緩和に有効である。具体的には、本発明のヒト βディフェンシ ン産生促進剤は、アトピー性皮膚炎の二次感染予防、にきび予防、歯周病予防、口 臭防止、足臭防止、髭剃りおよび脱毛後の二次感染予防、ォムッかぶれの二次感染 予防、あせもの二次感染予防、熱傷の二次感染予防、ステロイド剤使用による易感 染性の予防、荒れ肌'乾燥肌'手荒れ等のスキンケア、水虫の予防等に有効である。
[0084] また、 βディフェンシンは、榭状細胞やメモリー Τリンパ球を遊走（chemotaxis)させ る、即ち免疫担当細胞を動員して獲得免疫に関与する、ことが知られているので、 β ディフェンシンの産生を促進することによって、免疫作用を増強して生体内の防御機 構を高めることが可能となる。故に、上記有効成分を用いて、ヒト j8ディフェンシンの 産生を促進することによって、免疫作用を増強することが可能となる。従って、本発明 のヒト ディフェンシン産生促進剤は、免疫増強剤としても使用することができる。ま た、本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤は、眼、鼻、口腔、気道、食道、その他 消化器官、生殖器及び皮膚において上皮組織修復促進作用を示すので、感染、炎 症或いはその他の傷害力もの回復にも有用である。
[0085] 2.ヒト βディフェンシン産牛.促進方法
前述するように、上記ヒト j8ディフェンシン産生促進剤の有効成分には、内用又は 外用的に適用されることにより、ヒト βディフェンシンの産生を促進する作用がある。 故に、本発明は、更に、上記ヒト βディフェンシン産生促進剤の有効成分の有効量を 、ヒト βディフェンシンの産生が望まれる者に内用又は外用的に適用することを特徴 とする、ヒト βディフェンシンの産生促進方法を提供する。
[0086] 当該産生促進方法にお!、て、使用するヒト βディフェンシン産生促進剤の有効成 分の種類、これらの適用有効量、 1日当たりの適用回数等については、前記ヒト j8デ ィフェンシン産生促進剤の項に記載の通りである。当該産生促進方法は、好適には、 前記ヒト βディフェンシン産生促進剤を、ヒト j8ディフェンシンの産生が望まれる者に 、該剤の形態に応じて適用することにより実施される。
実施例
[0087] 以下、試験例及び実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。
実施例 1 ローション
成分名 己合量 （重 アロエ抽出物 0.1
1,3 -ブチレングリコール 2.0 濃グリセリン
モノラウリン酸ポリオ 0E 0
エタノール
防腐剤
PH調整剤
精製水
合計 100 実施例 2 美容液
成分名 配合量 （重量％) 海草抽出物 1.0 オレンジ抽出物 0.5 ジプロピレングリコ一ル 3.0 濃グリセリン 2.0 ヒアルロン酸ナトリウム
適適残適適残 ポリオキシエチレンメチルポリシロキサン共重合体 余量量量量余 メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体
エタノール
防腐剤
PH調整剤
精製水
合計 100
[0089] 実施例 乳液
成分名 配合量 （重量％) ラクトパーォキシダーゼ 0. 1 ン酸
ン酸
ステアリン酸
ベへニルアルコール
トリ —ェチルへキサン酸グリセリル
Figure imgf000026_0001
ン
酢酸（Π - α -トコフエ口、 -ル
濃グリセリン
1 , 3 -ブチレングリコール
アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体
防腐剤
Η調整剤
精製水 ―
合計 1 00
[0090]
適適残 適適残重量％) 量量余
D G ο ο量量余
Figure imgf000026_0002
流動パラフィン
濃グリセリン
ポリエチレングリコ
エタノール
防腐剤
ρΗ調整剤
精製水
合計 100 実施例 5 浴用剤
成分名 配合量 （重量％) グアノシン 5 ' —リン酸ニナトリウム 5.0 硫酸ナトリウム 48.0 炭酸水素ナトリウム 15.0 炭酸ナトリウム 4.0 コハク酸 28.0 香料 適星
合計 100
[0091] 実施例 6 ガム
成分名 配合量 （重量％) カゼインナトリウム 0.2 ガムベース 28.0 キシリ トール 32.0 マルチ卜一ル 25.58 還元水飴 6-0 グリセリン 0.3 香料 2-0 果汁末 6.12 _ 合計 100
[0092] 実施例 7 口中清涼剤 （液状）
成分名 配合量 （重量％) ラクトパーォキシダーゼ 0.2
1一メントール 1-0 エタノール 40.0 グリセリン 20.0 モノラウリン酸デカグリセリン 0-5 香料 0· 1 精製水 ¾1 合計 100 実施例 8 口中清涼剤 （液状)
成分名 配合量 （重量％) 塩化リゾチーム 0.2
1 一メントール 1.0 エタノール 40.0 グリセリン 20.0 モノラウリン酸デカグリセリン 0.5 香料 0.1 精製水 残量 合計 100 実施例 9 点眼剤
成分名 配合量 （重量％) 塩化ナトリウム 0.5 塩化カリウム 0.1 フラビンアデニンジヌクレオチド 0.05 ヒアルロン酸ナトリウム 0.1 pH調整剤 適量 精製水 残余 合計 100 実施例 1 0 点鼻剤
成分名 配合量 （重量％) アデノシン 5 '—リン酸ニナトリウム 0.5 濃グリセリン 2.5 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 0.2 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.0 塩化ベンザルコニゥム 0.005 H調整剤 適量 精製水 残余 合計 100 実施例 1 1 発泡剤
配合量 （重量％)
クェン酸 7.5
炭酸水素ナトリウム 7.5
キシリ 1 ^一ル 40.0
マルチトール 30.0
コーンスターチ
合計 100 [0095] 試験例 1 ヒト j8ディフェンシン 2産生促進確認試験 1
表 1に示す各種成分のヒト βディフェンシン 2産生促進を評価するために、下記の 試験を行った。
[0096] <正常ヒト表皮角化細胞への試験サンプルの添加及び細胞回収 >
(1)細胞 (NHEK(F)；正常ヒト新生児包皮表皮角化細胞、クラボウ）を液体培地 (Hu Media— KG2 ;正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清液体培地、クラボウ） 10mLを含 む 10cmディッシュに 150, OOOcells/dishとなるように播種した。
(2) 80— 90%コンフルェントになった状態で、最終濃度が表 1及び 2に示す濃度に なるように試験サンプルを細胞培養液中に添カロし、 4日間、 5%COインキュベータ
2
一にて 37°Cで培養した。陽性対照として、 Escherichia coli ATCC 8739を 100°Cで 3 0分加熱処理した菌体（107cells/mL)を添加し、同様の条件で培養を行った。また 、比較のため、試験サンプルを添カ卩しないものについても同様の条件で培養を行つ た。なお、それぞれの培養は n= 3で行った。
(3)培養 4日後に細胞培養液を回収し、凍結乾燥した。凍結乾燥した試料を 10% Calf serum/RIA Buffer(0.1% Bovine Serum Albumin in PBS (―》で溶解し、 3000rpm で 10分間遠心分離した後、その上清を測定試料とした。
[0097] <ヒト j8ディフェンシン 2の産生促進効果の評価 >
ELISA法により測定試料中のヒト βディフェンシン 2濃度を測定し、各培地中に遊 離しているヒト j8ディフェンシン 2の量を求めた。試験サンプル無添加の培地に遊離 している βディフェンシン 2の量を 1として、各試験サンプルを添加後 4日後に回収 して得られた培養液に遊離しているヒト βディフェンシン 2の量の相対値を算出する ことにより、各試験サンプルの産生促進効果を評価した。
[0098] <結果 >
得られた結果を表 1に示す。表 1から分力るように、本発明の有効成分として使用さ れる各種の成分を培地に添加することによって細胞の βディフヱンシン 2の産生量が 増大することが確認された。特に、グリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン 、プロポリス、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンは、低濃度でも優れ たヒト βディフェンシン 2産生促進効果を奏していることから、ヒト βディフェンシン 2 産生促進剤として特に有用であることが確認された。
[表 1]
Figure imgf000030_0001
試験例 2 ヒト βディフェンシン 2産生促進確認試験 2 表 2及び 3に示す各種成分のヒト βディフェンシン 2産生促進を評価するために、 下記の試験を行った。
<正常ヒト表皮角化細胞への試験サンプルの添加及び細胞回収 >
(1)細胞 (NHEK(F)；正常ヒト新生児包皮表皮角化細胞、クラボウ）を液体培地 (Hu Media— KG2 ;正常ヒト表皮角化細胞増殖用無血清液体培地、クラボウ） 10mLを含 む 1 Ocmディッシュに 1800— 2400cellsZcm2となるように播種した。
(2)細胞がコンフルェントになった状態で、最終濃度が表 3及び 4に示す濃度になる ように試験サンプルを細胞培養液中に添カ卩し、 3日間、 5%COインキュベーターに
2
て 37°Cで培養した。陽性対照として、大腸菌粉末（Escherichia coli K12. Lyophilized cells, SIGMA)を 0. 001重量0 /0となるよう〖こ添加し、同様の条件で培養を行った。ま た、比較のため、試験サンプルを添カ卩しないものについても同様の条件で培養を行 つた。それぞれの培養は n= l— 3で行った。
(3)培養 3日後に細胞培養液を回収し、凍結乾燥した。凍結乾燥した試料を適量の 1 0%Calf serum/RIA Buffer(0.1% Bovine Serum Albumin in PBS (―》で溶解し、 5000rp mで 15分間遠心分離した後、その上清を測定試料とした。なお、 1%リゾチームにつ いては、凍結乾燥せずに培養上清を測定試料とした。
[0100] <ヒト j8ディフェンシン 2の産生促進効果の評価 >
ELISA法により測定試料中のヒト βディフェンシン 2濃度を測定し、各培地中に遊 離しているヒト j8ディフェンシン 2の量を求めた。試験サンプル無添カ卩の培地に遊離 している βディフェンシン 2の量を 1として、各試験サンプルを添加後 3日目に回収し て得られた培養液に遊離しているヒト βディフェンシン 2の量の相対値を算出するこ とにより、各試験サンプルの産生促進効果を評価した。
[0101] <結果 >
得られた結果を表 2及び 3に併せて示す。表 2及び 3から分力るように、本発明の有 効成分として使用される各種の成分を培地に添加することによって細胞のヒト βディ フェンシン 2の産生量が増大することが確認された。
[0102] [表 2] 培地中濃度 ヒ ト ディフェンシン 試験サンプル （商品名及び供給会社）
(重量％) 2の産生量 （相対値） 無添加 1
AMP2Na
0.1 5
(商品名 「5'·アデニル酸ニナトリウム」、 ャマサ醤油）
濃縮乳タ ンパク （商品名 「 MPC80 」 、 DMV
INTERNATIONAL) 132 大豆タンパク加水分解物
(商品名 「SE70M DMV INTERNATIONAL) 1 9 小麦夕ンパク加水分解物グルタミンぺプチド
(商品名 「WGE80GPNJ、 DMV INTERNATIONAL) 1 3 ホエータンパク加水分解物 （平均分子量 570D)
(商品名 「WE80BGJ、 DMV INTERNATIONAL) 1 6 ホェ一タンパク加水分解物 （平均分子量 11532D)
95 (商品名 「WE80FG」、 DMV INTERNATIONAL) 1
カゼインマグネシウム
(商品名 「MAGNECIUM CACEINATE S」， DMV 39 INTERNATIONAL)
カゼイン加水分解物 （平均分子量 640D)
17 (商品名 「CE90GMM」、 DMV INTERNATIONAL)
ポリフエノール
(商品名 「サンフラボン」、 太陽化学） 1 2 ブドウ種子ポリフエノール
(商品名 「Gravinol」、 Biochemicals Division) 1 2 表 3] 培地中濃度 ヒ ト 3ティフェンシン 試験サンプル
(重量％) 2の産生量 （相対値） 無添加 ― 1 大腸菌粉末 （St.K-12由来） 0.001 121
0.01 3 ラクトフエリン （DMV INTERNATIONAL) 0.1 4
1 12
0.01 1 ラクトパーォキシダーゼ （DMV INTERNATIONAL) 0.1 7
1 170 リゾチーム 0.01 2
(商品名 Lysozyme, Chicken Egg hi tej, 0.1 62 CALBIOCHEM) 1 1484 試験例 3 ヒト βディフェンシン 2産生促進確認試験 3
表 4及び 5に示す成分の併用によるヒト βディフェンシン 2産生促進効果について 上記試験例 2と同様の方法で評価を行った。 5 002308
[0104] 得られた結果を表 4及び 5に併せて示す。表 4及び 5から分力ゝるように、本発明の有 効成分として使用される各種成分は、単独で使用してもヒト βディフェンシン 2産生促 進効果があることが確認された。更に、本発明の有効成分として 2種以上の成分を併 用することにより、単独で使用した場合と比較してヒト βディフェンシン 2の産生量が 相乗的に増加することも確認された。
[0105] [表 4]
Figure imgf000033_0001
産業上の利用可能性
ヒト ディフェンシンは、以下の優れた特性を備えてレ、ることが知られている：（a)そ れ自体に抗菌性があるため、短時間で抗菌作用を発揮することができる、（b)生体内 で誘導されるため、外用又は内用形態で投与する従来の抗菌剤では困難であった 部位に対しても優れた抗菌作用を発揮できる、（c)榭状細胞やメモリー Tリンパ球を 遊走 (chemotaxis)させる（即ち、免疫担当細胞を動員して獲得免疫に関与する）、並 びに (d)上皮組織修復促進作用を有する。
[0108] 本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤は、生体内での βディフェンシンの誘導、 特にヒト /3ディフェンシン 2の誘導を促進することができる。それ故、本発明のヒト j8デ ィフェンシン誘導促進剤によれば、 |8ディフェンシンの誘導を促進して、生体内の抗 菌作用、抗炎症作用、免疫作用を増強することができ、生体の感染防御機構を高め ることが可能になる。また、 j8ディフェンシンは、上皮組織の組織修復や腫瘍免疫を 誘導して創傷治癒効果ゃ抗腫瘍効果を発揮することも報告されており、総合的な生 体防御機構を一層強化する上でも本発明のヒト βディフェンシン産生促進は有用で ある。
[0109] そのため、本発明のヒト /3ディフェンシン産生促進剤は、細菌、真菌、ウィルス、原 虫感染が原因となって起こる症状の予防や緩和、例えば、アトピー性皮膚炎の二次 感染予防、にきび予防、歯周病予防、口臭防止、足臭防止、髭剃りおよび脱毛後の 二次感染予防、ォムッかぶれの二次感染予防、あせもの二次感染予防、熱傷の二 次感染予防、ステロイド剤使用による易感染性の予防、荒れ肌'乾燥肌'手荒れ等の スキンケア、水虫の予防等に有効である。
[0110] また、本発明のヒト /3ディフェンシン産生促進剤は、ヒト j8ディフェンシン産生促進 作用に基づいた薬理効果が期待される。故に、本発明のヒト βディフェンシン産生促 進剤は、例えば、眼内に投与する場合であれば、ウィルス性結膜炎、細菌性結膜炎 、麦粒腫、角膜損傷等;鼻腔内や咽頭に投与する場合であれば、風邪、インフルェ ンザ等;鼻腔内に投与する場合であれば、鼻炎、膿性鼻漏、鼻副鼻腔炎等；口腔内 に使用する場合であれば、歯周病、口内炎、虫歯、口臭等；口唇部に使用する場合 であれば、単純疱疹等;皮膚に使用する場合であれば、水虫、とびひ、疣贅、伝染性 軟属腫、水痘、性器へルぺスウィルス感染症、カンジダ症、帯状疱疹、単純疱疹、二 キビ、アトピー性皮膚炎、創傷等;その他の部位に使用する場合であれば肺炎、胃炎 、腫瘍、後天性免疫不全症候群、トリパノソ一マ症等の疾患の予防又は治療剤として 有用である。これらの疾患の中でも、特に、細菌、真菌、ウィルス、原虫等が関与する 疾患の予防又は治療剤として有用である。また、本発明のヒト j8ディフェンシン産生 促進剤は、眼、鼻、口腔、気道、食道、その他消化器官、生殖器及び皮膚において 上皮組織修復促進作用を示すので、感染、炎症或いはその他の傷害からの回復に も有用である。
特に、本発明のヒト βディフェンシン産生促進剤は、眼、鼻、肛門、気道、食道及び 口腔等の粘膜組織内において優れた βディフェンシン産生促進作用を発揮できるの で、粘膜適用製剤として有用である。中でも、本発明のヒト βディフェンシン産生促進 剤は、歯周病、口内炎、虫歯、口臭、眼における感染、角膜損傷、鼻炎等の予防又 は治療剤として有効である。それ故、本発明のヒト |8ディフェンシン産生促進剤は、 健康な口腔、眼又は鼻の環境を保っためのオーラルケア製品、アイケア製品、鼻ケ ァ製品として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力抽出 物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ抽出 物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、米抽出 物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L-メ チォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも一種の成分を有効成分とすることを特徴とする、ヒト βディフェン シン産生促進剤。
[2] 有効成分が、グリシン、 L-メチォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、乳タン パク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水分解物 、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択される少な くとも一種の成分である、請求項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
[3] 有効成分が、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホェ 一タンパク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりな る群力も選択される少なくとも一種の成分である、請求項 1に記載のヒト βディフェン シン産生促進剤。
[4] アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル-力抽出 物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ抽出 物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、米発酵 抽出物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L-メチォ ニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連物質、 乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加水 分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力も選択さ れる少なくとも二種の成分を有効成分とすることを特徴とする、ヒト βディフェンシン産 生促進剤。
[5] 産生促進対象がヒト βディフェンシン 2である、請求項 1〖こ記載のヒト βディフェン シン産生促進剤。
[6] 内用医薬品である、請求項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
[7] 食品である、請求項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
[8] 外用医薬品又は化粧料である、請求項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤
[9] 浴用剤である、請求項 1に記載のヒト βディフェンシン産生促進剤。
[10] アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力抽出 物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ抽出 物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、米抽出 物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L-メ チォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも一種の成分の有効量を、ヒト βディフェンシンの産生促進が望ま れる者に内用又は外用的に適用することを特徴とする、ヒト βディフェンシンの産生 促進方法。
[11] 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のヒト βディフェンシン産生促進剤を、ヒト βディ フ ンシンの産生促進が望まれる者に内用又は外用的に適用する、請求項 10に記 載のヒト βディフェンシンの産生促進方法。
[12] アロエ抽出物、ゲンチアナ抽出物、ジォゥ抽出物、シモッケ抽出物、アル二力抽出 物、クチナシ抽出物、ボタン抽出物、キヤロット抽出物，オレンジ抽出物，ピーチ抽出 物、海藻抽出物、納豆抽出物、レバン、ィヌリン、ポリグルタミン酸、納豆菌、米抽出 物の発酵物、小麦胚芽抽出物、小麦加水分解物、大豆加水分解物、グリシン、 L-メ チォニン、 L-ァラニン、 L-シトルリン、プロポリス、ポリフエノール、プリン系核酸関連 物質、乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパ ク加水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群から 選択される少なくとも一種の成分の、ヒト βディフェンシン産生促進剤の製造のため の使用。 乳タンパク質、カゼイン、カゼイン加水分解物、ホエータンパク、ホエータンパク加 水分解物、ラクトパーォキシダーゼ、リゾチーム及びラタトフエリンよりなる群力 選択 される少なくとも一種の、ヒト j8ディフェンシン産生促進剤の製造のための使用。
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