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WO2005073218A1 - バイパス術に伴う血管攣縮治療剤 - Google Patents

バイパス術に伴う血管攣縮治療剤 Download PDF

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WO2005073218A1
WO2005073218A1 PCT/JP2005/001102 JP2005001102W WO2005073218A1 WO 2005073218 A1 WO2005073218 A1 WO 2005073218A1 JP 2005001102 W JP2005001102 W JP 2005001102W WO 2005073218 A1 WO2005073218 A1 WO 2005073218A1
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bypass surgery
spasm
general formula
administration
coronary artery
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PCT/JP2005/001102
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Inventor
Hiroaki Shimokawa
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Asahi Kasei Pharma Corp
Original Assignee
Asahi Kasei Pharma Corp
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and treating vasospasm and a composition for preventing and treating vasospasm associated with bypass surgery.
  • the compound represented by the general formula (I) has kinase inhibitory activities such as Rho kinase, myosin light chain kinase, and protein kinase C, and has a vascular smooth muscle relaxing action, a blood flow increasing action, a blood pressure lowering action, It is known that it is a substance that exhibits cardioprotective effect, etc., and is effective in vasodilators (especially, angina pectoris), hypertension, brain, cardioprotectors, arteriosclerosis, etc.
  • kinase inhibitory activities such as Rho kinase, myosin light chain kinase, and protein kinase C
  • a vascular smooth muscle relaxing action such as Rho kinase, myosin light chain kinase, and protein kinase C
  • a vascular smooth muscle relaxing action such as Rho kinase, myosin light chain kinase, and protein kinase C
  • vasospasm associated with bypass surgery is refractory to nitro compounds and potassium antagonists, which are common vasodilators, and vasodilators are useful for the prevention of vasospasm associated with bypass surgery Is not always the case.
  • the compound represented by the general formula (I) is useful for the prevention and treatment of vasospasm associated with bypass surgery, and the compound represented by the general formula (I), a calcium antagonist and a nitro compound are each pharmaceutically acceptable
  • the composition for preventing and treating vasospasm associated with bypass surgery using at least one or more therapeutic agents is useful for the prevention and treatment of vasospasm associated with bypass surgery.
  • Patent Document 1 JP-A-61-152658
  • Patent Document 2 JP-A-61-227581
  • Patent Document 3 JP-A-2-256617
  • Patent Document 4 JP-A-4-264030
  • Patent Document 5 JP-A-6-056668
  • Patent Document 6 JP-A-6-080569
  • Patent Document 7 JP-A-7-80854
  • Patent Document 8 W098 / 06433
  • Patent Document 9 WO00 / 03746
  • Non-Patent Document 1 edited by Hiroshi Hayato, "Separate Volume Japanese Clinical Syndrome Series No.12 Cardiovascular Syndrome I-Including Other Cardiovascular Diseases", First Edition, Nihon clinical company, August 30, 1996 Sun, p.667-671
  • Non-Patent Document 2 Br.J.Pharmacol. 98, 1091 (1989)
  • Non-Patent Document 3 J. Pharmacol.Exp.Ther. 259, 738 (1991)
  • Non-Patent Document 4 Circulation 96, 4357 (1997)
  • Non-Patent Document 5 Cardiovasc.Res., 43, 1029 (1999)
  • the present invention has been made from such a viewpoint, and provides a medicament for preventing or treating vasospasm associated with bypass surgery.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof, and as a result, the compound has a relaxing effect on vascular smooth muscle and an increase in blood flow. It has been found that vasospasm associated with bypass surgery can be prevented and treated with unexpected effects such as additive effect, blood pressure lowering effect, cerebral and cardioprotective effects.
  • the present invention provides:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • the spasm is a spasm refractory to a calcium antagonist and / or a nitro compound, (1) or (2) the agent for preventing and / or treating vasospasm associated with bypass surgery, (4) The agent for preventing and / or treating vasospasm associated with bypass surgery according to any one of (1) and (3), which is generated at a site different from the anastomotic site.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be prepared by a known method, for example, Chem.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is preferably a pharmaceutically acceptable non-toxic salt, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc. And salts of organic acids such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid and methanesulfonic acid.
  • examples of the hydrate of the compound represented by the general formula (I) of the present invention include, for example, hemihydrate, monohydrate and trihydrate.
  • the compound represented by the above general formula (I) or an acid addition salt or a salt thereof What is necessary is just to mix a hydrate and a well-known pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier include: gelatin; sugars such as lactose and glucose; starches such as wheat, rice, and corn starch; fatty acids such as stearic acid; fats such as calcium stearate and magnesium stearate. Fatty acid salts; talc; vegetable oils; alcohols such as stearin alcohol and benzyl alcohol; gums; polyalkylene glycols and the like.
  • liquid carrier examples include dalicols such as water, physiological saline, dextrose or a similar saccharide solution, ethylene glycolone, propylene glycolone, polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • dalicols such as water, physiological saline, dextrose or a similar saccharide solution, ethylene glycolone, propylene glycolone, polyethylene glycol and polypropylene glycol.
  • the agent for preventing or treating vasospasm associated with bypass surgery of the present invention comprising the above carrier and the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof is usually 0.01% by weight or more.
  • examples thereof include an active ingredient of 80% by weight or less, preferably 60% by weight or less.
  • Examples of the administration method include oral administration and parenteral administration.
  • Dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, solutions, elixirs and the like, and dosage forms suitable for parenteral administration include liquid forms.
  • sodium chloride or glucose is required to make the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof isotonic.
  • sodium chloride or glucose is required to make the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof isotonic.
  • the carrier When administered by injection, it may be dissolved in sterile water, lidocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), physiological saline, glucose, intravenous injection solution, electrolyte solution (for intravenous injection), etc. preferable. When dissolved in this manner, it may be adjusted so as to contain usually 0.01% by weight or more and 20% by weight or less, preferably 0.1% by weight or more and 10% by weight or less.
  • a suspension or syrup containing 0.01 to 20% by weight of an active ingredient is mentioned as a preferable example.
  • the carrier includes aqueous excipients such as flavors, syrups, and pharmaceutical micelles.
  • the dose of the therapeutic agent for preventing or treating vasospasm associated with bypass surgery of the present invention depends on the age, health status, body weight, degree of symptoms, type of concurrent treatment, if any, treatment frequency, desired frequency, and the like.
  • parenteral administration is generally 0.01-20 mg / kg'day
  • oral administration is 0.02-100 mg / kg'day.
  • the doctor of the present invention used for treatment and / or prevention of vasospasm associated with bypass surgery.
  • the drug can be used in appropriate combination with one or more other drugs (for example, in combination with a drug containing a compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof as an active ingredient).
  • the drug used is hereinafter referred to as “concomitant drug” in the present specification.) Whether a concomitant drug is preferable or not is determined when a compound of the general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof as an active ingredient is administered in combination with a concomitant drug. However, this is achieved by confirming that the compound represented by the general formula (I) shows favorable results as compared with administration of the compound alone.
  • Examples of the concomitant drug include a calcium antagonist, a nitro compound, another coronary vasodilator, and techolamine. More specifically, calcium antagonists (diltiazem, verapamil, amlodipine, efonidipine, disordipine, ditrendipine, difedipine, benidipine, dicanoledipine, aranidipine, sinorenidipine, vanolenidipine, fuerodipine, manidipine, nilvadipine, and azelidi of these Salts), nitro compounds (such as isosorbide dinitrate, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, amyl nitrite, sodium nitroprusside), and other coronary vasodilators (such as nicorandil, dilazep, etaphenone, trapidil, trimetazidine and their salts), Catecholamines (dopamine
  • the administration time of each of the drug containing the compound represented by the general formula (I) or the acid addition salt or hydrate thereof as an active ingredient, and the concomitant drug is not limited, and the administration at the same time is not limited.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and the concomitant drug can be appropriately determined according to the target disease, symptoms, physical properties, ease of administration, and the like.
  • Dosages for preventing or treating vasospasm associated with bypass surgery using concomitant drugs are based on the assumption that the dose of the compound represented by general formula (I) or an acid addition salt or hydrate thereof is 1, and other The dose of an agent (for example, a calcium antagonist or a nitro compound) is exemplified by 1/500 force1.
  • an agent for preventing and treating vasospasm associated with bypass surgery and a composition for preventing and treating vasospasm.
  • FIG. 1 Each of Examples 1 to 3 at the time of occurrence of spasm: A, after intra-coronary administration of isosorbide dinitrate
  • B right coronary angiogram of C, after intrafasudil administration of fasudil hydrochloride.
  • Coronary artery spasm occurred in the right coronary artery unrelated to bypass surgery. Isosorbide dinitrate (total 10 mg) was administered to the coronary artery but was ineffective. Fasudil hydrochloride was dissolved in physiological saline and administered to the right coronary artery at a rate of 1.5 mg / min for 15 minutes. As a result, coronary artery spasm was remitted (see Fig. 1). At the time of the onset of spasm and after the administration of isosorbide dinitrate, the right coronary artery is in a thread form due to the spasm, and the peripheral part is not visible.
  • the administration was performed at a rate of 1.5 mg / min for 15 minutes. As a result, the coronary artery spasm was remitted (see Fig. 1). At the onset of spasm and after administration of isosorbide dinitrate, the distal part of the spasm is not visible. However, after the administration of fasudil hydrochloride, the peripheral part was visualized, indicating that the spasm had remitted. After that, fasudil hydrochloride (gradual decrease from 30mg / hr) The drug was dissolved in saline and administered intravenously for 48 hours. Coronary artery spasm did not recur.
  • Formulation example (tablet) Tablets containing the components shown in Table 3 below were prepared by a conventional method.
  • Crystal cell mouth 25.Omg Lactose 98.5 mg Magnesium stearate 1.5 mg Power / Repoxymethylresinole mouth power / Recipe 5.Omg Total 150.Omg
  • the agent for preventing and / or treating vasospasm associated with bypass surgery containing the compound of the present invention as an active ingredient caused arterial spasm in arterial bypass surgery performed when arterial closure or stenosis occurs. Sometimes these vasospasm can be treated effectively and is industrially useful.

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Description

明 細 書
バイパス術に伴う血管攣縮治療剤
技術分野
[0001] 本発明は、バイパス術に伴う血管攣縮予防治療剤および予防治療組成物に関する
京技術
[0002] 動脈バイパス術は、動脈が閉塞又は狭窄した時に実施される。動脈バイパス術に おいては、冠動脈バイパス術中または術後などに動脈攣縮が生じることがある。この 動脈攣縮は、非手術時に生じる動脈攣縮に比較して激烈で持続的である特徴があり 、また発生後にニトロ化合物やカルシウム拮抗剤を投与してもな力なか反応せず、バ ィパス術時の臨床上の大きな問題となっている (非特許文献 1)。
一方、一般式 (I)で示される化合物は、 Rhoキナーゼ、ミオシン軽鎖リン酸化酵素、 プロテインキナーゼ Cといったキナーゼ阻害活性を有し、血管平滑筋弛緩作用、血 流増加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用等を示し、血管拡張剤 (特に、狭心 症治療剤）、高血圧治療剤、脳、心臓保護剤、動脈硬化症治療剤等において有効な 物質であることは既に公知である（例えば、特許文献 1一 9及び非特許文献 2— 5)。
[0003] しかし、バイパス術時の動脈攣縮は、一般的な血管拡張剤であるニトロ化合物や力 ルシゥム拮抗剤に難治性であり、血管拡張薬がバイパス術に伴う血管攣縮予防'治 療に有用であるとは必ずしもいえない。一般式 (I)で示される化合物が、バイパス術 に伴う血管攣縮予防'治療に有用であること、および一般式 (I)で示される化合物と、 カルシウム拮抗剤、ニトロ化合物から各々薬剤として許容できる少なくとも 1つ以上の 治療薬を併用したバイパス術に伴う血管攣縮予防治療組成物が、バイパス術に伴う 血管攣縮予防 ·治療に有用である旨、それを示唆する記載は認められない。
[0004] 特許文献 1 :特開昭 61-152658号公報
特許文献 2：特開昭 61-227581号公報
特許文献 3：特開平 2-256617号公報
特許文献 4：特開平 4-264030号公報 特許文献 5：特開平 6-056668号公報
特許文献 6：特開平 6-080569号公報
特許文献 7：特開平 7-80854号公報
特許文献 8： W098/06433号公報
特許文献 9： WO00/03746号公報
[0005] 非特許文献 1 :早藤弘編、「別冊 日本臨床 領域別症候群シリーズ No.12 循環器 症候群 I 一その他の循環器疾患を含めて一」、初版、 日本臨床社、 1996年 8月 30日、 p.667-671
非特許文献 2 : Br.J.Pharmacol. 98, 1091(1989)
非特許文献 3 : J. Pharmacol. Exp.Ther.259, 738(1991)
非特許文献 4 : Circulation 96, 4357(1997)
非特許文献 5 : Cardiovasc. Res., 43, 1029(1999)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、このような観点からなされたものであって、バイパス術に伴う血管攣縮を 予防もしくは治療する医薬を提供する。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは、一般式 (I)で示される化合物または、その酸付加塩もしくは水和物 について、鋭意研究を重ねた結果、該化合物が上記血管平滑筋弛緩作用、血流増 加作用、血圧低下作用、脳、心臓保護作用など、従来知られている作用からは全く 予期できないバイパス術に伴う血管攣縮の予防、治療効果を見出した。
[0008] すなわち、本発明は、
(1)下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(ただし、式中 R1は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付 加塩、もしくは水和物を有効成分とするバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び/また は治療剤、
(2)当該バイパス術が、冠動脈バイパス術である（1)記載のバイパス術に伴う血管攣 縮の予防及び/または治療剤、
(3)攣縮が、カルシウム拮抗剤及び/又はニトロ化合物に不応の攣縮である（1)ある いは（2)に記載のバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び/または治療剤、（4)攣縮 力 吻合部位と異なる部位で発生したものである（1)一 (3)のいずれかに記載のバイ パス術に伴う血管攣縮の予防及び/または治療剤、である。
[0009] 本発明の一般式 (I)で示される化合物は、公知の方法、例えば、 Chem.
Pharam. Bull., 40, (3) 770-773 (1992)、特開昭 61-152658号公報等に記載されてい る方法に従って合成することができる。また、本発明の一般式 (I)で示される化合物 の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性の塩が好ましぐ例えば塩酸、臭化水素酸 、リン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クェン酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル 酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。また、本発 明の一般式（I)で示される化合物の水和物としては、例えば 1/2水和物、 1水和物、 3水和物が例示される。
[0010] 本発明の、バイパス術に伴う血管攣縮予防治療剤を、投与に適した形の製剤として 調製するに際しては、上述の一般式 (I)で示される化合物またはその酸付加塩もしく は水和物と、公知の医薬上許容される担体とを混合すればよい。この担体としては、 例えば、ゼラチン;乳糖、グルコース等の糖類;小麦、米、とうもろこし澱粉等の澱粉類 ；ステアリン酸等の脂肪酸;ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂 肪酸塩；タルク；植物油；ステアリンアルコール、ベンジルアルコール等のアルコール； ガム；ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
[0011] また、液状担体としては、一般に水、生理食塩液、デキストロースまたは類似の糖溶 液、エチレングリコーノレ、プロピレングリコーノレ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ ングリコール等のダリコール類が挙げられる。カプセル剤となす場合には、通常ゼラ チンを用いてカプセルを調製することが好ましレ、。
[0012] 以上のような担体と一般式 (I)で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和 物よりなる本発明のバイパス術に伴う血管攣縮予防治療剤中には、通常 0.01重量％ 以上、また 80重量％以下、好ましくは 60重量％以下の有効成分を含む例が挙げられ る。
[0013] 投与方法は、経口投与や非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形として は、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等が挙げられ、非経口投 与に適した剤形としては、液剤が挙げられる。
非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合、一般式 (I)で示 される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を等張にするために、食塩または、 グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液として投与される。
[0014] 注射により投与する場合には、滅菌水、塩酸リドカイン溶液 (筋肉内注射用）、生理 食塩液、ブドウ糖、静脈内注射用溶液、電解質溶液 (静脈内注射用）等で溶解するこ とも好ましい。このようにして溶解した場合には、通常 0.01重量％以上、また 20重量％ 以下、好ましくは 0.1重量％以上、また 10重量％以下の有効成分を含むように調整さ れることがある。経口投与の液剤の場合、 0.01-20重量％の有効成分を含む懸濁液 またはシロップが好ましい例として挙げられる。この場合における担体としては、香料 、シロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤が挙げられる。
[0015] 本発明のバイパス術に伴う血管攣縮予防治療剤の投与量は、被投与者の年齢、健 康状態、体重、症状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、所望の効 果の性質、あるいは投与経路や投与計画などによって異なるが、一般には、非経口 投与で 0.01-20mg/kg'日、経口投与で 0.02_100mg/kg'日が挙げられる。
[0016] バイパス術に伴う血管攣縮の治療及び/又は予防のために用いられる本発明の医 薬は、他の 1つ以上の薬剤と適宜組み合わせて使用することができる（一般式 (I)で 表される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物を有効成分とする医薬との組み 合わせに用いられる薬剤を、以下、本明細書において「併用薬剤」と呼ぶ。）。併用薬 剤の使用が好ましいか否かは、一般式 (I)で示される化合物またはその酸付加塩もし くは水和物を有効成分とする医薬と、併用薬剤とを組み合わせて投与した場合に、 一般式 (I)で表される化合物単独の投与と比較して好ましい成績を示すことを確認す ることにより理角军される。
[0017] 併用薬剤は例えば、カルシウム拮抗剤、ニトロ化合物、その他の冠血管拡張剤、力 テコールァミンが例示される。より具体的には、カルシウム拮抗剤（ジルチアゼム、ベ ラパミル、アムロジピン、エホニジピン、二ソルジピン、二トレンジピン、二フエジピン、 ベニジピン、二カノレジピン、ァラニジピン、シノレニジピン、バノレニジピン、フエロジピン 、マニジピン、二ルバジピン、ァゼルニジピンおよびこれらの塩など）、ニトロ化合物（ 硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、亜硝酸ァミル、ニトロプルシド ナトリウムなど）、その他の冠血管拡張剤（ニコランジル、ジラゼプ、エタフエノン、トラピ ジル、トリメタジジンおよびこれらの塩など）、カテコールアミン（ドパミン、ドブタミン、ノ ノレェピネフリン、ェピネフリン、フエ二レフリン、メトキサミン、ェチレフリン、デノパミン、 ドカルパミン、イソプレナリンおよびこれらの塩など）が挙げられる。
[0018] 上記の組み合わせにあたっては、一般式 (I)で示される化合物またはその酸付加 塩もしくは水和物を有効成分とする医薬、及び併用薬剤のそれぞれの投与時期は限 定されず、同時に投与してもよいし、あるいは互いの効果が期待される間であれば時 間差をおいて投与してもよい。従って、一般式 (I)で示される化合物またはその酸付 加塩もしくは水和物を有効成分とする医薬と併用薬剤は、別々の形態で調製されて いてもよぐあるいは両者が混合されて 1つの医薬組成物の形態として調製されてい てもよレ、。また、同一の投与経路で投与されてもよぐあるいは別々の投与経路で投 与されてもよい。両者を含む医薬組成物を調製する場合には、本発明の化合物又は 薬理学的に許容されるその塩と併用薬剤両者との配合比、両者の混合後の形態等 は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、物性、投与の容易性などに応じて適宜 決定すること力 Sできる。 併用薬剤を併用し、バイパス術に伴う血管攣縮を予防あるいは治療する場合の用量 としては、一般式 (I)で示される化合物またはその酸付加塩もしくは水和物の用量を 1とした場合、他剤（例えばカルシウム拮抗剤やニトロ化合物）の用量として、 1/500 力 1が例示される。
発明の効果
[0019] 本発明によれば、バイパス術に伴う血管攣縮予防治療剤および予防治療組成物が 提供できる。
図面の簡単な説明
[0020] [図 1]実施例 1一 3のそれぞれの、攣縮発現時: A、硝酸イソソルビド冠動脈内投与後
: B、塩酸ファスジル冠動脈内投与後： C、の右冠動脈造影写真。
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下に実施例及び参考例を挙げ、この発明をさらに具体的に説明するが、本発明 はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
[0022] 心拍動下冠動脈バイパス術 (左内胸動脈を左冠動脈前下行枝と対角枝に吻合)を 施行した患者において、術中及び術後に、硝酸イソソルビド（2-5mg/hr)、ジルチア ゼム（l_2mg/hr)、ニコランジル（4_6mg/hr)及びカテコールアミン（ドパミン 1-2 μ g/kg •min及びドブタミン l_2 x g/kg'min)の静脈内持続投与を行なった。し力、し、手術の 3 時間後、重度の冠動脈攣縮が発現した。冠動脈攣縮は、バイパス術と関係のない右 冠動脈に発現した。硝酸イソソルビド (合計 10mg)を冠動脈内投与したものの無効で あつたため、塩酸ファスジルを生理食塩液に溶解して、 1.5mg/minの割合で 15分間、 右冠動脈内に投与した。その結果、冠動脈攣縮は寛解した（図 1参照)。攣縮発現時 及び硝酸イソソルビド投与後は、右冠動脈が攣縮によって細糸状となっており、末梢 部が描出されない状態である。しかし、塩酸ファスジル投与後は、末梢部が描出され ていることから、攣縮が寛解していることがわかる。その後、塩酸ファスジル（10mg/hr から漸減)を生理食塩液に溶解して、 72時間持続静脈内投与し、冠動脈攣縮は再発 しなかった。 実施例 2
[0023] 心拍動下冠動脈バイパス術 (大動脈から左冠動脈前下行枝へ、伏在静脈グラフト で吻合）を施行した患者において、術中及び術後に硝酸イソソルビド（ト 5mg/hr)、ジ ルチアゼム（l-2mg/hr)及びカテコールアミン（ドパミン、ドブタミン及びノルェピネフリ ン各々 1-2 μ g/kg- min)の静脈内持続投与をおこなった。しかし、手術の 5時間後に 重度の冠動脈攣縮が発現した。冠動脈攣縮は、バイパス術と関係のない右冠動脈及 び左冠動脈回旋枝に発現した。右冠動脈の攣縮に硝酸イソソルビド (合計 10mg)を 冠動脈内投与したものの無効であったため、塩酸ファスジノレを生理食塩液に溶解し て、 1.5mg/minの割合で 15分間、右冠動脈内に投与した。その結果、冠動脈攣縮は 寛解した（図 1参照）。攣縮発現時及び硝酸イソソルビド投与後は、攣縮部より遠位が 描出されない状態である。しかし、塩酸ファスジル投与後は、末梢部まで描出されて レ、ることから、攣縮が寛解していることがわかる。その後、塩酸ファスジル（10mg/hrか ら漸減)を生理食塩液に溶解して、 72時間持続静脈内投与し、冠動脈攣縮は再発し なかった。
実施例 3
[0024] 心拍動下冠動脈バイパス術 (右内胸動脈を左冠動脈前下行枝に吻合、左内胸動 脈を左冠動脈回旋枝の後側枝に吻合）を施行した患者において、術中の硝酸イソソ ルビド（l-3mg/hr)、ジルチアゼム（0.5_lmg/hr)、ニコランジル（2_3mg/hr)及びカテ コールァミン（ドパミン 1-5 μ g/kg- min,ドブタミン 1-2 μ g/kg' min及びノルェピネフリン l-2 / g/min)の静脈内持続投与をおこなった。しかし、吻合直後に重度の動脈攣縮 が発現した。ノくィパス術と関係のない右冠動脈、及び吻合部は開存していたものの バイパス動脈グラフト (右内胸動脈及び左内胸動脈）に攣縮が発現した。これらの攣 縮に対し、硝酸イソソルビド（合計 20mg)冠動脈内及びグラフト内投与を行なったが無 効であったため、塩酸ファスジルを生理食塩液に溶解して、各々の血管内に
1.5mg/minの割合で 15分間、投与した。その結果、冠動脈攣縮は寛解した（図 1参照 )。攣縮発現時及び硝酸イソソルビド投与後は、攣縮部より遠位が描出されない状態 である。しかし、塩酸ファスジル投与後は、末梢部まで描出されていることから、攣縮 が寛解していることがわかる。その後、塩酸ファスジル (30mg/hrから漸減）を生理食 塩液に溶解して、 48時間持続静脈内投与し、冠動脈攣縮は再発しなかった。
実施例 4
[0025] 本発明の化合物の急性毒性試験を、ラット (Jcl:Wistar，5週齢）およびマウス (
Slc:ddY，5週齢）を用いて実施した結果、低毒性であることが確認された。その結果を 表 1に示す。
[0026] [表 1] 化合物 動物種 投与経路 性別 成績
(—般式 I ) L¾0 (mg/kg) !=H ラット 静脈内 ォス 59. 9
メス 63. 9
齄ロ ォス 335. 0
メス 348. 0
皮下 ォス 123. 2
メス 128. 3
Rt = H マウス 静脈内 ォス 63. 7
R, = 0H マウス 静脈内 ォス 119, 3
実施例 5
[0027] 製剤例 (無菌注射剤）
下記表 2の成分を注射用蒸留水に溶解し、その後、注射用蒸留水を添加し、必 要な最終重量とし、この溶液 2mlをアンプノレに密封し、加熱滅菌した。
[0028] [表 2]
成分 量
10mg製剤 —般式 { I ) 塩酸塩 lOmg
(式中 R 1 は水素原子)
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 適量
全量 2mlとした
30mg製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 30mg
(式中 R 1 は水素原子)
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 MM
全量 2mlとした
60mg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 60mg
(式中 R i は水素原子)
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 m.
全量 2mlとした lOmg製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 lOmg
(式中 R 1 は水酸基)
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 ¾量
全量 2mlとした
30mg製剤 一般式 （ I ) 塩酸塩 30mg
(式中 K1は水酸基）
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 適量
全量 2mlとした
60mg製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 oOmg
(式中 R'1は水酸基）
塩化ナトリウム 16mg 蒸留水 適量
全量 2mlとした 実施例 6
製剤例（錠剤) 下記表 3の成分を含む錠剤を常法により調製した。
[表 3]
lCtag製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 lO. Omg
(式中 R1は水素原子）
結晶セル.ロース 25. Omg 乳糖 108. 5mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5nig 力ルポキシメチノレセノレロースカルシウム 5. Omg 合計 150. Omg
20mg製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 20. Omg
(式中！?1は水素原子）
結晶セル口 ·ース 25. Omg 乳糖 98. 5mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg 力/レポキシメチレセノレ口一ス力/レシゥム 5. Omg 合計 150. Omg
10mg製剤 一般式 （I ) ¾酸塩 10. Omg
(式中 R'は水酸基）
結晶セルロース 25. Omg 乳糖 108. 5mg ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg カスレボキシメチノレセノレロース力/レシゥム 5. Omg 合計 150. Omg
20mg製剤 一般式 （I ) 塩酸塩 20. Omg
(式中 R1は水酸基）
結晶セルロース 25. Omg 乳糖 98. Sfflg ステアリン酸マグネシウム l. Srag カル ·ボキシメチ /レセノレロースカノレシゥム 5. Omg 合計 150. Omg
産業上の利用可能性 本発明の化合物を有効成分とするバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び/または 治療剤は、動脈の閉寛又は狭窄等が生じた場合に実施される動脈バイパス術にお いて動脈攣縮が生じたときにこれらの血管攣縮を有効に治療することができ、産業上 有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000014_0001
(ただし、式中 R1は水素原子または水酸基を表す）で示される化合物またはその酸付 加塩、もしくは水和物を有効成分とするバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び/また は治療剤。
[2] 当該バイパス術が、冠動脈バイパス術である請求項 1記載のバイパス術に伴う血管 攣縮の予防及び Zまたは治療剤。
[3] 攣縮が、カルシウム拮抗剤及び Z又はニトロ化合物に不応の攣縮である請求項 1あ るいは 2に記載のバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び Zまたは治療剤。
[4] 攣縮が、吻合部位と異なる部位で発生したものである請求項 1一 3のいずれかに記 載のバイパス術に伴う血管攣縮の予防及び/または治療剤。
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