[go: up one dir, main page]

WO2004101593A1 - ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2004101593A1
WO2004101593A1 PCT/JP2004/006792 JP2004006792W WO2004101593A1 WO 2004101593 A1 WO2004101593 A1 WO 2004101593A1 JP 2004006792 W JP2004006792 W JP 2004006792W WO 2004101593 A1 WO2004101593 A1 WO 2004101593A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl
mono
uric acid
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2004/006792
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshinori Nonaka
Kazuya Tatani
Masahiro Hiratochi
Yu Kuramochi
Masayuki Isaji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2005506240A priority Critical patent/JPWO2004101593A1/ja
Publication of WO2004101593A1 publication Critical patent/WO2004101593A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical

Definitions

  • the present invention relates to a 5′-modified nucleoside derivative useful as a pharmaceutical.
  • the present invention provides a 5′-modified nucleoside having a sodium-dependent nucleoside transporter 2 (hereinafter referred to as CNT 2) inhibitory activity and useful as an agent for preventing or treating diseases caused by abnormal plasma uric acid levels.
  • CNT 2 sodium-dependent nucleoside transporter 2
  • the present invention relates to a derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. Background art
  • Uric acid is the end product of purines in humans.
  • the upper limit of normal uric acid dissolution concentration in plasma is 7.O mg / dL, regardless of gender and age.
  • Hyperuricemia is more common in adult men and is thought to be the result of a combination of genetic factors involved in purine metabolism and secondary factors such as high-energy and high-nucleic acid diets.
  • Persistent hyperuricemia increases the risk of developing arthritis by depositing crystals of urate in or around the joint. The symptoms of developing arthritis are called gout, and arthritis is called gout attack.
  • Hyperuricemia is classified into two types: hyperuric acid production with increased uric acid production, reduced uric acid excretion with reduced uric acid excretion in urine, and mixed type with both.
  • treatment for gout attacks are used for the treatment of analgesic attacks such as colchicine, and nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, and oxaprozin, and steroids.
  • analgesic attacks such as colchicine
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, and oxaprozin, and steroids.
  • Aloprinol a uric acid synthesis inhibitor
  • side effects such as addiction syndrome (irritable vasculitis), Stevens-Johnson syndrome, exfoliative dermatitis, aplastic anemia, and liver dysfunction.
  • addiction syndrome irritable vasculitis
  • Stevens-Johnson syndrome exfoliative dermatitis
  • aplastic anemia a uric acid synthesis inhibitor
  • liver dysfunction a restriction that uric acid excretion enhancers cannot be used in patients with renal failure, and probenecid, bucolome and venzbromarone have side effects such as gastrointestinal disorders and urinary calculi. Fulminant hepatitis may occur in constitutional patients. (For example, see Reference 1 below)
  • New prophylactic treatments are desired.
  • Hyperuricemia is caused by lifestyle habits such as overeating, high purine, high fat, and high protein diet, habitual drinking, and lack of exercise.It is also closely related to obesity, hypertension, and abnormal glucose and lipid metabolism. Therefore, the role of lifestyle guidance as a non-drug therapy aimed at correcting lifestyles is significant. Among them, diets that limit the overdose of purines are important. However, this diet and lifestyle improvement are difficult to sustain and often unsuccessful.
  • purine digestion / absorption regulators have been proposed as a part of or as an alternative to dietary therapy (see, for example, Reference 3 below). See).
  • the invention described in the following document 3 is a purine digestion / absorption regulator for humans, including chitosan, but in a relatively high dose of 2 to 200 mg / kgZ days, It is primarily intended for supplementary use in diets, as it is said to be administered in food form.
  • hyperuricemia improving agents and foods for improvement using chitosan or dietary fiber as active ingredients have also been developed (for example, see Literature 4 below).
  • nucleic acid metabolic pathways in humans, in the intestinal tract, nucleic acids are released from ingested nucleic acids and nuclear proteins, and the nucleic acids are degraded into mononucleotides by ribonuclease, deoxyliponuclease and polynucleotidase. Further, the pathway in which a mononucleotide is decomposed into nucleosides by nucleotidase and phosphatase, and this nucleoside is absorbed and converted into uric acid is considered to be the main pathway (for example, see Reference 5 below).
  • nucleoside transporter The uptake of nucleosides in the intestinal tract involves a membrane protein called a nucleoside transporter.
  • these transport carriers include Equilibrative transporters (hereinafter referred to as ENTs), which take in by differences in nucleoside concentrations, and sodium-dependent nucleoside transporters (hereinafter, entrepreneurs that utilize differences in intracellular and extracellular ion concentrations). CNT) (for example, see Ref. 6 below).
  • ENTs Equilibrative transporters
  • CNT sodium-dependent nucleoside transporters
  • ENT1 type 1
  • ENT2 type 2
  • References 7 and 8 References 7 and 8).
  • CNT1 type 1
  • CNT2 type 2
  • CNT3 type 3
  • ENT1 and ENT2 are widely expressed in normal human tissues, and transport both purines and pyrimidine nucleosides. Functionally, they have different sensitivities to inhibition by nitrobenzylthioinosine (hereinafter referred to as NBMPR), and ENT 1 is significantly inhibited even by low concentrations of NBMPR (IC 50 ⁇ 5 nM). ENT 2 is less likely to be inhibited by NBMPR and is only inhibited by high concentrations of NBMPR (IC 50 > 1 M).
  • NBMPR nitrobenzylthioinosine
  • CNT1 incorporates pyrimidine nucleosides and adenosine, and expression of messenger RNA (hereinafter referred to as mRNA) in the jejunum and kidney of rats has been observed.
  • CNT2 uptakes purine nucleosides and peridine, and in humans, expression of various m-RNAs has been observed in organs including heart, liver, skeletal muscle, kidney, and intestine.
  • CNT3 has recently been cloned, it has been shown to uptake both purine and pyrimidine nucleosides and to express m-RNA in human bone marrow, kidney, intestine, and mammary gland. Functionally, it has been confirmed that all CNTs are not affected by NBMP R. (For example, see References 11 and 13 below)
  • nucleosides are taken up from the mucosal side via CNT and nucleosides are absorbed from the serosal side via ENT.
  • ENT the serosal side via ENT
  • Literature 14 James D. Young, 4 others, “Gastrointestinal transport, molecular physiology", 2001, p. 334-337.
  • FIG. 1 is a graph showing the expression patterns of CNT1 and CNT2 in human tissues.
  • the vertical axis represents the number of molecules per 1 ng cDNA (number of molecules Zn g cDNA).
  • the horizontal axis represents the organization name.
  • the left bar graph shows CNT1 and the right bar graph shows CNT2.
  • FIG. 2 is a graph showing the expression pattern of CNT 1-3 in human stomach and intestine.
  • the vertical axis represents the number of molecules per lng total RNA (number of molecules Zng total RNA).
  • the horizontal axis represents the site name.
  • the left bar shows CNT1, the middle bar shows CNT2, and the right bar shows CNT3.
  • An object of the present invention is to provide a novel preventive or therapeutic drug for diseases caused by abnormal plasma uric acid levels, which has another action.
  • the present inventors have conducted intensive studies on the absorption of nucleosides in the human intestinal tract in order to solve the above-described problems. Were found to be distributed in large numbers, and it was found that certain 5′-modified nucleoside derivatives had CNT 2 inhibitory activity. As described above, CNT2 is deeply involved in the absorption of purine nucleosides, and can inhibit urinary acid levels in plasma by inhibiting CNT2. '-The modified nucleoside derivative was found to be a novel preventive or therapeutic drug for diseases caused by abnormal plasma uric acid levels by a completely different mechanism from conventional therapeutic drugs, leading to the present invention.
  • A is a group selected from the following formula:
  • R is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • Y is, - C 2 _ 4 alkylene - L 1 - C 2 _ 4 alkylene - (L 1 oxygen atom in the formula, a sulfur atom or - NH- in which) alkylene group, C 2 _ 8 alkenylene group or a single A bond;
  • Z is, - C 2 _ 4 alkylene - L 2 - C 2 _ 4 alkylene - (L 2 in the formula is an oxygen atom, a sulfur atom or one NH-), (: Bok 8 alkylene group, C 2 _ 8 Alkenylene, carbonyl, sulfinyl, sulfonyl, oxygen, sulfur, —NH— or single bond And;
  • a r 1 is a divalent group derived from a C 6 _ 1 C) aryl ring which may have 1 to 3 different or same groups selected from the following substituent group ⁇ , selected heterologous or homologous groups selected from substituent group 1-3 pieces having optionally (3 3 _ 8 divalent group you derived from cycloalkyl ring, or from the following substituent group ⁇
  • a r 2 is a C 6 _ 10 aryl group which may have 1 to 3 different or the same group selected from the following substituent group / 3 and r, or the following substituent group 3 and heterologous or homologous groups selected from ⁇ 1-3 amino optionally having C 2 - is a 9 Heteroariru group; [substituent group]
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, C - 8 alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, C -! 8 alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group, a carboxy group, c 2 _ 9 alkoxycarbonyl group, Shiano group, forces Rubamoiru group, a sulfamoyl group, Surufuinamoiru group, a ureido group, a halo (C Bok 8 alkyl) group, eight neck (C preparative 8 alkoxy) group, hydroxy ( ⁇ preparative 8 alkyl) group, a hydroxy (C 8 alkoxy) group, amino (CM alkyl) group, amino (C alkoxy) group, a force Rubamoiru (C t-8 alkyl) group, a force Rubamoiru (CM alkoxy) group, a mono- or di (C -!
  • substituent group ⁇ It may have 1 to 3 different or the same group selected from the following substituent group ⁇ , or may have 1 group selected from the following substituent group ⁇ group: alkyl group, alkoxy group, CM alkylthio, Arukirusurufu Iniru groups, C WINCH 8 alkylsulfonyl groups, C 2 _ 9 alkoxyalkyl Cal Poni group, mono- or di-alkyl) amino group, mono- or di (Cw alkyl) force Rubamoiru group , Mono or di (C alkyl) carbamoyloxy, mono or di (C 8 alkyl) sulfamoyl, alkylsulfinylamino, C!
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, mono- or di (C Bok 8 alkyl) ⁇ amino group, mono- or di [hydroxy (C ⁇ alkyl)] amino group, Karupokishi group, C 2 _ 9 alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group , C! _ 8 alkoxy and C preparative 8 alkylthio group [substituent group ⁇ ]
  • R is a hydroxyl group
  • Y is a single bond
  • Ar 1 is a phenylene group
  • Ar 2 is a phenyl group which may have 1 to 3 different or similar groups selected from substituent groups 3 and ⁇
  • Substituent group) 3 is a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, and a sulfamoyl group; and the substituent group a is 1 to 3 hetero- or homo-groups selected from a halogen atom, a hydroxyl group, and an amino group.
  • 8 mono- or di- (C ⁇ alkyl) carpamoyl groups which may have a C! -8 alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group or a mono- or di- (C ⁇ alkyl) carbamoyl group, or a drug thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the 5'-modified nucleoside derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof or the prodrug thereof as an active ingredient according to any one of the above [1:] to [5]. object;
  • a combination of at least one drug selected from the group consisting of colchicine, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a steroid, a uric acid synthesis inhibitor, a uric acid excretion enhancer, a urinary alkalinizing agent, and uric acid oxidase A pharmaceutical composition according to the above [6];
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug is indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoricoxib or tenoxicam
  • the uric acid synthesis inhibitor is aloprinol, oxiprinol, fuxostat or Y-700
  • Uric acid excretion enhancer is probenecid, bucolome or vensbromalone
  • urinary alkalinizing agent is sodium bicarbonate
  • the pharmaceutical composition of the above-mentioned [7] which is potassium citrate or sodium citrate;
  • the active ingredient further contains at least one drug selected from the group consisting of colchicine, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, a steroid, a uric acid synthesis inhibitor, a uric acid excretion enhancer, a urinary alkalinizing agent, and uric acid oxidase.
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug is indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoricoxib or tenoxicam
  • the uric acid synthesis inhibitor is aropurinol, oxiprinol, fubexos or Y
  • Plasma uric acid by administering an effective amount of the 5′-modified nucleoside derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof or the prodrug thereof according to any of the above [1] to [5].
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs include indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoricoxib Or tenoxicam, the uric acid synthesis inhibitor is aloprinol, oxiprinol, fubexostat or Y-700, the uric acid excretion enhancer is probenecid, bucolome, or benzbromalone, and the urinary alcohol bicarbonate is bicarbonate.
  • the method according to the above [16] which is sodium, potassium citrate or sodium citrate;
  • the disease caused by abnormal plasma uric acid level is a disease selected from gout, hyperuricemia, urolithiasis, hyperuric aciduria and acute uric acid nephropathy, as described in the above [15 ;!
  • the nonsteroidal anti-inflammatory drug is indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoricoxib or tenoxicam
  • the uric acid synthesis inhibitor is aloprinol, oxopurinol, fuexostat or Y-700
  • the uric acid excretion enhancer is probenecid, bucolome or benzbromarone
  • the urinary alcohol is sodium bicarbonate, potassium citrate or sodium citrate;
  • a plasma uric acid level characterized by containing the 5 ′ monomodified nucleoside derivative according to any one of the above [1] to [5], a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. Modifier; and the like.
  • the present inventors cloned human CNT cDNA and analyzed the distribution pattern of CNTs in human tissues.
  • CNT1 was not significantly expressed and CNT2 was not expressed in large amounts. was confirmed to be expressed.
  • CNT2 was most expressed in the duodenum of the upper small intestine, and then in the jejunum. It was confirmed that the expression level was large.
  • the present inventors conducted further research and searched for compounds having CNT2 inhibitory activity.As a result, in an experiment using human CNT2 transgenic C ⁇ S7 cells, they were represented by the following general formula (I). It was confirmed that the 5'-modified nucleoside derivative exhibited adenosine uptake inhibitory activity.
  • the inhibitory activity of purine nucleosides on the in vivo absorption of purine nucleosides was determined by the method described in Test Example 8 below, in which aurine was used as an indicator of the final metabolite of uric acid in rats in a purine load test using rats. Excretion can be measured and evaluated.
  • the inhibitory activity can be evaluated by measuring the plasma uric acid level by an HPLC method in a purine load test using rats according to the method described in Test Example 9 below.
  • the 5′-modified nucleoside derivative represented by the following general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof has CNT2 inhibitory activity, and Since it suppresses nucleoside absorption in the body, it was found to be useful as a drug for preventing or treating diseases caused by abnormal plasma uric acid levels.
  • C -! 8 and the alkyl group include a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, S EC- butyl Group, ter-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl A straight-chain or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a phenyl group, a teri-pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group.
  • C -! 8 and the alkyl group include a methyl group, Echiru group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, S EC- butyl Group, ter-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl A
  • Alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isoptylthio, sec-butylilethio, terf-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio,
  • An alkylsulfinyl group means a carbon number of a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, a propylsulfinyl group, an isopropylsulfinyl group and the like:! To 8 straight-chain or branched alkylsulfiel groups.
  • the C alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms such as a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group.
  • An alkylene group is a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • C 2 _ 4 alkylene refers to a linear or branched alkylene group having 2 to 4 carbon atoms such as an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • the Aruke two alkylene groups, pinions alkylene group refers to a straight-chained or branched alkenyl Ren group with carbon number 2-8 such as Purobe two alkylene groups.
  • Hydroxy - The (C! 8 alkyl) group means the above alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • aminoalkoxy refers to the above-mentioned alkoxy group substituted with an amino group, such as an aminomethyloxy group or a 2-aminoethyloxy group.
  • Lubamoyl. (Cw alkyl) group Refers to the C Bok 8 alkyl group substituted with a force Rubamoiru group.
  • the force Rubamoiru (C Bok 8 alkoxy) group the C is substituted with a force Rubamoiru group - 8 will have an alkoxy group.
  • the carboxy (C! -G alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a carboxy group.
  • the carboxy (C! -G alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a carboxy group.
  • the carboxy (C! -G alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with a carboxy group.
  • the carboxy (C! -G alkyl) group refers to the above alky
  • -8 alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted with a carboxy group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the halo (C 8 alkyl) group refers to the above alkyl group substituted by 1 to 3 of any of the above halogen atoms, such as a trifluoromethyl group.
  • the halo (C ⁇ s alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted by 1 to 3 of any of the above halogen atoms, such as a trifluoromethyloxy group.
  • a mono- or di- (C alkyl) amino group refers to an amino group mono- or di-substituted with any of the above alkyl groups. .
  • the Amino groups, any of the above hydroxy: refers to [(Bok 8 alkyl] mono- or di-substituted Amino group group mono- or di (C alkyl) Power
  • a rubamoyl group refers to a rubamoyl group mono- or di-substituted by any of the above CM alkyl groups, and a mono- or di- (C 8 alkyl) -substituted rubamoyloxy group is mono- or di-substituted by any of the above alkyl groups.
  • the mono- or di- [hydroxy (C w alkyl)] carbamoyl group refers to a carbamoyl group mono- or di-substituted with any of the above-mentioned hydroxy (C alkyl) groups.
  • the di [hydroxy (CM alkyl)] capillovyloxy group is a captive rubamoyloxy mono- or disubstituted by any of the above hydroxy (C alkyl) groups.
  • the mono- or di [Amino (CM alkyl)] force Rubamoiru group refers to mono- or di-substituted force Rubamoiru groups in any of the above amino (C Bok 8 alkyl) group.
  • Mono- or di [Amino (C the w-alkyl)] force Rubamoiruokishi group refers to mono- or di-substituted force Rubamoiruokishi groups in any of the above amino (C ⁇ alkyl) group mono- or di [force Rubamoiru (C] -. 8 Al kill)] force Rubamoiru the group, any of the above force Rubamoiru. - and (C! 8 alkyl) refers to a mono or disubstituted force Rubamoiru group group mono- or di [force Rubamoiru (C preparative 8 ⁇ alkyl)] force Rubamoiruokishi group , any of the above force Rubamoiru ((:.
  • preparative 8 alkyl refers to a mono- or di-substituted force Rubamoiruokishi group group mono- or di [ ⁇ Bok 8 Al Kokishi -
  • the (C] 8 alkyl)] force Rubamoiru group refers to optionally mono- or disubstituted force Rubamoiru group the alkyl group having the CH alkoxy group.
  • the mono- or di-alkoxy (C J_ 8 alkyl)] force Rubamoiruokishi group refers to optionally mono- or di-substituted Cal Bamoiruokishi group above C! -S alkyl group having the C alkoxy group.
  • a mono- or di- (CHalkyl) sulfamoyl group refers to a sulfamoyl group mono- or di-substituted with any of the above C alkyl groups.
  • Mono or di [hydroxyalkyl)] sulfamoyl means a sulfamoyl group mono- or di-substituted with any of the above-mentioned hydroxyalkyl) groups.
  • the mono or di [CM alkoxy (C w alkyl)] sulfamoyl group refers to the above mono or di (c 8 alkyl) sulfamoyl group in which an alkyl moiety is substituted with the above alkoxy group.
  • CM refers to an amino group substituted with an alkylsulfinyl group.
  • the alkylsulfonyl Niruamino group refers to an amino group substituted by the above C preparative 8 alkylsulfonyl group.
  • the mono- or di- (C ⁇ 8 alkyl) sulfinamoyl group refers to a sulfinamoyl group mono- or di-substituted with any of the above CM alkyl groups.
  • the mono or di [hydroxy (C Preparative 8 alkyl)] Surufuinamoiru group any of the above hydroxy ((: Preparative 8 alkyl) refers to a mono- or di-substituted Surufuinamoiru group group mono- or di [(:. Bok 8 Arco the carboxymethyl (C ⁇ alkyl)] Surufuinamoiru group, the alkyl moiety refers to the mono- or di (c ⁇ 8 alkyl) Surufuinamoi Le group substituted by the above alkoxy group. mono-, di- or tri (C!
  • ureido groups are mono- in any of the above alkyl groups, refers to a di- or tri-N- substituted ureido group.
  • the di- or Application Benefits [hydroxy (C Bok 8 alkyl)] ureido group any of the above mono hydroxy ( ⁇ preparative 8 alkyl) group, refers to a di- or tri-N- substituted ureido group.
  • mono-, di or tri [Amino (C 8 alkyl)] ureido group, Ren Refers to the amino (C Bok 8 Al kills) mono, di or tri N- substituted ureido group.
  • Mono-, di- or tri [carbamoyl (C alkyl)] and Ureido groups any of the above force Rubamoiru ( mono C Bok 8 alkyl) group, refers to a di- or tri-N- substituted ureido group mono-, di- or tri.: the [(G 8 alkoxy (C preparative 8 alkyl)] ureido group, C preparative 8 alkyl portion The above mono, di or tri (C 8 alkyl) ureido group is substituted with the above alkoxy group.
  • the c 2 _ 9 Ashiru group, Asechiru group, a propionyl group, Puchiriru group, Isopuchiriru group, valeryl group, a pivaloyl group, a Kisanoiru group, the number of carbon atoms such as Benzoiru groups 2-9 linear, branched or cyclic Refers to the acyl group.
  • C 2 - 9 and Ashiruamino group refers to Amino group substituted by the above C 2 _ 9 Ashiru group.
  • Amino - The (C 2 9 Ashiruamino) group, 2 - amino acetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino such as propionyl Rua amino group refers to substitution has been the C 2 _ 9 Ashiruamino group Amino group.
  • the C 2 _ 9 ⁇ Le Koki deer Lupo sulfonyl (C ⁇ 8 alkyl) group the C 2 - refers to 9 alkoxycarbonyl substituted the alkyl group with a group.
  • the C 2 _ 9 alkoxycarbonyl (C alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted by the above C 2 _ 9 alkoxycarbonyl group.
  • C 2 - A 9 alkoxy Cal Poni Ruo alkoxy group refers to a hydroxyl group substituted by the above C 2 _ 9 alkoxy force Ruponiru group.
  • the (C! 8 alkyl) Okishi carbonyl O alkoxy group refers to the c 2 _ 9 alkoxy Shikarupo two Ruokishi group substituted by the above alkoxy group.
  • Cycloalkyl group refers to a cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, Shikuropen butyl group, a cyclohexyl group, a heptyl group or Shikurookuchiru group cyclohexylene.
  • C 6 - 10 Ariru group or a C 6 _ 10 Ariruokishi group, (6 - 10 Ariruchio group, C 6 - 10 ⁇ Li one Rusurufiniru group and C 6 - 10 C 6 in ⁇ Li one Rusuruhoniru group - 10 ⁇ the re Ichiru, phenyl group, refers to an aromatic cyclic hydrocarbon group having a carbon number of 6 or 1 0, such as naphthyl ⁇ 3 6 -.
  • the Ariru alkyl) group a benzyl group, Fueniruechiru group, naphth Rumechiru groups, such Nafuchiruechiru group means the above alkyl group substituted by the above C 6 _ 10 Ariru group.
  • c 6 one 10 Ariru - The (8 alkoxy) group, Benjiruokishi group, phenylpropyl E chill O alkoxy group, naphthylmethyl O alkoxy group, such as naphthyl E naphthyl O alkoxy group, the C 6 _ 10 ⁇ Li Ichiru group
  • the C 6 _ 10 7 reel (C—s alkylthio) group refers to the above C alkyl thio substituted by the above c 6 _ 10 aryl group such as a benzylthio group, a phenylethyl thio group, a naphthylmethylthio group, and a naphthylethylthio group.
  • aromatic heterocyclic group or indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzozoxazole, benzothiazol, benzoisoxazole, benzoisothiazole, indazole, benzoimidazole , Quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxa 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from oxygen, sulfur, and nitrogen atoms derived from quinazoline, quinazoline, sinoline, indolizine, naphthyridine, pteridine, etc.
  • an aromatic heterocyclic group in which a 6-membered ring is fused to a 6-membered ring is fused to a 6-membered ring.
  • a 3- to 8-membered cyclic amino group which may contain a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in a ring other than the nitrogen atom at the binding site.
  • the C 3 _ 8 cycloalkyl ring refers cyclopropane ring, cyclobutane ring, Shikuropen monocyclic, cyclohexane ring, a cycloheptane ring or cyclooctane ring.
  • the C 6 _ 10 Ariru ring, a benzene ring, naphthoquinone evening refers to aromatic ring having a carbon number of 6 or 1 0, such as Ren ring, C 6 - to the divalent group derived from a 10 Ariru ring, for example, Hue Examples include a diene group and a naphthylene group.
  • the C 2 _ 9 Heteroariru ring, thiazole Any selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom such as oxazole, isothiazole, isooxazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazole, thiodiazole, triazole, and furazane.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, a method described in other documents, a method analogous thereto, or the like.
  • R 1 is a protecting group for a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group having a protecting group
  • Ar 1A is a hydroxyl group and, if necessary, has a protecting group when it has a Z or amino group.
  • the be a r 1 to; a r 2A is by the a r 2 having a protecting group as necessary when having a hydroxyl group and Z, or an amino group;
  • X, Y and Z have the same meanings as defined above.
  • Peracyl or di-O-trimethylsilylperacyl was prepared using a pentose derivative represented by the above general formula (II) in the presence of tin (IV) chloride, if necessary, with acetonitrile, dichloromethane or After adding these mixed solvents and performing glycosylation at a temperature of 20 ° C to a reflux temperature for 30 minutes to 2 days,
  • L in formula is a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom;
  • A, R, RK RY, Z, Ar Ar 1A, A r 2 and A r 2A have the same meanings as defined above.
  • the compound represented by the above general formula (III) is reacted with a halocarbonate represented by the above general formula (IV) in an inert solvent in the presence of 4-dimethylaminopyridine, pyridine, N, N-diisomethane.
  • bases such as propylethylamine and triethylamine
  • the compound represented by the general formula (V) can be produced by the above-mentioned process.
  • the solvent to be used include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, N, -dimethylformamide, dichloromethane, a mixed solvent thereof and the like, and the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 3 days.
  • the compound represented by the general formula (III) is mixed with 412 trophenylphenyl chloroformate in an inert solvent in the presence of a base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, N, T-diisopropylethylamine, triethylamine, or the like. By reacting, the compound represented by the general formula (VI) can be produced.
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, N, T-diisopropylethylamine, triethylamine, or the like.
  • Examples of the solvent to be used include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, N, -dimethylformamide, dichloromethane, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to room temperature, The time varies depending on the starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 1 hour to 2 days.
  • an inert solvent is used to prepare a base such as sodium hydrogen chloride, butadium ter-butoxide or the like.
  • the compound represented by the general formula (V) can be produced by subjecting the compound to a strong luponation in the presence of Examples of the solvent used include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, ⁇ , V-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction time is usually from 0 to 60 ° C, and the reaction time is usually from 1 hour to 3 days, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (V) can be carried out by appropriately removing the protecting group according to a conventional method according to the type of the protecting group. For example,
  • Method 1 When the protecting group for the hydroxyl group is an acetyl group or a benzoyl group, Deprotection with sodium oxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or ammonia in toluene or aqueous alcohol; or
  • Method 2 If the protecting group for the hydroxyl group is an isopropylidene group, pentylidene group or xylidene group, add water as necessary and add formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, tosylic acid, tosylic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (Ic) can be produced.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 7 days, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R 4 is a leaving group such as a methyl group, an ethyl group, a phenyl group, a 412 trophenyl group, a 2,4-dinitrophenyl group, a 2,4-dichlorophenyl group, a succinimide group; a, with R, R 1, R 2, Y, Z, Ar a r 1 ⁇ , the 'a r 2 and a r 2A is the a same meaning.
  • the compound represented by the general formula (X) is obtained by carbamate-forming the compound represented by the general formula (VI II) with a primary amine represented by the general formula (IX) in an inert solvent. Can be produced. Examples of the solvent used include, 6792
  • reaction temperature is usually from o ° c to reflux temperature, and the reaction time is used. It usually varies from 1 hour to 5 days, depending on the raw material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (Id) of the present invention can be produced.
  • the compound represented by the general formula (III) is converted into dimethyl ether carboxylate, dimethyl azodicarboxylate, and dibenzyl by using the sulfonic acid represented by the general formula (XI) in an inert solvent.
  • a Mitsunobu reagent such as azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylic acid ropoxylate, bis (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate and triphenylphosphine
  • the compound represented by the general formula (XI II) can be produced.
  • the solvent used include dichloromethane, tetrahydrofuran, and toluene.
  • Reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, etc. , Usually one hour to two days.
  • the compound represented by the general formula (III) is converted into a base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine or the like in an inert solvent by using the acylnolide represented by the general formula (XI I).
  • a base such as 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine or the like
  • the acylnolide represented by the general formula (XI I) By performing O-acylation in the presence of a compound represented by the general formula (XIII), the compound represented by the general formula (XIII) can be produced.
  • the solvent used include acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, V-dimethylformamide, dichloromethane, pyridine, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 3 days, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ie) of the present invention can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (XIII) in the same manner as in the step 4.
  • compounds in which X is —OCH 2 —, Y is a single bond, and Ar 1 is a phenylene group or a naphthylene group include, for example, It can also be produced by the following method.
  • Ar 1B is a phenylene group or a naphthylene group; A, R, RR 2 , Z and And A r z have the same meaning as described above. )
  • the compound represented by the general formula (III) is treated in an inert solvent with getyl azodicarboxylate or dimethyl azodicarboxylate in an inert solvent. Reaction in the presence of Mitsunobu reagents such as dibenzyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, bis (2,2,2-trichloroethyl) azodioxypropylate and triphenylphosphine. As a result, the compound represented by the general formula (XV) can be produced.
  • reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is preferably The time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting material, solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the general formula (If) of the present invention can be produced.
  • the compound represented by the above general formula (XVI) is reacted with a primary amine represented by the above general formula (I) in an inert solvent in dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, N-ethyl-N If necessary, in the presence of a condensing agent such as 1,3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide, porponyldiimidazole, benzotriazole-11-tritris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate salt, etc.
  • a condensing agent such as 1,3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide, porponyldiimidazole, benzotriazole-11-tritris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphate salt, etc.
  • the compound represented by the general formula (XV) By adding N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-4-oxo-13,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and amidating, the compound represented by the general formula (XV The compound represented by II) can be produced.
  • the solvent used include acetonitrile, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, dichloromethane, 1,4-dioxane, ethyl acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 5 days, although it varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like.
  • the compound represented by the general formula (Ig) of the present invention can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (XVI I) in the same manner as in the step 4.
  • a compound represented by the general formula (XVI) is treated in an inert solvent with dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, V-ethyl-iV′— If necessary, in the presence of a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-yltris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorolin oxide salt, V- By adding hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-14-oxo-1,3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine and esterifying the compound, the compound represented by the general formula (XV III ) Can be produced.
  • a condensing agent such as (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole, benzotriazole-1-yltris
  • the solvent used includes, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, -dimethylformamide, dichloromethane, 1,4-dioxane, ethyl acetate, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the reaction temperature is from ° C to the reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 5 days, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound can be purchased from a commercial product, or can be produced by a known method or a method based thereon.
  • the compound represented by the general formula (VIII) used as a starting material in the production method can be purchased commercially, or can be produced by a known method or a method based thereon, for example, Can be exemplified.
  • the compound represented by the general formula (XX) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (XIX) to azidation using sodium azide in an inert solvent.
  • the solvent to be used include N, —dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, furan acetate, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually 1 hour to 2 days, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX) was converted to 4-dichlorophenyl formate, 4-ditrophenyl chloroformate or 4-chlorophenyl formate in an inert solvent using 4-dichloromethane.
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be produced by subjecting the compound to a carbonate in the presence of a base such as methylaminopyridine, pyridine, N, iV-diisopropylethylamine, and triethylamine. .
  • the solvent used include, for example, acetonitrile, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, N, V-dimethylformamide, dichloromethane, a mixed solvent thereof, and the like, and the reaction temperature is usually 0 to 60 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent, the reaction temperature, and the like, but is usually 1 hour to 3 days.
  • Method 1 In an inert solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, or a mixture thereof, a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder is used, usually at room temperature to reflux temperature. Time to 2 days catalytic reduction; or
  • Method 2 Samarium iodide (11), sodium iron iodide Z iron chloride (111), samarium / nickel chloride (II) or iron in an inert solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, or a mixture thereof.
  • nickel (II) chloride for reduction for 1 hour to 2 days, usually at room temperature to reflux temperature,
  • the compound represented by the general formula (ViIla) can be produced.
  • R is a hydroxyl group
  • X is —OCH 2 —
  • Y is a single bond
  • Z is a single bond or a methylene group.
  • R 3 is a protecting group for a hydroxyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 6 is bonded to each other to form a lower alkylene group
  • R 7 to R 9 are independently A hydrogen atom or a group selected from the above substituent groups i3 and a
  • E 1 is a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • Z 1 is a single bond or a methylene group
  • R 1 is as defined above. It has the same meaning.
  • the solvent to be used examples include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, N, -dimethylformamide, benzene, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, The reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day. Step 2 0
  • a compound represented by the general formula (XXIV) is combined with a compound represented by the general formula (XXV) in an inert solvent in tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium (II) acetate Phase transfer such as tetrabutylammonium bromide in the presence of a base such as palladium catalysts such as cesium carbonate and sodium er-butoxide, etc., and condensate in the presence or absence of a catalyst, and deprotect if necessary.
  • a base such as palladium catalysts such as cesium carbonate and sodium er-butoxide, etc.
  • Examples of the solvent to be used include N, -dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a compound represented by the general formula (XXII) is treated in an inert solvent with getyl azodicarboxylate and dimethylazodicarboxylate in an inert solvent.
  • Reaction in the presence of Mitsunobu reagents such as dibenzylazodicarboxylate, diisopropylpyrazodicarboxylate, bis (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate, and triphenylphosphine
  • the compound represented by the above general formula (Ii) of the present invention can be produced by deprotection.
  • Examples of the solvent to be used include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, N, -dimethylformamide, benzene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • R is a hydroxyl group
  • Y is a single bond
  • Z is a single bond
  • Ar 1 is a phenylene group
  • Ar 2 is a phenyl which may have 1 to 3 hetero or hetero groups selected from the above substituent groups and a.
  • the compound which is a group can also be produced, for example, by the following method.
  • E 2 is a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group; RR 3 , R 6 to R 9 , and Z 1 have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the above general formula (XXII) is mixed with dimethyl azodical in an inert solvent. Reaction in the presence of Mitsunobu reagents such as poxylates, dibenzylazodicarboxylates, diisopropylpyrazodicarpoxylates, bis (2,2,2-trichloroethyl) azopoxylate and triphenylphosphine As a result, the compound represented by the general formula (XXV III) can be produced.
  • Mitsunobu reagents such as poxylates, dibenzylazodicarboxylates, diisopropylpyrazodicarpoxylates, bis (2,2,2-trichloroethyl) azopoxylate and triphenylphosphine
  • the solvent used for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, N, V-dimethylformamide, benzene, a mixed solvent thereof and the like can be mentioned, and the reaction temperature is usually 178 to reflux temperature, The reaction time varies depending on the raw materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (XXV III) is combined with a compound represented by the general formula (XXV) in an inert solvent, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), in the presence of a palladium catalyst such as palladium (II) acetate, or a base such as cesium carbonate or sodium tert-butoxide, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium butamide.
  • the compound represented by the above general formula (I j) of the present invention can be produced by condensing the compound and deprotecting as required.
  • Examples of the solvent used include N, N "-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 1 hour to 1 day.
  • a compound represented by the general formula (XXII) is reacted with an inert solvent such as getyl azodicarboxylate and dimethyl azo.
  • the reaction is carried out in the presence of a Mitsunobu reagent such as dicarboxylate, dibenzylazodicarboxylate, diisopropylpyrazodicarpoxylate, bis (2,2,2-trichloroethyl) azodicarboxylate and triphenylphosphine.
  • the compound represented by the above general formula (I j) of the present invention can be produced by deprotecting if necessary.
  • Examples of the solvent used include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene, N, iV-dimethylformamide, benzene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature.
  • R is a hydroxyl group
  • Y is a single bond
  • Z is a single bond or
  • Ar 1 is a phenylene group
  • Ar 2 is a phenyl group which may have 1 to 3 different or similar groups selected from the above substituent groups jS and ⁇ .
  • Certain compounds can also be produced, for example, by the following method.
  • the compound represented by the general formula (XXII) is reacted with a compound represented by the general formula (XXX) in an inert solvent in an inert solvent such as 4-dimethylaminopyridine or N, di-diisopropylethylamine.
  • the compound represented by the above general formula (Ik) can be produced by reacting in the presence of a base and deprotecting if necessary.
  • the solvent used include acetonitrile, tetrahydrofuran, N, -dimethylformamide, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXV I) used as a starting material in the production method can be purchased commercially or can be produced by a known method or a method based thereon, for example, The method can be illustrated.
  • Step 26 (Wherein R 10 is a hydroxyl-protecting group; E 3 is a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group; E 4 is MgC 1, Mgl, Znl, ZnBr, ZnC1 or a lithium atom. Yes; R 6 to R 9 and Z 1 have the same meaning as described above.) Step 26
  • a compound represented by the general formula (XXXI) is combined with a compound represented by the general formula (XXXI I) in an inert solvent, and tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • (0) condensation in the presence or absence of a palladium catalyst such as palladium (II) acetate or a base such as cesium carbonate or sodium tert-butoxide, in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide;
  • Ri by to deprotection as needed, can be Zeta 1 to produce a compound represented by the general formula is a single bond (XXVI).
  • the solvent used include ⁇ , iV-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXI II) By reacting a compound represented by the general formula (XXXI II) with a metal reagent represented by the general formula (XXXIV) in an inert solvent, the compound represented by the general formula (XXXV) Can be produced.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 178 ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXV) is catalytically reduced in an inert solvent, in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid, using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder under a hydrogen atmosphere, or Reduction with a reducing agent such as triethylsilane in a solvent or inert solvent in the presence of a Lewis acid such as trifluoroacetic acid, trifluoroboron getyl ether complex, etc., and if necessary, removal of the hydroxyl-protecting group by a conventional method By doing so, a compound represented by the above general formula (XXVI) wherein Z 1 is a methylene group can be produced.
  • the solvent used in the catalytic reduction reaction for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • Examples of the solvent used in the reduction reaction using a reducing agent such as triethylsilane include toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the removal of the protecting group for the hydroxyl group can be carried out by various methods according to a conventional method, and when the protecting group is a benzyl group, for example, in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 ° C to reflux temperature. For 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XX IX) used as a starting material in the production method can be purchased commercially, or can be produced by a known method or a method based thereon, for example, The method can be illustrated.
  • (Z 1 is a single bond
  • R 11 is a protecting group for a carboxy group
  • E 5 is MgC 1, Mg I, Zn I, ZnBr, ZnC 1 or a lithium atom
  • E 3 , R 6 -R 9 , and Z 1 Has the same meaning as above.
  • a compound represented by the general formula (XXXI) is combined with a compound represented by the general formula (XXXVI) in an inert solvent, tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • (0) condensation in the presence or absence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide in the presence of a palladium catalyst such as palladium acetate (II) or a base such as cesium carbonate or sodium tert-butoxide;
  • Ri by to deprotection as needed, can be Zeta 1 to produce a compound represented by the general formula is a single bond (XXIX).
  • the solvent used include ⁇ , i-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, toluene, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXIII) By reacting a compound represented by the general formula (XXXIII) with a metal reagent represented by the general formula (XXXVII) in an inert solvent, the compound represented by the general formula (XXX)
  • the compound represented by VIII) can be produced.
  • the solvent to be used include tetrahydrofuran, getyl ether, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XXXV III) is catalytically reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder under a hydrogen atmosphere, Alternatively, it is reduced using a reducing agent such as triethylsilane in the presence of a Lewis acid such as trifluoroacetic acid, trifluoroboron getyl ether complex or the like in a solvent-free or inert solvent, and if necessary, a carboxy-protecting group is removed according to a conventional method. More removing, can you to produce a compound represented by the general formula Z 1 is a methylene group (XX IX).
  • Examples of the solvent used in the catalytic reduction reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to reflux temperature, and the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • Examples of the solvent used in the reduction reaction using a reducing agent such as triethylsilane include, for example, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the removal of the protecting group for the hydroxyl group can be carried out by various methods according to a conventional method.
  • the protecting group is a benzyl group, for example, in an aqueous solution of trifluoroacetic acid and dimethyl sulfide, usually at 0 to reflux temperature.
  • the reaction can be performed for 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (XXX) used as a starting material in the production method can be purchased commercially, or can be produced by a known method or a method based thereon, for example, The method can be illustrated.
  • the compound represented by the general formula (XXX) is produced by reacting the compound represented by the general formula (XXV I) with a reagent such as triphosgene or phosgene in an inert solvent.
  • a reagent such as triphosgene or phosgene in an inert solvent.
  • the solvent used for example, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, V-dimethylformamide, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated, and the reaction temperature is usually from 178 ° C to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the used starting materials, solvent, reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the protecting group for the hydroxyl group may be methoxybenzyl group, benzyl group, methoxymethyl group, acetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group, aryl group.
  • a protecting group for a hydroxyl group generally used in an organic synthesis reaction such as an isopropylidene group, a cyclopentylidene group, a cyclohexylidene group, or the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the 5′-modified nucleoside derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluene Sulfonic acid, propionic acid, cunic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, benzoic acid, glutamic acid, asparagine Acid addition salts with organic acids such as acids, salts with inorganic bases such as sodium and potassium salts, N-methyl-D-dalcamine, N, N, -dibenzylethylenediamine
  • the 5′-modified nucleoside derivative represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol. It is.
  • the compound having an unsaturated bond includes two geometric isomers, a cis (Z) compound and a trans (isomer) compound. )), But any of these compounds may be used in the present invention.
  • compounds having an asymmetric carbon atom excluding the sugar residue include two types of optical isomers, There are a compound and a compound having the S configuration. In the present invention, any of the optical isomers may be used, or a mixture of these optical isomers may be used.
  • the configuration of the hydroxyl group in the sugar residue may be an R configuration, an S configuration, or a mixture thereof.
  • Each stereoisomer of a sugar residue can be produced, for example, using a corresponding sugar residue or a derivative thereof according to a conventional method.
  • the compounds of the present invention also include those tautomers.
  • various prodrugs of the compound represented by the general formula (I) can also be used.
  • a prodrug is a compound obtained by modifying the parent compound with a pharmacologically acceptable group usually used in prodrugs. It can be expected that it will be converted to the parent compound to exert its effect.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be obtained by a conventional method using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halide, in the compound represented by the general formula (I).
  • Prodrugs are appropriately formed by one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group, an amino group, and other groups that can be converted into a prodrug according to a conventional method. Can be produced by introducing and isolating and purifying, as desired, according to a conventional method as appropriate (“Clinical Pharmacokinetics for Proper Use of Monthly Pharmaceutical Affairs and Pharmaceuticals”, extraordinary March 2000) Extra number, Vol. 42, No. 4, p. 669-707, "New 'Drug Delivery System", published by CMC Corporation, January 31, 2000, p. 6 7 1 1 7 3).
  • the - (9 Ashiru C 2) groups said substituted with an alkoxy group C 2 - C j- 8 alkoxy 9 Ashiru refers to the group, c 2 _ 9 alkoxyalkyl Cal Poni Le -
  • the (c 2 9 Ashiru) group wherein c 2 - 9 alkoxy force Ruponiru said substituted with group C 2 - 9 Ashiru refers to the group, C -! the 8 alkoxy (C 2 _ 9 alkoxyalkyl Kishikaruponiru) group, substituted by the C -s alkoxy group! It has been referred to the C 2 _ 9 alkoxy Shikaruponiru group.
  • diseases caused by abnormal plasma uric acid level include diseases such as gout, hyperuricemia, urolithiasis, hyperuric acid nephropathy, and acute uric acid nephropathy.
  • the hyperuricemia can be mentioned.
  • the active ingredient is a compound represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the dosage of is determined by the patient's age, gender, weight, disease, and degree of treatment.For example, in the case of oral administration, the dose is generally in the range of 1 to 200 mg per adult, once or It can be administered in several divided doses.
  • compositions of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual prevention or treatment, various dosage forms are used orally or parenterally depending on the usage. Examples thereof include powders, fine granules, and granules. Oral preparations such as tablets, tablets, capsules and dry syrups are preferred.
  • compositions are prepared according to the usual methods of pharmacy, by mixing appropriate pharmaceutical excipients such as excipients, disintegrants, binders, and lubricants into ⁇ according to the dosage form, and then by ordinary methods. It can be manufactured by doing.
  • powders may be prepared by adding appropriate excipients and lubricants to the active ingredient as necessary. Mix well to make a powder. Tablets are prepared by adding appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, etc. to the active ingredient as required, and tableting in accordance with a conventional method to give tablets. Coated tablets, sugar-coated tablets, enteric coated tablets, etc. Capsules are added to the active ingredient, if necessary, with appropriate excipients, lubricants, and the like, mixed well, or made into granules or fine particles according to a conventional method, and then filled into an appropriate capsule. Agent. Furthermore, in the case of such an oral administration preparation, an immediate release or sustained release preparation can be prepared depending on the method of prevention or treatment.
  • a therapeutic agent for hyperuricemia or gout which does not substantially inhibit nucleoside absorption can be used in combination.
  • the therapeutic agent for hyperuricemia that can be used in the present invention include uric acid excretion enhancers such as probenecid, bucolome, and benzbromalone, and uric acid synthesis inhibitors such as aloprinol, oxiprinol, fubexositol, and Y-700.
  • Urinary alcohol such as sodium bicarbonate, potassium citrate, sodium citrate, etc .
  • Examples of the gout remedy include colchicine, or non-methodine such as indomethacin, naproxen, fenbufen, pranoprofen, oxaprozin, ketoprofen, etoricoxib, and tenoxicam, and steroids.
  • the active ingredient of the present invention in addition to the active ingredient of the present invention, it can be used in combination with at least one of these drugs, but a pharmaceutical composition comprising at least one of these drugs is a compound of the present invention.
  • the present invention is not limited to a single pharmaceutical composition formulated simultaneously with the active ingredient of the present invention, and may also be administered as a pharmaceutical composition manufactured separately from the pharmaceutical composition containing the active ingredient of the present invention, either simultaneously or at a different interval. Including.
  • the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug used in combination. It is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases, and to avoid or reduce the side effects of other drugs used in combination.
  • Tetrakistriphenylphosphine palladium (0.287 g) was added at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 7 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, then lmo 1ZL hydrochloric acid (3 OmL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (7 OmL).
  • the organic layer was sequentially washed with water (3 OmL) and saturated saline (3 OmL), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Tetrahydrofuran mixture of 2,, 3,- ⁇ ⁇ sopropylideneadenosine (0.15 g;), 3-hydroxypifenyl (0.108 g) and triphenylphosphine (0.166 g) (2.4 mL) was stirred at 40 ° C. for 30 minutes.
  • a 40% diisopropyl azodicarboxylate-toluene solution (0.321 g) was added dropwise, The mixture was stirred at 40 ° C overnight. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent: Z-ethyl acetate) to obtain a yellow solid (0.287 g).
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography (elution solvent / ethyl acetate) to obtain a white solid (0.274 g).
  • a 70% aqueous formic acid solution (3.8 mL) was added to the white solid (0.264 g), and the mixture was stirred at room temperature for 11 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate) to give 5,5-0- [4- (4,4,5,5,5). —Tetramethyl-1,3,2-dioxapolorane-2-yl) benzoyl! -1,2,3, —O-isopropylidene adenosine (3.6 g) was obtained.
  • the obtained residue was purified by column chromatography on aminopropyl silica gel (elution solvent / ethyl acetate), and 5'-0- [3 [1- (3-chlorophenyl) phenyl] -1,2,3'-O-isopropylideneadenosine (0.087 g) was obtained. 5,1-O- [3- (3-chlorophenyl) phenyl] 1,2,3'-O-isopropylideneadenosine (0.085 g) is dissolved in a 70% aqueous formic acid solution (1.7 mL). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Human CNT1 cDNA was obtained by PCR amplification using human kidney cDNA (Origene).
  • the PCR reaction solution was 1 L CDNA, 2 Platinum Tack.
  • DNA polymerase high fidelity units Platinum taq DNA polymerase high fidelity / Invitrogen
  • IM primer forward: 5'-TGC ACT GCA TGG TTG CTG CT-3 ', reverse: 5'-GTC TAA GTC CTG TGG CTT CC-3'.
  • Amplification is performed at 94 ° C for 2 minutes, 1 cycle, 94 ° C for 30 seconds, 58 ° C for 30 seconds, 68 ° C for 3 minutes and 32 cycles, and ligated to PCR II-TOP II vector (Invitrogen).
  • the cloned human CNT1 amino acid sequence is the same as the previously reported human CNT1 amino acid sequence (NCBI Accession No.AAB53837.1), G34E (GM for codon GGA), Q462R (CGG for codon CAG), R511C (codon CGC is replaced by TGC). (Test Example 2)
  • Human CNT2CDNA was obtained by PCR amplification using human kidney cDNA (manufactured by CL0NTECH).
  • the PCR reaction solution was LcDNA, 2 units of Platinum tack ⁇ DNA polymerase high fidelity (units Platinum taq DNA polymerase high fidelity / Invitrogen), IM primer (forward: 5'-AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3 ', reverse: 5'-ACA TCT TGG TGA GTG AGT TG-3').
  • Amplification was performed at 94 ° C for 2 minutes, 1 cycle, 94 ° C for 30 seconds, 58 ° C for 30 seconds, 68 ° C for 3 minutes and 32 cycles, and ligated with PCR II—TOPO Vector-1 (Invitrogen). Went.
  • a PCR reaction was performed using the prepared plasmid as type I and a primer to which a restriction enzyme had been added.
  • PCR reaction solution was 100 ng plasmid, 2 units of pi-mouth DNA polymerase (units Pyrobest DNA polymerase / Takara), 330 nM primer (forward: 5'-CCG CTC GAG AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT-3 ', reverse: 5'-CGT CTA GAA CAT CTT GGT GAG TQA GTT G-3').
  • Amplification 95 ° C for 3 minutes, 1 cycle, 98 ° C for 10 seconds, 60 ° C for 30 seconds, 72 ° C
  • the cycle was performed for 1 minute, 15 cycles, 7 minutes at 72 ° C., and ligated to a PCI neo-mammalian expression vector (produced by Promega).
  • the cloned human CNT2 amino acid sequence differs from the previously reported human CNT2 amino acid sequence (NCBI Accession No.AAC51930) by P22L (codon CCG is CTG) and S45C (codon AGC is TGC ), I 160M (codon ATA is replaced by ATG).
  • Human CNT3 CDNA was obtained by PCR amplification using human intestinal cDNA (CLONTECH).
  • PCR reaction solution is 0.2 L CDNA, Expanded long template PCR system (Expand longte immediate late PCR system / Roche), 0.5 M primer (forward: 5'-GCCAGCCAGCAGCM AAA-3 ⁇ Reverse:-Prepared using TGG AGA AGT GGC TGA CCT-3 ').
  • Amplification was performed at 94 ° C for 2 minutes, 1 cycle, 94 ° C for 10 seconds, 58 ° C for 30 seconds, 68 ° C for 2 minutes and 33 cycles, and ligated to PCR II-TOPO vector (Invitrogen).
  • the cloned human CNT tribasic acid sequence was all the same from the 1130th to the 1215th sequence with respect to the human C1 ⁇ 3 base sequence (1 «; 81 Accession No. NM-022127).
  • RNA Total RNA from human liver, colon, testis, knee, lung, small intestine, stomach, placenta, and muscle is purchased from SUDY TECHNOLOGY, and trachea, brain, kidney, and heart tRNA are purchased from Clontech ( CLONTECH).
  • the tRNA concentration was measured using a RiboGreen RNA Quantification Reagent &'kit (quantification reagent and kit / Molecular Probe).
  • cDNA synthesis reverse transcription reaction was performed. Using 1.5 L reaction solution, 1.5 g tRNA, 1.5 (Random hexamerZ, manufactured by Invitrogen). The reaction solution was reacted at 70 ° C for 5 minutes and kept at room temperature for 5 minutes.
  • Probes were labeled at the 5 'end with a fluorescent dye, FAM, and at the 3' end with TAMRA.
  • FAM fluorescent dye
  • TAMRA TAMRA
  • Applied Biosystems 500 nM forward, reverse primer, and 200 nM probe.
  • the PCR condition is as follows. 50 minutes for 2 minutes, 1 cycle, 95 10 minutes, 1 cycle, 95 ° C for 15 seconds, 60 ° C for 1 minute, 40 cycles.
  • Atsushi uses a Gene Amp '5500 Sequence Detection' system (Applied Biosystems, Inc.) with a micro-amplifier, an optical and a 96-well system, using GeneAmp 5500 Sequence Detection System (Applied Biosystems).
  • RNA Total RNA from the fundus, stomach, duodenum, jejunum, ileum and ascending colon was purchased from BIOCHAIN (Biochain). The tRNA concentration was measured using a RiboGreen RNA Quantification, Rigid End, and 'Kit (Quantification reagent and kitZ, manufactured by Molecular Probe). The same primers and probes as those of Test Example 4 were used for human CNT1 and CNT2.
  • 5′-TCA CCA AGT CTG AAC TCC ACG CCA TC-3 ′ was used as a primer.
  • the probe was labeled at the 5 'end with a fluorescent dye, FAM, and at the 3' end with TAMRA.
  • Taqman EZ RT—PCR kit (TaQman EZ RT-PCR kit / Applied Biosystems), 500 nM forward, reverse primer, 20 OnM probe (25 L) was prepared.
  • the PCR condition is as follows. 50 ° C for 2 minutes, 1 cycle, 60 ° C for 30 minutes, 1 cycle, 95. C5 minutes, 1 cycle, 94 20 seconds, 62 ° C 1 minute, 40 cycles.
  • Atsushi was performed using DNA engine Opticon on (DNA Engine Optic on / MJ Japan) and a 96-well row 'multiple plate (96 wellllow ow mu1ti ⁇ 1ep). 1 at eZM J Japan (MJJ apan). The signal was detected according to the manufacturer's instructions (see Genome Research, 1996, Vol. 6, p. 986-994) Plasmid DNA serially diluted 1:10 in a standard curve The results are as shown in Fig. 2, where strong expression of human CNT1 was found in the jejunum and ileum, and strong expression of human CNT2 was found in the duodenum and jejunum. In the stomach and colon, only CNT 2 was weakly expressed, and human CNT3 was generally only expressed weakly.
  • Human CNT 2 expression plasmid was transferred to COS-7 cells by the lipofection method.
  • Lipofectamine 2000 (LIPOFECTAMI E2000 / Invitrogen) was used.
  • COS-7 cells are suspended in a D-MEM medium (manufactured by Invitrogen) containing 10% serum (manufactured by Sanko Junyaku) at 5 x 10 5 cells / mL, and this is suspended in a collagen-coated 96-well plate. dispensed at 1 0 OL per well of (Iwaki Glass Co.) min, 2 h, the cells were cultured at 37 ° C, 5% C_ ⁇ 2 conditions. Dilute 0.6 L of Lipofectamine 2000 (UP0FECTAMINE 2000Z, Invitrogen) per well with 25 / L of OPT I-MEM (Invitrogen). T / JP2004 / 006792
  • Li po 20.00 -OPT I 60 minutes, and let stand at room temperature for 7 minutes (hereinafter referred to as Li po 20.00 -OPT I).
  • 0.3 g of plasmid per well was diluted with 25 OPT I-MEM (Invitrogen), added to Lipo 2000-OPT I, mixed gently, and allowed to stand for 30 minutes. It was added to the cell culture medium by 50 L per well, and incubated 37 ° C, 5% C0 2 under conditions for 2 days, and subjected to measurement of the uptake inhibitory activity.
  • the “uptake buffer” includes 140 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [2- (2-hydroxyethyl) -1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM Tris ( Hydroxymethyl) Aminomethane, buffer containing 5 mM glucose pH 7.4, adenosine non-radiolabeled adenosine (Sigma) and 14 C-labeled adenosine (Amersham Biosciences) And added to a final concentration of 10M.
  • a “buffer for basal uptake measurement” containing 140 mM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • NBMPR was added to the uptake buffer and the basal uptake measurement buffer to a final concentration of 10M.
  • the inhibitory activity of a compound was measured, the compound was dissolved in dimethyl sulfoxide and diluted appropriately with a buffer for incorporation to prepare a buffer for measurement.
  • the pretreatment buffer was removed, and the measurement buffer and the basal uptake measurement buffer were added at 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C. After 30 minutes, remove the measurement buffer and the basal uptake measurement buffer, and wash twice with 200 L of wash buffer (basal uptake measurement buffer containing 10 M non-radiolabeled adenosine) per well. I did. Cells are lysed with 75 xL of 0.2 mol / L sodium hydroxide per well, and the solution is transferred to a picoplate (Packard).
  • SD-IGS male rats (4 weeks old) are fed with AIN-76 purified feed (manufactured by CLEA Japan) for one week before use in experiments.
  • urine is collected in a metabolic cage for 24 hours, and the amount of allantoin contained in the urine is measured by the Young-Conway method (Proc. Soc. Nutr. Physiol. According to 1994, Vol. 3, p. 232), the total amount of allantoin in urine can be calculated.
  • the 5 ′ monomodified nucleoside derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof has CNT2 inhibitory activity, and has an abnormal plasma uric acid level. It is useful as a preventive or therapeutic drug for diseases caused by.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明細書
5， —修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途 技術分野
本発明は、 医薬品として有用な 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体に関するものであ る。
更に詳しく述べれば、本発明は、 ナトリウム依存性ヌクレオシド輸送体 2 (以下 CNT 2という）阻害活性を有し、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療 薬として有用な、 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、 或いはそれらのプロドラッグに関するものである。 背景技術
尿酸はヒトにおけるプリン体の最終産物であり、 性、 年齢を問わず、 血漿中の尿 酸溶解濃度が 7. O mg/d Lを正常上限とし、 これを超えるものを臨床的に高尿 酸血症と定義している。高尿酸血症は成人の男性に多く、 プリン体代謝に関与する 遺伝的要因と高エネルギー食、高核酸食の摂取といった二次的要因との複合の結果 生じると考えられている。高尿酸血症の状態が持続すると関節内または関節周囲に 尿酸塩の結晶が沈着して関節炎を発症するリスクが高くなる。このような関節炎を 発症した症状を痛風といい、 関節炎を痛風発作という。 高尿酸血症の病型は、 尿酸 の産生量が増加する尿酸産生過剰型、尿中の尿酸排泄量が低下する尿酸排泄低下型 および両者が混在した混合型に大別される。 （例えば、 下記文献 1及び 2参照） 。 高尿酸血症や痛風の予防または治療においては血漿尿酸値を一定水準以下にコ ントロールして痛風関節炎の発症を防止することが基本であり、この痛風関節炎の 発症は、血漿尿酸値を 4. 6〜6. 6 mgZd Lにコントロールしたときが最も発 症率が低いとされている。従来、 高尿酸血症や痛風の治療には、 尿酸合成阻害薬の ァロプリノールまたは尿酸排泄促進薬のプロベネシド、 ブコローム、ベンズブロマ ロンなどを用いた血漿尿酸レベルの改善が行われている。 また、痛風発作時の治療 においては、 コルヒチンなどの鎮痛発作治療薬、 インドメ夕シン、 ナプロキセン、 フェンブフェン、 プラノプロフェン、ォキサプロジンなどの非ステロイド性抗炎症 薬およびステロイドが用いられている。 （例えば、 下記文献 1参照）
尿酸合成阻害薬であるァロプリノールは、 中毒症候群（過敏性血管炎） 、 スティ 一ブンス ·ジョンソン症候群、 剥離性皮膚炎、 再生不良性貧血、 肝機能障害などの 副作用がある。また、尿酸排泄促進薬は腎不全患者には使えないという制約があり、 さらに、 プロベネシド、 ブコロームやべンズブロマロンは、 胃腸障害や尿路結石な どの副作用を発現し、 特に、 ベンズブロマロンは、 特異体質患者の場合、劇症肝炎 を起こすこともある。 （例えば、 下記文献 1参照）
このような従来の治療薬の問題点を解決できるような副作用の少ない新しい予 防治療薬、特に、 治療方法の選択枠を広げるという意味から、従来の治療薬とはメ 力二ズムの異なった新しい予防治療薬が望まれている。
高尿酸血症は、 過食、 高プリン ·高脂肪 ·高タンパク食嗜好、 常習飲酒、 運動不 足などの生活習慣によって引き起こされ、 また、 肥満、 高血圧、 糖'脂質代謝異常 などとも深く関係することから、生活習慣の是正を目的とした非薬物療法としての 生活指導の役割は大きい。その中においてもプリン体の過剰摂取制限を行う食事療. 法は重要な位置を占めているが、この食事療法および生活習慣の改善は持続するこ とが困難で、 成功しないことも多い。
従来の尿酸合成阻害薬または尿酸排泄促進薬とは作用が異なり、食事療法の一環 としてまたは食事療法に代えて用いられるものとして、プリン体消化吸収調節薬が 提案されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 下記文献 3記載の発明は、 キトサン を含む、 ヒトに対するプリン体消化吸収調節剤であるが、投与量が 2〜2 0 0 0 m g/ k gZ日と比較的高用量であり、 さらに、飲料または食品の形態で投与すると されているように、 食事療法の補助的な使用を主とするものである。 また、 この下 記文献 3の他に、キトサンまたは食物繊維を活性成分とする高尿酸血症改善剤及び 改善用食品も開発されている （例えば、 下記文献 4参照）。 この下記文献 3または 4記載のキトサンまたは食物繊維の作用は明確ではないが、高分子であるキトサン または食物繊維にプリン体が結合または吸着されることにより、プリン体の吸収が 6792
3 抑制され、 尿酸の産生が低下するものと推測される。
ヒトにおける核酸代謝系路については、腸管内において、摂取した核酸および核 夕ンパク質から核酸が放出され、 この核酸が、 リボヌクレアーゼ、 デォキシリポヌ クレアーゼおよびポリヌクレオチダ一ゼによってモノヌクレオチドへと分解され る。 さらに、モノヌクレオチドがヌクレオチダーゼおよびホスファ夕一ゼによつて ヌクレオシドに分解され、このヌクレオシドが吸収されて尿酸に変わるという経路 が主経路と考えられている （例えば、 下記文献 5参照） 。 この経路以外に、 ヌクレ オシドがさらに分解されてプリン塩基を生成した後に吸収される経路、あるいは食 物に含まれるプリン塩基が直接吸収される経路なども考えられるが、これらの経路 については未だ詳細な解明がなされておらず、 不明確である。
腸管内でのヌクレオシドの取り込みにはヌクレオシド輸送担体と呼ばれる膜夕 ンパク質が関与している。哺乳類の細胞には、 この輸送担体としては、 ヌクレオシ ドの濃度差によって取り込む平衡ィ匕（EQuilibrative)輸送体（以下 ENTという） および細胞内外のイオン濃度差を利用するナトリゥム依存性ヌクレオシド輸送体 (以下 CNTという） が存在している （例えば、 下記文献 6参照） 。 ヒトのヌクレ オシド輸送担体について、 これまで、 ENTについては、 タイプ 1 (以下 ENT1 という） およびタイプ 2 (以下 E NT 2という） の 2つのタイプが同定され、 クロ —ニングされている（例えば、下記文献 7及ぴ 8参照）。また、 CNTについては、 タイプ 1 (以下 CNT1という） 、 タイプ 2 (上記 CNT2) およびタイプ 3 (以 下 CNT3という） の 3タイプが同定、 クローニングされている （例えば、 下記文 献 9〜11参照） 。
これらの輸送担体の分布および特性についてもある程度確認されている。 ENT は、 ENT1、 ENT 2共にヒト正常組織において広く発現しており、 プリン、 ピ リミジンヌクレオシド両方を輸送する。機能的には、二ト口べンジルチオィノシン (nitrobenzylthioinosine, 以下、 NBMPRという） による阻害に対する感受性 が異なっており、 E N T 1は低濃度の N BMPR (I C50<5nM) でも顕著に阻 害され、 ENT 2は NBMPRによって阻害されにくく、 高濃度の NBMPR (I C50>1 M) によってのみ阻害される。 （例えば、 下記文献 12参照） 一方、 C NTに関しては、 C NT 1はピリミジンヌクレオシドとアデノシンを取 り込み、 ラットにおいて、 空腸、 腎臓においてメッセンジャー RNA (以下 m— R NAという）の発現が認められている。 C NT 2はプリンヌクレオシドとゥリジン を取り込み、 ヒトにおいて、 心臓、 肝臓、 骨格筋、 腎臓、 腸などを含む臓器に多種 類の m—RN Aの発現が認められている。 C NT 3は最近クロ一ニングされている が、プリン、 ピリミジンヌクレオシド両方を取り込み、ヒトにおいて、骨髄、勝臓、 腸、 乳腺に m— RNAの発現が確認できている。 また、 機能的には、 全ての C NT は NBMP Rによって影響を受けないことが確認されている。 （例えば、 下記文献 1 1及び 1 3参照）
また、 これまでの腸管における輸送メカニズムの研究において、 CNTを介して 粘膜 (mucosal)側からヌクレオシドが取り込まれ、 E NTを介して漿膜 (serosal) 側からヌクレオシドが吸収されていることが示されている （例えば、下記文献 1 4 参照） 。 しかしながら、 ヒトの腸管、 特に小腸におけるヌクレオシド吸収における 輸送担体の関与については詳細に解明されていない。
一方、下記文献 3および 4において、 プリン体の吸収を抑制することにより血漿 尿酸値が低下することが示されており、 また、 その外にも、 ヒトにおいて、 食物由 来のプリン体の摂取制限を行うことにより血漿尿酸値が低下することも確認され ており、腸管から吸収されたプリンヌクレオシドから生成した尿酸は血漿尿酸濃度 に反映されている （例えば、 下記文献 1 5参照） 。 従って、 腸管からのプリンヌク レオシド吸収を効果的に抑制することにより血漿中の尿酸値を調整することがで さる。
これまで、 ヌクレオシド輸送担体の阻害薬としては、 ジピリダモールの他、 いく つかの化合物が報告されている （例えば、 下記文献 1 6〜1 8参照） 。 これらの阻 害薬はいずれも E NT阻害薬であり、 主として、 心臓保護、 疼痛治療、 抗腫瘍薬の 作用強化藥などとして用いられている。一方、 C NT阻害薬についてはこれまでこ のような報告は全くされていない。更に、 C NT 2阻害活性を有する化合物が腸管 におけるプリンヌクレオシド吸収を効果的に抑制でき、血漿尿酸値異常に起因する 疾患の予防または治療薬として有用であることは全く報告も示唆もされていない。 文献 1 ：高尿酸血症 ·痛風の治療ガイドライン作成委員会編集， 「高尿酸血症 · 痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版」 ， 日本痛風'核酸代謝学会発行， 20 02年 9月 1曰， ρ· 1-9
文献 2 ：谷ロ敦夫、 外 1名， 「診断と治療」 ， 2002年， 第 90巻， 第 2号， Ρ. 186-191
文献 3 ：特開 2001— 163788号公報
文献 4：特許第 2632577号公報
文献 5： 「八一パ一.生化学 原書 25版」，上代淑人外訳，丸善株式会社発行， 2001年 1月 30日， p. 417
文献 6 ： Carol Έ. Cass、 外 11名， 「メンブレン トランスポータ一ズ ァズ ドラッグ 夕一ケッッ (Membrane Transporters as Drug Targets) 」 、 1999 年、 p. 318-321
文献 7 :MarkGriffiths、外 10名，「ネイチヤー メディスン (NATURE MEDICINE)」, 1997年 1月， 第 3巻， 第 1号， p. 89— 93
文献 8： Charles R. Crawford、外 3名， 「ジャーナル ォブ バイオロジカル ケ ミストリ一 （The Journal of Biological Chemistry) 」 ， 1998年， 第 273 卷， 第 9号， p. 5288-5293
文献9 :¾1&1^1 .1^261、 外5名， 「アメリカン ジャーナル ォブ フイジ ォロジ一 （American Journal of Physiology) 」 ， 1997年， 第 272卷， セル フィジオロジー （Cell Physiology) , 第 41巻， p. C707-C714
文献 10 ： Juan Wang、 外 5名， 「アメリカン ジャーナル ォブ フイジォロ ジー （American Journal of Physiology) 」 ， 1997年， 第 273巻， リーナル フィジオロジー （Renal Physiology) , 第 42巻， p. F 1058-F1065 文献 11 :Mabel W.L.Ritzel、 外 14名， 「ジャーナル ォブ バイオロジカル ケミストリ一 （The Journal of Biological Chemistry) 」 ， 2001年， 第 27 6巻， 第 4号， p. 2914-2927
文献 12 ： Carol E. Cass、 外 11名， 「メンプレン トランスポ一タ一ズ ァ ズ ドラッグ ターゲッッ (Membrane Transporters as Drug Targets) 」 、 19 99年、 p. 316-318
文献 13 : Carol E. Cass、 外 11名， 「メンブレン トランスポ一夕一ズ ァ ズ ドラッグ 夕一ゲッッ (Membrane Transporters as Drug Targets) 」 、 19 99年、 p. 327 - 332
文献 14 : James D. Young、 外 4名， 「ガストロインテスティナル トランスポ ート モレキュラー フィジオロジー (Gastrointestinal transport, molecular physiology) 」 、 2001年、 p. 334— 337 .
文献 15 ： N. Zollner, 「プロシーディング ォブ ザ ニュートリシヨン ソ サイァティー （Proceedings of the Nutrition Society) 」 ， 1982年， 第 41 巻， p. 329-342
文献 16 ：特開平 6— 247942号公報
文献 17 ：特表 2002-504134号公報
文献 18 ：特表 2001-517226号公報 図面の簡単な説明
第 1図は、ヒト組織における C NT 1及び C NT 2の発現パターンを示すグラフ である。縦軸は、 1 n g c DNA当たりの分子数（分子数 Zn g cDNA)を表す。 横軸は、 組織名を表す。 尚、 左側の棒グラフが CNT1を示し、 右側の棒グラフが C NT 2を示す。
第 2図は、ヒト胃及び腸における C NT 1〜 3の発現パターンを示すグラフであ る。 縦軸は、 lng全 RNA当たりの分子数 （分子数 Zng全 RNA) を表す。 横 軸は、 部位名を表す。 尚、 左側の棒グラフが CNT1を示し、 中央の棒グラフが C NT 2を示し、 右側の棒ダラフが CNT 3を示す。
く別の作用を有する、新規な血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬を 提供することである。
本発明者らは上記課題を解決すべく、ヒトの腸管におけるヌクレオシド吸収につ いて鋭意研究を行った結果、 ヒトの腸管、特に上部小腸においては、 CNT2が最 も多く分布していることを見出し、 またある種の 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体が C NT 2阻害活性を有していることを見出した。以上の如く、 C NT 2はプリンヌ クレオシドの吸収に深く関与しており、 C NT 2を阻害することより血漿中の尿酸 値を低下させることができることから、 C NT 2阻害活性を有する下記の 5 '—修 飾ヌクレオシド誘導体が、従来の治療薬とは全く異なるメカニズムによる、新規な 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防または治療薬となり得ることを見出し、本発 明をなすに至った。
即ち、 本発明は、
[ 1 ] 下記一般式 ( I ) で表される 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000009_0001
式中、
Aは、 下記式から選択される基で'あり；
Figure imgf000009_0002
Rは、 水素原子又は水酸基であり；
Xは、 一 O CH2—、 一 C (=〇） 〇CH2—、 - O C (=0) 〇CH2—、 一 N H C (=0) O CH2—、 - O C (=0) —又は— NHC〇一であり；
Yは、 — C2_4アルキレン— L1— C2_4アルキレン— （式中の L1は酸素原子、硫黄 原子又は— NH—である） 、 アルキレン基、 C2_8アルケニレン基又は単結合 であり ；
Zは、 — C2_4アルキレン— L2— C2_4アルキレン— （式中の L2は酸素原子、硫黄 原子又は一 NH—である) 、 （：卜 8アルキレン基、 C2_8アルケニレン基、 力ルポ二 ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 酸素原子、 硫黄原子、 — NH—又は単結合 であり ；
A r 1は、 下記置換基群 αから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有してい てもよい C 6_1 C)ァリ一ル環から派生する 2価の基、 下記置換基群 から選択される 異種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよい (33_8シクロアルキル環から派生す る 2価の基、又は下記置換基群 αから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C 2_9ヘテロァリール環から選択される環から派生する 2価の基であ り；
A r 2は、 下記置換基群 /3及び rから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有 していてもよい C 6_10ァリ一ル基、 又は下記置換基群 ]3及びァから選択される異種 又は同種の基を 1〜 3個有していてもよい C 2— 9ヘテロァリール基である； 〔置換基群 〕
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 C — 8アルキル基、 アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 C !— 8アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホ ニル基、 カルボキシ基、 c2_9アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基、 力ルバモイル 基、 スルファモイル基、 スルフイナモイル基、 ウレイド基、 ハロ （C卜 8アルキル） 基、 八口 （Cト 8アルコキシ）基、 ヒドロキシ （〇ト8アルキル）基、 ヒドロキシ （C 8アルコキシ） 基、 ァミノ （C Mアルキル） 基、 ァミノ （C アルコキシ） 基、 力ルバモイル （C t— 8アルキル） 基、 力ルバモイル （C Mアルコキシ） 基、 モノ又 はジ （C !— 8アルキル） アミノ基、 モノ又はジ （C !— 8アルキル） 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C !-sアルキル） 〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C アルキル） スルファモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C】— 8アルキル） 〕 スル ファモイル基、 モノ又はジ （C !— 8アルキル） スルフイナモイル基、 モノ又はジ 〔ヒ ドロキシ （C !— 8アルキル） 〕 スルフイナモイル基、 モノ、 ジ又はトリ （C n—8アル キル） ウレイド基、 モノ、 ジ又はトリ 〔ヒドロキシ （Cト 8アルキル） 〕 ウレイド 基、 C 2 9アシレアミノ基、 ァミノ （C 2_9ァシルァミノ） 基、 C 6— 10ァリールォキシ 基、 c6— 10ァリールチオ基、 c6_10ァリールスルフィニル基、 c6_1()ァリ一ルスルホ ニル基、 カルボキシ （C アルキル） 基、 カルポキシ （C ^アルコキシ） 基、 C 2_9アルコキシカルポニル アルキル） 基及び C 2— 9アルコキシカルポニル （C アルコキシ） 基
〔置換基群
ハロゲン原子、 τΚ酸基、 チオール基、 アミノ基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 ゥレイド基及びスルフイナモイル基 〔置換基群ァ〕
下記置換基群 δから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよく、或 いは下記置換基群 εから選択される基を 1個有していてもよい下記置換基群： アルキル基、 アルコキシ基、 C Mアルキルチオ基、 アルキルスルフ ィニル基、 C卜 8アルキルスルホニル基、 C2_9アルコキシカルポニル基、 モノ又は ジ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ （Cwアルキル） 力ルバモイル基、 モ ノ又はジ （C アルキル） 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ （Cト 8アルキル） スルファモイル基、 アルキルスルフィニルァミノ基、 C!-sアルキルスルホ二 ルァミノ基、 モノ、 ジ又はトリ （C Hアルキル） ウレイド基、 モノ又はジ （C アルキル） スルフイナモイル基、 C2— 9ァシル基、 C2_9ァシルォキシ基、 C2_9ァシ ルァミノ基、 C3_8シクロアルキル基、 C2_7環状アミノ基、 C4— 5環状アミノー C (= 〇） 一、 C 6— 10ァリ—リレ基、 C 6_10ァリ一レオキシ基、 C 6— 10アリー^/チォ基、 c6_10 ァリ一ルスルフィエル基、 C6_10ァリールスルホニル基、 〇6ー10ァリール （C卜 8ァ ルキル） 基、 。6_10ァリール (C卜 8アルコキシ） 基、 C6—10ァリ一ル （C卜 8アルキ ルチオ） 基及び c2_9ヘテロァリール基
〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 モノ又はジ （C卜 8アルキル） ァ ミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C^アルキル） 〕 アミノ基、 カルポキシ基、 C 2_9アルコキシカルボ二ル基、 C !_8アルコキシ基及び Cト8アルキルチオ基 〔置換基群 ε〕
アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 C 2— 9アルコキシカル ボニルォキシ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 スルフイナモイル基、 ウレ ィド基、 モノ又はジ （C アルキル） カルパモイル基、 モノ又はジ （ — 8アルキ ル） 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C卜 8アルキル） 〕 力ルバ モイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ〔 い 8アルコキシ (C!—8アルキル）〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ〔C アルコキシ (C^アルキル)〕 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ〔ァミノ (C 8アルキル） 〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔ァミノ (c 8アルキル) 〕 力ルバ モイルォキシ基、 モノ又はジ 〔力ルバモイル (C卜 8アルキル)〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔力ルバモイル (Ci_8アルキル) 〕 力ルバモイルォキシ基、 。卜8アル コキシ （C!— 8アルキル） ォキシカルボニルォキシ基、 モノ又はジ (Cj— 8アルキル) スルファモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (C!— 8アルキル) 〕 スルファモイル 基、 モノ又はジ [C— 8アルコキシ アルキル） 〕 スルファモイル基、 モノ又 はジ （CMアルキル） スルフイナモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアル キル） 〕 スルフイナモイル基、 モノ又はジ 〔(：ト8アルコキシ （C^— 8アルキル） 〕 スルフイナモイル基、 C !_8アルキルスルフィニルァミノ基、 アルキルスルホ ニルァミノ基、 モノ、 ジ又はトリ （C^sアルキル） ウレイド基、 モノ、 ジ又はト リ 〔ヒドロキシ （C卜 8アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ、 ジ又はトリ アルコ キシ（C卜 8アルキル）〕 ゥレイド基、モノ、 ジ又はトリ 〔ァミノ （C 8アルキル）〕 ウレイド基、 モノ又はジ 〔力ルバモイル （C^アルキル） 〕 ウレイド基、 C2_7環 状アミノー C (=0) ―、 C 2-9ァシル基及び C2— 9ァシルアミノ基
[ 2 ] 糖残基上の 3 '位の水酸基が 4 '位の置換基に対してトランス側に位置 し、 Rが Aに対してトランス側に位置されている、下記一般式（I a)で表される、 前記 [ 1 ]記載の 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、 或いはそれらのプロドラッグ
Figure imgf000012_0001
[3] Aが る、 下記一般式 (l ) で表される、 前記 [2]記載の 5' —修飾ヌクレオシド誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ
Figure imgf000013_0001
[4] Rが水酸基であり； Xがー OCH2—、 — C (=0) 〇CH2—又は一〇 C (=0) OCH2—であり ； Yが単結合であり ； Ζがメチレン基又は単結合であ り； Ar1がフエ二レン基であり； Ar2が置換基群 ]3及び τから選択される異種又 は同種の基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である、 前記 [3] 記載の 5' —修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプ ロドラッグ；
[5] 置換基群 )3がハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基及び力ルバモイル基であ り；置換基群ァがハロゲン原子、水酸基及びアミノ基から選択される異種又は同種 の基を 1〜 3個有していてもよい、 C!— 8アルキル基、 アルコキシ基、 ァ ルキルチオ基、及びモノ又はジ（C^アルキル）カルパモイル基である、前記 [4] 記載の 5， 一修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いは それらのプロドラッグ；
[6] 前記 [1：] 〜 [5] の何れかに記載の 5' —修飾ヌクレオシド誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを活性成分として 含有する医薬組成物；
[7] 活性成分として、 コルヒチン、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド、 尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬および尿酸ォキシダ一ゼの群か ら選ばれる少なくとも 1種の薬剤を組み合せてなる、前記 [ 6 ]記載の医薬組成物；
[8] 非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、 ナプロキセン、 フェンブフ ェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブまた はテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フ エブキソスタツトまたは Y— 700であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブコ ロームまたはべンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、 ク ェン酸カリウムまたはクェン酸ナトリウムである、 前記 [7] 記載の医薬組成物；
[9] 活性成分として、 コルヒチン、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド、 尿酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬および尿酸ォキシダーゼの群か ら選ばれる少なくとも 1種の薬剤を更に含有することを特徴とする、 前記 [6]記 載の医薬組成物；
[10] 非ステロイド性抗炎症薬がィンドメ夕シン、 ナプロキセン、 フェンブ フェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブま たはテノキシカムであり、 尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フエブキソス夕ットまたは Y— 700であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブ コロームまたはべンズブロマロンであり、 尿アル力リ化薬が炭酸水素ナトリゥム、 クェン酸力リゥムまたはクェン酸ナトリゥムである、前記 [ 9 ]記載の医薬組成物；
[11] 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用である、 前記 [6] 〜 [10] の何れかに記載の医薬組成物；
[12] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿 酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、 前記 [11]記載の医 薬組成物；
[13] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、 前記 [12]記載の医 薬組成物；
[14] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、 前記 [12]記 載の医薬組成物；
[15] 前記 [1] 〜 [5] の何れかに記載の 5' —修飾ヌクレオシド誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与す ることによる、 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法；
[16] 'コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、尿アル力リ化薬および尿酸ォキシダ一ゼの群から選ばれる少なく とも 1種を組合せて投与することによる、 前記 [15]記載の予防又は治療方法；
[17] 非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、 ナプロキセン、 フェンブ フェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブま たはテノキシカムであり、 尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フエブキソスタツトまたは Y— 700であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、 ブ コロームまたはべンズブロマロンであり、 尿アル力リ化薬が炭酸水素ナトリゥム、 クェン酸カリウムまたはクェン酸ナトリウムである、 前記 [16]記載の予防又は 治療方法；
[18] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿 酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記 [15；！〜 [17] のいずれか記載の予防又は治療方法；
[19] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、 前記 [18]記載の予 防又は治療方法；
[20] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、 前記 [18] 記 載の予防又は治療方法；
[21] 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するた めの、 前記 [1] 〜 [5] の何れかに記載の 5' —修飾ヌクレオシド誘導体または その薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[2.2] コルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、尿酸合成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、尿アル力リ化薬および尿酸ォキシダーゼの群から選ばれる少なく とも 1種を組合せた、 前記 [21] 記載の使用；
[23] 非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、 ナプロキセン、 フェンブ フェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブま たはテノキシカムであり、 尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フエブキソスタツトまたは Y— 700であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、 ブ コロームまたはべンズブロマロンであり、 尿アル力リ化薬が炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウムまたはクェン酸ナトリウムである、 前記 [22] 記載の使用；
[24] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿 酸性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、前記 [21]〜 [23] のいずれか記載の使用；
[25] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、 前記 [24]記載の使 用；
[26] 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、 前記 [24]記 載の使用；
[27] 前記 [1] 〜 [5] の何れかに記載の 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体 またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを含有すること を特徵とする血漿尿酸値調整剤；等に関するものである。
第一に、 本発明者らはヒト CNTの cDNAのクローニングを行い、 先ず、 ヒト 組織における CNTの分布パターンを解析したところ、 ヒト小腸においては、 CN T1はあまり発現しておらず、 CNT2が多量に発現していることを確認した。更 に、消化管の各部位における分布パターンについて解析を行った結果、 CNT1は 下部小腸の空腸および回腸に多く発現しており、 C N T 2は上部小腸の十二指腸で 最も発現量が多く、 次いで空腸で発現量が多いことを確認した。
本発明者らは、更に研究を進め、 CNT 2阻害活性を有する化合物を探索した結 果、ヒト C NT 2遺伝子導入 C〇 S 7細胞を用いた実験において、下記一般式 ( I ) で表される 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体が、アデノシン取り込み阻害活性を示す ことを確認した。 また、 プリンヌクレオシドの体内吸収に対する阻害活性は、 下記 試験例 8記載の方法に従い、 ラットを用いたプリン体負荷試験において、 ラットで の尿酸の最終代謝産物であるアラントィンを指標して、その尿中排泄量を測定して 評価することができる。或いは、当該阻害活性は、下記試験例 9記載の方法に従い、 ラットを用いたプリン体負荷試験において、 HPLC法により血漿尿酸値を測定し て評価することができる。 本発明の下記一般式 (I) で表される 5' —修飾ヌク レオシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ は、 C NT 2阻害活性を有しており、 プリンヌクレオシドの体内吸収を抑制するこ とから、血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用であることが 判った。
本発明の前記一般式 (I) で表されるィ匕合物において、 C!— 8アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 S e c—ブチル基、 t e r —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチ ル基、 t e r i—ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基等の炭素数 1 〜 8の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 C!— 8ァリレコキシ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソべ ンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r ί一ペンチルォキシ基、 へキシル ォキシ基、ヘプチルォキシ基、ォクチルォキシ基等の炭素数 1〜8の直鎖状または 枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 アルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェ チルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチ ォ基、 s e c—ブチリレチォ基、 t e r f—プチルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソべ ンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 t e r t一ペンチルチオ基、へキシルチオ基、 へプチルチオ基、ォクチルチオ基等の炭素数 1〜 8の直鎖状または枝分かれ状のァ ルキルチオ基をいう。 アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、ィソプロピルスルフィ二ル基等 の炭素数：！〜 8の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフィエル基をいう。 C アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の炭 素数 1〜 8の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。 アル キレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プ ロピレン基、 1 , 1ージメチルエチレン基等の炭素数 1〜8の直鎖状または枝分か れ状のアルキレン基をいう。 C2_4アルキレンとは、エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プロピレン基、 1 , 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 2〜4 の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 C2— 8ァルケ二レン基とは、 ピ 二レン基、プロべ二レン基等の炭素数 2〜 8の直鎖状または枝分かれ状のアルケニ レン基をいう。 ヒドロキシ（C!— 8アルキル）基とは、水酸基で置換された上記 アルキル基をいう。 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基とは、 7K酸基で置換された 上記 C!— 8アルコキシ基をいう。 ァミノ （C!— 8アルキル） 基とは、 2 _アミノエチ ル基等の、 ァミノ基で置換された上記 <3ト8アルキル基をいう。 ァミノ アル コキシ）基とは、 アミノメチルォキシ基、 2—アミノエチルォキシ基等の、 ァミノ 基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 力ルバモイル.（Cwアルキル） 基 とは、力ルバモイル基で置換された上記 C卜 8アルキル基をいう。力ルバモイル（C 卜8アルコキシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 C !— 8アルコキシ基をい う。 カルボキシ (C !-gアルキル) 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 ァ ルキル基をいう。 カルポキシ （C !—8アルコキシ） 基とは、 カルポキシ基で置換さ れた上記 アルコキシ基をいう。 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ （C卜 8アルキル） 基とは、 トリフロロメ チル基等の、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキル基を いう。 ハロ （C ^sアルコキシ） 基とは、 トリフロロメチルォキシ基等の、 任意の 上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルコキシ基をいう。
モノ又はジ （C アルキル） ァミノ基とは、 任意の上記 アルキル基でモノ 又はジ置換されたァミノ基をいう。 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C!— sアルキル） 〕 ァミノ基とは、 任意の上記ヒドロキシ 〔(：卜8アルキル〕 基でモノ又はジ置換され たァミノ基をいう。 モノ又はジ （C アルキル） 力ルバモイル基とは、 任意の上 記 C Mアルキル基でモノ又はジ置換された力ルバモイル基をいう。モノ又はジ（C ト 8アルキル） 力ルバモイルォキシ基とは、 任意の上記 アルキル基でモノ又は ジ置換されたカルパ、モイルォキシ基をいう。 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C wアル キル） 〕 力ルバモイル基とは、 任意の上記ヒドロキシ （C アルキル） 基でモノ 又はジ置換されたカルバモイル基をいう。 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C Mアルキ ル） 〕 力ルバモイルォキシ基とは、 任意の上記ヒドロキシ （C アルキル） 基で モノ又はジ置換された力ルバモイルォキシ基をいう。 モノ又はジ 〔ァミノ （C M アルキル） 〕 力ルバモイル基とは、 任意の上記アミノ （C卜 8アルキル） 基でモノ 又はジ置換された力ルバモイル基をいう。 モノ又はジ 〔ァミノ （C wアルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基とは、 任意の上記アミノ （C ^アルキル） 基でモノ又はジ 置換された力ルバモイルォキシ基をいう。 モノ又はジ 〔力ルバモイル (C】— 8アル キル） 〕 力ルバモイル基とは、 任意の上記力ルバモイル （C !— 8アルキル） 基でモ ノ又はジ置換された力ルバモイル基をいう。 モノ又はジ 〔力ルバモイル (Cト 8ァ ルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基とは、 任意の上記力ルバモイル （(：ト 8アルキル) 基でモノ又はジ置換された力ルバモイルォキシ基をいう。 モノ又はジ 〔〇卜 8アル コキシ （C】— 8アルキル） 〕 力ルバモイル基とは、 上記 C Hアルコキシ基を有する 上記 アルキル基で任意にモノ又はジ置換された力ルバモイル基をいう。 モノ 又はジ アルコキシ （C j_8アルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基とは、 上記 C アルコキシ基を有する上記 C !-sアルキル基で任意にモノ又はジ置換されたカル バモイルォキシ基をいう。 モノ又はジ （C Hアルキル） スルファモイル基とは、 任意の上記 C アルキル基でモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。 モ ノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 スルファモイル基とは、 任意の上記ヒ ドロキシ アルキル） 基でモノ又はジ置換されたスルファモイル基をいう。 モノ又はジ [C Mアルコキシ （C wアルキル） 〕 スルファモイル基とは、 ァ ルキル部分が上記 アルコキシ基で置換されている上記モノ又はジ （c 8アル キル） スルファモイル基をいう。 C卜 8アルキルスルフィニルァミノ基とは、 上記
C Mアルキルスルフィニル基で置換されたァミノ基をいう。 アルキルスルホ ニルァミノ基とは、 上記 Cト8アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。 モノ又はジ （C ^ 8アルキル） スルフイナモイル基とは、 任意の上記 C Mアルキル 基でモノ又はジ置換されたスルフイナモイル基をいう。モノ又はジ〔ヒドロキシ（C ト 8アルキル） 〕 スルフイナモイル基とは、 任意の上記ヒドロキシ （(：ト 8アルキル） 基でモノ又はジ置換されたスルフイナモイル基をいう。 モノ又はジ 〔(：卜 8アルコ キシ （C^アルキル） 〕 スルフイナモイル基とは、 アルキル部分が上記 アルコキシ基で置換されている上記モノ又はジ （c^ 8アルキル） スルフイナモイ ル基をいう。モノ、 ジ又はトリ （C!-8アルキル） ゥレイド基とは、任意の上記 アルキル基でモノ、 ジ又はトリ N—置換されたウレイド基をいう。 モノ、 ジ又はト リ 〔ヒドロキシ（C卜 8アルキル）〕 ウレイド基とは、任意の上記ヒドロキシ（〇ト8 アルキル）基でモノ、 ジ又はトリ N—置換されたウレイド基をいう。 モノ、 ジ又は トリ 〔ァミノ （C 8アルキル） 〕 ウレイド基とは、 任意の上記アミノ （C卜 8アル キル）基でモノ、 ジ又はトリ N—置換されたウレイド基をいう。 モノ、 ジ又はトリ 〔カルバモイル（C アルキル）〕 ゥレイド基とは、任意の上記力ルバモイル（C 卜 8アルキル） 基でモノ、 ジ又はトリ N—置換されたウレイド基をいう。 モノ、 ジ 又はトリ 〔(：ト8アルコキシ （Cト 8アルキル） 〕 ウレイド基とは、 Cト 8アルキル部 分が上記 アルコキシ基で置換されている上記モノ、 ジ又はトリ （C卜 8アルキ ル） ウレイド基をいう。
c2_9ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル 基、 バレリル基、 ピバロイル基、 へキサノィル基、 ベンゾィル基等の炭素数 2〜 9 の直鎖状、 枝分かれ状又は環状のァシル基をいう。 C2_9ァシルォキシ基とは、 上 記 C2— 9ァシル基で置換された水酸基をいう。 C2— 9ァシルァミノ基とは、 上記 C2_9 ァシル基で置換されたァミノ基をいう。 ァミノ （C2— 9ァシルァミノ） 基とは、 2 —アミノアセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、ァミノ基で置 換された上記 C2_9ァシルァミノ基をいう。 C 2— 9アルコキシカルポニル基とは、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシカルポニル基、 イソプロ ポキシカルポニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブチルォキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルポニル基、 t e r 一ブトキシカルポニル基、ペンチルォキシ カルポニル基、イソペンチルォキシカルポニル基、ネオペンチルォキシカルポニル 基、 e r —ペンチルォキシカルポニル基、へキシルォキシ力ルポニル基等の炭 素数 2〜 9の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ力ルポニル基をいう。 C2_9ァ ルコキシカルポニル （C^ 8アルキル） 基とは、 上記 C2— 9アルコキシカルボニル基 で置換された上記 アルキル基をいう。 C2_9アルコキシカルポニル （C アル コキシ） 基とは、 上記 C2_9アルコキシカルボニル基で置換された上記 アルコ キシ基をいう。 C2— 9アルコキシカルポニルォキシ基とは、 上記 C2_9アルコキシ力 ルポニル基で置換された水酸基をいう。 C— 8アルコキシ （C !— 8アルキル） ォキシ カルボニルォキシ基とは、 上記 アルコキシ基で置換された上記 c2_9アルコキ シカルポ二ルォキシ基をいう。
c3— 8シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基またはシクロォクチル基をいう。 C 6—10ァリール基、 或いは C6_10ァリールォキシ基、 （：6—10ァリールチオ基、 C6— 10ァ リ一ルスルフィニル基及び C6— 10ァリ一ルスルホニル基における C6— 10ァリ一ルと は、フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 <36-10ァリール アルキル） 基とは、 ベンジル基、 フエニルェチル基、 ナフチ ルメチル基、 ナフチルェチル基等の、 上記 C6_10ァリール基で置換された上記 アルキル基をいう。 c6一 10ァリール（ — 8アルコキシ）基とは、ベンジルォキシ基、 フエニルェチルォキシ基、ナフチルメチルォキシ基、ナフチルェチルォキシ基等の、 上記 C6_10ァリ一ル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 C6_107リール (C—sアルキルチオ） 基とは、 ベンジルチオ基、 フエ二ルェチルチオ基、 ナフチ ルメチルチオ基、 ナフチルェチルチオ基等の、 上記 c6_10ァリール基で置換された 上記 C アルキルチオ基をいう。 C 2— 9ヘテロァリ一ル基とは、 チアゾ一ル、 ォキ サゾール、イソチアゾ一ル、イソォキサゾール、 ピリジン、ピリミジン、ピラジン、 ピリダジン、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ォキサ ジァゾール、 チォジァゾ一ル、 トリァゾ一ル、 テトラゾ一ル、 フラザン等から派生 される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1 〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環基、又はィンドー ル、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベン ゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイソォキサゾール、 ベンゾイソチアゾ ール、ィンダゾ一ル、ベンゾィミダゾール、キノリン、ィソキノリン、フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シノリン、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン 等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテ 口原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳 香族へテロ環基をいう。 C2_7環状アミノ基又は C2_7環状ァミノとは、 アジリジノ 基、 ァゼチジノ基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1一ピロリジニル基、 ピぺ リジノ基、 1—ピペラジニル基、 1—ピロリル基等の、 酸素原子、 硫黄原子及び窒 素原子から選択されるへテロ原子を結合部位の窒素原子以外の環内に含んでいて もよい 3〜 8員環の環状アミノ基をいう。
C3_8シクロアルキル環とは、 シクロプロパン環、 シクロブタン環、 シクロペン タン環、 シクロへキサン環、 シクロヘプタン環またはシクロオクタン環をいう。 C 6_10ァリール環とは、 ベンゼン環、 ナフ夕レン環等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環 をいい、 C6—10ァリール環から派生する二価の基とは、 例えば、 フエ二レン基、 ナ フチレン基等を挙げることができる。 C2_9ヘテロァリール環とは、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラ ジン、 ピリダジン、 ピロール、 フラン、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァゾール、 トリァゾール、 フラザン等の、 酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 3個結合部位以外 の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環、 又はインドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベン ゾチアゾール、 ベンゾイソォキサゾール、 ベンゾイソチアゾール、 インダゾ一ル、 ベンゾイミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シノリン、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等の、 酸素原子、 硫 黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外 の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環をいう。
本発明の前記一般式 ( I )で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
例えば、 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、
方法 1 ) アデニン、 グァニン、 ヒポキサンチン、 4ーヒドロキシ一 1 —ピラゾ口 〔3， 4一 d〕 ピリミジン又は 4， 6—ジヒドロキシー I ff—ピラゾ口 〔3， 4 - d〕 ピリミジンを一般式
Figure imgf000022_0001
(式中の R1は水酸基の保護基であり； R2は水素原子又は保護基を有する水酸基で あり； A r 1Aは水酸基及び Z又はアミノ基を有する場合は必要に応じて保護基を有 する前記 A r 1であり ； A r 2Aは水酸基及び Z又はアミノ基を有する場合は必要に 応じて保護基を有する前記 A r 2であり； X、 Y及び Zは前記と同じ意味をもつ。 ) で表される五炭糖誘導体を用いて、 N, 0—ビス （トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 トリメチルシリルトリフラート及びモレキュラシ一ブスの存在下、或いは T — ョ—ドサクシイミド、 トリフロロメタンスルホン酸及びモレキュラシ一ブスの存在 下、 必要に応じて、 ァセトニトリル、 ジクロロメタン、 トルエン又はそれらの混合 溶媒を添加して、 0°C〜還流温度で 30分間〜 2日間グリコシル化を行うか；或い は
方法 2) ゥラシル又はジー O—トリメチルシリルゥラシルを、 前記一般式 (I I) で表される五炭糖誘導体を用いて、 塩化すず (IV) の存在下、 必要に応じて、 ァ セトニトリル、 ジクロロメタン又はそれらの混合溶媒を添加して、 一 20°C〜還流 温度で 30分間〜 2日間グリコシルイ匕を行った後、
必要に応じて保護基を除去することにより製造することができる。
また、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Xが—〇C (=〇） 〇 CH2—である化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000023_0001
(式中の Lは塩素原子、 臭素原子等の脱離基であり ； A、 R、 RK R Y、 Z、 Ar Ar1A、 A r 2及び A r2Aは前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 1
前記一般式 (I I I) で表される化合物を前記一般式 (IV) で表されるハロ炭 酸エステルを用いて、不活性溶媒中、 4—ジメチルァミノピリジン、ピリジン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下にカルポネ 一ト化することにより前記一般式 (V)で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1， 2 ージメトキシェタン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 それらの 混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0〜6 0 Cであり、反応時間は 使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間であ る。
工程 2
前記一般式 ( I I I )で表される化合物をクロロギ酸 4一二トロフエニルと、不 活性溶媒中、 4ージメチルァミノピリジン、 ピリジン、 N, T —ジイソプロピルェ チルァミン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下に反応させることにより前記一般 式 （V I ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、それらの混合溶媒などを挙げること ができ、 反応温度は通常 0 〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 3
前記一般式 (V I ) で表される化合物を前記一般式 (V I I ) で表されるアルコ ールを用いて、不活性溶媒中、 水素ィ匕ナトリウム、 力、）ゥム t e r —ブトキシド 等の塩基の存在下に力ルポネート化することにより、 前記一般式 (V)で表される 化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 1 , 4—ジォ キサン、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 Ν, V—ジメチルホル ムアミド、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反 応温度は通常 0〜 6 0 °Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度な どにより異なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 4
前記一般式 (V) で表される化合物を、 保護基の種類に応じて常法に従い適宜保 護基を除去することにより実施することができる。 例えば、
方法 1 )水酸基の保護基がァセチル基ゃベンゾィル基である場合は、水、 アルコー ル又は含水アルコール中、 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキ シド又はアンモニアを用いて脱保護化するか；或いは
方法 2)水酸基の保護基がイソプロピリデン基、 シク口ペンチリデン基ゃシク口へ キシリデン基である場合は、 必要に応じて水を添加し、 ギ酸、 酢酸、 トリフロロ酢 酸、 トシル酸、 塩酸又は硫酸を用いて脱保護化することにより、
本発明の前記一般式 (I c) で表される化合物を製造することができる。反応温度 は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度など により異なるが、 通常 30分間〜 7日間である。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Xが— NHC (=0) OCH 2—である化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000025_0001
(VIII)
Figure imgf000025_0002
(式中の R4はメチル基、 ェチル基、 フエニル基、 4一二トロフエニル基、 2, 4 ージニトロフエニル基、 2, 4—ジクロロフェニル基、 コハク酸イミド基等の脱離 基であり； A、 R、 R1, R2、 Y、 Z、 Ar A r 1Α、' A r 2及び A r 2Aは前記と同 じ意味をもつ。 ）
工程 5
前記一般式（VI I I) で表される化合物を前記一般式 (IX) で表される第 1 級ァミンを用いて、不活性溶媒中、カルバメ一ト化することにより、前記一般式（X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 , 6792
24 V—ジメチルホルムアミド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1， 4ージォ キサン、 ジクロロメタン、 ジメチルスルホキシド、 それらの混合溶媒などを挙げる ことができ、反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 5日間である。
工程 6
前記一般式（X)で表される化合物を前記工程 4と同様にして脱保護化すること により、 本発明の前記一般式 (I d) で表される化合物を製造することができる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Xが— C (=0) OCH2— である化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
工程 7
Figure imgf000026_0001
(式中の A、 L、 R、 R\ R2、 Y、 Z、 A r1及び A r 2は前記と同じ意味をもつ。 ) 工程 7
前記一般式 (I I I) で表される化合物を前記一般式 (XI) で表される力ルポ ン酸を用いて、不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジメチルァゾジ カルポキシレート、 ジベンジルァゾジカルポキシレート、 ジイソプロピルァゾジ力 ルポキシレート、 ビス （2， 2, 2—トリクロロェチル) ァゾジカルポキシレート 等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下にエステル誘導体に変換する ことにより、 前記一般式 (XI I I) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 トルェ ン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 8
前記一般式（I I I) で表される化合物を前記一般式 (XI I) で表されるァシ ルノヽライドを用いて、 不活性溶媒中、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 ト リエチルァミン等の塩基の存在下に O—ァシル化することにより、前記一般式 (X I I I)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例 えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N, V—ジメ チルホルムアミド、 ジクロロメタン、 ピリジン、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができ、反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や 溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 9
前記一般式 (XI I I)で表される化合物を前記工程 4と同様にして脱保護化す ることにより、本発明の前記一般式 (I e)で表される化合物を製造することがで きる。
本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Xが— OCH2—であり、 Y が単結合であり、 A r1がフエ二レン基又はナフチレン基である化合物は、例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000027_0001
(式中の A r1Bはフエ二レン基又はナフチレン基であり ； A、 R、 R R2、 Z及 び A rzは前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 10
前記一般式 (I I I) で表される化合物を前記一般式 (X I V) で表されるァリ ールアルコールを用いて、 不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルポキシレート、 ジメ チルァゾジカルポキシレー卜、 ジベンジルァゾジカルポキシレ一ト、 ジイソプロピ ルァゾジカルボキシレー卜、 ビス （2, 2, 2—トリクロロェチル) ァゾジ力ルポ キシレート等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下に反応させること により、 前記一般式 (XV) で表される化合物を製造することができる。用いられ る溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミド、ベンゼン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 11
前記一般式 (XV)で表される化合物を前記工程 4と同様にして脱保護化するこ とにより、本発明の前記一般式（I f)で表される化合物を製造することができる。 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 Xがー NHC (=〇） 一であ る化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000028_0001
(式中の A、 R、 RK R2、 Y、 Z、 Ar1, Ar1A、 A r 2及び A r 2Aは前記と同じ 意味をもつ。 ） 工程 1 2
前記一般式 (XV I ) で表される化合物を前記一般式 ( I ) で表される第 1級 アミンを用いて、不活性溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロピ ルカルポジイミド、 N -ェチル— N， 一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジ イミド、 力ルポ二ルジィミダゾール、 ベンゾトリァゾールー 1一ィルトリス （ジメ チルァミノ）ホスホニゥムへキサフロロ.リン酸化物塩等の縮合剤の存在下、必要に 応じて、 N—ヒドロキシスクシィミド、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール又は 3 —ヒドロキシ一 4一ォキソ一 3 , 4—ジヒドロー 1， 2， 3—ベンゾトリアジンを 添加してアミド化することにより、前記一般式 (XV I I )で表される化合物を製 造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラ ヒドロフラン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 1， 4一ジォキ サン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異な るが、 通常 3 0分間〜 5日間である。
工程 1 3
前記一般式 (XV I I )で表される化合物を前記工程 4と同様にして脱保護化す ることにより、本発明の前記一般式 ( I g) で表される化合物を製造することがで さる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 Xがー〇C (=0) —である 化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000030_0001
(式中の A、 R、 R R2、 Z、 A r1B及び A r2は前記と同じ意味をもつ。 ） 工程 14
前記一般式 (XVI) で表される化合物を前記一般式 (VI I) で表されるアル コールを用いて、不活性溶媒中、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロピ ルカルポジイミド、 V—ェチル— iV' — （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ ィミド、 力ルポ二ルジィミダゾ一ル、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルトリス （ジメ チルァミノ）ホスホニゥムへキサフロロリン酸化物塩等の縮合剤の存在下、必要に 応じて、 V—ヒドロキシスクシイミド、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル又は 3 ーヒドロキシ一 4—ォキソ一 3， 4—ジヒドロー 1， 2， 3—ベンゾトリアジンを 添加してエステル化することにより、 前記一般式 (XV I I I) で表される化合物 を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 テ トラヒドロフラン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン、 1, 4—ジ ォキサン、 酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通 常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 30分間〜 5日間である。
工程 15
前記一般式 (XVI I I)で表される化合物を前記工程 4と同様にして脱保護化 することにより、本発明の前記一般式 (I h)で表される化合物を製造することが できる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (I I)で表される 化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製造 することができる。
また、 前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (V I I I ) で表される化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法など により製造することができ、 例えば、 下記の方法を例示することができる。
ェ ί呈 1 7 クロロギ酸フエ二ノレ. クロロギ酸 4一
二トロフエニル又は クロロギ酸 4一
Figure imgf000031_0001
クロ口フエ二ノレ
Figure imgf000031_0002
(式中の は水素原子、 塩素原子又はニトロ基である c )
工程 1 6
前記一般式 (X I X)で表される化合物をアジ化ナトリウムを用いて、不活性溶 媒中でアジド化することにより、 前記一般式 (XX) で表される化合物を製造する ことができる。用いられる溶媒としては、例えば、 N, —ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 メタノール、 ェタノ一ル、 2—プロパノール、 テトラヒド 口フラン、 酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通 常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 1時間〜 2日間である。
工程 1 7
前記一般式 (XX) で表される化合物をクロ口ギ酸フヱニル、 クロロギ酸 4—二 トロフエニル又はクロロギ酸 4一クロ口フエニルを用いて、不活性溶媒中、 4ージ メチルァミノピリジン、 ピリジン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン、 トリェ チルァミン等の塩基の存在下にカルボネート化することにより、前記一般式 (XX I )で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 N, V—ジメ チルホルムアミド、 ジクロロメタン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常 0〜 60°Cであり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度 などにより異なるが、 通常 1時間〜 3日間である。
工程 18
前記一般式 (XX I) で表される化合物を、
方法 1) メタノール、 エタノール、 2—プロパノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸 ェチル、 酢酸、 それらの混合溶媒などの不活性溶媒中、 パラジウム炭素粉末等のパ ラジウム系触媒を用いて、通常室温〜還流温度で通常 1時間〜 2日間接触還元する か；或いは
方法 2) テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 それらの混合溶媒などの不活性溶 媒中、 ヨウ化サマリウム （1 1) 、 ヨウ化ナトリウム Z塩化鉄 （1 1 1) 、 サマリ ゥム /塩化ニッケル（I I) 又は鉄 Z塩化ニッケル （I I) を用いて、 通常室温〜 還流温度で通常 1時間〜 2日間還元することにより、
前記一般式 (Vi l l a) で表される化合物を製造することができる。
更に、 本発明の前記一般式 (l b) で表される化合物の内、 Rが水酸基であり； Xが— OCH2—であり ； Yが単結合であり ； Zが単結合又はメチレン基であり；
Ar1がフエ二レン基であり； A r2が上記置換基群 0及び から選択される異種又 は同種の基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である化合物は、例えば、以下 の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000033_0001
(式中の R3は水酸基の保護基であり； R6は水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは R6同士が結合し低級アルキレン基を形成し； R7〜R9は独立して水素原子 又は上記置換基群 i3及びァから選択される基であり ； E1はハロゲン原子又はトリ フロロメタンスルホニルォキシ基であり； Z 1は単結合又はメチレン基であり； R1 は前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 1 9
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を前記一般式 (XX I I I ) で表され るフエノール誘導体を用いて、 不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルポキシレート、 ジメチルァゾジカルポキシレート、ジベンジルァゾジカルポキシレート、 ジイソプ 口ピルァゾジカルポキシレート、 ビス （2， 2 , 2—トリクロロェチル） ァゾジ力 ルポキシレート等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下に反応させる ことにより、 前記一般式 (XX I V) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 トルェ ン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができ、反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。 工程 2 0
前記一般式 (XX I V) で表される化合物を、 前記一般式 (XXV) で表される 化合物と、不活性溶媒中、テ卜ラキス (トリフエニルホスフィン）パラジウム（0 )、 酢酸パラジウム（I I )等のパラジウム触媒や炭酸セシウム、 ナトリウム e r ί 一ブトキシド等の塩基の存在下、テトラプチルアンモニゥムブロミド等の相間移動 触媒の存在下又は非存在下に縮合させ、必要に応じ脱保護をすることにより、本発 明の前記一般式 ( I i ) で表されるィ匕合物を製造することができる。用いられる溶 媒としては、 例えば、 N, —ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン、 1 , 2—ジメトキシェタン、 トルエン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 1
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I ) で表される フエノール誘導体を用いて、不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルポキシレート、 ジ メチルァゾジカルポキシレ一ト、 ジベンジルァゾジカルポキシレ一卜、 ジイソプロ ピルァゾジカルボキシレート、 ビス （2 , 2 , 2—トリクロ口ェチル） ァゾジカル ポキシレ一ト等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下に反応させ、必要 に応じ脱保護をすることにより、 本発明の前記一般式 ( I i )で表される化合物を 製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テト ラヒドロフラン、 トルエン、 N, —ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 それらの 混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常一 7 8 °C〜還流温度であ り、反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、通常 3 0 分〜 1日間である。
本発明の前記一般式 ( I b) で表される化合物の内、 Rが水酸基であり； Xがー C (=〇） 〇CH2—であり ； Yが単結合であり ； Zが単結合又はメチレン基であ り； A r 1がフエ二レン基であり； A r 2が上記置換基群 及びァから選択される異 種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である化合物は、 例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000035_0001
(式中の E2はハロゲン原子又はトリフロロメタンスルホニルォキシ基であり； R R3、 R6〜R9、 及び Z 1は前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 2 2
前記一般式（XX I I ) で表される化合物を前記一般式 (XXV I I ) で表され るカルボン酸誘導体を用いて、 不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルポキシレ一ト、 ジメチルァゾジカルポキシレート、 ジベンジルァゾジカルポキシレート、 ジイソプ 口ピルァゾジカルポキシレート、 ビス （2， 2 , 2—トリクロロェチル） ァゾジ力 ルポキシレート等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下に反応させる ことにより、 前記一般式 (XXV I I I )で表される化合物を製造することができ る。用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ト ルェン、 N, V—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 それらの混合溶媒などを挙げ ることができ、反応温度は通常一 7 8で〜還流温度であり、反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
工程 2 3
前記一般式 (XXV I I I ) で表される化合物を、 前記一般式 (XXV) で表さ れる化合物と、 不活性溶媒中、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム ( 0 )、 酢酸パラジウム （I I ) 等のパラジウム触媒や炭酸セシウム、 ナトリウム t e r ί一ブトキシド等の塩基の存在下、テトラプチルァンモニゥムブ口ミド等の . 相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させ、必要に応じ脱保護をすることによ り、 本発明の前記一般式 ( I j ) で表される化合物を製造することができる。 用い られる溶媒としては、 例えば、 N, Λ"—ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラ ン、 1， 2—ジメトキシェタン、 トルエン、 それらの混合溶媒などを挙げることが できる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質 や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 2 4
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を前記一般式 (XX I X) で表される カルボン酸誘導体を用いて、不活性溶媒中、 ジェチルァゾジカルボキシレ一ト、 ジ メチルァゾジカルポキシレート、 ジベンジルァゾジカルポキシレート、ジイソプロ ピルァゾジカルポキシレート、 ビス （ 2 , 2 , 2—トリクロロェチル） ァゾジカル ポキシレ一ト等の光延試薬及びトリフエニルホスフィンの存在下に反応させ、必要 に応じ脱保護をすることにより、本発明の前記一般式（ I j ) で表される化合物を 製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 ジクロロメタン、 テト ラヒドロフラン、 トルエン、 N, iV—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン、 それらの 混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0 分〜 1日間である。
本発明の前記一般式 ( I b ) で表される化合物の内、 Rが水酸基であり； Xがー O C (=〇） O C H2—であり； Yが単結合であり； Zが単結合又はメチレン基で あり； A r 1がフエ二レン基であり； A r 2が上記置換基群 jS及びァから選択される 異種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である化合物は、例えば、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000037_0001
(式中の R R3、 R7〜R9、 及び Z 1は前記と同じ意味をもつ。 ）
工程 2 5
前記一般式 (XX I I ) で表される化合物を前記一般式 (XXX) で表される化 合物を用いて、 不活性溶媒中、 4ージメチルァミノピリジン、 N, Λ—ジイソプロ ピルェチルァミン等の塩基の存在下に反応させ、必要に応じ脱保護をすることによ り、 前記一般式 ( I k) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶 媒としては、 例えばァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 N, —ジメチルホル ムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより 異なるが、 通常 3 0分〜 1日間である。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (XXV I )で表さ れる化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより 製造することができ、 例えば、 下記の方法を例示することができる。 (Z1が単結合
Figure imgf000038_0001
(XXXIV)
(式中の R10は水酸基の保護基であり； E3はハロゲン原子又はトリフロロメタン スルホニルォキシ基であり ； E4は MgC 1、 Mg l、 Zn l、 ZnBr、 ZnC 1又はリチウム原子であり ； R6〜R9、 及び Z1は前記と同じ意味をもつ。 ) 工程 26
前記一般式 (XXXI) で表される化合物を、 前記一般式 (XXXI I) で表さ れる化合物と、 不活性溶媒中、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(0)、 酢酸パラジウム （I I) 等のパラジウム触媒や炭酸セシウム、 ナトリウム t e r —ブトキシド等の塩基の存在下、テトラプチルアンモニゥムブロミド等の 相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させ、必要に応じ脱保護をすることによ り、 Ζ1が単結合である前記一般式 (XXVI) で表される化合物を製造すること ができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 Ν, iV—ジメチルァセトアミド、 テ トラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 トルエン、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。 工程 27
前記一般式 (XXXI I I) で表される化合物と前記一般式 (XXXIV) で表 される金属試薬を、不活性溶媒中で反応させることにより、前記一般式 (XXXV) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 テ トラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ る。 反応温度は通常一 7 8 °C〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 2 8
前記一般式 (XXXV) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在 下または非存在下、パラジウム炭素末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下 接触還元し、或いは無溶媒又は不活性溶媒中、 トリフロロ酢酸、 トリフロロホウ素 ジェチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、 トリエチルシラン等の還元剤を用い て還元し、 必要に応じて水酸基の保護基を常法に従い除去することにより、 Z 1が メチレン基である前記一般式 (XXV I )で表される化合物を製造することができ る。 接触還元反応において用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 ェタノ ール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 それらの混合溶媒などを挙げるこ とができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する 原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。また、 トリェチルシラン等の還元剤を用いた還元反応において用いられる溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。 水酸基の保護基の除去は、常法に従い種々の方法にて実施でき、その保護基がベン ジル基である場合、 例えば、 トリフロロ酢酸及びジメチルスルフイドの水溶液中、 通常 0 °C〜還流温度で 3 0分間〜 1日間反応させることにより実施できる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (XX I X)で表さ れる化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより 製造することができ、 例えば、 下記の方法を例示することができる。 (Z1が単結合
Figure imgf000040_0001
(XXXVII)
(式中の R11はカルポキシ基の保護基であり ； E5は MgC 1、 Mg I、 Zn I、 ZnB r、 ZnC 1又はリチウム原子であり； E3、 R6〜R9、 及び Z1は前記と同 じ意味をもつ。 ）
工程 29
前記一般式 (XXXI) で表される化合物を、 前記一般式 (XXXVI) で表さ れる化合物と、 不活性溶媒中、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(0)、 酢酸パラジウム （I I) 等のパラジウム触媒や炭酸セシウム、 ナトリウム t e r 一ブトキシド等の塩基の存在下、テトラプチルアンモニゥムブロミド等の 相間移動触媒の存在下又は非存在下に縮合させ、必要に応じ脱保護をすることによ り、 Ζ1が単結合である前記一般式 (XXIX) で表される化合物を製造すること ができる。用いられる溶媒としては、 例えば、 Ν, i —ジメチルァセトアミド、 テ トラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 トルエン、 それらの混合溶媒など を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使 用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。 工程 30
前記一般式 (XXX I I I) で表される化合物と前記一般式 (XXXV I I) で 表される金属試薬を、不活性溶媒中で反応させることにより、 前記一般式 (XXX V I I I ) で表される化合物を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げる ことができる。反応温度は通常— 7 8 〜室温であり、反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 3 1
前記一般式 (XXXV I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸 の存在下または非存在下、パラジウム炭素末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰 囲気下接触還元し、或いは無溶媒又は不活性溶媒中、 トリフロロ酢酸、 トリフロロ ホウ素ジェチルエーテル錯体等のルイス酸の存在下、 トリェチルシラン等の還元剤 を用いて還元し、必要に応じてカルボキシ基の保護基を常法に従い除去することに より、 Z 1がメチレン基である前記一般式 (XX I X) で表される化合物を製造す ることができる。接触還元反応において用いられる溶媒としては、例えば、 メ夕ノ —ル、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 それちの混合溶媒な どを挙げることができる。その反応温度は通常— 7 8 °C〜還流温度であり、反応時 間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間 である。 また、 トリェチルシラン等の還元剤を用いた還元反応において用いられる 溶媒としては、 例えば、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 それら の混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分〜 1日間である。水酸基の保護基の除去は、 常法に従い種々の方法にて実施でき、 そ の保護基がベンジル基である場合、例えば、 トリフロロ酢酸及びジメチルスルフィ ドの水溶液中、通常 0で〜還流温度で 3 0分間〜 1日間反応させることにより実施 できる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式 (XXX)で表され る化合物は、市販品を購入するか、公知の方法やそれに準拠した方法などにより製 造することができ、 例えば、 下記の方法を例示することができる。
Figure imgf000042_0001
(式中の R7〜R9、 及び Z 1は前記と同じ意味をもつ。 ）
丄禾王 3 Δ
前記一般式 (XXV I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 トリホスゲン、 ホ スゲン等のクロ口ホルミル化試薬と反応させることにより、 前記一般式 (XXX) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 ジ クロロメタン、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 N, V—ジメチルホルムァ ミド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常一 7 8 °C〜 還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なる が、 通常 3 0分〜 1日間である。
上記製造方法において、 水酸基の保護基としては、 メトキシベンジル基、 ベンジ ル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r t - プチルジメチルシリル基、 t e r t -プチルジフエニルシリル基、ァリル基等の他、 2つの水酸基が隣接する場合は、 イソプロピリデン基、 シクロペンチリデン基、 シ クロへキシリデン基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護 基を用いることができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体は、 常法に より、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン 酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 安息香酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン 酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 N— メチル一D—ダルカミン、 N, N, ―ジベンジルェチレンジァミン、 2—アミノエ タノ一ル、 トリス (ヒドロキシメチル) ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有 機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体又はその薬 理学的に許容される塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との 溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体の内、 不飽 和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス ( Z) 体の化合物及び トランス （ ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を 使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体の内、糖残 基部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体である、 配 置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学 異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。また、 糖残基における水酸基の立体配置は、 R配置、 S配置の他、 その混合物でも構わな い。糖残基における個々の立体異性体は、例えば、相当する糖残基又はその誘導体 を用いて常法に従い製造することができる。
本発明の前記一般式 ( I )で表される 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体には種々の 互変異性体が存在するが、 本発明の化合物にはそれらの互変異性体も含まれる。 更に、 本発明においては、 前記一般式 ( I ) で表される化合物の各種プロドラッ グも用いることができる。 プロドラッグとは、薬理学的に許容できる通常プロドラ ッグにおいて使用される基で親化合物を修飾した化合物をいい、例えば、安定性や 持続性の改善等の特性が付与され、腸管内等で親化合物に変換されて効果を発現す ることが期待できる。本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のプロドラッグ は、 相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、前記一 般式 ( I ) で表される化合物における水酸基、 アミノ基、 その他プロドラッグ化の 可能な基から選択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成 する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造す ることができる （「月刊薬事 医薬品適正使用のための臨床薬物動態」 ， 2 0 0 0 年 3月臨時増刊号， 第 4 2巻， 第 4号， p . 6 6 9 - 7 0 7 , 「新' ドラッグデリ バリーシステム」 , 株式会社シーエムシー発行， 2 0 0 0年 1月 3 1曰， p . 6 7 一 1 7 3参照）。水酸基ゃァミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基 としては、 例えば、 C2_9ァシル基、 C 8アルコキシ (C2一 9ァシル) 基、 C2一 9アル コキシカルポニル （C2_9ァシル） 基、 C2_9アルコキシカルボ二ル基、 。ト8アルコ キシ （C2_9アルコキシ力ルポニル） 基等を挙げることができる。 C j— 8アルコキシ (C2— 9ァシル） 基とは、 前記 アルコキシ基で置換された前記 C2— 9ァシル基を いい、 c2_9アルコキシカルポニル （c2— 9ァシル） 基とは、 前記 c2— 9アルコキシ力 ルポニル基で置換された前記 C2— 9ァシル基をいい、 C!— 8アルコキシ （C2_9アルコ キシカルポニル） 基とは、 前記 C!-sアルコキシ基で置換された前記 C2_9アルコキ シカルポニル基をいう。
本発明において、 血漿尿酸値異常に起因する疾患としては、 痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、高尿酸性腎症、急性尿酸性腎症などの疾患を挙げることができ、特には、 痛風、 高尿酸血症を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、その活性成分である前 記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれ らのプロドラッグの投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等 により魏決定されるが、例えば、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 1〜2 0 0 0 mgの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。
本発明の医薬組成物を実際の予防又は治療に用いる場合、用法に応じ、経口的或 いは非経口的に種々の剤型のものが使用されるが、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 ドライシロップ剤などの経口投与製剤が好ましい。
これらの医薬組成物は、通常の調剤学的手法に従い、その剤形に応じ適当な賦形 剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤などの医薬品添加物を β混合し、 常法に従い調剤す ることにより製造することができる。
例えば、 散剤は、 活性成分に必要に応じ、 適当な賦形剤、 滑沢剤などを加え、 よ く混和して散剤とする。 錠剤は、 活性成分に必要に応じ、 適当な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤などを加え、 常法に従い打錠して錠剤とし、 更に必要に応じ、 ¾g コーティングを施し、 フィルムコート錠、 糖衣錠、 腸溶性皮錠などにする。 カプセ ル剤は、 活性成分に必要に応じ、 適当な賦形剤、 滑沢剤などを加え、 よく混和した 後、或いは常法に従い顆粒又は細粒とした後、適当なカプセルに充填してカプセル 剤とする。 さらに、 このような経口投与製剤の場合は予防又は治療方法に応じて、 速放性あるいは徐放性製剤とすることもできる。
本発明の活性成分の他に、ヌクレオシド吸収を実質的に阻害しない、高尿酸血症 治療薬又は痛風治療薬を組み合せて使用することができる。本発明において使用で きる高尿酸血症治療薬としては、 例えば、 プロベネシド、 ブコローム、 ベンズブロ マロン等の尿酸排泄促進薬、 ァロプリノール、 ォキシプリノール、 フエブキソス夕 ット、 Y— 7 0 0等の尿酸合成阻害薬、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリゥム等の尿アル力リイ匕薬、ラスプリ力一ゼの尿酸ォキシダ一ゼ等を 挙げることができる。また痛風治療薬としてはコルヒチン、或いはィンドメ夕シン、 ナプロキセン、 フェンブフェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケ卜プロフ ェン、 エトリコキシブ、 テノキシカム等の非ステロイド性抗炎症薬、並びにステロ イド等を挙げることができる。本発明においては、 本発明の活性成分の他に、 少な くとも 1種のこれら薬剤と組み合せて使用することもできるが、少なくとも 1種の これら薬剤と組み合せてなる医薬組成物とは、本発明の活性成分と同時に配合した 単一の医薬組成物に限らず、本発明の活性成分を含有する医薬組成物とは別個に製 造した医薬組成物として同時に又は間隔をずらして併用する投与形態も含む。また、 本発明の活性成分以外の薬剤と組み合せて使用する場合、本発明の化合物の投与量 は、組み合せて使用する他の薬剤の投与量に応じて減量することができ、場合によ り、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることや、組み合せ て使用する他の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、 本発明はその内容に限定されるものではない。
(参考例 1)
3—べンジル安息香酸
ベンゾィル安息香酸 (1 g) のトリフロロ酢酸 (15mL) 溶液にトリェチルシ ラン （1. 77mL) を室温で加えた。 その混合物を室温で 24時間撹拌し、 次い で減圧下濃縮した。残渣をへキサンで洗浄した後、 ソニケ一シヨンした。析出物を ろ取し、 へキサンで洗浄した後、 60°Cで乾燥し固体 （0. 84 l g) を得た。 ^-NMR (DMS〇一d6) δ p pm：
4.02 (s, 2H), 7.17-7.33 (m, 5H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 12.93 (brs, 1H)
(参考例 2)
5' -O- (2—ビフエニル） 一 2， ， 3， —O—イソプロピリデンアデノシン
2， , 3， 一O—イソプロピリデンアデノシン （0. 15 g；) 、 2—ヒドロキシ ビフエ二ル （0. 108 g) 及びトリフエニルホスフィン （0. 166 g) のテト ラヒドロフラン混合液（2. 4mL) を 40°Cで 30分間撹拌した。次いで 40% ジィソプロピルァゾジカルポキシレート—トルエン溶液（0. 321 g)を滴下し、 混合物を 40°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒/酢酸ェチル）で分離 精製し黄色固体 （188mg) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm：
1.37 (s, 3H), 1.61 (s， 3H), 4.06-4.16 (m, 1H)， 4.33 (dd, 1H， J-2.6, 10.4Hz), 4.60 (dd, 1H, J=3.3, 6.2Hz), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.91 (dd, 1H, J=1.8， 6.2Hz) , 5.52 (brs, 2H), 6.07 (d, 1H, J=3.3Hz) , 6.92-6.96 (m, 1H)， 7.04-7.09 (m, 1H)， 7.20-7.36 (m, 7H), 7.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
(参考例 3)
3 _フエニル安息香酸
3—ブロモ安息香酸 (0. 5 g) 、 フエ二ルポロン酸 (0. 334g) 、 炭酸ナ トリウム （0. 527 g) 、 水 （2mL) 及びエタノール （12mL) の混合物に 6792
45 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0. 287 g) を室温で加え、 混 合物を 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで lmo 1ZL塩 酸 （3 OmL) を加え、 酢酸ェチル （7 OmL) で抽出した。 有機層を順次水 (3 OmL) と飽和食塩水 (3 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 Zジ クロロメタン：メタノール =25 ： 1) で分離精製し 3—フエニル安息香酸 (0. 480 g) を得た。
一 NMR (DMSO - d6) δ p pm：
7.37-7.45 (m, 1H), 7.46-7.66 (m, 3H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.89-7.98 (m, 2H), 8.16-8.21 (m, 1H), 13.07 (brs， 1H)
(実施例 1)
5' -O- (2—ビフエニル） アデノシン
5' (2—ビフエニル） 一 2， ， 3， 一O—イソプロピリデンアデノシン
(0. 184 g) に 70%ギ酸水溶液（4. OmL) を加え、 混合物を室温で 65 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピルシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒/ジクロロメタン：メタノール =15： 1) で分 離精製し白色固体 （0. 112 g) を得た。
- NMR (DMS〇— d6) δ ppm:
4.16-4.30 (m, 4H), 4. 9-4.57 (m, 1H), 5.35 (d， 1H, J =4.7Hz), 5.47 (d， 1H， J=6.1Hz), 5.89 (d, 1H， J=6.1Hz), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.11-7.17 (m， 1H),
7.20-7.36 (m, 5H), 7.37-7.42 (m, 2H)， 7:48-7.53 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.12 (s， 1H)
(実施例 2 ) - 5' -O- (3—ビフエニル) アデノシン
2， ， 3， —〇一^ Γソプロピリデンアデノシン （0. 15 g；) 、 3—ヒドロキシ ピフエ二ル （0. 108 g) 及びトリフエニルホスフィン （0. 166 g) のテ卜 ラヒドロフラン混合液 (2. 4mL) を 40°Cで 30分間撹拌した。次いで 40% ジイソプロピルァゾジカルポキシレート—トルエン溶液（0.321 g)を滴下し、 混合物を 40°Cで終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒 Z酢酸ェチル）で分離 精製し黄色固体 (0. 287 g) を得た。 その固体に 70%ギ酸水溶液 (2. 8m L) を加え、 混合物を室温で 65時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。残渣をァミノ プロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 Zジクロロメタン：メタ ノール =15 ： 1)で分離精製し白色固体 （0. 118g) を得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ ppm :
4.23-4.41 (m, 4H), 4.70-4.77 (m, 1H), 5.40 (d， 1H， J=5.3Hz), 5.58 (d, 1H, J=5.7Hz), 5.98 (d, 1H, J=5.4Hz), 6.94-7.00 (m, 1H), 7.20-7.33 (m， 4H), 7.34-7.49 (m, 4H), 7.62-7.68 (m, 2H)， 8.15 (s， 1H), 8.36 (s, 1H)
(実施例 3)
5， 一 O— （3—べンジルベンゾィル） アデノシン
2， , 3， 一O—イソプロピリデンアデノシン （0. 15 g) 、 3_ベンジル安 息香酸 （0. 134 g) 及びトリフエニルホスフィン （0. 166 g) のテトラヒ ドロフラン混合液 (2. 4mL) を 40 °Cで 1時間撹拌した。 次いで 40 %ジィソ プロピルァゾジカルボキシレ一トートルエン溶液 (0. 321 g) を滴下し、 混合 物を 40 °Cで 6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒/酢酸ェチル） で分離精製し白色固体 (0. 27 4g) を得た。 白色固体 （0. 264g) に 70%ギ酸水溶液 (3. 8mL) を加 え、混合物を室温で 1 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をァミノ プロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 Zジクロロメタン：メタ ノール =15 : 1) で分離精製し 5' 一 O— (3—べンジルベンゾィル） アデノシ ン （0. 168g) を得た。
]H-NMR (DMSO - d6) δ ppm:
4.02 (s， 2H), 4.18-4.24 (m， 1H)， 4.35-4. 2 (m， 1H)， 4.45 (dd, 1H， J=6.0, 12.0Hz), 4.57 (dd, 1H， J=3.6, 12.0Hz), 4.70-4.77 (m, 1H), 5.40 (d, 1H, J=5.9Hz), 5.58 (d, 1H, J=6.0Hz), 5.93 (d, 1H, J=4.7Hz) , 7.14-7.35 (m, 7H), 7.39-7.46 On, 1H), 7. 9-7.54 (m, 1H), 7.74-7.82 (m, 2H), 8.10 (s， 1H), 8.28 (s, 1H) (実施例 4)
5， 一 ( 一 (3—フエニルベンゾィル）アデノシン
実施例 3と同様の方法により標記化合物を製造した。
]H-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
4.22-4.29 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H, J=6.1, 11.9Hz), 4.64 (dd, 1H, J=3.7, 11.9Hz), 4.73-4.81 (m, 1H), 5.41 (d， 1H, J=5.6Hz), 5.58 (d, 1H, J=6.0Hz), 5.94 (d, 1H, J=5.0Hz), 7.26 (brs, 2H), 7.38-7.44 (m, 1H)， 7.46-7.54 (m， 2H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.06 (s, m), 8.16-8.20 (m, 1H), 8.30 (s, 1H)
(実施例 5)
N— (4一べンジルフエニル） アデノシン- 5， 一力ルポキサミド
2， ， 3， 一 < 一イソプロピリデンアデノシン一 5 ' 一力ルボン酸 (0. 100 g) (DN, —ジメチルホルムアミド (3mL)溶液に 4—ベンジルァ二リン（0. 038 g) と縮合剤 （i —シクロへキシルカルポジイミド、 N， —メチルポリスチ レン HL (200— 400メッシュ） 、 2%ジビニルベンゼン （1. 95mmo 1 Zg、 0. 212mg) ) を加えた。 混合物を室温で 60時間振とうした。 反応混 合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をァミノプロピルシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：メタノール） で分離精製し、 N— (4一べ ンジルフエニル） _2， ， 3， —O—イソプロピリデンアデノシン一 5' —力ルポ キサミド（0. 072 g)を得た。得られた V—（4一べンジルフエニル） — 2 ' , 3' — O—イソプロピリデンアデノシン— 5' —力ルポキサミド （0. 072 g) に水 （0. 5mL) と 88%ギ酸水溶液 (4mL) を加え、 混合物を室温で 65時 間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をォクタデシルカラムクロ マトグラフィー（溶出溶媒 Zメタノール：水 =1： 10→10： 1)で分離精製し、 N— (4一べンジルフエニル）アデノシン一 5， 一カルボキサミド （0. 015 g) を得た。
!H-NMR (DMSO - d6) δ p pm：
3.92 (s, 2H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H)， 4.61-4.69 (m, 1H), 5.62 OU sAVSさ f 6Svudfcl/さ s s卜 900
si
Figure imgf000050_0001
a)p6s HZnトi ¾ί ¾2l zu— - - o)))ng∞ H2qζ Hi o HissSJ -. - · - 3— （3—メトキシメトキシベンジル） 安息香酸
マグネシウム (1. 21 g) をテトラヒドロフラン (5 OmL) に懸濁し、 室温 にて 3— （メトキシメトキシ） ブロモベンゼン (10. 8 g) を滴下した後、 3時 間加熱還流した。 反応混合物を 3—ホルミル安息香酸ベンジル (12. 0 g) のテ トラヒドロフラン （5 OmL)溶液に滴下し、 18時間撹拌した。 反応混合物に塩 化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をエタノール（10 OmL)に溶解し、 触媒量の 10%パラジウム炭素末を加え、 水 素雰囲気下室温にて 6時間撹拌した。不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。得 られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（溶出溶媒/酢酸ェチ ル） することにより 3— （3—メトキシメトキシベンジル） 安息香酸 (8. 7 g) を得た。
!H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
3.47 (s， 3H), 4.01 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.75-6.95 (m， 3H), 7.15-7.50 (m, 3H), 7.90-8.00 (m, 2H)
(参考例 6)
3- (3—ヒドロキシベンジル） -N, —ジメチルベンズアミド
3— (3—メトキシメトキシベンジル） 安息香酸 (0. 22g)、 塩酸ジメチル ァミン （0. 07 g；)、 ジフエニルホスホリルアジド （0. 24mL) を N, N— ジメチルホルムアミド （5mL) に懸濁し、 室温撹拌下トリエチルァミン （0. 2 9mL) を加えた。室温にて 18時間撹拌した後、 反応混合物に lmo 1 /L塩酸 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をメタノール（5mL) に溶 解した。 得られたメタノール溶液に濃硫酸 (0. 5mL) を加え、 60°Cにて 3時 間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一にて精製（溶出溶媒 Z酢酸ェチル）することにより 3— （3—ヒドロキシベンジ 6792
50 ル） —N, 一ジメチルペンズアミド （0. 2 g) を得た。
!H-NMR (DMSO - d6) δ ppm：
2.94 (s, 3H), 3.09 (s， 3H), 3.90 (s, 2H), 5.74 (s， 1H), 6.55-6.80 (m, 3H)， 6.95-7.45 (m, 5H)
(参考例 7)
5， -O- 〔4一 (4, 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキサボロラ ンー 2 -ィル) ベンゾィル〕 一 2'， 3， —O—イソプロピリデンアデノシン
2', 3' —( 一イソプロピリデンアデノシン （2. 0 g)、 4一 （4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサポロラン一 2—ィル） 安息香酸 （1. 8 g) 及びトリフエニルホスフィン (2. 2 g) をテトラヒドロフラン (24mL) に懸濁し、氷冷撹拌下 40 %ジイソプロピルァゾジカルポキシレート—トルエン溶 液 （4. 3g) を滴下し、 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢酸 ェチル） で精製することにより 5， -0- 〔4一 （4， 4， 5， 5—テトラメチル 一 1, 3， 2—ジォキサポロラン— 2—ィル） ベンゾィル〕 一2，， 3， — O—ィ ソプロピリデンアデノシン （3. 6 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ ppm:
1.36 (s, 12H), 1.42 (s， 3H), 1.64 (s, 3H), 4.40-4.70 (m, 3H)， 5.18 (dd, 1H, J=3.1, 6.2Hz), 5.50-5.70 (m, 3H), 6.11 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.75-8.00 (m， 5H), 8.34 (s， 1H)
(実施例 7)
5， 一り一 〔3— （3—クロ口フエ二ル） フエニル〕 アデノシン
5， 一 O— （3—ブロモフエニル） ー2， ， 3， 一 6»—イソプロピリデンアデノ シン （0. l g)、 3—クロ口フエ二ルポロン酸 （0. 04g) 及びテトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （0. 01 g)、 炭酸ナトリウム （0. 05 g)、 水 （0. 7mL) をエタノール （4. 3mL) に溶解し、 6時間加熱還流した。 不 溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をァミノプロピルシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒/酢酸ェチル） にて精製し、 5' -0- 〔3 一 （3—クロ口フエニル） フエニル〕 一 2，， 3' —O—イソプロピリデンアデノ シン （0. 087 g) を得た。 5， 一 O— 〔3— (3—クロ口フエ二ル） フエニル〕 一 2， ， 3 ' 一 O—イソプロピリデンアデノシン (0. 085 g) を 70%ギ酸 水溶液（1. 7mL) に溶解し、 室温にて 20時間撹拌した。 減圧下に反応混合物 を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 Zジク ロロメタン：メタノ一ル =15 ： 1) にて精製し、 5， -0- 〔3— (3—クロ口 フエニル） フエニル〕 アデノシン (0. 065 g) を得た。
½一 NMR (DMSO— d6) δ ppm:
4.22-4.42 (m, 4H), 4.71-4.77 (ra, 1H), 5.40 (d， 1H, J=5.4Hz), 5.58 (d, 1H, J=6.1Hz), 5.98 (d, 1H, ]= 9Hz) , 6.97-7.04 (m, 1H), 7.14-7.52 (m, 7H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)
(実施例 8)
実施例 7と同様の方法で以下の化合物を得た。
5， —〇— 〔3— (2—トリフロロメチルフエニル) フエニル〕 アデノシン !H-NMR (DMSO-d6) δ ppm :
4.20-4.38 (m, 4H), 4.66-4.74 (m, 1H), 5.38 (d, 1H, J=5.4Hz), 5.57 (d, 1H,
J=5.7Hz)， 5.97 (d, 1H, J=5.3Hz), 6.86-6.93 (m, 2H), 7.69-7.07 (m, 1H),
7.14-7.43 (m, 4H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.80-7.86 (m, 1H),
8.13 (s， 1H), 8.33 (s, 1H)
(実施例 9)
実施例 7と同様の方法で以下の化合物を得た。
5， -0- 〔3— ( 3ーメチルスルファニルフエニル) フエニル〕 アデノシン
^-NMR (DMS〇— d6) δ ppm:
2.54 (s, 3H), 4.22-4.42 (m， 4H), 4.69-4.77 (m, 1H), 5.40 (d， 1H, J=5.4Hz), 5.58 (d, 1H, J=5.9Hz), 5.98 (d, 1H, J=5.5Hz), 6.95-7.02 (m, 1H)， 7.15-7.43 (m, 8H), 7.49-7.51 (m, 1H), 8.15 (s， 1H), 8.35 (s, 1H)
(実施例 10 )
5， 一 O— 〔3— (2, 6—ジメチルフエニル） フエニル〕 アデノシン 2, 6—ジメチルブロモベンゼン （0. 3 g)、 3—べンジルォキシフエ二ルポ ロン酸 （0. 43 g) 及びテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0. 0 9 g)、 炭酸ナトリウム (0. 34 g)、 水 （1. lmL) を N, Λ—ジメチルホル ムアミド （6. 5mL) に懸濁し、 6時間加熱還流した。 不溶物をろ去し、 ろ液を 減圧下濃縮した。 得られた残渣にトリフロロ酢酸 (9. 5mL), 水 （lmL)、 ジ メチルスルフィド （0. 5mL) を加え、 室温で 1 0時間撹拌した。 減圧下に濃縮 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (溶出溶媒 Zへキサン： 酢酸ェチル =8 ： 1) にて精製し、 3— （2， 6—ジメチルフエニル） フエノール (0. 2 g) を得た。 得られたフエノ一ル化合物 （0. 1 3 g) と 2'， 3' 一 O 一イソプロピリデンアデノシン（0. 1 5 g)、及びトリフエニルホスフィン（0. 1 7 g) をテトラヒドロフラン （2. 4mL) に溶解し、 40°Cにて 30分間撹拌 した。 40%ジイソプロピルァゾジカルポキシレート一トルエン溶液（0. 32 g) を滴下し、 反応混合物を 40°Cで 8時間撹拌した。 反応混合物を減圧下に濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒/酢酸ェチル） に て精製し、 5， —0— 〔3— (2， 6—ジメチルフエニル） フエニル〕 一 2，， 3， 一 O—イソプロピリデンアデノシンを得た。 得られた 5' 一 O— 〔3— (2， 6— ジメチルフエニル）フエニル〕一 2，， 3，一 ( 一イソプロピリデンアデノシン（0. 3 g) を 7 0%ギ酸水溶液 （1. 7mL) に溶解し、 4 O :にて 20時間撹拌し た。減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒 Zジクロロメタン：メタノール =1 5 ： 1) にて精製し、 5' — 0- 〔3— (2, 6—ジメチルフエニル） フエニル〕 アデノシン （0. 088 g) を得た。
^-NMR (DMSO-d6) δ ppm：
1.93-2.00 (m, 6H), 4.16-4.38 (m, 4H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.38 (d, 1H， J=5.3Hz), 5.57 (d, 1H, J=6.1Hz), 5.97 (d， 1H, J=5.2Hz), 6.68-6.76 (m, 2H)， 6.93-6.99 (m, 1H), 7.07-7.41 (m, 6H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (s， 1H)
(実施例 1 1)
実施例 1 0と同様の方法で以下の化合物を得た。 2004/006792
53
5， 一 O— 〔3— （2—シァノフエニル） フエニル〕 アデノシン
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm :
4.23-4. 0 (m, 4H), 4.69-4.76 (m, 1H)， 5.40 (d, 1H, J=5.4Hz)5 5.58 (d, 1H, J=5.6Hz), 5.97 (d, 1H, J=5.2Hz), 7.07-7.40 (m, 5H), 7.42-7.49 (m， 1H)， 7.56-7.65 (m, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.92-7.98 (m， 1H), 8.14 (s， 1H), 8.34 (s, 1H)
(実施例 12)
実施例 10と同様の方法で以下の化合物を得た。
5' -0- 〔3— (4一力ルバモイルフエニル) フエニル〕 アデノシン
^-NMR (DMSO-d6) d ppm :
4.22-4. 2 (m, 4H), 4.70-4.78 (m, 1H), 5.42 (d, 1H, J =5.3Hz) , 5.60 (d， 1H, J=5.9Hz), 5.98 (d, 1H, J=5.2Hz) , 6.98-7.04 (m, 1H)， 7.16-7.44 (m, 6H), 7.73-7.78 (in, 2H), 7.93-8.10 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s， 1H)
(実施例 13)
5' -O- [3- (3—ジメチルカルバモイルベンジル） フエニルォキシカルポ二 ル〕 アデノシン
3— (3—ヒドロキシベンジル） -N, Λ—ジメチルベンズアミド （0. 1 O g) をジクロロメタン （2mL) に溶解し、 氷冷撹拌下トリホスゲン （0. 048 g) を加えた。 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン （0. 07mL) を滴下し、 室温 にて 16時間攪拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジェチルエーテル（1 mL) を加え、 懸濁させた。不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮することにより クロロギ酸エステルを得た。 2， ， 3， 一 0—イソプロピリデンアデノシン （0. 08 g) のァセトニトリル（2. 4mL) 懸濁液に室温でジメチルァミノピリジン (0. 06 g) を加えた。 次いで先ほど得たクロロギ酸エステル （0. 13 g) を 加え、 室温で 4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を順次水、 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒 Z酢酸ェチル）で分離精製し、黄色オイル（0. 1 1 g)を得た ttオイルに 70% P T/JP2004/006792
54 ギ酸水溶液 (2. 3mL) を加え、 混合物を室温で 13時間撹拌した後、 反応混合 物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 Zジ クロロメタン：メタノール =10 ： 1) で分離精製し、 5 ' -0- 〔3— (3 -ジ メチルカルバモイルペンジル）フエニルォキシカルボニル〕アデノシン (0. 1 g) を得た。
!H-NMR (DMSO— d6) δ ppm：
2.72-3.08 (ηι， 6H)， 3.98 (s， 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H)， 4.40 (dd, 1H, J=6.3， 11.7Hz), 4.51 (dd, 1H, J=3.6, 11.7Hz), 4.63-4.70 (m, 1H)， 5.43 (d, 1H, J=5.6Hz), 5.60 (d, 1H, J=5.5Hz), 5.95 (d, 1H, J=4.8Hz) , 7.00-7.06 (m, 1H)， 7.07-7.11 (m， 1H), 7.14-7.42 (m，8H)， 8.15 (s, 1H)， 8.31 (s, 1H) (実施例 14)
5' -O- {4— 〔2— （2—ヒドロキシエトキシ） フエニル〕 ベンゾィル } アデ ノシン
2— （2—ヒドロキシエトキシ） プロモベンゼン（0. 08 g)、 5' -0- C4 -(4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン— 2—ィル） ベンゾィル〕 ー2，， 3 ' イソプロピリデンアデノシン （0. 18 g) 及び テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0.05 g)、炭酸ナトリウム（0. 10 g)、 水 （0. 2mL) をテトラヒドロフラン （4mL) に懸濁し、 12時間 加熱還流した。不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を 70%ギ 酸水溶液 (3mL) に溶解し、 0°Cにて 20時間撹拌した。減圧下に反応混合物 を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 Zジク ロロメタン：メタノール =15 : 1) にて精製し、 5， -0- {4- 〔2— (2- ヒドロキシェ卜キシ) フエニル〕 ベンゾィル } アデノシン (0. 03 g) を得た。 !H-NMR (CDC 13) δ ppm :
3.60-3.80 (m, 2H)， 4.00-4.15 (m， 2H)， 4.20-4.30 (m, 1H) , 5.40 (d, 1H, J=5.3Hz) , 5.57 (d, 1H, J=5.7Hz), 5.94 (d， 1H, J=4.6Hz), 7.00-7.50 (m, 6H), 7.71 (d, 2H, J=8.3Hz) , 7.95 (d, 2E, J=8.3Hz) , 8.13 (s， 1H), 8.31 (s, 1H)
(試験例 1) P T/JP2004/006792
55 ヒト CNT 1の c DNAクロ一ニング
ヒト CNTl cDNAは、 ヒ卜腎臓 c DNA (オリジーン （Origene) 社製）を用 いた PCR増幅によって得た。 PCR反応液は、 1 L CDNA、 2ュニッッ 'プ ラチナタック. DN Aポリメラーゼ ハイフィデリティー（units Platinum taq DNA polymerase high fidelity/インビトロジェン （Invitrogen) 社製）、 I Mフライ マー （フォワード： 5' -TGC ACT GCA TGG TTG CTG CT-3'、 リバース： 5' -GTC TAA GTC CTG TGG CTT CC-3' ) を用いて調製した。 増幅は、 94°C2分、 1サイクル、 94°C 30秒、 58°C30秒、 68°C3分、 32サイクルで行い、 PCR I I— TOP 〇ベクター （インビトロジェン （Invitrogen) 社製） にライゲーシヨンを行った。 クローニングしたヒト CNT 1アミノ酸配列は、既に報告されているヒト CNT1 アミノ酸配列 (NCBI Accession No. AAB53837.1)に対し、 G 34 E (コドン GGAが GM)、 Q 462 R (コドン CAGが CGG)、 R 511 C (コドン CGCが TGC)へと置換している。 (試験例 2)
ヒト CNT2の cDNAクローニングと発現プラスミドの作製
ヒト CNT2CDNAは、 ヒト腎臓 c DN A (クロンテック （CL0NTECH) 社製） を用いた PCR増幅によって得た。 PCR反応液は、 LcDNA、 2ュニッッ ' プラチナタック · DNAポリメラーゼ ハイフィデリティー （units Platinum taq DNA polymerase high fidelity/インビトロジェン（Invitrogen)社製） 、 I Mプ ライマ一 （フォワード： 5' -AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT— 3'、 リバース： 5' -ACA TCT TGG TGA GTG AGT TG-3' ) を用いて調製した。 増幅は、 94 °C 2分、 1サイクル、 94°C30秒、 58°C30秒、 68°C3分、 32サイクルで行い、 PCR I I— TOPOベクタ一（インビトロジェン（Invitrogen)社製） にライゲ一シヨンを行つ た。作製したプラスミドを铸型として、制限酵素付加したプライマーを用いて PC R反応を行った。 PCR反応液は、 100ngプラスミド、 2ュニッッ 'パイ口べ スト DNAポリメラ一ゼ （units Pyrobest DNA polymerase/夕カラ（Takara)社 製） 、 330 nMプライマー （フォワード： 5' -CCG CTC GAG AGG AGC CAG AGG GAA TCA AT- 3'、 リバース： 5'- CGT CTA GAA CAT CTT GGT GAG TQA GTT G-3') を用いて 調製した。増幅は、 95°C3分、 1サイクル、 98°C10秒、 60°C30秒、 72°C 1分、 15サイクル、 72°C7分、 1サイクルで行い、 PC I一ネオ ·マンマリア ン ·エクスプレッションベクター uieo mammalian expression vector/プロメカ (Promega) 社製） にライゲ一シヨンを行った。 クロ一ニングしたヒ卜 CNT2ァ ミノ酸配列は、 既に報告されているヒト CNT2アミノ酸配列 (NCBI Accession No. AAC51930)に対し、 P 22 L (コドン CCGが CTG)、 S 45 C (コドン AGCが TGC)、 I 160M (コドン ATAが ATG)へと置換している。
(試験例 3)
ヒト CNT 3の c DNAクローニング
ヒト CNT3 CDNAは、 ヒト腸 cDNA (クロンテック （CLONTECH)社製）を用 いた PC R増幅によって得た。 PCR反応液は、 0. 2 L CDNA、 ェクスパン ド ·ロングテンプレート PCRシステム （Expand long te即 late PCR system/ ロシュ（Roche)社製）、 0. 5 Mプライマー（フォワード： 5'-GCCAGCCAGCAGCM AAA-3\ リバース： - TGG AGA AGT GGC TGA CCT-3' ) を用いて調製した。 増幅は、 94°C2分、 1サイクル、 94°C10秒、 58°C30秒、 68°C2分、 33サイク ルで行い、 PCR I I— TOPOベクター（インビトロジェン（Invitrogen)社製） にライゲーシヨンを行った。 クローニングしたヒト CNT 3塩基酸配列は、 ヒト C 1^丁3塩基配列(1«；81 Accession No. NM— 022127)に対し 1130番目から 1215 番目まで全て同じであった。
(試験例 4)
ヒト CNT遺伝子のヒト組織における分布パターン
1) cDNAの合成
ヒト肝臓、 結腸、 精巣、 膝臓、 肺、 小腸、 胃、 胎盤、 筋肉由来の全 RNA(tR NA)はサヮディーテクノロジ一社から購入し、 気管、 脳、 腎臓、 心臓の tRNA はクロンテック （CLONTECH) 社から購入した。 tRNA濃度をリポグリーン (RiboGreen) RNAクォンティフィケ一シヨン ·リージェント ·アンド 'キット (quantification reagent and kit/モレ干ユラ一プローブ (Molecular Probe)社 製） を用いて測定した。 cDNAの合成 （逆転写反応） を行った。 16. 5 L反 応液を用い、 1. 5 g tRNA、 1. 5 の500118 ランダムへキサ マー （random hexamerZインビトロジェン（Invi trogen)社製） を含んでいる。 反応 液を 70 °Cで 5分の反応を行い、室温に 5分間保持した。 6 Lの 5xBRL フ ァ一スト ·ストランド'緩衝液（5xBRL 1 s t s t r and bu f f e rZインビ卜ロジェン（Invitrogen)社製） 、 3. 25 Lの蒸留水 (ニッボンジー ン） 、 1. 5 の 1 OmMデォキシリポヌクレオチドミックス （dNTP mi x/インビトロジェン（Invitrogen)社製） 、 0. 75 Lのリボヌクレア一ゼ阻害 剤（RNa s e 111111131 1； 0 ]：//ィンビトロジェン（11^ (^11)社製）、 2 Lのスーパ一スクリプト II (Supe r sc r i p t 11ノインビトロジェン (Invi trogen)社製） を含んでいる 13. 5 L反応液を上記反応液に加えた。 また 同時にスーパ一スクリプト IIの代わりに蒸留水（二ツボンジーン） を加えた反応液 も同様に上記溶液に加えた。全ての混合液は室温 10分放置後、 2°Cで 1時間反 応を行った。そしてスーパ一スクリプト IIを失活させるために 95°C10分反応を 行い、 直ちに氷中に移した。 次に 1. 5 Lのリポヌクレア一ゼ H (RNa s e H/ィンビトロジェン（Invi trogen)社製) を加え、 37 30分反応を行った。反 応終了後 170 Lの蒸留水を加えた。合成された cDNAは、 200 ^Lのフエ ノール：クロ口ホルム：イソアミルアルコール =25 : 24 : 1 (インビトロジェ ン（Invi trogen)社製）で抽出し、 さらに 200 のクロ口ホルム：イソアミルァ ルコール = 24 : 1を用いて抽出した。エタノール沈殿を行い 100 Lの蒸留水 (二ツボンジーン） に希釈した。
2) リアルタイム定量 PCRを用いたヒト CNT遺伝子発現量の測定
ヒト CNT1のリアルタイム定量 PCRのプライマ一として、 フォワード： 5'_ATT TAC CAG TGC TGC CGT GAG- 3'およびリバース： 5' -AAA CCG ACA GCA GTT GTC CAG-3'、 プローブとして 5'_AGA GCG TCA ATC CAG AGT TCA GCC CA-3'を用いた。 ヒト CNT 2にはフォヮ一ド： 5' -GGC AGC TTG CAT CTT GAA TTT C - 3'およびリバース： 5' -CM AAA CGA GTG AAC CAG GAC A - 3'、 プローブとして 5' - CCT TGT TTG TCA TCA CCT GCT TGGTGATCT - 3'を用いた。 プローブは、 蛍光色素、 FAMで 5， 末端を、 TAMR Aで 3' 末端をラベルした。 25 2L反応液を用い、 上記で作製された 2. 5 ng cDNA、 1 xタックマン'ユニバーサル 'マスターミックス （lxTaqman 2004/006792
58
Un i ve r s a l ,m a s t e r mi アプライドバイオシステムズ
(Applied Biosystems)社製） 、 500 nMフォワード、 リバースプライマ一、 20 0 nMプローブを含んでいる。 P C R条件は、 以下のようになる。 50で2分、 1 サイクル、 95 10分、 1サイクル、 95°C15秒、 60 °C 1分、 40サイクル。 アツセィは、 ジーンアンプ' 5500シーケンス ·ディテクシヨン'システム (G e n e Am 5500 S equ enc e de t e c t i on s ys t e mZアプライド バイオシステムズ (Applied Biosystems)社製） を用い、 マイクロ アンプ ·オプティカル · 96穴'リアクションプレート （Mi c r o Amp op t i c a 1 96 -we 1 1 r e ac t i on l a t eZアプライド ノヾ ィォシステムズ (Applied Biosystems)社製） とマイクロアンプ'オプティカル'キ ヤップ（Mi c r oAmp op t i c a l capZアプライド バイオシステ ムズ (Applied Biosystems)社製） 中にて行われた。 シグナルは製造元の手引きに従 つて検出した （ 「ゲノム リサーチ （Genome Research) ， 1996年， 第 6巻， p. 986— 994参照） 。連続的に 1 : 10の割合で希釈したプラスミド DNA を標準曲線として解析を行つた。結果は第 1図に示す通りであり、ヒト C NT 1は、 腎臓、肝臓に最も多く発現し、 小腸においては弱い発現が確認された。その他の組 織においては殆ど発現は確認されなかった。一方、 ヒト CNT2は、 小腸、 胃に最 も多く発現が確認され、 その他に結腸、 腎臓、 精巣において弱い発現が見られた。 (試験例 5)
ヒト CNT遺伝子の胃、 腸における分布パターン
リアルタイム定量 P C Rを用いたヒト CNT遺伝子発現量の測定
胃底、 胃体、 十二指腸、 空腸、 回腸、 上行結腸由来の t o t a l RNA (t R NA)は B IOCHAIN (バイオチェーン） 社から購入した。 tRNA濃度をリ ポグリーン (RiboGreen) RNAクォンティフィケーション ·リ一ジエンド ·アン ド 'キット (Quantification reagent and kitZモレキュラープローフ (Molecular Probe)社製） を用いて測定した。 ヒト CNT1, 2のプライマ一、 プローブは試験 例 4と同様のものを用いた。 ヒト C N T 3にはフォワード： 5' -GCT GGT CCG ACC ATA TTT ACC TTA C- 3'およびリバ一ス： 5'_CGC TTC CAG CM TGG TAG AGA- 3'、 プロ一 JP2004/006792
59 ブとして 5'- TCA CCA AGT CTG AAC TCC ACG CCA TC-3'を用いた。 プローブは、 蛍光 色素、 FAMで 5， 末端を、 TAMRAで 3， 末端をラベルした。 タックマン · E Z RT— PCRキット（Ta Qman EZ RT-PCR k i t/アプライ ド バイオシステムズ (Applied Biosyst ems)社製） 、 500 nMフォワード、 リバ ースプライマ一、 20 OnMプローブを用いて反応液（25〃 L)を作製した。 PC R条件は、 以下のようになる。 50°C2分、 1サイクル、 60 °C 30分、 1サイク ル、 95。C5分、 1サイクル、 94 20秒、 62°C1分、 40サイクル。 アツセ ィは、 DN Aエンジンォプテイコン（DNA Eng i ne Op t i c on/M Jジャパン （MJ J a an) 社製） を用い、 96穴ロウ'マルチプルプレート (96 we l l l ow mu 1 t i ρ 1 e p 1 a t eZM Jジャパン （M J J apan)社製） 中にて行われた。 シグナルは製造元の手引きに従って検出した ( 「ゲノム リサ一チ （Genome Research) , 1996年， 第 6卷， p. 986— 994参照）。連続的に 1 ： 10の割合で希釈したプラスミド DNAを標準曲線と して解析を行った。結果は第 2図に示す通りであり、 ヒト CNT1は、 空腸、 回腸 に強い発現が見られ、 ヒト CNT2は、 十二指腸、 空腸に強い発現が確認された。 また、 胃、 結腸においても C NT 2のみ弱く発現していた。 ヒト CNT3は、 全般 的に弱い発現のみ確認できた。
(試験例 6)
ヒト C N T 2—過性発現細胞の調製
ヒト CNT 2発現プラスミドをリポフエクシヨン法により COS— 7細胞
(RIKEN CELL BANK RCB0539)に導入した。 リポフエクシヨン試薬はリポフエクタミ ン 2000 (LIPOFECTAMI E 2000/インビトロジェン（Invitrogen)社製）を用いた。 COS-7細胞を lmLあたり 5x 105個となるよう 10 %血清 （三光純薬製） 含有 D— MEM培地（インピトロジェン（Invitrogen)社製） に懸濁し、 これをコラ —ゲンコート 96穴プレート （岩城硝子製） の 1穴あたり 1 0 O Lずつ分注し、 2時間、 37°C、 5% C〇2条件下にて培養を行った。 1穴あたり 0. 6 Lの リポフエクタミン 2000 (UP0FECTAMINE 2000Zインビトロジェン（Invitrogen) 社製） を 25 / Lの OPT I— MEM (インビトロジェン（Invitrogen)社製） で希 T/JP2004/006792
60 釈し、 室温で 7分間静置する （以下 L i po 20.00 -OPT Iとする） 。 1穴 あたり 0. 3 gのプラスミドを 25 の OPT I— MEM (インビトロジェン (Invitrogen)社製)で希釈し、 L i p o 2000一 OPT Iに加えて穏やかに混 和し 30分間静置した後、 1穴あたり 50 Lずつ細胞培養液に添加し、 37°C, 5% C02の条件下 2日間培養し、 取り込み阻害活性の測定に供した。
(試験例 7)
ヒ卜 CNT2を介したアデノシン取り込み阻害活性の測定
「取り込み用緩衝液」 は 140 mM塩化ナトリウム、 2 mM塩化力リウム、 1 mM 塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔2— （2—ヒドロキシ ェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチ ル） ァミノメタン、 5mMグルコースを含む緩衝液 pH7. 4に、 アデノシンの非 放射ラベル体 （シグマ （Sigma) 社製） と14 Cラベル体 （アマシャム 'バイオサイ エンス （Amersham Biosciences) 社製） のアデノシンの最終濃度が 10 Mとなる ように混和し添加した。基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140m Mの塩化コリンを含む「基礎取り込み測定用緩衝液」 を調製した。測定時には取り 込み用緩衝液および基礎取り込み測定用緩衝液には、 NBMPRを最終濃度が 10 Mとなるように加えた。化合物の阻害活性を測定する場合には、 ジメチルスルフ ォキシドに溶解した後、取り込み用緩衝液にて適宜希釈し測定用緩衝液とした。 ヒ ト CNT 2—過性発現細胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液（アデノシン、 ダルコ —スを含まない基礎取り込み測定用緩衝液） を 1穴あたり 200 L加え、 37 °C で 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液および基礎取り込み測定用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 3 7 °Cで静置した。 30分後に測定用緩衝液、 基礎取り込み測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 200 Lの洗浄用緩衝液（10 M非放射ラベル体アデノシンを含む 基礎取り込み測定用緩衝液） で 2回洗、净した。 1穴当たり 75 xLの 0. 2mo l /L水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （パッカード
(Packard) 社製） に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (パッカード (Packard) 社製） を加えて混和し、 シンチレーシヨンカウンタ一 （パッカード (Packard) 社製） にて放射活性を計測した。 対照群の取り込みから基礎取り込み 量を差し引いた値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるアデノシンの取 り込み量を算出した。 試験化合物がアデノシンの取りこみを 50%阻害する濃度 (I C50値） を口ジットプロットにより算出した。 結果は表 1に示す通りである。
[表 1]
Figure imgf000063_0001
(試験例 8)
CNT2阻害薬の尿中ァラントインへの影響
SD- I GS系雄性ラット（4週齢）に A I N— 76精製飼料（日本クレア社製） を 1週間与えた後、 実験に用いる。 一晩絶食後、 プリンミックス （アデノシン：ィ ノシン：グアノシン =1 : 1 : 1 (アデノシン （Sigma社製） 、 イノシン （和光純 薬社製） 、 グアノシン （ICN Biomedicals社製） 、 60 Omg/kg) 及び試験化 合物を同時に経口投与し、代謝ケージにて 24時間蓄尿を行い、尿中に含まれるァ ラントイン量の測定を行う。測定方法は、 Young— Conway法（Proc. Soc. Nutr. Physiol. 1994年， 第 3巻， p. 232参照） に従い、 尿中に含まれるアラント イン全量を算出できる。
(試験例 9)
CNT2阻害薬の血漿尿酸値への影響
SD— I GS系雄性ラット （5週齢） を一 B免絶食した後、 ォキソン酸 (Aldric 社製； 100mg/kg) を皮下投与し、 1時間後プリンミックス (アデノシン： イノシン：グアノシン =1 : 1 : 1 (アデノシン （Sigma社製） 、 イノシン （和光 純薬社製） 、 グアノシン （ICN社製） ； 5 Omg/kg) 、 所定量の試験化合物を 同時に経口投与する。対照群としてォキソン酸、 プリンミックスのみを投与した群 JP2004/006792
62 を用い、 またォキソン酸のみを投与した群を内因性の血漿尿酸値として用いる。 1 時間後に、エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、べノジェクト I I真空採 血管 （テルモ、 VP- FH052) にて血漿分離を行う。 血漿中に含まれている尿酸は、 Journal of Chromatography B, Vol.744 (2000) , pp.129- 138記載の方法に準拠し、 HPL C法にて下記の条件で測定を行う。各実験群の血漿尿酸値より内因性の血獎 尿酸値を差し引いた値について、 対照群を 100%として算出する。
H P L C法による尿酸濃度測定
上記により得られた血漿 0. lmLに、内部標準物質としてテオフィリン 1 gを添加した後、 メタノール lmLを加え、 除タンパクを行う。遠心分離後、 メタ ノール層を窒素気流下で蒸発乾固する。移動相 300 Lで希釈し、その 40 L を HP L Cに注入する。血漿尿酸濃度は HP L C法により以下の条件にて測定する。 尚、検量線は蒸留水 0. lmLに、 内部標準物質としてテオフィリンおよび種々の 濃度の尿酸を適量添加し、 上記と同様に操作することにより作成する。
HP LC分析条件
カラム： I n e r t s i 1 ODS-2 (4. 6X 250 mm)
移動相
A溶液：ァセトニトリル
B溶液： 10mMリン酸緩衝液 (pH3. 0)
グラジェント溶出法： A溶液 2 %→A溶液 22% (25分）
カラム温度： 40°C
流速： 0. 5mLZ分
測定波長： 284nm 産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 ( I )で表される 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグは、 CNT2阻害活性を有 しており、 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 ( I ) で表される 5， 一修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000065_0001
式中、
Aは、 下記式から選択される基であり ；
Figure imgf000065_0002
Rは、 水素原子又は水酸基であり；
Xは、 一O CH2—、 - C (=0) 〇CH2—、 - O C (=0) 〇CH2—、 一 N HC (=0) O C H2—、 一 O C (=〇） 一又は一 NHC O—であり ；
Yは、 一 C 2_4アルキレン— L 1— C 2— 4アルキレン一 (式中の L 1は酸素原子、硫黄 原子又は— NH—である） 、 アルキレン基、 C2_8アルケニレン基又は単結合 であり ；
Zは、 — C2_4アルキレン— L2— C2_4アルキレン— （式中の L2は酸素原子、硫黄 原子又は一 NH—である） 、 アルキレン基、 C2_8アルケニレン基、 力ルポ二 ル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NH—又は単結合 であり ；
A r 1は、 下記置換基群 αから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有してい てもよい C6_10ァリール環から派生する 2価の基、 下記置換基群 から選択される 異種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよい C 3_8シクロアルキル環から派生す る 2価の基、又は下記置換基群 aから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有し ていてもよい C 2_9へテロアリ一ル環から選択される環から派生する 2価の基であ り；
A r 2は、 下記置換基群 β及びァから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有 していてもよい C6— 10ァリール基、 又は下記置換基群 ]3及び τから選択される異種 又は同種の基を 1〜 3個有していてもよい C2_9ヘテロァリ一ル基である。
〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 C!— 8アルキル基、 。ト8アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 C!— 8アルキルスルフィエル基、 C j_8アルキルスルホ ニル基、 カルボキシ基、 C 2 9アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基、 力ルバモイル 基、 スルファモイル基、 スルフイナモイル基、 ウレイド基、 ハロ （C アルキル） 基、 ハロ （C卜 8アルコキシ）基、 ヒドロキシ アルキル）基、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （C アルキル） 基、 ァミノ （C ^アルコキシ） 基、 力ルバモイル （C!— 8アルキル） 基、 力ルバモイル （Cト 8アルコキシ） 基、 モノ又 はジ （C^アルキル） アミノ基、 モノ又はジ アルキル） 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ （(^ー8 アルキル) スルファモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ( — 8アルキル) 〕 スル ファモイル基、 モノ又はジ（C!— 8アルキル） スルフイナモイル基、 モノ又はジ〔ヒ ドロキシ （C アルキル） 〕 スルフイナモイル基、 モノ、 ジ又はトリ （ — 8アル キル) ゥレイド基、 モノ、 ジ又はトリ 〔ヒドロキシ （Cト 8アルキル） 〕 ウレイド 基、 c2_9ァシルァミノ基、 ァミノ （c2— 9ァシルァミノ） 基、 c6— 10ァリールォキシ 基、 C6_10ァリ一ルチオ基、 C6_10ァリ一ルスルフィエル基、 C6_10ァリールスルホ ニル基、 カルポキシ （C Mアルキル） 基、 カルポキシ （C Mアルコキシ） 基、 C 2— 9アルコキシカルボニル （C Mアルキル） 基及び C 2_9アルコキシカルボニル （C アルコキシ） 基
〔置換基群 〕
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 シァノ 基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 ゥレイド基及びスルフイナモイル基
〔置換基群 r〕
下記置換基群 δから選択される異種又は同種の基を 1〜 3個有していてもよく、或 いは下記置換基群 εから選択される基を 1個有していてもよい下記置換基群：
C!_8アルキル基、 C卜 8アルコキシ基、 アルキルチオ基、 C -sアルキルスルフ ィニル基、 C 8アルキルスルホニル基、 C2_9アルコキシカルポニル基、 モノ又は ジ (C アルキル) アミノ基、 モノ又はジ （CHアルキル） 力ルバモイル基、 モ ノ又はジ （C アルキル） 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ （(^— 8アルキル） スルファモイル基、 C!—sアルキルスルフィニルアミノ基、 アルキルスルホ二 ルァミノ基、 モノ、 ジ又はトリ (C sアルキル) ウレィド基、 モノ又はジ (C,_8 アルキル） スルフイナモイル基、 C2— 9ァシル基、 C2— 9ァシルォキシ基、 C2— 9ァシ ルァミノ基、 C3— 8シクロアルキル基、 C2— 7環状アミノ基、 C4— 5環状アミノー C (= O) 一、 C6— 10ァリール基、 （：6ー10ァリールォキシ基、 c6— 10ァリ一ルチオ基、 c6_10 , ァリールスルフィニル基、 C6— 10ァリールスルホニル基、 C6-10ァリール （Cト 8ァ ルキル） 基、 C6_10ァリール アルコキシ） 基、 C6—10ァリ一ル （C!—sアルキ ルチオ） 基及び c2_9ヘテロァリール基
〔置換基群 0〕
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 アミノ基、 モノ又はジ （C アルキル） ァ ミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 カルポキシ基、 C2— 9アルコキシカルボ二ル基、 アルコキシ基及び アルキルチオ基
〔置換基群 ε〕
アルキルスルフィニル基、 ^— 8アルキルスルホニル基、 C2— 9アルコキシカル ポニルォキシ基、 力ルバモイル基、 スルファモイル基、 スルフイナモイル基、 ウレ イド基、 モノ又はジ （CMアルキル） 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C!— 8アルキ , ル） カルパモイルォキシ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ アルキル） 〕 力ルバ モイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ〔(：ト 8アルコキシ（C^アルキル）〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ〔C ト 8アルコキシ （Cト 8アルキル）〕 力ルバモイルォキシ基、 モノ又はジ〔ァミノ (C 卜8アルキル） 〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔ァミノ （C卜 8アルキル） 〕 力ルバ モイルォキシ基、 モノ又はジ〔力ルバモイル（C!— 8アルキル）〕 力ルバモイル基、 モノ又はジ 〔カルバモイル （〇卜8アルキル） 〕 力ルバモイルォキシ基、 C卜 8アル コキシ （C!-8アルキル） ォキシカルポニルォキシ基、 モノ又はジ （C!— 8アルキル） スルファモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ (C アルキル) 〕 スルファモイル 基、 モノ又はジ 〔C卜 8アルコキシ (C i_8アルキル) 〕 スルファモイル基.. モノ又 はジ (C アルキル) スルフイナモイル基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ ( (3ト8アル キル) 〕 スルフイナモイル基、 モノ又はジ 〔(^ アルコキシ （C アルキル） 〕 スルフイナモイル基、 Cト8アルキルスルフィニルァミノ基、 アルキルスルホ ニルァミノ基、 モノ、 ジ又はトリ アルキル) ゥレイド基、 モノ、 ジ又は卜 リ 〔ヒドロキシ （C !— 8アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ、 ジ又はトリ [C アルコ キシ（C アルキル）〕 ゥレイド基、モノ、 ジ又はトリ 〔ァミノ （ — 8アルキル）〕 ウレイド基、 モノ又はジ 〔力ルバモイル （C アルキル） 〕 ウレイド基、 c 2— 7環 状アミノー C (=〇） 一、 C 2— 9ァシル基及び C 2_9ァシルアミノ基
2 . 糖残基上の 3 '位の水酸基が 4 '位の置換基に対してトランス側に位置し、 Rが Aに対してトランス側に位置されている、請求項 1記載の 5 ' —修飾ヌクレオ シド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3 . Aが である、請求項 2記載の 5，—修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4 . Rが水酸基であり； Xがー O C H2—、 一 C (=〇） 〇C H2—又は— O C (=〇） 〇C H2—であり； Yが単結合であり； Zがメチレン基又は単結合であり ； A r 1がフエ二レン基であり； A r 2が置換基群3及びァから選択される異種又は同 種の基を 1〜 3個有していてもよいフエニル基である、請求項 3記載の 5， 一修飾 ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラ ッグ。
5 . 置換基群 3がノ、ロゲン原子、水酸基、シァノ基及び力ルバモイル基であり； 置換基群ァが八ロゲン原子、水酸基及びアミノ基から選択される異種又は同種の基 を 1〜3個有していてもよい、 アルキル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 及びモノ又はジ （(： 8アルキル） 力ルバモイル基である、 請求項 4記 載の 5， —修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグ。
6 . 請求項 1〜 5の何れかに記載の 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを活性成分として含有する 医薬組成物。
7. 活性成分として、 コルヒチン、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド、 尿 酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬および尿酸ォキシダーゼの群から 選ばれる少なくとも 1種の薬剤を組み合せてなる、 請求項 6記載の医薬組成物。
8. 非ステロイド性抗炎症薬がインドメ夕シン、 ナプロキセン、 フェンブフエ ン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブまたは テノキシカムであり、 尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フエ ブキソスタツトまたは Y— 7 0 0であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、 ブコロ —ムまたはべンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、 クェ ン酸カリゥムまたはクェン酸ナトリゥムである、 請求項 7記載の医薬組成物。
9 . 活性成分として、 コルヒチン、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド、 尿 酸合成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬および尿酸ォキシダ一ゼの群から 選ばれる少なくとも 1種の薬剤を更に含有することを特徴とする、請求項 6記載の 医薬組成物。
1 0 . 非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、 ナプロキセン、 フェンブフ ェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブまた はテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フ エブキソスタツトまたは Y— 7 0 0であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、ブコ ロームまたはべンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、 ク ェン酸力リゥムまたはクェン酸ナトリゥムである、 請求項 9記載の医薬組成物。
1 1 . 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用である、請求項 6〜 1 0の何れかに記載の医薬組成物。
1 2. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿酸 性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項 1 1記載の医薬組 68 成物。.
1 3. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、請求項 1 2記載の医薬組 成物。
1 4. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項 1 2記載の 医薬組成物。
1 5 . 請求項 1〜 5の何れかに記載の 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することに よる、 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 6 . コルヒチン、 非ステロイド性抗炎症薬、 ステロイド、 尿酸合成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、尿アル力リ化薬および尿酸ォキシダ一ゼの群から選ばれる少なく とも 1種を組合せて投与することによる、 請求項 1 5記載の予防又は治療方法。
1 7 . 非ステロイド性抗炎症薬がインドメ夕シン、 ナプロキセン、 フェンブフ ェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブまた はテノキシカムであり、尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フ エブキソスタツトまたは Y— 7 0 0であり、尿酸排泄促進薬がプロべネシド、 ブコ ロームまたはべンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、 ク ェン酸力リゥムまたはクェン酸ナトリゥムである、請求項 1 6記載の予防又は治療 方法。
1 8. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿酸 性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項 1 5 - 1 7のいず れか記載の予防又は治療方法。
1 9. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、請求項 1 8記載の予防又 は治療方法。
2 0 , 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項 1 8記載の 予防又は治療方法。
2 1 . 血漿尿酸値異常に起因する疾患の予防又は治療用の製剤を製造するため の、請求項 1〜 5の何れかに記載の 5 ' 一修飾ヌクレオシド誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 2 . コリレヒチン、 非ステロイド性抗炎^^ ステロイド、 尿酸合成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、尿アル力リ化薬および尿酸ォキシダ一ゼの群から選ばれる少なく とも 1種を組合せた、 請求項 2 1記載の使用。
2 3 . 非ステロイド性抗炎症薬がインドメタシン、 ナプロキセン、 フェンブフ ェン、 プラノプロフェン、 ォキサプロジン、 ケトプロフェン、 エトリコキシブまた はテノキシカムであり、 尿酸合成阻害薬がァロプリノール、 ォキシプリノール、 フ エブキソスタツトまたは Y— 7 0 0であり、尿酸排泄促進薬がプロベネシド、 ブコ ロームまたはべンズブロマロンであり、尿アルカリ化薬が炭酸水素ナトリウム、 ク ェン酸カリウムまたはクェン酸ナトリウムである、 請求項 2 2記載の使用。
2 4. 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風、 高尿酸血症、 尿路結石、 高尿酸 性腎症および急性尿酸性腎症から選択される疾患である、請求項 2 1〜2 3のいず れか記載の使用。
2 5 . 血漿尿酸値異常に起因する疾患が痛風である、 請求項 2 4記載の使用。
2 6 . 血漿尿酸値異常に起因する疾患が高尿酸血症である、請求項 2 4記載の 使用。
2 7 . 請求項 1〜 5の何れかに記載の 5 ' —修飾ヌクレオシド誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを含有することを特徴と する血漿尿酸値調
PCT/JP2004/006792 2003-05-16 2004-05-13 ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途 Ceased WO2004101593A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2005506240A JPWO2004101593A1 (ja) 2003-05-16 2004-05-13 ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003138871 2003-05-16
JP2003-138871 2003-05-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004101593A1 true WO2004101593A1 (ja) 2004-11-25

Family

ID=33447312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/006792 Ceased WO2004101593A1 (ja) 2003-05-16 2004-05-13 ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2004101593A1 (ja)
WO (1) WO2004101593A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006115137A1 (ja) * 2005-04-22 2006-11-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
JP2011503147A (ja) * 2007-11-14 2011-01-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ｅｎｔ１阻害剤
US8158605B2 (en) 2007-09-26 2012-04-17 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
CN113509464A (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 华侨大学 一种肠腔内尿酸吸附剂及其应用和制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517226A (ja) * 1997-04-01 2001-10-02 ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド ピリミドピリミジン化合物
JP2002504134A (ja) * 1997-06-16 2002-02-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 疼痛を治療するためのドラフラジン類似体の使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517226A (ja) * 1997-04-01 2001-10-02 ニューキャッスル ユニバーシティ ベンチャーズ リミテッド ピリミドピリミジン化合物
JP2002504134A (ja) * 1997-06-16 2002-02-05 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 疼痛を治療するためのドラフラジン類似体の使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RITZEL M W L, ET AL: "Molecular identification and characterization of novel human and mouse concentrative Na+-nucleoside cotransporter proteins (nCNT3 abd mCNT3) broadly selective for purine and pyrimidine nucleosides (system cib)", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 276, no. 4, 2001, pages 2914 - 2927, XP002974895 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006115137A1 (ja) * 2005-04-22 2006-11-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アミノベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
US8158605B2 (en) 2007-09-26 2012-04-17 Mount Sinai School Of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
US8399420B2 (en) 2007-09-26 2013-03-19 Mount Sanai School of Medicine Azacytidine analogues and uses thereof
JP2011503147A (ja) * 2007-11-14 2011-01-27 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ｅｎｔ１阻害剤
CN113509464A (zh) * 2021-07-16 2021-10-19 华侨大学 一种肠腔内尿酸吸附剂及其应用和制备方法
CN113509464B (zh) * 2021-07-16 2023-10-20 华侨大学 一种肠腔内尿酸吸附剂及其应用和制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2004101593A1 (ja) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3150600B1 (en) Dihydropyrimido loop derivative as hbv inhibitor
JP6355605B2 (ja) Ｎ−［（２’ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチル−ｐ−フェニル−５’−ウリジリル］−ｌ−アラニン１−メチルエチルエステルおよびその製造のためのプロセス
US6407076B1 (en) Adenosine analogues and related method of treatment
AU622403B2 (en) Antiviral compounds
JP4914611B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
JP7175525B2 (ja) アデノシン誘導体を含む非アルコール性脂肪肝炎、肝線維症及び肝硬変症の予防及び治療用薬学的組成物
JP2003511459A (ja) プリン誘導体
CN1311630A (zh) 具有双环糖部分的新核苷类
US7795236B2 (en) Purine nucleoside derivative modified in 8-position and medical use thereof
KR20030089512A (ko) Ｃ2,5&#39;-이치환된 및 ｎ6,ｃ2,5&#39;-삼치환된 아데노신 유도체및 그들의 상이한 용도
WO2004101593A1 (ja) ５’−修飾ヌクレオシド誘導体及びその医薬用途
BR112016008934B1 (pt) Pró-fármaco mútuo compreendendo ácidos graxos de cadeia curta e zebularina ou 1- ciano-citarabina para tratamento de câncer, e uso do referido pró-fármaco
JPWO2006115137A1 (ja) ２−アミノベンズイミダゾール誘導体及びその医薬用途
Pérez et al. Preparative synthesis of an R P-guanosine-3′, 5′-cyclic phosphorothioate analogue, a drug candidate for the treatment of retinal degenerations
TWI449528B (zh) ３’-乙炔基胞嘧啶核苷衍生物
WO2007074940A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2007277203A (ja) ７−デアザアデノシン誘導体及びその医薬用途
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
CN118440132A (zh) 一种乳酰化修饰胞苷及其制备方法与应用
CN110637024A (zh) 假三糖氨基糖苷及其中间体的大规模制备
JP3928057B2 (ja) クマリン誘導体
WO1993015065A1 (fr) Derive de benzopyrane, production de ce derive et preparation pharmaceutique le contenant comme ingredient actif
HK1094892B (en) 4&#39;-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
HK1094892A1 (en) 4&#39;-substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with hiv and hcv antiviral activity
JPS6247197B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005506240

Country of ref document: JP

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase