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WO2005058860A1 - ４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法 - Google Patents

４−置換又は非置換テトラヒドロピラン−４−カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法 Download PDF

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WO2005058860A1
WO2005058860A1 PCT/JP2004/018942 JP2004018942W WO2005058860A1 WO 2005058860 A1 WO2005058860 A1 WO 2005058860A1 JP 2004018942 W JP2004018942 W JP 2004018942W WO 2005058860 A1 WO2005058860 A1 WO 2005058860A1
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WO
WIPO (PCT)
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formula
group
compound
reaction
substituted
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/018942
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeyoshi Nishino
Kenji Hirotsu
Hidetaka Shima
Keiji Iwamoto
Takashi Harada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Ube Industries Ltd filed Critical Ube Industries Ltd
Priority to JP2005516372A priority Critical patent/JP4867350B2/ja
Publication of WO2005058860A1 publication Critical patent/WO2005058860A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran_4_carboxylic acid compound or an ester aldehyde compound thereof from a 4_substituted or unsubstituted 4-cyanotetrahydropyran compound, and a raw material compound thereof.
  • the present invention relates to a method for producing a certain 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound.
  • the 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic oxide compound or an ester compound thereof is a compound useful as a raw material for a pharmaceutical or an agricultural chemical or a synthetic intermediate.
  • tetrahydropyran_4_carboxylic acid is used in the presence of lithium diisopropylamide synthesized from diisopropylamine and n_butyllithium. And methyl iodide are reacted in a mixed solvent of hexane and tetrahydrofuran for 3.5 days to produce 4-methyltetrahydropyran_4_carboxylic acid (for example, see Patent Document 1).
  • tetrahydropyran-4,4-dicarboxylic acid is heated to 185 ° C to obtain an isolation yield of 64%.
  • a method for obtaining tetrahydropyran-4-carboxylic acid is known (for example, see Patent Document 2).
  • the above method is not satisfactory as an industrial method for producing a 4-unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound which requires a high reaction temperature and has a low yield.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 2002-501066
  • Patent Document 2 International Publication WO03 106418
  • Patent Document 3 JP-A-2000-281672
  • Patent Document 4 JP-A-5-279319
  • the first object of the present invention is to provide a 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound under mild conditions that solves the above problems and requires no complicated operations.
  • 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound capable of producing a 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound or an ester compound thereof in a high yield from
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the ester compound.
  • a second object of the present invention is to solve the above problems, and to obtain 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydridopyran compounds from 4-cyanotetrahydropyran compounds in high yield without requiring complicated operations.
  • a third object of the present invention is to solve the above problems, and to produce a 4-cyanotetrahydropyran compound from a 4-substituted tetrahydropyran compound in a high yield by a simple method.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 4-cyanotetrahydropyrani conjugate.
  • the first invention of the present invention provides a compound of the formula (2) in the presence of an acid or a base:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R 2 represents a hydrogen atom or a substituent having a hydrogen atom or a substituent
  • R 3 OH (3) wherein R 3 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R .C0 2 R 3 [0013] where: R 2 and R 3 are as defined above,
  • the second invention of the present invention provides a compound of the formula (4): Wherein R 1 is as defined above,
  • R 2 has the same meaning as described above, and X represents a leaving group.
  • the third invention of the present invention provides (6):
  • a method for producing a 4-cyanotetrahydropyrani conjugate represented by the formula (4) characterized by reacting a 4-substituted tetrahydropyran compound represented by the formula with a cyanating agent.
  • 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran can be produced in a high yield from a 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound under mild conditions without requiring complicated operations.
  • An industrially suitable method for producing a 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound or an ester compound thereof capable of producing a 4-carboxylic acid compound or an esterified compound thereof. I can do it.
  • 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydrovilla without complicated operation An industrially suitable method for producing a 4-substituted-4-cyanotetrahydropyran compound, which is capable of producing a 4-substituted-4-cyanotetrahydropyran compound from a pyridine compound in high yield, can be provided. I can do it.
  • a 4-cyanotetrahydropyrani conjugate can be produced in a high yield from a 4-substituted tetrahydropyrani conjugate by a simple method. Providing a recipe can be provided.
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and examples of the hydrocarbon group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, and the hydrocarbon group has the same meaning as that of R 1 .
  • These groups include various isomers.
  • the aforementioned hydrocarbon group for R 2 may have a substituent. Examples of the substituent include a substituent formed through a carbon atom, a substituent formed through an oxygen atom, a substituent formed through a nitrogen atom, a substituent formed through a sulfur atom, and a halogen atom.
  • Examples of the substituent formed through the carbon atom include an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propynole group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group; a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentyl group.
  • cycloalkyl groups such as cyclohexyl group and cyclobutyl group; alkenyl groups such as butyl group, arylinyl group, propenyl group, cyclopropenyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group; quinolyl group, pyridyl group, and pyrrolidyl group Heterocyclic groups such as phenyl, pyrrolyl, furyl and phenyl groups; aryl groups such as phenyl, tolyl, fluorophenyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl; acetyl, Propionyl group, atariloyl group, bivaloyl group, cyclohexylcal Acyl groups such as bonyl, benzoyl, naphthoyl and toluoyl groups (which may be acetalized); carboxy
  • Examples of the substituent formed via the oxygen atom include a hydroxyl group; a methoxyl group, an ethoxyl group, a propoxyl group, a butoxyl group, a pentyloxyl group, a hexyloxyl group, a heptyloxyl group, a benzyloxyl group and the like.
  • Examples of the substituent formed via the nitrogen atom include primary amino groups such as methylamino, ethylamino, butylamino, cyclohexylamino, phenylamino, and naphthylamino; dimethylamino, getylamino, Secondary amino groups such as dibutylamino group, methylethylamino group, methylbutylamino group, diphenylamino group, N-methyl-N-methanesulfonylamino group; morpholino group, piperidino group, piperazinyl group, virazolidinyl group, pyrrolidino group And heterocyclic amino groups such as indolyl groups; and imino groups. In addition, these groups include various isomers.
  • Examples of the substituent formed via the sulfur atom include a mercapto group; a thioalkoxyl group such as a thiomethoxyl group, a thioethoxyl group, and a thiopropoxyl group; a thiophenoxynole group, a thiotoluyloxyl group, and a thionaphthyl And a thioaryloxy group such as a xyl group. These groups include various isomers.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the acid used in the reaction of the first invention include sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, formic acid, acetic acid, chloroacetic acid, Forces such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid are used. These acids may be used alone or in combination of two or more.
  • the base used in the reaction of the first invention for example, lithium hydroxide, hydroxyl Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as magnesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; amines such as triethylamine and tributylamine; and pyridines such as pyridine and picoline S, preferably sodium hydroxide, hydroxide Potassium is used.
  • These bases may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the acid and the base to be used is preferably 0.150 mol, more preferably 1.0-20 mol, per 1 mol of the 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyrani conjugate. .
  • the reaction of the first invention is desirably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include water; alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and t-butyl alcohol; and N-dimethylforma.
  • Amides such as amides, N, N-dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidone; Ureas such as ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Ethers aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • water and alcohols are used. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction and the stirring property. Preferably it is 0.1 20 ml.
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group include a carbon atom such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • An ethyl group is a hydrogen atom or a hydrocarbon group.
  • the hydrocarbon group include a carbon atom such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 children an aralkyl group such as a benzyl group or a phenyl group
  • the amount of the water or alcohol used is preferably 1 to 100 mol, more preferably 2 to 20 mol, per 1 mol of the 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound.
  • the amount of the acid to be used is preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.5 5.0 mol, per 1 mol of the 4-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound.
  • the reaction of the first invention is, for example, a reaction in which a 4_-substituted or unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound, an acid or a base, water or an alcohol, and a solvent are mixed and stirred. It is performed by the method described above. At this time, the reaction temperature is preferably 0 200 ° C, more preferably 10 130 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the 4-substituted-4-cyanotetrahydropyran compound represented by the formula (2) used in the first invention can be prepared by reacting the compound of the formula (4):
  • R 1 is as defined above
  • R 2 has the same meaning as described above, and X represents a leaving group.
  • the second invention of the present invention facilitates production.
  • the 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound used in the above reaction of the second invention is represented by the above formula (4).
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • the reaction reagent used in the reaction of the second invention is represented by the above formula (5).
  • That X in the formula (5) is a leaving group, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group and a trifluoromethane Alkylsulfonyloxy group such as sulfonyloxy group; alkoxysulfonyloxy group such as methoxysnorreonyoxy group; benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, p-fluorobenzenesulfonyloxy group, p_ And arylsulfonyloxy groups such as bromobenzenesulfonyloxy group and p-methoxybenzene
  • the amount of the reaction reagent to be used is preferably 1.0 to 10 mol, more preferably 1.05 mol, per 1 mol of the 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound.
  • the base used in the reaction of the second invention includes, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydrogencarbonate; Alkali metal bicarbonates such as potassium bicarbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride; alkaline earth metal hydrides such as calcium hydride Alkali metal alkyls such as methyllithium, n-butyllithium, sec-butyllithium, and t-butyllithium; alkali metal amines such as lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium amide, and sodium bis (trimethylsilyl) amide used. In addition, you may use these bases individually or in mixture of 2 or more types.
  • the amount of the base to be used is preferably 1.0 to 10 mol, more preferably 1.0 to 5 mol, per 1 mol of the 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound.
  • the reaction of the second invention is desirably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and t_butyl alcohol; ketones such as acetone, methylethyl ketone, and methyl isobutyl ketone; Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ _dimethylenolacetoamide, and ⁇ -methylpyrrolidone; urines such as ⁇ , ⁇ , -dimethylimidazolidinone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; getyl ether; Ethers such as isopropynole ether, tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, but preferably amides, ethers and aromatics Hydrocarbons
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity of the reaction and the stirring property, but it is preferably 1 to 50 ml, and more preferably 2 to 4 unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound lg. One is 10ml.
  • reaction of the second invention for example, after mixing and stirring a 4_unsubstituted-4-cyanotetrahydropyran compound, a base and a solvent, the reaction reagent is added, and the mixture is stirred. It is performed by a method such as reaction.
  • the reaction temperature at that time is preferably -20 180 ° C, more preferably -5 120 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited.
  • the reaction of the second invention yields a 4-substituted-4-cyanotetrahydropyran compound, which is neutralized, extracted, filtered, concentrated, distilled, recrystallized, crystallized after completion of the reaction. It is isolated and purified by a common method such as column chromatography.
  • X is a leaving group, specifically, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom; a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, Alkyl sulfonyl / reoxy groups such as trifluoromethanesulfonyloxy group; benzenesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, p-bromobenzenesulfonyloxy group, p-methoxybenzenesulfonyloxy group, etc. And a reelsulfonyloxy group.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • Examples of the cyanating agent used in the reaction of the third invention include lithium cyanide. , Sodium cyanide, potassium cyanide, copper cyanide, iron cyanide, tetraethylammonium cyanide and the like. These cyanating agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the cyanating agent to be used is preferably 1.010 mol, more preferably 1.1 to 5.0 mol, per 1 mol of the 4-substituted tetrahydropyran compound.
  • the reaction of the third invention is desirably performed in a solvent.
  • the solvent used is one that does not inhibit the reaction, and is not particularly limited as long as it is, for example, water; methanol, ethanol, isopropylinorenocone, t-butinoleanorecone, ethylene glycolone, Alcohols such as triethylene glycolonole; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ _dimethylacetoamide, ⁇ -methinolepyrrolidone; ureas such as ⁇ , ⁇ '-dimethylimidazolidinone; dimethyl sulfoxide Sulfoxides, etc .; ethers, such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene; nitriles, such as acetonitrile
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the reaction solution.
  • One 20g of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the reaction solution.
  • the reaction of the third invention is carried out, for example, by a method of mixing a 4-substituted tetrahydropyranich compound, a cyanating agent and a solvent, and reacting the mixture with stirring.
  • the reaction temperature at that time is preferably 20 to 200 ° C, more preferably 40 to 120 ° C, and the reaction pressure is not particularly limited. Since toxic hydrogen cyanide may be generated during the reaction of the present invention, it is desirable that a base (for example, an organic amine or an alkali metal salt) is present in the system in advance.
  • quaternary ammonium salt such as tetramethylammonium chloride and tetraethylammonium bromide
  • an alkali metal halide such as sodium iodide and potassium iodide
  • the 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydropyrani conjugate obtained by the reaction of the third invention is for example, it is isolated and purified by general methods such as neutralization, extraction, filtration, concentration, distillation, recrystallization, crystallization, and column chromatography.
  • reaction yield 0.50 g of 4-cyanotetrahydropyran was produced (reaction yield: 44%).
  • reaction solution was cooled to room temperature, and while stirring, 500 ml of water, 650 ml (7.80 mol) of concentrated hydrochloric acid and 500 ml of toluene were sequentially added.
  • the aqueous layer and the organic layer (toluene layer) were separated, and the aqueous layer was extracted three times with 500 ml of toluene.
  • the organic layer and the toluene extract were combined and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained concentrate was distilled under reduced pressure (100 to 120 ° C, 2.0 to 2.7 kPa) to obtain 133.5 g of 4-cyanotetrahydropyran having a purity of 99% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid. (Isolation yield: 93%).
  • Example 5 Under a nitrogen atmosphere, a 99% pure 4-cyanotetrahydropyran synthesized in Example 5 was placed in a 300-ml glass flask equipped with a stirrer, a thermometer, and a reflux condenser.
  • the obtained concentrated solution was distilled under reduced pressure (75-76 ° C, 1.2-1.3 kPa) to obtain 18.3 g of methyl tetrahydropyran-4-carboxylate having a purity of 98.7% (area percentage by gas chromatography) as a colorless liquid. Obtained (isolation yield: 63.5%).
  • 4-substituted or unsubstituted 4-cyanotetrahydropyran compounds can be obtained in high yield from 4-substituted or unsubstituted 4-cyanotetrahydropyran compounds under mild conditions without requiring complicated operations.
  • 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound or an ester thereof capable of producing a 4-carboxylic acid compound or an esterified compound thereof.
  • the present invention can provide a method for producing a compound.
  • the 4-substituted or unsubstituted tetrahydropyran-4-carboxylic acid compound or its esterified compound is a compound useful as a raw material for a pharmaceutical or an agricultural chemical or a synthetic intermediate.
  • the present invention also relates to a method for producing a 4-substituted-4-cyanotetrahydropyrani conjugate from a 4_unsubstituted-4-cyanotetrahydropyrani conjugate.
  • the 4-substituted or unsubstituted 4-cyanotetrahydropyran compound is a compound useful as a raw material of a pharmaceutical or an agricultural chemical or a synthetic intermediate.
  • the present invention further relates to a process for producing a 4-pyranated 4-substituted-4-cyanotetrahydropyran compound from a 4-substituted tetrahydropyran compound.
  • the 4-unsubstituted-4-cyanotetrahydropyrani conjugate is a compound useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals and as a synthetic intermediate.

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Description

明 細 書
4一置換又は非置換テトラヒドロピラン一 4一力ルボン酸化合物又はそのエス テル化合物の製法
技術分野
[0001] 本発明は、 4_置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物から 4-置換又は非 置換テトラヒドロピラン _4_カルボン酸化合物又はそのエステルイヒ合物を製造する方 法並びにその原料化合物である 4-置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合 物を製造する方法に関する。 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化 合物又はそのエステル化合物は、医薬'農薬等の原料や合成中間体として有用な化 合物である。
背景技術
[0002] 従来、 4_置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物を製造する方法としては、例え ば、ジイソプロピルァミンと n_ブチルリチウムから合成したリチウムジイソプロピルアミド の存在下、テトラヒドロピラン _4_カルボン酸とヨウ化メチルを、へキサンとテトラヒドロフ ランの混合溶媒中で 3.5日間反応させて、 4-メチルテトラヒドロピラン _4_カルボン酸を 製造する方法が記載されている (例えば、特許文献 1参照）。しかしながら、この方法 では、反応時間が極めて長い上に、強塩基であるリチウムジイソプロピルアミドを用い るため反応系が複雑となり、 4-置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物の工業的 な製法としては不利であった。
[0003] また、 4-非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸を製造する方法としては、例えば、 テトラヒドロピラン- 4,4-ジカルボン酸を 185°Cに加熱して、単離収率 64%でテトラヒドロ ピラン- 4-カルボン酸を得る方法が知られている（例えば、特許文献 2参照）。しかしな がら、上記の方法では、高い反応温度が必要である上に、収率が低ぐ 4-非置換テト ラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物の工業的な製法としては満足するものではなかつ た。
[0004] 更に、 4-非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルを製造する方法としては、 テトラヒドロピラン- 4,4-ジカルボン酸エステルを脱炭酸させる方法が知られている（例 えば、特許文献 3参照）。し力 ながら、この方法では、多量の臭化テトラ n-プチルホ スホニゥムが必要であり、反応温度が高い上に、 目的物の収率が低い等の問題を有 しており、 4-非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸エステルの工業的な製法としては 不利であった。
[0005] 一方、 4 -シァノテトラヒドロピラン化合物から 4-置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合 物を製造する方法としては、例えば、ジイソプロピルァミンと n_ブチルリチウムから合 成したリチウムジイソプロピルアミドの存在下、 2，3，5,6 -テトラヒドロ- 4H-ピラン _4_カル ボニトリル (4 -シァノテトラヒドロピラン）、 1，3-ジメチルイミダゾリジン -2-オン及び 1 -(ブ ロムメチル )_4_[2- (トリメチルシリロキシル)ェチル]ベンゼンを、へキサンとテトラヒドロフ ランの混合溶媒中で反応させて、 4_[[4-(2-ヒドロキシェチル)フエニル]メチル]テトラヒ ドロピラン- 4-カルボ二トリルを製造する方法が開示されている（例えば、特許文献 4 参照）。し力、しながら、この方法では、 1,3-ジメチルイミダゾリジン- 2-オンを基質に対し て過剰に用いなければならない上に、反応系が複雑であり、 4-置換- 4-シァノテトラヒ ドロピラン化合物の工業的な製法としては不利であった。
[0006] また、本発明において原料化合物としても使用される 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロ ピラン化合物を製造する方法としては、例えば、ビス (2-クロロェチル)エーテルとシァ ノ酢酸ェチルとを反応させて 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸ェチルとした後 、これを加水分解して 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸を得、次いで、これを 180— 200°Cに加熱して 4-シァノテトラヒドロピランを総合取得収率 2.3%で製造する方 法が知られている（例えば、非特許文献 1参照）。し力 ながら、この方法では、反応 工程が多い上に、収率が極めて低ぐ 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピランィヒ合物の 工業的な製法としては満足出来るものではなかった。
[0007] 特許文献 1 :特表 2002-501066号公報
特許文献 2 :国際公開 WO03 106418号公報
特許文献 3：特開 2000-281672号公報
特許文献 4：特開平 5-279319号公報
非特許文献 l : J.Chem.So ， 1930， 2525
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の第 1の課題は、即ち、上記問題点を解決し、繁雑な操作を必要とすること なぐ温和な条件にて、 4-置換又は非置換- 4 -シァノテトラヒドロピラン化合物から高 収率で 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステル 化合物を製造することが出来る、工業的に好適な 4-置換又は非置換テトラヒドロビラ ン -4-カルボン酸化合物又はそのエステル化合物の製法を提供することである。 本発明の第 2の課題は、上記問題点を解決し、繁雑な操作を必要とすることなぐ 4-シァノテトラヒドロピラン化合物から高収率で 4-置換又は非置換- 4-シァノテトラヒド 口ピラン化合物を製造することが出来る、工業的に好適な 4-置換又は非置換- 4-シァ ノテトラヒドロピランィ匕合物の製法を提供することである。
本発明の第 3の課題は、上記問題点を解決し、簡便な方法によって、 4-置換テトラ ヒドロピラン化合物から、 4-シァノテトラヒドロピラン化合物を高収率で製造出来る、ェ 業的に好適な 4-シァノテトラヒドロピランィ匕合物の製法を提供することである。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明の第 1の発明は、酸又は塩基の存在下、式（2)：
Figure imgf000005_0001
[0011] 式中、 R1は、水素原子又は炭化水素基を表し、 R2は、水素原子又は置換基を 有してレ、ても良レ、炭化水素基を表す、
で示される 4_置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物と、式（3)：
R3OH (3) 式中、 R3は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される水又はアルコールを反応させることを特徴とする、式（1)：
[0012]
R .C02R3 [0013] 式中、
Figure imgf000006_0001
R2及び R3は、前記と同義である、
で示される 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステ ル化合物の製法に関する。
[0014] 本発明の第 2の発明は、塩基の存在下、式 (4) ：
Figure imgf000006_0002
式中、 R1は、前記と同義である、
で示される 4_非置換 _4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物と、式（5) ：
R2X (5)
[0015] 式中、 R2は、前記と同義であり、 Xは、脱離基を表す、
で示される反応試剤を反応させることを特徴とする、前記式（2)で示される 4_置換又 は非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物の製法に関する。
[0016] 本発明の第 3の発明は、（6) ：
Figure imgf000006_0003
[0017] 式中、 X及び R1は、前記と同義である、
で示される 4_置換テトラヒドロピラン化合物とシァノ化剤とを反応させることを特徴とす る、前記式 (4)で示される 4-シァノテトラヒドロピランィ匕合物の製法に関する。
発明の効果
[0018] 本発明により、繁雑な操作を必要とすることなぐ温和な条件にて、 4-置換又は非 置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物から高収率で 4-置換又は非置換テトラヒドロピ ラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステルイ匕合物を製造することが出来る、工業的 に好適な 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステ ル化合物の製法を提供することが出来る。
本発明により、繁雑な操作を必要とすることなぐ 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロビラ ン化合物から高収率で 4-置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物を製造することが出 来る、工業的に好適な 4-置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物の製法を提供するこ とが出来る。
本発明により、簡便な方法によって、 4-置換テトラヒドロピランィ匕合物から、 4-シァノ テトラヒドロピランィ匕合物を高収率で製造出来る、工業的に好適な 4 -シァノテトラヒドロ ピラン化合物の製法を提供することを提供することが出来る。
発明を実施するための最良の形態
[0019] 本発明の第 1の発明にぉレ、て使用する 4-置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロビラ ン化合物は、前記の式（2)で示される。その式（2)において、 R1は、水素原子又は炭 化水素基であるが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、 ブチル基、ペンチル基、へキシル基等の炭素原子数 1一 6の直鎖又は分岐アルキル 基；ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基等の炭素原子数 7— 12のァラル キル基；フエ二ル基、トリル基、キシリル基、ェチルフエニル基等の炭素原子数 1一 6 の直鎖又は分岐アルキル基が 0— 6個フエニル基、ナフチル基、アントリル基等に置 換したァリール基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0020] 又、 R2は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基であるが、炭化水 素基としては、 R1で挙げたものと同義である。これらの基は、各種異性体を含む。前 記の R2の炭化水素基は、置換基を有していても良レ、。その置換基としては、炭素原 子を介して出来る置換基、酸素原子を介して出来る置換基、窒素原子を介して出来 る置換基、硫黄原子を介して出来る置換基、ハロゲン原子が挙げられる。
[0021] 前記炭素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチル基、ェチル基、プロ ピノレ基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シク ロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキ ル基；ビュル基、ァリノレ基、プロぺニル基、シクロプロぺニル基、シクロブテュル基、シ クロペンテュル基等のアルケニル基；キノリル基、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリル 基、フリル基、チェニル基等の複素環基；フエ二ル基、トリル基、フルオロフヱニル基、 キシリル基、ビフエ二リル基、ナフチル基、アントリル基、フエナントリル基等のァリール 基；ァセチル基、プロピオニル基、アタリロイル基、ビバロイル基、シクロへキシルカル ボニル基、ベンゾィル基、ナフトイル基、トルオイル基等のァシル基（ァセタール化さ れていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の アルコキシカルボニル基；フエノキシカルボニル基等のァリールォキシカルボニル基； シァノ基が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0022] 前記酸素原子を介して出来る置換基としては、例えば、ヒドロキシル基;メトキシル 基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルォキシル基、へキシルォ キシル基、ヘプチルォキシル基、ベンジルォキシル基等のアルコキシル基；フエノキ シノレ基、トルィルォキシル基、ナフチルォキシル基等のァリールォキシル基が挙げら れる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0023] 前記窒素原子を介して出来る置換基としては、例えば、メチルァミノ基、ェチルアミ ノ基、ブチルァミノ基、シクロへキシルァミノ基、フエニルァミノ基、ナフチルァミノ基等 の第一アミノ基；ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ジブチルァミノ基、メチルェチル アミノ基、メチルブチルァミノ基、ジフエ二ルァミノ基、 N-メチル -N-メタンスルホニルァ ミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ビラゾリジニル 基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式ァミノ基;ィミノ基が挙げられる。なお、こ れらの基は、各種異性体を含む。
[0024] 前記硫黄原子を介して出来る置換基としては、例えば、メルカプト基;チオメトキシ ル基、チォエトキシル基、チォプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフエノキ シノレ基、チオトルイルォキシル基、チォナフチルォキシル基等のチオアリールォキシ ル基等が挙げられる。なお、これらの基は、各種異性体を含む。
[0025] ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が 挙げられる。
[0026] 第 1の発明の反応において使用する酸としては、例えば、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸 、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、酢酸、クロ口酢酸、メタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸等が挙げられる力 好ましくは硫酸、 塩酸、リン酸が使用される。なお、これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用 しても良い。
[0027] 第 1の発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム等のァ ルカリ土類金属水酸化物;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩;炭 酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナトリウムメトキシ ド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリェチルァミン、トリブチルアミ ン等のアミン類；ピリジン、ピコリン等のピリジン類が挙げられる力 S、好ましくは水酸化 ナトリウム、水酸化カリウムが使用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上 を混合して使用しても良い。
[0028] 前記酸及び塩基の使用量は、 4-置換又は非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合 物 1モルに対して、好ましくは 0.1 50モル、更に好ましくは 1.0— 20モルである。
[0029] 第 1の発明の反応は溶媒の存在下で行うのが望ましい。使用される溶媒としては、 反応を阻害しなレ、ものならば特に限定されず、例えば、水;メタノール、エタノール、ィ ソプロピルアルコール、 t-ブチルアルコール等のアルコール類；，N -ジメチルホルムァ ミド、 N，N-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリドン等のアミド類； Ν,Ν'-ジメチルイミダ ゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジェチルエーテル 、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；へキサン、 ヘプタン、シクロへキサン等の脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、ジクロロメタン等の ハロゲンィ匕炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げ られる力 S、好ましくは水、アルコール類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又 は二種以上を混合して使用しても良レ、。
[0030] 前記溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 4-置換又は 非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物 lgに対して、好ましくは 0.1— 100ml、更に好 ましくは 0.1 20mlである。
[0031] 第 1の発明の反応において使用する水又はアルコールは、前記の式（3)で示され る。その式（3)において、 R3は、水素原子又は炭化水素基であるが、炭化水素基とし ては、具体的には、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素原 子数 1一 6の直鎖又は分岐アルキル基；ベンジル基、フヱネチル基等のァラルキル基 ；フヱニル基、トリル基等のァリール基が挙げられる力 S、好ましくはアルキル基、更に好 ましくはメチル基、ェチル基である。なお、これらの基は、各種異性体を含む。 [0032] 前記水又はアルコールの使用量は、 4-置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン 化合物 1モルに対して、好ましくは 1一 100モル、更に好ましくは 2— 20モルである。
[0033] 前記酸の使用量は、 4-置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物 1モルに 対して、好ましくは 0.1— 10モル、更に好ましくは 0.5 5.0モルである。
[0034] 第 1の発明の反応は、例えば、 4_置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合 物、酸又は塩基、水又はアルコール、及び溶媒を混合して、攪拌しながら反応させる 等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは 0 200°C、更に好まし くは 10 130°Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0035] 第 1の発明の反応によって 4_置換又は非置換テトラヒドロピラン _4_カルボン酸化合 物又はそのエステル化合物が得られる力 これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、 濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離 •精製される。
[0036] 第 1の発明において使用される前記式（2)で示される 4-置換- 4-シァノテトラヒドロピ ラン化合物は、塩基の存在下、式 (4)：
Figure imgf000010_0001
[0038] 式中、 R1は、前記と同義である、
で示される 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピランィヒ合物と式（5)：
[0039] R^X (5)
[0040] 式中、 R2は、前記と同義であり、 Xは、脱離基を表す、
で示される反応試剤を反応させることによる、本発明の第 2の発明により容易に製造 すること力 Sできる。
[0041] 第 2の発明の上記反応において使用する 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合 物は、前記の式（4)で示される。その式（4)において、 R1は、前記と同義である。
[0042] 第 2の発明の反応において使用する反応試剤は、前記の式（5)で示される。その [0043] 式（5)における Xは、脱離基である力 例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、 ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基 、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のアルキルスルホニルォキシ基；メトキシス ノレホニルォキシ基等のアルコキシスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ基 、 p-トルエンスルホニルォキシ基、 p-フルォロベンゼンスルホニルォキシ基、 p_ブロモ ベンゼンスルホニルォキシ基、 p-メトキシベンゼンスルホニルォキシ基等のァリールス ルホニルォキシ基が挙げられる。
[0044] 前記反応試剤の使用量は、 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物 1モルに対 して、好ましくは 1.0— 10モル、更に好ましくは 1.0 5モルである。
[0045] 第 2の発明の反応において使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属 炭酸塩;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩;ナトリウ ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；水素化ナトリウム、水 素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水 素化物；メチルリチウム、 n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 t-ブチルリチウム等 のアルカリ金属アルキル；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス (トリメチルシリル） アミド、ナトリウムアミド、ナトリウムビス (トリメチルシリル)アミド等のアルカリ金属アミが使 用される。なお、これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
[0046] 前記塩基の使用量は、 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物 1モルに対して、 好ましくは 1.0— 10モル、更に好ましくは 1.0— 5モルである。
[0047] 第 2の発明の反応は溶媒の存在下で行うことが望ましい。使用する溶媒としては、 反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、メタノーノレ、エタノール、イソ プロピルアルコール、 t_ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチルェチル ケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν_ジメチ ノレァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン等のアミド類； Ν，Ν，-ジメチルイミダゾリジノン等の尿 素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピノレ エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレ ン等の芳香族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアミド類、エーテル類、芳香族 炭化水素類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使 用しても良い。
[0048] 前記溶媒の使用量は、反応の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 4-非置換 -4-シァノテトラヒドロピラン化合物 lgに対して、好ましくは 1一 50ml、更に好ましくは 2 一 10mlである。
[0049] 第 2の発明の反応は、例えば、 4_非置換- 4 -シァノテトラヒドロピラン化合物、塩基及 び溶媒を混合して攪拌させた後、次いで、反応試剤を加えて、攪拌しながら反応させ る等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは -20 180°C、更に好 ましくは- 5 120°Cであり、反応圧力は特に制限されない。
[0050] 第 2の発明の反応によって 4 -置換- 4 -シァノテトラヒドロピラン化合物が得られるが、 これは、反応終了後、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマト グラフィ一等の一般的な方法によって単離 '精製される。
[0051] 本発明において、前記第 2の発明に使用される前記式 (4)で示される 4-非置換- 4-
Figure imgf000012_0001
で示される 4_置換テトラヒドロピラン化合物とシァノ化剤とを反応させることによる、本 発明の第 3の発明により容易に製造することができる。
[0054] 第 3の発明の反応において使用する 4-置換テトラヒドロピランィ匕合物は、前記の式（
6)で示される。その式（6)において、 Xは脱離基であり、具体的には、例えば、フッ素 原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;メタンスルホニルォキシ 基、エタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等のアルキル スルホ二/レオキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ基、 p-トルエンスルホニルォキシ基、 p-ブロモベンゼンスルホニルォキシ基、 p-メトキシベンゼンスルホニルォキシ基等の ァリールスルホニルォキシ基が挙げられる。又、 R1は、前記と同義である。
[0055] 第 3の発明の反応において使用するシァノ化剤としては、例えば、シアン化リチウム 、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化鉄、シアン化テトラェチ ルアンモニゥム等が挙げられる。なお、これらのシァノ化剤は、単独又は二種以上を 混合して使用しても良い。
[0056] 前記シァノ化剤の使用量は、 4_置換テトラヒドロピラン化合物 1モルに対して、好まし くは 1.0 10モル、更に好ましくは 1.1一 5.0モルである。
[0057] 第 3の発明の反応は、溶媒中で行うことが望ましい。使用する溶媒は、反応を阻害 しなレ、ものならば特に限定されなレ、が、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロ ピノレアノレコーノレ、 t-ブチノレアノレコーノレ、エチレングリコーノレ、トリエチレングリコーノレ等 のアルコール類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν_ジメチルァセトアミド、 Ν -メチノレピロ リドン等のアミド類； Ν，Ν'_ジメチルイミダゾリジノン等の尿素類；ジメチルスルホキシド 等のスルホキシド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類； ァセトニトリル、プロピオ二トリル等の二トリル類が挙げられる力 好ましくはアルコール 類；アミド類、スルホキシド類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以 上を混合して使用しても良い。
[0058] 前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、 4-置換テ トラヒドロピランィ匕合物 lgに対して、好ましくは 1一 100g、更に好ましくは 1一 20gである
[0059] 第 3の発明の反応は、例えば、 4-置換テトラヒドロピランィヒ合物、シァノ化剤及び溶 媒を混合して、攪拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温 度は、好ましくは 20— 200°C、更に好ましくは 40— 120°Cであり、反応圧力は特に制限 されなレ、。なお、本発明の反応中に、毒性のあるシアン化水素が発生する場合があ るので、予め系内に塩基 (例えば、有機アミン類ゃアルカリ金属塩等）を存在させて おくのが望ましい。
[0060] 又、反応性を調節するために、テトラメチルアンモニゥムクロリド、テトラエチルアンモ 二ゥムブロミド等の四級アンモニゥム塩；ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン 化アルカリ金属を添加しても良い。
[0061] 第 3の発明の反応によって得られた 4_非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物は、 例えば、中和、抽出、濾過、濃縮、蒸留、再結晶、晶析、カラムクロマトグラフィー等の 一般的な方法によって単離 ·精製される。
実施例
[0062] 次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
[0063] 実施例 1 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20mlのガラス製フラスコに、テト ラヒドロビラニル- 4-メタンスルホネート 1.85g(10.2mmol)、シアン化カリウム
1.0g(15.4mmol)及びジメチルスルホキシド 10mlを加え、攪拌しながら 80°Cで 7時間反 応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）で分析 したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 0.50g生成していた (反応収率: 44%)。
[0064] 実施例 2 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20mlのガラス製フラスコに、テト ラヒドロビラニル- 4-メタンスルホネート 1.85g(10.2mmol)、シアン化カリウム
1.0g(15.4mmol)、トリェチルァミン 2.07g(20.4mmol)及びジメチルスルホキシド 10mlを加 え、攪拌しながら 80°Cで 7時間反応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフ ィ一で分析（内部標準法)で分析したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 0.47g生成し ていた (反応収率: 41%)。
[0065] 実施例 3 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20mlのガラス製フラスコに、テト ラヒドロビラニル- 4- p-トルエンスルホネート 2.62g(10.2mmol)、シアン化カリウム
1.0g(15.4mmol)及びジメチルスルホキシド 10mlを加え、攪拌しながら 80°Cで 7時間反 応させた。反応終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法)で分析 したところ、 4-シァノテトラヒドロピランが 0.46g生成していた (反応収率: 41%)。
[0066] 実施例 4 (4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 20mlのガラス製フラスコに、 4- ブロモテトラヒドロピラン 1.69g(10.2mmol)、シアン化カリウム 1.0g(15.4mmol)及びジメチ ノレスルホキシド 10mlをカ卩え、攪拌しながら 80°Cで 7時間反応させた。反応終了後、反 応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）で分析したところ、 4-シァノテトラヒ ドロピランが 0.10g生成してレ、た (反応収率： 9%)。
[0067] 参考例（4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計、滴下漏斗及び還流冷却器を備えた内容積 2Lのガラス製フラス コに、窒素雰囲気下、酸化銅 (I)4.6g(31.9mmol)及びピリジン 200gをカ卩え、攪拌しなが ら 100°Cまで昇温させた。次いで、純度 99%の 4-シァノテトラヒドロピラン- 4-カルボン 酸 200g(1.28mol)をピリジン 400gに溶解させた液を、反応液の温度を 100— 110°Cに保 ちながらゆるやかに滴下して、 100— 110°Cで 1時間反応させた。反応終了後、反応液 を室温まで冷却し、攪拌しながら、水 500ml、濃塩酸 650ml(7.80mol)及びトルエン 500mlを順次加えた。水層と有機層（トルエン層）を分離し、水層をトルエン 500mlで 3 回抽出した後、該有機層とトルエン抽出液を合わせて減圧下で濃縮した。得られた 濃縮液を減圧蒸留（100 120°C、 2.0— 2.7kPa)して、無色液体として、純度 99% (ガ スクロマトグラフィーによる面積百分率）の 4-シァノテトラヒドロピラン 133.5gを得た (単 離収率: 93%)。
[0068] 4-シァノテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
CI_MS(mん）； 112(M+1)
'H-NMRlCDCl， δ (ppm)) ; 1.63— 1.74(2H，m)、 1.80— 1.89(2H，m)、 3.04— 3.11(lH,m)
3
、 3.43— 3.50(2H,m), 3.67— 3.75(2H，m)
[0069] 実施例 6 (4-メチル -4-シァノテトラヒドロピランの合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、 4-シ ァノテトラヒドロピラン 1.0g(9.0mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン 5mlをカ卩えた後、液温を 0— 5。Cに保ちながら、 1.0mol/lリチウムビス (トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン 溶液 10.8ml(10.8mmol)をゆるや力に滴下し、同温度で 1.5時間攪拌させた。次いで、 ヨウ化メタン 3.8g(27mmol)をゆるやかに滴下した後、室温にて 2時間反応させた。反応 終了後、得られた反応液に、氷冷下、 1.0mmol/l塩酸 15ml(15mmol)をカ卩えた後、反応 液を濃縮した。濃縮液に、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液 10mlをカ卩えた後、酢酸ェチル 30mlで 2回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下 で濃縮し、薄黄色液体として、 4_メチル -4-シァノテトラヒドロピラン 0.98gを得た (単離 収率： 87%)。
4-メチル -4-シァノテトラヒドロピランの物性値は以下の通りであった。
[0070] CI-MS(m/e) ; 126(M+l)
'H-NMRCCDCl， δ (ppm)) ; 1.42(3H,s)、 1.56— 1.66(2H,m)、 1.82 1.89(2H
3 ，m)、 3.65 一 3.74(2H,m)、 3.92 3.98(2H，m)
[0071] 実施例 7 (4-メチルテトラヒドロピラン _4_カルボン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び滴下漏斗を備えた内容積 30mlのガラス製フラスコに、 4-メチ ノレ- 4-シァノテトラヒドロピラン 0.8g(6.4mmol)及び 8mol/l水酸化ナトリウム水溶液
3.5ml(2.8mmol)をカ卩え、 100°Cで 8時間攪拌させた。反応終了後、氷冷下、得られた 反応液に、 12mmol/l塩酸 3.0ml(36mmol)を加えた後、水 40ml及びクロ口ホルム 50mlを 加え、有機層を分液した。水層をジェチルエーテル 50mlで抽出した後、先の有機層 と合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、薄黄色 固体として、 4-メチルテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸 0.72gを得た (単離収率： 78%)。
4-メチルテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸の物性値は以下の通りであった。
[0072] CI-MS(m/e) ; 145(M+l)
'H-NMRlCDCl， δ (ppm)) ; 1.30(3H,s)、 1.49一 1.58(2H,m)、 2.06— 2.12(2H，m)、 3.52
3
一 3.61(2H,m)、 3.80—3.87(2H，m)、 11.5(lH,brs)
[0073] 実施例 8 (テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mlのガラス製フラスコに、実 施例 5で合成した純度 99%の 4-シァノテトラヒドロピラン 33.8g(0.3mol)、 4mol/l水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 150ml(0.6mol)及びメタノール 34mlを加え、攪拌しながら 90°Cで 10時 間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、氷冷下、得られた濃縮液に 、 12mol/l塩酸 50ml(0.6mol)を加えた後、酢酸ェチル 170mlを加え、有機層を分液した 。水層を酢酸ェチル 102mlで抽出した後、先の有機層と合わせて無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。濾過後、減圧下で濃縮し、白色固体として、テトラヒドロピラン _4_ カルボン酸 34.6gを得た (単離収率： 74%)。
テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸の物性値は以下の通りであった。
[0074] 融点； 83— 84。C CI_MS(mん）； 131(M+1)
'H-NMRlCDCl， δ (ppm)) ; 1.74—1.92(4H，m)、 2.54— 2.64(lH，m)、 3.41— 3.50(2H,m)
3
、 3.96—4.02(2H，m)、 10.80(lH,brs)
[0075] 実施例 9 (テトラヒドロピラン _4_カルボン酸の合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 50mlのガラス製フラスコに、実 施例 5で合成した純度 99%の 4 -シァノテトラヒドロピラン 1.07g(9.5mmol)及び 6mol/l塩 酸 10ml(60mmol)をカ卩え、攪拌しながら 80 90°Cで 7時間反応させた。反応終了後、反 応液をガスクロマトグラフィーで分析（内部標準法）したところ、テトラヒドロピラン- 4-力 ルボン酸が 1.06g生成していた (反応収率： 86%)。
[0076] 実施例 10 (テトラヒドロピラン _4_カルボン酸メチルの合成）
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積 300mlのガラス製フラスコに、窒 素雰囲気下、実施例 5で合成した純度 99%の 4 -シァノテトラヒドロピラン
22.8g(197.4mmol)、 98%硫酸 60g(600mmol)及びメタノール 130ml(3.21mol)を加え、攪 拌しながら 70— 75°Cで 10時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、 水 100mlを加えた後、有機層と水層を分離した。次いで、水層を酢酸ェチル 200mlで 3回抽出した後、該有機層と酢酸ェチル抽出液を混合し、減圧下で濃縮した。得られ た濃縮液を減圧蒸留（75— 76°C、 1.2— 1.3kPa)し、無色液体として、純度 98.7% (ガ スクロマトグラフィーによる面積百分率）のテトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチル 18.3g を得た (単離収率 : 63.5%)。
テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸メチルの物性値は以下の通りであった。
[0077] CI_MS(mん）； 145(M+1)
'H-NMRCCDCl， δ (ppm)) ; 1.71 1.81(2H，m)、 1.82 1.86(2H，m)、 2.50— 2.60(lH,m)
3
、 3.42 3.47(2H，m)、 3.67(3H，s)、 3.93 3.98(2H，m)
産業上の利用可能性
[0078] 本発明により、繁雑な操作を必要とすることなぐ温和な条件にて、 4-置換又は非 置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物から高収率で 4-置換又は非置換テトラヒドロピ ラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステルイ匕合物を製造することが出来る、工業的 に好適な 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステ ル化合物の製法を提供することが出来る。
4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステルイ匕合 物は、医薬'農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。
本発明は、また、 4_非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物から 4-置換- 4-シァノ テトラヒドロピランィ匕合物を製造する方法に関する。 4-置換又は非置換- 4 -シァノテト ラヒドロピラン化合物は、医薬'農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物であ る。
本発明は、更に、 4_置換テトラヒドロピラン化合物から、 4_非置換 _4 -シァノテトラヒド 口ピラン化合物を製造する方法に関する。 4-非置換- 4-シァノテトラヒドロピランィ匕合 物は、医薬 ·農薬等の原料や合成中間体として有用な化合物である。

Claims

請求の範囲
[1] 酸又は塩基の存在下、式（2)
Figure imgf000019_0001
式中、 R1は、水素原子又は炭化水素基を表し、 R2は、水素原子又は置換基を 有してレ、ても良レ、炭化水素基を表す、
で示される 4_置換又は非置換- 4-シァノテトラヒドロピラン化合物と、式（3)
R3OH (3) 式中、 R3は、水素原子又は炭化水素基を表す、
で示される水又はアルコールを反応させることを特徴とする、式（1)
Figure imgf000019_0002
式中、
Figure imgf000019_0003
R2及び R3は、前記と同義である、
で示される 4-置換又は非置換テトラヒドロピラン- 4-カルボン酸化合物又はそのエステ ル化合物の製法。
[2] 反応を溶媒中で行う請求の範囲第 1項記載の製法。
[3] R1が、水素原子又は炭素原子数 1一 6の直鎖又は分岐アルキル基であり、 R2が、 水素原子又は炭素原子数 1一 6の直鎖又は分岐アルキル基であり、 R3が、水素原子 又は炭素原子数 1一 6の直鎖又は分岐アルキル基である請求の範囲第 1項記載の 製法。
[4] 反応が、式（2)の 4-置換又は非置換 _4 -シァノテトラヒドロピラン化合物 1モルに対し 0.1— 50モルの酸又は塩基の存在下、 0 200°Cで行われる請求の範囲第 1項記載の 製法。
[5] 式（2)で示される 4 -置換- 4 -シァノテトラヒドロピラン化合物力 塩基の存在下、式 ( 4) :
Figure imgf000020_0001
式中、 R1は、前記と同義である、
で示される 4-非置換- 4- 、物と式（5)
R2X (5) 式中、 R2は、前記と同義であり、 Xは、脱離基を表す、
で示される反応試剤を反応させることにより得られるものである請求の範囲第 1項記 載の製法。
[6] 反応を溶媒中で行う請求の範囲第 5項記載の製法。
[7] 反応温度が- 20 180°Cである請求の範囲第 5項記載の製法。
[8] 式 (4)で示される化合物が、酸又は塩基の存在下、式 (6)：
Figure imgf000020_0002
式中、 R1は、前記と同義であり、 Xは脱離基を表す、
で示される 4-置換テトラヒドロピラン化合物とシァノ化剤とを反応させることにより得ら れるものである請求の範囲第 5項記載の製法。
[9] シァノ化反応を溶媒中で行う請求の範囲第 8項記載の製法。
[10] 反応温度が 20 200°Cである請求の範囲第 8項記載の製法。
[11] 塩基の存在下、式 (4) :
Figure imgf000020_0003
式中、 R1は、水素原子又は炭化水素基を表し、
で示される 4_非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物と式（5)
R2X (5) 式中、 R2は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基を表し、 Xは 、脱離基を表す、
で示される反応試剤を反応させることを特徴とする、式（2)：
Figure imgf000021_0001
式中、 R1は、水素原子又は炭化水素基を表し、 R2は、水素原子又は置換基を 有してレ、ても良レ、炭化水素基を表す、
で示される 4 -置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物の製法。
[12] 反応を溶媒中で行う請求の範囲第 11項記載の製法。
[13] 反応温度が- 20 180°Cである請求の範囲第 11項記載の製法。
[14] 酸又は塩基の存在下、式（6)：
Figure imgf000021_0002
式中、 R1は、水素原子又は炭化水素基を表し、 Xは脱離基を表す、 で示される 4_置換テトラヒドロピラン化合物とシァノ化剤とを反応させることを特徴とす る、式 (4) :
Figure imgf000021_0003
式中、 R1は、前記と同義である、
で示される 4_非置換- 4 -シァノテトラヒドロピランィ匕合物の製法。
[15] 反応を溶媒中で行う請求の範囲第 14項記載の製法。
[16] 反応温度が 20 200°Cである請求の範囲第 14項記載の製法。
[17] シァノ化剤力 シアン化リチウム、シアンィ匕ナトリウム、シアン化カリウム、シアンィ匕銅
、シアン化鉄及びシアンィ匕テトラェチルアンモニゥムからなる群より選ばれた少なくと も 1種である請求の範囲第 14項記載の製法。 シァノ化剤力 4-置換テトラヒドロピラン化合物 1モルに対して、 1.0— 10モルの量で 使用される請求の範囲第 14項記載の製法。
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