WO2005065671A1

WO2005065671A1 - キノン系化合物を有効成分とする肝癌の発癌予防剤

Info

Publication number: WO2005065671A1
Application number: PCT/JP2004/018643
Authority: WO
Inventors: Susumu Shiomi
Original assignee: Eisai Co Ltd; Osaka Industrial Promotion Organization
Current assignee: Eisai Co Ltd; Osaka Industrial Promotion Organization
Priority date: 2004-01-06
Filing date: 2004-12-14
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2006-07-06
Also published as: BRPI0418354A; RU2006128602A; JPWO2005065671A1; NO20063471L; EP1702613A1; TW200528089A; MXPA06007734A; CA2550709A1; IL176128A0; CN1988894A; AU2004312472A1; KR20060111666A; US20070155841A1

Abstract

　本発明の目的は、安全かつ有効な肝癌、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルス性肝硬変由来の肝癌の発癌を予防する薬剤の提供することである。本発明は、メナテトレノンを有効成分とする肝癌の発癌予防剤を提供し、かかる予防剤を投与することにより、肝癌の発癌の予防に対して有効である。

Description

明細書

キノン系化合物を有効成分とする肝癌の発癌予防剤

技術分野

[0001] 本発明は、キノン系化合物を有効成分とする肝癌の発癌予防剤に係り、より詳細には、本発明は、メナテトレノンを有効成分とする肝癌の発癌予防剤に関する。

背景技術

[0002] わが国における肝癌患者の約 9割は、肝炎ウィルスに起因しており、とりわけ、 C型肝炎ウィルスに起因するものが約 7割と顕著である（たとえば、非特許文献 1参照）。 C 型肝炎ウィルス性肝硬変患者の 5年間の累積発癌率は 27%、 10年間で 52. 4%そして 15年間で 70. 6%である（たとえば、非特許文献 2参照）。

[0003] ウィルス性慢性肝疾患から肝癌への発症を予防する治療方法として、肝炎ウィルスの駆除を目的としたインターフェロン療法が知られている（たとえば、非特許文献 3参照）。しかしながら、インターフェロンは間質性肺炎、うつ、糖尿病等の副作用の問題力 Sあることが知られている。（たとえば、非特許文献 4参照）

[0004] 一方、ビタミン Kは、ビタミン K依存性タンパクの N末端にあるグノレタミン酸残基を力ルボキシ化させる _Ί—ダルタミルカルボキシラーゼの補酵素である。ビタミン Κ依存タンパクとして血液凝固 II因子（プロトロンビン）、 VII、 IXや X等が挙げられる。ビタミン Κファミリ一は天然体の Kl、 Κ2や合成体の Κ3から構成される。とりわけ、ビタミン Κ2 (一般名「メナテトレノン」という。）は骨粗鬆症の治療薬として販売されてレ、る。

[0005] 他方、メナテトレノンは白血病細胞の分化誘導作用を示すことが知られている（たとえば、特許文献 1参照）。し力、しながら、上記文献では、 In Vitroでの効果しか記載されてレ、なレ、ため、臨床での肝細胞の発癌予防の効果は示されてレ、なレ、。

[0006] また、メナテトレノンの側鎖部にはゲラニルゲラ二オールがある力それが強く腫瘍細胞のアポトーシスを誘導することも知られている（たとえば、非特許文献 5参照）。し力しながら、上記文献の記載からは、同様に臨床における正常肝細胞の癌化を予防することを示唆していない。

[0007] さらに、近年、メナテトレノンが肝癌治療後の患者における肝癌の再発を抑制し、生存率を高めることが知られている（たとえば、非特許文献 6、 7参照）。し力ながら、前記文献は一度癌を発症した患者を対象としたものであり、癌が未発症である肝硬変の患者に対して、発癌予防の効果は示されてレ、なレ、。

非特許文献 1 :肝臓、 41卷、 _P799_811、 2000年

非特許文献 2 :肝臓、 35卷、 _P772-773、 1994年

非特許文献 3： Nishiguchi N et al. Lancet 346, 1051-1055， 1995

非特許文献 4 :肝胆膝、 32卷、 _P101-127、 1996年

非特許文献 5： Ohizumi H, Masuda Y, Nakajo S, Sakai I, Ohsawa S and Nakaya; eranylgeraniol is a potent inducer of apoptosis in tumor cells. J. Biochem. 1995; 117: 11-13

非特許文献 6 :肝臓、 43卷、 suppl. (1)、 A64、 2002年

非特許文献 7 :第 38回日本肝癌研究会抄録集、 pl 35、 2002年

特許文献 1：特開平 6 - 305955号公報

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0008] 以上に説明したように、安全かつ有効な肝癌の発癌を予防する薬剤というのは、未だに提供されていないのが現状であり、力かる薬剤が要望されている。したがって、本発明の目的は、安全かつ有効な肝癌の発癌を予防する薬剤を提供することである課題を解決するための手段

[0009] 本発明者は、上記事情に鑑み、鋭意努力した結果、メナテトレノンが肝癌の発癌に対し予防効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。

[0010] すなわち、第一の態様では、本発明は、 1)メナテトレノンを有効成分とする、肝癌の発癌予防剤； 2)メナテトレノンを有効成分とする、慢性肝疾患由来の発癌予防剤； 3) メナテトレノンを有効成分とする、肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤； 4)メナテトレノンを有効成分とする、肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤； 5)メナテトレノンを有効成分とする、 C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤等、を提供する。 [0011] また、第二の態様では、本発明は、 6)メナテトレノンを投与する工程を含む、肝癌の発癌予防方法； 7)メナテトレノンを投与する工程を含む、慢性肝疾患由来の発癌予防方法； 8)メナテトレノンを投与する工程を含む、肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法； 9)メナテトレノンを投与する工程を含む、肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法； 10)メナテトレノンを有効成分とする、 C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法等を提供する。

[0012] さらに、第三の態様では、本発明は、 11)肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用； 12)慢性肝疾患由来の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用； 13)肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用； 14)肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用；15) C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用等、を提供する。

[0013] 本発明でいう「肝癌」とは、主として肝細胞癌をいう。また、本発明でいう「慢性肝疾患」とは、肝炎や肝硬変をいう。さらに、本発明でいう「肝硬変」とは、犬山分類で F4 に分類される病態のものをいう。さらにまた、本発明でいう「肝炎ウィルス性肝硬変」とは、主として B型肝炎ウィルスや C型肝炎ウィルスに由来する肝硬変をいう。くわえて、本発明でいう「発癌」とは、これまでに癌を発症していない患者から初めて癌細胞が検出されることをいう。

発明の効果

[0014] 本発明に係るメナテトレノンを含有する発癌予防剤によれば、肝硬変患者、特に、

C型肝炎ウィルス由来の肝硬変患者における肝癌の発癌予防に関して、非常に優れた効果を奏する。

発明を実施するための最良の形態

[0015] 以下の実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。

[0016] 本発明で使用するメナテトレノンとは、化学名 2—メチルー 3—テトラプレニルー 1, 4- ナフトキノンである。構造式は以下のとおりである。 [化 1]

[0017] メナテトレノンは黄色の結晶又は油状の物質で、におい又は味はなぐ光により分解しやすい。また、水にはほとんど溶けない。

[0018] 本発明において用いるメナテトレノンは、自体公知の方法で製造することができ、代表的な例として、特開昭 49—55650号公報に開示される方法によれば容易に製造することができる他、合成メーカーから容易に入手することもできる。

[0019] 本発明に用いるメナテトレノンは、無水物であってもよいし、水和物を形成してもよレ、。また、メナテトレノンには結晶多形が存在することもある力いずれかの結晶形が単一であってもよいし、結晶形混合物であってもよい。さらに、本発明に、かかるメナテトレノンが生体内で分解されて生じる代謝物も本発明の特許請求の範囲に包含される。

[0020] 本発明に係る医薬は、メナテトレノンをそのまま用いてもよいし、または、自体公知の薬学的に許容できる担体等 (例:賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤等）、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合しで I貫用される方法により製剤化してもよい。また、必要に応じて、ビタミン類、アミノ酸等の成分を配合してもよレ、。製剤化の剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、パップ剤等が挙げられる。 [0021] また、本発明においては、メナテトレノンの投与形態は特に限定されないが、経口的に投与することが好ましい。メナテトレノンのカプセル剤は商品名ケイツーカプセル (エーザィ株式会社製）、グラケ一カプセル (エーザィ株式会社製）として、またシロップ剤は商品名ケイツーシロップ (エーザィ株式会社製）として、注射剤は商品名ケィツー N注 (エーザィ株式会社製）として入手すること力 Sできる。

[0022] 本発明に係るメナテトレノンを含有する薬剤の好ましい投与量としては、通例、 10—

200mg/日であり、更に好ましくは 30— 135mg/日である。

[0023] 以下に本発明の試験例を挙げるが、これらは例示的なものであり、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。当業者は、以下に示す試験例のみならず、本発明に係る特許請求の範囲に様々な変更をカ卩えて実施することが可能であり、かかる変更も本願特許請求の範囲に包含される。

[0024] 試験例 1

(方法）

ウィルス型肝硬変の女性患者 50人を対象に一次試験を行った。

肝硬変の診断は、超音波ガイド下で行われた腹腔鏡検査や針生検により得られた肝組織の病理学的検査に基づいて行われた。

腹部ダイナミック CTや腹部超音波検査の結果により肝癌の存在が示唆された場合には、さらに肝生検を行って癌の鑑別を行った。

患者の半数を無作為に投与群と非投与群に分け、投与群の患者にメナテトレノン（商品名：「ダラケ一」、エーザィ株式会社製：以下、単に「VK2」という。）を一日あたり 45mg経口投与した。

長期試験は、一次試験の後に同意した 21人の投与群の患者と 19人の非投与群の患者により行われた。各群とも B型肝炎ウィルスの患者が一人ずつ含まれ、それ以外は全員 C型肝炎ウィルスの患者であった。

非投与群の患者 4人と投与群の患者 3人は、 C型肝炎ウィルス感染治療のため、事前にインターフェロン (IFN) _ひの治療を受けていた力いずれの患者も持続した反応を示していなかった。エントリー段階での精密検查により病変を示さなかったにもか力、わらず、初期の非投与群の患者 3人が試験中に肝癌を有していることが見出され臨床試験はヘルシンキ宣言に基づき、大阪市立大学の倫理委員会の承認の上で行われた。

統計分析は SASソフトウェア (バージョン 8. 12)を用いた。％ 2テストにより各群の均一性を評価した。累積発症率は Kaplan— Meier法によりプロットした。群間の相違の統計的意義は log rankテストで評価した。単変量解析や多変量解析のために Co x' s regressionテストが用いられた。解析の結果、両群とも年齢、 Child_Pugh分類およびその他の臨床的発見に関して相違は見られなかった (表 1参照）。

[表 1]

Table 1. Baseline characteristics

Treatment Control P value

(n = 21) (n= 19)

Average age (yoj 59.8 + 8.7 61.4 + 7.1 ns

HBV/HCV 1/20 i/is ns

Albumin ( /dl) 3.9 ± 0.3 3,9 + 0.3 as Platelets (107mm³) 14.7 + 5.4 12.1 + 5.2 ns Total bilirubin (mg/dl) 0.8 + 0.2 0.9 + 0.4 ns

ALT (IU/ml) 81.7 + 42.7 70.4 + 33,4 ns AFP ( M g/dl) 13·4 ± 17.7 13,3 ± 8.7 ns

Mann-Whitney U test for age, serum albumin, platelets, total bilirubin, ALT and AFP; chi-square test for HBV / HCV.

(結果）

図 1で示すように、 7年間の追跡による試験の結果、非投与群では、累積的に肝癌を発症する患者が増えていき、結果的に患者 19人中 9人が肝癌を発症する一方で、メナテトレノン投与群では患者 21人中 2人が肝癌を発症しただけである。このように、投与群における肝癌患者の累積発症率は非投与群に比してかなり小さい。

単変量解析によると、肝癌に進展する投与群対非投与群のォッズ比は 0. 195 (0. 042—0. 913)であった（表 2参照）。

[0027] [表 2]

Table2. Grade Odds ratios lor development of HCC

Odds ratio 95%CI P-value

VK2/Control 0.195 0.042-0.913 0.038

Total bilirubin 1.231 0.326-4.643 0.760

(1.0+ /く 1.0)

Serum albumin 3.800 0,800-18.059 0.093

(く 3.5/3.5+)

Platelet count 1.547 0.461-5.187 0.480

(く 100/100+)

ALT (く瞧 0+) 0.624 0.165-2.356 0.487

AFP(20+/<20) 1.673 0.359-7.786 0.512

IF (+/-) 1.000 0.215-4.646 1.000

[0028] 年齢、ァラニンアミノトランスフェラーゼ活性 (ALT)、血漿アルブミン、全ピリルビン、血小板数、ひ—フエトプロテイン (AFP)及び IFN—αによる治療歴で補正をした多変量解析によると、肝癌に進展する投与群対非投与群のォッズ比は 0. 126 (0. 016 一 0. 992)であった（表 3参照）。

[0029] [表 3]

Table3. Adjusted Odds ratios for development of HCC

Odds ratio 95%CI P-value

VK2/Control 0.126 0.016-0.992 0.0491

Total bilirubin 0.294 0.042-2.044 0.2161

(1.0+/<1.0)

Serum albumin 33.434 2362-473.352 0.0094

(く 3.5/3.5+)

Platelet count 2,235 0,458-10.900 0.3200

(<100/100+)

ALT (く 80/80+) 0.393 0.071-2.164 0.2831

AFP(20+/<20) 1.689 0.306-9.335 0.5477

IFN(+/-) 1.260 0.201-7.903 0.8053

Adjusted for age and all over variables in this table. なお、表 2および表 3中の「CI」とは、 Confidential Intervalの略であり、「信頼区間」を意味する。

産業上の利用可能性

[0030] 本発明に係るメナテトレノンを含有する発癌予防剤によれば、肝硬変患者、特に、

図面の簡単な説明

[0031] [図 1]肝癌の累積発症率のグラフである。図中における HCCとは、 h印 atocellular carcinomaの略であり、肝細胞癌を意味する。

Claims

請求の範囲

[I] メナテトレノンを有効成分とする、肝癌の発癌予防剤。

[2] メナテトレノンを有効成分とする、慢性肝疾患由来の発癌予防剤。

[3] メナテトレノンを有効成分とする肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤。

[4] メナテトレノンを有効成分とする、肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤

[5] メナテトレノンを有効成分とする、 C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤。

[6] メナテトレノンを投与する工程を含む、肝癌の発癌予防方法。

[7] メナテトレノンを投与する工程を含む、慢性肝疾患由来の発癌予防方法。

[8] メナテトレノンを投与する工程を含む、肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。

[9] メナテトレノンを投与する工程を含む、肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。

[10] メナテトレノンを有効成分とする、 C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防方法。

[II] 肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。

[12] 慢性肝疾患由来の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。

[13] 肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。

[14] 肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。

[15] C型肝炎ウィルス性肝硬変由来の肝癌の発癌予防剤の製造のための、メナテトレノンの使用。