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WO2005074950A1 - Verwendung von stutenmilch zur herstellung eines präparats zur verbesserung der spermienqualität - Google Patents

Verwendung von stutenmilch zur herstellung eines präparats zur verbesserung der spermienqualität Download PDF

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Publication number
WO2005074950A1
WO2005074950A1 PCT/AT2005/000038 AT2005000038W WO2005074950A1 WO 2005074950 A1 WO2005074950 A1 WO 2005074950A1 AT 2005000038 W AT2005000038 W AT 2005000038W WO 2005074950 A1 WO2005074950 A1 WO 2005074950A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
omega
milk
study
vitamin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/AT2005/000038
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Jungwirth
Gertrude Markolin
Norbert Fuchs
Peter Kössler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nutropia Ernahrungsmedizinische Forschungs-GmbH
Original Assignee
Nutropia Ernahrungsmedizinische Forschungs-GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nutropia Ernahrungsmedizinische Forschungs-GmbH filed Critical Nutropia Ernahrungsmedizinische Forschungs-GmbH
Publication of WO2005074950A1 publication Critical patent/WO2005074950A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis

Definitions

  • the present invention relates to the use of mare's milk.
  • Infertility is defined as the inability to achieve pregnancy within one year of unprotected sex. Without contraception, couples are usually 80-85% likely to get pregnant within 12 months.
  • Fertility depends on both the male and female factors. Approximately 20% of all cases of subfertility are due to the male factor alone. In 27% of cases, both the male and female factors are responsible. From this, the male factor plays a role in subfertility in 50% of all subfertile couples. The proportion of infertile men in the adult male population is estimated at 6%. Studies indicate that one reason for the deterioration in sperm quality can be found in environmental influences, e.g. in occupational exposure to various chemicals, heat and heavy metals. Exposure to pesticides and estrogens, lifestyle factors and malnutrition also have a negative impact on sperm quality.
  • sperm motility can be improved in men with a low selenium status by daily supplementation with selenium or selenium in combination with vitamins A, C and E over a period of 90 days.
  • the trace element zinc is essential for an intact function of the male reproductive system.
  • Zinc is a cofactor of more than 200 enzymes.
  • a zinc deficit is associated with reduced testosterone levels and a reduced sperm count.
  • amino acid arginine acts as a biochemical precursor in the synthesis of putrezin, spermidine and spermin, substances that are believed to play a crucial role in sperm motility.
  • spermatozoa contains a much higher proportion of polyunsaturated fatty acids than somatic cells. For this reason, they are more sensitive to oxidation by reactive oxygen species, which cause the lipid peroxidation of membrane lipids propagated by so-called radical chain reactions. Because many sperm functions depend on membrane function, oxidation of these lipids can result in a drastic loss of sperm functions. So z. For example, a significant loss of motility (up to immotility), a reduction in oolem binding and penetration ability or a reduction in membrane integrity been written.
  • oxidative damage to spermatozoa is closely correlated with inflammatory processes in the genital tract and the appearance of activated leukocytes, in particular granulocytes, which produce more than 100 times as much ROS as spermatozoa in the context of their natural function as a defense against infection.
  • the problem is solved by using mare's milk to produce a preparation for the treatment of infertility. Surprisingly, it has been shown that the probability of pregnancy in couples in which either the man or the woman is considered sterile is significantly increased.
  • the preparation is comprehensively suitable for mare's milk both for male and female use.
  • mare's milk in nutritional medicine, inter alia for the treatment of skin diseases, in particular also as a food additive in the treatment of neurodermatitis and psoriasis, and successful use of native mare's milk in newborns has also been described.
  • mare's milk In comparison to cow's milk, mare's milk has a composition very similar to that of human milk and has a higher proportion of essential highly unsaturated fatty acids and phospholipids which are important for the skin metabolism, although the absolute fat content of mare's milk is lower than that of cow's milk.
  • Mare's milk also contains above-average proportions of natural antioxidant nutrients such as e-vitamins, vitamin C and vitamin B12. Surprisingly, it has now been shown that some couples who could not achieve pregnancy within one year if they had unprotected sexual intercourse became pregnant within 3 months after taking mare's milk.
  • the preparation is preferably used to improve the sperm concentration, vitality, motility, function and / or morphology. It has been shown that after taking Mare's milk improves the sperm (spermatozoa) concentration, vitality, motility, function and / or morphology within 3 months. If one of these parameters is already improved, the likelihood of fertilization is increased, ie the improvement of one of these parameters is sufficient to treat infertility. Preferably two or more of these parameters are improved by taking the mare's milk.
  • the preparation can include other ingredients, in particular flavors, preservatives, colors and, depending on the consistency, solvents, emulsifiers, thickeners, carriers and the like.
  • the mare's milk is particularly preferably provided as a dry concentrate.
  • the drying can be carried out, for example, by freeze drying, spray drying or evaporation. Drying provides a durable preparation in which the high-quality ingredients can be stored for long periods of time without any loss in quality.
  • the dry concentrate can be converted to another form if necessary, e.g. by dissolving in water in a liquid for ingestion as a drink or the like.
  • the mare's milk is provided on a biologically inert, highly disperse matrix, preferably a silicon dioxide matrix.
  • a biologically inert, highly disperse matrix preferably a silicon dioxide matrix.
  • This mare's milk preparation has a shelf life of more than 24 months and it is possible in this way to combine mare's milk with other functional nutrients (in particular vitamins, minerals, trace elements, highly unsaturated fatty acids, etc.), as the temperature in such a drying process and oxygen-sensitive ingredients are not destroyed.
  • the mare's milk is vacuum evapo- rated at temperatures below 40 ° C and under oxygen finally dried and concentrated.
  • the mare's milk concentrate is a viscous amorphous mass that is difficult to process galenically in this form.
  • inert, highly disperse silicon dioxide silicon dioxide
  • silicon is added to the mare's milk before the vacuum distillation as a carrier matrix, so that a crystalline, powdery dry concentrate results after the vacuum distillation.
  • highly disperse matrix is a matrix according to the invention having a surface area of at least 50m 2 / g, preferably at least 100m 2 / g, more preferably at least 150m 2 / g, more preferably at least 200m 2 / g and most preferably at least 400m 2
  • the provision of a biologically inert matrix does not chemically alter the mare's milk so that it does not lose its biological value.
  • the average particle size of the matrix is preferably approximately 900 nm, preferably 500 nm, particularly preferably 250 nm, lOOnm maximum , maximum 50nm, maximum 25nm and most preferably maximum 15nm.
  • the preparation preferably also comprises at least one essential fatty acid, in particular at least one vegetable essential fatty acid.
  • essential fatty acids in particular of vegetable essential fatty acids
  • the addition of essential fatty acids, in particular of vegetable essential fatty acids, has proven to be particularly advantageous, since a connection between fertility and altered lipid metabolism in sperm can also be seen:
  • the lipid composition of the sperm membrane has a significant influence on the functional properties of the spermatozoa. Linolenic acid, stearidonic acid, eicosadienolic acid, linoleic acid, palmitolenic acid, vaccenic acid, eicosenoic acid, erucic acid, nervonic acid and oleic acid are suitable.
  • the essential fatty acid is selected from the group consisting of omega-3-FS-alfa-linolenic acid, omega-3-FS-stearidonic acid, omega- ⁇ -FS-eicosadienolic acid, omega-6-FS -gamma-linolenic acid, omega-6-FS-linoleic acid, omega-7-FS-palmitoleic acid, omega-7-FS-vaccenic acid, omega-9-FS-eicosenoic acid, omega-9-FS-erucic acid, omega-9-FS -Nervonic acid, omega-9-FS-oleic acid.
  • These fatty acids act specifically on the above-mentioned spermatozoa. zoen properties.
  • the preparation preferably further comprises at least one substance selected from the group consisting of L-arginine, inositol, vitamin C, vitamin E, hydrogen carbonate, potassium, citrate, carbonate, alpha-lipoic acid, calcium, magnesium, choline, taurine, niacin, Zinc, pantothenic acid, iron, beta carotene, vitamin B ⁇ , vitamin B2, vitamin Bl, manganese, copper, sodium, biotin, folic acid, molybdenum, selenium, xanthan, fructose, citric acid and vitamin B12 or a combination of at least two of these substances.
  • at least one substance selected from the group consisting of L-arginine, inositol, vitamin C, vitamin E, hydrogen carbonate, potassium, citrate, carbonate, alpha-lipoic acid, calcium, magnesium, choline, taurine, niacin, Zinc, pantothenic acid, iron, beta carotene, vitamin B ⁇ , vitamin B2, vitamin Bl,
  • This composition has been shown to be particularly suitable for the treatment of infertility, since it contains hydrophilic and lipophilic antioxidants with different redox potentials and thus protects both aqueous and lipophilic structures from various partially damaging radicals, peroxides and other oxygen species. These antioxidants have a synergistic effect, since through their mutual regeneration (recycling) each have a saving effect on the other without being able to replace each other.
  • FIG. 1 showing the results of the male patients
  • 2 shows the results of the female patients
  • Figure 3 shows the results of all patients.
  • Nutrient concentrate II was administered to 30 couples with desire to have children and diagnosed idiopathic infertility for 3 months once a day, nutrient concentrate II having the following composition:
  • Controls were carried out for the male partner after 2 and 3 months, in which a spermiogram and a rough clinical examination were carried out.
  • the data analysis was carried out with SPSS 9.0. The changes between the pre-value and the final control were checked with the Students t-test for connected samples. The significance level was set to p ⁇ 0.05.
  • the spermiogram and quality of life tests were carried out at the scheduled times.
  • the large variation in this determination was striking.
  • the minimum was 1.0 million / ml, the maximum was 230.0 million / ml, and the standard deviations were above the mean.
  • the cross table showed that 16 patients did not reach the normal value before and at the end of the study. 2 patients who had normal sperm vitality before the start of the study were below the norm at the end of the study. However, there were also 6 patients whose sperm vitality was below the norm before the start of the study, but who showed a finding in the normal range at the end of the study.
  • Table 11 Cross table for relationships between pre and post values (motility a) related to the norm limit. number
  • the criterion of at least 20% improvement was achieved for the mobility criteria a + b for 12 of the 29 spermiograms.
  • the percentage of sperm that was found to be immobile decreased from a mean pre-reading of 51.24 +/- over the course of the study
  • the aim of the study was to answer the question of how many study participants had an improvement of at least 20% in at least one of the 4 target criteria for the spermiogram while taking nutrient concentrate II, i.e. achieve a response.
  • the questionnaire SF-36 was used for the subjective assessment of the health-related quality of life.
  • the SF-36 contains eight dimensions (subscales), which are formed from the answers of two to ten items (questions).
  • the subscales were calculated according to the instructions in the SF-36 manual (M. Bullinger, I. Kirchberger, 1998). The scales are calculated so that a higher value corresponds to a better state of health.
  • the evaluation was carried out separately for the male and female partners and an additional evaluation was carried out for the entire group.
  • the scales were only calculated when at least 50% of the items of a questionnaire were answered.
  • the physical role function indicates the extent to which physical health affects work or other daily activities, e.g. coping less than usual, restrictions on the type of activities or difficulties in carrying out certain activities.
  • the assessment of the physical role function was neither significantly changed in the men nor in the women and also not for the whole group in the course of the study. There was only a trend towards a higher score at the end of the study.
  • the mean baseline values (93.10 points) of the men in this study were above the baseline values of a norm sample (91.43 points), the values for women were 87.93 below the values of a norm sample (88.99 points).
  • Table 16 Men; Vitality (Items 9a, 9e, 9g, 9i) / Social Functionality (Items 6 and 10)
  • the emotional role function subscale assesses the extent to which emotional problems affect work or other daily activities.
  • Fig. 1 shows the results of the male patient, in
  • Fig. 2 shows the results of the female patients and in Fig. 3 the results of all patients are shown.
  • B stands for baseline and K for control.
  • Fig. 1 Significant changes between baseline and control 2: * p ⁇ 0.05 ** p ⁇ 0.01
  • Fig. 2 Significant changes between baseline and control 2: * p ⁇ 0.05 ** p ⁇ 0.01

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Abstract

Es wird eine Verwendung von Stutenmilch zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung von Unfruchtbarkeit zur Verfügung ge­stellt.

Description

VERWENDUNG VON STUTENMILCH ZUR HERSTELLUNG EINES PRÄPARATS ZUR VERBESSERUNG DER SPERMIENQUALITÄT
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Stutenmilch.
Ungefähr 15% aller Paare in der westlichen Welt sind ungewollt kinderlos. Unfruchtbarkeit wird definiert als Unvermögen bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres eine Schwangerschaft zu erzielen. Ohne Kontrazeption tritt bei Paaren normalerweise eine Schwangerschaft innerhalb von 12 Monaten mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 - 85% ein.
Die Fertilität ist sowohl vom männlichen, als auch vom weiblichen Faktor abhängig. Ungefähr 20% aller Fälle von Subfertilität gehen alleine auf den männlichen Faktor zurück. In 27% der Fälle sind sowohl der männliche aus auch der weibliche Faktor verantwortlich. Aus dem heraus spielt der männliche Faktor bei Subfertilität in 50% aller subfertilen Paare eine Rolle. Der Anteil infertiler Männer an der erwachsenen männlichen Bevölkerung wird auf 6% geschätzt. Untersuchungen deuten darauf hin, dass ein Grund für die Verschlechterung der Spermienqualität in Umwelteinflüssen zu suchen ist, wie z.B. in der berufsbedingten Exposition gegenüber verschiedenen Chemikalien, Hitze und Schwermetallen. Auch die Exposition gegenüber Pestiziden und Östrogenen sowie Lebensstilfaktoren und Fehlernährung beeinflussen die Spermienqualität negativ.
Der Zusammenhang zwischen Ernährung und Reproduktion ist gut untersucht. Nährstoffmängel dürften aber auch einen wichtigen Einfluss auf die Fertilität des Mannes haben. Die Sper atogenese ist ein energieaufwendiger Prozess, für den eine optimale Zufuhr von Antioxidantien, Mengen- und Spurenelementen sowie Aminosäuren und mehrfach ungesättigten Fettsäuren erforderlich ist. Die Zellmembran der Spermatozoen enthält als wesentliche Bestandteile mehrfach ungesättigte Fettsäuren und Phospholipide. Diese sind hoch empfindlich gegenüber oxidativer Schädigung. Samenzellen produzieren kontrollierte Konzentrationen an freien Radikalen, die für die Befruchtung erforderlich sind. In hoher Konzentration können diese freien Radikale jedoch zu einer direkten Schädigung der Spermatozen führen. Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E und Beta-Carotin sind wichtig für das Gleichgewicht zwischen Prooxidantien und Antioxidantien und verhindern eine oxidative Schädigung der DNA der Spermatozen. Studien haben gezeigt, dass niedrige Vitamin C-Spiegel zu einer vermehrten Schädigung des genetischen Materials der Spermatozoen führen können. Es wurde weiters festgestellt, dass die Supplementation mit Vitamin E die Spermienmotilität verbesserte.
Weiters konnte in einer placebokontrollierten Studie gezeigt werden, dass bei Männern mit niedrigem Selenstatus durch tägliche Supplementation mit Selen bzw. von Selen in Kombination mit den Vitaminen A, C und E über einen Zeitraum von 90 Tagen die Spermienmotilität verbessert werden kann. Die Partnerinnen von 11% der Studienteilnehmer in der Verumgruppe wurden im Verlauf der Studie schwanger.
Das Spurenelement Zink ist essentiell für eine intakte Funktion des männlichen Fortpflanzungssystems. Zink ist Cofaktor von mehr als 200 Enzymen. Ein Zinkdefizit ist verbunden mit erniedrigten Testosteronspiegeln und einer verminderten Spermienan- zahl.
Die Aminosäure Arginin fungiert als biochemische Vorstufe bei der Synthese von Putrezin, Spermidin und Spermin, Substanzen, denen eine entscheidende Rolle für die Beweglichkeit der Spermien zugeschrieben wird.
Nährstoffdefizite können die Reproduktionsfähigkeit negativ beeinflussen. Die Plasmamembranen von Spermatozoen enthalten einen viel höheren Anteil mehrfach ungesättigter Fettsäuren als soma- tische Zellen. Aus diesem Grund sind sie empfindlicher gegenüber der Oxidation durch reaktive Sauerstoffspezies, welche die durch so genannte Radikalkettenreaktionen propagierte Lipidperoxidation der Membranlipide verursachen. Da viele Sper atozoenfunktionen von der Membranfunktion abhängen, kann eine Oxidation dieser Lipide in einem drastischen Verlust von Spermatozoenfunktionen resultieren. So ist z. B. ein deutlicher Verlust der Motilität (bis hin zur Immotilität) , die Reduzierung der Oolemmabindungs- und -penetra- tionsfähigkeit oder die Verminderung der Membranintegrität be- schrieben worden. Darüber hinaus ist eine oxidative Schädigung von Spermatozoen eng mit entzündlichen Prozessen im Genitaltrakt und dem Auftreten aktivierter Leukozyten, insbesondere Granulozyten, welche mehr als 100-mal soviel ROS als Spermatozoen im Rahmen ihrer natürlichen Funktion der Infektabwehr produzieren, korreliert.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Präparat zur Verfügung zu stellen, das sich für die Behandlung von Unfruchtbarkeit besonders eignet.
Die Aufgabe wird gelöst durch die Verwendung von Stutenmilch zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung von Unfruchtbarkeit. Es hat sich überraschenderweise gezeigt, dass sich die Wahrscheinlichkeit einer Schwangerschaft bei Paaren bei denen entweder der Mann oder die Frau als unfruchtbar gilt, signifikant erhöht wird. Dabei eignet sich das Präparat umfassend Stutenmilch sowohl zur Einnahme durch den Mann als auch zur Einnahme durch die Frau.
Es ist bereits bekannt, Stutenmilch in der Ernährungsheilkunde zu verwenden, unter anderem zur Behandlung von Hauterkrankungen, insbesondere auch als Nahrungsmittelzusatz bei der Behandlung von Neurodermitis und Psoriasis, wobei auch eine erfolgreiche Anwendung von nativer Stutenmilch bei Neugeborenen beschrieben wurde. Im Vergleich zur Kuhmilch zeigt Stutenmilch eine der humanen Milch sehr ähnliche Zusammensetzung und weist einen höheren Anteil an essentiellen hoch ungesättigten Fettsäuren auf und für den Hautstoffwechsel wichtige Phospholipide, obwohl der absolute Fettgehalt von Stutenmilch geringer ist als jener von Kuhmilch. Stutenmilch enthält daneben noch überdurchschnittlich hohe Anteile an natürlichen antioxidativen Nährstoffen, wie E-Vitamine, Vitamin C und Vitamin B12. Es konnte nun überraschenderweise gezeigt werden, dass einige Paare, die bei ungeschütztem Geschlechtsverkehr innerhalb eines Jahres eine Schwangerschaft nicht erzielen konnten, nach Einnahme von Stutenmilch innerhalb von 3 Monaten eine Schwangerschaft eintrat.
Vorzugsweise wird das Präparat zur Verbesserung der Spermienkon- zentration, -Vitalität, -motilität, -funktion und/oder -morphologie eingesetzt. Es konnte nachgewiesen werden, dass nach Einnahme von Stutenmilch die Spermien- (Spermatozoen-) konzentration, -Vitalität, -motilität, -funktion und/oder -morphologie innerhalb von 3 Monaten verbessert wird, wobei als Spermienfunktion insbesondere die Oo- lemmabindungs- und -penetrationsfähigkeit oder die Membranintegrität zu verstehen sind. Wird bereits einer dieser Parameter verbessert, so wird die Wahrscheinlichkeit einer Befruchtung erhöht, d.h. es genügt zur Behandlung von Unfruchtbarkeit bereits die Verbesserung einer dieser Parameter. Vorzugsweise werden zwei oder mehr dieser Parameter durch Einnahme der Stutenmilch verbessert.
Selbstverständlich kann das Präparat weitere Inhaltsstoffe umfassen, insbesondere Geschmacksstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und je nach Konsistenz Lösungsmittel, Emulgatoren, Dickungsmittel, Trägerstoffe und ähnliches.
Besonders bevorzugt ist die Stutenmilch als Trockenkonzentrat vorgesehen. Die Trocknung kann dabei beispielsweise durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder Evaporation durchgeführt werden. Durch die Trocknung wird ein haltbares Präparat zur Verfügung gestellt, bei dem die hochwertigen Inhaltsstoffe auch über längere Zeit hinweg gelagert werden können, ohne dass es zu Qualitätseinbußen kommt. Vor Verwendung kann das Trockenkonzentrat, wenn notwendig, in eine andere Form überführt werden, z.B. durch Auflösen in Wasser in eine Flüssigkeit zur Einnahme als Getränk oder ähnliches .
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist die Stutenmilch auf einer biologisch inerten, hochdispersen Matrix, vorzugsweise einer Siliziumdioxid-Matrix vorgesehen. Ein solches Präparat und die Herstellung dieses Präparats ist beispielsweise in der WO 03/090728 AI beschrieben, dessen Inhalt von der vorliegenden Anmeldung it- erfasst ist. Dieses Stutenmilchpräparat weist eine Haltbarkeit von über 24 Monaten auf und es ist auf diese Weise möglich, Stutenmilch mit anderen funktioneilen Nährstoffen (im speziellen Vitaminen, Mineralstoffen, Spurenelementen, hoch ungesättigten Fettsäuren, etc.) zu kombinieren, da bei einem solchen Trocknungsverfahren die Temperatur- und Sauerstoff-sensiblen Inhaltsstoffe nicht zerstört werden. Beispielsweise wird die Stutenmilch bei einer Vakuum-Evapo- ration bei Temperaturen von unter 40°C und unter Sauerstoffaus- schluss getrocknet und aufkonzentriert. Da die Stutenmilch einen hohen Gehalt an niedermolekularen Oligosachariden, Oligopeptiden und hochwertigen Ölen aufweist, stellt sich das Stutenmilchkonzentrat als viskose amorphe Masse dar, die sich in dieser Form ga- lenisch nur schwer verarbeiten lässt. Um diesen technologischen Nachteil auszugleichen wird der Stutenmilch vor der Vakuum-Destillation inertes hochdisperses Siliziumdioxyd (Kieselerde) als Trägermatrix zugesetzt, so dass sich nach der Vakuum-Destillation ein kristallines, pulveriges Trockenkonzentrat ergibt. Unter dem Begriff „hochdisperse Matrix" wird erfindungsgemäß eine Matrix mit einer Oberfläche von zumindest 50m2 /g, vorzugsweise mindestens 100m2 /g, besonders bevorzugt mindestens 150m2 /g, noch bevorzugter mindestens 200m2 /g und am meisten bevorzugt mindestens 400m2 /g verstanden. Durch das Vorsehen einer biologisch inerten Matrix wird die Stutenmilch chemisch nicht verändert, so dass diese ihre biologische Wertigkeit nicht verliert. Die durchschnittliche Teilchengröße der Matrix beträgt vorzugsweise etwa maximal 900nm, vorzugsweise etwa maximal 500nm, besonders bevorzugt maximal 250nm, maximal lOOnm, maximal 50nm, maximal 25nm und am meisten bevorzugt maximal 15nm.
Vorzugsweise u fasst das Präparat weiters zumindest eine essentielle Fettsäure, insbesondere zumindest eine pflanzliche essentielle Fettsäure. Das Zusetzen von essentiellen Fettsäuren, insbesondere von pflanzlichen essentiellen Fettsäuren hat sich als besonders vorteilhaft herausgestellt, da auch ein Zusammenhang zwischen In- fertilität und verändertem Lipidmetabolismus in Spermien gesehen werden kann: Die Lipidzusammensetzung der Spermienmembran hat einen signifikanten Einfluss auf die funktionellen Eigenschaften der Spermatozoen. Dabei eignen sich etwa die Linolensäure, Stearidon- säure, Eicosadienolsäure, Linolsäure, Palmitolensäure, Vaccensäure, Eicosensäure, Erucasäure, Nervonsäure und Ölsäure.
Dabei ist es besonders günstig, wenn die essentielle Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus omega-3-FS-alfa-Linolen- säure, omega-3-FS-Stearidonsäure, omega-β-FS-Eicosadienolsäure, omega-6-FS-gamma-Linolensäure, omega-6-FS-Linolsäure, omega-7-FS- Palmitoleinsäure, omega-7-FS-Vaccensäure, omega-9-FS-Eicosensäure, omega-9-FS-Erucasäure, omega-9-FS-Nervonsäure, omega-9-FS-Ölsäure . Diese Fettsäuren wirken gezielt auf die oben genannten Spermato- zoen-Eigenschaften.
Vorzugsweise umfasst das Präparat weiters zumindest eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Arginin, Inosit, Vitamin C, Vitamin E, Hydrogencarbonat, Kalium, Citrat, Carbonat, alpha-Li- ponsäure, Calcium, Magnesium, Cholin, Taurin, Niacin, Zink, Panto- thensäure, Eisen, Beta Carotin, Vitamin Bβ, Vitamin B2, Vitamin Bl, Mangan, Kupfer, Natrium, Biotin, Folsäure, Molybdän, Selen, Xan- than, Fructose, Zitronensäure und Vitamin B12 oder eine Kombination von zumindest zwei dieser Substanzen. Diese Zusammensetzung hat sich als besonders geeignet für die Behandlung von Unfruchtbarkeit gezeigt, da sie hydrophile und lipophile Antioxidantien mit unterschiedlichen Redox-Potentialen enthält und damit sowohl wässrige als auch lipophile Strukturen vor verschiedenen teils schädigenden Radikalen, Peroxiden, und anderen Sauerstoff-Spezies schützt. Diese Antioxidantien wirken synergistisch, da sie durch ihre gegenseitige Regeneration (receycling) jeweils auf die anderen einen Spareffekt ausüben, ohne sich gegenseitig ersetzen zu können. Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele und Figuren näher erläutert, auf die sie jedoch nicht beschränkt sein soll, wobei Fig. 1 die Ergebnisse der männlichen Patienten; Fig. 2 die Ergebnisse der weiblichen Patienten; und Fig. 3 die Ergebnisse aller Patienten darstellen.
Beispiele
Beispiel 1
Verabreichung von Nährstoffkonzentrat II
Nährstoffkonzentrat II wurde 30 Paaren mit Kinderwunsch und diagnostizierter idiopathischer Infertilität über 3 Monate hinweg lx täglich zugeführt, wobei das Nährstoffkonzentrat II folgende Zusammensetzung aufweist:
Tabelle 1: Nährstoffe pro Tagesdosis (1 Portion = 24 g = 3 gestrichene Esslöffel) - Rez.Nr. 94.065/1
Figure imgf000009_0001
Nährwerte pro Tagesdosis:
1,12g Kohlenhydrate; 0,14g Fett; 0,44g Eiweiß; 0 kJ/9, 85kcal;
0,18 BE.
Einnahmeempfehlung:
Einmal täglich 3 gestrichene Esslöffel (=24g) in 250ml Wasser oder
Milch lösen und schluckweise trinken.
Untersuchungsparameter:
1) Primärer Zielparameter: Spermiogramm nach WHO-Kriterien (qualitative und quantitative Beurteilung im selben Labor und mit den dort geltenden Qualitätskriterien) .
Beurteilt wurden die 4 Haupt riterien: Spermienkonzentration,
Spermienvitalität, Morphologie und Motilität.
Als klinisch relevante Verbesserung des Spermiogramms (=Responder) wurde für diese Studie eine 20%ige Verbesserung zumindest eines der angeführten Parameter definiert.
2) sekundäre Zielkriterien: erfüllter Kinderwunsch / Eintritt einer Schwangerschaft
Lebensqualität (Fragebogen SF-36)
Verträglichkeit
Studienablauf :
Baseline-Visite :
* Sicherung der Diagnose idiopathische Infertilität und des eindeutigen Vorliegens eines Kinderwunsches
* Dauer und bisher getroffene Maßnahmen
* Krankheits- und Medikamentenanamnese
* grob klinische Untersuchung mit Ausschluss akuter Erkrankungen und Erkrankungen der Geschlechtsorgane
* Vorliegen eines Spermiogramms aus den letzten beiden Monaten und Durchführung eines Spermiogramms bei der Baseline-Visite
* negativer Schwangerschaftstest bei der Partnerin.
* Ausfüllen eines SF-36 Fragebogens durch beide Partner.
Danach erhielt das Paar das Nährstoffkonzentrat II, das von beiden täglich verzehrt werden sollte, Informationen über die Zubereitung und ein Tagebuch, in dem die tägliche Einnahme und die Kohabita- tionen dokumentiert wurden.
Kontrollen:
Für den männlichen Partner fanden nach 2 und 3 Monaten Kontrollen statt, bei denen ein Spermiogramm und eine grob klinische Untersuchung durchgeführt wurden.
Bei der Kontrolle nach 3 Monaten wurde auch die Partnerin einberufen und ein Schwangerschaftstest bei ihr durchgeführt. Beide Partner füllten wieder den Fragebogen SF-36 zur Lebensqualität aus. Zu keinem Zeitpunkt wurden in dieser Pilotstudie invasive Untersuchungen durchgeführt.
Ergebnisse :
In die per-Protokoll-Analyse wurden alle Teilnehmer aufgenommen, für die alle Untersuchungen vorlagen und die das Nährstoffkonzentrat II protokollgemäß eingenommen hatten, d.h. mindestens 80% der vorgesehenen Tagesdosen über 3 Monate.
Drop-out-Patienten
Alle Patienten, die vor Ablauf von 2 Monaten aus der Studie ausschieden, d.h. für die kein Kontrollspermiogramm nach 2 Monaten vorlag, wurden entweder ersetzt oder nicht ausgewertet.
Teilnehmer, die nach Ablauf von 2 Monaten ausschieden, bei denen daher die Abschlusskontrolle nach 3 Monaten fehlte, waren für die Intention-to-Treat-Analyse vorgesehen sofern ein Spermio- gramm nach 2 Monaten vorlag.
Nach Durchsicht der Daten, stellte sich hierzu heraus, dass nur 2 Patienten diese Kriterien erfüllten. Da die Daten dieser Patienten sich nicht wesentlich von den Daten der übrigen Patienten unterschieden, wurde auf eine zusätzliche Intention-to-Treat- Analyse verzichtet und nur eine per-Protokoll-Analyse durchgeführt.
Die Datenanalyse wurde mit SPSS 9.0 durchgeführt. Die Veränderungen zwischen Vorwert und der Abschlusskontrolle wurden mit dem Students t-Test für verbundene Stichproben überprüft. Als Signifikanzniveau wurde p<0,05 festgelegt.
In diese Pilotstudie wurden insgesamt 34 Paare aufgenommen. Nachdem 4 Paare nach der Baseline-Untersuchung nicht mehr zur Kontrolle erschienen waren wurden sie im Laufe der Studie ersetzt, so dass die geplante Anzahl von 30 Paaren erreicht wurde. Davon waren 29 Paare nach den im Prüfplan definierten Kriterien per Protokoll auswertbar, 1 Paar konnte aufgrund von mangelnder Compliance nicht für die Auswertung herangezogen werden.
Die Anzahl der Tage, die zwischen Baseline-Kontrolle und Ab- Schlussuntersuchung lag, betrug für diese 30 Teilnehmer im Mittel 93,63+/-7,39 Tage.
Die Spermiogramm- und Lebensqualitäts-Untersuchungen erfolgten zu den vorgesehenen Zeitpunkten.
Beispiel 2
Spermiogramm
2 . a) Spermienkonzentration ( Millionen/ml )
Tabelle 2 : Spermienkonzentration
Figure imgf000012_0001
t-Test für gepaarte Stichproben:
Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert - Kontrolle 2 : n . s . (p=0 , 399)
Die Spermienkonzentration (in Millionen/ml) nahm bei den 29 männlichen, zur Auswertung herangezogenen Studienteilnehmern von einem Mittelwert aus den beiden Untersuchungen vor Studienbeginn von 33,316 Millionen/ml auf 28,67 bei Studienende gering ab. Diese Abnahme war im t-Test mit p=0,399 nicht signifikant.
Auffallend war die große Streuung bei dieser Bestimmung. Das Minimum lag bei 1,0 Million/ml, das Maximum bei 230,0 Million/ml, die Standardabweichungen lagen über den Mittelwerten.
Tabelle 3; Verbesserung der Spermienkonzentration um mindestens 20%:
Figure imgf000013_0001
Eine Verbesserung der Spermienkonzentration um mindestens 20% fand sich bei 8 der 29 Teilnehmer (27,6%), bei 21 Männern wurde dieses Kriterium nicht erfüllt.
2.b) Spermienvitalität (%)
Tabelle 4: Spermienvitalität (%)
Figure imgf000013_0002
t-Test für gepaarte Stichproben:
Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2: n.s. (p=0,373)
Es wird eine leichte Zunahme beobachtet, die statistisch nicht signifikant ist.
Für die Beurteilung der Spermienvitalität lagen zu Studienbeginn Befunde für 28 Männer vor, bei Studienende wurden nur 26 Befunde für dieses Kriterium dokumentiert.
Die Spermienvitalität (gemessen in % vitaler Spermien an der Gesamtspermienzahl) veränderte sich von einem Mittelwert vor Studienbeginn von 63, 29+/-10, 71 auf 66, 73+/-11, 66 % bei Studienende, Diese Zunahme war mit p=0,373 nicht signifikant.
Tabelle 5: Verbesserung um mindestens 20% (Vitalität;
Figure imgf000014_0001
Eine Verbesserung der Spermienvitalität um mindestens 20% zeigten 7 der 26 Teilnehmer, für die diese Untersuchung bei Studienende vorlag.
Tabelle 6: Überprüfung auf Normalwerte (Vitalität) : ≥ 75 %
Tab. 6a: Mittlerer Vorwert
Figure imgf000014_0002
Tab. 6b: Kontrolle 2
Figure imgf000014_0003
Die Überprüfung der Normwerte (≥ 75%) zeigte, dass die Spermienvitalität zu Studienbeginn bei 4 von 28 Männern (13,8%) normal war, bei Studienende wurde für 8 von 26 Teilnehmern (27,6%) eine normale Spermienvitalität bestimmt. Tabelle 7: Kreuztabelle für Zusammenhänge zwischen Vor- und Nachwerten (Vitalität)
Anzahl
Figure imgf000015_0001
Für dieses Kriterium zeigte sich in der Kreuztabelle, dass vor und am Ende der Studie 16 Patienten den Normwert nicht erreichten. 2 Patienten, die vor Studienbeginn eine normale Spermienvitalität gezeigt hatten, lagen am Studienende unter der Norm. Es fanden sich aber auch 6 Patienten, deren Spermienvitalität vor Studienbeginn unterhalb der Norm lag, die aber bei Studienende einen Befund im Normbereich zeigten.
2. c) Spermienmotilität
Die Spermienmotilität wurde in 2 Gruppen ausgewertet. In der ersten Gruppe wurde die Motilität a=schnell bewertet. In der zweiten Gruppe wurden a=schnell und b=langsam zusammengefasst .
Tabelle 8: Motilität a=schnell (%)
Figure imgf000015_0002
t-Test für gepaarte Stichproben:
Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2: p=0,018
Es wird eine Zunahme beobachtet, die mit p<0,05 statistisch signifikant ist. Es fand sich zu Beginn für die Spermienmotilität ein Mittelwert aus beiden Voruntersuchungen von 7, 48+/-6, 87%. Dieser Wert verbesserte sich am Studienende auf 12, 10+/-9, 98%.
Der t-Test für gepaarte Stichproben erreichte mit p=0,018 das Signifikanzniveau, d.h. die Spermienmotilität wurde im Verlauf der 3-monatigen Einnahme von Nährstoffkonzentrat II signifikant verbessert.
Tabelle 9: Verbesserung der Spermienmotilität um mindestens 20%:
Figure imgf000016_0001
Eine Verbesserung der Spermienmotilität um mindestens 20% für das Motilitätskriterium a wurde für 14 der 29 Männer (48,3%) festgestellt.
Tabelle 10: Überprüfung auf Normalwerte (Motilität a) : 25%
Tab. 10a: Mittlerer Vorwert
Figure imgf000016_0002
Tab. 10b: Kontrolle 2
Figure imgf000017_0001
Die Überprüfung der Normalwerte für die Motilität a (=> 25 %) zeigte ebenfalls eine Verbesserung der Anzahl von Befunden im Normbereich. Vor Studienbeginn war die Spermienmotilität bei 1 von 29 Teilnehmern (3,4%) normal, am Studienende bei 4 von 29 (13,8%) Männern.
Tabelle 11: Kreuztabelle für Zusammenhänge zwischen Vor- und Nachwerten (Motilität a) bezogen auf die Normgrenze. Anzahl
Figure imgf000017_0002
Für dieses Kriterium fand sich bei keinem Patienten eine Verschlechterung von einem zu Beginn normalen zu einem am Studienende unterhalb der Norm liegenden Wert. Bei 5 Teilnehmern fand sich am Studienende eine Verbesserung von einem zu Beginn subnormalen auf einen am Ende normalen Wert für die Motilität a.
Tabelle 12: Motilität a+b Motilität a=schnell + b=langsam (%)
Figure imgf000017_0003
t-Test für gepaarte Stichproben:
Vergleich der Veränderungen Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2: p=0,027
Für diese 2 Beweglichkeitskriterien lag zu Beginn ein Mittelwert von 29, 76+/-14, 09% vor. Dieser Wert stieg bei Kontrolle 2, d.h. am Ende der Studie auf 34, 66+/-14, 24% an.
Die Analyse im t-Test zeigte mit p=0,027 auch für die Veränderung dieser zwei Motilitätskriterien ein statistisch signifikantes Ergebnis im Sinne einer Verbesserung.
Tabelle 13: Verbesserung der Motilität (a+b) um mindestens 20%:
Figure imgf000018_0001
Das Kriterium einer mindestens 20%igen Verbesserung wurde für die Mobilitätskriterien a+b für 12 der 29 Spermiogramme erreicht.
Tabelle 14: Überprüfung auf Normalwerte (Motilität a+b): ≥ 50% Tab. 14a: Mittlerer Vorwert
Figure imgf000018_0002
Tab. 14b: Kontrolle 2
Figure imgf000018_0003
Die Analyse der Normalwerte für a+b (=>50%) ergab, dass zu Studienbeginn bei 2 von 29 Teilnehmern (6,9%) Normalwerte vorlagen. Diese Zahl erhöhte sich am Ende der Studie auf 4 von 29 Teilnehmern (13,8%) .
Tabelle 15: Motilität d=unbeweglich (%)
Figure imgf000019_0001
t-Test für gepaarte Stichproben (Mittlerer Vorwert-Kontrolle 2) : p=0,005
Es wird eine statistisch signifikante Abnahme beobachtet.
Der Prozentsatz der Spermien, die als unbeweglich befundet wurden sank im Verlauf der Studie von einem mittleren Vorwert von 51,24+/-
13,02% auf 44,31+/-16,55 bei Kontrolle 2 am Studienende ab.
Die statistische Analyse dieser Veränderungen ergab mit p=0,005 im t-Test für gepaarte Stichproben eine signifikante Veränderung im Verlauf der Studie im Sinne einer Abnahme der unbeweglichen Spermien.
2.d) Analyse der erreichten Zielkriterien / Anzahl der Responder
Wie im Prüfplan definiert, war das Ziel der Studie, die Frage zu beantworten, wie viele Studienteilnehmer bei mindestens einem der 4 Zielkriterien für das Spermiogramm unter der Einnahme des Nährstoffkonzentrats II eine Verbesserung von mindestens 20%, d.h. eine Response erreichen.
Diese Analyse ergab, dass in 21 von 29 Spermiogrammen (72,4%) dieses Kriterium erfüllt wurde (die Motilität a+b) wurde nur als 1 Kriterium gewertet). Folgende Häufigkeiten wurden festgestellt: 12 mal 1 Kriterium verbessert 06 mal 2 Kriterien verbessert 03 mal 3 Kriterien verbessert
1. Spermienkonzentration:
Hier kam es zu keiner signifikanten Verbesserung, es wurde aber bei 8 von 29 Männern eine Verbesserung um mindestens 20% gesehen.
2. Spermienvitalität:
Die Veränderungen waren nicht signifikant. 7 der 29 männlichen Teilnehmer zeigten eine Verbesserung von mindestens 20%.
3. Spermienmotilität:
Dieses Kriterium zeigte eine signifikante Verbesserung (p=0,027). 12 von 29 Männern zeigten eine Steigerung der Motilität von mehr als 20%.
Bei zwei Partnerinnen von Männern mit idiopathischer Fertilität kam es während der Studie zu einer Schwangerschaft.
Beispiel 3 :
Lebensqualität
Für die Beurteilung der Lebensqualität wurde der Fragebogen SF-36 zur subjektiven Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität eingesetzt. Der SF-36 beinhaltet acht Dimensionen (Subskalen), die aus den Antworten von jeweils zwei bis zehn Items (Fragen) gebildet werden. Die Kalkulation der Subskalen erfolgte entsprechend der Anleitungen im SF-36 Manual (M. Bullinger, I. Kirchberger, 1998). Die Skalen werden so berechnet, dass ein höherer Wert einem besseren Gesundheitszustand entspricht.
Beide Partner wurden bei der Baseline-Untersuchung, d.h. vor Studienbeginn und bei Kontrolle 2 (nach 3 Monaten) aufgefordert, den Fragebogen jeweils vor ihrem Gespräch mit dem Arzt auszufüllen.
Die Auswertung wurde für die männlichen und weiblichen Partner getrennt durchgeführt und zusätzlich eine Auswertung für die Gesamtgruppe vorgenommen. Die Skalen wurden nur berechnet, wenn mindestens 50% der Items eines Fragebogens beantwortet waren.
Die Veränderungen der Skalen zwischen Baseline-Kontrolle und Kontrolle 2 (Studienende) wurden innerhalb der Gruppen (männliche und weibliche Teilnehmer) mit dem Students t-Test verglichen. Der Test wurde zweiseitig durchgeführt und das Signifikanzniveau wurde mit p<0,05 festgelegt.
Für den Vergleich mit den Normalstichproben wurden die Angaben aus dem Buch von M. Bullinger, I. Kirchberger: „SF-36 Fragebogen zum Gesundheitszustand" herangezogen.
Es wurde bei allen Skalen eine leichte Verbesserung beobachtet, die in mehreren Analysen das Signifikanzniveau erreichte.
3.a) Körperliche Funktionsfähiqkeit (Items 3a-3ή)
Die körperliche Funktionsfähigkeit erfasst das Ausmaß, in dem der Gesundheitszustand, körperliche Aktivitäten wie Selbstversorgung, Gehen, Treppen steigen, Bücken, Heben und mittelschwere oder anstrengende Tätigkeiten beeinträchtigt werden. Diese Beurteilung verbesserte sich im Verlauf der Studie aufgrund der subjektiven Einschätzung bei den männlichen Teilnehmern signifikant (p=0,032) .
Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass der Mittelwert mit 96,55 Punkten schon zu Beginn im Bereich des Mittelwerts einer Normalstichprobe dieser Altersgruppe (96,44 Punkte) lag, sich aber noch verbesserte.
Bei den Frauen und für die Gesamtgruppe wurden keine signifikanten Veränderungen gefunden. Bei den Frauen lag der Mittelwert zu Beginn mit 96,03 Punkten aber schon deutlich über dem Mittelwert einer Normalstichprobe (91,03 Punkte).
3.b) Körperliche Rollenfunktion (Items 4a-4d)
Die körperliche Rollenfunktion gibt das Ausmaß an, in dem der körperliche Gesundheitszustand die Arbeit oder andere tägliche Aktivitäten beeinflusst, z.B. weniger bewältigen als gewöhnlich, Einschränkungen der Art der Aktivitäten oder Schwierigkeiten, bestimmte Aktivitäten auszuführen. Die Beurteilung der körperlichen Rollenfunktion war weder bei den Männern, noch bei den Frauen und auch nicht für die Gesamtgruppe im Verlauf der Studie signifikant verändert. Es ergab sich lediglich ein Trend zu einer höheren Punktezahl am Ende der Studie. Die mittleren Ausgangswerte (93,10 Punkte) der Männer dieser Studie lagen aber über den Ausgangswerten einer Normstichprobe (91,43 Punkte), die Werte für die Frauen lagen mit 87,93 unter den Werten einer Normstichprobe (88,99 Punkte).
3.c) Körperliche Schmerzen (Items 7 und 8)
Die Beurteilung körperlicher Schmerzen bzw. ihr Einfluss auf die normale Arbeit zeigte sowohl bei den männlichen Teilnehmern (p=0,028) als auch in der Gesamtgruppe (p=0,006) einen signifikanten Anstieg der Punktezahl im Sinne einer Verbesserung. Die Beurteilung in der Gruppe der Frauen zeigte keine Verbesserung.
Bei den Männern dieser Studie lag die Punktezahl zu Beginn (im Mittel 88,07) unter der einer Normalstichprobe (89,64), nahm aber im Verlauf der Studie auf einen Mittelwert von 94, 92+/-11, 27 Punkte zu.
3.d) Allgemeine Gesundheits ahrnehmunq (Items 1 und lla-lld)
Für die allgemeine Gesundheitswahrnehmung wurde die persönliche Beurteilung der Gesundheit, der aktuelle Gesundheitszustand, zukünftige Erwartungen und die Widerstandsfähigkeit gegen Erkrankungen erfasst.
Diese Subskala verbesserte sich im Verlauf der Studie für Männer (p=0,013), für Frauen (p=0,007) und für die Gesamtgruppe (p=0,001) signifikant, obwohl die mittleren Ausgangswerte in dieser Studie sowohl bei den Männern (78,79) als auch bei Frauen (78,96) schon über den Werten einer Normalstichprobe für 31- bis 40-Jährige (76,54 bzw. 72,12) lagen.
3.e) Vitalität (Items 9a, 9e, 9q, 9i)
Zur Vitalitätsbeurteilung wurde nach Energie und Schwung versus Müdigkeit und Erschöpfung gefragt.
Tabelle 16: Männer; Vitalität (Items 9a, 9e, 9g, 9i)/ Soziale Funktionsfähigkeit ( Items 6 und 10 )
Figure imgf000023_0001
t-Test für gepaarte Stichproben: p=0,008 p=0,026
Die subjektive Beurteilung der Vitalität zeigte bei den männlichen Teilnehmern einen Punkteanstieg, d.h. eine Erhöhung der Vitalität, der signifikant war (p=0,008).
Interessant war, dass die Vitalität der männlichen Studienteilnehmer zu Studienbeginn mit im Mittel 63,79 Punkten deutlich unter dem Mittelwert einer Normstichprobe (68,53) lag. Die Vitalitätsbeurteilung der Frauen ergab keine signifikante Verbesserung, während die Vitalitätsveränderung der Gesamtgruppe mit p=0,001 signifikant war.
3.f) Soziale Funktionsfähiqkeit (Items 6 und 10)
Die Fragen zur sozialen Funktionsfähigkeit beurteilten das Ausmaß, in dem die körperliche Gesundheit oder emotionale Probleme normale soziale Aktivitäten beeinträchtigten.
Die Auswertung der Fragebögen zeigte, dass auch die soziale Funktionsfähigkeit für die männlichen Teilnehmer und für die Gesamtgruppe signifikant besser beurteilt wurde (p=0,026 bzw. p=0,008) .
Auch für diese Subskala lag der mittlere Ausgangswert für die Männer mit 82,33 Punkten deutlich unter dem einer Normstichprobe (92,10) für 31-40-jährige Männer. Am Ende der Studie wurde mit einem Mittelwert von 89,73 Punkten dieser Normwert fast erreicht. 3.q) Emotionale Rollenfunktion (Items 5a bis 5c)
Die Subskala emotionale Rollenfunktion beurteilt das Ausmaß, in dem emotionale Probleme die Arbeit oder andere tägliche Aktivitäten beeinträchtigen.
Weder bei den Männern noch bei den Frauen fand sich bei getrennter Betrachtung der Beurteilung der emotionalen Rollenfunktion eine signifikante Verbesserung. Dagegen wurde für die Gesamtgruppe ein signifikantes Ergebnis erreicht (p=0,042).
3.h) Psychisches Wohlbefinden (Items 9b-9d, 9f, 9h)
Für das psychische Wohlbefinden wurden die allgemeine psychische Gesundheit, Depression, Angst, emotionale und verhaltensbezogene Kontrolle und allgemeine positive Gestimmtheit beurteilt.
Der Anstieg der Punktezahl bei den männlichen Teilnehmern von im Mittel 76,86 zu Beginn auf im Mittel 83,86 am Ende der Studie war signifikant (p=0,015). Die Ausgangswerte für die männlichen Teilnehmer lagen für dieses Kriterium schon zu Beginn im Bereich einer männlichen Normalstichprobe (77,06 Punkte), zeigten aber trotzdem eine Verbesserung.
Bei den Frauen fand sich keine signifikante Veränderung. Dagegen waren die Veränderungen auch für die Gesamtgruppe signifikant (p=0,003) im Sinne einer Verbesserung des psychischen Wohlbefindens.
3.i) Standardisierte Summenskalen
3.1.1. Körperliche Summenskala
Der t-Test für die Gesamtgruppe (n=58 vor Beginn, n=55 bei Studienende) zeigte eine signifikante Verbesserung (p=0,035) für die körperliche Summenskala.
3.1.2. Psychische Summenskala
Die psychische Summenskala zeigte ein ähnliches Verhalten wie die körperliche Summenskala. Hier waren aber die Ergebnisse für die männlichen Teilnehmer (p=0,037) und für die Gesamtgruppe (p=0,011) am Ende der Studie signifikant besser, während die Veränderung der Punktezahl für die weiblichen Teilnehmer im t-Test nicht signifikant war. Beispiel 4:
4. Verträglichkeit
Zur Kontrolle der Sicherheit wurden Gewichtskontrollen durchgeführt und die Vitalzeichen Blutdruck und Herzfrequenz gemessen. Es zeigten sich keine bzw. nur geringfügige Veränderungen. Die klinische Untersuchung war im Verlauf der Studie (Kontrolle 1 nach 2 Monaten) und bei Studienende nach 3 Monaten bei allen Studienteilnehmern normal.
4.a. Subjektive Begleiterscheinungen / Begleiterkrankungen
Die während der Einnahme des Nährstoffkonzentrats beobachteten subjektiven Beschwerden wurden in den Tagebüchern dokumentiert und nach Art und Häufigkeiten dargestellt.
Angaben zur subjektiven Verträglichkeit fanden sich für insge- • samt 11 Paare, wobei Mehrfachnennungen vorkamen.
Dabei standen Magen-Darm-Beschwerden mit 15 Angaben, davon 6 mal Übelkeit bei den 30 männlichen Teilnehmern eindeutig im Vordergrund. Die Dauer dieser Beschwerden lag zwischen 1 und 11 Tagen.
Von den weiblichen Teilnehmern wurden gastrointestinale Beschwerden nur zwei Mal dokumentiert, die Dauer lag hier zwischen 1 und 3 Tagen.
Je einmal wurden Kopfschmerzen und Schlafstörung dokumentiert, die Dauer betrug jeweils nur einen Tag.
2 Paare gaben „krank" in ihrem Tagebuch an, wobei diese Erkrankungen nicht auf die Einnahme von Nährstoffkonzentrat II zurückzuführen waren.
In den Fig. 1 bis 3 sind die Ergebnisse der Beurteilung der Lebensqualität dargestellt, wobei in
Fig. 1 die Ergebnisse der männlichen Patienten, in
Fig. 2 die Ergebnisse der weiblichen Patienten und in Fig. 3 die Ergebnisse aller Patienten gezeigt sind. In diesen Figuren steht B für Baseline und K für Kontrolle. Zusammenfassung-SF-36 Skalen-Profile:
KÖFU = Körperliche Funktionsfähigkeit
KÖRO = Körperliche Rollenfunktion
SCHM = Körperliche Schmerzen
AGES = Allgemeine Gesundheitswahrnehmung
VITA = Vitalität
SOFU = Soziale Funktionsfähigkeit
EMRO = Emotionale Rollenfunktion
PSYCH = Psychisches Wohlbefinden
Fig. 1: Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2: *p<0,05 **p<0,01
Fig. 2: Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2: *p<0,05 **p<0,01
Fig. 3: Signifikante Veränderungen zwischen Baseline und Kontrolle 2: *p<0,05 **p<0,01 ***p=0,001

Claims

Patentansprüche :
1.Verwendung von Stutenmilch zur Herstellung eines Präparats zur Behandlung von Unfruchtbarkeit.
2.Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zur Verbesserung der Spermienkonzentration, -Vitalität, -motilität, -funktion und/oder -morphologie eingesetzt wird.
3.Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Stutenmilch als Trockenkonzentrat vorgesehen ist.
4.Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Stutenmilch auf einer biologisch inerten, hochdispersen Matrix, vorzugsweise einer Siliziumdioxidmatrix, vorgesehen ist.
5.Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat weiters zumindest eine essentielle Fettsäure, insbesondere zumindest eine pflanzliche essentielle Fettsäure, umfasst.
6.Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die essentielle Fettsäure ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus omega-3-FS-alfa-Linolensäure, omega-3-FS-Stearidonsäure, omega-6-FS-Eicosadienolsäure, omega-6-FS-gamma-Linolensäure, omega-6-FS-Linolsäure, omega-7-FS-Palmitoleinsäure, omega-7- FS-Vaccensäure, omega-9-FS-Eicosensäure, omega-9-FS-Erucasäu- re, omega-9-FS-Nervonsäure, omega-9-FS-Ölsäure .
7.Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat weiters zumindest eine Substanz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus L-Arginin, Inosit, Vitamin C, Vitamin E, Hydrogencarbonat, Kalium, Citrat, Carbo- nat, alpha-Liponsäure, Calcium, Magnesium, Cholin, Taurin, Niacin, Zink, Pantothensäure, Eisen, Beta Carotin, Vitamin B6, Vitamin B2, Vitamin Bl, Mangan, Kupfer, Natrium, Biotin, Fol- säure, Molybdän, Selen, Xanthan, Fructose, Zitronensäure und Vitamin B12 oder eine Kombination von zumindest zwei dieser Substanzen umfasst.
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