WO2005075432A1

WO2005075432A1 - １−（２ｈ）−イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用

Info

Publication number: WO2005075432A1
Application number: PCT/JP2005/001787
Authority: WO
Inventors: Kazuo Hattori; Satoshi Niizuma; Hiroyuki Eda; Kenji Tatsuno; Miyuki Yoshida
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-06
Filing date: 2005-02-07
Publication date: 2005-08-18
Anticipated expiration: 2006-08-06

Description

明細書

1— (2H)—イソキノロン誘導体およびその抗ガン剤としての使用

技術分野

[0001] 本発明は新規な 1 - (2H) -イソキノロン誘導体並びにそれらを有効成分とする医薬、特に、固形癌などの疾患の治療薬として有用な抗悪性腫瘍剤に関する。

技術背景

[0002] 3位に置換基を有する 1 (2H) イソキノロン誘導体の合成方法については、既にいくつかの報告がなされている。例えば、 1968年に Roseらは、 3—ァリールイソタマリン誘導体にアンモニアを作用させることによる 1 (2H)—イソキノロン誘導体を合成する方法を報告している（非特許文献 1を参照）。また、 1982年に Poindexterは、 N, 2 ージメチルベンズアミドと-トリル誘導体の反応により 1—(2H)—イソキノロン誘導体を合成する方法を報告してヽる (非特許文献 2を参照)。

[0003] 一方、このようなイソキノロン誘導体の薬理活性についての報告もなされており、

Octamer社の研究者によって抗炎症作用を有するイソキノロン誘導体について報告がなされている（特許文献 1を参照)。また、 Guilford社の研究者によって、 3 フエ二ルー 1— (2H)—イソキノロンがポリ（ADP—リボース）ポリメラーゼに対して阻害活性を有すること、およびその放射線増感剤としての使用につ、て報告されて、る（特許文献 3を参照)。また、抗癌作用を有するイソキノロン誘導体については、 1989年に Du Pont社の研究者によって、 3— ( 1 ナフチル) 1— (2H) イソキノロン誘導体が抗癌作用を示すことが報告されている（特許文献 2を参照)。さらにその後、 Won-Jea Cho らは、抗癌作用を有する 3—ァリールイソキノロン誘導体についての報告を行っている (非特許文献 3— 6を参照)。しかし、これらのイソキノロン誘導体の有する抗癌活性は必ずしも十分ではなぐより高い抗癌活性を有し、かつ好ましい物性を有する化合物が求められていた。

特許文献 1：国際公開第 98Z51307号パンフレット

特許文献 2 :米国特許第 4942163号明細書

特許文献 3：国際公開第 99Z11624号非特許文献 1 :J. Chem. Soc. (C)、第 2205— 2208頁（1968年）

非特許文献 2 :J. Org. Chem.、47、第 3787— 3788頁（1982)

非特許文献 3 : Arch. Pharm. Res.、第 20卷、第 264— 268頁（1997)

非特許文献 4 : Bioorg. Med. Chem. Lett.、第 8頁、第 41 46頁（1998) 非特許文献 5 : Arch. Pharm. Res.、第 24卷、第 276— 280頁（2001)

非特許文献 6 : Bioorg. Med. Chem.、第 10卷、第 2953— 2961頁（2002) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明は、高い抗腫瘍活性を有し、癌等の増殖性疾患に有効な治療および予防薬に有用な化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

[0005] 本件発明者らは、 3-ァリール- 1- (2H) -イソキノロン誘導体ィ匕合物の開発を鋭意行なった結果、特異な構造を有する誘導体が、優れた抗腫瘍作用を有し、増殖性疾患に対する治療剤 (特に治療剤)として有用であることを見！ヽだし、本件発明を完成するに至った。

[0006] すなわち前記特許文献 2 (米国特許第 4942163号明細書)で開示されている 3—（ 1 ナフチル) 1 (2H) イソキノロン誘導体および前記非特許文献 2— 5で開示されている 1 (2H)—イソキノロン誘導体に対して、本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を有する。

[0007] すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（1)：

[0008] [化 1]

( 1 )

[0009] [式中、 NR ²は、イソキノロン環の 6位または 7位に結合し；

R¹および R²は、独立に、水素原子および C アルキル基カゝら選択され；

1-8

Xは、フエ-ル基またはへテロアリール基であり；ここで当該フエ-ル基およびへテロァリール基は、 A群力選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく；

A群は、 C アルキル基（当該アルキル基は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリ

1-8

ール基、 OR¹¹および NR¹²R¹³から選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されて!/、てもよ!/、）、 C ァルケ-ル基（当該 C ァルケ-ル基は、ハロゲン原子、 C

2-7 2-7

アルキル基、ァリール C アルキル基、ァリール基およびへテロアリール基力選択

1-8 1-6

される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、 C アルキニル基（

2-7

当該 C アルキニル基は、ハロゲン原子、 C アルキル基、ァリール C アルキル基、

2-7 1-8 1-6 ァリール基、ヘテロァリール基および SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷から選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァノ基、アミノ基（当該アミノ基は、 OR¹¹または NR¹²R¹³で置換されていてもよい C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロァリ

1-8 1-6

ール基力選択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、 -S (O) R¹⁴ (ここで nは 0— 2の整数を示す)、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は n 1-6

、ァリール基、ヘテロァリール基、 OR^u、一 NR¹²R¹³およびハロゲン原子力、ら選択される 1またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、 B群力選択される 1またはそれ以上の基により置換されていてもよい 4一 7員へテロ環基およびアルキレンジォキシ基からなり；ここで、 R^U、 R¹²、 R¹³および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は

1-8

、ハロゲン原子、水酸基、 c アルコキシ基、アミノ基、 C アルキルアミノ基、ジ C ァ

1-6 1-6 1-6 ルキルアミノ基、ァリール基およびへテロアリール基力選択される 1またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）、ァリール基およびへテロアリール基力も選択され

；または、 R¹²および R¹³は結合する窒素と一緒になつて、少なくとも 1個の窒素原子を含む 4一 7員へテロ環を形成して、てもよく；

R¹⁵、 R¹⁶および R¹⁷は、独立に、 C アルキル基およびァリール基力選択され；

1-8

B群は、ハロゲン原子、ァリール基、ヘテロァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、アミノ基（当該アミノ基は、 C アルキル基、ヒドロキシ C アルキル基

1-8 1-6

、 C アルコキシ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基およびジ C アル

1-6 1-6 1-6 1-6 1-6 キルアミノ C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロアリー

1-6 1-6

ル基力選択される 1または 2の置換基により窒素原子上を置換されていてもよい）、水酸基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルコ

1-6 1-6 キシ基、 C アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基力選択される 1またはそ

1-6 1-6

れ以上の置換基で置換されて、てもよ、）、 C アルキル基（当該アルキル基は、ノヽ

1-8

ロゲン原子、水酸基、 C アルコキシ基、アミノ基、ァリール基、ヘテロァリール基、 C

1-6

アルキルアミノ基およびジ C アルキルアミノ基力選択される 1またはそれ以上の

1-6 1-6

置換基で置換されて、てもよ、）からなる]

で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩が提供される。

[0010] 本発明の別の側面によれば、基 NR ²力イソキノロン環 7位に結合する、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0011] 本発明のさらに別の側面によれば、基 NR ²力ジ C アルキルアミノ基または C

1-8

アルキルアミノ基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそ

1-8

れらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0012] 本発明のさらに別の側面によれば、基 NR ²力ジ C アルキルアミノ基である、

1-8

上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0013] 本発明のさらに別の側面によれば、基 NR ²力ジメチルァミノ基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0014] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 A群力も選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されて、てもよ、フエ-ル基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0015] 本発明のさらに別の側面によれば、 A群が、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、 C アルキルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、 4

1- 8 1-6 1-6

一 7員へテロ環基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル基、 C アルコキシ基（当該ァ

2- 7 2-7 1-6

ルコキシ基は 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）および水酸基力もなる、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0016] 本発明のさらに別の側面によれば、 A群が、水素原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロ口基、ビニル基、ェチュル基、ジメチルァミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、又はピロリジ -ル基である、上記の式（

1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0017] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、 C アルキルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、少

1-8 1-6 1-6

なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環基、 C ァルケ-ル基、 C アルキ-ル

2-7 2-7

基および C アルコキシ基（当該アルコキシ基は 1またはそれ以上のハロゲン原子で

1-6

置換されて、てもよ、）力選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されてヽてもよいフエ-ル基である、上記の式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0018] 本発明のさらに別の側面によれば、 X力少なくとも 2位に、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換された C アルキル基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は 1また

1-8 1-6

はそれ以上のハロゲン原子で置換されて!/、てもよ!/、）、ジ C アルキルアミノ基、少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環基または C アルキルチオ基を有するフ

1-6

ヱニル基；少なくとも 3位に、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、

1-8 2-7 2-7

C アルコキシ基、ジ C アルキルアミノ基または C アルコキシ基（当該アルコキシ基

1-6 1-6 1-6

は 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい）を有するフエ-ル基;もしくは少なくとも 4位に水酸基を有するフニル基である上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩もまた提供される。

[0019] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物もまた提供される

[0020] 本発明のさらに別の側面によれば、上記式（1)の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予防剤もまた提供される。ここでいう悪性腫瘍には、例えば固形癌などが含まれる。発明の効果

[0021] 本発明により、優れた抗腫瘍作用を有する 1 (2H) イソキノロン誘導体が提供される。また本発明により、増殖性疾患、例えば癌に有効な治療および予防薬に有用な化合物、更にはこれらの化合物を含む医薬組成物が提供される。

発明の実施の形態

[0022] 本発明にお、て「ァリール基」とは、炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチルなどが含まれる。

[0023] 本発明にお、て「ヘテロァリール基」とは、 1またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテロ原子を含む 5— 10員芳香族へテロ環基を意味し、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、ィソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサジァゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジ-ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、ピリダジ -ル、インドリル、キノリニル、イソキノリルなどが含まれる。

[0024] 本発明にお、て「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。好ましいハロゲン原子としては、例えばフッ素原子が挙げられる。

[0025] 本発明にお、て「C アルキル基」とは、炭素数 1一 8の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基、ならびに炭素数 3— 8の環状および部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、 i プロピル、 n—ブチル、 s—ブチル、 iーブチル、 t ーブチル、 n -ペンチル、 3 -メチルブチル、 2 -メチルブチル、 1ーメチルブチル、 1ーェチルプロピル、 n—へキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3—ェチルブチル、および 2 ェチルブチルなど、ならびに、シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、およびメチルへキシルなどが含まれる。好ましい C アルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の

1-8

C アルキル基、さらに好ましくは直鎖状または分岐鎖状の C アルキル基が挙げら

1-8 1-6

れる。

[0026] 本発明にお、て「C ァルケ-ル基」とは、炭素数 2— 7の直鎖または分岐鎖状のァ

2-7

ルケ-ル基を意味し、例えば、ェテュル（ビュル）、 1 プロべ-ル、 2—プロべ-ル（ァリル）、プロペン 2 ィル、 3—ブテュル（ホモアリル）、などが含まれる。

[0027] 本発明において「C アルキニル基」とは、炭素数 2— 7の直鎖または分岐鎖状のァ

2-7

ルキ-ル基を意味し、例えば、ェチニル、 1 プロピエル、 2—プロビュル、 1 プチ- ル、 2—ブチニル、および 3—ブチニルなどが含まれる。

[0028] 本発明において「C アルコキシ基」とは、アルキル部分として炭素数 1一 6の直鎖

1-6

または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、 n プロポキシ、 i プロポキシ、 n ブトキシ、 s ブトキシ、 i ブトキシ、 t ブトキシ、 n ペントキシ、 3—メチノレブトキシ、 2—メチルブトキシ、 1 メチルブトキシ、 1 ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、 4ーメチルペントキシ、 3—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 1ーメチルペントキシ、 3 ェチルブトキシ、および 2 ェチルブトキシ、シクロプロボキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロへキシルォキシ、シクロプロピルメトキシなどが含まれる。

[0029] 本発明において「ァリールォキシ基」とは、ァリール部分として既に定義した炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を有するァリールォキシ基を意味し、例えば、フエノキシ、 1 ナフトキシおよび 2—ナフトキシなどが含まれる。

[0030] 本発明において「ヘテロァリールォキシ基」とは、ヘテロァリール部分として既に定義した 1またはそれ以上の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択されるへテ口原子を含む 5— 10員芳香族へテロ環基を有するヘテロァリールォキシ基を意味し、例えば、フリルォキシ、チェ-ルォキシ、ピロリルォキシ、イミダゾリルォキシ、ピラゾリルォキシ、ォキサゾリルォキシ、イソォキサゾリルォキシ、チアゾリルォキシ、イソチアゾリルォキシ、ォキサジァゾリルォキシ、チアジアゾリルォキシ、トリアゾリルォキシ、テトラゾリルォキシ、ピリジ-ルォキシ、ピリミジ -ルォキシ、ピラジュルォキシ、ピリダジニル才キシ、インドリル才キシ、キノリニル才キシ、イソキノリニル才キシなどが含まれる

[0031] 本発明において「C アルキルアミノ基」とは、アルキル部分として炭素数 1一 6の直

1-6

鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルアミノ基を意味し、例えば、メチルァミノ、ェチルアミ入 n プロピルアミ入 i プロピルアミ入 n ブチルアミ入 s ブチルアミ入 i ブチルアミ入 t ブチルアミ入 n -ペンチルアミ入 3 -メチルブチルアミ入 2 -メチルブチルァミノ、 1 メチルブチルァミノ、 1 ェチルプロピルアミ入および n—へキシルアミ入 4ーメチルペンチルアミ入 3—メチルペンチルアミ入 2—メチルペンチルアミ入 1ーメチルペンチルアミ入 3 ェチルブチルアミ入および 2—ェチルブチルァミノなどが含まれる。

[0032] 本発明にお!/、て「ジ C アルキルァミノ」とは、 2つのアルキル部分として炭素数 1一

1-6

6の直鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を有するジアルキルアミノ基を意味し、当該 2つのアルキル部分は同一でも異なって、てもよ、。当該「ジ C アルキルァミノ」には、例えば、ジメチルアミ入ジェチ

1-6

ルァミノ、ジ n プロピルアミ入ジ i プロピルアミ入ジ n ブチルアミ入メチルー n—ブチルァミノ、メチルー s ブチルアミ入メチルー i ブチルアミ入メチルー tーブチルァミノ、ェチルー n ブチルアミ入ェチルー s ブチルアミ入ェチルー i ブチルアミ入ェチル t ブチルアミ入などが含まれる。

[0033] 本発明にお、て「C アルキルチオ基」とは、アルキル部分として炭素数 1一 6の直

1-6

鎖または分岐鎖状、ならびに炭素数 3— 6の環状および部分的に環状のアルキル基を有するアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチォ、 i プロピルチオ、 n—ブチルチオ、 s—ブチルチオ、 iーブチルチオ、 tーブチルチオ、 n ペンチルチオ、 3—メチルブチルチオ、 2—メチルブチルチオ、 1ーメチルブチルチォ、 1 ェチルプロピルチオ、 n—へキシルチオ、 4 メチルペンチルチオ、 3—メチルぺンチルチオ、 2 メチルペンチルチオ、 1 メチルペンチルチオ、 3—ェチルブチルチオ、および 2—ェチルブチルチオなどが含まれる。

[0034] 本発明において「ァリール C アルキル基」とは、ァリール部分として既に定義した

1-6

炭素数 6— 10の芳香族炭化水素基を有し、アルキル部分として既に定義した炭素数 1一 6の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を有するァラルキル基であり、例えば、ベンジル、 1ーフエネチル、 2—フエネチルなどを含む。

[0035] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環」とは、 1またはそれ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子から選択されるへテ口原子を 1またはそれ以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数力一 7の飽和または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロール、イミダゾール、イミダゾリン、ビラゾール、ピラゾリン、ォキサゾリン、モルホリン、チオモルホリン、へキサメチレンィミンなどが含まれる。

[0036] 本発明において「少なくとも窒素原子を一つ含む 4一 7員へテロ環基」とは、 1またはそれ以上の窒素原子を含み、その他に酸素原子および硫黄原子力選択されるへテロ原子を 1またはそれ以上含んでいてもよぐ環に含まれる原子数が 4一 7の飽和または不飽和へテロ環基を意味し、芳香族へテロ環基も含まれる。具体的には、例えば、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピベリジニル、ピペラジニル、ピロ一リル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ビラゾリニル、ォキサゾリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジ -ル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、へキサメチレンィミノなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されな、。

[0037] 本発明において「4一 7員へテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力選択されるへテロ原子を 1またはそれ以上含んで、てもよ、、環に含まれる原子数力一 7の飽和または不飽和へテロ環を意味し、芳香族へテロ環も含まれる。具体的には、例えば、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ピペラジ -ル、ピローリル、イミダゾリル、イミダゾリ-ル、ピラゾリル、ビラゾリ-ル、ォキサゾリ-ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジ -ル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、へキサメチレンイミ入フリル、テトラヒドロフリル、チェニル、テトラヒドロチェニル、ジォキソラニル、ォキサチオラ-ル、ジォキサ-ルなどが含まれる。当該へテロ環基の置換位置は、炭素原子上または窒素原子上の置換可能な位置であれば特に限定されな、。

[0038] 本発明にお、て「一 SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷」で表される基の具体例には、例えば、トリメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、トリェチルシリル、および t ブチルジフヱニルシリルなどが含まれる。

[0039] 本発明にお、て「一 S (0) R¹⁴jは、 SR"

n 、 -SOR"または- SO R¹⁴を意味し、例え

2

ば、—s (o) (c アルキル基）、 s (o) (ァリール基）、 s (o) (ヘテロァリール基） n 1-6 n n を含む。「一 S (O) R"」の具体例には、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n プロピルチォ、イソプロピルチオ、トリフルォロメチルチオ、ベンジルチオ、 4 メチルフニルチォ、フエ-ノレチォ、メチノレスノレフィ-ノレ、ェチノレスノレフィ-ノレ、 _n プロピノレスノレフィ- ノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、トリフノレオロメチノレスノレフィニノレ、ベンジノレスノレフィニノレ、 4ーメチノレフエ-ノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、メチノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、 n プロピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、トリフノレオロメチノレスノレホ二ノレ、ベンジノレスノレホニノレ、 4ーメチノレフエニノレスノレホニノレ、およびフエニノレスノレホニルなどが含まれる。

[0040] 本発明において「C アルキレンジォキシ基」は、炭素数 1

1-6 一 6の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基を含み隣接する炭素原子に結合する 2価の基「一 O— (C アルキ

1-6 レン）ー0—」であり、例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、メチルメチレンジォキシ、ジメチルメチレンジォキシなどが含まれる。

[0041] 本明細書において、任意の基が 1またはそれ以上の置換基で置換されている場合、当該置換基は同一であっても異なっていてもよぐ置換基の数は 1から化学構造上置換可能な最大数までである。置換基の数は、例えば 1一 7、典型的には 1一 5、好ましくは 1一 3である。

[0042] 本発明は、式（1)で表される化合物の塩および当該化合物のプロドラッグの薬学的に許容な塩を含む。これらの塩は、当該化合物または当該化合物のプロドラッグと、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。当該塩には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、酢酸塩、クェン酸塩、リンゴ酸塩、サリチル酸塩などの力ルボン酸塩、または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモ-ゥム塩、アルキルアンモ-ゥム塩、ジアルキルアンモ-ゥム塩、トリアルキルアンモ-ゥム塩、テトラアルキルアンモ-ゥム塩などのアンモ-ゥム塩などが含まれる。

[0043] 本発明の「プロドラッグ」とは、生理条件下、酵素的あるい非酵素的に式（1)の化合物または製薬上許容されうるそれらの塩に変換される、式（1)の化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、患者に投与されたときには不活性であってもよいが、生体内では活性のある式（1)の化合物に変換されて存在するものである。

[0044] 本発明の式（1)で表される化合物には、以下の式：

[0045] [化 2]

[0046] で表される化合物も含まれ、本発明の具体例には、例えば、以下の表 1に示すィ匕合物も含まれる。ただし、本発明はこれらの例示に限定されるものではない。

なお、表中の番号に対応する化合物名を併せて示す。

[0047] 下記表において、「Me」はメチル基を示し、「Et」はェチル基を示し、「t Bu」はブチル基を示し、「*」は結合部分を示す。

[0048] [表 1-1]

[0053] [表 1-6] 実施例

CFa H

工程実施例 A

実細

H 実施例実施例

OCFa NHa -

H H H H NHMe

5 以下に、上記化合物番号に対応する化合物名を示す。

(1)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—ピペリジン一 1ーィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1— オン、

(2)： 3— (2—クロ口フエ二ル)— 7—ジメチルァミノ— 2H—イソキノリン一 1一オン、

(3)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—メトキシフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(4)： 7—ジメチルアミノー 3—（2—メチルスルファニルフエ二ル)— 2H—イソキノリン一 1一オン、

(5)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—フルオロフェ -ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(6)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—トリフルォロメチルフエ二ル)— 2H—イソキノリン一 1一才ン、

(7)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—モルホリン一 4ーィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1— オン、

(8)： 7—ジメチルアミノー 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1一才ン、

(9)： 7—ジメチルアミノー 3— (3—メトキシフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1一オン、 (10): :3- (3—クロ口フエ二ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(11)： :7-ジメチルァミノ— 3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H—イソキノリン- 1— オン、

(12): :7-ジメチルァミノ— 3— (3—フルオロフェ -ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(13): :7-ジメチルァミノ一 3— (3—エトキシフエニル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(14): :3 (3—ブロモフエ二ル)— 7—ジメチルァミノ— 2H—イソキノリン一 1一オン、

(15): :7-ジメチルァミノ— 3— (3—ェチルフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1一オン、

(16): :7-ジメチルァミノ一 3— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1— オン、

(17): :7-ジメチルァミノ一 3— (4—メトキシフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(18): :3 (4—クロ口フエ二ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(19) :7- ジメチルァミノ— 3— (4—フルオロフェニル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(20) :7- ジメチルァミノ— 3— (4—トリフルォロメチルフエ二ル)— 2H—イソキノリン- 1— オン、

(21) :7- ジメチルァミノ一 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル)一2H—イソキノリンー 1一オンゝ

(22) :7- ジメチルァミノ一 3—(4—トリフルォロメトキシフエニル)一2H-イソキノリン一 1— オン、

(23) :7 ジメチルァミノ一 3—フラン一 2—ィルー 2H-イソキノリン一 1一オン、

(24) :7 ジメチルァミノ一 3—フラン一 3—ィルー 2H—イソキノリン一 1一オン、

(25) :7 ジメチルァミノ一 3—チォフェン一 2—ィルー 2H—イソキノリン一 1一オン、

(26) :7 ジメチルァミノ一 3—ピリジン一 2—ィルー 2H—イソキノリン一 1一オン、

(27) :3 (3, 5—ジクロロフエ二ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(28) :3 (3, 5—ジメトキシフエ二ル)— 7—ジメチルァミノ— 2H—イソキノリン一 1一オン、

(29) :3 ベンゾ [1， 3]ジォキソールー 5—ィルー 7-ジメチルァミノ一 2H—イソキノリン一 1

—オン、

(30) :7 ジメチルァミノ一 3— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1ーォン、 (31)： 3— (2—クロ口一 6—メチルフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H—イソキノリン一 1ーォン、

(32)： 7—ジメチルァミノ一 3— (2—ジメチルァミノフエ-ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン

(33)： 7—ジメチルァミノ一 3— (3—ビュルフエ二ル）一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(34)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ジメチルァミノフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1一オン

(35)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ピロリジン— 1ーィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1— オン、

(36)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—モルホリン一 4ーィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン一 1— オン、

(37)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ピペリジン一 1ーィルフエ二ル)— 2H—イソキノリン一 1— オン、

(38) : 7—ジメチルァミノ— 3— (3— [1, 3]ジォキソラン一 2—ィルフエ-ル)— 2H—イソキノリン— 1—オン、

(39)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—トリメチルシリルェチュルフエ-ル)— 2H—イソキノリン— 1—オン、

(40) : 7—ジメチルァミノ— 3— [3— (3, 3—ジメチルブタ—1ーィニル）フエ二ル]— 2H—ィソキノリン一 1一才ン、

(41)： 7—ジメチルァミノ— 3— (5—ジメチルァミノ— 2—メチルフエ-ル)— 2H—イソキノリン— 1—オン、

(42)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ヒドロキシフエ-ル)— 2H—イソキノリン— 1一オン、

(43)： 7—ジメチルァミノ一 3— (4—ヒドロキシフエ二ル)一 2H—イソキノリン一 1一オン、

(44)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ヒドロキシメチルフエ二ル)— 2H—イソキノリン— 1一才ン、

(45)： 7—ジメチルァミノ— 3— (3—ェチュルフエ-ル)— 2H—イソキノリン— 1一オン、 (46A)： 7—ジメチルァミノ— 3— [3— (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエ-ル]— 2H—ィソキノリン一 1一才ン、 (46B)： 7—ジメチルァミノ— 3— [3— [(2—ジメチルアミノエチル)メチルァミノ]フエ-ル]— 2H—イソキノリン 1 オン、

(47A)： 7—ジメチルァミノ— 3— [3— (2—モルホリン 4 ィルェチルァミノ）フエ-ル]— 2 H イソキノリン 1一才ン、

(47B)： 7—ジメチルァミノ— 3— [3— [^チル（2—モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]フエニル ]—2H—イソキノリンー 1 オン、

(48)： 7—ジメチルァミノ— 3— [3— (メチルフエ-ルァミノ）フエ-ル]— 2H イソキノリン 1—オン、

(49)： 3— (3—ァミノフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1 オン、

(50)： 6—ジメチルァミノ一 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、

(51B)： 7—クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン、 (51C)： 7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン、 (52A)： 7—クロロー 3—フエ二ノレ一 2H—イソキノリン一 1—才ン、

(52B)： 7—アミノー 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン、

(53 A)： 7 クロ口一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン、 (53B)： 7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン一 1 オン、 (54)： 7—メチルァミノ一 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン。

[0055] 次に本発明化合物の製造方法について説明する。なお、以下に示した製造方法にお、て、定義した基が実施方法の条件下で望まな、ィ匕学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、製造を実施することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene and Wuts, 'Protective Groups m Organic ¾ythesis (弟 2版, John Wiley & ¾ons 1991 )」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。一般式（ 1)で示される本発明化合物の製造方法としては、種々の方法が考えられ、通常の有機合成手段を用いて合成できる力代表的なものとしては例えば以下に示す方法により製造することができる。

[0056] ィ弋 1¾告法本発明の式（1)であらわされる化合物は例えば下記の方法に従って製造することができる力本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものでない。本発明の化合物はいずれも文献未載の新規ィ匕合物であるが、周知の化学的手法により製造することができる。なお製造に際して用いる原料ィ匕合物としては市販されているものを用いても、または必要に応じて常法により製造してもよい。なお以下の反応工程 1 4およびその説明において x

R²は前記式（1)に記載のものと同意義である。また以下の反応式において使用する略号は、当該技術分野の当業者が理解しうる通常の意味を有するものである。また Lは、ハロゲン原子であり、 Gは、水素または、メチル基を表す。

[0057] 1.式（1)化合物 (la)の一般的合成法

丁-程 1

[0058] [化 3]

I I I I I I 0 a)

[0059] 2—メチルー 5—-トロベンズアミド Πは、巿販試薬である 2—メチルー 5—-トロ安息香酸 Iを通常のアミドィ匕の方法を用いることにより容易に得ることができる。得られた 2—メチルー 5 -二トロべンズアミド Πを単離精製後、公知の方法 (還元的ァミノ化;特開 2000 - 095740号公報）により 2 -メチルベンズアミド誘導体 IIIを得る。得られた 2 -メチルベンズアミド誘導体 ΠΙから公知の方法（米国特許第 4942163号明細書; Won-Jea Cho ら， Arch. Pharm. Res., 20, 264—268 (1997) ;Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41—46 (1998) ; Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001) ;Bioorg. Med. Chem. 10, 2953—2961 (2002))を用いることより式（la)で表される化合物を製造することができる。すなわち, 式（la)で表される化合物は 2—メチルベンズアミド誘導体 (III)を適当な溶媒中（例えば THFおよび Et 0)、適当な塩基（例えば、 LDA t BuLi s— BuLiおよび BuLi) にて適当な温度 (例えば、—78°C力も溶媒沸点まで)でリチオイ匕し、適当な温度 (たとえば、 - 78°Cから溶媒沸点）において市販試薬あるいは公知の方法で調整した芳香族あるいはヘテロ芳香族-トリル誘導体と反応させることによって得ることができる。

[0060] 2.式（1)化合物（lb)の一般的合成法

反工程 2

[0061] [化 4]

[0062] 4 プロモー 2 メチルベンズアミド誘導体 Vは、巿販試薬である 4 プロモー 2 メチル安息香酸 IV力も反応工程 1と同様に通常のアミドィ匕の方法を用いることにより容易に得ることができる。得られた 4 プロモー 2 メチルベンズアミド誘導体 Vを単離精製後、公知の方法（芳香族アミド化： Org. Lett., 2, 1101-1104 (2000) ; Tetrahedron Lett., 42, 7155-7157 (2001))により 2—メチルー 4ーァセチルアミドベンズアミド誘導体 VIを得る。得られた 2-メチル -4-ァセチルアミドベンズアミド誘導体 VIを加水分解後、公知の方法 (還元的ァミノ化）により 2—メチルベンズアミド誘導体 VIIIを得ることができる。式（lb)で表される化合物は、反応工程 1と同様の公知の方法 (米国特許第 494216 3号明細書； Won- Jea Cho, et al, Arch. Pharm. Res., 20, 264-268 (1997) ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 41-46 (1998) ; Arch. Pharm. Res., 24, 276- 280 (2001) ; Bioorg. Med. Chem. 10, 2953-2961 (2002))を用いることより 2 メチルベンズアミド誘導体 VI IIから製造することができる。

[0063] 原料化合物の合成

本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料ィ匕合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。

[0064] 以上、本発明に係る式（1)の化合物の製造方法の一例を示した力上述の反応ェ程に示した目的化合物の単離 ·精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作を適用して行うことができる。

[0065] 本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、式（1)で表される化合物の全ての立体異性体（例えば、ェナンチォマー、ジァステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。；)）、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。

[0066] また本発明の化合物およびその医薬的に許容し得る塩には、いくつかの互変異性形態、例えばェノール及びイミン形態、ケト及びェナミン形態、並びにそれらの混合物で存在することができる。互変異性体は、溶液中で、互変異性セットの混合物として存在する。固体の形態では、通常、一方の互変異性体が優勢である。一方の互変異性体を記載することがあるが、本発明には、本発明の化合物の全ての互変異性体が含まれる。

[0067] 本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。

[0068] また、本発明に係る化合物力当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、化合物のフリー体に常法に従って変換することができる。

[0069] 本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、優れた抗腫瘍作用を有し、体内における安定性および水に対する溶解性に優れ、増殖性疾患の予防剤または治療剤 (特に治療剤）として有用である。また、本発明に係る化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、乳癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、脾臓癌、肝臓癌、子宮癌、脳癌、前立腺癌、急性白血病、および胃癌のような種々の癌などの増殖性疾患の予防剤または治療剤 (特に治療剤)として有用である。

[0070] これらの方法は、開示した本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とする力またはこのような疾患または状態に力かった患者に投与する工程を包含する。

[0071] 本発明の医薬組成物を、癌などの増殖性疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的 (静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的 (点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはタリーム)投与および吸入（口腔内または鼻スプレー)などが挙げられる。その投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、水性および非水性の経口用溶液および懸濁液、および個々の投与量に小分けするのに適応した容器に充填した非経口用溶液が挙げられる。また投与形態は、皮下移植のような調節された放出処方物を包含する種々の投与方法に適応させることもできる。

[0072] 上記の製剤は、賦形剤、滑沢剤 (コーティング剤）、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。

[0073] 例えば、賦形剤としては、デンプン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン等のデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。

[0074] コーティング剤としては、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース

、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、タルク、カルナウパロウ、パラフィン等を挙げることができる。

[0075] 結合剤としては、例えばポリビュルピロリドン、マクロゴール及び前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。

[0076] 崩壊剤としては、例えば前記賦形剤と同様の化合物及びクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げることができる。

[0077] 安定剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、タレゾールのようなフエェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を挙げることができる。

[0078] 矯味矯臭剤としては、例えば通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることがでさる。

[0079] また、液剤を製造するための溶媒としては、エタノール、フエノール、クロ口クレゾ一ル、精製水、蒸留水等を使用することができる。

[0080] 界面活性剤又は乳化剤としては、例えば、ポリソルベート 80、ステアリン酸ポリオキシル 40、ラウロマクロゴール等を挙げることができる。

[0081] 本発明の医薬組成物を、増殖性疾患の治療剤若しくは予防剤として使用する場合、本発明の化合物又はその医薬的に許容されうる塩の使用量は、症状、年齢、体重、相対的健康状態、他の投薬の存在、投与方法等により異なる。例えば、患者 (温血動物、特に人間）に対して、一般に有効な量は、有効成分 (式 (I)で表される本発明の化合物）として、経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01— 100 Omg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 0. 1— 300mgであり、一日当たりの使用量は、普通の体重の成人患者に対しては、好ましくは 1一 5000mgの範囲にある。非経口剤の場合、一日にっき体重 lkg当たり好ましくは 0. 01— 1000mg、さらに好ましくは体重 lkg当たり 1一 5000mgである。これを症状に応じて投与することが望ましい実施例

[0082] 以下本発明を実施例により更に詳しく説明するが本発明はこれら実施例に限定されるものではなヽ。なお NMR解析 ίお EOL社衡 NM— EX270 (270MHz)、 JNM GSX400 (400MHz)あるい ίお NM—A500 (500MHz)を用いて行！、NMRデータは ppm (parts per million)で表わし、サンプル溶媒からの重水素ロック信号を参照した。質量スペクトルデータ ίお EOL社 i^MS— DX303ある!/ヽ ίお MS— SXZSX102 Aを用いて、また高速液体クロマトグラフィーを備えた質量スペクトルデータは、 Wate rs社製 996— 600E勾配高速液体クロマトグラフィー付きマイクロマス（micromass社製 ZMD)を用いて得た。高速液体クロマトグラフィーの条件は、下記のいずれかを用いた。

[0083] 高谏液体クロマトグラフィーの条件 1

カラム： Combi ODS (ODS, δ μ ηι, 4. 6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL (ODS, 5 /z m, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、あるいは Inertsil C18 (ODS, δ μ ηι, 4. 6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製）移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有するァセトニトリル (B)

溶出法： 10%Bから 95%B (3. 5分）、 95%Bから 10%B (1分）、 10%Bで保持（0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出流速： 4. OmLZ分

高谏液体クロマトグラフィーの条件 2

カラム： Combi ODS (ODS, δ μ ηι, 4. 6mml. D. x50mm,和光純薬工業社製 )、 COSMOSIL (ODS, 5 /z m, 4. 6mml. D. x50mm,ナカライテスタ社製）、あるいは Inertsil C18 (ODS, δ μ ηι, 4. 6mml. D. x50mm, GLサイエンス社製））移動相： 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有する水（A)及び 0. 05%トリフルォロ酢酸を含有するァセトニトリル (B)

溶出法： 30⁰/₀Β力ら 35⁰/₀Β (0. 2分）、 35⁰/₀Β力ら 98⁰/₀Β (3. 3分）、 98⁰/₀Β力ら 30 %Β (1分）、 30%Βで保持 (0. 5分)のステップワイズな溶媒勾配溶出

流速： 4. OmLZ分

有機合成反応には市販の試薬を更に精製しないで行った。室温とは 20— 25°C程度の範囲を言う。すべての禁水性反応は窒素雰囲気下実施した。減圧下での濃縮は或ヽは溶媒留去は特に言及しな、限りロータリーエバポレータを用、て行つたものである。

[0084] 化合物の調製において、必要に応じ保護基により官能基を保護し、標的分子の保護体を調製した後、保護基は除去した。保護基の選択および脱着操作は例えば「 ureene and Wuts, "Protective Group in Organic Synthesis 弟 2版、 John Wiley & Sons 1991」」に記載の方法により実施した。

[0085] [実施例 1]

7—ジメチルァミノ— 3— (2—ピぺリジン 1ーィルフエ-ル)—2H イソキノリン 1 オン工程 A

2, N ジメチルー 5—二トロべンズアミド

[0086] [化 5]

2—メチルー 5—-トロ安息香酸 25. 0g (138mmol)に塩化チォ -ル 40mL (552m mol)を加え加熱還流下 4時間攪拌したのち、過剰の塩ィ匕チォ-ルを減圧下留去した。残った残渣を塩化メチレン 140mLに溶解し、氷冷下にて 40%メチルアミン水溶液 32mL(414mmol)を滴下後、 0°Cにて 2時間攪拌した。反応液に水 lOOmLをカロえ、塩化メチレン（500mLxl、 300mLxl)で抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した結果、 2, N -ジメチル- 5 -二ト口べンズアミド 25.6g (96%)を無色固体として得た。

[0088] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.56 (3Η, s), 3.04 (3H, d, J=4.9

3

Hz), 5.92(1H, brs), 7.40(1H, d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, dd, J = 2.2, 8. 1Hz), 8.22(1H, d, J = 2.2Hz)。

[0089] 工程 B

5—ジメチルアミノー 2, N—ジメチルベンズアミド

[0090] [化 6]

[0091] 工程 Aで調製した 2, N—ジメチルー 5—二トロべンズアミド 25.6g(138mmol)をメタノール（550mL)に溶解し、 37%ホルマリン水溶液 25mLと 10%パラジウム炭素 690 mgを加え、水素雰囲気下室温にて 1昼夜攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:1-3: 1) で精製し、 5—ジメチルァミノ— 2, N—ジメチルベンズアミド 20.7g (81%)を無色固体として得た。

[0092] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.32 (3Η, s), 2.91 (6H, s), 3.00

3

(3H, d, J=4.9Hz), 5.72(1H, brs), 6.67—6.74 (2H, m), 7.06 (1H, d, J =7.8Hz)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 193(M+H)。

[0093] 工程。

7—ジメチルァミノ— 3— (2—ピぺリジン 1ーィルフエ-ル)—2H イソキノリン 1 オン [0094] [化 7]

[0095] 工程 Bで調製した 5—ジメチルァミノ— 2, N—ジメチルベンズアミド 96.4mg(0.5m mol)を THF2mLに溶解し、氷冷下にて 1.56Mブチルリチウムへキサン溶液 1. Om L(l.56mmol)を滴下した。反応液を 0°Cにて 30分攪拌した後， 2—ピぺリジン- 1— ィルベンゾ-トリル 186.3mg(l. Ommol)をカ卩ぇ加熱還流下 1時間攪拌した。反応液を放冷したのち水を加え室温にて 1時間攪拌し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2: 1—3: 1)にて精製し、 7—ジメチルァミノ一 3— (2—ピぺリジン 1ーィルフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン 45.1 mg (26%)を黄色油状物質として得た。

[0096] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.48—1.60 (2Η, m), 1.71— 1.83

3

(4H, m), 2.85-2.97 (4H, m), 3.08 (6H, s), 6.70 (1H, d, J=l.6Hz), 7 . 11-7.18 (3H, m), 7.28—7.36(1H, m), 7.50(1H, d, J=8.9Hz), 7.59 (1H, dd, J=l.6, 7.8Hz), 7.63(1H, d, J = 3. OHz), 11.44 (1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 348(M+H)。

[0097] 以下に示す化合物（実施例 2から実施例 39)は市販または既知の-トリルを原料として用い、実施例 1工程 Cと類似の方法により合成した。

[0098] [実施例 2]

3— (2—クロ口フエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン一 1 オン [0099] [化 8]

[0100] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.56 (IH, s), 7. 19

3

(IH, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.34—7.42 (2H, m), 7.45—7.52 (3H, m), 7. 60 (IH, d, J = 3. OHz), 8.46 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 299(M+H)。

[0101] [実施例 3]

7—ジメチルァミノ— 3— (2—メトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1 オン

[0102] [化 9]

[0103] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.08 (6H, s), 3.92 (3H, s), 6.67

3

(IH, s), 7.06 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.07(1H, dd, J=l.0, 7.3Hz), 7.17( IH, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.37(1H, ddd, J=l.7, 7.3, 8.3Hz), 7.52(1 H, d, J=8.6Hz), 7.57(1H, dd, J=l.7, 7.3Hz), 7.60 (IH, d, J = 2.6Hz ), 9.44 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 295(M+H)。

[0104] [実施例 4]

7—ジメチルァミノ— 3— (2—メチルスルファユルフェ-ル）— 2H イソキノリン 1 オンベ " [一べ fi ^ HS—( / -ェ ^ ci / fH— ε— ^ ー z

[9圏第] [0Π0] °(U + W)£SZ z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

(sjq *HI)9Z ·8 ' 'ΗΖ)09 Ί-£ ' L ' (^ΖΗ ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)09

' L ' ^ 'ΗΙ)9^ Ί-Ζ£ ' L ' ^ ΉΖ)6Ζ ' L-IZ ' L '(^ΖΗ6 ·8 Ό Έ = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)

81 ' L '(^s 'ΗΙ)^Ζ ·9 '(^s 'Η9)0Ι Έ: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [6010]

[π¾] [solo] ベ " [一べ fi ^ HS ( / ェ ΰ / — ε— ^ ー ζ i m ^ [ ΟΪΟ]

⁰(H + PV) IIS z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

HI)89 ·8 '(^ΖΗ0 Έ = Γ'Ρ Ήΐ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L ' ¾ε)9

' -θε ' L ' ^ ΉΙ)ΙΖ Ί-£Ζ Ί '(^ΖΗ6 ·8 Ό Έ=Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)8Ι ' L '(^s 'ΗΙ)

S ·9 '(^s 'Η9)60 Έ '(^s 'U£)Z 'Ζ- (^maa) 9 ( lOQO 'ZH 0 S)H N-H. [9010]

[0ΐ^ ] [SOTO]

L8LW0/S00Zdr/lDd οε W 00Ζ OAV

[9Π0]

(H + PV)09S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-Ol) IS3

(ra ¾ε)ε9 Ί-99 ' L '(^ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)09 ' L 'Ηΐ)0 Ί-1£

' L ' ^ 'Ηε)εΐ Ί-01 ' L '(^ΖΗ0 ·2 = Γ'Ρ 'ΗΙ)89 ·9 ' ^ 'Η ）06 Έ '

(^S 'Η9)60 ·ε ' ^ ¾ ）οο ·ε— 6 -z-(^maa) 9 (\οαο 'ZHPVOZS)HPVN-H.

[εθ] [ πο] mrn [επο]

°(Η+ρν)εεε ^z/^ra(°P^OUI SAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) isa

(ra *HI)98 'Z-08 ' L '(^ 'U£)ZL ' ' L '(^ΖΗ6 ·8=ΓΡ 'Η

1)19 ' L '(m 'HI)99 Ί-Ζ ' L '(^ΖΗ6 ·8 Ό Έ = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)9^ ' L '(^s 'ΗΙ)Ζ

L ·9 Ή 'ΗΙ)9^ '9 '(^s 'Η9)9Ι Έ: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [ΖΠΟ

[TITO] .8.T00/S00Zdf/X3d W 00Z OAV [0117] [化 14]

[0118] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.64 (IH, s), 7. 16

3

-7.21 (IH, dd, J = 2.64, 8.58Hz) , 7.36—7.51 (4H, m), 7.57—7.60(2 H, m), 8.70(1H, brs)

EI-MS m/z 348 (M +；)。

[0119] [実施例 9]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—メトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1 オン

[0120] [化 15]

[0121] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 3.89 (3H, s), 6.72

3

(IH, s), 6.95 (IH, dd, J=2.0, 7.9Hz), 7.12—7.23 (3H, m), 7.39 (IH , t, J = 7.9Hz), 7.50(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58(1H, d, J = 2.6Hz), 8.97( IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 295(M+H)。

[0122] [実施例 10]

3— (3—クロ口フエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン一 1 オン [0123] [化 16]

[0124] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.10 (6H, s), 6.73 (IH, s), 7. 19

3

(IH, dd, J = 2.8, 8.3Hz), 7.33—7.45 (2H, m), 7.48—7.53 (2H, m), 7. 59 (IH, d, J = 2.6Hz), 7.67(1H, m), 9.09 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 299(M+H)。

[0125] [実施例 11]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0126] [化 17]

[0127] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.11 (6H, s), 6.78 (IH, s), 7.20

3

(IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.45—7.70 (4H, m), 7.79—7.87(1H, m), 7. 95 (IH, m), 9.09 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 333(M+H)。

[0128] [実施例 12]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—フルオロフェ-ル )—2H イソキノリン 1 オン

[ 糊

o(H + PV)60S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

(sjq *HI)^ ·8 '(^ΖΗ9 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)89 ' L ' (^ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)

6 Ί '(^ΖΗ6 ^,L = iⁱ'\ 'ΗΙ)Ζε ' L '(^ 'HS)IS ' -SI Ί ' 'Ul)Zl 'L '(^ΖΗ

6 ' L Ί Ί=Γ 'ΡΡ 'Ηΐ) 6 ·9 '(^s 'ΗΙ)ΙΖ ·9 '(^ΖΗ6 ·9 = Γ¾ 'UZ)0l ' '(^s '

Η9)60 Έ '(^ΖΗ6 ·9 = Γ ¾ε)9 ·Ι: (U W) g

'ZH 0 S)H N-H_T

[6θ] m

°(U + W)£SZ z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-Ol) IS3

(sjq *HI)9I ·6 ' (^ZH9 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)09 ' L ' (^ZH6 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι9

' L '(m ¾ε)Ζ 'L-L£ ' L '(^ΖΗ6 ·8 Ό Έ = Γ 'ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' L '(^ 'ΗΙ)9Ι ' L—

90 ' L '(^s 'HI)^ ·9 '(^s 'H9)0I Έ: (mdcj) g ( ΐつ αつ 'ZH 0 S)H N-H_T [OSTO]

[8ΐ^] [62 TO] .8.T00/S00Zdf/X3d W 00Z OAV [0135] [化 20]

[0136] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.10 (6H, s), 6.73 (IH, s), 7. 19

3

(IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.34(1H, t, J = 7.9Hz), 7.43—7.65 (4H, m) , 7.85 (IH, t, J=l.8Hz), 9.31 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 299, 281(M+H)。

[0137] [実施例 15]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—ェチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン

[0138] [化 21]

[0139] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.30 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.74 (2H

3

, q, J = 7.6Hz), 3.09 (6H, s) , 6.73(1H, s) , 7.19(1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.22-7.27(1H, m), 7.34—7.53 (4H, m), 7.59 (IH, d, J = 2.6Hz) , 9.05 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 293(M+H)。

[0140] [実施例 16]

7—ジメチルァミノ一 3— (3—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0141] [化 22]

[0142] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.10 (6H, s), 6.74 (IH, s), 7. 17

3

-7.21 (IH, dd, J = 2.64, 8.58Hz) , 7.48—7.58 (6H, m)

EI-MS m/z 348 (M +；)。

[0143] [実施例 17]

7—ジメチルァミノ一 3— (4—メトキシフエ-ル) 2H イソキノリン一 1 オン

[0144] [化 23]

[0145] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.08 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.63

3

(IH, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.18 (IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.48 (IH , d, J = 8.9Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.58(1H, d, J = 2.6Hz), 8.70(1H , brs)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 295(M+H)。

[0146] [実施例 18]

3— (4—クロ口フエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン一 1 オン

ベ —" [—ベ fi ^ — —( / -ェ ^ ci / fH— )— ε— ^ — z

[OS圏第] [Z 10 °(U + W)£SZ z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

1)68 ·8 '(m 'HS)S9 'Z-99 ' L '(^ΖΗ6 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)6 ' L ' Ή£)£Ζ ' L—

Zl ' L '(^s 'ΗΙ)99 ·9 '(^s 'Η9)60 Έ: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H. [TSTO]

[S2^ ] [OSTO]

^-l-^ ^ -UZ- ( / -ェ ΰ / — ) -£- ^^ /^^-

[6ΐ圏第] [6刚 °(H + PV)66S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

(sjq *HI)S6 ·8 ' 'Η9)09 ' L-ZV ' L ' (^ZH6 ·8 '8 ·Ζ = ΓΡΡ 'ΗΙ)

81 ' L '(^s 'ΗΙ)69 ·9 '(^s 'Η9)0Ι Έ: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H_T [8W0]

.8.T00/S00Zdf/X3d 8 W 00Ζ OAV [0153] [化 26]

[0154] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.11 (6H, s), 6.79 (IH, s), 7. 19

3

(IH, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.52(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58(1H, d, J = 2.6 Hz), 7.74 (4H, s), 9.06 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 333(M+H)。

[0155] [実施例 21]

7—ジメチルァミノ— 3— (4—ジメチルァミノフエ-ル)—2H イソキノリンー 1 オン

[0156] [化 27]

[0157] H-NMR(270mhz, CDCl) δ (ppm) :3.02 (6H, s), 3.07 (6H, s), 6.61 (

3

IH, s), 6.74-6.82 (2H, m), 7.18(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.43—7.5 0(3H, m), 7.57(1H, d, J = 2.6Hz), 8.66(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 308(M+H)。

[0158] [実施例 22]

7—ジメチルァミノ一 3— (4—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0159] [化 28]

[0160] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.10 (6H, s), 6.71 (IH, s), 7. 15

3

-7.20 (IH, m), 7.31—7.35 (2H, m), 7.49—7.52 (IH, d, J = 8.58Hz) , 7 .58-7.66 (3H, m)

EI-MS m/z 348 (M +；)。

[0161] [実施例 23]

7—ジメチルァミノ一 3 フラン 2—ィルー 2H イソキノリン 1 オン

[0162] [化 29]

[0163] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.53 (IH, dd, J=l.

3

6, 3.3Hz), 6.73 (IH, d, J = 3.3Hz), 6.79 (IH, s), 7. 14—7.22(1H, m) , 7.44-7.52 (2H, m), 7.57—7.62(1H, m), 9.03 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 255(M+H)。

[0164] [実施例 24]

7—ジメチルァミノ一 3 フラン 3—ィルー 2H イソキノリン 1 オン [0165] [化 30]

[0166] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.59 (IH, s), 7.68

3

-7.72(1H, m), 7. 14—7.23 (IH, m), 7.46 (IH, d, J = 8.8Hz), 7.58—7. 64 (IH, m), 7.66—7.74 (IH, m), 7.93 (IH, s), 9.28 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 255(M+H)。

[0167] [実施例 25]

7—ジメチルァミノ一 3—チォフェン 2—ィルー 2H イソキノリン 1 オン

[0168] [化 31]

[0169] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.71 (IH, s), 7. 10

3

(IH, dd, J = 3.6, 5.0Hz), 7. 17(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.32(1H, dd , J=l.0, 5.0Hz), 7.47(1H, d, J = 8.9Hz), 7.55—7.63 (2H, m), 8.63( IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 271(M+H)。

[0170] [実施例 26]

7—ジメチルァミノ一 3 ピリジン 2—ィルー 2H イソキノリン 1 オン [0171] [化 32]

[0172] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.05 (6H, s), 7.30 (IH, dd, J

6

=3.0, 8.9Hz), 7.34-7.44 (2H, m), 7.47(1H, d, J=l.3Hz), 7.65(1 H, d, J=8.6Hz), 7.93(1H, dt, J=l.6, 8.3Hz), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz ), 8.66-8.67(1H, m), 10.47(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 266(M+H)。

[0173] [実施例 27]

3— (3, 5—ジクロロフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1 オン [0174] [化 33]

[0175] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.11 (6H, s), 6.75 (IH, s), 7. 15

3

-7.24 (IH, m), 7.35—7.41 (IH, m), 7.51 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.55—7. 67 (3H, m), 9.72(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 333(M+H)。

[0176] [実施例 28]

3— (3, 5—ジメトキシフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1 オン [0177] [化 34]

[0178] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 3.87 (6H, s), 6.51

3

(IH, t, J = 2. OHz), 6.72(1H, s), 6.78 (2H, d, J = 2. OHz), 7.19(1H, dd , J = 3.0, 8.9Hz), 7.50(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58(1H, d, J = 3. OHz), 9. 25 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 333(M+H)。

[0179] [実施例 29]

3—べンゾ [1, 3]ジォキソールー 5—ィルー 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1ーォン

[0180] [化 35]

[0181] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 6.04 (2H, s), 6.60

3

(IH, s), 6.90(1H, dd, J=0.7, 7.9Hz), 7.06—7. 13 (2H, m), 7.18(1H , dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.46 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.58 (IH, d, J = 2.6Hz) , 8.90 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 309(M+H)。

[0182] [実施例 30]

7—ジメチルァミノ一 3— (3, 4, 5—トリメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オンベ " [一べ fi ^ HS ( / ェ , ^ ^ — s)— ε— ^ ー z

°(₊ν) ι;ε 'Zl£ ^zZ^ra SPV-ΙΉ

(sjq ΉΙ)Ζ£ ·8 '(^ΖΗ 9 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)29 'Z-I9 ' L ' 'Ηΐ)8 ' L ' ^ 'Η ） ε 'Z-8I ' L '(^s 'ΗΙ)

9S ·9 '(^S 'Η9)60 Έ '(^S 'HS)8S -Z-(^maa) 9 (\θαθ 'ZH 0 S)H N-H. [Ζ8Ϊ0]

[ ε^ ] [9810] ベ —" [—ベ fi ^ — HS— ^ — ( / ェ ^ — 9— cm^— s)— ε

[ISpM^] [38Ϊ0] °(H + PV)99S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

(sjq *HI)II ·6 '(^ΖΗΖ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)89 ' L ' (^ΖΗ9 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι9 ' L '(^ΖΗ9 ·8 Ί ·2 = Γ'ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' L '(^s 'HS)S8 ·9 '(^s 'ΗΙ)Ζ9 ·9 '(^s 'Η9)

96 ·ε '(^s ¾ε)06 ·ε '(^S 'Η9)οι ·ε: ( g ( ο ο 'ZHPVOZS)HPVN-H. [^8 TO]

.8.T00/S00Zdf/X3d W 00Z OAV ベ I一べ fi ^ HS ( / ェ , ^ ^ — ε)— ε— ^ ー z

[ ε圏第] [漏]

°(H + PV)I6S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

(sjq *HI)^I ·6 '(m 'ΗΙ)ΟΖ 'Z-99 ' L ' 'H

1)09 'Z-99 ' L '(m 'HS)99 ' L-LV ' L '(^ 'HS)S ' L- ' L '(^ΖΗ6 ·8 Ό Έ

= Γ'ΡΡ 'ΗΙ)6Ι ' L '(m 'HS)98 '9-OZ ·9 '(^ΖΗ8 ΌΙ=Γ'Ρ 'ΗΙ)Ζ8 '9 '(^ΖΗ8

ΌΙ=Γ 'Ρ 'HI)9S '9 '(^s 'Η9)60 Έ: (mdcj) g (\ο θ 'ZH 0 S)H N-H_T [S6T0]

[6S^ ] [26 TO]

( / -ェ - ε)— ε— ^ — ζ

[ΐ6ΐο]

^O(H + PV)80S z/ui(apoui OAT^TSOCJ SPV-ΟΊ) IS3

^ZHZ 'Ζ = ί 'Ρ 'ΗΙ)Ι9 ' L '(^ΖΗ9 ' L '9 ·ΐ=ΓΡΡ 'ΗΙ)^9 ' L '(^ΖΗ6 ·8=ΓΡ 'Η

1)09 ' L ' ^ 'HI)9S Ί- Ζ ' L ' Ή£)0Ζ Ί-£0 ' L '(^ΖΗ9 Ί=Γ 'Ρ 'ΗΙ)

69 ·9 '(^s 'Η9)60 Έ '(^s 'Η9)0Ζ 'Ζ- (^maa) 9 (\θαθ 'ZH 0 S)H N-H. [0610]

[8S^ ] [6810] .8.T00/S00Zdf/X3d W 00Ζ OAV [0195] [化 40]

[0196] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :3.03 (6H, s), 3.09 (6H, s), 6.70

3

(1H, s), 6.77(1H, dd, J=2.6, 8.3Hz), 6.85—6.89(1H, m), 6.92—6. 97(1H, m), 7.19(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.33(1H, t, J = 8.3Hz), 7. 50 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.6Hz), 8.74 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 308(M+H)。

[0197] [実施例 35]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—ピロリジン 1ーィルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0198] [化 41]

[0199] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.01—2.07 (4H, m), 3.08 (6H, s)

3

, 3.31-3.38 (4H, m), 6.59 (1H, dd, J=l.7, 7.9Hz), 6.68—6.71 (2H, m), 6.87(1H, d, J = 7.9Hz), 7. 18(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.30(1H, t, J = 7.9Hz), 7.50(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.74(1 H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 334(M+H)。

[0200] [実施例 36]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—モルホリン 4ーィルフエ-ル)—2H イソキノリン 1 オン [0201] [化 42]

[0202] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 3.20—3.28 (4H, m)

3

, 3.86-3.91 (4H, m), 6.70(1H, s), 6.95(1H, dd, J = 2. 1, 8.2Hz), 7. 07-7.15 (2H, m), 7.19(1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.37(1H, t, J = 8.2H z), 7.50(1H, d, J = 8.6Hz), 7.58(1H, d, J = 2.6Hz), 8.92(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 350(M+H)。

[0203] [実施例 37]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—ピぺリジン 1ーィルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0204] [化 43]

[0205] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :1.55—1.67 (2H, m), 1.67—1.80

3

(4H, m), 3.09 (6H, s), 3.20—3.28 (4H, m), 6.69 (IH, s), 6.79(1H, d d, J = 2. 1, 7.9Hz), 7.02(1H, d, J = 7.9Hz), 7. 10(1H, m), 7.19(1H, d d, J = 2.6, 8.9Hz), 7.33(1H, t, J = 7.9Hz), 7.49(1H, d, J = 8.9Hz), 7 .58 (IH, d, J = 2.6Hz), 8.68 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 348(M+H)。

[0206] [実施例 38]

7-ジメチルァミノ— 3— (3-[l, 3]ジォキソラン- 2-ィルフエ-ル)— 2H-イソキノリン- 1—オン [0207] [化 44]

[0208] Ή-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.09 (6H, s), 4.04—4.21 (4H, m)

3

, 5.87(1H, s), 6.75(1H, s), 7.19(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.47—7.5 4(3H, m), 7.57-7.67 (2H, m), 7.74 (IH, s), 8.78(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 337(M+H)。

[0209] [実施例 39]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—トリメチルシリルェチュルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1— オン

[0210] [化 45]

[0211] Ή-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :0.28 (9H, s), 3.19 (6H, s), 6.73

3

(IH, s), 7. 19(1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 7.35—7.60 (5H, m), 7.71(1H , m), 8.60 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 361(M+H)。

[0212] [実施例 40]

7—ジメチルァミノ— 3— [3— (3, 3—ジメチルブタ—1ーィ -ル) フエ-ル]— 2H イソキノリン— 1—オン

工程 A

3— (3, 3—ジメチルブタ—1ーィ -ル）ベンゾ-トリル [0213] [化 46]

[0214] 2 ョードベンゾ-トリル 458mg (2. Ommol)のテトラヒドロフラン溶液 6mLに、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン 1.045mL(6. Ommol)、 3, 3 ジメチルブタ—1— イン 0.739mL(6. Ommol)、ヨウ化銅（I) 76.2mg(0.4mmol)、ジクロ口ビス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 70.2mg(0. lmmol)をカ卩え、室温にて 7時間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:100— 1:50)で精製することにより、 3— (3, 3— ジメチルブタ—1ーィ -ル）ベンゾ-トリル 204.2mg (56%)を淡褐色油状物質として得た。

[0215] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.32 (9Η, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9

3

Hz), 7.53 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 7. 64-7.67(1H, m)。

[0216] 工程 B

[0217] [化 47]

[0218] 工程 Aで得られた 3—（3, 3 ジメチルブタ—1ーィ -ル）ベンゾ-トリルを用い、実施例 1工程 Cと類似の方法により合成した。

[0219] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :1.33 (9Η, s), 3.09 (6H, s), 6.72 (1H, s), 7. 18 (1H, dd, J=3.0, 8.9Hz), 7.33—7.43 (2H, m), 7.45—7. 52 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 3. OHz), 7.62—7.65 (1H, m), 8.61 (1H, br s)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 345(M+H)。

[0220] [実施例 41]

7—ジメチルァミノ— 3— (5—ジメチルアミノー 2 メチルフエ-ル) 2H イソキノリン— 1— オン

工程 A

5—ジメチルァミノ— 2 メチルベンゾニトリル

[0221] [化 48]

[0222] 5—ァミノ— 2 メチルベンゾ-トリル 1.32g(10mmol)のァセトニトリル溶液 40mL に 37%ホルマリン水溶液 7.5mL(100mmol)、酢酸 lmL、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム 1.845g(30mmol)を加え室温にて 3時間攪拌したのち、 1N水酸化ナトリウム水溶液 50mLをカ卩えた。不溶物をろ去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 20— 1： 15)で精製することにより、 5—ジメチルァミノ— 2 メチルベンゾ-トリル 954.2mg (60%)を無色固体として得た。

[0223] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.42 (3Η, s), 2.94 (6H, s), 6.83

3

(1H, dd, J = 2. 1, 5.9Hz), 6.87(1H, d, J = 2.1Hz), 7.13(1H, d, J = 5.9 Hz)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 161(M+H)。

[0224] 工程 B

7—ジメチルァミノ— 3— (5—ジメチルァミノ— 2 メチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 —オン [0225] [化 49]

[0226] 工程 Aで得られた 5—ジメチルアミノー 2 メチルベンゾ-トリルを用い、実施例 1工程

Cと類似の方法により合成した。

[0227] 'H-NMR (270MHz, CDCl) δ (ppm) :2.28 (3Η, s), 2.94 (6H, s), 3.09

3

(6H, s), 6.41 (IH, d, J=l.7Hz), 6.69—6.77 (2H, m), 7.15(1H, d, J = 8.6Hz), 7.19(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.47(1H, d, J = 8.9Hz), 7.61 (IH, d, J = 3. OHz), 8.31 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 322(M+H)。

[0228] [実施例 42]

7—ジメチルァミノ一 3— (3—ヒドロキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0229] [化 50]

[0230] 実施例 9で得られた 7—ジメチルァミノ— 3— (3—メトキシフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 359.7mg(l.22mmol)を塩化メチレン 12mLに懸濁し、三臭化ホウ素 2. 4mLをカ卩え、室温にて一昼夜攪拌した。氷浴下にてメタノールを加えたことにより生じた固体をろ取し、この固体に水を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒留去した。得られた残渣をメタノールに懸濁し、固体をろ取することにより、 7—ジメチルァミノ一 3— (3—ヒドロキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン 120.9mg (35%)を緑色固体として得た。

[0231] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.02 (6H, s), 6.74 (IH, s), 6

6

.75-6.82 (IH, m), 7.07—7.12(1H, m), 7.13—7.17(1H, m), 7.22—7 .29 (2H, m), 7.33(1H, d, J = 2.6Hz), 7.57(1H, d, J = 8.6Hz), 9.58(1 H, s), 11. 16(1H, s)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 281(M+H)。

[0232] [実施例 43]

7—ジメチルァミノ一 3— (4—ヒドロキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0233] [化 51]

[0234] 実施例 17で得られた 7—ジメチルアミノー 3— (4ーメトキシフエ-ル)—2H イソキノリン

—1 オンを原料として用い、実施例 42と同様の方法により合成した。

[0235] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.00 (6H, s), 6.68 (1H, s), 6

6

.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.30—7.35(1H , m) , 7.53 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.6Hz), 9.71 (1H, brs), 11.11 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 281(M+H)。

[0236] [実施例 44]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—ヒドロキシメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン [0237] [化 52]

実施例 38で得られた 7—ジメチルァミノ— 3— (3— [ 1 , 3]ジォキソラン 2—ィルフエ- ル)— 2H イソキノリン 1 オン 20. lmg(0.0598mmol)をアセトン ImL—水 0.1 mLの混合溶媒に懸濁し、 p—トルエンスルホン酸ピリジ-ゥム 1水和物 15. Omg(0. 0598mmol)を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。反応液にメタノール、酢酸ェチル及び塩化メチレンをカ卩ぇ生じた固体をろ取することにより、黄色固体 15.9mgを得た。

[0239] この黄色固体 7.2mgをメタノール 0.4mLに懸濁しテトラヒドロほう酸ナトリウム 1.8 mg(0.0479mmol)を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2: 1—塩化メチレン:メタノール =15: 1)で精製することにより、 7—ジメチルアミノー 3 —(3—ヒドロキシメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 5.4mg(75%)を淡黄色固体として得た。

[0240] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.02 (6H, s), 4.56 (2H, d, J =

6

5.6Hz), 5.25(1H, t, J = 5.6Hz), 6.83(1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.6, 8 .6Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.59 (1H, d, J = 8 .6Hz), 7.62(1H, d, J = 7.4Hz), 7.63—7.67(1H, m), 11.22(1H, brs) ESI (LC-MS positive mode)m/z 295(M+H)。

[0241] [実施例 45]

7—ジメチルァミノ— 3— (3—ェチュルフエ-ル)— 2H イソキノリン— 1 オン [0242] [化 53]

[0243] 実施例 39で得られた 7—ジメチルァミノ— 3— (3—トリメチルシリルェチュルフエ-ル） — 2H—イソキノリン一 1—オン 14.5mg(0.0402mmol)の THF溶液 0.8mLに 1M テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド THF溶液 0.040mL(0.040mmol)をカ卩え、氷冷下にて 10分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、その抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:2-3: 2)で精製することにより、 7—ジメチルアミノー 3—（3—ェチユルフェ-ル )—2H イソキノリン 1 オン 13.8mgを黄色固体として得た。 [0244] Ή-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.03 (6H, s), 4.27(1H, s), 6

6

.91 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.34(1H, d, J = 2.6Hz), 7 .40-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.74—7.81 (1H, m), 7.87 (1H, s), 11.31 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 289(M+H)。

[0245] [実施例 46]

7—ジメチルァミノ— 3— [3— [ (2—ジメチルアミノエチル)メチルァミノ]フエ-ル]— 2H— イソキノリン 1一才ン

工程 A

7—ジメチルァミノ— 3— [3— (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエ-ル]— 2H—イソキノリン —1—オン

[0246] [化 54]

[0247] 実施例 10で得られた 3—（3 クロ口フエ-ル )ー7—ジメチルアミノー 2H イソキノリン 1 オン 29.8mg(0. lmmol)、 2— (ジー tーブチルホスフイノ）ビフエ-ル 2.98mg (0. Olmmol)、酢酸パラジウム 1. 12mg(0.005mmol)、ナトリウム t ブトキシド 3 8.4mg(0.4mmol)のトルエン懸濁液 0.25mLに N, N—ジメチルエチレンジァミンを加え、 110°Cにて 1昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後，減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =7: 1)で精製することにより、 7—ジメチルアミノー 3— [3— (2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル] 2H イソキノリン 1 オン 25.2mg (71%)を黄色粘調液体として得た。

[0248] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.28 (6Η, s), 2.60 (2H, t, J = 5.8

3

Hz), 3.08 (6H, s), 3.21 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.55 (1H, brs), 6.63—6.71 (2H, m), 6.81 (1H, t, J=2.0Hz), 6.91 (1H, dt, J = 7.9, 0.8Hz), 7.18 ( 1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.9H z), 7.58 (1H, d, J = 3. OHz), 8.86 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 351(M+H)。

[0249] 工程 B

[0250] [化 55]

[0251] 工程 Aで得られた 7—ジメチルアミノー 3—[3—（2—ジメチルアミノエチルァミノ）フエ二ル]— 2H イソキノリン 1 オン 19.6mg(0.056mmol)のメタノール溶液 0.66m L【こ 37⁰/₀ホノレマリン水溶液 0.0182mL(0.224mmol)、酢酸（0.066mL)、シァノトリヒドロほう酸ナトリウム 17.6mg(0.28mmol)をカ卩え、室温にて 6時間攪拌した。反応終了後、溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。抽出液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール = 20： 1)で精製することにより、 7—ジメチルァミノ— 3— {3— [ (2—ジメチルアミノエチル)メチルァミノ]フエ-ル }— 2H イソキノリン 1 オン 16. lmg (79%)を黄色固体として得た。

[0252] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.32 (6Η, s), 2.53 (2H, t, J = 7.4

3

Hz), 3.03 (3H, s), 3.08 (6H, s), 3.54 (2H, d, J = 7.4Hz), 6.71 (1H, s) , 6.72-6.78 (1H, m), 6.88—6.96 (2H, m), 7. 19 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.31 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58(1H, d, J = 2.6Hz), 9.09 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 365(M+H)。

[0253] [実施例 47]

7—ジメチルァミノ— 3— [3— [メチル（2 モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]フエ-ル]— 2H—イソキノリン 1一才ン

工程 A

7—ジメチルァミノ— 3— [3— (2—モルホリン 4 ィルェチルァミノ）フエ-ル]— 2H イソキノリン 1一才ン

[0254] [化 56]

[0255] 実施例 46工程 Aと類似の方法により合成した。

[0256] ^H—NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.46 (4Η, m), 2.69 (2H, t, J = 5.

3

9Hz), 3.08 (6H, s), 3.17—3.27 (2H, m), 3.70—3.78 (4H, m), 4.54(1 H, brs), 6.67(1H, dd, J=l.7, 8.3Hz), 6.69(1H, s), 6.82(1H, t, J=l .8Hz), 6.94(1H, dt, J = 7.6, 0.8Hz), 7. 18(1H, dd, J = 3.0, 8.9Hz), 7 .27(1H, dd, J = 7.6, 8.3Hz), 7.49(1H, d, J = 8.9Hz), 7.58(1H, d, J = 3.0Hz), 8.92 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 393(M+H)。

[0257] 工程 B

[0258] [化 57]

[0259] 実施例 46工程 Bと類似の方法により合成した。

[0260] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :2.47—2.56 (4Η, m), 2.57 (2H, t

3

, J = 7.3Hz), 2.98 (3H, s), 3.03 (6H, s), 3.56 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.69 -3.74 (4H, m), 6.71 (IH, s), 6.75(1H, dd, J = 2.3, 7.9Hz), 6.89—6. 94 (2H, m), 7.19 (IH, dd, J = 2.6, 8.6Hz), 7.31 (IH, t, J = 7.9Hz), 7. 50 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.58 (IH, d, J = 2.6Hz), 9.12(1H, brs)

ESI (LC— MS positive mode)m/z 407(M+H)。

[0261] [実施例 48]

7—ジメチルァミノ— 3— [3— (メチルフエ-ルァミノ）フエ-ル]— 2H イソキノリンー 1ーォン

[0262] [化 58]

[0263] 実施例 46工程 Aと類似の反応により合成した。

[0264] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :3.08 (6Η, s), 3.38 (3H, s), 6.66

3

(IH, s), 6.97(1H, ddd, J = 0.7, 2.3, 8.3Hz), 7.03—7.21 (6H, m), 7. 28-7.37 (3H, m), 7.48 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.57(1H, d, J = 2.6Hz), 8. 68 (IH, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 370(M+H)。

[0265] [実施例 49]

3— (3—ァミノフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1 オン

[0266] [化 59]

[0267] 実施例 10で得られた 3—（3 クロ口フエ-ル )ー7—ジメチルアミノー 2H イソキノリン 1 オン 29.8mg(0. 10mmol)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル 3.5 mg(0.010mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 2.3mg(0.0025 mmol)及び 1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液 0.6mLの混合物をカロ熱還流下 1昼夜攪拌した。反応液を室温まで放冷し、これに 1N塩酸を加え、 5分間攪拌した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下溶媒留去することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =50: 1—30: 1)で精製することにより、 3— (3—ァミノフエ-ル)一 7—ジメチルァミノ一 2H イソキノリン 1 オン 22. 3mg (80%)を黄色固体として得た。

[0268] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.04 (6H, s), 6.76 (1H, d, J =

6

7.9Hz), 7.14 (2H, brs), 7.20—7.28 (2H, m), 7.32—7.43 (4H, m), 7.6 8(1H, d, J = 8.9Hz), 9.48 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 280(M+H)。

[0269] [実施例 50]

6—ジメチルァミノ— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンの合成

工程 A

4 ブロモ—2, N, N—トリメチルベンズアミドの調製

[0270] [化 60]

[0271] 4ーブロモー 2 メチル安息香酸 1.075g(5. Ommol)の塩化メチレン 10mL懸濁液に、 1— (3—ジメチルァミノプロピル)— 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩 1.054g(5.5 mmol)、 DMAP61. lmg(0.5mmol)と 2. OMジメチルァミン THF溶液 2.75mL( 5.5mmol)を氷冷下にて加え、室温下 1昼夜攪拌した。反応溶液に水と酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。有機層を濃縮後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:3-1: 2)で精製することにより、 4 ブロモ—2, N, N トリメチルベンズアミド 980mg(81%)を無色油状物質として得た。

[0272] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.27 (3Η, s), 2.83 (3H, s), 3. 18

3

(3H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.33—7.39 (2H, m)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 242(M+H)。

[0273] 工程 B

4ーァセチルァミノ— 2, N, N—トリメチルベンズアミドの調製

[0274] [化 61]

[0275] 工程 Aで得られた 4 ブロモ—2, N, N—トリメチルベンズアミド 694mg(2.87mm ol)の 1, 4 ジォキサン溶液 2.9mLに、ァセトアミド 203.2mg(3.44mmol)、 9, 9 —ジメチルー 4, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン 24.9mg(0.043mmol) 、炭酸セシウム 1.40g(4.30mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 13. lmg(0.0143mmol)をカ卩え、 100°Cにて 1昼夜攪拌した。反応終了後不溶物を濾去し、濾液を濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール =40 :1—25:1)で精製することにより、 4ーァセチルアミノー 2, N, N トリメチルベンズアミド 580.3mg (92%)を淡黄色粘性油状物質として得た。

[0276] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.17(3Η, s), 2.25 (3Η, s), 2.83

3

(3H, s), 3. 12(3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.24—7.31 (2H, m), 7 .57(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 221(M+H)。

[0277] 工程 C

4 アミノー 2, N, N—トリメチルベンズアミドの調製 [0278] [化 62]

[0279] 工程 Bで得られた 4—ァセチルァミノ— 2, N, N トリメチルベンズアミド 155. 5mg ( 0. 706mmol)のエタノール溶液 5mLに、 1N塩酸 5mLをカ卩え、 100°Cにて 11時間攪拌した。反応溶液を濃縮し得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、濃縮することにより、 4 アミノー 2, N, N—トリメチルベンズアミド 95. 7mg (76%)を無色固体として得た。

[0280] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 21 (3Η, s) , 2. 86 (3H, brs) , 3. 1

3

0 (3H, brs) , 3. 70 (2H, brs) , 6. 47—6. 52 (2H, m) , 6. 96 (1H, d, J = 6. 8H z)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 179 (M+H)。

[0281] 工程 D

4ージメチルアミノー 2, N, N—トリメチルベンズアミドの調製

[0282] [化 63]

[0283] 工程 Cで得られた 4ーァミノ— 2, N, N トリメチルベンズアミド 41. 9mg (0. 235m mol)のメタノール溶液に、 37%ホルマリン水溶液 0. 15mLと 10%パラジウム炭素 1 Omgを加え、水素雰囲気下室温にて 1昼夜攪拌した。不溶物を濾去し濾液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 2-2 : 3)で精製することにより、 4ージメチルァミノ— 2, N, N—トリメチルベンズアミド 40. 3 mg (83%)を無色油状物質として得た。

[0284] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 26 (3Η, s) , 2. 89 (3H, brs) , 2. 9 6 (6H, s) , 3. 10 (3H, brs) , 6. 45—6. 57 (2H, m) , 7. 05 (1H, d, J = 8. 1Hz)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 207 (M+H)。

[0285] 工程 E

6—ジメチルァミノ— 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンの調製

[0286] [化 64]

[0287] 工程 Dで得られた 4—ジメチルァミノ— 2, N, N—トリメチルベンズアミドの THF溶液 2 mLに 1. 47M tーブチノレリチウムペンタン溶液 0. 27mL (0. 391 mmol) をー7 8。Cにてカロ免、そのまま 30分枠した。これにべンゾニトリノレ 0. 040mL (0. 391mm ol)を加え、 78°Cで 1時間、室温に昇温して 2時間攪拌した。水をカ卩えさらに 1時間攪拌した後、反応液を酢酸ェチルで抽出した。その抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、溶液に酢酸ェチルを加え、減圧下塩化メチレンを留去することにより生じた固体を濾取することにより、 6—ジメチルァミノ一 3—フエ-ルー 2H-イソキノリン一 1ーオン 31. 2mg (6 1%)を無色固体として得た。

[0288] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 3. 11 (6Η, s) , 6. 62—6. 65 (2H, m)

3

, 6. 91 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 9Hz) , 7. 40—7. 54 (3H, m) , 7. 62—7. 67 (2H, m) , 8. 24 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 79 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 265 (M+H)。

[0289] [実施例 51]

7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン工程 A

5—クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミド [0290] [化 65]

[0291] 5 クロロー 2 メチル安息香酸 25.0g(147mmol)に塩化チォ -ル 42.8mL(586 mmol)を加え加熱還流下 1.5時間攪拌した後、過剰の塩ィ匕チォ-ルを減圧下留去した。残った残渣を塩化メチレン 140mLに溶解し、氷冷下にて 40%メチルァミン水溶液 34.2mL(440mmol)を滴下後 0°Cにて 1昼夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:3— 3 :2)で精製し、 5 クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミド 24.2g(90%) を無色固体として得た。

[0292] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2.40 (3Η, s), 2.99 (3H, d, J=4.6

3

Hz), 5.77(1H, brs), 7. 15(1H, d, J = 8.3Hz), 7.27(1H, dd, J = 2.3, 8. 3Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.3Hz)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 184(M+H)。

[0293] 工程 B

7 クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル）— 2H イソキノリン 1 オン [0294] [化 66]

1.8Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液 45.3mL(81.6mmol)を THF68 mLで希釈し、これに工程 Aで調製した 5 クロ口— 2, N—ジメチルベンズアミド 5. Og (27.2mmol)の THF溶液 28mLを 78°Cにて滴下した。これにさらに 2—トリフルォロメチルベンゾ-トリル 4.65g(27.2mmol)の THF溶液 28mLをカ卩え、— 78°Cにて 2. 5時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えたのち酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して生じた固体をろ取することにより 7 クロ口— 3— (2 トリフルォロメチルフエ-ル)— 2H イソキノリン 1 オン 6. 87g (78%)を無色固体として得た

[0296] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 6. 49 (1Η, s) , 7. 33—7. 72 (5H, m)

3

, 7. 81-7. 84 (1H, d, J = 7. 26Hz) , 8. 32—8. 33 (1H, d, J= l. 65Hz) , 9. 1 8 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode) m/z 324 (M+H)。

[0297] 工程 C

7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0298] [化 67]

[0299] 工程 Bで調製した 7 クロ口— 3— (2—トリフルォロメチルフエ-ル)—2H イソキノリン 1 オン 2. 50g (7. 72mmol)、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ-ル 64. 9 mg (0. 185mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム 70. 7mg (0. 077 2mmol)の混合物に 1Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミド THF溶液 21mL (21m mol)を加え、加熱還流下 1昼夜攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、 1N塩酸 63 mLをカ卩ぇ 5分間攪拌した後、 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 8mLで中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 : 1— 6 : 1)で精製することにより、 7 アミノー 3— (2 トリフルォロメチルフエ -ル) 2H イソキノリン 1 オン 2. 14g (91%)を茶色固体として得た。

[0300] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :4. 00 (2Η, brs) , 6. 43 (1H, s) , 7. 0 7(1H, dd, J = 2.5, 8.3Hz), 7.40(1H, d, J = 8.3Hz), 7.50—7.69 (4H, m ), 7.76-7.83 (1H, m), 8.63 (1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 305(M+H)。

[0301] [実施例 52]

7 アミノー 3 フエ二ルー 2H イソキノリン 1 オン

工程 A

7 クロ口一 3—フエニノレー 2H イソキノリン 1一才ン

[0302] [化 68]

[0303] 実施例 51工程 Bと類似の方法により合成した。

[0304] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :6.74 (1Η, S), 7.26—7.56 (4H, m

3

), 7.61-7.66 (3H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.3Hz), 9.02(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 256(M+H)。

[0305] 工程 B

7 アミノー 3 フエ二ルー 2H イソキノリン 1 オン

[0306] [化 69]

[0307] 工程 Aで得られた 7 クロ口— 3—フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オンを用い、実施例

51工程 Cと類似の方法により合成した。

[0308] ^H—NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :5.57 (2H, brs), 6.75(1H, s),

6

7.01 (1H, dd, J = 2.7, 8.1Hz), 7.28—7.49 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8. 9Hz), 11.10(1H, brs)

EI (positive mode)m/ z 236(M + )。

[0309] [実施例 53]

7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン工程 A

7 クロ口一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0310] [化 70]

[0311] 実施例 51工程 Bと類似の方法により合成した。

[0312] 'H-NMR (270MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :6.72(1H, s), 7.51—7.56 (2H

6

, m), 7.59-7.70 (2H, m), 7.78 (IH, s), 7.79 (IH, s), 8. 15(1H, s), 11 .81 (IH, s)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 340(M+H)。

[0313] 工程 B

7—ァミノ一 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル)一 2H イソキノリン 1 オン [0314] [化 71]

[0315] 工程 Aで得られた 7 クロ口— 3— (2—トリフルォロメトキシフエ-ル）— 2H イソキノリン

—1 オンを用い、実施例 51工程 Cと類似の方法により合成した。

[0316] 'H-NMR (270MHz, CDCl ) δ (ppm) :4.03 (2Η, brs), 6.62(1H, s), 7.0

3

7(1H, dd, J = 2.5, 8.4Hz), 7.35—7.52 (4H, m), 7.58(1H, dd, J = 2.0, 7. 3Hz), 7. 66(1H, d, J = 2. 3Hz), 8. 80(1H, brs)

ESI (LC-MS positive mode)m/z 321 (M+H),

[0317] [実施例 54]

7—メチルァミノ一 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン

[0318] [化 72]

[0319] 実施例 52工程 Bで得られた 7 アミノー 3 フエ-ルー 2H イソキノリン 1 オン 65 mg(0. 275mmol)のメタノール溶液 5mLに、 37%ホルマリン水溶液 22mgを加え、さらに 10%パラジウム炭素 30mgを加え、水素雰囲気下で 4時間攪拌した。 37%ホルマリン水溶液をさらに 88mg追加し、一昼夜攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール =49: 1)で精製することにより、 7 メチルアミノー 3 フエ-ルー 2H— イソキノリン 1 オン 3mg (4%)を無色固体として得た。

[0320] 'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ (ppm) :2. 97 (3Η, s), 4. 08 (1H, brs), 6. 7

3

1(1H, s), 7. 01 (1H, dd, J = 2. 7, 8. 6Hz), 7. 37—7. 52 (5H, m), 7. 61(2 H, d, J=8. 6Hz), 8. 87(1H, brs)

EI (positive mode) / z 250(M + )。

[実施例 B— 1]

[試験例 1]

[細胞増殖阻害活性の測定]

本発明の化合物群の代表例に関して、細胞増殖阻害活性を測定した。

[0321] 癌細胞増殖阻害活性は、株式会社同仁化学研究所製 Cell Counting Kit-8を用いて測定した。 American Type Culture Collection (米国バージニア州）より入手したヒト大腸癌細胞株 HCT116を 96穴培養プレートの 1ゥエルにつき、 2000個ずつまき込み、所定の濃度の化合物を添加後 4日間 37°C、 5%CO環境下で培養した。培養 4日

2

目に Cell Counting Kit- 8の溶液を添カ卩し、キット添付のプロトコールに準じて吸光度（測定波長 450應、参照波長 615應)を測定し、 50%増殖阻害濃度 (IC50)を算出した。結果を表 2に示す。

[表 2] 化合物番号細胞增殖阻害活性（HCT1 16) 50(μΜ)

9 0.013

28 0.0089

6 0.015

7 0.001

8 0.0035

32 0.001 1

33 0.0091

34 0.012

Claims

[式中、 NR ²は、イソキノロン環の 6位または 7位に結合し；

1-8

2-7 2-7

1-8 1-6

2-7

2-7 1-8 1-6

ァリール基、ヘテロァリール基および SiR¹⁵R¹⁶R¹⁷から選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい）、ハロゲン原子、水酸基、ァリール基、ヘテロァリール基、シァノ基、アミノ基（当該アミノ基は、 OR¹¹または NR¹²R¹³で置換されていてもよい C アルキル基、ァリール基、ァリール C アルキル基およびへテロァリ

1-8 1-6

、ァリール基、ヘテロァリール基、 OR^u NR¹²R¹³およびハロゲン原子力、ら選択される 1またはそれ以上の基により置換されていてもよい）、ァリールォキシ基、ヘテロァリールォキシ基、 B群力も選択される 1またはそれ以上の基により置換されていてもよい 4一 7員へテロ環基および C アルキレンジォキシ基カもなり；ここで、

1-6

R^U、 R¹²、 R¹³および R"は、独立に、水素原子、 C アルキル基（当該アルキル基は

1-8

1-8 1-6

、C アルコキシ C アルキル基、 C アルキルアミノ C アルキル基およびジ C アル

1-6 1-6

1-8

1-6

1-6 1-6

置換基で置換されて、てもよ、）からなる]

で表される化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[2] 基 NR ²力イソキノロン環 7位に結合する、請求項 1に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[3] 基 NR ²力ジ C アルキルアミノ基または C アルキルアミノ基である、請求項 1

1-8 1-8

または 2に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[4] 基 NR ²力ジ C アルキルアミノ基である、請求項 1一 3のいずれか 1項に記載

1-8

の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[5] 基 NR ²力ジメチルァミノ基である、請求項 1一 4の、ずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[6] X力 A群力も選択される 1またはそれ以上の置換基により置換されていてもよいフェニル基である、請求項 1一 5のいずれ力 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[7] A群が、 1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキル基、

1-8

C アルキルチオ基、ジ C アルキルアミノ基、 4一 7員へテロ環基、 C アルケニル基

1-6 1-6 2-7

、C アルキニル基、 C アルコキシ基（当該アルコキシ基は 1またはそれ以上のハロ

2-7 1-6

ゲン原子で置換されてヽてもよヽ）および水酸基カゝらなる、請求項 1一 6のヽずれか 1 項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[8] A群が、水素原子、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、メチルチオ基、メトキシ基、クロ口基、ビニル基、ェチニル基、ジメチルァミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、又はピロリジ -ル基からなる、請求項 1一 7のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩。

[9] 請求項 1一 8のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする医薬組成物。

[10] 請求項 1一 8のいずれか 1項に記載の化合物またはそのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容されうる塩を有効成分とする悪性腫瘍の治療剤および予防剤。

[11] 悪性腫瘍が固形癌である請求項 10に記載の治療剤および予防剤。