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WO2005061529A1 - アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド - Google Patents

アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド Download PDF

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WO2005061529A1
WO2005061529A1 PCT/JP2004/018235 JP2004018235W WO2005061529A1 WO 2005061529 A1 WO2005061529 A1 WO 2005061529A1 JP 2004018235 W JP2004018235 W JP 2004018235W WO 2005061529 A1 WO2005061529 A1 WO 2005061529A1
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WO
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peptide
amino acid
acid sequence
seq
converting enzyme
Prior art date
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PCT/JP2004/018235
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hidekazu Tonouchi
Masayuki Suzuki
Masayuki Uchida
Munehiro Oda
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Meiji Dairies Corp
Original Assignee
Meiji Dairies Corp
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a peptide having angiotensin converting enzyme (hereinafter abbreviated as ACE) P and having harmful activity. More specifically, in addition to being used as a blood pressure lowering agent in pharmaceuticals, it is also used as a special purpose food for people with high blood pressure, nutritional food, functional food, food for specified health use, food and drink that can claim blood pressure lowering action, etc.
  • the present invention relates to a peptide having an ACE inhibitory activity which can be widely used for suppressing blood pressure rise and preventing hypertension. Background art
  • ACE is a proteolytic enzyme that plays an important role in regulating blood pressure and fluid volume.
  • the renin-angiotensin system that regulates blood pressure increases converts angiotensin I into angiotensin II, which has a strong hypertensive effect. Has an action.
  • Various studies have been conducted on inhibitors of this enzyme, and it is known that it has an effect of lowering blood pressure (DW Cushman et al., Biochemical Pharmacology, Vol. 20, Pages 1637—1648 (1971 ), Robert JL et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 204, Pages 281-288 (1977)).
  • ACE inhibitors drugs have been studied and marketed as ACE inhibitors (Kaneko Yoshihiro et al., “Ayumi of Medicine,” Vol. 122, pp. 62-85, 1972, Toshio Kushiro et al., “High blood pressure at a glance” 2nd ed., Pp. 54-55, 1998, Noboru Toda et al., "Mechanism of Action of Cardiovascular Drugs", pp. 260-267, 1998).
  • ACE inhibitory peptides have been found in various foods such as casein, gelatin, sardine, and bonito.
  • casein-derived peptide VPP (Val - Pro - Pro, IC 50 value 9 / i M), IPP ( lie - Pro-Pro, IC 50 value 5 ⁇ ⁇ ), VAP (Val -Ala-Pro, IC 50 LQP derived from corn protein-zein
  • the present inventors focused on peptides, particularly oligopeptides, synthesized a large number of peptides, and screened the obtained peptides. As a result, peptides with excellent ACE inhibitory action As a result of discovery and in vitro tests, it was confirmed that these peptides can be used as antihypertensive agents, and the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (9).
  • An angiotensin converting enzyme inhibitor comprising the peptide according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
  • a food or drink comprising the peptide according to any one of (1) to (3).
  • a medicament comprising the peptide according to any one of (1) to (3) as an active ingredient.
  • the medicament according to (6) which is a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by an angiotensin converting enzyme abnormality.
  • FIG. 1 shows an HPLC chromatogram of a peptide derived from cheese.
  • peptide of the present invention include the following peptides (a) to (f).
  • a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 (Met-Ala-Pro)
  • a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 (lie-His-Ala)
  • a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 (lie-Gin-Ala) were MAP, IHA and Abbreviated as IQA.
  • the amino acid added is not particularly limited. Any amino acid can be used as long as it has ACE inhibitory activity.
  • the number of amino acids to be added is not particularly limited, and any number of amino acids can be used as long as they have ACE inhibitory activity, but generally 1 to 10, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 5.
  • One to three, most preferably one or two, particularly preferably one amino acid is added.
  • a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 4 (Leu-Met-Ala-Pro); a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 5 (Arg_Met-Ala-Pro); A peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 6 (Met-Ala-Pro-Pro); a peptide consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 7 (Arg_Met-Ala-Pro-Pro);
  • the peptide of the present invention may be a peptide to which an industrially used salt such as hydrochloride, acetate, sulfate, succinate, tartaric acid or the like is added, but a food or pharmaceutically acceptable salt is added. It is preferred that
  • the peptides of the present invention can be used alone or as a mixture of two or more peptides.
  • the peptide of the present invention may be produced by a known peptide synthesis method, or may be prepared by enzymatically or chemically hydrolyzing milk proteins such as casein. Microbial fermentation may be used.
  • the ACE inhibitor of the present invention may contain the peptide of the present invention, and may be in any form of food or drink, special health food, nutritional functional food, special use food, health food, quasi-drug, or pharmaceutical product. It can be used, for example, by direct administration as a pharmaceutical or quasi-drug, or as a special food such as health food, food for specified insurance, nutritional food, or various Foods (milk, soft drinks, fermented milk, yogurt, cheese, bread, biscuits, crackers, piz acrust, etc.) may be added and consumed.
  • Foods milk, soft drinks, fermented milk, yogurt, cheese, bread, biscuits, crackers, piz acrust, etc.
  • water, protein, saccharides, lipids, vitamins and minerals, organic acids, fruit juices, flappers and the like can be combined as the main components.
  • Various milk-derived components such as lipids and lactose, sucrose, bud sucrose, fructose, sugar alcohols, maltose, oligosaccharides, modified starch (in addition to dextrin, solupur starch, pretty starch, oxidized starch,
  • Sex fats and oils Pa Vegetable oils and fats such as lime oil, saffwa oil, corn oil, rapeseed oil, and coconut oil; vegetable oils and fats such as fractionated oils, hydrogenated oils, and transesterified oils; vitamins A and B vitamins; and vitamins ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , Vitamin D group, Vitamin E, Vitamin K group, Vitamin P, Vitamin Q, Niacin, Nicotinic acid, Pantothenic acid, Piotin, Inosit, Choline, and various other vitamins, Calcium, Potassium, Magnesium, Sodium, Copper, Iron, Minerals such as manganese, zinc, selenium, fluorine, silicon, iodine, etc., malic acid, citric acid,?
  • Organic acids such as oxalic acid and tartaric acid, and organic acid salts are listed, and one or more selected from these can be appropriately selected and added. It is also desirable that these various components be added to foods containing a large amount of these, if necessary, in addition to synthetic products.
  • the product of the present invention when used as a drug or a quasi-drug, it can be administered as various salts.
  • administration with salts such as hydrochloric acid, acetic acid, and formic acid can be mentioned.
  • the route of administration can be oral, transdermal, enteral, enteral, intravenous, intramuscular, nasal, ophthalmic, inhaled, rectal, and the like. It can be administered in various forms, for example, tablets, troches, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, solutions and the like.
  • the peptide of the present invention has ACE inhibitory activity, it can be used for prevention or treatment of ACE-related diseases such as renin-angiotensin system and kinin-force reclein system.
  • Diseases related to ACE include hypertension, arterial stiffening, vascular hypertrophy, myocardial infarction, heart failure, cardiac hypertrophy, renal failure, diabetes and the like.
  • the active ingredients involved in this effort had no or very low toxicity, showed excellent safety, and were administered orally at 500 rag / day to mice without any acute toxicity. Therefore, when used as a food or drink, there is no particular limitation on the amount of active ingredient used for prevention, health, or use as a food or drink, and depending on the patient, even when used as a medicine. It may be appropriately used within the above range. For example, in the case of oral ingestion, the amount used varies depending on symptoms, age, 'children's administration method and dosage form, etc.', but usually about 0.1 mg to 1 mg / day for adults. , 500 mg can be administered in one or several divided doses. The active ingredient does not show any acute toxicity even if taken in large amounts.
  • MAP can be preferably prepared by the following method.
  • MAP is cut out from a substrate containing MAP in the partial structure and the substrate.
  • Combinations of such enzymes are used.
  • ⁇ -casein is preferably used, but other components derived from milk or milk, whole milk powder, skim milk powder, partially skimmed milk powder, casein, soy protein, chicken egg protein, meat protein, legumes and wheat And animal and plant proteins and their hydrolysates.
  • ⁇ -Casein is rich in proline, with about 17% of the sequence being proline. Milk casein micelles contain 33.6% and can be prepared in large quantities.
  • Protease ⁇ "Amano" G (manufactured by Amano Enzym Co., Ltd.) is added in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.3 to 2% by weight based on the substrate protein content, and a citrate solution, lactic acid, hydrochloric acid, etc.
  • Using an organic acid or an inorganic acid adjust to 4.5 to 6.0, preferably 4.5 to 5.0, and stir at 15 to 50 ° C, preferably 20 to 40.
  • L 10 ° C preferably 60 to 100 ° C, more preferably 80 to 100 ° C for 10 minutes to 20 minutes to inactivate the enzyme and adjust the pH to 4.5 to 6.0, Preferably, it is adjusted to 4.5 to 5.0.
  • the peptides of SEQ ID NOS: 1 to 7 were synthesized using an automatic peptide synthesizer. The purity of the obtained peptide was confirmed to be 95% by reverse-phase HPLC. C These synthetic peptides were dissolved in 0.1 M borate buffer (pH 8.3).
  • ACE inhibitory activity (%) ⁇ (AB) one (CD) ⁇ / (AB) 100 where A is the absorbance of the control when the enzyme is used, and B is the absorbance of the control without the enzyme And C is the absorbance of the sample when the enzyme was used, and D is the absorbance of the sample when the enzyme was not used. Also contrast For this, 0.1 M borate buffer was used instead of the sample solution. Based on the obtained ACE inhibitory activity, IC 5 of each peptide was determined. The value was calculated. The results are shown in the table below.
  • the peptide of the present invention has an extremely high ACE inhibitory activity, and therefore can exert an effect of suppressing blood pressure increase with a small amount, and is useful as a preventive or therapeutic agent for suppressing blood pressure increase. In addition, it does not have an unpleasant flavor such as strong bitterness, and can be used as a food or drink for prevention or treatment for suppressing an increase in blood pressure. Sequence listing free text

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Abstract

本発明はアンジオテンシン変換酵素（ACE)阻害活性を有するペプチド、および該ペプチドを含有する飲食品及び／又は医薬品を提供する。

Description

明細書 変換酵素阻害べプチド 技術分野
本発明は、 アンジォテンシン変換酵素 （以下、 ACEとも略記する） P且害活性を 有するペプチドに関する。 更に詳しくは、 血圧降下剤として、 医薬品に使用する ほか、 血圧が高い人用の特別用途食品、 栄養食品、 機能性食品、 特定保健用食品、 血圧降下作用を標榜可能な飲食品等として使用し、 血圧上昇抑制のほか、 高血圧 の予防等に広く利用可能な A C E阻害活性を有するペプチドに関する。 背景技術
ACEは、 血圧や体液量調節に重要な役割を果たしているタンパク質分解酵素で、 血圧上昇を調節するレニンーアンジォテンシン系でアンジォテンシン Iを強い昇 圧作用のあるアンジォテンシン IIに変換する作用を有する。 当該酵素の阻害剤に ついては様々な研究がなされており、 血圧を低下させる作用があることが知られ てレヽる (D. W. Cushman et al. , Biochemi cal Pnarmacology, Vol. 20, Pages 1637— 1648 (1971) , Robert J. L. et al. , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 204, Pages 281 - 288 (1977) )。 ACE阻害剤とし ては種々の薬剤が研究され、 市販されている （金子 好宏他、 「医学のあゆみ」 第 122卷、 62- 85ページ、 1972年、 久代 登志男他、 「一目でわかる高血圧」 第 2 版、 54- 55ページ、 1998年、 戸田 昇他、 「循環系治療薬の作用メカニズム」 、 260- 267ページ、 1998年） 。 また、 カゼインやゼラチン、 イワシ、 カツォ等の 様々な食品から ACE阻害ペプチドが見出されている。 例えば、 カゼイン由来のぺ プチド VPP (Val - Pro - Pro, IC50値 9 /i M) 、 IPP (lie - Pro-Pro, IC50値 5 μ Μ) 、 VAP (Val-Ala-Pro, IC50値 2 μ Μ) 、 トウモロコシタンパク質 ーゼイン由来 LQP
(Leu-Gin-Pro, IC50値 2 μ Μ) 力失ロられてレヽる (Yasunori Nakamura et al. , Journal of Dairy Science, Vol. 78， Pages 777-783 (1995) , Shinsuke
Miyoshi et al. , Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 55 (5) Pages 1313—1318 (1991)、 Susumu Maruyama et al. , Agricultural and Biological Chemistry, Vol. 51 (6) , Pages 1581-1586 (1987) ) 。 発明の開示
上記のように、 ACE阻害剤の研究、 開発がさかんに行われている技術の現状に 鑑み、 本発明者らは、 従来にない全く新規にして効果を有する ACE阻害剤の開発 を行うこととした。
本発明者らは、 上記課題を解決するために各方面から検討の結果、 ペプチド、 特にオリゴペプチドに着目して数多くのペプチドを合成し、 得られたペプチドに ついてスクリーニングを行った。 その結果、 ACE阻害作用にすぐれたペプチドを 発見し、 in vitro試験を行った結果、 これらのペプチドが血圧降下剤として使用 できることを確認して、 本発明を完成した。 本発明は、 以下の （1) 〜 （9) に関する。
(1) 配列番号 1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、 または配列番号 1 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつアンジォテンシン変換酵素阻害活性を有するぺプチド。
(2) 配列番号 2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、 または配列番号 2 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつアンジォテンシン変換酵素阻害活¾£を有するペプチド。
(3) 配列番号 3で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、 または配列番号 3 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつアンジォテンシン変換酵素阻害活性を有するペプチド。
(4) (1) 〜 （3) のいずれか 1項に記載のペプチドを有効成分として含有す るァンジォテンシン変換酵素阻害剤。
(5) (1) 〜 （3) のいずれか 1項に記載のペプチドを含有する飲食品。
(6) (1) 〜 （3) のいずれか 1項に記載のペプチドを有効成分として含有す る医薬。
(7) アンジォテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および Zまたは治 療剤である、 （6) 記載の医薬。
C8) アンジォテンシン変換酵素阻害剤を製造するための、 （1) 〜 （3) のい ずれか 1項に記載のぺプチドの使用。
(9) アンジォテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および Zまたは治 療剤を製造するための、 （1) 〜 （3) のいずれか 1項に記載のペプチドの使用。 図面の簡単な説明
図 1は、 チーズ由来べプチドの HPLCクロマトグラムを示す。 発明を実施するための最良の形態
本発明のペプチドとして、 具体的には以下の （a) 〜 （f) のペプチドが挙げら れる。
(a) 酉己列番号 1で表されるァミノ酸配列からなるぺプチド、
(b) 配列番号 2で表されるァミノ酸配列からなるぺプチド、
(c) 配列番号 3で表されるァミノ酸配列からなるぺプチド、
(d) 配列番号 1で表されるアミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミ ノ酸配列からなり、 つ ACE阻害活性を有するぺプチド、
(e) 配列番号 2で表されるアミノ酸配列に 1以上のアミノ酸が付加されたアミ ノ酸配列からなり、 カゝっ ACE阻害活十生を有するぺプチド、
(f) 配列番号 3で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたアミ ノ酸配列からなり、 かつ ACE阻害活性を有するぺプチド。
以下、 配列番号 1で表されるアミノ酸配列 （Met - Ala - Pro) からなるペプチド、 配列番号 2で表されるアミノ酸配列 （lie - His - Ala) からなるペプチド、 および 配列番号 3で表されるアミノ酸配列 （lie - Gin- Ala) からなるペプチドを、 それ ぞれ MAP、 IHA、 および IQAとも略記する。
配列番号 1〜3で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたアミ ノ酸配列からなり、 かつ ACE阻害活性を有するペプチドにおいて、 付加されるァ ミノ酸としては特に限定されず、 ACE阻害活性を有する限り任意のアミノ酸を用 いることができる。 付加されるアミノ酸の数としては特に限定されず、 ACE 阻害 活性を有する限り、 任意の数のアミノ酸を用いることができるが、 一般に、 1〜 1 0個、 好ましくは 1〜5個、 更に好ましくは 1〜3個、 最も好ましくは 1また は 2個、 特に好ましくは 1個のアミノ酸が付加される。
具体的には、 配列番号 4で表されるアミノ酸配列 （Leu-Met- Ala- Pro) からな るペプチド、 配列番号 5で表されるアミノ酸配列 （Arg_Met-Ala - Pro) からなる ペプチド、 配列番号 6で表されるアミノ酸配列 （Met- Ala- Pro - Pro) からなるぺ プチド、 配列番号 7で表されるアミノ酸配列 （Arg_Met- Ala- Pro - Pro) からなる ペプチド等が挙げられる。
本発明のペプチドは、 塩酸塩、 酢酸塩、 硫酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸等の工業 上使用される塩を付加したペプチドであってもよいが、 食品上または医薬上許容 される塩が付加されていることが好ましい。
本発明のぺプチドは、 単独もしくは 2以上のぺプチドの混合物として使用する ことができる。
本発明のペプチドは、 公知のペプチド合成法により製造されても良いし、 カゼ ィン等の乳タンパク質を酵素若しくは化学的に加水分解することによつて調製さ れても良い。 また、 微生物発酵を利用しても良い。
本発明の A C E阻害剤は、 本発明のペプチドを含んでいればよく、 飲食品又特 定保健用食品、 栄養機能食品、 特別用途食品、 健康食品、 医薬部外品、 医薬品い ずれの形態でも利用することができ、 例えば、 医薬品または医薬部外品として直 接投与することにより、 或いは健康食品、 特定保険用食品等の特別用途食品、 栄養機能食品として直接摂取することにより、 あるいはまた、 各種食品 （牛乳、 清 涼飲料、 発酵乳、 ヨーグルト、 チーズ、 パン、 ビスケ^ト、 クラッカー、 ピッツ アクラストその他） に添加しておき、 これを摂取してもよい。
前記食品を製造するために、 主成分として、 水やタンパク質、 糖質、 脂質、 ビ タミン及びミネラル類、 有機酸、 果汁、 フレーパー類等を組み合わせることがで きる。 例えば、 全脂粉乳、 脱脂粉乳、 部分脱脂粉乳、 ホエイ粉、 ホエイタンパク 質、 ホエイタンパク質濃縮物、 ホエイタンパク質分離物、 α—カゼイン、 Β—カゼ ィン、 κ一力ゼィン、 Β—ラタトグロプリン、 α—ラタトアルプミン、 ラクトフエ リン、 大豆タンパク質、 鶏卵タンパク質、 肉タンパク質等の動植物性タンパク質、 これら加水分解物、 パター、 乳清ミネラル、 クリーム、 ホエイ、 乳清ミネラル、 非タンパク態窒素、 シアル酸、 リン脂質、 乳糖等の各種乳由来成分、 蔗糖、 ブド ゥ糖、 果糖、 糖アルコール類、 麦芽糖、 オリゴ糖類、 化工澱粉 （デキス トリンの ほか、 ソリュプルスターチ、 プリティッシュスターチ、 酸化澱粉、 澱粉エステル、 澱粉エーテル等 >、 食物繊維等の炭水化物、 ラード、 魚油などの動物性油脂、 パ ーム油、 サフワ一油、 コーン油、 ナタネ油、 ヤシ油等の植物性油脂、 これらの分 別油、 水添油、 エステル交換油等の植物性油脂、 ビタミン A、 ビタミン B群、 ビ タミン〇、 ビタミン D群、 ビタミン E、 ビタミン K群、 ビタミン P、 ビタミン Q、 ナイァシン、 ニコチン酸、 パントテン酸、 ピオチン、 イノシット、 コリン、 などの各種ビタミン、 カルシウム、 カリウム、 マグネシウム、 ナトリウム、 銅、 鉄、 マンガン、 亜鉛、 セレン、 フッ素、 ケィ素、 ヨウ素等のミネラル、 リン ゴ酸、 クェン酸、 ？し酸、 酒石酸等の有機酸や有機酸塩などが挙げられ、 これらか ら選択される 1種又は 2種以上を適宜選択して添加することができる。 これら各 種成分は合成品の他、 必要に応じこれらを多く含む食品で添加することも望まし い。
本発明品を医薬品または医薬部外品として使用する場合には、 種々の塩として 投与することができる。 例えば、 塩酸、 酢酸、 蟻酸等の塩による投与を挙げるこ とがきる。 投与経路は、 経口、 経皮、 経腸、 経管、 静脈注射、 筋肉注射、 点鼻、 点眼、 吸入投与、 直腸投与等を用いる事ができる。 また種々の形態で投与するこ とができ、 その形態として、 例えば、 錠剤、 トローチ剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 水剤等による投与を挙げることができる。 これらの 各種製剤は、 常法に従って主剤に賦形剤、 結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 矯味剤、 矯 臭剤、 溶解補助剤、 懸濁剤、 コーティング剤などの医薬の製剤技術分野において 通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
本発明のペプチドは、 A C E阻害活性を有するので、 レニン一アンジォテンシ ン系ゃキニン一力リクレイン系等の A C Eに関連する疾患の予防おょぴ Zまたは 治療に用いることができる。 A C Eに関連する疾患としては、 高血圧症、 動脈硬 化、 血管肥厚、 心筋梗塞、 心不全、 心肥大、 腎不全、 糖尿病等が挙げられる。
本努明に係る有効成分は、 毒性は全くないか又は極めて低く、 卓越した安全性 を示し、 マウスに対して 1 日当り 500rag経口投与したが急性毒性は全く認められ なかった。 したがって飲食品として使用する場合は、 予防用、 保健用、 飲食品と して使用する場合のいずれにおいても有効成分の使用量に格別の限定はなく、 医 薬として使用する場合でも、 患者に応じて上記範囲内で適宜使用すればよい。 例 えば、 -経口摂取の場合、 その使用量は症状、 年令、'体童 Γ投与方法およぴ剤形等- によって異なるが、 通常は、 成人に対して 1 日約 0. lmg乃至 l, 500mgを一回もし くは数回に分けて投与することができる。 また、 本有効成分は多量に服用しても 格別の急性毒性を示さないので、 必要あれば上記範囲よりも多量に使用しても差 し支えない。 以下、 本亮明のペプチドの製造方法を、 MAPを例に挙げて説明する。 IHA、 IQA およびこれらぺプチドを部分ぺプチドとして含有するぺプチドも同様に製造する ことができる。
1 . MAPの調製方法
MAPは好ましくは以下の方法で調製可能である。
以下の調製方法において、 MAPを部分構造に含む基質と基質から MAPを切り出 すような酵素の組み合わせが用いられる。 基質としては、 β—カゼインが好まし くは用いられるが、 他に乳または乳由来の成分、 全脂粉乳、 脱脂粉乳、 部分脱脂 粉乳、 カゼイン、 大豆タンパク質、 鶏卵タンパク質、 肉タンパク質、 豆類や小麦 等の動植物性タンパク質およびこれらの加水分解物であっても良い。 β—カゼイン はプロリンに富み、 配列中の約 17%をプロリンで占める。 また、 ミルクカゼイン ミセル中に 33. 6%含まれており大量に調製することができる。
基質を 0. 1〜70重量 °/0、 好ましくは 0. 1〜60重量％、 さらに好ましくは 0. 3〜50重 量0 /0の濃度で水に溶解する。 プロテアーゼ Ν 「ァマノ」 G (天野ェンザィム株式会 社製） を基質蛋白含量に対して 0. 1〜10重量％、 好ましくは 0. 3〜2重量％添カロし、 クェン酸溶液、 乳酸、 塩酸等の有機酸おょぴ無機酸を用いて、 を4. 5〜6. 0、 好 ましくは 4. 5〜5. 0に調整し、 攪拌しながら 15〜50°C、 好ましくは 20〜40°C、 さら に好ましくは 30〜40°Cで分解する。 40〜50時間の分解後、 ゥマミザィム G (天野ェ ンザィム株式会社製） 、 Flavourzyme (Novozymes Corporation製）を基質蛋白含量 に対してそれぞれ 0. 01〜10重量％、 好ましくは 0. 1〜5重量％添加し、 pHを 3. 5〜 5. 0、 好ましくは 3. 5〜4. 0に調整する。 15〜50°C、 好ましくは 20〜40°C、 さらに好 ましくは 30~40°Cで撹拌しながらさらに 5 - 10日間分解する。 50〜： L10°C、 好ましく は 60〜100°C、 さらに好ましくは 80〜100°Cで 10分〜 20分の加熱処理により酵素を 失活させ、 pHを 4. 5〜6. 0、 好ましくは 4. 5〜5. 0に調整する。
2 . MAPの生成確認法
MAPの生成確認方法は、 酵素消化サンプルの水溶性画分と MAP標準品をそれぞれ LC - MSにて分析し、 MAP標準品の MAPと同様の保持時間におけるピークの有無によつ て判断する。 前記 1.で調製した酵素消化サンプルを 10, 000g、 40分で 4°Cにて遠心 分離し、 水溶性画分を回収し、 さらに凍結乾燥する。 凍結乾燥物を下記移動相で 再溶解して lOO g/mLとし、 この 5 Lをィンジエタションする。 MAP標準品は下記移 動相で溶解して 5 g/mLとし、 この 5 Lをインジェクションする。 MAP標準品を下記 の分析条件にて分析すると、―保持時間約 17分に MAP.のピ ク 'が観察される。 同様の 分析条件で酵素消化サンプル水溶性画分を分析する時、 約 17分にピークが観察さ れたサンプルを 「MAPあり」 、 ピークが観察されないサンプルを 「MAPなし」 と判 断する。 カラム： CAPCEL PAK C18 MG(cp2. 0x250ram, 資生堂製）
移動相： 0. 05%ギ酸を含む 4%ァセトニトリル溶液
流速： 0. 17ral/min.
力ラム温度： 40°C
検出器： ESI positive
分子量： 318 以下、 実施例を挙げ本発明をさらに詳述するが、 これらは本発明を限定するも のではない。 実施例 1
Denmark Skimチーズ （ミートチヨパーにて粉砕） 100gと滅菌水 50gを混合し、 スターター菌 18g Lactococcus lac t is subsp. lac t is, Lactococcus cre oris, および ctococc〃s ceiダ c isの 3種） および食塩 0. 34g添加し撹拌後、 プロ . テアーゼ N 「ァマノ」 G (天野ェンザィム社製） を 0. 6g添加し、 34°Cで振とうする ことにより分解を行つた。 48時間後、 クェン酸にて PH 4. 1に調整し、 ゥマミザィ ム G (天野ェンザィム社製） およぴ Flavourzyme (Novozytnes Corporation)をそれ ぞれ 0. 3g添加し、 34°Cで振とうすることにより分解を行った。 6曰後、 NaOHで PH を 7. 0に調整し、 滅菌水を添加して 200gにした。 110°Cで 15分加熱して酵素を失活 させた。 遠心分離により不溶物を除去した後、 HPLCによりペプチドの精製を行つ た。 YMC- Pack R&D 0DSカラム（YMC社製、 20x250mm)を用いて 0. 1%トリフルォロ酢 酸水溶液から 0. 1%トリフルォロ酢酸を含む 70%ァセトニトリル水溶液へのリニァ グラジェント（50分)により溶出させた (流速 7. 5mL/分、 検出 21½m、 カラム温度 40°C) o HPLCクロマトグラムを図 1に示す。 27〜31分に溶出した D画分を分取し、 同様のカラムクロマトによる精製を行い、 Met - Ala- Pro, Ile-His-Ala, lie- Gin- Alaの配列を有するトリぺプチドが単離された。 実施例 2
ぺプチド自動合成機を用いて配列番号 1 ~ 7のぺプチドをそれぞれ合成した。 得られたペプチドの純度は、 逆相 HPLCで 95%であることが、 それぞれ確認された c これらの合成ペプチドを 0. 1Mホウ酸バッファ （pH 8. 3〉 で溶解する。 次に、 酵素 液 (Angiotensin Converting Enzyme: 2unit/ral) 0. lmlとサンプル溶液 0. 04mlを 混合し、 37°Cに加温する。 基質液 （Hippuryl_His- Leu; N- Benzoyl- Gly- His - Leu) 0. 1mlを添加し、 よく撹拌する。 37°Cで 60分間反応させた後、 IN塩酸を 0. 13ml添加して反応を停止させた。 酢酸ェチル 0. 85mlを加えて 1分間振とうした 後、 3, 000rpmで 10分間遠心分離させた。 上清 0. 7mlを回収して遠心エバポレータ 一にて溶媒を除去する （約 30分間） 。 蒸留水 0. 5mlを加えて残留物を溶解し、 波 長 228nmにおける吸光度を測定した。 以下の数式 1により ACE阻害活性 (%) を求めた。 数式 1
ACE阻害活性 (%) = { (A-B) 一 (C-D) } / (A-B) l00 ここで、 式中 Aは酵素を用いた場合における対照の吸光度、 Bは酵素を用いなか つた場合における対照の吸光度、 Cは酵素を用いた場合におけるサンプルの吸光 度、 Dは酵素を用いなかった場合におけるサンプルの吸光度である。 また、 対照 にはサンプル液の替わりに 0. 1Mホウ酸バッファを用いた。 得られた ACE阻害活性に基づき、 各ペプチドの IC5。値を算出した。 結果を以下の表 に示す。
ic50値
Met- Ala-Pro 0. 8 μ .
lie - His- Ala 394. 3 μ Μ
lie- Gin- Ala 64. 1 /z M 上記結果から明らかなように、 3種類のペプチドは、 いずれも、 高い A C E阻 害作用を発現することが確認された。 これらの中でも、 ペプチド MAP (Met - Ala - Pro) は特に高い阻害活性を示した。 実施例 3
実施例 2と同様の方法で、 Met- Ala- Proを部分構造的に有する Leu-Met- Ala- Pro、 Arg- Met—Ala_Pro、 Met- Ala- Pro- Proおよび Arg- Met- Ala- Pro- Proの 4つのぺプチド について、 ACE阻害活性 (%) を求め、 IC5。値を算出した。 結果を表 2に示す。 表 2
IC50値
Leu— Met— Ala— Pro 27. 9 /z M
Arg— Met - Ala— Pro 24. 0 M
Met - Ala- Pro- Pro 28. 3 /x M
Arg - Met— Ala— Pro - Pro 254. 9 上記結果より、 ペプチド MAPを部分構造として有するペプチドは、 いずれも高 V、ACE阻害活性を示すことが明らかとなつた。 本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、 本発明の精神と範 囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にと つて明らかである。
本出願は、 2003年 12月 1 日出願の日本特許出願 （特願 2003— 401405) に基づ くものであり、 その内容はここに参照として取り込まれる。 産業上の利用可能性 本発明のペプチドは、 A C E阻害活性がきわめて高いので、 少ない容量で血圧 上昇抑制効果を発揮することができ、 血圧上昇抑制のための予防ないし治療剤と して有用であるだけでなく、 強い苦味等不快な風味も認められず、 血圧上昇抑制 用の予防ないし治療用飲食品としても利用することができる。 配列表フリーテキスト
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Claims

請求の範囲
1 . 配列番号 1で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、 または配列番号 1 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつァンジォテンシン変換酵素阻害活性を有するぺプチド。
2 . 配列番号 2で表されるアミノ酸配列からなるペプチド、 または配列番号 2 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつァンジォテンシン変換酵素阻害活性を有するぺプチド。
3 . 配列番号 3で表されるァミノ酸配列からなるぺプチド、 または配列番号 3 で表されるァミノ酸配列に 1以上のァミノ酸が付加されたァミノ酸配列からなり、 かつアンジォテンシン変換酵素阻害活性を有するぺプチド。
4 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載のぺプチドを有効成分として含有 するアンジォテンシン変換酵素阻害剤。
5 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載のぺプチドを含有する飲食品。
6 . 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載のぺプチドを有効成分として含有 する医薬。
7 . アンジォテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および Zまたは治 療剤である、 請求の範囲 6に記載の医薬。
8 . アンジォテンシン変換酵素阻害剤を製造するための、 請求の範囲 1〜.3の いずれか 1項に記載のぺプチドの使用。
9 . アンジォテンシン変換酵素の異常に起因する疾患の予防および Zまたは治 療剤を製造するための、 請求の範囲 1〜 3のいずれか 1項に記載のぺプチドの使 用。
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