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WO2005075421A1 - ビシクロエステル誘導体 - Google Patents

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WO2005075421A1
WO2005075421A1 PCT/JP2005/001377 JP2005001377W WO2005075421A1 WO 2005075421 A1 WO2005075421 A1 WO 2005075421A1 JP 2005001377 W JP2005001377 W JP 2005001377W WO 2005075421 A1 WO2005075421 A1 WO 2005075421A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
optionally substituted
acetyl
carbo
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/001377
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Kohei Ohata
Kazuya Yokota
Koji Murakami
Toshiyuki Matsui
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to JP2005517671A priority patent/JP3954626B2/ja
Priority to AU2005210285A priority patent/AU2005210285B2/en
Priority to ES05704327T priority patent/ES2375625T3/es
Priority to SI200531480T priority patent/SI1712547T1/sl
Priority to EP05704327A priority patent/EP1712547B1/en
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a bicycloester derivative having dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) inhibitory activity and useful for the prevention and / or treatment of diseases involving DPP-IV such as type II diabetes, Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • Dipeptidyl peptidase IV (EC 3.4.14.5, hereinafter referred to as DPP-IV or CD26) is derived from a polypeptide chain having proline or alanine second from the N terminus, from Xaa-Pro or Xaa-Ala ( Xaa represents an arbitrary amino acid) and is a kind of serine protease that specifically hydrolyzes the dipeptide represented by C-terminal.
  • glucagon-like peptide-1 As one of the functions of DPP-IV in vivo, glucagon-like peptide-1 (hereinafter,
  • GLP-1 is inactivated by hydrolyzing a dipeptide of His-Ala at the N-terminus of GLP-1) (Non-patent Document 1).
  • the inactive GLP-1 inactivated by DPP-IV is thought to antagonize the GLP-1 receptor, further reducing the physiological effects of GLP-1.
  • Non-patent document 2 GLP-1 is a peptide hormone secreted by L-cells, which are endocrine cells mainly present in the small intestinal intestinal epithelium, and acts on ⁇ -cells in the splenic islets of spleen in a glucose concentration-dependent manner to release insulin.
  • Non-patent Documents 3 and 4 It is known that blood glucose is lowered by promoting the above (Non-patent Documents 3 and 4). GLP-1 is an essential factor for the maintenance of ⁇ -cells because it promotes insulin biosynthesis and promotes ⁇ -cell proliferation (Non-patent Documents 5 and 6). Furthermore, GLP-1 has been reported to enhance the utilization of sugar in peripheral tissues, and to suppress feeding by GLP-1 intracerebroventricularly and to suppress gastrointestinal motility (Non-patent Documents 7 to 10).
  • a substance that inhibits the enzyme activity of DPP-IV enhances the action of GLP-1 by suppressing the degradation of endogenous GLP-1 by its inhibitory action, and as a result, enhances insulin secretion and increases sugar secretion. It is believed that metabolism can be improved. So DPP-IV inhibitors are useful for diabetes, especially It is expected to be a preventive and / or therapeutic agent for type II diabetes (Non-Patent Documents 11 and 12). It is also expected to have an effect on prevention and / or treatment in other diseases that are caused or exacerbated by a decrease in glucose metabolism (for example, diabetic complications, hyperinsulinemia, hyperglycemia, abnormal lipid metabolism, obesity, etc.). Yes.
  • DPP-IV is involved in immune responses.
  • An inhibitor of DPP-IV or an antibody thereof suppresses T cell proliferation due to antigen stimulation (Non-patent Document 15).
  • the expression of DPP-IV in T cells is increased by antigen stimulation (Non-patent Document 16).
  • DPP-IV is involved in T cell functions such as cytodynamic in-production (Non-patent Document 17).
  • DPP-IV binds to adenosine deaminase (ADA) on the surface of T cells (Non-patent Document 18).
  • DPP-IV activity is increased in patients with benign prostatic hyperplasia and prostate tissue homogenate (Non-patent Document 20).
  • DPP-IV present in the pulmonary endothelium acts as an adhesion molecule for rat metastatic breast cancer and prostate cancer (Non-patent Document 21).
  • DPP-IV activator can be expected as an agent for increasing white blood cell count and / or treating infectious diseases.
  • DPP-IV inhibitors are expected to be preventive and / or therapeutic agents for diabetes (especially type II diabetes) and / or other diseases involving DPP-IV other than diabetic complications.
  • diabetes especially type II diabetes
  • DPP-IV other than diabetic complications AIDS based on HIV-1 infection, rejection in organ's tissue transplantation , Multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, inflammation, allergy, osteoporosis, psoriasis and flat moss, benign prostatic hypertrophy, breast cancer and prostate cancer lung metastasis suppression, hypertension, diuresis, bone marrow suppression, white blood cell count increase, and infection It is considered useful as a drug used in
  • DPP-IV inhibitors disclosed so far are superior DPPs that are not satisfactory in DPP-IV inhibitory activity, DPP-IV selectivity, stability, toxicity, and pharmacokinetics. There is a constant need for -IV inhibitors.
  • Non-patent literature 1 American Journal of Physiology, 271 ⁇ , E458—E464 (1996)
  • Non-patent literature 2 European Journal of Pharmacology, 318–429, 435 (1996)
  • Non-patent literature 3 European Journal Clinical Investigation ⁇ 22 ⁇ , 154 (1992)
  • Non-patent literature 4 Lancet ⁇ 2 ⁇ , 1300 (1987)
  • Non-Patent Document 5 Endocrinology, 42 ⁇ , 856 (1992)
  • Non-Patent Document 6 Diabetologia ⁇ 42 ⁇ , 856 (1999)
  • Non-Patent Document 7 Endocrinology ⁇ 135 ⁇ , p. 2070 (1994)
  • Non-Patent Document 8 Diabetologia ⁇ 37 ⁇ , 1163 (1994)
  • Non-Patent Document 9 Digestion, 54 ⁇ , 392 (1993)
  • Non-Patent Document 10 Dig. Dis. Sci., 43 ⁇ , p. 1113 (1998)
  • Non-Patent Document 11 Diabetes ⁇ 47 ⁇ , 1663—1670 (1998)
  • Non-Patent Document 12 Diabetologia, 42 ⁇ , 1324–1331 (1999)
  • Non-Patent Document 13 Journal of Immunology 149 ⁇ , 3073 (1992)
  • Non-Patent Document 15 Biological Chemistry, 305 (1991)
  • Non-patent literature 16 Scandinavian Journal of Immunology, 33 ⁇ , 737 pages (1991)
  • Non-patent literature 17 Scandinavian Journal of Immunology, 29 ⁇ , 127 pages (1989)
  • Non-patent literature 18 Science 261 ⁇ , 466 pages (1993) )
  • Non-patent literature 19 Journal of Cellular Physiology, 151 ⁇ , 378 (1992)
  • Non-patent literature 20 European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry ⁇ 3
  • Patent Document 21 Journal of Cellular Physiology, 121 ⁇ , p. 1423 (1993)
  • Patent Document 1 WO 03/015775
  • Nonfret
  • Patent Document 2 WO 03/017936 Pamphlet
  • Patent Document 3 WO 03/080633 Nonfret
  • Patent Document 4 WO 95/15309 Pamphlet
  • Patent Document 5 WO 98/19998 Nonfret
  • Patent Document 6 WO 00/34241 Pamphlet
  • Patent Document 7 WO 02/14271 Nonfret
  • Patent Document 8 WO 02/30890 Pamphlet
  • Patent Document 9 WO 02/38541 Pamphlet
  • Patent Document 10 WO 03/002553 Pamphlet
  • Patent Document 11 US 02/0193390
  • Patent Document 12 WO 02/062764 Pamphlet
  • Patent Document 13 WO 03/004496 Pamphlet
  • Patent Document 14 WO 03/000180 Pamphlet
  • Patent Document 15 WO 03/004498 Pamphlet
  • Patent Document 16 US 02/0193390
  • Patent Document 17 WO 02/38541 Pamphlet
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition containing a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a preventive and / or therapeutic agent for diabetes and its complications, or DPP-IV is involved. It is to provide a preventive and / or therapeutic agent for a disease.
  • the present invention provides a novel bicycloester derivative having excellent DPP-IV inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides:
  • R 1 is an optionally substituted C 1 C alkyl group, an optionally substituted C 1 C cycloalkyl group, a tetrahydrobiral group, and optionally substituted.
  • Arylene group, optionally substituted arylethyl group, optionally substituted aromatic hydrocarbon, substituted, may be aromatic heterocycle or substituted, may be aliphatic Showing the terror ring,
  • X represents CH, CHF, CF, CHOH, S or O;
  • n 1, 2, or 3.
  • R 1 is an optionally substituted C 1 C alkyl group, an optionally substituted C 1 C cycloalkyl group, a tetrahydrobiral group, and optionally substituted.
  • Arylene group, optionally substituted arylethyl group, optionally substituted aromatic hydrocarbon, substituted, may be aromatic heterocycle or substituted, may be aliphatic Showing the terror ring,
  • X represents CH, CHF, CF, CHOH, S or O;
  • n 1, 2 or 3
  • P 1 represents an amino group-protecting group.
  • a pharmaceutical comprising the bicycloester derivative according to 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a DPP-IV inhibitor comprising the bicycloester derivative according to 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a therapeutic agent for a disease involving DPP-IV characterized by comprising the bicycloester derivative according to 1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • the optionally substituted C-1C alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1C alkoxy group, an optionally substituted aryloxy group, a C1C alkyl group.
  • Carbon group, C-C alkoxycarbonyl group, C-C alkylthio group, amino group, mono- or disubstituted C-C alkylamino group, 1 to 3 May contain telo atom 4 1 9-membered cyclic amino group, formylamino group, C
  • Killsulfo-lumino group and may be substituted or optionally have 1 to 5 substituents selected from arylsulfo-lumino group, etc.
  • Cyclopropylmethyl group, ethyl group, propyl group, 1 methylethyl group, 1 methylpropyl group, 2-methylpropyl group, 1 ethylpropyl group, 2-ethylpropyl group, butyl group, tbutyl group, and hexyl group means.
  • the C 1 C cycloalkyl group which may be substituted is a halogen atom, hydroxyl
  • 6 1 may contain 3 heteroatoms 4 1 9 membered cyclic amino group, formylamino group, C
  • Chloropropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cyclohexyl group Chloropropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and cyclohexyl group.
  • the aryl group may be substituted with a halogen atom! / ⁇ C 1 C alkyl group, hydroxyl group, cyano group, nitro group, optionally substituted C
  • V may also be selected from arylylsulfo-lumino groups, etc. 1 to 15 substituents selected! / ⁇ may also be arylmethyl groups (phenylmethyl, naphthylmethyl, pyridylmethyl, quinolylmethyl) Group, and indolylmethyl group).
  • the arylethyl group may be substituted with a halogen atom! / ⁇ C 1 C alkyl group, hydroxyl group, cyano group, nitro group, optionally substituted C
  • V may also be an arylsulfo-lumino group, etc. selected 1 15 having 5 substituents! / 2-naphthylethyl group and the like.
  • the aromatic hydrocarbon is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C 1 C alkoxy group, a C 1
  • 6 1 may contain 3 heteroatoms 4 1 9-membered cyclic amino group, formylamino group, C 1 C alkylcarbo-amino group, C
  • Lumino group and the like A means selected aromatic hydrocarbon (such as a benzene ring, a naphthalene ring, and an anthracene ring) optionally having 15 substituents.
  • the aromatic heterocyclic ring may be a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a C1C alkoxy group, a C1C alkylthio group, an amino group, or a mono group. Also,
  • 6 1 may contain 3 heteroatoms 4 1 9 membered cyclic amino group, formylamino group, C carbo-lamino group, C
  • a force such as a ruamino group 1 1 1 5 Aromatic hetero ring optionally having 5 substituents (1 1 3 3 atoms arbitrarily selected from nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) 5-membered or 6-membered aromatic monocyclic heterocycle containing a telo atom, or 9-membered or 10-membered aromatic condensed heterocycle such as a pyridine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, triazine ring, quinoline ring, naphthyridin ring , Quinazoline ring, atalidine ring, pyrrole ring, furan ring, thiophene ring, imidazole Ring, pyrazole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, indole ring, benzofuran ring, benzothiazole ring, benzimidazole ring, and benzoxazole ring.
  • Substituted !, or an aliphatic heterocycle is a halogen atom, substituted !, may! /, A C 1 C alkyl group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, C optionally substituted
  • 6 1 3 may contain 3 heteroatoms 4 1 9 9-membered cyclic amino group, formylamino group, C alkylcarbo-lamino group,
  • an aliphatic heterocyclic ring optionally having 1 to 5 substituents selected from an optionally substituted arylosulfo-lumino group (any of nitrogen, oxygen and sulfur atoms). Selected from 1 to 3 containing 3 heteroatoms 4 to 7 7-membered aliphatic monocyclic heterocycles, or 9- or 10-membered aliphatic condensed heterocycles such as azetidine ring, pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, A piperidine ring, a morpholine ring, a pi and a perazine ring, etc.).
  • 1 1 C alkoxy group means halogen atom, hydroxyl group, 6
  • Ciano group C-C alkoxy group, C-C alkylthio group, amino group, mono or
  • 6 may contain 1 to 3 heteroatoms 4 1 to 9 membered cyclic amino group, formylamino group, C 1 C alkylcarbolumino group, C 1 C
  • the protecting group for amino group is t-butoxycarbol group, benzyloxycarboro group, aryloxycarboro group, methoxycarboro group, ethoxycarboro group, 2,2,2-trichlorodiethyl ethoxy
  • a carbo group, a trifluoroacetyl group, a acetyl group, a benzyl group, and a 2,4,6-trimethoxybenzyl group are meant.
  • the nitrogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Preferred compounds of the present invention include (2S, 4S) — 1— [[N— (4 ethoxycarbo-bicyclo [2.2.2] oct-1yl) amino] acetyl] 4-fluoropyrrolidine 2 carbo-tolyl,
  • the compound of the present invention is a novel compound having excellent DPP-IV inhibitory activity. And / or a preventive and / or therapeutic agent for the complications or a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease involving DPP-IV.
  • FIG. 1 is a graph showing the measurement results of Test Example 3.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, or acetic acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid Malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, salicylic acid, stearic acid, palmitic acid, and salts with organic acids such as trifluoroacetic acid, sodium salt, potassium salt, calcium Metal salts such as salts, magnesium salts, aluminum salts, and zinc salts; ammonium salts such as ammonium salts and tetramethylammonium salts; organic amine salts such as morpholine and piperidine; and glycine, Examples include addition salts with amino acids such as lysine, arginine, ferulanine and
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof may include a plurality of optical isomers based on one or more asymmetric centers. It includes optical isomers or diastereoisomers, including deviations, and also mixtures or racemates showing any ratio thereof.
  • the arrangement thereof may be Z or E, and any ratio thereof. Mixtures exhibiting are also included in the present invention.
  • some of the compounds of the present invention represented by the above general formula (1) or salts thereof may have tautomers and rotational isomers. A mixture exhibiting a ratio of
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof includes deviations such as an intramolecular salt, an adduct, a solvate or a hydrate thereof.
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof can be used alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable adjuvants as a pharmaceutical composition, and is pharmaceutically acceptable.
  • Carriers, excipients eg starch, lactose, calcium phosphate, or carbonate
  • Lubricants eg, magnesium stearate, calcium stearate, or stearic acid
  • binders eg, starch, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, gum arabic, polybulurpyrrolidone, or alginic acid).
  • Disintegrating agents for example, talc or carboxymethylcellulose calcium
  • diluents for example, physiological saline, glucose, mannitol, aqueous solutions such as ratatoses
  • the dosage is the kind of the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof, the administration method
  • the compound of the present invention represented by the above general formula (1) or a salt thereof can be used in combination with a therapeutic agent for diabetes other than one or more DPP-IV inhibitors if necessary.
  • a therapeutic agent for diabetes other than one or more DPP-IV inhibitors if necessary.
  • the diabetes therapeutic agent used in combination with the compound of the present invention or a salt thereof include insulin and derivatives thereof, GLP-1 and derivatives thereof, and other oral diabetes therapeutic agents.
  • Oral diabetes treatment agents include sulfo-lurea diabetes treatment agents, non-sulfo-urea insulin secretion promoters, biguanide diabetes treatment agents, ⁇ -glycosidase inhibitors, gnorecagon antagonists, GLP-1 Gust, PPARagost, ⁇ 3agost, SGLT inhibitor, PKC inhibitor, glucagon synthase kinase-3 (GSK-3) inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B) Inhibitors, potassium channel openers, insulin sensitizers, glucose uptake regulators, lipid metabolizers, appetite suppressants and the like.
  • GLP-1 and derivatives thereof include betatropin or ⁇ -2211
  • sulfo-urea diabetes therapeutic agents include tolptamide, darribenclamide, gliclazide, glimepiride, or dalipizide.
  • Non-sulfonylurea insulin secretion promoters include nateglinide, repaglinide, mitiglinide, or JTT-608, and biguanide diabetes treatment agents include metformin, which inhibits a-glycosidase
  • agents include voglibose or miglitol
  • PPAR agonists include troglitazone, rosiglitazone, pi-glitazone, siglitazone, KRP-297 (MK-767), Isaglitazone, GI-262570, JTT-501 and the like.
  • ⁇ 3 agonist include AJ-9677, YM-178, and ⁇ -5984.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by various synthetic methods.
  • Compound of the present invention is
  • (1) can be isolated and purified by ordinary separation means (eg extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.).
  • ordinary separation means eg extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc.
  • various salts can be produced by a usual method or a method equivalent thereto (for example, neutralization).
  • X is the same as above, and a haloacetic acid derivative represented by the general formula (1) (wherein and n and X are the same as described above).
  • This reaction is performed in the presence or absence of a base.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropyl ether Min, N, N, N, N-tetramethylethylenediamine, diazabicyclo [5.4.0] —7-undecene, diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, phosphazene base or pentaisopropyl
  • An organic base such as guagin can be exemplified.
  • phase transfer catalysts or inorganic salts such as potassium, potassium bromide, potassium iodide, cesium bromide and cesium iodide.
  • solvent used in this reaction examples include inert solvents that do not participate in the reaction, such as acetone, ethanol, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like are used.
  • the reaction proceeds smoothly at 0-150 ° C.
  • a bicycloamine derivative represented by the general formula (5) (wherein P 2 represents a protecting group for a carboxyl group and n is the same as above) is converted into a general formula (4) (wherein X and A haloacetic acid derivative represented by the formula (6) (wherein Y 1 is the same as above) is reacted. n and X are the same as above)
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N, N, N—tetramethylethylenediamine, diazabicyclo [5. 4. 0] — 7-undecene, diazabicyclo [4. 3.
  • nonene phosphazene base or pentaisopropylguanidine
  • An organic base such as When using a catalyst for this reaction, tetrabutyla Mombum mouth amide, tetraptyl ammo muzide, benzyltriethyl ammo bromide, lithium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium bromide, rhodium iodide, cesium bromide, cesium iodide, etc. Examples of such a phase transfer catalyst or inorganic salt.
  • an inert solvent not involved in the reaction for example, acetone, ethanol, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, tbutyl methyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc. are used.
  • the reaction proceeds smoothly at 0-150 ° C.
  • P 1 which is a protecting group for the secondary amino group include a t-butoxy carbo yl group, a benzyloxy carbo ol group, a trifluoro acetyl group, and the like, and each is introduced by a known method.
  • P 1 is a t-butoxycarbonyl group
  • the general formula (6) wherein P 2 , n and X are the same as above
  • a benzyloxycarboxychloride is added to a bicycloester derivative represented by the general formula (6) (wherein P 2 , n and X are as defined above), It can be easily produced by reacting in the presence of triethylamine, diisopropylethylamine or potassium carbonate.
  • P 1 is a trifluoroacetyl group
  • the general formula (6) (wherein n and X are the same as above)
  • Formula (7) (wherein, P 2, P ⁇ n, and X are as defined above) by removing the P 2 is a protecting group of bicyclic ester derivative represented by the general formula (8) (where P ⁇ n and X are the same as above)
  • the removal of P 2 can be the implementation by known methods. For example, when P 2 is a t-butyl group, it can be easily removed by using trifluoroacetic acid or a salt-hydrogen dioxane solution. Further, when P 2 is a benzyl group, it can be easily removed by a method using a combination of noradium carbon and hydrogen or palladium carbon and ammonium formate. When P 2 is a tetrahydrovinyl group, it can be easily removed with acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, or the like.
  • the bicycloester derivative represented by these is manufactured.
  • Condensation agents for the esterification reaction in this process include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), dimethylimidazole chloride (DMC). ), Ethyl chloroformate, isobutyl black formate, or pivaloyl chloride, etc., which are added as a solid, liquid, or a solution dissolved in an appropriate solvent.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DMC dimethylimidazole chloride
  • Ethyl chloroformate isobutyl black formate
  • pivaloyl chloride etc.
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N methylmorpholine And tertiary amines such as diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8bis (dimethylamino) naphthalene.
  • Solvents used in this condensation reaction are inert solvents not involved in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane. , Ethyl acetate, toluene, dichloromethane and the like are used. This condensation reaction proceeds smoothly at 20-150 ° C.
  • the bicycloester derivative represented by these is manufactured.
  • an alkali carbonate such as sodium bicarbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene
  • tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8 bis (dimethylamino) naphthalene, phosphazene base or pentaisopropylguanidine.
  • tetraptylammobromide In the case of using a catalyst for this reaction, tetraptylammobromide, tetraptylammomuzide, benzyltriethylammobromide, lithium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide, Examples thereof include phase transfer catalysts such as cesium bromide and cesium iodide or inorganic salts.
  • an inert solvent not involved in the reaction such as acetone, ethanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, Dimethoxyethane, ethyl acetate, toluene, dichloromethane and the like are used.
  • This reaction proceeds smoothly at -30 to 150 ° C.
  • a bicyclo derivative represented by the general formula (8) (wherein n and X are as defined above) is represented by the general formula (10) [wherein W is a reactive residue (for example, a halogen atom, 1 imidazolyl group, Carboxylic acid halide represented by 4-trophenoxy group, pentafluorophenoxy group, succinic imidoyloxy group, or 1-benzotriazolyloxy group (or 1-benzotriazolyl 3-dioxide group) , Imidazolide of carboxylic acid, active ester of carboxylic acid), P ⁇ n and X are the same as above]
  • W is a reactive residue (for example, a halogen atom, 1 imidazolyl group, Carboxylic acid halide represented by 4-trophenoxy group, pentafluorophenoxy group, succinic imidoyloxy group, or 1-benzotriazolyloxy group (or 1-benzotriazolyl 3-dioxide group)
  • the condensing agents used in this process include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), dimethylimidazole chloride (DMC), black mouth.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DMC dimethylimidazole chloride
  • black mouth black mouth.
  • Examples thereof include ethyl formate, isoptil formate, and pivaloyl chloride, which are added as a solid, liquid, or a solution dissolved in an appropriate solvent.
  • an alkali carbonate such as sodium bicarbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • alkali carbonate such as sodium bicarbonate or potassium carbonate
  • triethylamine diisopropylethylamine
  • N-methylmorpholine diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, or 1,8-bis (dimethylamino) naphthalene.
  • Solvents used in this condensation reaction are inert solvents not involved in the reaction, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane. Ethyl acetate, toluene, dichloromethane and the like are used.
  • This condensation reaction proceeds smoothly at -20 to 150 ° C.
  • General formula (10) [wherein W, P ⁇ n and X are the same as above]
  • the bicyclo derivative represented by can be isolated and purified and used in the next step, or can be used in the next step without being isolated. [0058] Method B, sixth step
  • This step is represented by the general formula (10) [wherein W, P ⁇ n and X are the same as described above] and I ⁇ OH (wherein R 1 is the same as described above). Reaction with an alcohol derivative to give a general formula (9) (wherein, P ⁇ n and X are the same as above)
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, triethylamine, disopropylethyl, etc.
  • organic bases such as phosphazene base or pentaisopropylguanidine.
  • an inert solvent not involved in the reaction such as toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, t-butyl methyl ether, dimethoxyethane, ethyl acetate, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, N-methyl-2-pyrrolidone, etc. are used.
  • the reaction proceeds smoothly at -30 ° C.
  • This step is performed according to the general formula (9) (where, n and X are the same as described above, and P 1 which is a protecting group for the secondary amino group of the bicycloester derivative is removed to obtain a compound represented by the general formula (1) (wherein n and X are the same as above)
  • P 1 can be removed by a known method.
  • P 1 when P 1 is a t-butoxycarbonyl group, it can be easily removed by using trifluoroacetic acid or a salt-hydrogen dioxane solution.
  • P 1 when P 1 is a benzyloxycarbonyl group, it can be easily removed by a method using a combination of palladium carbon and hydrogen or palladium carbon and ammonium formate.
  • P 1 is a trifluoroacetyl group, it can be easily removed by using ammonia methanol solution or the like.
  • This step is a step of producing a bicycloester derivative represented by the general formula (1) (wherein scale 1 , n and X are as defined above) by esterification or alkylation.
  • a bicycloester derivative represented by the general formula (1) (wherein, n and X are the same as above) is produced by esterification, the general formula (11) (wherein, n and X are the same as above)
  • a condensing agent for the esterification reaction in this step dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), dimethylimidazolium chloride (DMC), Examples thereof include ethyl formate, isobutyl black formate, and pivaloyl chloride, which are added in the form of a solid, liquid, or a solution dissolved in an appropriate solvent.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDCI 3-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DMC dimethylimidazolium chloride
  • an alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5. 4. 0] — 7—
  • alkali carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • triethylamine such as sodium hydrogen carbonate or potassium carbonate
  • diisopropylethylamine such as N-methylmorpholine
  • diazabicyclo [5. 4. 0] — 7 examples thereof include tertiary amines such as undecene, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and 1,8bis (dimethylamino) naphthalene.
  • an inert solvent that does not participate in the reaction such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, dimethoxyethane, Ethyl acetate, toluene, dichloromethane, etc. are used.
  • This condensation reaction proceeds smoothly at -20 to 150 ° C.
  • this condensation reaction is carried out by 1 imidazolyl group, 4-12 tropenoxy group, pentafluorophenoxy group, succinimide oxyloxy group, or 1 benzotriazolyloxy group (or 1 It can also be carried out via an active ester or acid chloride having a monobenzotriazolyl 3-dioxide group) .
  • the active ester or acid chloride can be isolated and purified and used in the next step. Instead, it can be used in the next step as it is.
  • an alkali carbonate such as sodium bicarbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, diazabicyclo [5.4.0] -7 undecene
  • tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine or 1,8 bis (dimethylamino) naphthalene, phosphazene base or pentaisopropylguanidine.
  • tetraptylammobromide In the case of using a catalyst for this reaction, tetraptylammobromide, tetraptylammomuzide, benzyltriethylammobromide, lithium bromide, lithium iodide, sodium iodide, potassium bromide, potassium iodide, Examples thereof include phase transfer catalysts such as cesium bromide and cesium iodide or inorganic salts.
  • an inert solvent not involved in the reaction such as acetone, ethanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl ether, Dimethoxyethane, ethyl acetate, toluene, dichloromethane and the like are used.
  • This reaction proceeds smoothly at -30 to 150 ° C.
  • (2S. 4S) 4-Fluoro 1-““ N— ”4- (4-Methylbenzyl) oxycarbonyl bisulfite“ 2. 2. 2 Oct-1-1yl 1-amino 2-acetyl-pyrrolidine 2-— Synthesis of carbonitryl In the same manner as in Example 8, (2S, 4S) — 1— [[N— (4 carboxybicyclo [2.2.2] otato-1 yl) amino] acetyl] 4—full Olopyrrolidine-2 carbo-tolyl
  • Substrate H-Gly-Pro-AMC (7-amino-4-methylcoumarin) ⁇ Measure the concentration of AMC released by the degradation of HBr by plasma dipeptidylpeptidase IV based on fluorescence intensity.
  • a buffer solution 25 mmol / L hepes, 140 mmol / L sodium chloride, 1% ushi serum albumin, 80 mmol / L Magnesium chloride hexahydrate, pH 7.4
  • 25% acetic acid solution 2 O / z L was added to stop the reaction.
  • the fluorescence intensity at 460 nm was measured when the released AMC concentration was excited at 355 nm using a fluorescence plate reader. From the obtained results, the 50% inhibitory concentration (IC50 value) was changed to Prism 3.02.
  • Example 1 The compound of the present invention of Example 1 (hereinafter referred to as Compound 1) was added to 0.3% carboxymethyl-cellulose nato Suspended with a lithium salt (CMC-Na, Sigma). Seven-week-old male ICR mice (Japanese chilis river) were preliminarily raised for one week. At this time, the standard meal (CE-2,
  • the drug efficacy evaluation experiment for the drug-induced leukopenia of the compound of the present invention was performed according to the method of Okabe et al.
  • Cyclophosphamide (200 mg / kg) was intraperitoneally administered once on DayO using 8-week-old male ICR mice (Japan Chirurino, ', I). From the next day, physiological saline was administered to the control group, and the compound of the present invention (one 200 mg / kg) was orally administered to the drug administration group once or twice a day for 5 days. Blood samples were collected at 2, 4, 6, and 8 days after the start of the test, the white blood cell count was measured over time, and the white blood cell count before cyclophosphamide administration was used as a control to reduce the drug leukocyte reduction of the compound of the present invention. Efficacy against the disease was evaluated. Compared with the control, the compound of the present invention significantly suppressed the decrease in leukocytes.
  • physiological saline is administered to the control group, and the compound of the present invention (one 200 mg / kg) is administered to the drug-administered group daily. Orally administered twice for 5 days. The day after the administration was completed, blood was collected under anesthesia, and the G-CSF concentration in plasma was measured using a mouse G-CSF ELISA measurement kit (R & D SYSTEM). Compared with the control, the compound of the present invention significantly increased the plasma G-CSF concentration.
  • the compound of the present application is a novel bicycloester derivative having excellent DPP-IV inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Contains the present compound as an active ingredient
  • the pharmaceutical composition is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for diabetes and its complications or as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving DPP-IV.

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Description

ビシクロエステル誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPP-IV)阻害活性を有し、 II型糖尿病な どの DPP-IVが関与する疾患の予防および/または治療に有用なビシクロエステル誘 導体、または薬理学的に許容されるその塩に関する。
背景技術
[0002] ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (EC 3.4.14.5、以下、 DPP-IVまたは CD26)は、 N末 端から 2番目にプロリンまたはァラニンを有するポリペプチド鎖から、 Xaa-Proまたは Xaa-Ala (Xaaは任意のアミノ酸を示す)で表されるジペプチドを C末端側で特異的に 加水分解するセリンプロテアーゼの 1種である。
[0003] DPP-IVの生体内における機能の 1つとして、グルカゴン様ペプチド— 1 (以下、
GLP-1)の N末端にある His-Alaのジペプチドを加水分解することによって GLP-1を不 活性ィ匕することが知られている（非特許文献 1)。それに加えて、 DPP-IVによって不活 性化された不活性型 GLP-1が GLP-1受容体に対して拮抗作用を示すことにより、 GLP-1の生理的作用がさらに減弱すると考えられている（非特許文献 2)。 GLP-1は 主として小腸腸管上皮に存在する内分泌細胞である L細胞カゝら分泌されるペプチド ホルモンであり、グルコース濃度依存的に脾臓ランゲルノヽンス島に存在する β細胞 に作用してインスリンの放出を促進することにより、血糖を降下させることが知られて いる（非特許文献 3、 4)。また GLP-1は、インスリンの生合成を亢進し、 β細胞の増殖 も促すことから、 β細胞の維持にとっても欠くことのできない因子である（非特許文献 5、 6)。さらに GLP-1には末梢組織において糖の利用を亢進する作用や、 GLP-1の 脳室内投与による摂食抑制作用、消化管運動抑制作用が報告されている (非特許 文献 7 - 10)。
[0004] DPP-IVの酵素活性を阻害する物質は、その阻害作用により内在性の GLP-1の分 解を抑制することで GLP-1の作用を高め、その結果インスリン分泌を亢進して糖代謝 を改善することができると考えられている。そのため DPP-IV阻害剤は、糖尿病、特に II型糖尿病に対する予防および/または治療剤となり得ることが期待されている (非特 許文献 11、 12)。また糖代謝の低下によって惹起、あるいは増悪されるその他の疾 患 (例えば糖尿病合併症、高インスリン血症、過血糖、脂質代謝異常、肥満など）に おける予防および/または治療に対する効果も期待されている。
[0005] GLP-1の不活性ィ匕以外にも DPP-IVの生体内における役割や疾病との関係につい ては以下のような報告がある。
[0006] (a) DPP-IVの阻害剤またはその抗体力 HIVウィルスの細胞内への侵入を阻害する 。 HIV-1感染患者由来の T細胞では、 CD26の発現が減少している（非特許文献 13) 。また、 HIV-lTatタンパクは、 DPP-IVに結合する（非特許文献 14)。
[0007] (b) DPP-IVは免疫応答に関与する。 DPP-IVの阻害剤またはその抗体は、抗原刺 激による T細胞の増殖を抑制する（非特許文献 15)。また、抗原刺激により T細胞での DPP-IVの発現が増加する（非特許文献 16)。 DPP-IVは、サイト力イン産生などの T細 胞の機能に関与している（非特許文献 17)。また DPP-IVは、 T細胞表面でアデノシン デアミネース (ADA)と結合する（非特許文献 18)。
[0008] (c) 慢性関節リウマチ、乾癬および偏平苔蘚患者の皮膚の線維芽細胞において、 DPP- IVの発現が増加する (非特許文献 19)。
[0009] (d) 良性前立腺肥大の患者および前立腺組織のホモジネートにおいて、 DPP-IV活 性が亢進している（非特許文献 20)。肺内皮に存在する DPP-IVは、ラットの肺転移性 乳癌および前立腺癌に対して接着分子として作用する (非特許文献 21)。
[0010] (e) DPP-IV活性を欠損している変異型 F344ラットは、野生型 F344ラットと比較して血 圧が低いこと、および腎臓でナトリウムの再吸収に重要な役目を担っているタンパクと DPP-IVが相互作用する（特許文献 1、 2)。
[0011] (D DPP-IV活性を阻害することによって、骨髄抑制性疾患の予防および/または治 療が期待でき、 DPP-IV活性剤が白血球数増加剤および/または感染症治療剤として 期待できる (特許文献 3)。
[0012] これらの知見力も DPP-IV阻害剤は、糖尿病（特に II型糖尿病）および/または糖尿 病合併症以外の DPP-IVが関与する疾病の予防および/または治療剤となり得ること が期待される。例えば， HIV-1感染に基づく AIDS、臓器'組織移植における拒絶反応 、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、骨粗鬆症、乾癬および偏平 苔蘚、良性前立腺肥大、乳癌および前立腺癌の肺転移抑制、高血圧、利尿、骨髄 抑制の低減、白血球数増加、および感染症などに用いられる薬剤として有用であると 考えられる。
[0013] 現在までに DPP-IV阻害剤として、（特許文献 4 11)にピロリジン誘導体が、（特許 文献 12、 13)にへテロ環誘導体が、（特許文献 14、 15)に |8アミノ酸誘導体が開示さ れている。
[0014] また、（特許文献 16)に DPP-IV阻害活性を有するビシクロ [2.2.2]オクタン誘導体が 1化合物のみ開示されているが、本発明は、当該米国特許とは構造、 DPP-IV阻害活 性の面からも全く異なるものである。また (特許文献 17)には、本発明に構造上近似 したビシクロ誘導体を示唆する記述が見られるが、その記述内容は具体的に本発明 化合物を何ら説明しておらず、また、本発明化合物のいずれをも実施例によって説 明しているものではない。
[0015] これまでに開示されて 、る DPP-IV阻害剤は 、ずれも、 DPP-IV阻害活性、 DPP-IV 選択性、安定性、毒性、および体内動態において満足できるものではなぐ優れた DPP-IV阻害剤が常に求められている。
非特許文献 1 : American Journal of Physiology, 271卷、 E458— E464頁（1996年） 非特許文献 2 : European Journal of Pharmacology, 318卷、 429— 435頁（1996年） 非特許文献 3 : European Journal Clinical Investigationゝ 22卷、 154頁（1992年） 非特許文献 4 : Lancetゝ 2卷、 1300頁（1987年）
非特許文献 5 : Endocrinology, 42卷、 856頁（1992年）
非特許文献 6 : Diabetologiaゝ 42卷、 856頁（1999年）
非特許文献 7 : Endocrinologyゝ 135卷、 2070頁（1994年）
非特許文献 8 : Diabetologiaゝ 37卷、 1163頁（1994年）
非特許文献 9 : Digestion、 54卷、 392頁（1993年）
非特許文献 10 : Dig. Dis. Sci.、 43卷、 1113頁（1998年）
非特許文献 11 : Diabetesゝ 47卷、 1663— 1670頁（1998年）
非特許文献 12 : Diabetologia、 42卷、 1324— 1331頁（1999年） 非特許文献 13 Journal of Immunology 149卷、 3073頁（1992年）
非特許文献 14 Journal of Immunology, 150卷、 2544頁（1993年）
非特許文献 15 : Biological Chemistry, 305頁（1991年）
非特許文献 16 Scandinavian Journal of Immunology, 33卷、 737頁（1991年） 非特許文献 17 Scandinavian Journal of Immunology, 29卷、 127頁（1989年） 非特許文献 18 : Science 261卷、 466頁（1993年）
非特許文献 19 Journal of Cellular Physiology, 151卷、 378頁（1992年） 非特許文献 20： European Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry ^ 3
0卷、 333頁（1992年）
非特許文献 21 Journal of Cellular Physiology, 121卷、 1423頁（1993年） 特許文献 1 : WO 03/015775 ノ ンフレット
特許文献 2 : WO 03/017936 パンフレット
特許文献 3 : WO 03/080633 ノ ンフレット
特許文献 4:WO 95/15309 パンフレット
特許文献 5 : WO 98/19998 ノ ンフレット
特許文献 6 : WO 00/34241 パンフレット
特許文献 7 : WO 02/14271 ノ ンフレット
特許文献 8 : WO 02/30890 パンフレット
特許文献 9 : WO 02/38541 パンフレット
特許文献 10 : WO 03/002553 パンフレット
特許文献 11： US 02/0193390 公報
特許文献 12 : WO 02/062764 パンフレット
特許文献 13 : WO 03/004496 パンフレット
特許文献 14: WO 03/000180 パンフレット
特許文献 15 : WO 03/004498 パンフレット
特許文献 16 : US 02/0193390 公報
特許文献 17 : WO 02/38541 パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0016] 本発明が解決しょうとする問題点は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規な化合 物、または薬理学的に許容されるその塩を提供することにある。また、優れた DPP-IV 阻害活性を有する新規な化合物、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬 組成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいは DPP-IVが 関与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0017] 本発明は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体、また は薬理学的に許容されるその塩を提供する。また、優れた DPP-IV阻害活性を有する 新規なビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を含む医薬組 成物、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいは DPP-IVが関 与する疾患に対する予防および/または治療剤を提供する。
[0018] すなわち、本発明は、
1)一般式 (1)
[0019] [化 1]
Figure imgf000007_0001
[0020] [式中、 R1は、置換されていてもよい C一 Cのアルキル基、置換されていてもよい C 一 Cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環または置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ 環を示し、
Xは、 CH、 CHF、 CF、 CHOH、 Sまたは Oを示し、
nは 1、 2または 3を示す。 ]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、 [0021] 2)—般式（2)
[0022] [化 2]
Figure imgf000008_0001
[0023] [式中、 R1は、置換されていてもよい C一 Cのアルキル基、置換されていてもよい C 一 Cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環または置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ 環を示し、
Xは、 CH、 CHF、 CF、 CHOH、 Sまたは Oを示し、
nは 1、 2または 3を示し、
P1は、ァミノ基の保護基を示す。 ]
で表される 1)に記載のビシクロエステル誘導体の製造中間体、
[0024] 3) 1)に記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分として含有することを特徴とする医薬、
[0025] 4) 1)に記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分として含有することを特徴とする DPP-IV阻害剤、
[0026] 5) 1)に記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分とすることを特徴とする DPP-IVが関与する疾患の治療剤、
[0027] 6) DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である 5)記載の治療剤、 に関するものである。
[0028] ここで置換されていてもよい C一 Cのアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル 基、シァノ基、 C一 Cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ基、 C 一 Cのアルキルカルボ-ル基、 C一 Cのアルコキシカルボ-ル基、 C一 Cのアル キルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の C一 Cのアルキルアミノ基、 1一 3個のへ テロ原子を含んでいてもよい 4一 9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C
1一 Cのァ 6 ルキルカルボ-ルァミノ基、 C ルァミノ基、 C
1一 Cのアルコキシカルボ- 6 1一 Cのアル
6 キルスルホ -ルァミノ基、および置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基な どカゝら選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよい C
1一 Cのアルキル基 (メチル基 6
、シクロプロピルメチル基、ェチル基、プロピル基、 1 メチルェチル基、 1 メチルプロ ピル基、 2 -メチルプロピル基、 1 ェチルプロピル基、 2 -ェチルプロピル基、ブチル 基、 t ブチル基、およびへキシル基など）を意味する。
[0029] 置換されていてもよい C一 Cのシクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル
3 6
基、シァノ基、 C一 Cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ基、 C
1 6 1 一 Cのアルキルカルボ-ル基、 C
6 1一 Cのアルコキシカルボ-ル基、 C
6 1一 Cのアル
6 キルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の C 基、 1
1一 Cのアルキルアミノ
6 一 3個のへ テロ原子を含んでいてもよい 4一 9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C
1一 Cのァ 6 ルキルカルボ-ルァミノ基、 C
1一 Cのアルコキシカルボ-ルァミノ基、 C
6 1一 Cのアル
6 キルスルホ -ルァミノ基、および置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基な ど力も選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよい C ロアルキル基（シ
3一 Cのシク
6
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロへキシル基など）を 意味する。
[0030] 置換されて!、てもよ 、ァリールメチル基とは、ハロゲン原子、置換されて!、てもよ！/ヽ C一 Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよい C
1 6 1 一 Cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ基、 C一 Cのアルキル力
6 1 6 ルポ-ル基、 C一 Cのアルコキシカルボ-ル基、 C
1 6 1一 Cのアルキルチオ基、ァミノ
6
基、モノまたはジ置換の置換されていてもよい C
1一 Cのアルキルアミノ基、置換され 6
て！、てもよ 、ァリールアミノ基、 1一 3個のへテロ原子を含んで!/、てもよ!/、4一 9員の環 状ァミノ基、ホルミルアミノ基、 C キルカルボ-ルァミノ基、 C
1一 Cのアル
6 1一 Cのアル
6 コキシカルボ-ルァミノ基、 C一 Cのアルキルスルホ -ルァミノ基、および置換されて
1 6
V、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基など力 選ばれた 1一 5個の置換基を有して!/ヽ てもよぃァリールメチル基 (フエ-ルメチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基、 キノリルメチル基、およびインドリルメチル基など）を意味する。 [0031] 置換されて!、てもよ 、ァリールェチル基とは、ハロゲン原子、置換されて!、てもよ！/ヽ C一 Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよい C
1 6 1 一 Cのアルコキシ基、置換されていてもよいァリールォキシ基、 C一 Cのアルキル力
6 1 6 ルポ-ル基、 C一 Cのアルコキシカルボ-ル基、 C
1 6 1一 Cのアルキルチオ基、ァミノ
6
基、モノまたはジ置換の置換されていてもよい C キルアミノ基、置換され
1一 Cのアル
6
て！、てもよ 、ァリールアミノ基、 1一 3個のへテロ原子を含んで!/、てもよ!/、4一 9員の環 状ァミノ基、ホルミルアミノ基、 C一 Cのアルキルカルボ-ルァミノ基、 C
1 6 1一 Cのアル
6 コキシカルボ-ルァミノ基、 C一 Cのアルキルスルホ -ルァミノ基、および置換されて
1 6
V、てもよ 、ァリールスルホ -ルァミノ基など力 選ばれた 1一 5個の置換基を有して!/ヽ てもよぃァリールェチル基（1 フエネチル基、 2—フエネチル基、 1 ナフチルェチル 基、および 2—ナフチルェチル基など）を意味する。
[0032] 置換されて!、てもよ 、芳香族炭化水素とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ 基、ニトロ基、 C一 Cのアルコキシ基、 C ノまた
1 6 1一 Cのアルキルチオ基、アミノ基、モ
6
はジ置換の C
1一 Cのアルキルアミノ基、 1
6 一 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 4 一 9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C一 Cのアルキルカルボ-ルァミノ基、 C
1 6 1 一 Cのアルキルスルホ -ルァミノ基、および置換されていてもよいァリールスルホ-
6
ルァミノ基など力 選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素 (ベ ンゼン環、ナフタレン環、およびアントラセン環など)を意味する。
[0033] 置換されて!、てもよ 、芳香族へテロ環とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シァノ 基、ニトロ基、 C一 Cのアルコキシ基、 C一 Cのアルキルチオ基、アミノ基、モノまた
1 6 1 6
はジ置換の C
1一 Cのアルキルアミノ基、 1
6 一 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 4 一 9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C カルボ-ルァミノ基、 C
1一 Cのアルキル
6 1 一 Cのアルキルスルホ -ルァミノ基、および置換されていてもよいァリールスルホ-
6
ルァミノ基など力 選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよい芳香族へテロ環（窒 素原子、酸素原子、硫黄原子の中から任意に選ばれた 1一 3個のへテロ原子を含む 5員または 6員の芳香族単環式複素環、あるいは 9員または 10員の芳香族縮合複素 環、例えばピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、トリアジン環、キノリン環、ナフチリ ジン環、キナゾリン環、アタリジン環、ピロール環、フラン環、チォフェン環、イミダゾー ル環、ピラゾール環、ォキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、インドール 環、ベンゾフラン環、ベンゾチアゾール環、ベンズイミダゾール環、およびベンゾォキ サゾール環など）を意味する。
[0034] 置換されて!、てもよ 、脂肪族へテロ環とは、ハロゲン原子、置換されて!、てもよ!/、C 一 Cのアルキル基、ヒドロキシル基、シァノ基、ニトロ基、置換されていてもよい C
1 6 1一
Cのアルコキシ基、 C一 Cのアルキルチオ基、アミノ基、モノまたはジ置換の置換さ
6 1 6
れていてもよい C
1一 Cのアルキルアミノ基、 1
6 一 3個のへテロ原子を含んでいてもよ い 4一 9員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C ルキルカルボ-ルァミノ基、
1一 Cのア
6
C一 Cのアルコキシカルボ-ルァミノ基、 C一 Cのアルキルスルホ -ルァミノ基、お
1 6 1 6
よび置換されていてもよいァリールスルホ -ルァミノ基などから選ばれた 1一 5個の置 換基を有していてもよい脂肪族へテロ環 (窒素原子、酸素原子、および硫黄原子の 中から任意に選ばれた 1一 3個のへテロ原子を含む 4一 7員の脂肪族単環式複素環 、あるいは 9員または 10員の脂肪族縮合複素環、例えばァゼチジン環、ピロリジン環 、テトラヒドロフラン環、ピぺリジン環、モルホリン環、ピおよびペラジン環など）を意味 する。
[0035] 置換されていてもよい C
1一 Cのアルコキシ基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、 6
シァノ基、 c一 Cのアルコキシ基、 C一 Cのアルキルチオ基、アミノ基、モノまたは
1 6 1 6
ジ置換の C
1一 Cのアルキルアミノ基、 1 個
6 一 3 のへテロ原子を含んでいてもよい 4一 9 員の環状アミノ基、ホルミルアミノ基、 C一 Cのアルキルカルボ-ルァミノ基、 C一 C
1 6 1 6 のアルキルスルホ -ルァミノ基、および置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ルアミ ノ基など力も選ばれた 1一 5個の置換基を有していてもよい C ルコキシ基 (メ
1一 Cのア
6
トキシ基、エトキシ基、ブトキシ基、およびへキシルォキシ基など）を意味する。ァミノ 基の保護基とは、 t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、ァリルォ キシカルボ-ル基、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 2, 2, 2—トリクロ口 エトキシカルボ-ル基、トリフルォロアセチル基、ァセチル基、ベンジル基、および 2, 4, 6—トリメトキシベンジル基を意味する。ここでノヽロゲン原子とは、フッ素原子、塩素 原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
[0036] 本発明の好ましい化合物としては、 (2S, 4S)— 1— [ [N— (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル、
(2S)— 1— [ [N— (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァ セチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル、
(2S)— 1— [ [N— (4— t ブトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ] ァセチル]ピロリジン 2—カルボ二トリル、
(2S, 4S)— 1— [ [N— [4— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル、 (2S)—l—[ [N—[4—(2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォ タト— 1 ィル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル、
(2S, 4S)— 1— [ [N— (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 1 ィル）ァミノ ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル、
(2S)— 1— [ [N— (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 1 ィル）ァミノ]ァ セチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル、
(2S, 4S)— 1— [ [N— (4—べンジルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1ーィ ル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル、
(2S, 4S)—l—[ [N—(4—シクロプロピルメチルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォ タト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル、
(2S, 4S)— 4 フルォロ— 1—[ [N— (4— (4—トリフルォロメチル）ベンジルォキシカルボ 二ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル
(2S, 4S)— 4 フルオロー 1—[ [N— (4 イソブチルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2
]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル、
(2S, 4S)— 4 フルオロー 1—[ [N— (4 イソプロピルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2.
2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル、
等を例示できる。
発明の効果
本発明化合物は優れた DPP-IV阻害活性を有する新規な化合物であり、糖尿病お よびその合併症の予防および/または治療剤あるいは DPP-IVが関与する疾患に対 する予防および/または治療剤を提供する。
図面の簡単な説明
[0038] [図 1]試験例 3の測定結果を示すグラフ。
発明を実施するための最良の形態
[0039] 本発明化合物が薬理学上許容な塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝 酸、および燐酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、 リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸、ベンゼンスル ホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸、およびトリフルォロ酢酸などの有機 酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、 および亜鉛塩などの金属塩、アンモニゥム塩およびテトラメチルアンモニゥム塩など のアンモ-ゥム塩、モルホリン、およびピぺリジンなどとの有機アミン塩、およびグリシ ン、リジン、アルギニン、フエ-ルァラニンおよびプロリンなどのアミノ酸との付加塩が 例示できる。
[0040] 上記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩には、 1個または 2個以上の 不斉中心に基づく複数の光学異性体が存在し得るが、本発明はこれらの光学異性 体もしくはジァステレオ異性体の 、ずれをも含み、またそれらの任意の比率を示す混 合物またはラセミ体をも含むものである。また、上記一般式（1)で表される本発明化 合物またはその塩に二重結合を含む場合には、その配置は Zまたは Eの 、ずれであ つてもよく、これらの任意の比率を示す混合物をも本発明に含まれる。さら〖こは、上記 一般式（ 1)で表される本発明化合物またはその塩の中には互変異性体や回転異性 体が存在し得るものがあるが、それぞれの異性体およびそれらの任意の比率を示す 混合物をも本発明に含まれる。
[0041] 上記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩は、分子内塩や付加物、そ れらの溶媒和物あるいは水和物などの 、ずれも含むものである。
[0042] 上記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩は、単独で、または一種以 上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上 許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、または炭酸力 ルシゥムなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタ ルク、またはステアリン酸など）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボ キシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビュルピロリドン、またはアルギン酸など）、 崩壊剤（例えば、タルク、またはカルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、希釈 剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マン-トール、またはラタトースなどの水溶液 など)などと混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、ァ ンプル剤または注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる
。投与量は上記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩の種類、投与方法
、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常、人を含む哺乳動物に対して上 記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩として 0. 0001— lOOOmgZkg Z日である。投与は例えば 1日 1回または数回に分割して投与する。
[0043] 上記一般式（1)で表される本発明化合物またはその塩は、必要であれば一種以上 の DPP-IV阻害剤以外の糖尿病治療剤と併用することができる。本発明化合物または その塩と併用される糖尿病治療剤としては、インスリンやその誘導体、 GLP-1やその 誘導体、その他の経口糖尿病治療剤が挙げられる。経口糖尿病治療剤としては、ス ルホ -ルゥレア系糖尿病治療剤、非スルホ -ルゥレア系インスリン分泌促進剤、ビグ アナイド系糖尿病治療剤、 α—グリコシダーゼ阻害剤、グノレカゴンアンタゴ-スト、 GLP- 1ァゴ-スト、 PPARァゴ-スト、 β 3ァゴ-スト、 SGLT阻害剤、 PKC阻害剤、グル カゴンシンテースキナーゼ -3 (GSK-3)阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ -1B (PTP-1B)阻害剤、カリウムチャネルオープナー、インスリン増感剤、グルコース取込 み調節剤、脂質代謝作用剤、食欲抑制剤などがあげられる。
[0044] これらのうち GLP-1やその誘導体としては、ベタトロピン、または ΝΝ- 2211などが挙 げられ、スルホ -ルゥレア系糖尿病治療剤としては、トルプタミド、ダリベンクラミド、グ リクラジド、グリメピリド、またはダリピジドなどが挙げられ、非スルホニルゥレア系インス リン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、または JTT-608な どが挙げられ、ビグアナイド系糖尿病治療剤としては、メトホルミンなどが挙げられ、 aーグリコシダーゼ阻害剤としては、ボグリボースまたはミグリトールなどが挙げられ、 PPARァゴニストとしては、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピ才グリタゾン、シグリタゾン、 KRP-297(MK-767),ィサグリタゾン、 GI-262570, JTT-501などが挙げられ、 β 3ァゴ 二ストとしては、 AJ-9677, YM-178,または Ν-5984などが挙げられる。
[0045] 本発明化合物（1)は、種々の合成法によって製造することができる。本発明化合物
(1)は通常の分離手段 (例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって 単離、精製することができる。また、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、 通常の方法あるいはそれに準ずる方法 (例えば中和等）によって各種の塩を製造す ることがでさる。
[0046] 次に、本発明化合物およびその塩の代表的な製造工程について説明する。
[0047] Α法
[0048] [化 3]
Figure imgf000015_0001
[0049] A法第一工程
本工程は、一般式（3) (式中、 R1および nは前記に同じ)で表されるビシクロアミン誘 導体に、一般式 (4) (式中、 Y1は Cほたは Brを表す。
Xは前記に同じ)で表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式（1) (式中、
Figure imgf000015_0002
n、 および Xは前記に同じ）で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。 本反応は、塩基の存在下または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合 には、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、 N、 N、 N、 N—テトラメチルエチレンジァミン、ジァザビシクロ [5 . 4. 0]— 7—ゥンデセン、ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5—ノネン、ホスファゼンベースま たはペンタイソプロピルグァ-ジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用 いる場合には、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、 ベンジルトリェチルアンモ-ゥムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウ ム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒 または無機塩が例示できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不 活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン 、ジォキサン、ェチルエーテル、 t ブチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェ チル、ジクロロメタン、 N、 N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルー 2 ピロリドンなどが用いられる。反応は 0— 150°Cで円滑に進行する。
[0050]
[0051]
Figure imgf000016_0001
[0052] B法第一工程
本工程は、一般式（5) (式中、 P2はカルボキシル基の保護基を表し、 nは前記に同じ )で表されるビシクロアミン誘導体に、一般式 (4) (式中、 Xおよび Y1は前記に同じ)で 表されるハロ酢酸誘導体を反応させて、一般式 (6) (式中、
Figure imgf000016_0002
nおよび Xは前記に同 じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応は、塩基の存在下 または非存在下に行われる。本反応に塩基を用いる場合には、水酸化ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N、 N 、 N、 N—テトラメチルエチレンジァミン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ジァ ザビシクロ [4. 3. 0]— 5 ノネン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグァ- ジンなどの有機塩基が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラブチルァ ンモ-ゥムブ口ミド、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、ベンジルトリェチルアンモ-ゥ ムブロミド、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化力リウ ム、臭化セシウム、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。 本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン 、エタノール、トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテ ル、 t ブチルメチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 N、 N— ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 N メチル—2—ピロリドンなどが用いられ る。反応は 0— 150°Cで円滑に進行する。
B法第二工程
本工程は、一般式 (6) (式中、 P2、 nおよび Xは前記に同じ）で表されるビシクロエス テル誘導体の 2級アミノ基を保護して、一般式 (7) (式中、 P1はァミノ基の保護基を表 す、 P2、 nおよび Xは前記に同じ）
で表される請求項 2記載のビシクロエステル誘導体を製造する工程である。 2級ァミノ 基の保護基である P1としては、 t ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル 基、トリフルォロアセチル基などが例示でき、それぞれ公知の方法によって導入され る。例えば、 P1が t ブトキシカルボニル基である場合、一般式 (6) (式中、 P2、 nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体に、ジー tーブチルジカーボネートを、トリェチルアミ ンゃ 4ージメチルァミノピリジンの存在下または非存在下で反応させることにより、容易 に製造することができる。 P1がべ
ンジルォキシカルボ-ル基である場合、一般式（6) (式中、 P2、 nおよび Xは前記に同 じ）で表されるビシクロエステル誘導体に、ベンジルォキシカルボ-ルクロライドを、ト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、または炭酸カリウムの存在下で反応させ ることにより、容易に製造することができる。 P1がトリフルォロアセチル基である場合、 一般式 (6) (式中、
Figure imgf000017_0001
nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体に、無水トリフルォロ酢酸を、トリェチルァミンや Ν,Ν-ジメチルァミノピリジンの存在下で反応させることにより、容易に製造することが できる。 [0054] B法第三工程
本工程は、一般式（7) (式中、 P2、 P\ nおよび Xは前記に同じ）で表されるビシクロ エステル誘導体のカルボキシル基の保護基である P2を除去して、一般式 (8) (式中、 P \ nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロ誘導体を製造する工程である。 P2の除去は公知の方法によって実 施できる。例えば、 P2が t ブチル基である場合、トリフルォロ酢酸や塩ィ匕水素 ジォキ サン溶液などを用いることにより、容易に除去することができる。また、 P2がベンジル基 である場合、ノラジウム炭素と水素やパラジウム炭素と蟻酸アンモ-ゥムの組み合わ せによる方法で、容易に除去することができる。また、 P2がテトラヒドロビラ-ル基であ る場合、酢酸や p トルエンスルホン酸、または塩酸などにより、容易に除去することが できる。
[0055] B法第四工程
本工程は、一般式 (8) (式中、
Figure imgf000018_0001
nおよび Xは前記に同じ）で表されるビシクロ誘導 体から、エステル化またはアルキル化によって、一般式（9) (式中、 、
Figure imgf000018_0002
nおよび X は前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステルイ匕により一般式（ 9) (式中、 、
Figure imgf000018_0003
nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する場合、一般式 (8) (式中、
Figure imgf000018_0004
nおよび X は前記に同じ）で表されるビシクロ誘導体と I^OH (式中、 R1は前記に同じ)で表され るアルコール誘導体を、縮合剤の存在下でエステルイ匕して、一般式（9) (式中、
Figure imgf000018_0005
P1 、 nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の縮合剤と しては、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 3—ェチルー 1— (3—ジメチルアミノプ 口ピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDCI)、ジメチルイミダゾリ-ゥムクロライド（DMC)、ク ロロ蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソブチル、またはピバロイルク口ライドなどが挙げられ、 これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶カゝした溶液として添加される。本縮合 反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの アルカリ炭酸塩、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン 、ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンまたは 1, 8 ビス (ジメチルァミノ)ナフタレンなどの 3級ァミン類が例示できる。本縮合反応 に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば N、 N—ジメチルホル ムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒド 口フラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、トルエン、ジク ロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は 20— 150°Cで円滑に進行する。
[0056] アルキルィ匕により一般式（9) (式中、 、
Figure imgf000019_0001
nおよび Xは前記に同じ）で表されるビ シクロエステル誘導体を製造する場合、一般式 (8) (式中、
Figure imgf000019_0002
nおよび Xは前記に同 じ）
で表されるビシクロ誘導体と 丫2 (式中、 Y2は、 Cl、 Br、 I、 OMs、 OTs、または OT 表 す、 R1は前記に同じ)を塩基の存在下または非存在下で反応させて、一般式 (9) (式 中、 、
Figure imgf000019_0003
nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭 酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7 ゥンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンまたは 1, 8 ビス（ジメチルァミノ） ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグァ-ジンなどの 3級ァミン 類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド 、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、ベンジルトリェチルアンモ-ゥムブロミド、臭化リ チウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム 、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶 媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、 N、 N—ジ メチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、ト ルェン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は- 30— 150°Cで円滑に進行する。
[0057] B法第五工程
本工程は、一般式 (8) (式中、 nおよび Xは前記に同じ）で表されるビシクロ誘導 体を、一般式（10) [式中、 Wは反応性残基 (例えばハロゲン原子、 1 イミダゾリル基、 4 -トロフエノキシ基、ペンタフルオロフエノキシ基、コハク酸イミドイルォキシ基、また は 1一べンゾトリアゾリルォキシ基 (または 1一べンゾトリァゾリル 3—才キシド基)などで 表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステ ル）を表す、 P\ nおよび Xは前記に同じ]
で表されるビシクロエステル誘導体に変換する工程である。本工程は、公知の方法に よって容易に実施できる。例えば、 Wがコハク酸イミドイルォキシ基の場合、一般式 (8 ) (式中、
Figure imgf000020_0001
nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロ誘導体と、 N—ヒドロキシコハク酸を縮合剤の存在下で反応させるこ とにより、容易に製造することができる。また、 Wがべンゾトリアゾリルォキシ基 (または 1一べンゾトリァゾリル 3—才キシド基)の場合、一般式 (8) (式中、 P1 nおよび Xは前 記に同じ）
で表されるビシクロ誘導体と、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールを縮合剤の存在下で反 応させること〖こより、容易に製造することができる。本工程で用いられる縮合剤として は、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 3—ェチルー 1— (3—ジメチルァミノプロピ ル）カルボジイミド塩酸塩（EDCI)、ジメチルイミダゾリ-ゥムクロライド（DMC)、クロ口 蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソプチル、またはピバロイルク口ライドなどが挙げられ、これ らは固体状、液体状または適当な溶媒に溶カゝした溶液として添加される。本縮合反 応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのァ ルカリ炭酸塩、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、 ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジンまたは 1 , 8—ビス (ジメチルァミノ)ナフタレンなどの 3級ァミン類が例示できる。本縮合反応に 用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば N、 N—ジメチルホルム アミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、テトラヒドロ フラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、トルエン、ジクロ ロメタンなどが用いられる。本縮合反応は- 20— 150°Cで円滑に進行する。一般式（ 10) [式中、 W、 P\ nおよび Xは前記に同じ]
で表されるビシクロ誘導体は、単離精製して次工程に用いることも、単離せずに粗製 のまま次工程に用いることもできる。 [0058] B法第六工程
本工程は、一般式（10) [式中、 W、 P\ nおよび Xは前記に同じ]で表されるビシクロ 誘導体と、 I^OH (式中、 R1は前記に同じ)で表されるアルコール誘導体を反応させて 、一般式（9) (式中、 、 P\ nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。本反応に塩基を用いる場 合には、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、 炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基や、トリェチルァミン、ジィ ソプロピルェチルァミン、 N、 N、 N、 N—テトラメチルエチレンジァミン、ジァザビシクロ [ 5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ジァザビシクロ [4. 3. 0]— 5 ノネン、 4ージメチルァミノピリ ジン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグァ-ジンなどの有機塩基が例示 できる。本反応に用いられる溶媒としては、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば トルエン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、 t ブチル メチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 N、 N—ジメチルホル ムアミド、ジメチルスルホキシド、 N—メチルー 2 ピロリドンなどが用いられる。反応は— 3 0— 150°Cで円滑に進行する。
[0059] B法第七工程
本工程は、一般式（9) (式中、 、
Figure imgf000021_0001
nおよび Xは前記に同じ）で表されるビシクロ エステル誘導体の 2級ァミノ基の保護基である P1を除去して、一般式（1) (式中、
Figure imgf000021_0002
n および Xは前記に同じ）
で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。 P1の除去は公知の方法 によって実施できる。例えば、 P1が t-ブトキシカルボニル基である場合、トリフルォロ 酢酸や塩ィ匕水素 ジォキサン溶液などを用いることにより、容易に除去することができ る。また、 P1がべンジルォキシカルボニル基である場合、パラジウム炭素と水素やパラ ジゥム炭素と蟻酸アンモ-ゥムの組み合わせによる方法で、容易に除去することがで きる。また、 P1がトリフルォロアセチル基である場合、アンモニア メタノール溶液など を用いることにより、容易に除去することができる。
[0060] C法 [0061] [化 5]
Figure imgf000022_0001
[0062] C法第一工程
本工程は、エステル化またはアルキルィ匕によって、一般式（1) (式中、尺1、 nおよび X は前記に同じ）で表されるビシクロエステル誘導体を製造する工程である。エステル 化により一般式（1) (式中、 、 nおよび Xは前記に同じ)で表されるビシクロエステル 誘導体を製造する場合、一般式（11) (式中、 nおよび Xは前記に同じ）
で表されるビシクロ誘導体と 01"[ (式中、 R1は前記に同じ)で表されるアルコール誘 導体を、縮合剤の存在下でエステルイ匕して、一般式（1) (式中、
Figure imgf000022_0002
nおよび Xは前記 に同じ)で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本工程のエステル化反応の 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 3—ェチル -1— (3-ジメチ ルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (EDCI)、ジメチルイミダゾリ-ゥムクロライド（ DMC)、クロ口蟻酸ェチル、クロ口蟻酸イソブチル、またはピバロイルク口ライドなどが 挙げられ、これらは固体状、液体状または適当な溶媒に溶力した溶液として添加され る。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸カリ ゥムなどのアルカリ炭酸塩、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチル モルホリン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]— 7—ゥンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリ ジンまたは 1, 8 ビス（ジメチルァミノ）ナフタレンなどの 3級ァミン類が例示できる。本 縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えば N、 N—ジメ チルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、トル ェン、ジクロロメタンなどが用いられる。本縮合反応は- 20— 150°Cで円滑に進行す る。また本縮合反応は、 1 イミダゾリル基、 4一二トロフエノキシ基、ペンタフルオロフェ ノキシ基、コハク酸イミドイルォキシ基、または 1一べンゾトリアゾリルォキシ基 (または 1 一べンゾトリァゾリル 3—才キシド基)を有する活性エステルや酸クロライドを経由して も実施することができ、この場合、活性エステルや酸クロライドは単離精製し て次工程に用いることも、単離せずに粗製のまま次工程に用いることもできる。
[0063] アルキルィ匕により一般式（1) (式中、 、 nおよび Xは前記に同じ)で表されるビシクロ エステル誘導体を製造する場合、一般式（11) (式中、 nおよび Xは前記に同じ） で表されるビシクロ誘導体と RY (式中、 Y2および R1は前記に同じ)を塩基の存在下ま たは非存在下で反応させて、一般式（1) (式中、
Figure imgf000023_0001
nおよび Xは前記に同じ） で表されるビシクロエステル誘導体を製造する。本反応に塩基を用いる場合には、炭 酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ炭酸塩、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N メチルモルホリン、ジァザビシクロ [5. 4. 0]- 7 ゥンデセン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンまたは 1, 8 ビス（ジメチルァミノ） ナフタレン、ホスファゼンベースまたはペンタイソプロピルグァ-ジンなどの 3級ァミン 類が例示できる。本反応に触媒を用いる場合には、テトラプチルアンモ-ゥムブロミド 、テトラプチルアンモ-ゥムョージド、ベンジルトリェチルアンモ-ゥムブロミド、臭化リ チウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、臭化セシウム 、ヨウ化セシウムなどの相関移動触媒または無機塩が例示できる。本反応に用いる溶 媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばアセトン、エタノール、 N、 N—ジ メチルホルムアミド、 N、 N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ェチルエーテル、ジメトキシェタン、酢酸ェチル、ト ルェン、ジクロロメタンなどが用いられる。本反応は- 30— 150°Cで円滑に進行する。
[0064] 以下の実験例および実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実験例およ び実施例に限定されるものではな 、。
[0065] <参考例 1 >
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸ェチルの合成
第一工程：
4一べンジルォキシカルボニルアミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸メチル の合成
ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1、 4ージカルボン酸水素メチル（25.0 g)、アジ化ジフエ -ルホスホリル (32.5 g)、トリェチルァミン（17.3
mL)およびトルエン（500 mL)を混合して室温で 2時間撹拌し、次いで 2時間加熱還 流した。反応混合物にベンジルアルコール（122 mL)を加えて、さらに 17時間加熱 還流した。冷後、反応混合物を 10%クェン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、および飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) にて精製し、 4—ベンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン— 1 カル ボン酸メチル
(32.2 g)を得た。
MS (FAB+) m/z: 318 (MH^.
[0066] 第二工程：
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸の合 成
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸メチ ル（64.3 g)をエタノール（1100 mL)に溶解し、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 (1000 mL)を加え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応液中のエタノールを減圧留去し、残 渣をジェチルエーテル (500 mL)で洗浄した後、濃塩酸で酸性 (pHl)とした。析出し た結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥して 4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [ 2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸
(56.1 g)を得た。
MS (FAB+) m/z: 304 (MH
[0067] 第三工程：
4一べンジルォキシカルボニルアミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸ェチル の合成
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 (56.0 g)を N, N—ジメチルホルムアミド（1000 mL)に溶解して、炭酸水素ナトリウム
(46.6 g)、次いでヨウ化工チル (22.2 mL)を加え、 50— 60°Cで 5時間撹拌した。反応 混合物に炭酸水素ナトリウム（46.6 g)およびヨウ化工チル (22.2 mL)を追加し、 50— 60°Cでさらに 3時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を 濾去して、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル (700 mL)に溶解して水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→酢酸ェチル)で精製し、 4一べンジルォキ シカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル
(56.8 g)を得た。
MS (FAB+) m/z: 332 (MH
[0068] 第四工程：
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸ェチルの合成
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチ ル（40.0 g)をエタノール（400 mL)に溶解して 10%パラジウム 炭素
(4.00 g)を加え、水素気流中、室温で 6時間撹拌した。反応混合物中の触媒をセライ トパッドを用いて濾去し、触媒およびセライトパッドをエタノールで洗浄した。濾液と洗 浄液をあわせて減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル
(23.9 g)を得た。
MS (EI+) m/z: 197 (Μ .
[0069] <参考例 2>
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1—カルボン酸 1. 1ージメチルェチルの合成 第一工程：
ビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1. 4ージカルボン酸 1. 1ージメチルェチルメチルの合成 ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1、 4ージカルボン酸水素メチル（500 mg)をジクロ口メタ ン（5 mL)に溶解して硫酸（50 μ L)を加え、食塩 氷浴上で冷却しながらイソブテン を 5分間吹き込んだ後、室温で 4時間撹拌してさらに 4日間放置した。反応混合物に ジクロロメタン
(5 mL)を加えて希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液次いで飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を減圧乾燥し、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1, 4ージカルボン酸 1, 1ージメチルェチル メチル（497 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 269 (MH
[0070] 第二工程：
ビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1. 4ージカノレボン酸 1. 1ージメチノレエチノレ水素の合成 ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1, 4ージカルボン酸 1, 1ージメチルェチルメチル（495 mg)をメタノール (5 mL)に溶解して 2molZL水酸化ナトリウム水溶液
(0.92 mL)を加え、室温で 8時間さらに 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物中のメタ ノールを減圧留去して、残渣に水をカ卩えてジェチルエーテルで洗浄後、 3molZL塩 酸で中和した。析出した結晶を濾取して水洗後、減圧乾燥してビシクロ [2. 2. 2]ォ クタンー 1, 4ージカルボン酸 1, 1ージメチルェチル
水素（344 mg)を得た。
JH NMR (CDCl ) δ 1.41 (s, 9Η), 1.72-1.87 (m, 12H).
3
[0071] 第三工程：
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸 1. 1 ジメチノレエチノレの合成
ビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1, 4ージカルボン酸 1, 1ージメチルェチル水素 (340 mg)を用いて、参考例 1の第一工程と同様に反応を行い、 4一べンジルォキシカルボ -ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン— 1一力ルボン酸 1, 1ージメチルェチル
(433 mg)を得た。
1H NMR (CDC1 ) δ 1.41 (s, 9H), 1.84 (s, 12H), 4.48—4.62
3
(br, 1H), 5.03 (s, 2H),7.28- 7.38 (m, 5H).
[0072] 第四工程：
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸 1. 1ージメチルェチルの合成
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 1, 1 ージメチルェチル (425 mg)を用いて、参考例 1の第四工程と同様に反応を行い、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 1, 1ージメチルェチル (218 mg)を得： Γこ。
JH NMR (CDCl ) δ 1.41 (s, 9Η), 1.52-1.56 (m, 6H), 1.80-1.84 (m, 6H).
[0073] <参考例 3 >
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸 2—テトラヒドロビラニルの合成 第一工程：
4一べンジルォキシカルボニルアミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸 2—テト ラヒドロビラニルの合成
4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 (1.00 g)をジクロロメタン (10 mL)に懸濁して、 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン
(1.20 mL)、次いで p トルエンスルホン酸 · 1水和物（6.3 mg)を加え、室温で 30分間 撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル =4： 1)で精製し、 4一べンジルォキシカルボ-ルァ ミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 2—テトラヒドロビラ-ル
(1.18 g)を得た。
JH NMR (CDC1 ) δ 1.53—1.95 (m, 18H), 3.67—3.71 (m, 1H),
3
3.82-3.89 (m, 1H), 4.59(br, 1H), 5.03 (s, 2H), 5.95 (br, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).
[0074] 第二工程
4 アミノビシクロ「2. 2. 2Ίオクタン 1一力ルボン酸 2—テトラヒドロビラニルの合成 4一べンジルォキシカルボ-ルアミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 2—テ トラヒドロビラ-ル（548 mg)を用いて、参考例 1の第四工程と同様に反応を行い、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 2—テトラヒドロビラ-ル
(357 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 253 (M
[0075] <参考例 4>
(2S、 4S)—1— (2—クロロアセチル) 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 文献記載 (WO02/38541パンフレット）の（2S、 4S)— 1一（2—ブロモアセチル
)一 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリルの製法に準じて、（2S、 4S)— 4 フルォロ ピロリジン— 2—カルボキサミド塩酸塩（5.00 g)およびクロロアセチルクロリド
(2.60 mL)力ら、（2S、 4S)—1— (2 クロロアセチル) 4 フルォロピロリジン 2 カル ボ-トリノレ (4.96 g)を得た。
MS (EI+) m/z: 190 (Μ .
HRMS (EI+) for C H C1FN 0(M+):
7 8 2
calcd, 190.0309; found, 190.0283.
実施例 1
[化 6]
Figure imgf000028_0001
(2S. 4S)—1ー「「N—(4ーェトキシカルボニルビシクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1 ィル）ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル（92.0 mg)をァセトニトリ ル（2 mL)に溶解して、
Figure imgf000028_0002
(100 μ L)を加えた後、氷冷下で（2S、 4S)— 1一（2—ブロモアセチル) 4 フルォロピ 口リジン 2 カルボ-トリル（100 mg)のァセトニトリル
(1 mL)溶液を滴下した。氷冷下でさらに 1. 5時間撹拌後、反応液に水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェ チル:メタノール = 5 : 1)で精製し、 (2S, 4S)—l—[ [N—(4 エトキシカルボ-ルビシ クロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-ト リル
(132 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 351 (M
HRMS (EI+) for C H FN 0 (M :
18 26 3 3
calcd, 351.1958; found, 351.1982. 実施例 2
[0078] [化 7]
Figure imgf000029_0001
[0079] (2S)—1—「「N— (4 エトキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1 ィル）ァミノ Ίァ セチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸ェチル（115 mg)を N, N—ジメ チルホルムアミド（1.5 mL)に溶解して、ジイソプロピルェチルァミン (100
μ >をカ卩えた後、室温で（2S)—1—（2—ブロモアセチル)ピロリジン 2—カルボ-トリ ル（120 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（1 mL)溶液を滴下した。室温でさらに 2 時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：クロ口ホルム:メタノール = 10： 1)で精製し、 (2S)— 1 [ [N-(4-エトキシカ ルポ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-ト リル
(95.1 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 333 (Μ .
HRMS (EI+) for C H N O (M^:
18 27 3 3
calcd, 333.2052; found, 333.2037.
実施例 3
[0080] [化 8]
Figure imgf000029_0002
(2S)—lー「「N—(4 tーブトキシカルボニルビシクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1 ィル）ァミノ Ί ァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
実施例 2と同様にして、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 tーブチ ル (100 mg)および（2S)—1— (2—ブロモアセチル）ピロリジン 2 カルボ-トリル
(90.0 mg)力 、（2S)— 1— [ [N— (4— t ブトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト
1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル
(97.6 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 361 (M
HRMS (EI+) for C H N O (M :
20 31 3 3
calcd, 361.2365; found, 361.2373.
実施例 4
[化 9]
Figure imgf000030_0001
(2S. 4S)—1ー「「N—「4ー（2—テトラヒドロピラニル）ォキシカルボニルビシクロ「2. 2.
2Ίォクト—1ーィル Ίアミノ Ίァセチル Ί 4—フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 2と同様にして、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 2—テトラ ヒドロビラ-ル (62.9 mg)および（2S、 4S)—1— (2—ブロモアセチル) 4 フルォロピ 口リジン 2—カルボ二トリル
(53.1 mg)力 、 (2S, 4S)— 1— [ [N— [4— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシカルボ-ル ビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カル ボ-トリル
(73.3 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 408 (MH+).
HRMS (FABつ for C H FN O (MH+):
21 31 3 4
calcd, 408.2299; found, 408.2295.
実施例 5 [0084] [化 10]
Figure imgf000031_0001
[0085] (2S)— 1一「「N—「4一（2—テトラヒドロビラニル）ォキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォ クト— 1ーィル Ίアミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ-トリルの合成
実施例 2と同様にして、 4 アミノビシクロ [2. 2. 2]オクタン 1一力ルボン酸 2—テトラ ヒドロビラ-ル (90.0 mg)および（2S)—1— (2—ブロモアセチル）ピロリジン 2 カルボ 二トリル
(70.0 mg)力 、（2S)— 1— [ [N— [4— (2—テトラヒドロビラ-ル）ォキシカルボ-ルビシ クロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル
(85.2 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 389 (M
HRMS (EI+) for C H N O (M :
21 31 3 4
calcd, 389.2315; found, 389.2296.
実施例 6
[0086] [化 11]
Figure imgf000031_0002
(2S. 4S)—l—「「N—(4—エトキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 1Ίヘプトー 1 ィル）ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
4 アミノビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン— 1一力ルボン酸ェチル（50.0 mg)を N, N—ジメ チノレホノレムアミド（2 mL)に溶解して炭酸カリウム
(40.0 mg)を加え、（2S、 4S)—1— (2—ブロモアセチル) 4 フルォロピロリジン 2—力 ルポ-トリル（64.2 mg)の N, N—ジメチルホルムアミド (1 mL)溶液を室温で滴下して、 1時間撹拌した。不溶物を濾去した濾液を濃縮して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリカ、溶出溶媒:酢酸ェチ ル）で精製し、 (2S, 4S)—1—[ [N— (4 エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 1]ヘプト 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(89.0 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 338 (MH+).
HRMS (FABつ for C H FN O (MH+):
17 25 3 3
calcd, 338.1880; found, 338.1835.
実施例 7
[0088] [化 12]
Figure imgf000032_0001
[0089] (2S)— 1一「「N— (4 エトキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 1Ίヘプトー 1 ィル）ァミノ Ίァ セチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
実施例 6と同様にして、 4 アミノビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン 1一力ルボン酸ェチル (50.0 mg)および（2S)—1— (2—ブロモアセチル）ピロリジン 2 カルボ-トリル (59.3 mg)力ら、（2S)— 1— [ [N— (4—エトキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 1]ヘプト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル
(79.4 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 320 (MH+).
HRMS (FABつ for C H N O (MH+):
17 26 3 3
calcd, 320.1974; found, 320.1975.
実施例 8 [0090] [化 13]
Figure imgf000033_0001
[0091] (2S. 4S)—1一「「N— (4—ベンジルォキシカルポ二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1ーィ ル）ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
(2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセ チル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（1.0 mL)に溶解して炭酸セシウム（45.3 mg) を加え、氷冷下でベンジルブロミド（17.5
mg)の N—ジメチルホルムアミド（0.5 mL)溶液を加えて 1時間撹拌した。反応液に 水をカ卩えて、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水および飽和食塩水で洗浄し て、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1)で精製し、 (2S, 4S)— 1— [ [N—
(4—ベンジルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]—
4 フルォロピロリジンー2 カルボ二トリル
(30.6 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 414 (MH^.
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
23 29 3 3
calcd, 414.2193; found, 414.2176.
実施例 9
[0092] [化 14]
Figure imgf000033_0002
[0093] (2S. 4S)—l—「「N—(4—シクロプロピルメチルォキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 2Ίォ クト— 1 ィル）アミノ Ίァセチル Ί 4—フルォロピロリジン 2—カルボ-トリルの合成 実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(20.0 mg)およびシクロプロピルメチルブロミド（12.8 mg)力ら、 (2S, 4S)— 1— [ [N— ( 4—シクロプロピルメチルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァ セチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(13.7 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 378 (MH
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
20 29 3 3
calcd, 378.2193; found, 378.2207.
実施例 10
[0094] [化 15]
Figure imgf000034_0001
[0095] (2S. 4S)— 4 フルォロ— 1—「「N—「4— (4—トリフルォロメチルベンジル）ォキシカルボ 二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリル の合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(20.0 mg)および 4—トリフルォロメチルベンジルブロミド（16.2 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 —フルオロー 1— [ [N— [4— (4—トリフルォロメチルベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [ 2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル]ピ
口リジン 2—カルボ-トリル（22.2 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 482 (MH^.
HRMS (FAB+) for C H F N O
24 28 4 3 3
(MH^: calcd, 482.2067; found, 482.2068.
実施例 11 [0096] [化 16]
[0097]
Figure imgf000035_0001
口「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [Ν— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(20.0 mg)およびイソブチルブロミド（9.3 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4—フルォロ— 1— [ [N —[4— (2—メチルプロピル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ] ァセチル]ピロリジン 2—カルボ二トリル
(14.2 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 380 (MH
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH :
20 31 3 3
calcd, 380.2349; found, 380.2361.
実施例 12
[0098] [化 17]
Figure imgf000035_0002
(2S. 4S) 4 フルオロー 1一「「N—「4一（2—メチルェチル）ォキシカルボ二ルビシクロ「 2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(20.0 mg)およびイソプロピルョージド（10.5 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 フルォロ— 1— [ [N— [4— (2—メチルェチル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]オタトー 1 ィル]ァミノ ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル (11.2 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 365 (M
HRMS (EI+) for C H FN O (M :
19 28 3 3
calcd, 365.2115; found, 365.2096.
実施例 13
[0100] [化 18]
Figure imgf000036_0001
[0101] (2S. 4S)— 1一「「N—「4 (4 エトキシカルボニルベンジル）ォキシカルボ二ルビシク 口「2. 2. 2Ίォクトー 1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジンー2—カルボ二トリ ルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(32.3 mg)および 4 エトキシカルボ-ルペンジルブロミド（28.1 mg)力ら、 (2S, 4S)— 1—[ [N— [4— (4—エトキシカルボ-ルペンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2] ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(34.7 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 485 (M^.
HRMS (EI+) for C H FN O (M :
26 32 3 5
calcd, 485.2326; found, 485.2309.
実施例 14 [0102] [化 19]
Figure imgf000037_0001
[0103] (2S. 4S)— 1一「「N—「4一「4一（2. 2—ジメチルェチル）ベンジル 1ォキシカルボ二ルビ シクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2 カルボ 二トリルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 4一（2, 2—ジメチルェチル）ベンジルブロミド（23.2 mg)力ら、 (2S, 4S)—l—[ [N—[4—[4—(2, 2—ジメチルェチル）ベンジル]ォキシカルボ-ルビシクロ [ 2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル (29.9 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 470 (MH^.
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
27 37 3 3
calcd, 470.2819; found, 470.2859.
実施例 15
[0104] [化 20]
Figure imgf000037_0002
(2S. 4S)—1ー「「N—「4ー(4ークロロべンジル）ォキシカルボニルビシクロ「2. 2. 2Ίォ クト— 1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [Ν— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 4—クロ口ベンジルブロミド（21.0 mg)力ら、 (2S, 4S)— 1— [ [N— [4— (4—クロ口ベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセ チル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(25.5 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 448 (MH").
HRMS (FAB+) for C H C1FN O (MH+):
23 28 3 3
calcd, 448.1803; found, 448.1794.
実施例 16
[0106] [化 21]
Figure imgf000038_0001
[0107] (2S. 4S)—4ーフルォロー1ー「「N—「4ー(4ーメチルべンジル）ォキシカルボニルビシク 口「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 4 メチルベンジルブロミド（18.9 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 フルォロ —1—[ [N— [4— (4 メチルベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1ーィ ル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-ト
リル（9.2 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH").
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
24 31 3 3
calcd, 428.2349; found, 428.2382.
実施例 17 [0108] [化 22]
Figure imgf000039_0001
[0109] (2S. 4S)— 4 フルオロー 1一「「N—「4— (4ーメトキシベンジル）ォキシカルボ二ルビシク 口「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 4ーメトキシベンジルクロリド（16.0 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 フルォロ —1—[ [N— [4— (4—メトキシベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト 1— ィル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2—カルボ-トリル
(29.8 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 444 (MH^.
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
24 31 3 4
calcd, 444.2299; found, 444.2269.
実施例 18
[0110] [化 23]
Figure imgf000039_0002
(2S. 4S)— 4 フルォロ— 1—「「N—「4— (2—トリフルォロメチルベンジル）ォキシカルボ 二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ-トリル の合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 2—トリフルォロメチルベンジルブロミド（25.4 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 —フルオロー 1— [ [N— [4— (2—トリフルォロメチルベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [ 2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル]ピ
口リジン 2 カルボ-トリル（39.9 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (Μ .
HRMS (EI+) for C H F N O
24 27 4 3 3
(M . calcd, 481.1989; found, 481.1944.
実施例 19
[0112] [化 24]
Figure imgf000040_0001
[0113] (2S. 4S)— 1—「「N—「4— (2. 6—ジクロ口ベンジル）ォキシカルボ二ルビシクロ「2. 2.
2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ί 4 フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 2, 6—ジクロ口ベンジルブロミド（24.5 mg)力ら、 (2S, 4S)— 1— [ [N —[4— (2, 6—ジクロロベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァ ミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2
カルボ-トリル（40.0mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 481 (M+).
HRMS (EI+) for C H CI FN O
23 26 2 3 3
(M+): calcd, 481.1335; found, 481.1366.
実施例 20 [0114] [化 25]
Figure imgf000041_0001
[0115] (2S. 4S)— 4 フルオロー 1一「「N—「4—(2. 3. 4. 5. 6 ペンタフルォロベンジル）ォ キシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 2Ίォクトー 1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—力 ルボニトリルの合成
実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォロベンジルブロミド（26.6 mg)から、（2 S, 4S)— 4 フルォロ— 1— [ [N— [4— (2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォロベンジル）ォキシ カルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ 二トリル
(41.9 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 503 (Μ .
HRMS (EI+) for C H F N O
23 23 6 3 3
(M^: calcd, 503.1644; found, 503.1681.
実施例 21
[0116] [化 26]
Figure imgf000041_0002
(2S. 4S)—4ーフルォロー1ー「「N—「4ー（2—メチルべンジル）ォキシカルボニルビシク 口「2. 2. 2Ίォクト—1ーィル 1ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 8と同様にして、（2S, 4S)— 1— [ [Ν— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]オタ ト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン— 2 カルボ-トリル
(30.0 mg)および 2 メチルベンジルブロミド（18.9 mg)力ら、 (2S, 4S)— 4 フルォロ —1—[ [N— [4— (2—メチルベンジル）ォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1ーィ ル]ァミノ]ァセチル]ピロリジン— 2—カルボ-トリル
(34.1 mg)を得た。
MS (EI+) m/z: 427 (M").
HRMS (EI+) for C H FN O (M :
24 30 3 3
calcd, 427.2271; found, 427.2312.
実施例 22
[0118] [化 27]
Figure imgf000042_0001
[0119] (2S. 4S. 1，S)— 1—「「N— (1 フエニルェチルォキシカルボ二ルビシクロ「2. 2. 21 ォクト—1 ィル）ァミノ Ίァセチル Ί 4—フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成
(2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセ チル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(50.0 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（26.0 mg)、 1—( 3—ジメチルァミノプロピル) 3 -ェチルカルボジイミド塩酸塩（32.5
mg)および（IS)—フエネチルアルコール（0.094 mL)を N, N—ジメチルホルムアミド (0.9 mL)に溶解し、室温で 22日間撹拌した後、減圧濃縮した。
[0120] 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:ジクロロメタン:メタノール = 10 : 1) で精製し、 (2S, 4S, 1，S)— 1— [ [N— (1—フエ-ルェチルォキシカルボ-ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリ ル
(4.6 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH^.
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
24 31 3 3
calcd, 428.2349; found, 428.2369. 実施例 23
[0121] [化 28]
Figure imgf000043_0001
[0122] (2S. 4S. l 'R)— 1—「「N—（1 フエ-ルェチルォキシカルボ-ルビシクロ「2. 2. 21 ォクト—1 ィル）アミノ Ίァセチル Ί 4—フルォロピロリジン 2—カルボ二トリルの合成 実施例 22と同様にして、（2S, 4S)—l—[ [N—(4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]ォ タト— 1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4 フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル
(50.0 mg)、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（26.0 mg)および（1R)—フエネチルアルコ ール（0.094 mL)力ら、 (2S, 4S, 1，R)— 1— [ [N— (1 フエ-ルェチルォキシカルボ 二ルビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル] 4—フルォロピロリジン 2— カルボ二トリル
(3.6 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 428 (MH").
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
24 31 3 3
calcd, 428.2349; found, 428.2342.
実施例 24
[0123] [化 29]
Figure imgf000043_0002
(2S. 4S)— 4 フルオロー 1一「「N—（5—ヒドロキシペンチルォキシカルボ二ルビシクロ「 2. 2. 2Ίォクト—1 ィル）ァミノ Ίァセチル Ίピロリジン— 2—カルボ二トリルの合成
(2S, 4S)— 1— [ [N— (4 カルボキシビシクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセ チル] 4—フルォロピロリジン 2 カルボ-トリル（50. Omg)、 5 ブロモ—1—ペンタノ ール（18. 7 /z L)、炭酸カリウム（23. 5mg)及び N, N—ジメチルホルムアミド（1. 5m L)を混合し、室温で 4時間撹拌した。反応混合物中の不溶物を濾去し、濾液を減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラム (溶出溶媒:クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)で精 製し、 (2S, 4S)— 4 フルオロー 1—[ [N— (5—ヒドロキシペンチルォキシカルボ-ルビ シクロ [2. 2. 2]ォクト—1 ィル）ァミノ]ァセチル]ピロリジン 2 カルボ-トリル（32. 4 mg)を得た。
MS (FAB+) m/z: 410 (MH
HRMS (FAB+) for C H FN O (MH+):
21 33 3 4
calcd, 410.2455; found, 410.2420.
[0125] <試験例 1 > [ジぺプチジルぺプチダーゼ IV活性阻害試験]
基質である H—Gly— Pro— AMC (7—アミノー 4ーメチルークマリン) · HBrが血漿ジぺ プチジルぺプチダーゼ IVにより分解されて遊離する AMC濃度を蛍光強度により測 し 7こ。
方法
平底 96穴プレートを用いて、生理食塩水で 8倍希釈した血漿 20 Lに化合物を溶 解させた緩衝液（25mmol/Lへぺス、 140 mmol/ L 塩化ナトリウム、 1% ゥシ血清アルブミン、 80mmol/ L 塩化マグネシウム · 6水和物、 pH7. 4) 20 μ Lを 添カロし室温で 5分間放置した後、 0. lmmol/Lの H— Gly— Pro— AMC'HBr溶液 10 Lを添加して反応を開始した。遮光下室温で 20分間放置した後、 25%酢酸溶液 2 O /z Lを添加して反応を停止させた。遊離した AMC濃度を、蛍光プレートリーダーを 用いて 355nmで励起させた時の 460nmの蛍光強度を測定した。得られた結果から 50%阻害濃度 (IC50値)をプリズム 3. 02
(グラフパッド ソフトウェア）を用いて算出した。結果を表 1に記載した。
[0126] [表 1] 表 1 ：インビトロジぺプチジルぺプチタ一ゼ IV阻害活性
Figure imgf000045_0001
[0127] 化合物 A: (2S)—l—[ [ (3—ヒドロキシー 1ーァダマンチル)ァミノ]ァセチル] 2 シァノ ピロリジン（LAF—237)
[0128] <試験例 2 > [経口投与におけるマウスのジぺプチジルぺプチダーゼ IV活性阻害 試験]
0. 3%カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて化合物を 0. 1 mg/mLの 濃度で懸濁し、 8週齢の雄性 ICRマウス（日本チヤ一ルスリノ、'、一）に 10mL/kgで経 口投与した。投与前および投与後 30分に EDTA' 2K処理毛細管を用いて尾静脈か ら採血を行い、採取した各血液を 6000回転で 2分間遠心分離して血漿を得た。試験 例 1と同様の方法を用いて、酵素活性を測定した。投与前の酵素活性値からの減少 率を阻害率として算出した [阻害率 ={ (投与前値-投与後値) ÷投与前値 }χ 1001ο結 果を表 2に記載した。
[0129] [表 2] 表 2 ：経口投与におけるマウスの血漿中べプチジルぺプチタ一ゼ IV活性阻害率
Figure imgf000045_0002
[0130] 化合物 A: (2S)—l—[ [ (3—ヒドロキシー 1ーァダマンチル）ァミノ]ァセチル] 2 シァノ ピロリジン（LAF—237)
[0131] <試験例 3 > [経口投与におけるマウス耐糖能試験]
実施例 1の本発明化合物（以下化合物 1)を 0.3%カルボキシメチル-セルロースナト リウム塩（CMC-Na,シグマ）で懸濁した。 7週齢の雄性 ICRマウス（日本チヤ一ルスリ バー)を 1週間予備飼育した。この時、標準食 (CE- 2,
日本クレア）および水は自由摂取させた。 8週齢の ICRマウスを 16時間絶食し、 0.3%CMC-Na (10 mL/kg)または化合物 1(1 mg/kg,
10 mL/kg)を経口投与した後、直ちにグルコース溶液を 5 g/kgの用量で経口投与し た。採血は EDTA-2K処理毛細管を用いて、グルコース溶液投与前および投与 15, 30, 60および 120分後に尾静脈力 行った。血漿グルコース値の測定にはグルコース Bテストヮコー（和光純薬工業）を用いた。結果は平均値士標準誤差で示した。統 計解析は t検定を用いて、有意水準は 5%未満とした。結果を図 1に記した。
[0132] <試験例 4 > [薬剤性白血球減少症に対する薬効評価試験]
本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効評価実験を Okabeらの方法（ 薬理と治療、 19卷、 6号、 55頁、 1991年）に準じて行った。
8週齢の雄性 ICR系マウス（日本チヤ一ルスリノ、'、一）を用いて、 DayOにシクロホス フアミド (200mg/kg)を単回腹腔内投与した。翌日から対照群には生理食塩水を投 与し、薬物投与群には本発明化合物（1一 200mg/kg)を 1日 1一 2回、 5日間経口投 与した。試験開始から 2,4,6,および 8日後にそれぞれ採血を行い、白血球数を経時 的に測定し、シクロホスフアミド投与前の白血球数をコントロールとすることによって、 本発明化合物の薬剤性白血球減少症に対する薬効を評価した。コントロールと比較 して、本発明化合物は白血球の減少を有意に抑制した。
[0133] <試験例 5 >[血中 G— CSF濃度の増加作用試験]
7週齢の雄性 ICR系マウス（日本チヤ一ルスリバ一）を用いて、対照群には生理食 塩水を投与し、薬物投与群には本発明化合物（1一 200mg/kg)を 1日 1一 2回、 5日 間経口投与した。投与終了翌日に麻酔下で採血し、マウス G— CSF ELISA測定キ ット（R&D SYSTEM社）を用いて血漿中の G—CSF濃度を測定した。コントロール と比較して、本発明化合物は血漿中の G— CSF濃度を有意に増加させた。
産業上の利用可能性
[0134] 本願化合物は、優れた DPP-IV阻害活性を有する新規なビシクロエステル誘導体、 または薬理学的に許容されるその塩である。本願化合物を有効成分として含有する 医薬組成物は、糖尿病およびその合併症の予防および/または治療剤あるいは DPP-IVが関与する疾患に対する予防および/または治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000048_0001
[式中、 R1は、置換されていてもよい C一 Cのアルキル基、置換されていてもよい C
1 6 a 一 Cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環または置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ 環を示し、
Xは、 CH
2、 CHF、 CF
2、 CHOH、 Sまたは Oを示し、
nは 1、 2または 3を示す。 ]
で表されるビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩。
一般式 (2)
[化 2]
Figure imgf000048_0002
(2)
[式中、 R1は、置換されていてもよい C 基、置換されていてもよい C
1一 Cのアルキル
6 a 一 Cのシクロアルキル基、テトラヒドロビラ-ル基、置換されていてもよいァリールメチ
6
ル基、置換されていてもよいァリールェチル基、置換されていてもよい芳香族炭化水 素、置換されて 、てもよ 、芳香族へテロ環または置換されて 、てもよ 、脂肪族へテロ 環を示し、 Xは、 CH、 CHF、 CF、 CHOH、 Sまたは Oを示し、
2 2
nは 1、 2または 3を示し、
P1は、ァミノ基の保護基を示す。 ]
で表される請求項 1記載ビシクロエステル誘導体の製造中間体。
[3] 請求項 1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分として含有することを特徴とする医薬。
[4] 請求項 1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分として含有することを特徴とする DPP-IV阻害剤。
[5] 請求項 1記載のビシクロエステル誘導体、または薬理学的に許容されるその塩を有 効成分とすることを特徴とする DPP-IVが関与する疾患の治療剤。
[6] DPP-IVが関与する疾患が糖尿病及びその合併症である請求項 5記載の治療剤。
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