WO2005073239A1

WO2005073239A1 - キノリンカルボン酸誘導体の精製方法

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Publication number: WO2005073239A1
Application number: PCT/JP2005/001318
Authority: WO
Inventors: Masayuki Hattori
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 2004-01-30
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2005-08-11
Anticipated expiration: 2006-07-30
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Description

キノリンカルボン酸誘導体の精製方法

技術分野

[0001] 本発明は、 6—フルオロー 1ーメチルー 7— [4_(5—メチルー 2—ォキソ—1, 3—ジォキソレンー 4一ィル)メチルー 1ーピぺラジュル]一 4一才キソー 4H—[1, 3]チアゼト [3, 2—a]キノリン一 3 -力ルボン酸 (以下、化合物 Aと V、う）の精製方法に関するものである。

背景技術明

[0002] 化合物 Aは優れた抗菌活性を有し (例えば、特許文献 1参照。 )、合成抗菌剤として上巿されて V、る。力かる化合物 Aは次のよ書うに合成されて V、る。

[化 1]

(上記反応式中、 Etはェチル基、 Meはメチル基を表す。）上記最終工程力得られる化合物 Aの純度は 80— 90%の範囲内であるので、医薬品の原末として提供するためには純度を上げる必要がある。そこで、純度を上げるために再結晶することが考えられるが、該化合物 Aは、そのまま再結晶しても十分に精製することができない。そのため従来は、塩化メチレンにより抽出処理を 3回繰り返し、純度を 93%以上に高めた後、ァセトニトリルで再結晶を行うといった方法が採られていた。

し力しながら、抽出処理の溶媒として用いる塩化メチレンは、高いレベルの環境規制を求められる上に、その全使用量は、化合物 Aの重量 (g)に対し 50倍容量 (mL) も必要である。更に、上記従来方法では、処理操作に時間を要する等の問題点を有していること力ら、環境に対する悪影響が少なぐ簡便で、安価な化合物 Aの精製方法が求められている。

[0003] 特許文献 1：特開平 1-294680号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0004] 本発明の目的は、優れた薬効を有する化合物 Aにつ V、て、環境に対する悪影響が少なぐ簡便で、安価な精製方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者は、化合物 Aの精製方法につ V、て鋭意検討したところ、粗化合物 Aを所定の溶媒中で加熱攪拌後、懸濁液を冷却し、析出晶をろ取、乾燥するという、新規な精製方法が上記目的を達成することを見出し、本発明を完成した。

本発明としては、例えば、

(1)化合物 Aを、 N, N—ジメチルホルムアミド（以下、 DMFという）、 N メチルホルムアミド（以下、 NMFという）、ホルムアミド（以下、 FAという）、ジメチルァセトアミド (以下、 DMAという）、ジメチルイミダゾール（以下、 DMIという）及びジメチルスルホキシド (以下、 DMSOという）からなる群力選択される溶媒中で加熱攪拌する工程、及び、懸濁液を冷却後、析出晶をろ取し、乾燥する工程を有することを特徴とする、化合物 Aの精製方法、

(2)精製されるべき化合物 Aの純度が 80— 90%の範囲内である、上記（1)の精製方法、

(3)溶媒が DMFである、上記（1)の精製方法、

(4)溶媒量力化合物 Aの重量 (g)に対し 0. 5— 5倍容量 (mL)である、上記（1)の精製方法、

(5)加熱攪拌時の温度が 65— 120 の範囲內である、上記（1)の精製方法、

(6)冷却温度が 6—30°Cの範囲内である、上記（1)の精製方法、

を挙げ、ることができる。

[0006] 本発明中「純度」とは、以下の条件で測定，算出した値をいう。 HPLC装置/ LC (島津製作所）

カラム ZCosmosil 5C 一 AR 4. 6mm φ X 15cm (ナカライテスタ株式会

18

社）

移動相 /薄めたリン酸水溶液（1→1000)にトリェチルァミンを加え pH3. 0 に調整した溶液：ァセトュトリル = 3： 2

流速 Z 0. 8ml/ min.

カラム温度 Z40°C

検出器紫外吸光光度計 (275nm) SPD - 6A (島津製作所）試料測定サンプル約 10mgをァセトニトリル 10mlに溶解しその 2· 0 μ 1を注入、又は、測定サンプル約 25mgを DMF2mlに溶解し、その 0. 4 1を注入

測定範囲 /溶媒ピークの後力も化合物 Aの保持時間の 10倍の範囲純度計算方法 Z面積百分率で算出

本発明中「化合物 Aの重量 (g)に対し一倍容量 (mL)」とは、溶質である化合物 Aの重量 (g)に対する溶媒の容量 (mL)を意味する。例えば「2倍容量 (mL)」とは、化合物 A 10gに対し溶媒量は 20mLを表す。

本発明中「冷却温度」とは、加熱攪拌後の懸濁液から析出晶をろ取する時の懸濁液の温度をいう。

本発明中「冷却保持時間」とは、加熱攪拌後の懸濁液を所定の冷却温度まで冷却した後、該冷却温度を保ったまま放置又は攪拌する時間を!ヽぅ。

発明を実施するための最良の形態

[0007] 以下に本発明を詳細に説明する。

[0008] 本発明に用いる溶媒としては、 DMF、 NMF、 FA等のアミド系溶媒、 DMI、 DMS Oを挙げることができる。このうち DMFがより好ましい。これらの溶媒が適当であるということは、試験例 1で詳述する。

本発明に用いる溶媒量としては、ィ匕合物 Aの重量 (g)に対し 0. 5— 5倍容量 (mL) の範囲内が適当であり、 0. 9-2. 5倍容量の範囲内がより好ましぐ 1倍容量が特に好ましい。この範囲の溶媒量が適当であるということは、試験例 2で詳述する。

加熱温度は、用いる溶媒により異なる力 65— 120°Cの範囲內が適当であり、 80 一 100°Cがより好ましい。加熱攪拌時間は、用いる溶媒や攪拌装置により異なるが、 0. 5— 5時間の範囲内が適当であり、 1時間がより好ましい。この範囲の加熱温度及び攪拌時間が適当であるということは、試験例 3で詳述する。

加熱攪拌後の冷却速度は純度にほとんど影響しない。また、所定の冷却温度に達した後の冷却保持時間は、純度に影響しないが、設定温度が高く短時間だと回収率が悪くなるため、冷却温度は 30で以下、冷却保持時間は 30分以上が好ましい。この範囲の冷却温度及び冷却保持時間が適当であるということは、試験例 4で詳述する。なお、本精製に用いる化合物 Aは、上記の方法により製造したものを用いればよいが、化合物 Aに水分が含まれていると精製の度合いや回収率に影響するため、予めイソプロパノールで洗浄、乾燥する等の処理を行うことにより、水分を除去しておくことが好ましい。

[0009] 精製した化合物 Aは、例えばァセトニトリルを再結晶溶媒として再結晶することができる。これにより化合物 Aの純度を 99%以上に高めることができる。該再結晶は、常法により行うことができる。

実施例

[0010] 以下に参考例、実施例及び試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。

[0011] 参考例 1 6—フルオロー 1ーメチルー 7_「4ー（5—メチルー 2—ォキソ一 1. 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1—ピペラジニル Ί一 4一ォキソ一 4H_「1, 31チアゼト「3. 2— alキノリンー 3—力ルボン酸 (化合物 A)の合成

工程 1 4ーブロモメチルー 5—メチルー 1， 3—ジォキソレン一 2—オンの合成

4一クロロメチルー 5—メチルー 1, 3—ジォキソレン一 2—オン 177. 8g、臭化ナトリウム 2

29. 2g、 DMF330mLを室温で 2. 5時間攪拌した。反応液にアセトン l lOmLを添加し、さらに 1. 4時間攪拌した後、反応液をろ過した。目的化合物は単離することなぐ溶液のまま次の反応に用いた。

工程 2 化合物 Aの合成

工程 1で得られたろ液に炭酸水素カリウム 191. 8gを加え攪拌しながら、文献記載 (

J. Heterocyclic Chem. , 1997, 34, 1773)の方法に準じて合成した 6-フルオロー 1ーメチルー 7—1—ピぺラジュルー 4一ォキソ一 4H— [1, 3]チアゼト [3, 2— a]キノリンー 3—力ルボン酸 362. 7gの DMF930ml懸濁液を加え、 3時間攪拌した。酢酸 86. 3g及び水 90mLを添カ卩し、更に水 4. 2L、氷 4. 2kgをカ卩え、攪拌し、析出晶をろ取し、 630. 6gの目的物（水分含量 34%、水分を除く純度 89. 9%)を得た。

[0012] 参考例 2 塩化メチレンを用 1、た柚出処理による化合物 Aの精製

参考例 1で得られた化合物 A209. 87g、塩化メチレン 6Lを室温で 1時間攪拌し、一晩放置した。翌日、分液ロートにて抽出液を分離した。分液した上層に塩化メチレン 0. 8Lを加え、 1時間攪拌し分液ロートにて抽出液を分離した。分液した上層に塩ィ匕メチレン 0. 4Lを加え、 1時間攪拌し分液ロートにて抽出液を分離した。全抽出液に無水硫酸マグネシウム 75. Ogを加え、攪拌した後ろ過した。ろ液を液量が 180mL になるまで常圧濃縮し、ァセトニトリル 125mLを加え攪拌し、冷却し、結晶を析出させた。析出晶をろ取、乾燥し、精製ィ匕合物 A120. 8g (純度 97. 6%)を得た。

[0013] 実施例 1 DMFを用いた加熱懵枠処理による化合物 Aの精製

参考例 1で得られた化合物 A419. lgを 300mLのイソプロパノール中で攪拌、ろ取後、乾燥し、化合物 Aの洗浄晶 295. 5gを得た。該洗浄晶 262. 9g、 DMF237ml を 100°Cで 1時間加熱攪拌後、空冷し、一晩放置した。翌日、水冷攪拌 (室温)し析出晶をろ取後、イソプロパノールで洗浄、乾燥し、精製化合物 A206. lg (純度 97. 8 %)を得た。

[0014] 試験例 1 による力奥

純度 88. 37%の化合物 Αに各種溶媒を所定量加え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、 15— 20°Cまで冷却し、そのまま約 40分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表 1に示す。

[表 1]

上記表 1に示す通り、 DMF、 FA、 NMF、 DMIの溶媒を用いることにより、化合物 Aの純度は 93%以上となり、最終精製工程であるァセトニトリル再結晶に用いる原料の精製方法として十分であることは明らかである。

[0015] 試験例 2 m ^

化合物 Aに DMFを所定量加え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、 15— 20°Cまで冷却し、そのまま約 40分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表 2 に示す。

[表 2]

上記表 2に示す通り、 DMFを 0. 5倍容量用いた場合であっても、純度 94%以上の化合物 Aが得られた。従って、少なくとも溶媒を 0. 5倍容量用いれば、十分な精製効果が得られることは明らかである。

[0016] 試験例 3 カロ薩拌謹

純度 89. 2%の化合物 Aに DMFを 1倍容量カ卩え、所定温度で所定時間加熱攪拌後、 15— 20°Cまで冷却し、そのまま約 40分間攪拌した後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表 3に示す。

[表 3]

上記表 3に示す通り、加熱温度が 65°Cの場合であっても純度 96%以上の化合物が得られた。また、加熱攪拌時間が 1. 2時間の場合であっても、純度 98%以上の化合物 Aが得られた。従って、少なくとも、加熱温度が 65°C、攪拌時間が 1. 2時間以上であれば、十分な精製効果が得られることは明らかである。

[0017] 試験例 4 冷却条件と精製効果化合物 Aに DMFを 1倍容量加え、 80°Cで 1. 2時間加熱攪拌後、所定の冷却速度で所定温度まで冷却し、そのまま所定時間攪拌後、析出晶をろ取、乾燥した。その結果を表 4に示す。

[表 4]

上記表 4に示す通り、冷却温度、冷却後の保持時間に関係なぐ純度 96%以上の化合物 Aを得た。従って、本発明に係る精製方法は、冷却温度が一 6°C以上、冷却保持時間が 0. 5時間以上の範囲において、冷却温度、冷却後の冷却保持時間に関係なぐ十分な精製効果が得られることは明らかである。

[0018] 試験例 5 抽出処理と加熱攪拌処理の対比

塩化メチレンを用いた抽出処理による精製は、参考例 2に準じて行った。本処理には塩化メチレンを 50倍容量使用した。加熱攪拌処理による精製は、実施例 1に準じて行った。溶媒量は 0. 9倍量、加熱攪拌は 100°Cで lhr、冷却温度は 23°C、冷却保持時間は 5時間で行った。

また、それぞれの精製方法により得られたィ匕合物 Aを用いて、ァセトニトリル力も再結晶した。その結果を表 5に示す。

[表 5]

上記表 5に示す通り、加熱攪拌処理による精製方法は、抽出処理による精製方法と同等以上の精製効果がある。

産業上の利用可能性

[0019] 以上に示したように、本発明に係る精製方法は、従来の抽出処理による精製方法に比べ、環境に対する悪影響が少なぐ簡便で、安価な精製方法であり、化合物 Aの精製方法として非常に有用である。

Claims

請求の範囲

[1] 6_フルオロー 1ーメチルー 7— [4— (5—メチルー 2—ォキソ—1, 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1ーピぺラジュル]一 4ーォキソー 4H—[1, 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン一 3—力ルボン酸を、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルホルムアミド、ホルムアミド、ジメチルァセトアミド、ジメチルイミダゾール及びジメチルスルホキシド力なる群力選択される溶媒中で加熱攪拌する工程、及び、懸濁液を冷却後、析出晶をろ取し、乾燥する工程を有することを特徴とする、 6—フルオロー 1ーメチルー 7— [4_ (5—メチルー 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1ーピぺラジュル]一 4一ォキソ一 4H— [ 1 , 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン一 3—力ルボン酸の精製方法。

[2] 精製されるべき 6-フルォロ— 1一メチル -7— [4— (5-メチルー 2—ォキソ一 1, 3-ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1—ピぺラジュル]一 4一ォキソ一 4H_[1, 3]チアゼト [3, 2— a] キノリン- 3-カルボン酸の純度が 80 90%の範囲内である、請求項 1記載の精製方法。

[3] 溶媒が N, N-ジメチルホルムアミドである、請求項 1記載の精製方法。

[4] 溶媒量が 6—フルオロー 1ーメチルー 7_ [4— (5—メチルー 2—ォキソ—1, 3—ジォキソレン一 4一ィル)メチルー 1ーピぺラジュル]一 4一才キソー 4H_[1， 3]チアゼト [3， 2— a]キノリン— 3—力ルボン酸の重量 (g)に対し 0. 5— 5倍容量 (mL)の範囲内である、請求項 1 記載の精製方法。

[5] 加熱攪拌時の温度が 65— 120°Cの範囲内である、請求項 1記載の精製方法。

[6] 冷却温度が一 6— 30°Cの範囲内である、請求項 1記載の精製方法。

[7] 精製されるべき 6—フルォロ— 1ーメチルー 7— [4— (5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1—ピペラジニル]一 4ーォキソー 4H_[1, 3]チアゼト [3, 2— a] キノリン一 3—力ルボン酸の純度が 80 90%の範囲内であり、溶媒が N, N—ジメチルホルムアミドであり、カかる溶媒量力 S6—フルォロ— 1ーメチルー 7_[4— (5—メチルー 2— ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル)メチルー 1ーピペラジニル]一 4一ォキソ一 4H— [ 1 , 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン一 3—力ルボン酸の重量 (g)に対し 0. 5— 5倍容量 (mL) の範囲内であり、加熱攪拌時の温度が 65 120°Cの範囲内であり、かつ、冷却温度が- 6— 30°Cの範囲内である、請求項 1記載の精製方法。請求項 1一 7のいずれかに記載の精製方法により精製した 6 -フルオロー 1ーメチルー 7 - [4— (5—メチルー 2—ォキソ _1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルー 1ーピぺラジュル] 一 4一才キソー 4H— [1, 3]チアゼト [3, 2— a]キノリン一 3—力ルボン酸をさらに再結晶することを特徴とする、 6—フルオロー 1ーメチルー 7— [4— (5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル)メチルー 1ーピぺラジュル]一 4一才キソー 4H—[1， 3]チアゼト [3， 2-a]キノリン一 3—力ルボン酸の精製方法。