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WO2005042482A1 - ビタミンｄ３ラクタム誘導体 - Google Patents

ビタミンｄ３ラクタム誘導体 Download PDF

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WO2005042482A1
WO2005042482A1 PCT/JP2004/016695 JP2004016695W WO2005042482A1 WO 2005042482 A1 WO2005042482 A1 WO 2005042482A1 JP 2004016695 W JP2004016695 W JP 2004016695W WO 2005042482 A1 WO2005042482 A1 WO 2005042482A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
vitamin
derivative
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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PCT/JP2004/016695
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuo Nagasawa
Yuichi Hashimoto
Yuko Kato
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Teijin Pharma Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
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Publication date
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Priority to JP2005515221A priority patent/JPWO2005042482A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a vitamin D 3 lactam derivative useful as a pharmaceutical or a pharmaceutically acceptable simulated substance thereof. More particularly, bone ⁇ disease, high calcium! 1 ⁇ 2, of Paget disease of bone les relates Zureka or effective vitamin D 3 lactams ft conductor or a pharmaceutically acceptable mouth thereof in the treatment of multiple diseases.
  • Paget bone disease is an unknown disease in which bone resorption is abnormally enhanced in the body and M., resulting in symptoms such as bone deformation and bone pain.
  • 3 ⁇ 43 ⁇ 4ffl The bone budget disease treatment used is bisphosphonate fiber IJ and calcitonin preparation, which are also used as osteopathy treatment IJ, but the former is skeleton; It is important to make five times the profit and leave the café at the end of the month's compliance, the latter being the power that can not demonstrate sufficient bone absorption production.
  • IZ in Zhaojiang which has reduced the effects of drugs on bone resorption, it cannot be expected to cure the disease.
  • Osteoclast progenitor cells collected from Bone Paget's disease ⁇ have 1,25-dihydroxyvitamin D 3 receptor, and 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 3 ⁇ 4 ⁇ T 10 to 100 times stronger
  • lymphoma Bood, Vol. 82, 1383—1394, 1993
  • fine N. Ing 1. J. Med., 311, 1683-1685, 1984
  • Sarcoidosis J. Clin. Endocrinol. Metab. 60, 960-966, 19,85
  • candidiasis Am. J. Med., 74, 721-
  • Granulation B weight Am. J. Nephrol., 13 vol., Pp. 275-277, 1993
  • Leprosy Ann.
  • vitamin D 3 antagonists are considered to be ⁇ as Osamu «bone. This disease results in a loss of bone as a result of exceeding bone resorption S-bone formation, and often occurs after menopause or with aging.
  • Therapeutic coagulation U bisphosphonates, vitamin D 3 derivatives, estrogens, are used force S such calcitonin.
  • parathyroid hormone (II) which has an unprecedented strong osteogenic ⁇ action, has appeared in the clinical setting, making it possible to make more effective difficult treatments.
  • ⁇ is an injection, there are problems in terms of convenience, compliance, and price. Therefore, it can be a useful drug if it can be made with an oral agent that has the same effect as ⁇ .
  • [rho Tauita is 1 alpha is a blood calcium Ya active 'vitamin D 3, 25-by the di-hydroxyvitamin D 3 have received connexion secretion control, is accompanied connexion [rho T Eta min ⁇ these density reduction To increase. Therefore, a compound having an action of 1 ⁇ , 25-dihydroxyvitamin D 3 , that is, a vitamin D 3 antagonist, can be expected to cause ⁇ secretion ⁇ and to exert the same action as that of the above-mentioned ⁇ .
  • this compound is different from the compound of the present invention in that the lactone ring nitrogen atom is ⁇ em, and that the compound at the 25-position contains water wake. Suggestion away, for vitamin D 3 antagonist activity even in the disclosure of this.
  • Vitamin D 3 as vitamin D 3 derivatives having antagonistic activity 'resistance, International Publication WO 95 / 3 3 7 1 6 statement, country! ⁇ Open W ⁇ 0 3/0 7 0 7 16 Specification, Country! ⁇ Open WO 94/07 853, specification, country ⁇ Open WO 97/0 0242, specification, and country! ⁇ Open WO 97/411096 »
  • the former two have ⁇ -exomethylene lactone structure in the side chain, and the latter two have 22-ene-124-hydroxyl in the side chain.
  • the compound of the present invention is clearly different from the compound of the present invention.
  • Vitamin D 3 derivatives are interesting! / ⁇ ⁇ It is known that it has various physiological activities, and many kinds of vitamin D 3 derivatives have been synthesized. Nevertheless, the vitamin D 3 antagonistic activity was observed slightly in these three groups, mutually commonality no narrow les, Atsuta only derivatives ranges. That is, it can be said that there is no knowledge about the relationship between the production of vitamin D 3 derivatives and the activity of vitamin D 3 antagonists. Even observed vitamin D 3 antagonist activity force to a vitamin D 3 compound is not possible to expect vitamin D 3 antagonist activity for those with different bit of ⁇ granulation. Disclosure of the invention
  • Objects of the present invention are compounds that the action of the active ' ⁇ vitamin D 3, i.e. vitamin D 3 en Tagonisuto "is Rukoto. Force Cal vitamin D 3 Antagoyusuto is Paget's disease, high calcium Oy, Osamu bone It is considered useful as the ⁇ component of ⁇ 3 ⁇ 4.
  • the present invention is vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable Ru 'Myu3 ⁇ 4 thereof represented by the following formula (1).
  • 1 ⁇ is (2 - 0 10 Anorekigure group C j one C 6 in Aru mosquitoes ⁇ or on the aromatic ring by Arukiru group, C ⁇ - Cs of Anorekokishi groups, water 3 ⁇ 43 ⁇ 4 Represents an aralkyl group of Cy—Ci 5 which may be substituted by a halogen atom, or a methyl group of a triphnoreo mouth, wherein R 2 is a C 10 alkyl group, or d—Ce alkyl on the aromatic ring.
  • a C 7 -C 5 aralkyl group which may be substituted by a group, d—C 6 alkoxy group, water ⁇ , halogen atom, or trifluoromethyl group.
  • an R 1 Gabe Njiru group, excluding Yu Chikaratsu R 2 is acceptable vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically represented by the above formula is a methyl group (1).
  • the configuration at positions 23 and 25 may be either (S) or (R) in the same configuration.
  • the present invention also includes a mixture of these stereoisomers in any ratio.
  • the present invention contains a vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable solvent ⁇ Robutsu thereof represented by the above formula (1) as 3 ⁇ 4 component, high calcium Ifcg, Paget's disease, and HoneYuzurusho or al IJ is the outcome of one or more diseases selected from the group consisting of:
  • R 1 is a benzyl group
  • the power R 2 is a methyl group
  • a vitamin D 3 derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof is also included.
  • the alkyl group refers to a hard, branched, or cyclic fatty group.
  • An alkyl group of c 2 — c 10 means an alkyl group of 2 to 10 units, for example, ethyl group, propyl group, Specific examples include isopropyl / butyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, octyl, decyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, and cyclohexyl groups. Can be.
  • examples of the alkyl group of C f Ce include, for example, methinole, ethyl, propynole, isopropynole, butyl, isobutynole, pentyl, isopentynole, hexinole, cyclopropynole, and cyclopropylmethyl.
  • alkenyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutynol, pentynole, isopentyl, and hexyl.
  • the C 6 alkoxy group means a difficult, branched or cyclic hydrogen oxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, hexoxy group, cyclopropoxy group, cyclopropyl methoxy group, cyclohexyloxy Groups and the like can be mentioned as specific groups.
  • the Ararukiru group C 1 5, noodles substituted aromatic Momoi tsK containing group, branched chain or cyclic fat I, is a containing group, a 1 to 5 total 7 carbon atoms
  • a benzyl group may be referred to as “ ⁇ ”;
  • R 1 is a C 2 —C 10 alkyl group or a C—C 6 alkyl group, a C—Ce alkoxy group, a water atom, a halogen atom, Alternatively, it represents a C 7 -C 5 aralkyl group which may be substituted by a trifluoromethyl group.
  • an isopropizole group a butyl group, a hexyl group, an octynole group, a benzyl group, a phenetinole group, a 3-phenylenolepropyl group, a 4-phenylphenyl group, a 2-naphthinolemethyl group, and a 4-methoxybenzinole group are preferred, and benzyl in particular.
  • Groups, a phenethyl group, a 4-phenylphenyl group, and a 4-methoxybenzyl group are preferred, and benzyl in particular.
  • R 2 is a C i —C 10 alkyl group, or a C—C 6 alkyl group, C i—C 6 alkoxy group, water, or a halogen atom on the aromatic ring.
  • an aralkyl group of C 7 -C 5 which may be formed by a trifluoromethyl group.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a benzyl group are preferable, and a methyl group, an ethyl group, and a propyl group are particularly preferable.
  • the positions of the 23rd and 25th positions may be in the (M) and (S) and (R) positions, respectively.
  • Compounds in the 25 (R) configuration and compounds in the 23 (S) and 25 (S) configuration are preferred, especially the 25 (S) configuration in the 25 (S) configuration ⁇ ). Better.
  • vitamin D 3 derivative represented by the formula (1) of the present invention include the compounds shown in the following table.
  • the # 1 position at the 23rd and 25th positions in the compounds in the tables may be any of the (S) configuration and the (R) configuration, unless otherwise specified.
  • the vitamin D 3 derivative obtained as described above can be converted into the above-mentioned pharmaceutically acceptable oral product, if necessary.
  • Such waters include water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, 2-methyl-1-propanol, acetonitrile, acetone, methylethyl ketone, chlorophonolem, ethyl acetate, and getinoleether. , T-butyl methyl ether, benzene, toluene, DMF, DMSO and the like.
  • water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, and ethyl ethoxide can be preferably mentioned.
  • the compound of the present invention can be orally or parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intact, nasal, or intranasally, by subjecting the compound of the present invention to a conventional pharmaceutical preparation as a pharmaceutical ingredient.
  • a conventional pharmaceutical preparation as a pharmaceutical ingredient.
  • the therapeutic shelves of the components of the compound of the present invention vary depending on the route of administration, the age, sex, and disease of the patient, and are usually 0.001 to 10 ⁇ g / day, more specifically 0.01 to 10 days.
  • the frequency is usually 1-3 times / day.
  • the force of preparing L so as to satisfy such conditions. ⁇ row
  • the compound number in each example corresponds to the compound number shown in the table of ttrf or the compound number in the above-mentioned scheme 1 or 2.
  • the obtained compound was dissolved in 25 mL of n-butanol, 3.3 mL of ethylenediamine was added, and the mixture was stirred at 90 C for 1 hour. 30 mL of water was added to the reaction solution, and the mixture was subjected to ⁇ * ⁇ .
  • the obtained residue was washed with ethyl acetate, then washed with 1M, and the target layer was washed with magnesium sulfate.
  • Trifenylphosphine 37. Omg (0.14 mmo 1) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform adduct 22.Omg (0.021 mm 01) was converted to anhydrous toluene 1.8
  • a mixture of 1.8 mL of triethylamine and 1.8 mL of triethylamine was dissolved thoroughly and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the obtained ratatam ring-shaped body 1 78. lmg (0.3 15 mmo 1) was dissolved in 3.5 mL of dehydrated dichloromethane, and the mixture was dissolved at 0 ° C in a nitrogen atmosphere at 2,6-NO! ⁇ Gin 55 ⁇ L (0.473 mmo 1) and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate 70 jii L (0.388 mmo 1) were added, followed by stirring for 1 hour.
  • ⁇ ⁇ Saturated sodium carbonate aqueous solution ⁇ was added at night, and the mixture was stirred and extracted with dichloromethane. Was grassed with ⁇ -magnesium.
  • vitamin D antagonist as an index of HL-60 cell differentiation induced by 1a, 25-dihydroxyvitamin
  • a cell puncture Japanese cancer cell, research, resource, puncture, cell number: JCRB0085
  • the cells were used as storage stocks in order to prevent the cell characteristics from being changed due to the feeding, and those that had been thawed before the start of the experiment and started with the feeding tfc.
  • the god's thing was used for the experiment from passage one month.
  • Subculture is performed by collecting cells in a floating state: cultured and centrifuging the cells to a concentration of 1/100 SJS (1-2X10 4 ce 11 s / m 1) at night. did.
  • R PMI-1 containing 10% fetal calf serum as culture medium
  • step (1) Cultivate the cells, collect the cells by centrifugation, allow the culture solution to reach 2 ⁇ 10 4 ce 11 s Zm 1, and place them in a 24-well W culture petri dish with an lml well.
  • I have.
  • ethanol was added at a concentration of 11 / well. 37 ° C, 5% C0 2 was cultured for 4 days under 3 ⁇ 4, cells were collected by centrifugation.
  • NBT nitroptetrazolium
  • the compound of the present invention can be used as an active ingredient of a pharmaceutical.
  • a medicine comprising the compound of the present invention as an active ingredient is used as a therapeutic crane IJ for one or more diseases selected from the group consisting of Paget's disease of bone, hypercalcium, and bone ⁇ disease.

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Description

明 細 書 ビタミン D3ラクタム誘導体 賺分野
本発明は、 医薬品として有用なビタミン D 3ラクタム誘導体またはその医 許容される溶 擬ロ物に関する。 さらに詳しくは、 骨 β症、 高カルシウム !½、 骨パジェット病のうちの レ、ずれかまたは複数の疾患の治療に有効なビタミン D 3ラクタム ft導体またはその医薬上許容 される 口物に関する。
-冃：
骨パジェット病は、 體、 M . などで骨吸収が異常に亢進する結果、 骨変形や 骨痛などの症状が ¾χる原因不明の疾患である。 ¾¾ffl ヽられている骨バジェット病治 は、 骨籠症治戲 IJとしても用いられているビスホスホネート繊 IJやカルシトニン製剤など であるが、 前者は骨纏； 崈、者に财る使用量の 4-5倍儲、要であって月阴コンプライ了 ンスに廳を残し、後者は十分な骨吸鳴制作用を発揮できないの力 である。 さらに、 これら麵は薬剤の骨吸収抑制作用に 5¾却した対趙縣 IJであるため、 疾患を根治すること は期待できない。
骨パジエツト病 βから採取した破骨細胞前駆細胞は 1 、 25—ジヒドロキシビ タミン D3レセプターを有すること、 および 1α、 25—ジヒドロキシビタミン D3 ¾~Tる 感受性が正常人の破骨細胞前駆細胞より 10— 100倍増強していることが明らかにされた
(J. Bone Mi ne r. Re s. , 15卷、 228— 236頁 （2000年） ) 。 さらに、 骨バジェット病唐者の血中 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D3は、 正常人と同濃 度 すること力ら、 骨パジェット病の発症には内因性の 1ひ、 25—ジヒドロキシビタミ ン D 3による骨吸収: ¾1が重要な ¾Wを演じていることが推察された。 したがって、破骨細胞 前駆細胞に る 1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D 3の作用を抑制する化合物、 すなわち ビタミン Dアンタゴニストのような化合物は、 骨パジェット病患者の亢進した骨吸収をより 根本的に抑制でき、 の骨吸収抑制剤よりも優れた治 ¾果が期待できる。
—方、 各鏃患、例えばリンパ腫 (B l ood, 82卷、 1383— 1394頁、 199 3年） 、 繊 (N. I ng 1. J. Me d. 、 311卷、 1683-1685頁、 1984 年） 、 サルコィドーシス (J. Cl i n. Endoc r i no l. Me t ab. 60卷、 960-966頁、 19,85年）、カンジダ症 (Am. J. Me d. 、 74卷、 721-7 24頁、 1983年） 、 肉芽 B重 (Am. J. Nephr o l. 、 13卷、 275-277頁、 1993年） 、癩 (Ann. Int e rn Med. 、 105卷、 890-891頁、 19 86年） 、 原 ¾f生副甲状藤能亢進症、悪 Sfi¾などの疾患によりビタミン D胜が亢進す ると高カルシウム 1½力発症する。 血中カルシウム濃度は活' ビタミン D3の作用により上 昇することが知られてレヽるので、 高カルシゥム Ifcgを治療するには活',ビタミン D 3の作用 に^:する化合物、 すなわちビタミン D3アンタゴニストが^!であると考えられる。
さらに、 ビタミン D3アンタゴニストは骨 の治 «としても βと考えられる。 本疾 患は骨吸収力 S骨形成を上回つた結果骨量が減少するもので、 多くは閉経後や加齢に伴つて発 症する。 治療凝 Uとしては、 ビスホスホネート、 ビタミン D 3誘導体、 エストロゲン、 カルシ トニンなど力 S用いられている。 さらに近年、 これまでにない強力な骨形成 β作用を有する 副甲状腺ホルモン （ΡΤΗ) が臨床の場に登場し、 より効果的な難治療が可能となってき た。 しかしながら ΡΤΗは注射剤であるため、利便性、 コンプライアンス、価格等の面 で問題がある。 したがって、 ΡΤΗと同等の作用を 面な経口剤で できれは 用な薬剤 となりえる。 ところで、 Ρ ΤΗは血中カルシウムゃ活' ビタミン D 3である 1 α、 25—ジ ヒドロキシビタミン D 3によつて分泌制御を受けており、 これらの濃度低下に伴つて Ρ Τ Η分 泌量が増加する。 したがって、 1α、 25—ジヒドロキシビタミン D 3作用に る化合物、 すなわちビタミン D 3アンタゴニストは Ρ ΤΗ分泌を βさせ、 上記 Ρ ΤΗ¾¾と同様な作用 を発 ff ること力 S期待できる。
ところで、 第 22回メディシナルケミストリ一シンポジゥム&第 11回日本薬^^医薬化 学部会^ (その要旨は 2002年 11月 5日に発行） には、 後财る式 （1) において、、 R 1 =R 2=M eに相当する化合物、 および R 1 = B n力つ R 2 =M eに相当するィ匕合物が開示 されている。 しかしながら、 これらの化合物 ί^:発明の範囲に含まれなレ、。 なお、 この開示 ではビタミン D 3アンタゴニスト活性にっレ、ての示唆はなレ、。
また、 国！^開 WO 00/24712号明細書には、側鎖にラタタム構造を有するビタミン
D 3誘導体が開示されている。 しかし、 この化合物はラクトン環窒素原子が ^emである点お よび 25位の置纏に水醒が含まれてレ、なレ、点で本発明化合物とは化 ¾Sが異なる。 こ の開示においてもビタミン D 3アンタゴニスト活性についての示唆はなレ、。
ビタミン D3アンタゴニスト活'性をもつビタミン D 3誘導体としては、 国際公開 WO 95/ 3 3 7 1 6号明細書、 国！^開 W〇 0 3/0 7 0 7 1 6号明細書、 国！^開 WO 9 4/ 0 7 8 5 3号明細書、 国 ^開 WO 9 7/0 0 2 4 2号明細書、 および国！^開 WO 9 7/4 1 0 9 6号明細 »|B載の化合物が知られている。 しかし、前二者は側鎖に α—ェキソメチレンラ クトン構造を有している点で、 後三者は側鎖に 2 2—ェン一 2 4—ヒドロキ、 «tを有して レ、る点で、本発明化合物とは化^ ；、 明らかに異なるものである。
また、 国際公開 WO 0 3X0 0 0 6 3 4号明細書にもビタミン D 3アンタゴニスト活†生をも っビタミン D 3誘導体が開示されているが、 このものは 1位にエステル基が結合している点で 本発明化合物と異なる。
ビタミン D 3誘導体は興味深！/ヽ多様な生理活 をもつことが知られており、 これまでにも多 くの により絲なビタミン D 3誘導体が合成されてきている。 にもかかわらず、 ビタミ ン D3アンタゴニスト活性が認められたのは、 わずかにこれら 3群の、 相互に共通性のない狭 レ、範囲の誘導体のみであつた。 すなわち、 ビタミン D 3誘導体の化對冓造とビタミン D 3アン タゴニスト活性との関係についての知見は何も されていないということができる。 ある ビタミン D 3化合物にビタミン D 3アンタゴニスト活性力認められたとしても、少し化對冓造 を変えたものについてはビタミン D 3アンタゴニスト活性を期待することはできないのである。 発明の開示
本発明の目的は、 活'隨ビタミン D 3の作用に る化合物、 すなわちビタミン D 3アン タゴニストを "ることである。 力かるビタミン D 3アンタゴュストは、 骨パジェット病、 高カルシウム ώϋ、 骨 の治^ ¾の ^成分として有用と考えられる。
本発明者らは、 上記目的で研究した結果、 以下の発明に到達した。
すなわち、 本発明は下記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容され る' Μ¾物である。
HO、
Figure imgf000006_0001
(1) 式 （1) 中、 1^は( 2— 010のァルキル基でぁるカ\ またはその芳香環上において C j一 C6のァノレキグレ基、 C^— Csのァノレコキシ基、 水 ¾¾、ハロゲン原子、 もしくはトリフノレオ口 メチル基により置換されていてもよい Cy— Ci 5のァラルキル基を表し、 R2は 一 C10の アルキル基である力、 またはその芳香環上において d— Ceのアルキル基、 d— C6のアル コキシ基、 水 β、 ハロゲン原子、 もしくはトリフルォロメチル基により «されていても よい C 7— C 5のァラルキル基を表す。
ただし、 R1がべンジル基であり、 力つ R 2がメチル基である上記式 (1) で表されるビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される 幽を除く。
23位および 25位の立体配置はそれぞ l虫立に （S) 、 (R) 配置のいずれであっても よい。 本発明にはこれら立 性体の任意の割合による混合物も含まれる。
また、本発明は上記式 (1) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶 礙ロ物を ¾成分として含有する、 高カルシウム Ifcg、骨パジェット病、 および骨讓症か らなる群から選ばれるひとつまたは複数の疾患の治歸 IJである。 なお、 ここでは R1がべンジ ル基であり、 力 R 2がメチル基であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される薩 和物を «成分とするものも含まれる。 発明を するための最良の形態
本発明における用語の定義は以下の通りである。
アルキル基とは、 難、 分岐鎖、 あるいは環状の脂 ィは素基をいう。 c2— c10のァ ルキル基とは、 単素数 2から 10のアルキル基を意味し、 例えばェチル基、 プロピル基、 ィ ソプロピ/レ基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 へキシル基、 ォク チル基、 デシル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロへキシル基を具体 的な基として挙げることができる。 同様に、 C f C eのアルキル基としては、 例えばメチノレ 基、 ェチル基、 プロピノレ基、 イソプロピノレ基、 ブチル基、 イソブチノレ基、 ペンチル基、 イソ ペンチノレ基、 へキシノレ基、 シクロプロピノレ基、 シクロプロピルメチル基、 シクロへキシル基 を挙げることができ、 ーじ^のァルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチノレ基、 ペンチノレ基、 イソペンチル基、 へキシル 基、 ォクチル基、 デシル基、 シクロプロピル基、 シクロプロピルメチル基、 シクロへキシル 基を挙げることができる。
一 C 6のアルコキシ基とは、 炭素数 1力 ら 6の難、 分岐鎖、 あるいは環状の脂 化水素ォキシ基を表す。 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ 基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォ キシ基、 シク口プロポキシ基、 シク口プロピルメトキシ基、 シク口へキシルォキシ基などを 具体的な基として挙げることができる。
C 7— C 1 5のァラルキル基とは、 芳香腿ィ tsK素基の置換した麵、 分岐鎖、 あるいは環状 の脂 ィは素基であって、 炭素数の合計が 7から 1 5であるものを表す。 例えば、 ベン ジル基、 フエネチノレ基、 3 _フエニルプロピル基、 4一フエニノレブチノレ基、 5—フエニルぺ ンチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 2 - ( 1一ナフチル） ェチル基、 2 - ( 2—ナフチル） ェチル基、 3— （1一ナフチル） プロピル基、 3— ( 2—ナフチル） プロピル基、 4 - ( 1一ナフチル） プチル基、 4— ( 2—ナフチル） プチル基、 5— （1— ナフチル） ペンチル基、 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル基などを具体的な基として挙げるこ とができる。
本明細書においては、 ベンジル基を ΓΒ η」 と表記すること;^ある。
上記式 （1 ) 中、 R 1は C 2— C 1 0のアルキル基である力 またはその芳香環上において C — C 6のアルキル基、 C — C eのアルコキシ基、 水醒、 ハロゲン原子、 もしくはトリフル ォロメチル基により置換されてレヽてもよい C 7— C 5のァラルキル基を表す。 これらの中でも イソプロピゾレ基、 ブチル基、 へキシル基、 ォクチノレ基、 ベンジル基、 フエネチノレ基、 3—フ ェニノレプロピル基、 4一フエニルブチル基、 2—ナフチノレメチル基、 4—メトキシベンジノレ 基が好ましく、 特にべンジル基、 フエネチル基、 4一フエニルブチル基、 4—メトキシベン ジル基が好ましい。 上記式 （1 ) 中、 R2は C i— C 1 0のアルキル基である力、 またはその芳香環上において C ー C 6のアルキル基、 C i— C 6のアルコキシ基、 水 、 ハロゲン原子、 もしくはトリフル ォロメチル基により されてレ、てもよい C 7— Cェ 5のァラルキル基を表す。 これらの中でも メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ベンジル基が好ましく、 特にメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基が好ましい。
上記式 （1 ) 中、 2 3位および 2 5位の立俩己置はそれぞ M虫立に （S) 、 (R) 配置の レヽずれであってもよいが、 2 3 (R) 力っ2 5 (R) 配置の化合物、 および 2 3 (S) かつ 2 5 ( S) 配置の化合物力 子ましく、 特に 2 3 ( S) 力つ 2 5 (S) 配置の化^)が好まし い。
本発明の式 （1 ) で表されるビタミン D3誘導体の ¾iな具体例としては、 次表に示される 化合物を挙げることができる。 なお、 表中の化合物における 2 3位および 2 5位の立 #1己置 は、 特に指定がない限り、 （S) 配置、 (R) 配置のいずれであってもよい。
Figure imgf000009_0001
(1) 化合物 No. R1 R2
11 イソプロピル メチル
12 ィソプロピル ェチル
13 ィソプロピノレ プロピル
14 ィソプロピル べンジル
21 ブチル メチル
22 ブチル ェチル
23 ブチル プロピル
24 ブチル べンジル
31 へキシル メチル
32 へキシル ェチル
33 へキシル プロピル
34 へキシル べンジル
41 ォクチル メチル
42 ォクチル 工チル
43 ォクチル プロピル
44 ォクチル べンジノレ 5 1
(参考化合物） べンシノレ メチル
5 2 べンジル ェチル
5 3 べンジノレ プロピル
5 4 ベンジル ベンジル
6 1 フエネチル メチル
6 2 フユネチル ェチル
6 3 フエネチル プロピル
6 4 フエネチル ベンジル
7 1 3—フエ二ノレプロピル メチル
7 2 3—フエニルプロピル ェチル
7 3 3—フエニルプ口ピル プロピル
7 4 3—フエ二/レブ口ピル べンジノレ
8 1 4—フエニノレブチル メチル
8 2 4—フエニルブチル ェチル
8 3 4—フエニルプチル プロピル
8 4 4—フエニルプチル ベンンノレ
9 1 2一ナフチノレメチル メチル
9 2 2—ナフチルメチル ェチル
9 3 2一ナフチノレメチル プロピル
9 4 2—ナフチルメチル ベンジスレ
1 0 1 4—メトキシベンジノレ メチル
1 0 2 4ーメトキシベンジノレ ェチル
1 0 3 4ーメトキシベンジノレ プロピル
1 0 4 4—メトキシベンジノレ ベンジル 上記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体の $Stは、 レ、かなる方法で行ってもよいが、 例 えばスキーム 1に示したように行うことができる。 すなわち、 ビタミン D2から文 の方 法 （例えば国 [^開 WO 2004/067525号明細書） で得られる化合物 (2) と R1が 結合したヒドロキシルアミンをトリエチルァミン 下に反応させ、 二トロン （3) を得る c これに R 2が ¾したアクリル酸エステル （4) を付加させ、 イソォキサゾリジ^導体
(5) を得る。 これを Rがメチル基でなレヽ ®^はメチル基に変換し、 次いで N— O結合を還 元してラクタム環を形成し、 最後に TBS基を脱保護することにより、 目的物 (1) を得る ことができる。
Scheme π
Figure imgf000011_0001
(2) (3)
(1)
TBSO、
Figure imgf000011_0002
また、 スキーム 2に示したようにも行うことができる。 すなわち、 ビタミン D2から文献既 知の方法 （例えば国^^開 WO 95/33716号明細書） で得られる化合物 (6) を用い てスキーム 1と同様の を行レヽ、 ラクタム環 _h7k¾¾の保護を TMS基で行って、 ラクタ ム環を有するプロモメチレ:/ l導体 (9) を得る。 これを Tr o s tらの方法 (J. Am. Ch em. So c. 、 1992年、 114卷、 p. 9836— p. 9845) に従い、 ェン イン化合物 （10) (例えば Te t r ahe dr on Le t t. N 1994年、 35卷、 p. 8119— p. 8122に合成法記載） とパラジウム角 下に力ップリングさせ、 引き続き TBS基を脱保護することにより、 目的物 (1) を得ることができる。
Figure imgf000012_0001
以上のようにして得られるビタミン D 3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容さ れる^^口物に変換することができる。 そのような薩としては、 水、 メタノール、 ェタノ ール、 1一プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール、 2—メチル一2—プロパノール、 ァセトニトリノレ、 アセトン、 メチルェチルケトン、 クロロホノレム、 酢酸ェチル、 ジェチノレエ 一テル、 t—ブチルメチルエーテル、 ベンゼン、 トルエン、 DMF、 DMSO等を挙げるこ とができる。 特に、水、 メタノール、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノール、 ァセトニトリル、 アセトン、 メチルェチルケトン、 およひ ¾乍酸ェチルを好ましいものとして 挙げることができる。
本発明の化合物は医»¾成分として通常の医 ¾1¾化を行うことにより、経口的に、 あ るいは静脈内、 皮下、 筋肉内、 誠、 経鼻、 昜内等の非経口的に、 または Ρ^Λによって投 与することができる。 本発明化合物の 成分の治療棚量は、 投与経路、 患者の年齢、性 別、 疾患の によって異なる力 通常 0. 001— ΙΟΟΟμ g/日 、 より趣には 0. 01— 10 日 であり、 投与回数は通常 1—3回/日である。 このような条 件を満足するように を調製するの力 子ま L 、。 麵列
以下、 «例により本発明をさらに詳細に説明するが、本宪明はこれによって限定される ものではない。 各実施例における化合物番号は、 ttrf己の表に示した化合物番号、 あるいは前 記スキーム 1もしくは 2における化合物番号に対応する。
[参考例 1]
2—フエニノレエチノレヒ口ドキシルァミンの製造
Figure imgf000013_0001
窒素雰囲気下、 BH3— THFの THF灘 1. lmL (1. 0M、 1. 1 mm o 1 ) に トランス一 ;3—二トロスチレン 160. Omg (1. 1 mm o 1 ) の THF?薪夜 （2. 2 mL) を 0°Cで滴下した。 aBH4 3. 3mg (0. 087mmo 1) を加え、 室温で 2 0分間 jf した。 水 5mLを 0°Cで加えたのち、 2M HC 1水^ ί夜を加えて ί 夜を酸性 にし、 65°Cで 4時間撹拌した。 酢酸ェチルで抽出した後、 水層に 15% N a ΟΗτ ^ と Na C 1を加え、 さらに酢酸ェチルで抽出した。 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過後、 留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタ ノール =1 ： 0→10： 1) にて精製し、 目的物を白色結晶として得た （62. 7mg、 4 3%) 。
¾匿 (CDCI3) δ 7.47 (brs, 1H), 7.31-7.20 (m, 5H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t， J = 7.3 Hz, 2H).
[参考例 2]
3—フエニルプロピルヒ口ドキシゾレアミンの製造
Figure imgf000013_0002
(1) 3—フエニルプロピオンァノ ヒ ド 0. 16mL (1. 2 Ommo 1) のジクロ口 メタ f鎌 5. OmLに、 ヒドロキシノレアミン«¾ 166. 7mg (2. 4 Ommo 1) と E t3N 0. 7mL (5. 05mmo 1) を加え、 室温で 2時間勝した。 0°Cで飽 和重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 fek硫酸マグネシウムで皐¾#し、 ろ過後、 溶 媒留去した。 残法をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製し、 Comp ound Aを白 結晶として得た （190. Omg、 10 0%) 。
¾ NMR (ΟΧ¾) δ ： 7.47 (t, J = 6.0 Hz, IH), 7.32-7.19 (jo, 5H), 6.80 (brs, IH), 2.83 (dd， J = 7.3， 15.0 Hz, 2H), 2.74 (so, IH), 2.54 (m, IH).
(2) Comp ound A 46. 8mg (0. 31 mm o 1 ) のメタノール激夜 2. OmLに、 NaBH3CN 13. 8mg (0. 22mmo 1) を室温でカ卩えた。 2M HC 1 -M e OH激夜を加え、 p H 3を維持しながら、 室温で 2日寺間辦した。 15% N a〇 H水溶液を加えてアルカリ性にした後、 塩化ナトリウムを加え、 ベンゼンで抽出した。 無水 硫酸マグネシウムで し、 ろ過後、 «留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー （クロロホゾレム：メタノーノレ =1 ： 0→10 ： 1) にて精製し、 目的物を白色結晶と して得た (30. 7mg、 65%) 。
¾NMR (CDCI3) δ ： 7.31-7.18 (¾ 5Η), 5.06 (brs, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t， J = 7.7 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H). [参考例 3] '
4—フエニノレブチノレヒ口ドキシ /レアミンの製造
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(1) 窒素雰囲気下、 CH3N02 (8. lmL) に E t 3N 0. 27mL (1. 95讓 o 1 ) を加え、 0 で 5分間 した。 0でで 3—フエニルプロピオンァノ ヒド 2. Om L (1 5. 08mmo 1) をカ卩え、 20B寺 した。 酢酸ェチノレで «し、飽和重曹水、 飽和 ft^zKで順次歸した。 無水硫酸マグネシウムで草燥し、 ろ過後、 灘留去した。 残渣 をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製し、 C omp o un d Bを白色結晶として得た （2. 72 g、 9 3%) 。
匿 (CDCls) δ ： 7.32-7.17 (jo, 5H), 4.40 (ID, 2H), 4.32 (ra, 1H), 2.89-2.72 da, 2H), 2.60 (brs, 1H), 1.96-1.76 (n¾ 2H).
(2) 窒素雰囲気下、 Comp o un d B 500. Omg (2. 5 5mmo 1) のジク ロロメタ:^夜 1 0. 0 mLに、 E t 3N 1. 4mL (1 0. 1 mm o 1 ) をカロえた後、
0。Cで Ms C 1 0. 6mL (7. 7mmo 1) を滴下し、 0°Cで 3時間撹拌した。 水を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食^ (で»し、 無水硫酸マグネシウムで享廳後、 溶 媒留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) にて精製し、 C omp o u n d Cを白色結晶として得た (3 9 6. lmg、 8 8%) 。 ¾匿 (CDCls) δ ： 7.34-7.23 (m, 5H), 7.18 (d， J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d， J = 13.3 Hz, 1H), 2.84 (t， J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 7.5, 14.7 Hz, 2H).
(3) 窒素雰囲気下、 1. 02Mの BH3— THF 2. 2mL (2. 24mmo 1) 赚に C omp o u n d C 396. lmg (2. 24mmo 1 ) の THF激夜 20. OmL を 0。Cで滴下した。 Na BH4 3. Omg (0. 08mmo 1) を加え、 室温で 1時間勝 した。 水 2 OmLを 0°Cで加えた後、 2M HC 1水溜夜を加えて溶液を酸性にし、 6 5 °Cで 2時間辦した。 酉獺ェチルで抽出した後、 水層に 1 5 % N a OH水?鎌と塩化ナ トリウムを力 πえ、 さらに酉懒ェチルで抽出した。 «Sを無水 マグネシウムで享燥し、 ろ過後、？容媒留去した。 歹渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロロホノレム：メタ ノール = 1 0 ： 1) にて精製し、 目的物を白色結晶として得た （28 6. 2mg、 77%) 。 匿 (CDCI3) δ 9.88 (brs, 2H), 7.28-7.14 (ja, 5H), 3.28 (brs, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.89 On, 2H), 1.70 (m, 2H). [参考例 4]
4—メトキシペンジノレヒロドキシノレアミンの製造
Figure imgf000016_0001
D
(1) 4—メトキシべンズアルデヒド 1. 4mL (11. 57mmo 1) のジクロ口メタ 鎌 50. OmLに、 ヒドロキシノレアミン；^ M 1. 39 g (2 Ommo 1) と E t3 N 5. 5mL (39. 68 mm o 1 ) を加え、 室温で 24時間 ¾Φした。 0° Cで飽和重 曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無水 マグネシウムで «し、 ろ過後、 «W 去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 Com p ound Dを白色結晶として得た （1. 87 g、 100%) 。
¾腿 （α ¾) δ ： 8.10 (s, 1Η)， 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H)， 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
(2) Comp ound D 77. 8mg (0. 52mmo 1) のメタノール灘 1. OmLに、 NaBH3CN 22. 7mg (0. 36mmo 1) を室温でカ卩えた。 2M HC 1一 M e OH† 夜をカ卩え、 p H 3を «しながら室温で 3時間 »した。 15% NaOH 水?薪夜を加えてアルカリ性にした後、 塩化ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水 硫酸マグネシゥムで車燥し、 ろ過後、 ？纖留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム：メタノール =1 ： 0→10 ： 1) にて精製し、 目的物を白色結晶と して得た （73. 5mg、 92%) 。
¾匿 (CDCI3) δ ： 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73 (brs, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
[参考例 5]
フタノレイミドメチノレ 2—ェチノレアタリレート （スキーム 1の化合物 (4) (R2 = Et、 R =P im) ) の製造
Figure imgf000017_0001
2—ェチノレアクリル酸 25 Omg (2. 5 mm o 1 ) を無水ジメチルホルムアミ ド 8. OmLに容角军し、 N—プロモメチノレフタノレイミド 660. Omg (2. 8mmo 1) とフ ツイ匕カリウム 291. Omg (5. Ommo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 80。Cで 12日寺 間攪拌した。 ^¾夜を 濃縮して得られた残渣に水 8 OmLを加え、 ジクロロメタンで 抽出し、 を硫酸マグネシウムで «した。 β濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で 製し、 目的物を得た （46 3. lmg、 72%) 。
¾-NMR (CDCI3) δ 7.94 (dd, J = 5.4, 3.2 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 2.8, 1.4 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.80 (s， 2H), 5.57 (d， J = 1.5 Hz, IE), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
[参考例 6]
フタルイミ ドメチノレ 2—プロピルアタリレート （スキーム 1の化合物 （4) (R2=Pr、 R = P im) ) の製造
Figure imgf000017_0002
2—プロピルアクリル酸 (30 Omg, 2. 63 mmo 1) を用いて参考例 5と同様の反 応を行い、 目的物を得た （643. 2mg、 90%) 。 ¾-NMR (CDCQ 5 ： 7.94 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.32-2.236¾ 2H), 1.55-1.43 (ra, 2H), 0.96-0.89 (m, 3H). MMU1
la、 25—ジヒドロキシビタミン I _ 26, 23—ラタタム一 N— (化合物 No. 11) の製造
Figure imgf000018_0001
(2) (3) R1 = iPr
Figure imgf000018_0002
(5) R = iPr, R2 = R = Me Compound 11
(1) 窒素雰囲気下、 文献記載の旅 （例えば国 (^開 WO 2004/067525号明細 書） で得られるィ匕合物 (2) 53. 7mg (0. 092mmo 1) のジクロロメタン謙 2. OmLにイソプロピルヒドロキシ /レアミン 20. 5mg (0. 18mmo 1) と Et3 N 0. 05mL (0. 36mmo 1) を加え、 室温で 2時間 jf した。 ®S液を 0° Cに Mし、飽和 NH4 C 1水?辯夜を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 »硫酸マグネシウムで 車 し、 ろ過後、 灘留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =10： 1→クロ口ホ /レム：メタノーノレ =10 : 1) にて精製し、 化合物 (3)
(R =iP r) を無^ 1明な油状物質として得た （47. lmg、 80%) 。
¾醒 (CDCla) δ ： 6.74 (t, J = 5.9 Hz, IH), 6.23 (d， J = 11.0 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.5 Hz, IH), 5.17 (d, J = 1.5 Hz, IH), 4.85 (d, J = 2.4 Hz, IH), 4.36 (dd, J = 3.4, 6.3 Hz, IH), 4.18 (jo, IH), 4.02 (i¾ IH), 2.82 (d， J = 12.2 Hz, IH), 2.57 (¾ IH), 2.44 (d, J = 12.9 Hz, IH), 2.31 (m, IH), 2.21 (dd, J = 7.6, 12.9 Hz, lfl), 2.01-1.25 (jn, 14H), 1.41 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (m, 18H), 0.55 (s, 3H)， 0.05 (m, 12H).
(2) 窒素雰囲気下、 上記で得られた化合物 （3) (R^iP r) 47. lmg (0. 0 73 mm o 1 ) のトルエン鹿夜 3. OmLに、 メタクリル酸メチノレエステノレ （化合物 (4) (R2 = R=Me) 0. 078mL (0. 73mmo 1) を加え、 90 で24時間 ffi半した。 室温に した後、溶媒を留去し、 残 をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 50： 1→10： 1) にて精製し、 化合物 (5) (R^iP r R2 = R=Me) を無鍵明な油状物質として得た （51. 8m g、 95%) 。
¾ NMR (0X1 δ ： 6.24 (d, J = 11.0 Hz), 6.02 (d, J = 11.2 Hz), 5.18 (brs), 4.86 (d, J = 2.4 Hz), 4.37 , 4.20 3.74 (¾), 3.25 (ra), 3.12 (dd, J = 7.3, 12.7 Hz), 3.01-2.93 (m), 2.80 (so), 2.45 (m), 2.22 (dd, J = 7.6, 12.9 Hz), 2.02-0.94 (m), 1.51 0.89 (jn) 0.55 (m), 0.07 (m).
(3) 上記で得られた化^ I (5) (R^iPr, R2 = R=Me) 51. 8mg (0. 0 7 Ommo 1) のァセトニトリル一水混合讓 （7 : 1、 3. 5mL) にモリブデンへキサ カノレポ二/レ 66. 7mg (0. 25mmo 1) と NaBH4 0. 5mg (0. 013mm o 1) を加え、 90°Cで 4時間加熱還流した。 セライトろ過後、 '薩を留去し、 残渣をフラ ッシユカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =1 ： 0→10： 1) にて精 製することによりラクタム環化体を無" fe¾明な油状物質として得た （23. 9 m g、 4 8%)
¾賺 (CDCls) δ 6.24 (d, J = 11.0 Hz), 6.02 (d, J = 10.7 Hz), 5.18 (s), 4.86 (s), 4.38 (ίύ, 4.19 (jo), 3.96-3.16 (m), 2.83 (d， J = 12.2 Hz), 2.45 (d， J = 13.4 Hz), 2.36-1.26 W, 1.00 (ni), 0.88 (m), 0.54 <m), 0.07 On).
得られたラタタム環化体 40. 5mg (0. 083mmo 1) の THF?薪夜 3. Om Lに、 0° Cで HF'Py 2mLを加え、 3時間辦した。 酢酸ェチルで職後、 固 f種曹 と飽和重曹水溜夜を加えた。 酢酸ェチルで抽出後、辦ロ «*で»した。 無水硫酸マグネ シゥムで草機し、 ろ過後、辯某留去した。 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー （ク ロロホノレム ：メタノール =1 ： 0→10 ： 1) にて精製し、 化合物 No. 11を無色透明な 油状物質として得た （16. 6mg、 60%) 。 このようにして得られる化合物 No. 11 を 18. 8mg用いて避目 HPLC (OD Sカラム、 移動相： A= 95 %H2OZCH3 CN、 B = 0. 5%H2OZ60%CH3CNZMeOH ; B=75%) でジァステレオマ一を分離 精製することにより、 化合物 No. 11 a (23 S, 25 S体） 1. 6mg (5. 1 %) 、 ィ匕合物 No. l i b (23R， 25R体） 1. 8mg (5. 8%) 、 ィ匕合物 No. 11 c
(23 S, 25R体） 1. 9mg (6. 1%) 、 化合物 No. l i d (23 R, 25 S 体） 2. 2mg (7. 1%) をそれぞ^ [辱た。
ィ匕合物 No. 11 a :
'n-m (CDCI3) δ： 6.38 (d, J = 11.5 Hz, IH), 6.03 (d, J= 11.2 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 5.00 (s， IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 4.02-3.92 (m, IH), 3.73—3.63 (m, 1Ή), 2.87-2.80 (m, IH), 2.64-2.21 (ra, 4H), 2.07-1.22 (m, 25H), 1.00 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 0.59 (s, 3H). ィ匕合物 N o. l i b :
¾-NMR (CDCI3) δ： 6.38 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.03 (d, J = 10.7 Hz, IH), 5.33 (s， IH), 5.00 (s, IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 3.95—3.84 (ra, 1Ή), 3.66-3.55 (m, IH), 2.88-2.80 (¾ IH), 2.65-2.26 (i¾ 4H)， 2.08-1.08 (m, 25H), 1.02 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.65 (s, 3H). 化合物 No. 11 c :
'Ι Μ (CDC δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.02 (d, J = 11.5 Hz, IH), 5.34 (s, IH), 5.00 (s， IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 3.97-3.88 (j¾ IH), 3.60-3.49 (m, IH), 2.87-2.80 (m, IH), 2.63-2.53 (jn, 2H), 2.32 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, IH), 2.20 (dd, J = 12.6， 6.7 Hz, IH), 2.05-1.20 (ja, 25H), 0.99 (d， J = 6.3 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
化合物 N o. 11 d :
¾-« (CDCI3) δ : 6.38 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.03 (d, ' J = 11.2 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 5.00 (s, IH), 4.43 (brs, 1Ή), 4.23 (brs, IH), 3.89-3.80 (m, IH), 3.48-3.40 (m, IH), 2.87-2.80 (m, IH), 2.63-2.50 (ra, 2H), 2.32 (dd, J = 12.7， 6.5 Hz, IH), 2.25 (dd, J = 12.7， 6.8 Hz, IH), 2.10-1.15 (m, 25H), 1.03 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.57 (s， 3H). ° (% z z 、 3 ra o · 89 ) ェつ ^ ^ ^ ^
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Γ 'Ρ) 00 ·9 '(Ηΐ ¾ 0 ΊΤ = Γ 'Ρ) ΖΖ'9 '(HI ¾-iq) 8Ζ'9 '(Η9 -Z-6S "Ζ ： 9 fDCD) 漏 ¾ 0i
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61
S699T0/1-00Zdf/X3d Z8tひ 0/SOOZ: OAV ¾ MR (CDCI3) δ： 7.40-7.31 (m), 6.23 (d, J = 10.0 Hz), 6.01 (d, J = 10.8 Hz), 5.18 (jn), 4.86 (m), 4.38 (ra), 4.19 (m), 413—3.88 (m), 3.76 (s), 3.13—1.26 (m), 0.89 (s)， 0.69 (d, J = 6.1 Hz), 0.54-0.50 (m), 0.06 (s).
(3) 上記で得られた化合物 (5) (R = Bn, R2 = R=Me) 1. Omg (0. 0 52 mm o 1 ) を用レヽて雞例 1 ( 3 ) と同様な方法により、 ラクタム環化体を無優明な 油状物質として得た （21. 7mg、 55%) 。
¾ NMR (CDCI3) 5： 7.38-7.20 (m), 6.23-6.21 (m), 6.02—5.99 W， 5.18 (s), 4.86 (m), 437 (jo), 4.19 W, 4.09 (d, J = 15.0 Hz), 3.98 (d, J = 15.0 Hz), 3.52 W, 3.30 W， 2.81 W, 2.43 (m), 2.27-1.25 (m), 1.1(H).87 (¾), 0.54-0.46 (m), 0.1(H).06 (m).
' 得られたラタタム環化体 2 1. 7mg (0. 029mmo 1) を用いて難例 1 (3) と同様な方法により （ジァステレ^^一分離は順相 HP LC (シリカカラム、移動相：へキ サン Z酢酸ェチル Z 2—プロパノール =35/52/13あるいはへキサン/酉搬ェチル / 2 _プロパノール =5 1/45/4) にて雄） 、 化合物 No. 5 1 a (23 S, 25 S 体） 2. 3mg (1 5%) 、ィ匕合物 No. 5 1 b (23R, 25 R体） 2. 3mg (1 5%) 、 化合物 No. 5 1 c (23 S, 2 5 R#：) 1. 5mg (9. 9%) 、 ィ匕合物 No. 5 1 d (23R， 25 S体） 0. 6mg (3. 8%) をそれぞ た。
ィ匕合物 N 0. 5 1 a :
[a]M D = +3.54 (c 0.20, CHCI3)
¾ NMR (CDCI3) 5： 7.33-7.22 (jn, 5H), 6.37 (d, J = 11.5 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.32 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.97 (d, J = 11.1 Hz, IH), 4.43 (m, IH), 4.23 (ja, IH), 3.97 (d, J = 12.0 Hz, IH), 3.51 (ja, IH), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, IH), 2.59 (d, J = 10.3 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 6· 4, 13.7 Hz, IH), 2.27 (dd, J = 7.7, 13.7 Hz, IH), 2.05-1.84 (jn, 5H), 1.66 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, IH), 1.68-1.17 (jn, 12H), 1.49 (s, 3H), 0.88 (j¾ 2H), 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 0.53 (s, 3H).
化合物 N o. 5 1 b :
Figure imgf000022_0001
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.33-7.18 (m, 5H)， 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.00 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.34 (s, IH), 5.∞ (s, IH), 4.98 (d, J = 15.0 Hz, IH), 444 (ra, IH), 423 (m IH), 406 (d, J = 15.4 Hz, IH), 3.50 (m, IH), 2.81 (d, J = 12.8 Hz, IH), 2.60 (d, J = 9.8 Hz, IH), 2.48 (brs, IH), 2.36 (dd, J = 7.7， 13.3 Hz, IH), 2.31 (dd, J = 6.4, 13.3 Hz, IH), 2.04 (m, IH), 1.92 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, IH), 1.66-1.20 (i¾ 11H), 1.50 (s， 3H), 1.03 (m,
2H), 0.88 (¾ IH), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.48 (s, 3H).
化合物 N o. 5 1 c :
[a]M D = +13.75 (c 0.155， CHCI3)
Ή MR (CDCI3) δ： 7.34-7.18 On, 5H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.00 (d, J = 11.5 Hz, IH),
5.32 (s, IH), 5.00 (d, J = 14.5 Hz, IH), 4.99 (s, IH), 4.43 (i¾ IH), 4.23 (j¾ 1¾, 4.06 (d， J = 15.2 Hz, IH), 3.27 ¾ IH), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, IH), 2.76 (brs, IH), 2.60 (d, J =
13.5 Hz, IH), 2.33 (jo, IH), 2.21 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, IH), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.73 (dd, J = 8.1, 12.8 Hz, IE), 1.68—1.20 (j¾ 12H), 1.35 (s， 3H), 0.88 (j¾ H)， 0.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.51 (s, 3H).
ィ匕合物 N o. 5 1 d :
[a]¾ D =一 11.38 (c 0.058, CHCI3)
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.33-7.14 (ι¾ 5H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.00 (d, J = 11.5 Hz, IH),
5.33 (s， IH), 5.01 (d, J = 15.0 Hz, IH), 499 (s， IH), 4.43 (¾ IH), 423 (m, IH), 4.06 (d, J = 15.2 Hz, IH), 3.28 G¾ IH), 2.81 (d, J = 12.8 Hz, IH), 2.68 (brs, IH), 2.60 (d, J = 16.7 Hz, IH), 2.32 (m, IH), 2.27 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, IH), 2.17 - 1.92 (m, 5H), 1.87 (dd, J = 8.1， 12.8 Hz, IH), 1.75—1.22 (i¾ 11H), 1.39 (s， 3H), 1.06 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.48 (s， 3H).
讓例 2]
1 α、 25—ジヒドロキシビタミン C 26, 23—ラタタム一 N— (2—フエネチノレ） (化合物 No. 61) の製造
Figure imgf000024_0001
(5) R1 = Ph(CH2)2, R2 = R = Me Compound 61
(1) ィ匕合物 (2) 27. 4mg (0. 047mmo 1) と参考例 1で得られる 2—フエ ネチルヒドロキシルァミン 13. Omg (0. 095mmo 1) を用いて¾列 1 (1) と同様な方法により、 化^ (3) (R^Ph (CH2) を^ «明な油状物質として得 た （33. 5mg、 100%)。
Ή醒 (CDClg) δ : 7.30-7.20 5H), 6.38 (brs, IH), 6.23 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.18 (s, IH), 4.86 (d, J = 2.6 Hz, IH), 4.37 (dd, J = 3.4, 6.8 Hz, IH), 4.19 (m, IH), 3.96 (t， J = 6.6 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, IH), 2.446¾ 2H), 2.23 (m, 2H), 1.95—1.17 (ra, 14H), 0.87 (s, 18H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H), 0.06 (s, 12H). (¾Η3 ' 3Όつ） Zl 'Ζ£+ = α κ[η] ： I 9 Ό M<#^> •(HS 's) 93 Ό '(HS ¾ 9 'S = Γ 'Ρ) Z8 Ό '(HS ¾) if i '(Hoz ¾ is Ί-το τ 'απ ¾ ε ΈΙ ¾ · = Γ 'ΡΡ) SS'S '(ΗΪ ¾ ε ι ¾·9 = Γ "ΡΡ) ζζτ
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S699l0/f00idf/X3d Z8tひ 0/S00£ OAV ¾丽 (CDCla) 5 7.31-7.20 (m, 5H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, IH),
5.34 (s, IE), 5.00 (s, IH), 4.44 (dd, J = 4.3, 7.7 Hz, 1H)， 4.24 (m, IH), 3.83 (ja, IH),
3.4S (m, IH), 3.18 (m, IH), 2.91 (ID, IH), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 3.0, 13.3 Hz,
1Ή), 2.53 (brs， IH), 2.32 (dd, ] = 7.7, 13.3 Hz, IH), 2.02-1.20 (ra, 19H), 1.69 (dd, J =
5.1， 13.3 Hz, IH), 1.49 (s， 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H).
化合物 N o. 61 c :
[a]¾ D = +56.13 (c 0.16, CHCI3)
¾ NMR (CDCI3) δ ·· 7.30-7.19 (in, 5H), 6.37 (d, J = 11.5 Hz, 1Ή), 6.02 (d, J = 11.1 Hz, IH),
5.33 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.44 (dd, J = 4.3, 7.7 Hz, IH), 4.23 (m, IH), 3.97 (i¾ IH),
3.26 (jn, IH), 3.19 (jo, IH), 2.90 (m, IH), 2.83 (d， J = 13.3 Hz, IH), 2.76 (m, IH), 2.61 (d,
J = 13.3 Hz, 1Ή), 2.31 (dd, J = 6.4, 13.3 Hz, IH), 2.14 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, IH), 2.01-
1.13 (m, 19H), 1.62 (dd, J = 8.1, 12.8 Hz, IH), 1.25 (s， 3H), 0.89 (d, J = 6.0 Hz, 3H),
0.54 (s, 3H).
ィ匕合物 N o. 61 d :
[a]M D = +1.81 (c 0.22, CHCI3)
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.28-7.16 (ra, 5H), 6.36 (d, J = 11.5 Hz, IH), 6.01 (d， J = 11.5 Hz, IH), 5.32 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.43 (m, IH), 422 (¾ IH), 3.96 (m, lH), 3.26 da, IH), 3.18 (m, IH), 2.89 (m, IE), 2.81 On IH), 2.72 ¾ IH), 2.58 (m, IH), 2.57-2.27 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, IH), 2.02—1.13 (j¾ 18H), 1.75 (dd, J = 8.1, 12.4 Hz, IH), 1.23 (s， 3H)， 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.55 (s， 3H).
[実施例 3]
l a 25—ジヒドロキシビタミン D _ 26， 23—ラタタム一 N_ (3—フエ二ノレ） プロ ピル （化合物 N o. 71)—の製造
Figure imgf000027_0001
(5) R1 = Ph(CH2)3， R2 = R = Me Compound 71
(1) 化合物 （2) 120. 7mg (0. 206 mm o 1 ) と参考例 2で得られる 3—フ ェニルプロピルヒドロキシルァミン 63. Omg (0. 42mmo 1) を用いて 列 1 (1) と同様な方法により、 ィ匕合物 (3) (Ra = Ph (CH2) 3) を無^ S明な油状物質と して得た （166. Omg, 100%) 。
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.30-7.18 (m, 5H), 6.65 (t， J = 5.7 Hz, IH), 6.24 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, IH), 5.18 (d, J = 1.5 Hz, IH), 4.86 (d, J = 2.4 Hz, IH), 437 (¾ IH), 4.21 (jo, IH), 3.77 (m, IH), 2.87-2.81 (ja, 2H), 2.68 (t， J = 7.4 Hz, 2H), 2.61-2.43 (ja, 3H), 2.27 (ID, 2H), 2.00-1.32 (m, 14H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (m, 18H)， 0.56 (s， 3H), 0.07 (s, 12H). (2) 上記で得られた化合物 (3) (R^Ph (CH2) 3) 166. Omg (0. 23m mo 1) を用いて «例 1 (2) と同様な方法により、ィヒ合物 (5) (R^Ph (CH2) 3、 R2=R=Me) を無鍵明な油状物質として得た （151. 2mg、 90%) 。
Ή匿 (CDClg) δ: 7.30-7.14 (m), 6.24 (d, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, J = 11.2 Hz), 5.19 (m), 4.87 (m), 438 (m), 4.20 W, 3.76-3.72 (m), 2.85-2.44 (m), 2.24 (dd, J = 7.7, 12.7 Hz), 1.97-1.26 (m), 0.90-0.88 (m), 0.54-0.51 (m), 0.07 (tn).
(3) 上記で得られた化^/ (5) (R^Ph (CH2) 3、 R2 = R=Me) 151. 2 mg (0. 184mmo 1) を用いて実施例 1 (3) と同様な方法により、 ラタタム環化体 を無^ 1明な油状物質として得た （109. 4mg, 75%) 。
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.35-7.18 (m), 6.26 (d, J = 11.2 Hz), 6.05 (d, J = 11.2 Hz), 5.23 (s), 5.21 (s)， 4.91 (s), 4.90 (s), 4.41 (m), 4.23 (m), 3.72-3.44 (n), 3.03 (n , 2.86 (d, J = 12.9 Hz), 2.61 (m), 2.4S (d, J = 11.5 Hz), 2.43-2.22 (j^, 2.01—1.27 (m), 0.92 (m), 0.59- 0.55 (¾), 0.08 (m).
得られたラタタム環化体 95. Omg (0. 12mmo 1) を用いて »例 1 (3) と 同様な方法により （ジァステレオマー分離は順相 HP LC (シリカカラム、移動相：へキサ ン /酢酸ェチル / 2—プロノヽ。ノール = 32Z58/10あるレヽはへキサン Z酢酸ェチル Z 2 一プロノ、0ノーノレ = 19/78/3) にて 、 ィ匕^ lNo. 71 a (23 S, 25 S体) 14. 2mg (21%) 、ィ匕合物 No. 71 b (23R， 25 R体） 14. 4mg (2 1%) 、 化合物 No. 71 c (23S, 25R体） 9. 2mg ( 14%) 、ィヒ合物 N o . 71 d (23R, 25 S体） 7. 6mg (11%) をそれぞ 辱た。
ィ匕合物 N o. 71 a :
[ ]24。 = +10.47 (c 0.45, CHClg)
¾NMR (CDCI3) 5 7.28 ( , 2H), 7.19 (¾ 3H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.02 (d， J = 11.1 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 499 (s， IH), 4.43 (dd, J = 43， 7.7, Hz, IH), 423 (n¾ lK), 3.68 On, IH), 3.60 (k IH), 3.01 (¾ IH), 2.83 (d， J = 12.8 Hz, IH), 2.63 (m, 3H), 2.32 (¾ IH), 2.29 (dd, J = 7.3， 13.3 Hz, IH), 2.07 - 1.25 da, 21H), 1.60 (dd, J = 5.6, 13.3 Hz, IH), 1.43 (s, 3H), 0.95 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 0.57 (s, 3H).
化合物 N o. 71 b :
= +26.19 (c 0.57, CHCI3) ¾ MR (CDCI3) δ： 7.27 On, 2H), 7.18 (m, 3H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.02 (d, J = 11.5
Hz, IH), 5.35 (s, IH), 5.00 (s, 1H)， 444 (¾ IH), 424 (in, IH), 3.61 (ja, 2H), 3.00 (ID,
IH), 2.83 (¾ IH), 2.61 0¾ 3H), 2.37 (dd, J = 7.7, 13.3 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 6.4, 13.3
Hz, IH), 2.04-1.25 (¾ 21H), 1.71 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, IH), 1.43 (s, 3H)， 0.97 (d， J =
6.8 Hz, 3H)， 0.53 (s, 3H).
化合物 No. 7 1 c :
= +56.21 (c'0.65, CHCI3)
¾匿 (C Cls) δ : 7.29 (m, 2H), 7.19 (ι¾ 3H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.43 (dd, J = 4.3, 7.7 Hz, IH), 423 (m, IH), 3.63 da, IH), 3.48 (i¾ IH), 3.01 (ja, IH), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, IH), 2.60 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 6.4， 13.3 Hz, 1H)， 2.23 (ja, IH), 2.04-1.24 (m, 22H), 1.33 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 0.55 (s, 3H).
化合物 N o. 7 1 d :
[a]¾ D = +3.58 (c 0.24, CHCI3)
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.29 (ra, 2H), 7.18 (jn, 3H), 6.38 (d， J = 11.1 Hz, IH), 6.03 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.35 (s, IH), 5.01 (s, IH), 4. '44 IH), 424 (m, IH), 3.66 (JD, IH) , 3.43 (i¾ IH), 3.02 (m, IH), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, IH), 2.60 (m, 3H)， 2.32 (dd, J = 6.4, 13.3 Hz, IH), 2.27 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, IH), 2.08-1.06 ¾ 21H), 1.81 (dd, J = 7.3, 12.8 Hz, 1.33 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.54 (s， 3H).
随例 4]
1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D。二 26.— 23—ラタタム一 N— (4—フエ二ノレ) ' 'プチ ル （化合物 No. 81)
Figure imgf000030_0001
(5) R1 = Ph(CH2)4, 2 = R = Me Compound 81
(1) ィ匕合物 （2) 112. Omg (0. 19mmo 1) と参考例 3で得られる 4一フエ ニルプチルヒドロキシルァミン 63. Omg (0. 38mmo 1) を用レヽて建例 1 (1) と同様な方法により、 化合物 (3) (R^Ph (CH2) 4) を無優明な油状物質と して得た （143mg、 100%) 。
¾ NMR (CDCI3) δ： 7.29-7.15 (j¾ 5Η), 6.66 (m, IH), 6.23 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.2 Hz, IH), 5.18 (d, J = 1.5 Hz, IH), 486 (d, J = 2.2 Hz, IH), 437 (t¾ IH), 419 ¾ IH), 3.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2. S3 (d, J = 11.7 Hz, IH), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.55 (d， J = 18.3 Hz, IH), 2.45 (d， J = 12.9 Hz, IH), 2.35 (j¾ IH), 2.22 (dd, J = 7.8, 13.2 Hz, IH), 1.97 (ra, 2H), 1.91-1.30 da, 14H), 1.66 (jn, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s， 9H), 0.55 (s, 3H), 0.06 (s, 12H). =Γ 'ΡΡ) 92 "2 '(HS ^ Ζ9'Ζ '(Ηΐ '¾ fZl = £ V) £8 'Ζ '(Ηΐ ¾ 96? '(ΗΤ ¾) ΟΟΈ 'Οίΐ W) 83·ε '(Η ¾ S9"S '(Ηΐ ZZ' '(Ηΐ '(Ηΐ ) 00 "S '(Ηΐ ¾) '(Ηΐ ' S ΊΤ = Γ や） SO'9 '(Ηΐ ¾ 9 ΊΤ = Γ 'Ρ) l '9 '(HS ^ 91 " '(ΗΖ 9Ζ·Ζ ： § flOCD) 雇 Η, fioro ¾ΟΊつ） izfz+ = [v
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63
S699T0/1700Zdf/X3d Z8tひ OAV 7.7， 13.3 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 6.4, 13.3 Hz, IH), 2.05-1.17 0¾ 23H), 1.70 (dd, J = 5.6,
13.3 Hz, IH), 1.42 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.54 (s， 3H).
化合物 N o. 81 c :
Figure imgf000032_0001
¾ MR (CDCls) δ： 7.27 (ra， 2H), 7.17 (ja, 3H), 6.37 (d, J = 11.1 Hz， IH), 6.02 (d, J = 11.1
Hz, IH), 5.33 (s， IH), 4.99 (s， IH), 4.44 (jn, 1H)， 423 Gn, 1Ή), 3.62 (m, 1Ή), 3.41 (m,
IH), 2.97 (m, IH), 2.83 (d, J = 12.5 Hz, IH), 2.70-2.57 (m, 3H)， 2.31 (dd, J = 6.4, 13.3
Hz, IH), 2.22 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, IH), 2.01—1.20 (¾ 25H), 1.68 (dd, J = 7.7, 12.4 Hz,
1H)， 1.33 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.55 (s， 3H).
化合物 N o. 81 d :
[a]2 D = -5.87 (c 0.41, CHCI3)
¾醒 (CDCI3) δ： 7.28 (¾ 2H), 7.17 (m, 3H)， 6.38 (d, J = 11.5 Hz, IH), 6.03 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.34 (s， IH), 5.01 (s, IH), 4.44 (m, IH), 4.23 On, 1H)， 3.68 (JD, IH), 3.37 (¾ IH), 2.98 (in, IH), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, IH), 2.68-2.59 (m, 3H), 2.33 (ja, IH), 2.27 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, IH), 2.04-1.25 (m, 23H), 1.81 (dd, J = 7.7, 12.4 Hz, IH), 1.33 (s， 3H)， 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H).
[鍾例 5]
1 α、 25—ジヒドロキシビタミン D3— 26, 23—ラタタム一N— （4ーメトキシ） ベン ジル (化合物 No. — 101)
Figure imgf000033_0001
(5) R1 = 4-MeO(C6H4)CH2, R2 = R = Me Compound 101
(1) ィ匕合物 （2) 107. 6mg (0. 18mmo 1) と参考例 4で得られる 4—メト キシベンジルヒドロキシルァミン 56. Omg (0. 37mmo 1) を用いて 例 1 (1) と同様な; W去により、 ィ匕合物 (3) (R1 = 4-MeO (C6H4) CH2) を無 ^3明 な油状物質として得た （164. 6mg、 100%) 。
NMR (CDCI3) δ： 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.5 Hz, IH), 6.22 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.00 (d, J = 11.2 Hz, IH)', 5.17 (d, J = 1.7 Hz, IH), 485 (s, IH), 4.36 (dd, J = 3.4, 6.6 Hz, IH), 4.19 (ja, IH), 3.81 (ja, 3H), 2.82 (d, J = 12.0 Hz, IH), 2.55 (d, J = 17.1 Hz' IH), 2.44 (d， J = 13.1 Hz, IH), 2.35 (ja, IH), 2.22 (dd, J = 7.6, 13.1 Hz, IH), 1.98-1.28 (jo, 16H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 18H), 0.52 (s, 3H), 0.06 On, 12H). (2) 上記で得られた化合物 (3) (R = 4-MeO (C6H4) CH2) 164. 6mg .(0. 23mmo 1) を用いて 例 1 (2) と同様な方法により、 化合物 (5) (RJ = 4
-MeO (C6H4) CH2、 R2 = R=Me) を無 S明な油状物質として得た (103. 0 m g、 68%) 。
¾ NMR (CDCls) δ： 7.35-7.28 6.86-6.82 (m), 6.23 (d, J= 11.0 Hz), 6.01 (d, J = 11.0 Hz), 5.18 (s), 4.86 (s), 4.37 (dd, J = 3.2, 6.3 Hz), 4.19 (m), 4.13-3.87 (m), 3.80-3.76 (m), 3.13-2.89 ( ), 2.82 (d， J= 12.4 Hz), 2.61-1.19 (i¾), 2.45 (d, J= 13.4 Hz), 0.91-0.88 (m), 0.54-0.50 (m), 0.07 (m).
(3) 上記で得られた化合物 (5) (R1 = 4-MeO (C6H4) CH2、 R2 = R=Me) 103. Omg (0. 13mmo 1) を用いて 例 1 (3) と同様な方法により、 ラクタ ム環化体を無 fe¾明な油状物質として得た （65. 9 mg、 66%) 。
¾ NMR (CDCls) δ： 7.17-7.08 (m), 6.84 (d, J = 8.5 Hz), 6.23 (d, J = 11.2 Hz), 6.02 (d, J = 11.2 Hz), 5.19 (s)， 4.98-4.87 (m), 4.38 (ja), 4.20 (m), 4.01-3.86 (m), 3.81-3.79 (m), 3.51 (ja), 3.26 (¾), 2.82 (d, J= 12.7 Hz), 2.45 (d, J = 12.9 Hz), 2.35-1.27 (ra), 0.90-0.89 (so), 0.54-0.50 (m), 0.08 .
得られたラタタム環化体 65. 9mg (0. 083mmo 1) ) を用いて鍾例 1 ( 3 ) と同様な方法により （ジァステレれ一分離は順相 H PLC (シリカカラム、移動 相：へキサン/酢酸ェチル Z2—プロパノール =35/52/13あるいはへキサン Z懒 ェチル /2—プロパノーノレ =15/82 3) にて難） 、 ィ匕合物 No. 101 a (23 S, 25 S体） 8. 2mg (17%) 、 化合物 No. 101 b (23R, 25R体） 1 1. 9mg (25%) 、 ィ匕合物 No. 101 c (23 S， 25 R体） 6. 4mg (14%) 、 ィ匕合物 No. 10 I d (23R, 25 S体） 6. 6mg (14%) をそれぞ; H た。
化合物 N o. 101 a :
[a]¾ D = -11.68 (c 0.68， CHCI3)
NMR (CDCI3) δ '· 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d， J = 11.1 Hz, IH), 5.32 (s, IH), 499 (s, IH), 4.92 (d, J= 15.0 Hz, IH), 443 On, IH), 4.23 (m, IH), 3.90 (d, J= 15.0 Hz, IH), 3.79 (s， 3H), 3.48 (jn, IH), 2.82 (d， J = 12.4 Hz, IH), 2.59 (d, J = 13.7 Hz, IH), 2.32 (ra, IH), 2.25 (dd, J = 7.7, 13.3 Hz, IH), 2.08—1.25 (m, 15H), 1.4S (s， 3H), 0.89-0.84 (n¾ 5H), 0.79 (d, J = 6. Hz, 3H), 0.53 (s, 3H). ィ匕合物 N o. 1 0 1 b :
[a]M D = +17.00 (c 1.10， CH(¾
¾ NMR (CDClg) δ : 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 5.00 (s, IH), 4.93 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.44 (dd, J = 4.3, 7.7 Hz, IH), 4.23 (ID, IH), 3.97 (d, J = 15.4 Hz, IH), 3.79 (s, 3H), 3.47 (m, IH), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H)， 2.59 (d, J = 13.3 Hz, IH), 2.34 (dd, J = 8.1, 13.7 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H)， 2.08—1.89 (ι¾ 5H), 1.76 (dd, J = 5.1, 13.3 Hz, IH), 1.69-0.99 (m, 1 H), 1.49 (s, 3H), 0.87 (d， J = 6.9 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H).
化合物 N o. 1 0 1 c :
[a]M D = +15.58 (c 0.46, CHCI3)
NMR (CDCI3) S : 7.11 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (4 J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 4.99 (s， IH), 4.94 (d, J = 14.5 Hz, IH), 443 (dd, J = 4.3, 7.7 Hz, 1H)， 4.23 (ja, IH), 3.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.26 (ID, IH), 2.82 (d, J = 12. Hz, IH), 2.59 (dd, J = 3.0， 13.7 Hz, IH), 2.31 (i¾ IH), 2.19 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, IH), 2.02-1.14 (m, 20H)， 1.71 (dd, J = 7.8, 12.8 Hz, IE), 1.33 (s， 3H), 0.88 (ra, IH), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)， 0.52 (s， 3H).
ィ匕合物 N o. 1 0 1 d :
[a]M D = +3.49 (c 0.53, CHCI3)
¾ NMR (CDClg) δ ·· 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 11.1 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.1 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 4.99 (s, IH), 4.95 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.44 (ra 1H)， 4.22 (ja, IH), 3.98 (d, J = 15.0 Hz, IH), 3.80 (s， 3H), 3.25 (¾ IH), 2.82 (d, • J = 12.4 Hz, IH), 2.59 (d, J = 14.1 Hz, IH), 2.32 (jn, IH), 2.24 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, IH), 2.13-1. 2 (ra, 21H), 1.86 (dd, J = 7.7, 12.4 Hz, IH), 1.36 (s, 3¾), 1.09 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.50 (s, 3H). [麵列 6]
1 α 25—ジヒドロキシビタミン — 27—ホモ一 26, 23—ラクタム一 N— （2—フ ネチル） （化合物 No · 62) の製造
Figure imgf000036_0001
(8) R1 = Ph(CH2)2, R2 = Et, R = Me (9) R1 = Ph(CH2)2, 2 = Et
Figure imgf000036_0002
Compound 62
(1) 文 g»の方法 （例えば国)^開 WO 95/33716号明細書） で得られるィ匕合物 (5) 788. 2mg (2. 64mmo 1) と参考例 1で得られる 2—フエネチルヒドロ キシゾレアミン 722. Omg (5. 26mmo 1) を用いて、 伊 !jl (1) と同様な方 法により、化合物 (7) (R^Ph (CH2) 2) を eg明な油状物質として得た (1. 2
8 g 100%)
¾-«R (CDCla) δ 7.31-7.20 (in, 5H), 6.38 (t, J = 5.7 Hz, IH), 5.64 (s, IH), 3.97 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.88-2.860¾ IH), 2.46 (dt J = 17.2, 4. Hz, IH), 2.28- 2.19 (ID, IH), 1.97—1.13 (m, 12H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.53 (s 3H). (2) 上記で得られた化^ #1 (7) (R: = Ph (CH2) 2) 577. Omg (1. 43m mo 1) を無水トルエン 10. OmLに溶角率した。 これに、 参考例 5で得られた化合物
(4) (R2 = E t R = P im (フタルイミドメチ /レ） ） 463. lmg (1. 79mm o l) の無水トルエン溶液 5. OmLをカ卩え、 窒素雰囲気下、 90°Cで 12時間攪拌した。
Mftiして得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n キサン：酢酸 ェチル =4 1) で粗精製した。 得られた化合物を n—ブタノール 25. OmLに溶解し、 エチレンジァミン 3. 3 m Lを加え、 90 Cで 1時間攪拌した。 反応液に水 30 m Lを 加え、 ΐΒ*ϋした。 得られた残渣を酢酸ェチルで «した後、 1M «で¾ ^し、 標 層を硫酸マグネシウムで草 St喿させた。 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （n—へキサン：薩ェチル =4 1) で粗精製した。 得られた化合物をベン ゼン 4. 5 mLとメタノール 0. 5mLの混合 に溶解し、 トリメチルシリルジァゾ メタン 1. OmL (0. 59mmo 1) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 账謹し、 ィ匕合物 (8) (R^Ph (CH2) 2 R2 = Et R=Me) を得た （269. lmg, 4 1%)
'-m (CDCI3) δ: 7.32-7.15 (η¾ 5Η), 5.64 (brs, IH), 3.79-3.75 (¾ 3Η), 3.10-0.72 (jn, 30H), 0.57-0.52 (m, 3H).
(3) 上記で得られた化合物 (8) (R^Ph (CH2) 2 R2 = Et R=Me) 26 9. lmg (0. 5 Ommo 1) をァセトニトリル 7. OmLと水 1. OmLの混合溶 媒に溶解し、 モリブデンへキサカルボニル 205. Omg (0. 78 mm 01 ) を加え、 90°Cで 12時間攪拌した。 反応液をセライトろ過した後、 E濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 1) で精製し、 ラ クタム環ィ匕体を得た （132. 2mg 53%)
¾-NMR (CDCI3) δ 7.33-7.16 (in, 5H), 5.66 (brs, IH), 3.85-3.736¾ IH), 3.55-3.46 (n¾ IH), 3.32-3.16 (j¾ IH), 2.94-2.64 (m, 3H), 2.28-0.82 (m, 24H), 0.61-0.56 (¾ 3H).
得られたラタタム環化体 132. 2mg (0. 26mmo 1) を無水ジクロロメタン 5. OmLに溶解し、 トリメチルシリルイミダゾ一ル 0. 2mL (1. 3 Ommo 1) を 加え、 窒素雰囲気下室温で 12時間攪拌した。 ®¾夜に水を 0°Cで加えて攪拌した後にジク ロロメタンで抽出し、 を硫酸マグネシウムで纖させた。 して得られた残渣 を、 シリカゲ 薄層クロマトグラフィー （n キサン：酢酸ェチル =5 1) で精製し、 ィ匕合物 (9) (R^Ph (CH2) 2 R2 = E t) を得た （133. 3mg 89%) ¾"NMR (CDCI3) δ ·· 7.33-7.16 (ι¾ 5H), 5.68-5.64 (m, 1H), 3.77—3.50 (m, 2H), 3.28-3.10 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 3H)， 2.23-0.75 (ra, 24H), 0.58 (d, J = 46 Hz, 3H)， 0.16-0.10 (m, 9H).
(4) トリフエニルホスフィン 37. Omg (0. 14mmo 1) およびトリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム付加物 22. Omg (0. 021 mm 01 ) を無水トルエン 1. 8 mLおよびトリェチルァミン 1. 8 mLの混合謹に 溶解し、 室温で 10分間攪拌した。 S ^液に上記で得られた化合物 (9) (Rx = Ph (CH 2) 2、 R2 = Et) 67. Omg (0. 12mmo 1 ) 、 および T r o s tらの方法 （T e t r ahe dr on. Le t t. 、 1994年、 35卷、 44号、 8119— 8122頁） により合成される化合物 （10) 52. Omg (0. 14 mm 0 1 ) の無水トルエン 1· 8mU$i夜を加え、 ァノレゴン雰囲気下、 120°Cで 2時間攪拌した。 夜に辦ロ塩化アン モニゥム水裔夜を加えて賺ェチルで錄した。 水層に飽和炭^ k素ナトリゥム水赚を加 えて弱^ £性にした後、 酉懒ェチルで抽出した。 合 ¾：た «1を飽和 «*で»し、 硫 酸マグネシウムで βさせた。 E して得られた残渣を、 シリカゲノレ薄層クロマトグラ フィー （ n—へキサン：酉搬ェチル= 5 : 1) で粗精製した。 得られた残渣 92. 5 m gを 無水テトラヒドロフラン 3. OmLに溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリドのテ トラヒドロフラ 翁夜 0. 44ml (1Mゝ 0. 44mmo 1) をカロえ、 窒素雰囲気下、 50°Cで 2時間攪拌した。 液に飽和塩化アンモニゥム水激夜を加えて酢酸ェチルで抽出 した。 «1を飽和 «*で»し、 βマグネシウムで草燥させた。 して得られ た残渣を、 シリカゲノレ薄層クロマトグラフィー （η—へキサン：アセトン =1 ： 1) で精製 し、 ィ匕合物 No. 62を 22. 5 mg得た。 得られた化合物 No. 62を順相 HPLC (C HI RALPAK ADカラム、 移動相： 30%エタノール Zn—へキサン） 、 および避目 HPLC (ODSカラム、 移動相： A=95%H20/CH3CN； B = CH3CNZMeOH = 6/4 (0. 5%H20) ； B=70%) 、 順相 HPLC (CHIRALPAK ADカラ ム、 移動相： 15%エタノール Zn—へキサン） で*製することにより、 ィ匕合物 No. 62 a (23 S, 25 S体） 1. 2mg (2%) 、 ィヒ合物 No. 62b (23R， 2.5R体） 2. 2mg (3%) 、 化合物 No. 62 d (23R， 25 S体） 0. 6mg (1%) をそ れぞ た。
化合物 N o. 62 a :
'ΙΗ (CDCI3) 5： 7.33—7.18 (jn, 5H), 6.38 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.33 (s， lH), 5.00 (s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.23 (brs, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.55-3.45 (ra, IH), 3.25-3.15 (j¾ IH), 2.93-2.75 (jo, 3H)， 2.63-2.55 (m, IH), 2.32 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, IH), 2.11 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, IH), 2.04-1.10 (jn, 19H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (d， J = 5.6 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H).
ィ匕合物 N o. 62 b :
fr MR (CDCI3) δ： 7.34-7.19 (ra, 5H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 6.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 5.34 (s, IH), 5.01 (s, IH), 4.44 (brs, IH), 4.25 (brs, lfl), 3.85-3.77 (m, IH), 3.55-3.47 (ra, IH), 3.25-3.15 (m, IH), 2.95-2.74 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, IH), 2.20 (dd, J = 13.5, 7.7 Hz, IE), 2.12-1.15 (ia, 19H), 1.05-0.91 (jo, 6H), 0.56 (s, 3H). . ィ匕合物 N o. 6 2 d :
MR (CDCI3) δ： 7.32-7.16 (ra, 5H), 6.38 (d, J = 11.0 Hz, IH), 6.03 (d， J = 11.2 Hz, IH), 5.34 (s, IH), 5.01 (s, IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 4.06-3.95 (jn, IH), 3.35-3.27 (r¾ IH), 3.24-3.14 (m, IH), 2.95-2.69 (jn, 3H), 2.64-2.57 (ra, IH), 2.42 (s, IH), 2.36-2.23 (in, 2H), 2.04-1.06 (m, 18H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t， J = 7.4 Hz, 3H)， 0.58 (s， 3H).
[実施例 7コ
L Q；、 25—ジヒドロキシビタミン D3— 27—ビスホモ一 26, 23—ラタタム一 N— (2 -フエネチル） （化合物 No. 63) の難
Figure imgf000040_0001
(9) R1 = Ph(CH2)2, R2 = Pr
Figure imgf000040_0002
Compound 63
(1) 難例 7で得られた化合物 (7) 700. Omg (1. 74mmo 1) と参考例 6 で得られた化合物 （4) (R2=P r、 R = P im (フタノレイミドメチノレ) ) 643. 2m g (2. 35mmo 1) を用いて »例 6 (2) と同様な方法により、 ィ匕合物 (8) (R: = Ph (CH2) 2、 R2 = P r、 R=Me) を得た （269. 0mg、 34%) 。
¾~ MR (CDCI3) 5： 7.32-7.16 (jn, 5H), 5.64 (brs, 1H), 3.78-3.74 (ja, 3H), 3.10-0.80 (j¾ 32H), 0.57-0.51 (m, 3H).
(2) 上記で得られた化合物 (8) (R^Ph (CH2) 2、 R2=P r、 R=Me) 30 7. 3mg (0. 56mmo 1) を用いて¾ 列 6 (3) と同様な方法により、 ラタタム環 ィ匕体を得た （170. 6mg、 59%) 。 lBrMi (CDCI3) δ： 7.33-7.17 (ja, 5H), 5.66 (brs, IH), 3.84-3.726¾ IH), 3.55-3.47 (jn, IH), 3.25-3.15 (ja, IH), 2.95-2.73 (m, 3H), 2.29-0.83 (m, 26H), 0.60-0.55 (m, 3H).
得られたラクタム環化体 1 70. 6mg (0. 33mmo 1) を用いて鍾例 5 (3) と 同様な方法により、 ィヒ合物 (9) (Ra = Ph (CH2) 2、 R2=P r) を得た （7 3. 8m g、 90%)。
¾ ¾R (CDCI3) δ 7.33-7.17 (m, 5H), 5.68—5.64 (m, IH), 3.76-3.52 (m, 2H), 3.26-3.10 (jn, IH), 2.92-2.73 (j¾ 3H), 2.23-0.86 (ι¾ 26H), 0.58 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.15-0.11 (m, 9H). (3) 上記で得られた化合物 (9) (R^Ph (CH2) 2、 R2 = P r) 86. 9mg (0. 1 5mmo 1 ) を用いて 例 6 (4) と同様な方法により、 化合物 No. 6 3を 2 9. Omg得た。 これを、 避目 HP LC (OD Sカラム、 移動相： A= 9 5 %H2〇ZCH3 CN； B = CH3CN/Me OH=6/4 (0. 5%H20) ； B = 70 %) 、 および順相 H PLC (CH I RALPAK ADカラム、 移動相： 30%エタノール Zn—へキサン） で 精製することにより、 ィ匕合物 No. 6 3 a (23 S, 25 S体） 4. 5mg (5%) 、 ィ匕 合物 No. 6 3 b (23R, 25 R体） 5. lmg (6%) 、ィ匕合物 No. 6 3 c (23 S, 25R体） 1. 6mg (2%) 、 化合物 No. 6 3 d (23R, 25 S体） 2. 7 mg (3%) をそれぞ た。
ィ匕合物 N 0. 63 a :
¾- R (CDCI3) δ · · 7.33-7.18 (¾ 5Η), 6.38 (d, J = 11.0 Hz, IH), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, IH), 5.33 (s, IH), 5.00 (s, IH), 4.43 (brs, IH), 4.23 (brs, IH), 3.81-3.70 (¾ IH), 3.55-3.45 (m, IH), 3.25-3.16 (¾ IE), 2.93-2.75 (ra, 3H), 2.63-2.56 (m, IH), 2.32 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, IH), 2.20-1.10 (ra, 22H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d， J = 5.6 Hz, 3H), 0.56 (s, 3H).
化合物 N o. 6 3 b :
lM (CDCI3) δ： 7.34-7.19 (ra, 5H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.03 (d, J = 11· 2 Hz, IH), 5.34 (s, IH), 5.01 (s, IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 3.85-3.75 (m, IH), 3.54-3.46 (ja, IH), 3.25-3.14 (m, IH), 2.94-2.72 (ra, 3H), 2.61 (dd, J = 13.5， 3.3 Hz, IH), 2.32 (dd, J = 13.4， 6.7 Hz, IH), 2.25-2.15 (jo, 2H), 2.06-1.11 (ra, 20H3, 1.00-0.93 (JD, 6H)， 0.56 (s, 3H).
化合物 N o. 63 c : fr MR (CDCI3) δ： 7.32-7.17 (m, 5H), 6.37 (d, J = 11· 2 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.5 Hz' IH),
5.33 (s, IE), 5.00 (s, IH), 4.43 (brs, IH), 4.23 (brs, IH), 4.06-3.96 (m, IH), 3.33—3.25 (m, IH), 3.22-3.13 (m, IH), 2.93-2.70 (ra, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H)， 2.49 (s, IH), 2.32 (dd, J = 13.3' 7.0 Hz, IH), 2.21 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, IH), 2.04 - 1.10 <k 19H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.55 (s, 3H).
化合物 N o. 6 3 d:
frNMR (CDCI3) δ： 7.31-7.15 (n 5H), 6.38 (d, J = 11.0 Hz, IH), 6.03 (d, J = 11.2 Hz, IH),
5.34 (s, lH), 5.01 (s， IH), 4.44 (brs, IH), 4.24 (brs, IH), 4.07-3.97 (w, IH), 3.35-3.28 (m, IH), 3.23-3.14 (m, IH), 2.95-2.69 (ι¾ 3H), 2.64-2.57 (ra, IH), 2.49 (s, 1H)， 2.36-2.23 (n¾ 2H), 2.06-1.05 (m, 19H), 1.00 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.58 (s, 3H).
[鍾例 8]
1 gs 25—ジヒドロキシビタミン D3— 27—フエニノレー 26, 23—ラクタム一N— （2 ーフエネチル） _ (化合物 No. 64) の製造
Figure imgf000043_0001
(8) R1 = Ph(CH2)2， R2 = Bn, R = Me
Figure imgf000043_0002
1) Mo(CO)6, NaBH4
2) TMSOTf
Figure imgf000043_0003
(9) R1 = Ph(CH2)2, R2 = Bn
Figure imgf000043_0004
Compound 64
(1) 実施例 7で得られた化合物 (7) 239. 7mg (0. 93mmo 1) を トル ェン 5. OmLに容角 し、 これに B a s a V a i a hらの方法 (Te t r ahe d r on Le t t. 、 2001年、 42卷、 477— 479頁） により合成される化合物 （4) (R2 =Bn、 R=Me) 53 Omg (3. Ommo 1) を加え、 窒素雰囲気下、 60°Cで 12 時間攪拌した後、 90°Cで 2時間攪拌した。 夜を » して得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （η—へキサン：酉懒ェチル =20 ： 1) で 製すると、 化合 物 （8) (R^Ph (CH2) 2、 R2 = Bn、 R=Me) の粗体が得られた。
(2) 得られた化合物 (8) (R^Ph (CH2) 2、 R2=Bn、 R=Me) の粗体をァセ トニトリル 10. 5mLと水 1. 5 mLの?齡灘に溶解し、 これにモリプデンへキサ カルボ二ルを 240 m g ( 0. 9 1 mm o 1 ) 加え、 90 °Cで 1 2時間攪拌した。 ®¾夜を セライトろ過した後、 »漏した。 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で 製し、 ラタタム環化体を得た (1 78. lm g、 52%) 。
'I m (CDCI3) δ： 7.31-7.18 (m, 10H), 5.65 (s, 3.80-3.68 (j¾ 1H), 3.44-3.43 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.05—2.73 (ι¾ 5H), 2.17-1.00 (ja, 16H), 0.86-0.82 (jn, 3H), 0.54-0.50 (in, 3H).
得られたラタタム環ィ匕体 1 78. lmg (0. 3 1 5mmo 1) を脱水ジクロロメタン 3. 5mLに溶解し、 窒素雰囲気下 0°Cで 2， 6—ノ！ ^ジン 5 5 ^ L (0. 473mmo 1) とトリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリル 70 jii L (0. 388mmo 1) を加え、 同 で 1時間攪拌した。 ©¾夜に飽和炭 素ナトリウム水赚を加え、 攪拌し た後、 ジクロロメタンで抽出した。 を βマグネシウムで草 させた。 して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =20： 1) により精製し、 ィ匕合物 (9) (R = Ph (CH2) 2、 R2 = Bn) を得た （1 8 9. 9 mg、 9 5%) 。
¾-NMR (CDCI3) δ： 7.33-7.15 (m, 10H), 5.65 (brs, 1H)， 3.75-3.44 (¾ 2H), 3.30-3.18 (j¾ 1H)， 3.14-2.54 (m, 5H), 2.12-1.02 (m, 16H), 0.94-0.82 (m, 3H)， 0.55-0.43 (ra, 3H), 0.26-0.15 (TO, 9H).
(3) 上記で得られた化合物 (9) (R^Ph (CH2) 2、 R2 = Bn) 99. lmg (0. 1 6mmo 1) を用いて 例 6 (4) と同様な方法により、 化合物 No. 64を 2 8. 4mg得た。 これを、 1噴相 HPLC (CH I RALPAK ADカラム、移動相： 2 0%エタノール/ n—へキサン） 、 および避目 HPLC (ODSカラム、 移動相： A= 9 5%H20/CH3CN； B = CH3CN/Me OH=6/ 4 (0. 5%H20) ； B=7 5%) で精製することにより、 化合物 No. 64 a (23 S, 25 S体） 3. Omg (4%) 、 ィ匕合物 No. 64 b (2 3R, 25 R体） 4. 4mg (5%) をそれぞ L た。 化合物 N o. 64 a :
lE-Mi (CDCI3) δ： 7.32-7.17 (m, 10H), 6.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H)， 5.35 (s， 1H), 5.01 (s， 1H), 4.44 (brs, IE), 4.24 (brs, 1H), 3.76-3.66 (jn, 1H), 3.50-3.40 (j¾ IH), 3.24-3.16 (ja, 1H), 3.05-2.58 (ja, 6H), 2.38-1.12 (m, 19H), 0.80 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 0.51 (s， 3H). 化合物 N o. 64b :
¾- MR (CDCI3) δ· · 7.32-7.18 (ID, lOH), 6.37 (d, J = 11.2 Hz, IH), 6.01 (d, J = 11.0 Hz, IH), 5.34 (s, IH), 5.00 (s, IH), 4.44 (brs, IH), 4.23 (brs, IH), 3.80-3.69 (i¾ IH), 3.50-3. 0 (ra, IH), 3.23-3.12 (jn, IH), 3.05—2.70 (jn, 5H), 2.64—2.55 (m, IH), 2.45 (s， IH), 2.36-2.27 (m, IH), 2.15-1.05 (m, 17H), 0.84 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 0.51 (s, 3H).
[実施例 9]
ニヮトリ小月 辮田胞内 1 α， 25ージヒドロキシビタミン D3レセプター （VDR) に る結^!和性
石塚ら、 ステロィズ （S t e r o i d s；) 、 37卷、 33-43頁、 1982年に記載の 方法に従って行った。 すなわち、 12X 75 mmのポリプロピレンチューブに 15000 d pmの 〔26、 27—メチル _3H〕 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3 (18 OC i/ mmo 1) の 10 μ 1エタノーノレ裔夜と、 本発明化合物の 40 μ 1エタノール瘤夜を加え、 これにリン醱藤液 (ρΗ7. 4) 1mlにニヮトリ小月辭画田胞内 1ひ， 25—ジヒド ロキシビタミン D3レセプター蛋白質 0. 2mgとゼラチン lmgを溶)！早したものを加え、 25°Cで 1時間 させた。 40 %ポリエチレンダリコール 6000激夜 1 m 1をチュー ブに加え、 激しく »¾、 4°C、 2260 X gで 60分間遠心分離した。 分のチュー ブをカッターナイフで切り取り、 液体シンチレーター用パイアルに入れ、 1 Omlのジォキ サンシンチレーターを加え、 放射能を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 測定値 よりレセプターに る 〔26、 27—メチ /レー3 H〕 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D 3の!^を 500/且害する本発明化合物の濃度を求め、 この濃度を 1 a， 25—ジヒドロキシ ビタミン D 3の 50 %阻害濃度を 1としたときの相対弓娘比で示した。 結果を次表に示す。 ニヮトリ小月默占膨細胞内 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D ,レセプターに ¾j "る本発明化 合物の結"^和性
Figure imgf000045_0001
(*) 1 a, 25—ジヒドロキシビタミン D3=l この結果から、本発明の化合物は V D Rに非常に高レ、親和性で結合することが明らかにな つた。 したがって、 後述の本発明化合物のアンタゴニストイ乍用を考慮すると、 これらは高い ビタミン D 3アンタゴ-スト作用が期待でき、 骨パジェット病、 高カルシウム «、 骨 β症 に ¾ "る治蘇【Jとして棚であることが示された。
[難例 10]
1 a, 25—ジヒドロキシビタミン による HL— 60細胞分ィ 導作用を指標としたビタ ミン D アンタゴニストイ乍用
(1) HL— 60細胞は、 細胞パンク （ジャパニーズ'キャンサー ·リサーチ ·リソース · パンク、 細胞番号： JCRB0085) 力 購入したものを用いた。 細胞は、継ィ 咅養によ る細胞特性の変ィ匕を防ぐために 保存ストツクとし、 実験開始前に解凍して継tfc咅養を始 めたものを個した。 実験には継代 1ヶ月から神 のものを用いた。 継代は、浮 ¾：咅養 状態の細胞を遠心回収して、 t»な： t咅 夜に 1/100SJS (1-2X 104c e 11 s/m 1 ) の濃度に «することで実施した。 培養液として 10 %牛胎児血清を含む R PMI-1
640培地を用いた。
(2) ( 1 ) で継¾：咅養してレ、た細胞を遠心回収して培養液に 2 X 104 c e 11 s Zm 1に ^¾させ、 24ウエノ W咅養シャーレに lml ゥエルで擁した。 この系に、 1α, 25— ジヒドロキシビタミン D3を 1 X 10_5Μ、本発明のィ匕合物を 1 X 10_4Μから 3Χ 10一3 Μでエタノール灘としたものをゥエルあたり 1 μ 1で添卩した （最終濃度： 1 a, 25- ジヒドロキシビタミン D 3が 1 X 10— 8M、本発明化合物が 1 X 10-7Mから 3 X 10一6 M) 。 コントロールにはエタノールをゥエルあたり 1 1添卩した。 37°C、 5%C02 ¾ 下で 4日間培養した後、 細胞を遠心回収した。
(3) HL-60細胞の分ィ 導作用の指標としてニトロプ テトラゾリゥム （以下 N B T) 還元活性の誘導を用いた。 NBT還元活性の測定は以下の手順に従って実施した。 すな わち、遠心回収した細胞を續な培養液に浮遊させた後、 NBT 0. 1 %、 12— O—テ トラデカノィルホルボール一 13一ァセテ一ト l O On g/mlとなるように添加し、 3
7 °Cで 25分間インキュベートした後、 サイトスピ 票本を «した。 風乾後、 ケルネヒト ロート染色をおこない、 光学顕«下で NBT還元活性陽 細胞の比率を求めた。 1 X 10—
Mの 1 α , 25—ジヒドロキシビタミン D 3戦虫処理での陽 |¾細胞比率に る、 1 X 10— 8Mの 1 α， 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3と 1 X 1 0一7 Mから 3 X 1 0一6 Mの本発明化合 物の同時処理による陽 田胞比率のパ一セント比を本発明化合物の処理濃度に対してプロッ トし、パーセント比が 5 0 %となる本発明化合物の処 度を I C 50値 （nM) として算出 した。 結果を次表に示す。
HL— 6 0細胞における NB T還元活性誘導に及ぼす効果 ( 1 a , 2 5—ジヒドロキシビタ 、ノ n lr トス細 レ iS道' ス^ ¾B日ル^ の: tm ΙΙ*Η≤
Figure imgf000047_0001
この結果から、 本発明の化合物は l a, 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3によって引き起こ される細胞分ィ 導作用を抑制することがわかった。 すなわち本発明の化合物は 1 a， 2 5 ージヒドロキシビタミン D 3に ¾ "るアンタゴニストとして作用することが示された。
骨パジエツト病、 高カルシウム は活'醒ビタミン D3の作用カ坑進した結果引き起こさ れるので、 本発明の化合物はこれら疾患の治蘇 Uとして有用である。 また、 P THは活'醒 ビタミン D 3の生体内濃度の下降に応じて上昇し、 PTHは骨形成作用を有するので、 本発明 の化合物は骨麵症治戲 «として有用である。 ' 産業上の利用分野
本発明化合物は医薬品の有効成分として用いることができる。 本発明化合物を有効成分と する医 ^物は、 骨パジェット病、 高カルシウム ¾、 および骨 β症からなる群より選 ばれる一つまたは複数の疾患の治鶴 IJとして用レヽられる。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 ( 1 ) で表されるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶勝口物。 HO、
(1) 式 （1) 中、 R1は C2— C10のアルキル基である力、 またはその芳香 S_hにおいて Ci— C6のアルキル基、 一 C6のアルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 もしくはトリフルォロ メチル基により置換されていてもよい C7— C15のァラルキル基を表し、 R2は Ci— C10の アルキル基である力、 またはその芳香環上において Ci— C 6のアルキル基、 C — Csのアル コキシ基、 水^ ¾、 ハロゲン原子、 もしくはトリフルォロメチル基により g¾されていても よい C 7— Cュ 5のァラルキル基を表す。
ただし、 R1がべンジル基であり、 力り R 2がメチル基である上記式 (1) で表されるビタ ミン D3誘導体またはその医薬上許容される 口物を除く。
2. R1がイソプロピル基、 プチル基、 へキシノレ基、 ォクチズレ基、 ベンジル基、 フエネチノレ 基、 3—フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基、 2—ナフチルメチル基、 または 4— メトキシベンジル基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される ？丽ロ物。
3. R 1がべンジノレ基、 フエネチ 7レ基、 4 -フエニルブチル基、 または 4ーメトキシベンジ ル基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される β口物。
4. R2がメチノレ基、 ェチル基、 プロピゾレ基、 またはべンジル基である請求項 1から 3のい ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医 ¾h許容される溶 »口物。
5 . R 1がフエネチル基であり、 R 2がメチル基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体 またはその医薬上許容される溶擬ロ物。
6 . R 1が 4一フエニルブチル基であり、 R 2がメチル基である請求項 1に言 のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶勝口物。
7. R 1が 4—メトキシベンジル基であり、 R 2がメチル基である請求項 1に記載のビタミ ン D 3誘導体またはその医薬上許容される? M¾物。
8. R 1がフエネチル基であり、 R 2がェチル基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導体 またはその医 許容される溶游ロ物。
9. R 1がフエネチル基であり、 R 2がプロピノレ基である請求項 1に記載のビタミン D 3誘導 体またはその医薬上許容される^ ¾口物。
1 0. 上記式 ( 1 ) 中、 2 3位および 2 5位の立 f 己置がそれぞれ 2 3 (R) 、 2 5 (R) 配置である請求項 1から 9のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許 容される溶膨ロ物。
1 1 . 上記式 （1 ) 中、 2 3位おょぴ 2 5位の立翻己置がそれぞれ 2 3 (S) 、 2 5
( S ) 配置である請求項 1から 9のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許 容される? 口物。
1 2. ビタミン D 3ァンタゴニスト活性を有する請求項 1力ら 1 1のレ、ずれかに記載のビタ ミン D 3誘導体またはその医薬上許容される'^^口物。
1 3. 請求項 1から 1 2のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容され る ¾ ^口物、 あるいは上記式 ( 1 ) において、 R 1がべンジル基であり、 カっ R2がメチノレ基 であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される潜避口物を ¾成分として含有する、 高カルシウム ifiue、 骨パジェット病、 および骨 fi¾症からなる群から選ばれるひとつまたは 複数の疾患の治諷
1 4. 請求項 1カ ら 1 2のレ、ずれかに言 B¾のビタミン D 3誘導体またはその医薬上言午容され る溶辦ロ物、 あるいは上記式 ( 1 ) において、 R 1がべンジル基であり、 力つ R2がメチル基 であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶鍵口物を被力成分として含有する、 高カルシウム血症治療剤。
1 5. 請求項 1から 1 2のレ、ずれかに記載のビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容され る溶勝口物、 あるいは上記式 ( 1 ) において、 R 1がべンジル基であり、 力つ R 2がメチル基 であるビタミン D 3誘導体またはその医 許容される激 口物を^!成分として含有する、 骨パジェット病治麵。
1 6. 請求項 1力ら 1 2のレ、ずれかに記載のビタミン D 3読導体またはその医薬上許容され る 口物、 あるいは上記式 ( 1 ) において、 R 1がべンジル基であり、 力つ R 2がメチル基 であるビタミン D 3誘導体またはその医薬上許容される溶擬ロ物を 成分として含有する、 骨纏症治赫 J。
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