WO2004039782A1

WO2004039782A1 - Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物

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Publication number: WO2004039782A1
Application number: PCT/JP2003/013848
Authority: WO
Inventors: Atsushi Miwa; Tetsuya Yoshino; Mineo Kurokawa; Hisamaru Hirai
Original assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Current assignee: Kirin Brewery Co Ltd
Priority date: 2002-10-29
Filing date: 2003-10-29
Publication date: 2004-05-13
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Description

F 1 t 3自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物発明の背景

発明の分野

本発明は、 F lt 3の自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関し、さらに詳細には、本発明は、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群のような造血器悪性腫瘍や、 B細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラ —細胞の異常増殖による免疫疾患の治療に有用なキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体に関する。

背景技術

細胞の増殖 ·分化を制御する機構のひとつとして、細胞内シグナル伝達系を挙げることができる。一般に増殖因子が細胞膜表面の受容体に結合することで細胞内シグナル伝達系が活性化されることが知られている。受容体型チ口シンキナーゼは、このような細胞内シグナル伝達の閧始点のひとつで、細胞質内にチロシンキナーゼ領域を持つ。 F MS様チロシンキナーゼ 3 (FMS-like tyrosine kina se3、以下「F 1 t 3」という）は、 K I T、 F Μ Sおよび Ρ D G F受容体などと共に受容体型チロシンキナーゼのクラス I I Iに属するタンパク質のひとつで、造血系に関与していると考えられている。

Fi t 3の自己リン酸化を阻害する低分子化合物は、 E.Weisberg et aL , Ca ncer Cell, 2002， 1, 433；熊谷ら、日本癌学会（60回） Abst. 611(2001.9)

； Mark Levis et al.， Blood, 2002, 99, 3885； Mark Levis et al.， Bloo d， 2001, 98， 885； K-F. Tse et al.， Leulemia, 2001， 15, 1001； Louise M. Kelly et al.₅ Cancer Cell, 2002, 1, 21；および WO 03/33472 において報告されている。発明の概要

本発明者等は今般、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が F 1 t 3自己リン酸化および Zまたは F 1 t 3の体細胞変異体（以下、「F 1 t 3 — I T D」とする）自己リン酸化阻害作用を有することを見出した。本発明者等はまた、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が、ある種の F l t 3発現細胞および Zまたは F 1 t 3 - I T D発現細胞に対して増殖抑制効果を有することを見出した。本発明者等は更に、ある種のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体が、ある種の F 1 t 3発現癌細胞および Zまたは F 1 t 3 - I T D発現癌細胞を移植した非ヒト動物に対して抗腫瘍効果を有することを見出した。上記のキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体のうちの幾つかについては、優れた物理的安定性および/または優れた水溶性および Zまたは代謝安定性を示した。本発明はこれらの知見に基づくものである。

本発明は、 F 1 t 3および Zまたは F 1 t 3 - I T Dの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療および予防に有効な化合物および医薬の提供をその目的とする。

本発明によれば、 F M S様チロシンキナーゼ 3 ( F 1 t 3 ) の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる医薬組' 成物であって、式（ I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が提供される。

(上記式中、

は、 C Hまたは Nを表し、 Zは、 0または sを表し、

R π および R³は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

二ト口基、

シァノ基、

アミノ基、

C ^6アルキル基、

c₂— ₆アルケニル基、

c₂_₆アルキニル基、

C卜 ₆アルコキシ基、

― (C = 0) 〇R^C (R^cは水素原子または Ci ₄アルキル基を表す）

一（C = 0) NR^dR^e (R^dおよびは R^dは同一または異なっていてもよく、水素原子または C i _ ₄アルキル基を表す）

R R²、および R³が表すことがあるアルキル基、 C_{2 6}アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、および C i— 6アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、 Ci-eアルコキシ基、 C アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ァルコキシカルボニル基、一 (C = 0) — NR R¹¹ (R¹⁰および R¹¹は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい C ₄アルキル基を表すか、あるいは R^1Gと R¹¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、アルキル基または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C ト₆アルキル基は更に水酸基、（卜 ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、ハロゲン原子、 C卜 ₆アルキル基、 C₂_₆ァルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 Ci ₆アルコキシ基、 Ci ₆アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの Cい ₆アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、 Ci— ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、

R¹, R²、および R³が表すことがあるアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C アルキル基により置換されていてもよく、この C i_₆アルキル基は更に水酸基またはアルコキシ基により置換されていてもよく、

R ⁴は水素原子を表し、

R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸はすべて水素原子を表すか、あるいは R⁵、 R⁶、 R⁷、および R ⁸のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、 C ₄アルキル基、 d— 4アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、または水酸基を表し、残りすべてが水素原子を表し、

R⁹は、（ぃ ₄アルキル基、 C^— ₄アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい飽和の 3〜9員（好ましくは 3〜7員）炭素環式基； Ci— ₄アルキル基、アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい i—プ口ピル基；アルキル基、アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基； C ₄アルコキシ基；および— NR^aR^b (R^aおよび R^bは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい C i— 4アルキル基を表すか、あるいは R^aと R^bはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換されたアルキル基、または 1〜 3個の — 4アルキル基により置換されていてもよい飽和の 3〜9員（好ましくは 5〜7員）炭素環式基を表す。）

本発明によればまた、式（l a) の化合物またはその薬学上許容される塩もし

(上記式中、 ·

は、 CHまたは Nを表し、

Zは、 0または Sを表し、

R ¹ ° ¹および： R ^{1 Q 4}は水素原子を表し、

R ^{1 Q 2}および R^{1Q 3}は同一または異なっていてもよく

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

ニトロ基、

シァノ基、

-NR^{X 11}R¹¹² および R¹¹²は、同一または異なっていても良く、水素原子またはアルキル基を表す）、

― (C = 0) OR¹¹³ (R¹¹³は水素原子または — 4アルキル基を表す）、一（C =〇） NR¹¹⁴R¹¹⁵ (R¹¹⁴および: R¹¹⁵は、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）、

C卜 ₆アルコキシ基、

C ₆アルキル基、

アルケニル基、または C ₆アルキニル基を表し、

上記 C i— 6アルコキシ基、 — 6アルキル基、（卜 ₆アルケニル基、または C 卜₆アルキニル基は、水酸基；ハロゲン原子； Ci— ₄アルコキシ基； — NR^{1 16} R^{1 17} (R¹¹⁶および R¹¹⁷は、同一または異なっていてもよく、水素原子または C卜₄アルキル基を表し、このアルキル基は更に水酸基または Cェ一 ₄アルコキシ基により置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環または複素環式基（この環状基は、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、

R^{i Q 5}、 R¹⁰\ R^{1 G 7}、および^{1 Q 8}は、すべて水素原子を表すか、あるいは R¹⁰⁵, R¹⁰ R¹⁰ および¹⁰⁸のいずれか一つまたは二つが、水酸基、〇丄 _₄アルキル基、（^— 4アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表し、

R¹⁰⁹は、一（CH₂) n-R¹¹⁰ (nは 2、 3、または 4を表し、 R^{1 10}は、アルキル基、 — 4アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい i—プロピル基；アルキル基、アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基；または C — ₄アルキル基、アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい 3〜 9員飽和炭素環式基を表す）を表す）

本発明によれば更に、式（I I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物が提供ざれる。

(上記式中、

R¹⁵および R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、一〇一（CH₂) r- R²² (rは 0〜6の整数を表し、一（CH₂) r—は ( ₆アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、 R²²は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、（卜 ₆アルコキシ基、 C ₆アルキルカルボニル基、カルボキシル基ヽ C ₆アルコキシカルボニル基、 ― （C = 0) — NR²³R²⁴ (R²³および R²⁴は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい C ₄アルキル基を表すか、あるいは R²³と R²⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 Ci-eアルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C i_₆アルキル基は更に水酸基、 Ci-eアルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、〇卜₆アルキル基、 C₂— ₆ァルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 C^— ₆アルコキシ基、 C^-eアルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの Cい ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、および C₂— ₆アルキニル基は更に水酸基、アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ _eアルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緖になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表し、

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R^2Qはすべて水素原子を表すか、あるいは R¹⁷、 R ¹ R¹⁹、および R²⁽⁵のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、 — 4ァルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすベてが水素原子を表し、

R²¹は— （CH₂) t— R⁶¹ ( tは 1〜4の整数を表し、： R⁶¹は飽和の 3〜 7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i—プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—プチル基；アルコキシ基；または -NR⁶²R⁶³ (R⁶²および R⁶³は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい — 4アルキル基を表すか、あるいは R ⁶²と R⁶³はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6 員の複素環式基を表す）を表す）、または 1〜3個のアルキル基により置換されていてもよい飽和の 5〜7員炭素環式基を表す。）

発明の具体的説明

化合物

本明細書において、基または基の一部としての「アルキル」、「アルコキシ」、「ァルケニル」、および「アルキニル」という語は、基が直鎖または分枝鎖のァルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、およびアルキニル基を意味する。

( ト ₆アルキルは、好ましくは、アルキルである。

Ci-eアルコキシは、好ましくは、 C卜₄アルコキシである。

C₂_₆アルケニルは、好ましくは、 C₂_₄アルケニルである。

C₂— ₆アルキニルは、好ましくは、 C₂— ₄アルキニルである。

C卜₆アルキルの例としては、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 i—ブチル、 s—ブチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシルが挙げられる。

C i_₆アルコキシの例としては、メトキシ、ェトキシ、 n—プロポキシ、 i― プロボキシ、 n—ブトキシ、 i一ブトキシ、 s—ブトキシ、 t—ブトキシが挙げられる。

C₂_₆アルケニルの例としては、ァリル基、ブテニル基、ペンテニル基、へキセニル基が挙げられる。

C₂— ₆アルキニルの例としては、 2—プロピニル基、プチ二ル基、ペンチニル基、へキシニル基が挙げられる。

本明細書において「により置換されていてもよいアルキル」とは、アルキル上の 1またはそれ以上の水素原子が 1またはそれ以上の置換基（同一または異なつていてもよい）により置換されたアルキルおよび非置換アルキルを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル以外の置換基を有する基についても同様である。

ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。

飽和または不飽和の 3〜8員炭素環は、好ましくは、飽和または不飽和の 4 ~ 7員炭素環、より好ましくは飽和または不飽和の 5または 6員炭素環、であることができる。飽和または不飽和の 3〜8員炭素環の例としては、フエニル、シク口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、およびシクロへプチルが挙げられる。

飽和または不飽和の 3〜8員複素環は、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される 1以上の異種原子を含む。飽和または不飽和の 3〜 8員複素環は、好ましくは、 1、 2、または 3個の異種原子を含み、残りの環員原子が炭素原子である複素環であることができる。飽和または不飽和の 3〜8員複素環は、好ましくは、飽和または不飽和の 4〜 7員複素環、より好ましくは飽和または不飽和の 5または 6員複素環、であることができる。飽和または不飽和の 3〜8員複素環式基の例としては、チェニル、ピリジル、 1 , 2， 3 —トリアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソォキサゾリル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペラジノ、ピペリジル、ピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、ホモピペラジニル、ホモピペラジノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、およびァゼパニルが挙げられる。

飽和または不飽和の炭素環式基および複素環式基は、他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基、好ましくは飽和または不飽和の 9〜 1 2員の二環性炭素環式基または複素環式基、を形成していてもよい。このような二環式基としては、ナフチル、キノリル、 1， 2， 3 , 4—テトラヒド口キノリル、 1， 4—ベンゾォキサニル、インダニル、インドリル、 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロナフチル、およびフタルイミドが挙げられる。

炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖、好ましくは、

アルキレン鎖、を形成していてもよい。このような架橋構造を有する炭素環式基または複素環式基としては、ァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォク夕ニル、ビシクロ [2. 2. 2] ォク夕ニルおよびノルボルナニルが挙げられる。

R¹は、好ましくは、水素原子を表す。

R²および R³は好ましくは水素原子以外の基を表し、より好ましくは、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよい C i_₆アルコキシ基を表す。より好ましくは、 R¹が水素原子を表し、かつ R ²および: ³の両方が非置換 d— eアルコキシ基を表すか、あるいは R ²および R³のいずれか一つが置換された C _ ₆アルコキシ基を表し、他方が非置換 C i— ₆アルコキシ基を表す。

R²および R³は、好ましくは、同一または異なっていてもよく、一0— (C H₂) p-R¹² (pは 0 6の整数を表し、 ― （CH₂) p—は C^— ₆アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、 R¹²は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、 — 6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、 C ^₆アルコキシカルボニル基、一（C = 0) -NR ¹³R ¹⁴ (R¹³および R¹⁴は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい Cト₄アルキル基を表すか、あるいは R ¹³と R ¹⁴ はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C^ - eアルキル基または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C アルキル基は更に水酸基、 Ci- eアルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素璟式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、（卜 ₆アルコキシ基、。卜 ₆アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C ₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、 C卜 ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i— ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緖になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5 ~7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表す。 p = 0のとき、 ― (CH₂) p—は結合を表す。 pは好ましくは 1〜4の整数を表す。

より好ましくは、 R¹が水素原子を表し、かつ： ²および R³の両方が一〇一 (CH₂) p— Hを表すか、あるいは: ¹が水素原子を表し、かつ R²および R³ のいずれか一つが一 0— (CH₂) p— Hを表し、他方が—0— (CH₂) P- R¹² (R ¹²は水素原子以外の基を表す）を表す。

R⁵, R⁶、 R⁷、および R⁸は、好ましくは、すべて水素原子を表すか、あるいは、 R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表す。

より好ましくは、 R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸はすべて水素原子を表すか； R⁶がフッ素原子を表し、 R⁵、 R⁷、および R⁸が水素原子を表すか； R⁵がハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、またはァミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基）を表し、 R⁶、 R⁷、および R⁸が水素原子を表すか；あるいは R⁵および R ⁷がハロゲン原子、アルキル基、 — 4アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基）を表し、 R⁶および R⁸が水素原子を表す。

R⁹は、好ましくは、 ― （CH₂) s-R⁵¹ (sは 1〜4の整数を表し、 R⁵¹ は飽和の 3〜7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i—プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基； C^— ₄アルコキシ基；または一 NR⁵²R⁵³ (R⁵²および: R⁵³は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい — 4アルキル基を表すか、あるいは R ⁵²と R ⁵³はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）を表す）、または 1〜3個の d— 4アルキル基により置換されていてもよい飽和の 5〜 7員炭素環式基を表す。

R⁹は、より好ましくは、 ― （CH₂) s -R⁵¹ (sは 1〜4の整数を表し、 R ⁵¹は飽和の 5〜 7員炭素環式基； i一プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基；（^ アルコキシ基；または一 NR⁵²R⁵³ (R⁵²および R⁵³は、同一または異なっていてもよく、 — 4アルキル基を表す）を表す）、または 1〜3個の C^— ₄アルキル基により置換されていてもよい 5〜7員炭素環式基を表し、最も好ましくは、一（CH₂) s -R⁵¹ (sは 2または 3の整数を表し、 R⁵¹は飽和の 5〜7員炭素環式基または t一ブチル基を表す）、または 1〜 3個の — 4アルキル基により置換されていてもよい 5〜 7員炭素環式基を表す。

式（ I ) の化合物は、好ましくは、

が、 CHまたは Nを表し、

Zが、 0または Sを表し、

R R²、および R³が、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

二卜口基、

アミノ基、

C卜 ₆アルキル基、

C₂— ₆アルケニル基、

C₂_₆アルキニル基、または

アルコキシ基を表し、

R¹, R²、および R ³が表すことがあるアルキル基、 C ₂— ₆アルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、および Cぃ₆アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、 d— ₆アルコキシ基、 Ci-eアルキルカルボニル基、カルボキシル基、（^^ァルコキシカルボニル基、一（C = 0) -NR^R¹¹ (！^^ぉょび！^ ま、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい C^— ₄アルキル基を表すか、あるいは R ^{1 (5}と R¹¹はそれらが結合している窒素原子と一緖になって飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C i _ ₆アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素璟式基により置換されていてもよく、この C i_₆アルキル基は更に水酸基、アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C ₂— ₆アルキニル基、アルコキシ基、 C ^6アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C卜₆アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜8 員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの — 6アルキル基により置換されている場合にはこの 2 つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、

R¹, R²、および R³が表すことがあるアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C卜 ₆アルキル基により置換されていてもよく、この C卜 ₆アルキル基は更に水酸基または — 6アルコキシ基により置換されていてもよく、

R ⁴が水素原子を表し、

R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸がすべて水素原子を表すか、あるいは R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、 — ₄アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、

R ⁹が、飽和の 3〜 7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i— プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基；アルコキシ基；および一 NR^aR^b (R^aおよび R^bは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい — 4アルキル基を表すか、あるいは R^aと R^bはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換された C卜₄アルキル基、または 1〜 3個の C卜 ₄アルキル基により置換されていてもよい飽和の 5〜 7員炭素環式基を表すことができる。

式（I) の化合物は、好ましくは、式（l a) の化合物であることができる。式（l a) において、 R¹⁰²および R¹⁰³は、

好ましくは、同一または異なっていてもよく、 C ₆アルコキシ基（このアルコキシ基は、水酸基；ハロゲン原子；（ぃ ₄アルコキシ基； — NR ^{1 16}R ^{1 17} (R^{1 16}および R^{1 17}は、同一または異なっていてもよく、水素原子または ― ₄アルキル基を表し、このアルキル基は、水酸基または C i ₄アルコキシ基により更に置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の 3 8員炭素環または複素環式基（この環式基は、水酸基、ハロゲン原子、 C i ₄アルキル基、またはアルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表すことができ、

より好ましくは同一または異なっていてもよく、 — 6アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和または不飽和の 3 8員炭素環または複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更に水酸基、ハロゲン原子、（卜 ₄アルキル基、またはアルコキシ基により置換されていてもよい）を表し、

より一層好ましくは、同一または異なっていてもよく、アルコキシ基

(このアルコキシ基は、飽和の 5 7員複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更にアルキル基により置換されていてもよい）を表す。

式（ l a) において、 R^{1 Q 2}および R ^{1 Q 3}が表す「置換された C ₄アルコキシ基」は好ましくは下記基：

η=2,3,4

(より好ましくは ηは 2を表す)

または下記基：

η=2, 3, 4

(より好ましくは ηは 2を表す)

を表す。式（l a) において、 R¹⁰²および R¹⁽⁾³は、好ましくは、一方が非置換 C - ₆アルコキシ基を表し、他方が置換された — ₆アルコキシ基を表し、より好ましくは、 R^1Q2が非置換 C^ ₆アルコキシ基（より一層好ましくはメトキシ）を表し、 R^1D3が置換された（^_₆アルコキシ基を表す。

式（l a) において、 Xは好ましくは CHを表す。

式（l a) において、 Zは好ましくは〇を表す。

式（l a) において、 R^1(}5、 R¹⁰⁶、 R¹⁰⁷、および¹⁰⁸は、好ましくは、すべてが水素原子を表すか、あるいはいずれか一つまたは二つが、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表す。

式（I a) において、より好ましくは、 R¹⁰⁵がメトキシを表し、 R¹⁰⁶、 R ^{1 Q7}、および^{1 Q 8}が水素原子を表す。

式（l a) において、より好ましくは、 R¹⁰⁵がメチルを表し、 R¹⁰⁶、 R¹⁰ および^{1 Q 8}が水素原子を表す。

式（l a) において、より好ましくは、 R^1Q5がハロゲン原子（より一層好ましくは塩素原子またはフッ素原子、最も好ましくはフッ素原子）を表し、 R^1Q6、 R^1Q7、および ^{1 Q 8}が水素原子を表す。

式（l a) において、より好ましくは、 R¹⁰⁵、 R¹⁰⁶、 R¹⁰⁷、および¹⁰⁸ が、すべて水素原子を表す。

式（la) において、 R^1Q9は、好ましくは、下記基：

n=2,3'4

(より好ましくは nは 2を表す)

または下記基：

(より好ましくは nは 2を表す) を表す。

式（l a) の化合物のうち特に好ましい化合物は下記の通りである：

1 - ( 3 , 3—ジメチル一プチル）一 3— {3—フルオロー 4一 [ 6—メトキシー 7— （2—ピペリジン一 1一ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレア；

1— (2—シクロペンチル一ェチル）一3— {3_フルオロー 4— [6—メトキシ一7— (2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレア；および

1 - ( 2—シクロペンチルーェチル）一 3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— ( 2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} ーゥレア。

式（I) の化合物は、好ましくは、式（I I) の化合物であることができる。式（I I) において、 R ¹⁵および R ¹⁶は好ましくは、両方が一 0— （CH ₂) r— Hを表すか、あるいは R¹⁵および： ¹⁶のいずれか一つが一 0— （CH ₂) r— Hを表し、他方が— 0— (CH₂) r-R²² ( R ²²は水素原子以外の基を表し、好ましくは、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和 3〜8員複素環式基を表す）を表す。 r = 0のとき、 ― （CH₂) r—は結合を表す。 ― (CH₂) r—は好ましくは非置換である。 rは好ましくは 1〜 4の整数を表す。

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R^2Qは好ましくはすべて水素原子を表すか； R¹ ⁸がフッ素原子を表し、 R¹⁷、 R¹⁹、および R^2Qが水素原子表すか； R¹⁷がハロゲン原子、アルキル基、 — ₄アルコキシ基、ニトロ基、またはァミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、（ ₄アルキル基、または（ ₄アルコキシ基）を表し、 R¹⁸、 R¹⁹、および R²°が水素原子を表すか；あるいは R¹⁷および R ¹⁹がハロゲン原子、アルキル基、 — 4アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基（好ましくは、ハロゲン原子、アルキル基、または 0^— 47 ルコキシ基）を表し、 R¹⁸および R^2Qが水素原子を表す。

R²¹は、好ましくは、 ― （CH₂) t-R⁶¹ (tは：！〜 4の整数を表し、 R ⁶¹は飽和の 5〜 7員炭素環式基； i一プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基 ,· （ぃ ₄アルコキシ基；または一 NR⁶²R⁶³ (R⁶²および R⁶³は、同一または異なっていてもよく、（卜 ₄アルキル基を表す）を表す）、または 1〜3個の — 4アルキル基により置換されていてもよい 5〜7員炭素環式基を表す。

R²¹は、より好ましくは、一（CH₂) t -R⁶¹ (tは 2または 3の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 5〜7員炭素環式基または t—プチル基を表す）、または 1 ~ 3個の C i_₄アルキル基により置換されていてもよい 5 ~ 7員炭素環式基を表す。

式（I I) の化合物の好ましい例としては、

R¹⁵および R¹⁶が— 0_ (CH₂) r-H (rは 1〜4の整数を表し、 ― (CH₂) r—部分は非置換である）を表すか、あるいは R¹⁵および R¹⁶のいずれか一つがー0— （CH₂) r-H ( は1~4の整数を表し、 —（CH₂) r一部分は非置換である）を表し、他方が一 0— (CH₂) r-R²² (rは 1〜 4の整数を表し、 ― （CH₂) r—部分は非置換であり、 R²²は置換されていてもよぃァミノ基または置換されていてもよい飽和 3〜8員複素環式基を表す）を表し、

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R²°はすべて水素原子を表すか、あるいは R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、およびのいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、 Ci— ₄ァルキル基、（ ₄アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすベてが水素原子を表し、

R²¹が、一（CH₂) t -R⁶¹ (tは 1〜4の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 5 〜 7員炭素環式基； i—プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基； — 4アルコキシ基；または— NR⁶²R⁶³ (R⁶²および R⁶³は、同一または異なっていてもよく、 Ci— ₄アルキル基を表す）を表す）、または 1〜3 個の C i_₄アルキル基により置換されていてもよい 5〜 7員炭素環式基を表す化合物が挙げられる。

式（I I) の化合物のより好ましい例としては、

R¹⁵および R¹⁶がー〇一（CH₂) r-H ( rは 1〜 4の整数を表し、

- (CH₂) r—部分は非置換である）を表すか、あるいは R¹⁵および R¹⁶のいずれか一つが一 0— (CH₂) r -H (rは 1〜4の整数を表し、一（CH ₂) r—部分は非置換である）を表し、他方が— 0— （CH₂) r-R²² (rは 1〜4の整数を表し、 ― (CH₂) r "—部分は非置換であり、 R ²²は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和 3〜8員複素環式基を表す）を表し、

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R^2Qはすべて水素原子を表すか； R¹⁸がフッ素原子を表し、： R¹⁷、 R¹⁹、および R^2Qが水素原子表すか； R¹⁷がハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を表し、 R¹⁸、 R¹⁹、および 2^Qが水素原子を表すか；あるいは R ¹⁷および R ¹⁹がハロゲン原子、（^ ルキル基、またはアルコキシ基を表し、 R¹⁸および R^2Qが水素原子を表し、

R²¹が、一（CH₂) t -R⁶¹ (tは 2または 3の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 5~7員炭素環式基または t一ブチル基を表す）、または 1〜3個のァルキル基により置換されていてもよい 5 ~ 7員炭素環式基を表す化合物が挙げら ο

式（I) の化合物の好ましい例としては、実施例に記載される化合物 1〜77 が挙げられる。

式（I) の化合物、式（l a) の化合物、および式（I I) の化合物はその薬学上許容される塩とすることができる。好ましい例としては、ナトリウム塩、力リゥム塩またはカルシウム塩のようなアル力リ金属またはアル力リ土類金属に塩、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臬化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルォロメ夕ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩、フマル酸、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレ,イン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、ァスコルビン酸塩のような有機酸塩、および、グリシン酸塩、フエ二ルァラニン酸塩、グルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。

式（I) の化合物、式（I a) の化合物、および式（I I) の化合物は溶媒和物とすることができる。このような溶媒和物としては、水和物、アルコール和物 (例えば、エタノール和物）およびェ一テル和物が挙げられる。

化合物の製造

式（I) の化合物、式（I a) の化合物、および式（I I) の化合物は、例えば、スキーム 1乃至スキーム 11にしたがって製造できる。本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または常法によって容易に製造できる。なお、スキーム中の 1^〜1 ⁹は式（I) において定義された内容と同義である。

4 _クロロキノリン誘導体はスキーム 1に従って製造できる。スキーム 1

塩素化剤塩素化剤

4一クロ口キノリン誘導体の製造に当たっては、例えば、 Org. Synth. Col . Vol .3, 272 ( 1955) , Acta Chim. Hung.，112，241( 1983 )および W O 9 8 / 4 7

8 7 3等に記載される慣用的手段によって合成することができる。 2—アミノアセトフヱノン誘導体を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中においてギ酸エステル（例えば、ギ酸ェチルエステル）と塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させると、キノロン誘導体が得られる。キノロン誘導体を塩素化剤（例えば、ォキシ塩化リン）の存在下で反応させると 4一クロロキノリン誘導体が得られる。

また、 4—クロ口キナゾリン誘導体は、例えば以下のように得ることができる。 2—ァミノ安息香酸エステル誘導体を適当な溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミドとメタノールの混合溶媒）中においてホルムアミドと塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）の存在下で反応させると、キナゾロン誘導体が得られる。キナゾロン誘導体を塩素化剤（例えば、ォキシ塩化リン）の存在下で反応させると 4一クロロキナゾリン誘導体が得られる。

キノリン環またはキナゾリン環を有するゥレア誘導体は例えばスキーム 2に従つて合成できる。

スキーム 2

すなわち、適当な溶媒（例えば、クロ口ベンゼン）中において、ニトロフエノ —ル誘導体に対し 4一クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させ、 4— (ニトロフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、 N， N—ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム一炭素あるいはパラジウム一炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応をおこなうと 4— (アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。

あるいはまた、ァ.ミノフヱノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、 4— クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると 4 _ (アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。 4— (アミノフエノキシ）キナゾリン誘導体は、ァミノフエノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶媒（例えば、ェチルメチルケトン）に溶解した 4 _クロ口キナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ —n—プチルアンモニゥムクロリド）の存在下、または触媒なしで、 2相系反応をおこなうことによつても製造できる。

得られた 4— (アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロ口ホルム）に溶解し、適当な塩基（例えば、トリェチルァミン）の存在下、トリホスゲンあるいはクロロギ酸エステルを添加し、適当なアルキルアミンを作用させることにより、キノリンあるいはキナゾリンを有すウレァ誘導体を得ることができる。

キノリン環の 7位特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、例えば、スキーム 3に従って製造できる。スキーム 3

市販の 4 '—ヒドロキシァセトフヱノン誘導体を適当な置換基（例えば、ベンジル基）で保護した後、ニトロ化剤（例えば、発煙硝酸一酢酸）を作用させることによりニトロ基を導入できる。ここからは、スキーム 1と同様にして行なう。すなわち、ニトロ基を還元しアミノ基とした後、塩基の存在下、ギ酸エステルを作用させてキノロン環を形成させる。次いで塩素化剤を作用させることにより 4 —クロ口キノリン誘導体を製造できる。この塩素化反応においては、塩素化剤としてォキシ塩化リンを用いる場合、塩基（例えば、 N、 N—ジイソプロピルェチルァミン）を添加することによって更に収率の向上が可能である。

キノリン環の 6位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、 4 '—ヒドロキシァセトフエノン誘導体の代わりに 3 '—ヒドロキシァセトフエノン誘導体を用いることにより、キノリン環の 7位の場合と同様に製造できる。キナゾリン環の 7位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、例えば、スキーム 4に従って製造できる。

スキーム 4

市販の 4 '—ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体の水酸基を適当な置換基（例えば、ベンジル基）で保護した後、ニトロ化剤（例えば、発煙硝酸—酢酸）を作用させることによりニトロ基を導入できる。ここからは、スキーム 1と同様にして行なう。すなわち、ニトロ基を還元しアミノ基とした後、塩基の存在下、ホルムアミドを作用させてキナゾロン環を形成させる。次いで塩素化剤を作用させることにより 4—クロロキナゾリン誘導体を製造できる。この塩素化反応においては、塩素化剤としてォキシ塩化リンを用いる場合、塩基（例えば、 N、 N—ジィソプロピルェチルァミン）を添加することによって更に収率の向上が可能である。キナゾリン環の 6位に特定の置換基を有する誘導体を合成する為の中間体は、 4 'ーヒドロキシ安息香酸エステル誘導体の代わりに 3 '—ヒドロキシ安息香酸エステル誘導体を用いることにより、キナゾリン環の 7位の場合と同様に製造でぎる。

キノリンまたはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するァニリン誘導体は、例えば、スキーム 5に従って製造できる。

スキーム 5

すなわち、スキーム 3もしくはスキーム 4で得られた 4—クロ口キノリン誘導体あるいはキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロ口ベンゼン）中において、ニトロフエノール誘導体と反応させ、 4— (ニトロフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を合成した後、適当な溶媒（例えば、 N , N—ジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、水酸化パラジウム一炭素あるいはパラジウム一炭素）の存在下、水素雰囲気下において反応をおこなうと 4一

(アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。ニトロ基は亜鉛、鉄などによっても還元することが可能である。あるいはまた、ァミノフエノール誘導体に対し、適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中において塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下、 4—クロ口キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると 4一（ァミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体が得られる。 4—

(アミノフエノキシ）キナゾリン誘導体は、アミノフヱノール誘導体を水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、適当な有機溶媒（例えば、ェチルメチルケトン）に溶解した 4 _クロ口キナゾリン誘導体と相関移動触媒（例えば、テトラ— n—プチルアンモニゥムクロリド）の存在下、または触媒なしで、 2相系反応をおこなうことによつても製造できる。なお、スキーム 5にはキノリン環またはキナゾリン環の 7位に置換基を有する本発明による化合物の合成法が開示されているが、 6 位に保護基が導入されたキノリン誘導体またはキナゾリン誘導体を出発物質として使用することにより、キノリン環またはキナゾリン環の 6位に置換基を有する本発明による化合物を合成することができる。

出発化合物として使用する 6位に保護基が導入されたキノリン誘導体は、例えば、スキーム 6に従って合成することができる（詳細は、製造例参照のこと）。

スキーム 6

原料 5 ギ酸エステル

原料 7

4― (キノリルスルファニル) ァニリン誘導体あるいは 4一 (キナゾリニルスルファニル）ァニリン誘導体（式（I ) において Z = Sである化合物）は、スキ —ム 7に従って製造できる。

スキーム 7

適当な溶媒（例えば、クロ口ベンゼン）中において、アミノチオフエノ一ル誘導体に対し 4—クロロキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を作用させると 4— (キノリルスルファニル）ァニリン誘導体あるいは 4一（キナゾリニルスルファニル）ァニリン誘導体が得られる。この誘導体からスキーム 2に従つて、キノリン環またはキナゾリン環の 4位に硫黄原子を有するゥレア誘導体を製造することができる。

キノリン環またはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するゥレア誘導体は、例えば、スキーム 8に従って合成できる。

スキーム 8

PG=保護基

すなわち、スキーム 5で得られた 4一（アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロ口ホルム）に溶解し、適当な塩基（例えば、トリヱチルァミン）の存在下、トリホスゲンあるいはクロロギ酸エステルを添加し、適当なアルキルアミンを作用させることにより、キノリンあるいはキナゾリンの 7位の水酸基が保護されたゥレア誘導体を得ることができる。このウレァ誘導体の水酸基を適当な条件で脱保護し、 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。例えば、保護基がベンジル基の場合には、例えば N , N—ジメチルホルムアミド中、水酸化パラジウム一炭素あるいはパラジウム一炭素存在下、水素雰囲気下で反応させる。次に、 7—ヒドロキシキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に対して、適当な条件（例えば N， N—ジメチルホルムアミド中、炭酸力リウムの存在下、ハロゲン化アルキル（R H a l ) を作用させるか、あるいは、光延反応を用いて、アルキルアルコール（R〇H) を作用させる）でアルキル化反応を実施することにより、キノリンあるいはキナゾリンの 7位に特定の置換基を有するウレァ誘導体を得ることができる。キノリン環またはキナゾリン環の 6位に特定の置換基を有するゥレア誘導体についても、 7位と同様にして得ることができる。

あるいはまた、キノリン環またはキナゾリン環の 6位あるいは 7位に特定の置換基を有するゥレア誘導体は、例えば、以下のように合成できる。 6 , 7—ジメトキシ一 4— (ニトロフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を適当な溶媒（例えば、クロ口ホルム）に溶解し、適当なルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下、加熱還流することにより、キノリンあるいはキナゾリンの 6位あるいは 7位が水酸基であるキノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。この誘導体の水酸基を適当な条件で保護し、分離精製することにより、 6位あるいは 7位が保護された 4一（ニトロフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体を得ることができる。水酸基は、例えば、ベンジル基により保護することができ、 N , N—ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下、ベンジルクロリドを作用させることによりベンジル基を導入できる。得られた誘導体は、スキーム 5に記載の方法と同様にして、 4一（アミノフエノキシ）キノリン誘導体あるいは相当するキナゾリン誘導体に誘導することができる。この誘導体からスキーム 8と同様にして、キノリン環またはキナゾリン環の 6位あるいは 7位に特定の置換基を有するウレァ誘導体を製造することができる（具体例は、スキーム 1 1参照のこと）。

キノリン璟またはキナゾリン環の 7位に特定の置換基を有するゥレア誘導体は WOO 0/43366に記載の方法を参照して合成することもできる。

医薬用途/医薬組成物

F i t 3は、脳、胎盤、肝臓および造血幹細胞において強く発現していることが報告されている (Shibuya et al.， Oncogene, 5: 519-524, 1990; 0. Rosn et et al. , Genomics, 9: 380-385, 1991; 0. Rosnet et al. , Oncogene, 6: 1641-1650, 1991; 0. Ronsnet et al., Oncogene, 6: 1641-1650, 1991; W. Matthews et al., Cell, 65: 1143-1152, 1991) 。

ノックアウトマウスを用いた遺伝子の解析によれば、 F i t 3遺伝子の破壊によりリンパ球前駆細胞に障害をきたすことが明らかになった。また、 K I T遺伝子を同時に破壊すると汎血球減少を伴う重篤な造血障害が起こることも報告された（K. Mackarehtschian, Immunity, 3: 147-161, 1995) 。

また、 FLT 3リガンドのノックアウトマウスでは、骨髄中の白血球細胞、骨髄前駆細胞および Bリンパ球前駆細胞の減少、脾臓中のナチュラルキラー細胞の欠損、および脾臓、胸腺、リンパ節中の樹状細胞の減少が認められている（H. J. McKenna et al., BLOOD, 95: 3489-3497, 2000) 。

更に、慢性骨髄性白血病（CML) において、慢性期に比較して急性転換後に F 1 t 3の発現が増加する症例が報告されている（Iwai, T. et al., Leukemi a， 11 : 1992-1993. 1997) 。以上のように、 F 1 t 3に異常が起こりシグナル伝達系が亢進すると、造血細胞の増殖 ·分化が過剰となり細胞の腫瘍化、免疫異常などが引き起こされると考えられる。

最近、急性骨髄性白血病（AML) 患者に F 1 t 3の体細胞変異体（F 1 t 3 一 I TD) が発見された（M. Nakao et al., Leukemia, 10: 1911-1918. 199 6) 。この変異は、 F i t 3の傍膜貫通部にあたる ex o n 1 1/12の一定の領域内で 10〜数 10 b p程度の短い塩基配列が反復（internal tandem dupli cation: ITD) を起こすもので、 AML患者の約 20%、骨髄異形成症候群（M D S) 患者の約 5%に見られた（S. Yokota et al., Leukemia, 11: 1605-160 9， 1997) 。また、 F i t 3遺伝子の変異（FLT 3— I TD) は、 AMLの予後不良因子であることや（H. Kiyoi et al.， Blood, 93: 3074-3080, 1999)、再発 AMLで初診時と再発時の遺伝子解析を行なうとより再発時に陽性となり、異常になる頻度が高い傾向が見られた。また、 FLT3— ITD陽性症例では再発後の生存期間が短いことも明らかになった（Υ· Nakano et al.， Br. J. Hae matol.， 104: 659-664. 1999) 。さらに、 Fl t 3— I TD以外の、 F 1 t 3 の変異に基づく疾患についての報告があり（British Journal of Haematology, 113， 983-988 (2001)) 、式（I) の化合物は、これらの変異に基づく疾患にも有効である考えられる。

このように、 Fi t 3および Zまたは F 1 t 3 - I TDを経由したシグナル伝達系の異常は、造血細胞の増殖 ·分化の異常や免疫異常に関連している。従って、 Flt 3の自己リン酸化を阻害することにより、 Fi t 3および Zまたは F 1 t 3— I TDを経由したシグナル伝達系の異常、特に、 F 1 t 3およびまたは F 1 t 3 - I TDを経由したシグナル伝達系の亢進、により引き起こされる疾患を治療および予防することができる。

式（I) の化合物は、ヒト白血病細胞株である MV4_ 11の F it 3自己リン酸化を阻害した（薬理試験例 1参照）。式（I) の化合物はまた、ヒト白血病細胞株である MV 4—11の増殖をインビトロにおいて実際に抑制した（薬理試験例 2) 。

式（I) の化合物はまた、ヒト白血病細胞である MOLM13の増殖を、インビトロおょぴインビボにおいて実際に抑制した（薬理試験例 3， 4， 5) 。

従って、式（I) の化合物およびその薬学上許容される塩および溶媒和物は、 Fit 3および Zまたは F l t 3— I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療および予防に有効である。

Fi t 3およびまたは F 1 t 3- I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患としては、造血器悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群）や、 B細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患が挙げられる。

本発明による医薬組成物の好ましい態様としては、造血器悪性腫瘍（より好ましくは、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群）の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（l a ) の化合物、式（I I ) の化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物が挙げられる。本発明によれば、式（ I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与する工程を含んでなる、 F 1 t 3および Zまたは F 1 t 3 — I T Dの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防方法が提供される。

本発明によればまた、 F i t 3および Zまたは F 1 t 3— I T Dの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる薬剤の製造のための、式（I ) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明による化合物は、経口および非経口（例えば、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよぴヒト以外の動物に投与することができる。したがって、本発明による化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型に処方される。

具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散在、顆粒剤、シロップ剤などが挙げられ、非経口剤としては、注射剤、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。

これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。

賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては、例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クェン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれそれ挙げられる。

また、上記注射剤は、必要により緩衝剤、 pH調整剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加して製造することができる。

本発明による医薬組成物中、本発明による化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中 0. 5— 50重量％、好ましくは、 1— 20重量％である。

投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、好ましくは、 1一 10 Omg/kgの範囲であり、これを 1日 1回または数回に分けて投与する。

本発明による化合物は他の医薬、たとえば抗癌剤と組み合わせて投与することができる。投与は、同時にあるいは経時的にすることができる。抗癌剤の種類や投与間隔等は癌の種類や患者の状態に依存して決定できる。実施例

以下本発明を下記例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物 1〜77を合成するために必要な原料の合成については、 W097 /17329、 WO 98/47873、 WO 00/43366, および特開平 1 1 - 158 149号の記載に従って製造した。これらの公報に記載されていない原料については以下に製造例として示す。

スキーム 1 0

原料 5、 6、および 7の合成スキームはスキーム 6に示される通りである。製造例 1 (原料 1)

4ーァミノフエノール（12. 21 g) 、ナトリウムメトキシド（28% メ夕ノール溶液、 21. 07 g) を N, N—ジメチルァセトアミド（140ml) に溶解し室温で 1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、 7— (ベンジルォキシ） —4—クロロー 6—メトキシキノリン（21. 00g) 、 N， N—ジメチルァセトアミド（210 ml) を加え 120°Cで 22時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、水を 300 ml加え室温で 4時間攪拌した。沈殿を濾過、乾燥し、目的の化合物を 24. 90 g、収率 96%で得た。

製造例 2 (原料 2)

7 - (ベンジルォキシ）一4—クロ口一 6—メトキシキノリン（9. 00 ：) 、 3—フルォロ一 4—ニトロフエノール（5. 66 g) をクロ口ベンゼン（60m 1) に加え 120°Cで 21時間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（100ml) 、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム 2. 4gを水 100mlに溶解）を加え室温でー晚攪拌した。有機層をクロ口ホルムで抽出し、クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。クロ口ホルム層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して得られたクルードをへキサン Z酢酸ェチル（1/1) で洗浄、濾過、乾燥し目的とする化合物を 10. 39 g，収率 8 2 %で得た。

製造例 3 (原料 3)

7 - (ベンジルォキシ) - 4 - (3—フルオロー 4—二トロフエノキシ) - 6 —メトキシキノリン（4. 11 g) 、塩化アンモニゥム（2. 62 g) 、および亜鉛（ 12. 80 g) をメタノール（ 80ml) に加え、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液をろ過し，濾液を濃縮した。得られたクルードに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え室温でー晚攪拌した。溶液にクロ口ホルムを加え抽出操作を行い、クロ口ホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し目的とする化合物を 1. 80 g，収率 47%で得た。製造例 4 (原料 4)

7 - (ベンジルォキシ）一4一クロ口一 6—メトキシキナゾリン（ 500 m g) 、テトラ一 n—ブチルアンモニゥムクロリド（ 230 mg) をェチルメチルケトン（20ml) に加えた（溶液 A) 。 4—アミノフヱノール（27 Omg) 、水酸化ナトリウム（99mg) を水（1 Oml) に加えた（溶液 B) 。溶液 Aと溶液 Bを混合し 2時間加熱還流した。減圧下ェチルメチルケトンを留去し、クル ―ドをクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層を飽和炭酸ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られたクル一ドをクロ口ホルム/ァセトンで展開するシリ力ゲルクロマトグラフィ一にて精製し目的とする化合物を定量的に得た。

製造例 5 ： 2—アミノー 5一ベンジルォキシ一 4ーメトキシァセトフエノン（原料 5) の製造

3'， 4'—ジヒドロキシァセトフエノン（20. l g) を N, N—ジメチルホルムアミド（32 Oml) に溶解し、炭酸リチウム（24. 4 g) およびヨウ化メチル（20. 5ml) を加え、 55°Cで一晩攪拌した。反応液を氷冷し、 1 0% 塩酸水溶液を加え酸性にした。クロ口ホルムを加え、 2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。生成した固体を N, N—ジメチルホルムアミド（ 200ml) に溶解し、炭酸カリウム（21. 8 g) 、テトラプチルアンモニゥムョーダイド（4. 8 g) およびべンジルプロミド（18. 9 ml) を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。水を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた固体を酢酸（95ml) に溶解し、氷冷下発煙硝酸（13. 6m 1) を少しずつ加え、室温で 3時間攪拌した。氷冷下、 10%水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。クロ口ホルムを加え生成した固体を溶解した。反応液をクロ口ホルムで 2回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた固体にエタノールを加え、 100°Cに加熱し溶解した。水 (20ml) 、アンモニゥムクロリド（21. 1 g) および亜鉛粉末（112 g) を加え、 100°Cで 1時間攪拌した。反応液を熱いうちにろ過し、クロロホルム一メタノール混合液で洗浄した。母液を濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチルおよび 10%水酸化ナトリウムを加え激しく攪拌した後，不溶物をろ過した。母液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾燥した。得られた残渣をへキサン Z酢酸ェチルジクロロメタンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 13. l g、収率 3 7% (4工程）で得た。

^-NM (CD C 13 , 400MH z) ： 2. 3 9 (s， 3 H) , 3. 89 (s, 3H) ， 5. 05 (s， 2 H) , 6. 2 5 (s , 1 H) ， 7. 1 5 (s， 1H) , 7. 2 9 - 7. 45 (m, 5 H)

製造例 6 ： 6—ベンジルォキシ _ 7—メトキシ一 4—キノロン（原料 6) の製造

2—アミノー 5—ベンジルォキシ _ 4—メトキシァセトフエノン（ 1 3. 1 g) 、テトラヒドロフラン（無水） 200ml、ナトリウムメトキシド（ 1 3. 1 g) を加え、室温で 30分間攪袢した。ギ酸ェチルエステル（ 1 9. 4 ml) を加え、さらに室温で 1時間攪拌した。水を加え、室温で 1時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。 1 0%塩酸水を加え、液性を弱酸性にして、クロ口ホルムを加え、抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クル一ドをクロ口ホルム zメタノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィ一により精製し、表題の化合物を 1 1. 5 g、収率 85%で得た。 ^-NMR (CD C 13, 40 OMH z) ： δ 3. 9 7 (s、 3H) 、 5. 1 9

(s、 2 H) 、 6. 28 (d、 J = 7. 3 Hz、 1 H) 、 7. 02 (s、 1 H) 、 7. 2 9 - 7. 4 1 (m、 3 H) 、 7. 47-7. 5 1 (m、 2H) 、 7. 7 1

(s、 1 H) 、 7. 86 (d、 J = 7. 3 Hz、 1 H)

製造例 7 ： 6—ベンジルォキシ _ 4一クロ口— 7—メトキシ—キノリン（原料 7) の製造

6—ベンジルォキシ一 7—メトキシ一 4—キノロン（2. 4 g：) 、ジイソプロピルァミン（ 7. 4 m 1 ) 、ォキシ塩化リン（ 2. 0 ml) を加え、 1 10 °Cで 1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、クロ口ホルム、氷水を加えた。 28%ァンモニァ水を加え、液性を弱アルカリ性にして、クロ口ホルム抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クルードをクロ口ホルムノメ夕ノールで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物を 1. 6 g、収率 63%で得た。

— NMR (CD C 13 , 400MH z) ： δ 4. 04 (s、 3 H) 、 5. 3 2 (s、 2 H) 、 7. 3 2 - 7. 44 (m、 4H) 、 7. 45 (s、 1 H) 、 7. 49 (s、 1 H) 、 7. 5 1 -7. 5 5 (m、 2 H) 、 8. 5 7 (d、 J = 4. 9 Hz, 1 H)

質量分析値（E S I—MS, m/z) : 300 (M+ 1)

製造例 8 ： 4— 「（ 6一ベンジルォキシー 7—メトキシ一 4一キノリル）ォキシ Ί — 3—フロロ一ニトロベンゼン（原料 8) の製造

4 - [ (6， 7—ジメトキシ一 4—キノリル）ォキシ] — 3—フロロ一ニトロベンゼン（4. 3 g) をクロ口ホルム（200ml) に溶解し、塩化アルミニゥム（ 1 0 g) を加え、 2時間加熱還流した。溶媒留去後注意深く水（ 2 00 m 1) を加え、析出する粗結晶（6. 5 g) をろ取した。この粗結晶をジメチルホルムアミド（ 1 50ml) に溶解し、これに炭酸力リウム（9. 0 g) および塩化べンジル（4. 5 g) を加え、 5時間室温にて攪拌した。酢酸ェチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 : 4) 画分より表題の化合物を 1. 4 g、収率 2 7%の収率で得た。

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 4. 04 (s， 3 H) ， 5. 2 6 (s， 2 H) ， 6. 5 7 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) , 7. 1 5 - 7. 47 (m, 6H) , 7. 33 (s， 1 H) ， 7. 47 (s , 1 H) ， 8. 02- 8.

05 (m, 1 H) , 8. 13 -8. 1 6 (m， 1 H) , 8. 57 (d, J = 5.

1 Hz , 1 H)

製造例 9 : N— (2—ハイド口キシェチル）一 2 , 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジンの製造

2， 2, 6 , 6—テトラメチルピペリジン（2. 78 g) を無水クロ口ホルム (80ml) に溶解し、トリェチルァミン（ 10. l g) を加え、続いて無水クロロホルム（5ml) に溶解したクロログリオキシリヅクアシッドェチルエステル（5. 40 g) を 0°Cにて加え、室温にて 20時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル（4 ： 1) の混合溶媒にて溶出し、 N— （グリオキシリックェチルエステル）一 2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジンを 4. 50 ：、収率 94%の収率で得た。

一 NMR (CD C 13 , 400MHz) : 0. 85 (t, J = 6. 8 H z ₃ 3H) ， 1. 46 (s， 12 H) , 1. 67 (s, 3H) ， 4. 25 (q， J = 6. 8 Hz , 2 H)

N— (グリオキシリックェチルエステル）ー2， 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン（4. 50 g) をテトラヒドロフラン（100ml) に溶解し、 0°Cにて水素化アルミニウムリチウム（2. 14 g) を加えた後、 1時間加熱還流した。硫酸ナトリウム · 10水和物にて過剰の試薬を壊し、セライトにてろ過した。得られるろ過液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を 3. 40 g、収率 100%で得た。

— NMR (CD C 1₃₃ 400MHz) ： 1. 02 (s, 12 H) ， 1. 4 1— 1. 65 (m、 6H) ， 2. 68 -2. 72 (m, 2H) , 2. 95 (b r s, 1H) , 3. 1 -3. 45 (m, 2H)

化合物 1 ： 1— [4— (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）ーフェニル ] - 3 - (3， 3—ジメチループチル）ーゥレア塩酸塩

4 - [ ( 6 , 7—ジメトキシ一キノリル）ォキシ] ァニリン (出発原料 A) (2 g) をクロ口ホルム（100ml) に溶解し、トリェチルァミン（2ml) を添加した。トリホスゲン（lg) のクロ口ホルム（4ml) 溶液を滴下し、室温で 30分間攪拌した。 3， 3—ジメチルブチルァミン（出発原料 B) (750 mg) を加え、室温で 5時間攪拌した。反応液に水およびクロ口ホルムを加えクロロホルムで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下で溜去した。クルードをクロ口ホルム/ァセトンで展開するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 1一 [4— (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一フエニル] 一 3— (3， 3—ジメチル一ブチル）一ゥレアを 1. 70g、収率 59%で得た。 W 200

42

!H-NMR ( CD C 1₃₅ 400 MH z) : 0. 9 3 ( s _: 9 H) , 1. 42 - 1. 46 (m， 2 H) , 3. 2 7 - 3. 32 (m, 2H) 4. 03 (s， 3 H) ， 4. 03 (s， 3 H) ， 5. 03 (b r， 1 H) , 6 44 (d, J = 5 3 H z , 1 H) , 7. 1 1 (d， J = 9. 0 H z , 2 H) _; 7. 4 1 (s , 1 H) ， 7. 43 (d， J = 8. 8 H z , 2 H) ， 7. 55 (s， 1 , 8. 4 6 (d, J = 5. 1 Hz , 1 H) ， 8. 84 (b r， 1 H)

質量分析値（E S I—MS， m/z) ： 4.24 (M + + 1)

1— [4一（6， 7—ジメトキシーキノリン一 4一ィルォキシ）一フエニル] 一 3— (3 , 3—ジメチループチル）ーゥレアにメタノール 20ml、クロロホルム 2 mlを加えて溶かし、塩化水素メタノールを加え、酸性にした。濃縮し、残渣にジェチルェ—テルを加えろ過し、表題の化合物を 1. 75 、収率9 1% で得た。

^-NMR (CD C 13 , 400 MH z) : 0. 9 2 ( s： 9 H) ， 1. 45 一 1. 49 (m, 2 H) ， 3. 24- 3. 30 (m， 2 H) 4. 10 (s， 3 H) , 4. 14 (s， 3 H) , 5. 98 (b r， 1 H) , 6 48 (d, J = 6 6 H z， 1 H) , 7. 02 (d， J = 9. 0 H z , 2 H) : 7. 6 5 ( s， 1

H) , 7. 72 (d, J = 9. 0 H z , 2H) , 7. 88 (s， 1 H) , 8. 1 8 (d， J = 6. 6 Hz , 1 H) , 8. 84 (b r , 1 H)

質量分析値（E S I— MS， m/z) : 424 (M⁺+ 1)

化合物 4 1 : 1 - ( 3 , 3—ジメチル一プチル) — 3— { 2—フルオロー 4― 「6—メトキシ一 7— ( 2—モルホリン— 4—ィルーエトキシ) —キノリン一 4 一ィルォキシ" I —フエニル } —ゥレア塩酸塩

4- [ (7—ベンジルォキシ一 6—メトキシ一 4一キノリル）ォキシ] 一 2— フルオローァニリン（出発原料 A) (3. 0 g) を無水クロ口ホルム（ 100m

I) に溶解し、卜リエチルァミン（3. 9 g) を加え、続いて無水クロ口ホルム (5ml) に溶解したトリフォスゲン（2. 3 g) を加え、室温にて 30分攪拌した。次いで無水クロ口ホルム（5ml) に溶解した 3， 3—ジメチルブチルァミン（出発原料 B) ( 1. 6 g) を加え、室温にてさらに 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、攪拌した後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、クロ口ホルム：メタノール（98 ： 2) 画分より 1 _ [4— ( [7—ベンジルォキシ一 6_ メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 2—フルオロフェニル）一3— （3，

3—ジメチループチル）ウレァを 3. 9 g：、収率 97%の収率で得た。

!H-NMR (CD C 1₃₅ 400MHz) : 0. 93 (s， 9 H) ， 1. 43 — 1. 47 (m, 2 H) 3. 26-3. 3 1 (m, 2H) ， 4. 01 (s, 3 H) ， 4. 78 (b r s, 1H) , 5. 30 (s， 2H) ， 6. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1H) ， 6. 57 (b r s， 1H) ， 6. 88 - 6. 95 (m， 2H) ， 7. 28 - 7. 49 (m， 5H) ， 7. 44 (s， 1 H) , 7. 50

(s， 1H) ， 8. 14 (t， J = 8. 8Hz, 1H) ， 8. 45 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)

上記で得られた 1— [4— ( [7—ベンジルォキシ一 6—メトキシ一キノリン —4—ィルォキシ] 一 2—フルオロフェニル）一 3— (3， 3—ジメチル一ブチル）ゥレア（ 11 g) にトリフルォロ酢酸（20 ml) およびメタンスルフォン酸（1ml) に懸濁し、 1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、得られる残留物に水を加え、 10%水酸化ナトリウム溶液にて溶液をほぼ pH 7とし、得られる沈殿物をろ取し、 1— (3, 3—ジメチループチル）一3— [2—フルォロー 4一（ 7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —ゥレアを得た。次に、得られた 1— (3， 3—ジメチループチル）一 3 一 [2—フルオロー 4一（7—ヒドロキシ一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フヱニル] —ゥレア（103mg) 、炭酸カリウム（ 166mg) 、

4- (2—クロロェチル）モルホリン塩酸塩（出発原料 C) (69mg) に、 N, N—ジメチルホルムアミド（2ml) を加え、 75— 80°Cで 16時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。クル一ドをクロ口ホルム /メタノールで展開する薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 1―

(3， 3—ジメチループチル）一3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシー 7 - (2—モルホリン一 4—ィルーエトキシ) —キノリン一 4一ィルォキシ" I ーフェニル } —ウレァを 47. 7 mg、収率 37%で得た。

^-NMR (CD C 13 + CD3OD, 400MHz) : 0. 96 (s， 9 1. 45-1. 51 (m, 2H) ， 2. 72 (br， 4H) , 3. 02 (t, J =5. 6 H z , 2H) ， 3. 28 -3. 34 (m, 2H) ， 3. 78-3. 81

(m， 4H) , 4. 02 (s， 3 H) , 4. 40 (t, J = 5. 6Hz, 2 H) ： 5. 16 (br, 1 H) , 6. 5 1 (d， J = 5. 6 H z , 1H) ， 6. 89

(dd， J = 2. 7， 11. 2Hz， 1H) , 6. 91 (b r , 1H) ， 6. 9 5— 6. 97 (m, 1H) ， 7. 52 (s, 1H) ， 7. 55 (s， 1H) ， 8, 24 (dd， J = 9. 0, 9. 0Hz， 1H) ， 8. 46 (d, J = 5. 6Hz: 1H)

質量分析値（E S I— MS, m/z) : 541 (M+ + 1 )

1_ (3， 3—ジメチル一プチル）一 3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— ( 2 _モルホリン一 4ーィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレア（42. 7 mg) をクロ口ホルム（1ml) メ夕ノ一ル（1ml) に溶かし、塩化水素メタノールを加え、エバポレー夕一で濃縮しポンプで減圧乾燥し、表題の化合物（48. 9mg) を得た。.

!H-NMR (CDC1₃ + CD₃0D, 40 OMH z) ： 0. 96 (s, 9 H) ： 1. 45- 1. 51 (m, 2H) ， 3. 22— 3. 32 (m, 4H) ， 3. 71 —3. 80 (m， 4H) , 4. 00— 4. 10 (m， 5H) , 4. 18-4. 2 8 (m, 2 H) ， 4. 94 (b r , 2 H) ， 6. 84 (d， J = 5. 1Hz, 1 H) , 6. 97 (d, J = 9. 0Hz, 2H) , 7. 64 (s， 1H) ， 8. 0 1 (s， 1 H) ， 8. 38 (t， J = 9. 0Hz， 1 H) , 8. 57 (d, J = 4. 6Hz， 1 H)

質量分析値（ES I -MS, m/z) : 563 (M + Na) +

化合物 43 ： 1— (3, 3 _ジメチループチル）一3— {2—フルオロー 4— 「6—メトキシ一7— ( 2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4 —ィルォキシ "1 —フエニル } ーゥレア塩酸塩

化合物 41と同様にして、 4一 [ (7—ベンジルォキシ一 6—メトキシ一 4— キノリル）ォキシ] ― 2—フルオローァニリン (出発原料 A) と 3， 3—ジメチルブチルァミン（出発原料 B) とから合成した 1一 [4一 ( [7—ベンジルォキシ一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一 2—フルオロフェニル）一3 - (3, 3—ジメチル一プチル）ウレァを脱べンジル化して得られた 7—ヒドロキシゥレア体の粗精製物をジメチルホルムアミド（100ml) に溶解し、これに炭酸カリウム（18g)、 1—ブロモ—2—クロ口ェ夕ン（出発原料 C) ( 1 1 g) を加え、室温にて 20時間攪袢した。酢酸ェチルにて抽出した後飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物を n—へキサン：酢酸ェチル（2 ： 1) の混合溶媒にて洗浄後ろ取し、 1 - {4— [7 - (2—クロ口エトキシ）一 6—メトキシーキノリン _ 4—ィルォキシ] —2—フルオロフェニル } —3— （3， 3—ジメチル一ブチル）ゥレアを、 7. 7 g、収率 74%の収率で得た。

!H-NMR (CD C 1 a , 400MHz) : 0. 94 (s, 3 H) , 1. 44 — 1. 48 (m, 2 H) 3. 26 -3. 32 (m， 2 H) ， 3. 91-3. 95 (m, 2 H) , 4. 01 (s， 3 H) , 4. 41-4. 45 (m, 2 H) ， 4.

79-4. 81 (m， 1 H) ， 6. 47 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) ， 6. 5 5— 6. 57 (m, 1H) , 6. 89 - 6. 96 (m， 2H) ， 7. 40 (s, 1H) ， 7. 51 (s， 1H) , 8. 10 (t， J = 8. 8Hz, 1H) , 8. 47 (d, J = 5. 4Hz, 1 H)

上記で得られた 1一 {4_ [7- ( 2 _クロ口エトキシ）一6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —2—フルオロフェニル } —3— (3， 3—ジメチル —プチル）ゥレア（ 1. 98 g) 、炭酸力リウム（ 2. 82 g) 、ピペリジン (出発原料 D) ( 2. 02ml) に、 N， N—ジメチルホルムアミド（80m 1) を加え、 70— 75°Cで 17時間攪拌した。ピぺリジン（出発原料 D) (0.

8 ml) を追加した。さらに 70— 75°Cで 23時間攪拌した。反応液に水および酢酸ェチルを加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリゥムにて乾燥後、溶媒を減圧溜去した。クル一ドをクロ口ホルム/メタノールで展開するアルミナ（グレード I I I) クロマトグラフィーにより精製し、 1—

(3， 3—ジメチループチル）一3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシーア ― (2—ピぺリジン一 1一ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フェニル } ーゥレアを 1. 6 9 g、収率 78%で得た。

^-NMR (CDC 1₃, 400MHz) ： δ 0. 9 5 (s， 9 H) , 1. 43 — 1. 52 (m， 4 H) ， 1. 6 2 - 1. 70 (m, 4H) ， 2. 53 -2. 6 2 (m, 4 H) , 2. 9 2 (t， J= 5. 9Hz , 2 H) , 3. 24- 3. 3 1 (m， 2 H) ， 4. 02 (s， 3 H) ， 4. 32 (t， J = 5. 9 Hz , 2 H) : 6. 48 (d， J = 5. 4H z, 1H) , 6. 87 - 6. 9 7 (m， 2 H) ， 7. 38 (s， 1 H) ， 7. 52 (s， 1 H) ， 8. 19 -8. 2 6 (m, 1 H) ， 8. 43 (d, J = 5. 4Hz， 1 H)

質量分析値（E S I— MS， m/z) : 539 (M+ 1)

1— (3， 3—ジメチルーブチル）一 3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシー 7— ( 2—ピペリジン一 1ーィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレアにメタノール 20ml、クロ口ホルム 2 mlを加えて溶かし、塩化水素メタノールを加え、酸性にした。濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加えろ過し、表題の化合物を 1. 75 g、収率 9 1 %で得た。

— NMR (CD C 13 , 400 MH z) ： δ 0. 93 (s， 9 H) ， 1. 46 - 1. 52 (m, 2 H) , 1. 78 - 1. 9 6 (m, 4 H) , 2. 13— 2 , 27 (m， 2 H) , 3. 03 -3. 12 (m， 2 H) ， 3. 2 1— 3. 27 (m: 2H) ， 3. 68 - 3. 83 (m, 4H) , 4. 05 (s, 3 H) , 4. 87- 4. 94 (m， 2 H) ， 6. 82 (d, J = 6. 6Hz, 1 H) ， 6. 87-6 , 96 (m， 2H) , 7. 58 (s， 1 H) , 7. 97 (s, 1 H) , 8. 30— 8. 33 (m, 1 H) , 8. 5 6 (d， J = 6. 8H z, 1 H)

質量分析値（E S I -MS, m/z) : 539 (M+ 1)

化合物 50 ： 1— {2—クロ口一 4— 「6—メトキシー 7— （2—ピぺリジン一

2—ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ 1 一フエニル· —3— (3 ,

3—ジメチル一ブチル）一ゥレア

2—ピぺリジンエタノール（出発原料 A) ( 1. 93 g、 1 5mmo l) およびトリエチルァミン（5ml) をクロ口ホルム（25ml) に溶解した。ジ t e r t一プチルジ力一ボナ一ト（3. 3 g、 15mmo 1) をクロ口ホルム（5m 1) に溶解し、これを混合溶液に添加し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を溜去し、水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮した。ここで得られた化合物（1. 5 g) 、トリフエ二ルホスフィン（1. 5 ：、 5. 7mmo 1) および 1一 {2—クロ口一4— [7 —ヒドロキシー 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} 一 3— (3, 3—ジメチループチル）ーゥレア（出発原料 B) (1. 12 g、 2. 5 m mo 1) をテトラヒドロフラン（30ml) に溶解し、 0°Cに冷却した。 40% ジェチルァゾジカルボキシラート（8ml) を添加し、室温に戻し 3日間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて、クロ口ホルムメタノール（ 15Z1 ) で展開し、 t e rt—ブチル 2— [ ( {4— [3—クロロー 4— ( { [ (3， 3—ジメチルブチル）ァミノ] カルボ二ル} ァミノ）フヱノキシ] — 6—メトキシーア一キノリル } ォキシ）メチル] 一 1—ビぺリジンカルボキシレートを得た。次に、 t ert—ブチル 2— [ ( {4— [3—クロロー 4— ( { [ (3, 3—ジメチルブチル）アミノ] カルボ二ル} ァミノ）フエノキシ] —6—メトキシ一 7—キノリル } ォキシ）メチル] 一 1—ピペリジンカルボキシレートに 25%トリフルォロメチル酢酸を加え、室温で 1時間攪拌した。溶媒を溜去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一を用いて、クロ口ホルム Zメタノールで展開し表題の化合物を得た。収率 50%、 694m ：。

質量分析値（E S I— MS, m/z) : 556 (M++ 1)

化合物 61 ： 1— ( 3， 3一ジメチループチル) 一 3— ( 2—フルオロー 4 - {6—メトキシ一 7— 「2— (2， 2, 6 , 6—テトラメチルーピペリジン一 1 —ィル）一エトキシ 1 —キノリン _ 4ーィルォキシ } —フエニル）一ゥレア

4 - (3 _フルォロ一 4—ニトロフエノキシ）一 6—メトキシ一 7—キノリノ —ル（45 Omg) (出発原料 A) および製造例 9で製造した N— (2—ヒドロキシェチル）一 2， 2, 6， 6—テトラヒドロピぺリジン（50 Omg) (出発原料 B) をテトラヒドロフラン（40ml) に溶解し、これにトリフエ二ルフォスフイン（1. 80 g) を加え、 10分間室温にて攪拌した。これにジェチルァゾカルボキシレート（40%トルエン溶液、 3. 2ml) を加え、室温にて 20 時間攪拌した。酢酸ェチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、メタノール：酢酸ェチル（1 : 99) の混合溶媒にて溶出し、 4— (3—フルオロー 4—ニトロフヱノキシ）一 6—メトキシ一 7— [2— (2, 2, 6， 6、一テトラメチルピペリジノ）エトキシ] キノリンを 315mg、収率 49%で得た。

4 - (3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ）一6—メトキシーア一 [2—

(2, 2， 6, 6、一テトラメチルピペリジノ）エトキシ] キノリン（315m g) をメタノール（30ml) に溶解し、これに塩化アンモニゥム（ 170m g) および亜鉛 (82 Omg) を加えた後、 5時間加熱還流した。セライトにてろ過したのち、得られるろ過液を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、 n—へキサン：酢酸ェチル（3 : 1) の混合溶媒にて溶出し 2—フルオロー 4—

( {6—メトキシ一 7— [2— (2, 2, 6， 6—テトラメチルビペリジノ）ェトキシ] —4—キノリル } ォキシ）ァニリンを 63mg、収率 21%で得た。

2—フルオロー 4— ( {6—メトキシ一 7— [2 - (2, 2， 6, 6—テトラメチルビペリジノ）エトキシ] — 4—キノリル } ォキシ）ァニリン（63mg) を無水クロ口ホルム（15ml) に溶解し、これにトリェチルァミン（68m g) およびトリフォスゲン（4 Omg) を加えた後、室温にて 30分攪拌した。これに 3， 3—ジメチルプチルァミン（41mg) (出発原料 C) を加え、室温にてさらに 1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液にて処理した後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られる残留物を中性アルミナ（グレード I I I) クロマトグラフィーにて精製し、メタノール：クロ口ホルム（0. 5 : 99. 5) の混合溶媒にて溶出し表題の化合物 7 Omg、収率 90%で得た。

^-NMR (CD C 1₃₅ 400MHz) : 0. 88 (s, 9H) ， 1. 12 (s， 12H) ， 1. 32 - 1. 52 (m， 8H) , 2. 95 - 3. 00 (m, 2H) ， 3. 21-3. 27 (m， 2H) ， 3. 96 (s, 3H) ， 4. 00— 4. 17 (m， 2 H) , 5. 03 - 5. 06 (m， 1 H) , 6. 39 (d， J = 5. 4Hz, 1H) , 6. 77- 6. 93 (m， 3H) ， 7. 36 (s， 1 H) 7. 42 (s, 1H) ， 8. 11 (t， J = 9. 0Hz， 1H) ， 8. 41 (d J = 5. Hz, 1 H)

質量分析値（ES I -MS, m/z) : 595 (M++ 1)

化合物 1、化合物 41、化合物 43、化合物 50、および化合物 61の化学構造は下記に示される通りである。

化合物 1 化合物 41 化合物 43 化合物 50 化合物 61

下記化合物を、上記化合物の合成例に従って合成した。

化合物番号化合物名

2 1— [4一（6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一

2—メチル—フエニル] —3— （3， 3—ジメチルーブチル）一ゥレア

3 1一 [4 - (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一

3—メチルーフエニル] —3— (3， 3—ジメチル一プチル）ーゥレア

4 1 - [4 - (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一

2—メトキシ—フエニル] —3— (3, 3—ジメチループチル）一ゥレア

5 1— [4— (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一

3—メトキシ一フエニル] —3— (3， 3—ジメチルーブチル）一ゥレア

6 1 - [3, 5—ジクロロ一 4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一

一 4—ィルォキシ) 一フエニル] - 3 - (3， 3—ジメチルーブチル）一ゥレア

7 1 - [4 - ( 6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一

2， 3—ジメチル一フエニル] - 3 - (3， 3—ジメチル一ブチル ) ーゥレア

8 1 - [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシーキノリン一 4ーィルォキシ）一フエニル] _3— （3， 3—ジメチルーブチル）一ゥレア

9 1 - [4- (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一

2—フルオローフエニル] 一 3— （3， 3—ジメチループチル）一ゥレア塩酸塩

10 1— [4— (6， 7—ジメトキシーキノリン一 4—ィルォキシ）一

3—フルオローフエニル] —3— (3， 3—ジメチループチル）一ゥレア塩酸塩 1 - [2—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） —フエニル] —3— （3 , 3—ジメチループチル）一ゥレア

1 - [3—クロ口一 4— (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] 一 3— （3 , 3—ジメチル一シクロへキシル） —ゥレア塩酸塩

1 - [3—クロ口一 4一（6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ） —フエニル] —3— (3 , 3 , 5—トリメチル一シクロへキシル）一ゥレア

1 - [4— (6 , 7—ジメトキシーキノリン一 4—ィルォキシ) 一 3—フルオローフエニル] —3— (3 , 3—ジメチルーシクロへキシル）一ゥレア

1 - [4 - (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） - 3—フルオローフエニル] —3— (3， 3， 5—トリメチル一シク口へキシル）ーゥレア

1 - ( 2—シクロへキシル一ェチル) - 3 - [4 - ( 6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一 3—フルォロ一フエニル] ーゥレア

1 - [3—クロ口一 4— (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ）一フエニル] - 3 - (2—シクロへキシル一ェチル) ― ゥレア

1 - ( 2—シクロペンチルーェチル）一 3— [4 - (6， 7—ジメトキシ一キノリン— 4—ィルォキシ) ― 3—フルオローフエニル] —ゥレア

1—ブチル 3— [4 - (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ）一フヱニル] —ゥレア

1 - [4 - ( 6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] — 3—イソプロピル一ゥレア

1 - [4 - (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ) ― フエニル] —3—プロピル一ゥレア

1 - [4一（6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3—へキシル一ウレァ

1 - [4- (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） ― フエニル] _3—ペンチルーゥレア

1 - [4- (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ） ― フエニル] - 3— (3—メトキシ一プロピル）一ゥレア

1 - [4- (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3— ( 2—ジメチルァミノ一ェチル）ーゥレア 1—シクロへキシル一 3— [4— ( 6 , 7—ジメトキシ一キノリン

—4一ィルォキシ）一フエニル] —ゥレア

1 - [4- (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） ― フエニル] —3—メチル一ウレァ

1 - [4 - ( 6 , 7—ジメトキシーキノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3—ェチル一ウレァ

1 - [4 - ( 6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] ー3— （3—メチル一ブチル）ーゥレア

1—シクロへキシルメチル一 3— [4— （6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）一フエニル] ーゥレア

1 - ( 2—シクロへキシル一ェチル）一3— [4 - (6, 7—ジメトキシーキノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] ーゥレア 1一 [4- (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ） ― フエニル] —3— (2， 2—ジメチル一プロピル）ーゥレア 1— （3—シクロへキシル一プロピル）一3— [4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —ゥレア 1一 [4— (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3— （4一メチル一ペンチル）一ゥレア

1 - [4- (6, 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3— (4， 4—ジメチルーペンチル）ーゥレア 1 - [4- (6 , 7—ジメトキシ一キナゾリン一 4一ィルォキシ） —フエニル] — 3— (3 , 3—ジメチループチル）ーゥレア 1 - [2—ニトロ一 4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル] —3— (3 , 3—ジメチル一ブチル）ーゥレア

1一 [4— (6， 7—ジメトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ）

—フエニル] — 3— (4—ヒドロキシ一 3， 3—ジメチル一プチル ) ーゥレア

1— {4— [6—メトキシーア一（2—ピぺリジン一 1—ィル一ェトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —3— (3 , 3—ジメチループチル）一ゥレア塩酸塩

1 - {2—クロ口一4— [6—メトキシ一 7— （2—ピペリジン一

1—ィルーエトキシ）一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} 一 3— (3 , 3—ジメチループチル）一ゥレア

1— (3 , 3—ジメチル一ブチル）一 3— {3—フルオロー 4— [6—メトキシーア一（2—ピぺリジン一 1一^ f ル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレア

1— {2—クロ口一 4— [6—メトキシー 7— (3—ピロリジン一

1ーィル—プロボキシ) 一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエニル

} —3— (3， 3—ジメチルーブチル）ーゥレア

1 - {2—クロ口一 4— [6—メトキシ一7— (3—ピペリジン一

1—ィル一プロボキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエニル - 3 - (3 , 3—ジメチル一ブチル）一ゥレア

1— {2—クロ口一4— [7— (3—ジェチルァミノ一プロポキシ

) 一 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —3

- (3 , 3—ジメチル一プチル）ーゥレア

1— {2—クロ口一 4— [6—メトキシ一 7— (2—ピロリジン一

1 fル一エトキシ）一キノリン _ 4—ィルォキシ] —フエ二ル}

—3— (3 , 3—ジメチルーブチル）一ゥレア 1— {2—クロ口一 4— [6—メトキシー 7— （2—ピぺリジン一

4ーィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —3— (3， 3—ジメチル一プチル）ーゥレア

1— （2—クロ口一 4一 {6—メトキシ一 7— [2— （4一メチルーピペリジン一 1一ィル）一エトキシ] 一キノリン— 4—ィルォキシ} —フエニル）一3— （3 , 3—ジメチル一プチル）ーゥレア 1 - (2—クロ口一 4— {6—メトキシ一 7— [3— (4—メチルーピペリジン一 1—ィル）一プロボキシ] —キノリン一 4一ィルォキシ } 一フエニル）一3— (3, 3—ジメチルーブチル）一ゥレア 1— (3， 3—ジメチル一プチル）一 3— (4- {7 - [2 - (3 ， 5—ジメチルーピペリジン一 1—ィル）一エトキシ] — 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } 一フエニル）ーゥレア

1— (3, 3—ジメチル—プチル）一 3— (4— {7 - [3 - (3 , 5—ジメチルーピペリジン一 1一ィル）一プロボキシ] —6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } —フエニル）ーゥレア 1— (3, 3—ジメチル一シクロへキシル）一 3— {3—フルォロ - 4 - [6—メトキシ一 7— (2—ピぺリジン一 1一ィル一エトキシ）一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} ーゥレア

1 - {3—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— (2—ピぺリジン — 1一ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエニル } —3— (3， 3, 5—トリメチルーシクロへキシル) —ゥレア 1 - {2—フルォロ一 4一 [6—メトキシー 7— (2—ピぺリジン — 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエニル } — 3— (3 , 3, 5—トリメチルーシクロへキシル） —ゥレア 1 - ( 2—シクロへキシル一ェチル）一 3— {3—フルオロー 4一

[6—メトキシ一 7— （ 2—ピぺリジン一 1一ィル一エトキシ） ― キノリン _ 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} ーゥレア

1 - ( 2—シクロペンチルーェチル）ー3— {3—フルオロー 4— [6—メトキシーア一（2—ピぺリジン一 1—ィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} ーゥレア

1— (3, 3 _ジメチループチル）一3— (4- {7 - [2 - (2 ， 6—ジメチル一ピペリジン一 1一ィル）一エトキシ] — 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } 一 2—フルオローフエニル）一ゥレア

1— (3, 3—ジメチル—プチル）一 3— (4— {7- [2— (2 , 6—ジメチルーピペリジン一 1一ィル）一エトキシ] — 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } — 3—フルオローフエニル） ― ゥレア

1— {2-フルオロー 4一 [6—メトキシ一 7— （2—ピぺリジン

— 1—ィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエニル

} - 3 - (4—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル一プチル）一ゥレア 1 - (2—シクロへキシル一ェチル）一3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— ( 2—ピペリジン一 1一ィル一エトキシ） ― キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレア

1 - ( 2—シクロペンチル一ェチル) ー3— {2—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— ( 2—ピぺリジン一 1一ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} ーゥレア

1— (3, 3—ジメチル一プチル）一3— {4 - [6—メトキシ一

7 - ( 2—モルホリン一 4—ィルーエトキシ）一キノリン一 4ーィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレア

1— (3， 3—ジメチル一プチル）一3— {2—フルオロー 4— [

6—メトキシー 7— （ 2—モルホリン一 4—ィルーエトキシ）ーキノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレア

1— (3， 3—ジメチル一プチル）一3— {4— [7—メトキシー

6 - ( 2 _モルホリン一 4ーィルーエトキシ）一キノリン一 4ーィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレア

1— (3， 3—ジメチルーシクロへキシル）一3— {2—フルォロ

- 4 - [6—メトキシ— 7— (2—モルホリン一 4一ィル—ェトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエ二ル} —ゥレア

70 1— (3—クロ口— 4一 {7 - [2 - (2, 6—ジメチルーモルホリン一 4一ィル）一エトキシ] — 6—メトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ} —フエニル）一3— (3， 3—ジメチル一プチル）一ゥレア

7 1 1— （ 2—シクロへプチル一ェチル）一3— (4 - {7- [2— (

2， 6—ジメチル一モルホリン一 4一ィル）一エトキシ] —6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } - 2—フルオローフエニル） —ゥレア

72 1一（ 2—シクロへキシル一ェチル）一3— {2—フルオロー 4一

[6—メトキシーア一（2—モルホリン一 4 fルーエトキシ）一キノリン _ 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレア

73 1 - {2—フルオロー 4— [6—メトキシー 7— （2—モルホリン

—4—ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] —フエニル

} - 3 - (3—メチル一ブチル）ーゥレア

74 1― {4— [7 - ( 2—ァゼパン一 1—ィル一エトキシ) — 6—メトキシ一キノリン一 4一ィルォキシ] —2—クロローフエ二ル} -

3— (3, 3—ジメチル一プチル）一ゥレア

75 1— ( 3 , 3—ジメチループチル) - 3 - (4 - {6—メトキシー

7 - [3 - (4—メチルーピペラジン一 1—ィル) —プロボキシ]

—キノリン一 4—ィルォキシ } —フエニル）ーゥレア塩酸塩

76 1— (3 , 3—ジメチル一ブチル）一3— (2—フルオロー 4— {

6—メトキシ一 7— [3― ( 4—メチルーピペラジン一 1—ィル) 一プロポキシ] —キノリン一 4—ィルォキシ } —フエニル）一ウレァ

77 1— (3， 3—ジメチル一プチル）一3— (3—クロ口一 4— {6 —メトキシ一 7— [3— (4—メチルーピペラジン一 1—ィル）一プロポキシ] 一キノリン _ 4—ィルォキシ } —フエニル）ーゥレアこれらの化合物の化学構造、出発原料、合成方法、および物質を特定するデ一夕を下記に示す。合成方法の欄に記載の数字は、記載された化合物番号の合成例に従つて化合物が合成されたことを示す。

l78Cl0/f00idf/X3d i8Z,6C0/tO0l OAV

8£10/£00Ζάΐ/13ά 8ム6£0請 OAV

£9

S^SCTO/COOZdf/XDd Z8.6C0/^00∑: OAV 寸 9

99 8£lO/£OOZd£/13d

99 l78Cl0/C00Zdf/X3d 8ム6£0請 OAV

T

8l78Cl0/£00Zdf/X3d Z8.6C0/tO0∑; OAV

8ム6£0請 OAV

l78Cl0/£00Zdf/X3d Z8.6C0/^00Z OAV

8ム6£0請 OAV

8ム6£0請 OAV 化合物 9 ： 1 - 「4一 ( 6 , 7—ジメトキシ—キノリン一 4—ィルォキシ）一 2 —フルォロ一フエニル Ί —3— (3 , 3—ジメチル一ブチル）ーゥレア塩酸塩 !H-NMR (CD C 1₃₅ 400MH z) : 0. 9 6 (s , 9 H) ， 1. 45 - 1. 5 1 (m, 2 H) ， 3. 28 - 3. 35 (m， 2 H) ， 4. 04 (s , 3 H) , 4. 05 (s , 3 H) , 4. 74 (t， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 4 8— 6. 53 (m， 2 H) ， 6. 92 - 7. 00 (m， 2 H) ， 7. 42 (s , 1 H) , 7. 5 1 (s , 1 H) ， 8. 17 (t， J= 9. 0H z， 1 H) ， 8. 50 (d， J = 5. 4Hz， 1 H)

化合物 10 : 1— 「4— (6， 7—ジメトキシーキノリン一 4一ィルォキシ) ― 3—フルオローフエニル Ί — 3— (3 , 3—ジメチループチル）ーゥレア塩酸塩 ^-NMR (CD C 1 a, 40 0MH z) : 0. 9 2 (s , 9 H) ， 1. 4 1 — 1. 45 (m, 2H) ， 3 · 2 6 - 3. 32 (m, 2 H) ， 4. 02 (s， 3 H) ， 4. 04 (s， 3 H) ， 5. 36 (b r , 1H) ， 6. 3 9 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 07- 7. 13 (m， 2H) , 7. 40 (s， 1 H) ， 7. 49 - 7. 52 (m, 1 H) , 7. 58 (s, 1 H) , 7. 8 6 (b r , 1 H) , 8. 44 (d， J = 5. 4H z, 1 H)

化合物 1 1 ： 1 - 「2—クロ口一 4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ） —フエニル Ί — 3— (3 , 3—ジメチループチル）一ゥレア塩酸塩 ^-NMR (CD C 13 , 400MH z) ： 0. 9 5 (s , 9 H) ， 1. 45 - 1. 50 (m, 2 H) , 3. 27- 3. 35 (m， 2 H) ， 4. 04 (s, 3

H) ， 4. 04 (s， 3 H) ， 5 . 6 1 (b r , 1 H) , 6. 48 (d， J = 5

4Hz, 1 H) , 7. 10 (dd ， J = 2. 7, 9. 0Hz, 1 H) , 7 • 17

(b r, 1 H) ， 7. 1 8 (d， J = 2. 7 H z , 1 H) , 7. 43 ( s , 1

H) ， 7. 5 1 (s, 1 H) ， 8 . 29 (d， J = 9. 0 H z ， 1 H) ， 8 . 4

9 (d, J二 5. 4Hz , 1 H)

質量分析値（E S I— MS， m/ z) : 458 (M++ 1)

化合物 12 : 1— 「3 _クロロー 4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4ーィルォキシ）一フエニル， - 3 - (3 , 3—ジメチルーシクロへキシル）ーゥレア XH NMR (CD C 1₃₎ 400MH z) ： δ 0. 8 5 (s、 3 H) 、 0. 8 9 (s、 3 H) 、 0. 80— 2. 00 (m、 8H) 、 3. 68— 3. 82 (m、 1H) 、 3. 9 6 (s、 3H) 、 3. 98 (s、 3H) 、 5. 00 (d、 J = 7. 6Hz、 1 H) 、 6. 22 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H) 、 7. 05 (d、 J二 8. 8 Hz, 1 H) 、 7. 23 (dd、 J = 2. 4、 8. 8Hz、 1 H) 、 7. 34 (s、 1 H) 、 7. 3 8 (s、 1 H) 、 7. 5 3 (s、 1 H) 、 7. 5 7 (d、 J = 2. 7H z、 1H) 、 8. 37 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H)

E S I -MS ： m/z = 484 (M+ l) 、 482 (M— 1)

化合物 13 ： 1— 「3—クロ口一 4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一フエニル 1 - 3 - (3 , 3 , 5—トリメチル一シクロへキシル）一ゥレア

^:H NMR (CD C 1_3> 400MH z) ： δ 0. 89 (d、 J = 6. 6 H z、 3 H) 、 0. 9 3 (s、 3 H) 、 0. 9 7 (s、 3 H) 、 0. 5 3 - 2. 2 0 (m、 7H) 、 3. 80 - 3. 92 (m、 1 H) , 4. 04 (s、 3 H) 、 4. 05 (s、 3H) 、 4. 86 (d、 J = 8. l H z、 1 H) 、 6. 30 (d、 J = 5. 4H z、 1 H) 、 7. 1 1 (s、 1 H) 、 7. 13 (d、 J = 8. 8Hz、 1H) 、 7. 3 0 (dd、 J = 2. 4、 8. 8Hz、 1 H) 、 7. 4 1 (s、 1 H) 、 7. 60 (s、 1 H) 、 7. 64 (d、 J = 2. 7 Hz、 1 H) 、 8. 4 5 (d、 J = 5. 4 H z、 1 H)

E S I— MS : m/z = 49 8 (M+ l) 、 49 6 (M - 1)

化合物 14 ： 1— 「4— (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ）一

3—フルオローフエニル Ί — 3— (3 , 3—ジメチルーシクロへキシル) 一ウレ

Τ

'Ε NMR (CD C 1 a, 400MH z) ： δ 0. 84 (s、 3 H) 、 0. 8 8 (s、 3 H) 、 0. 78 - 2. 20 (m、 8H) 、 3. 64 - 3. 82 (m、 1 H) 、 3. 9 6 (s、 3H) 、 3. 97 (s、 3H) 、 5. 10 (d、 J = 7. 8Hz、 1 H) 、 6. 3 2 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H) 、 6. 9 8- 7. 08 (m、 2H) 、 7. 33 (s、 ΓΗ) 、 7. 43 (d d、 J = 2. 1、 1 2. 6 Hz、 1 H) 、 7. 5 1 (s、 1 H) 、 7. 6 1 (s、 1 H) 、 8. 38 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H) ES I -MS： m/z = 468 (M+ l) 、 466 (M - 1)

化合物 15 ： 1 - 「4一 (6 , 7—ジメトキシ一キノリン一 4—

3—フルオローフエニル 1 一 3— (3， 3 , 5—トリメチル一シクロへキシル) —ゥレア

NMR (CD C 1 a , 400MHz) ： δ 0. 85 (d、 J = 6. 4Hz、 3 H) 、 0. 89 (s、 3 H) 、 0. 93 (s、 3 H) 、 0. 52 -2. 20 (m、 7H)、 3. 84 -3. 92 (m、 1H)、 4. 0 1 (s、 3H)、 4. 02 (s、 3H) 、 5. 06 (d、 J = 8. lHz、 1H) 、 6. 37 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H) 、 7. 03 - 7. 10 (m、 2 H) 、 7. 38 (s、 1 H)、 7. 48 (dd、 J = 2. 4、 12. 7 Hz, 1H) 、 7. 5 1 (s、 1 H)、 7. 56 (s、 1 H) 、 8. 42 (d、 J = 5. 4Hz、 1 H)

ES I -MS : m/z = 482 (M+ l) 、 480 (M- 1)

化合物 40 : 1 - {4 - 「6—メトキシ一 7— (2—ピぺリジン一 1一ィル一ェトキシ）一キノリン _ 4—ィルォキシ 1 —フエ二ル} 一 3— (3， 3—ジメチル —プチル） —ゥレア塩酸塩

— NMR (CD₃OD, 400MHz) : 0. 97 (s , 9H) , 1. 48 —2. 02 (m， 8 H) , 3. 19 (m， 2H) , 3. 25 (m, 2 H) ， 3.

72 - 3. 80 (m， 4 H) , 4. 12 (s， 3 H) ， 4. 76 (m， 2 H) ， 6. 94 (d， J = 6. 8 H z , 1 H) ， 7. 24 (d， J = 9. 0 Hz , 2 H) , 7. 61 (d, J = 8. 8Hz, 2 H) , 7. 64 (s， 1 H) , 7. 8

8 (s, 1 H) ， 8. 70 (d, J = 6. 6 H z , 1 H)

質量分析値（E S I— MS, mZz) : 52 1 (M ⁺ + 1)

化合物 42 ： 1— ί 2—クロ口一 4— 「6—メトキシ一 7— (2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4一^ fルォキシ 1 一フエ二ル} - 3 - (3 , 3—ジメチル一ブチル）一ゥレア

^-NMR (CD C 13 , 400 MHz) : 0. 97 (s， 9 H) ， 1. 42 — 1. 54 (m, 4H) , 1. 58— 1. 68 (m， 4H) ， 2. 57 (b r , 4H) ， 2. 93 (t , J = 6. 3Hz, 2 H) , 3. 28 - 3. 36 (m， 2 H) ， 4. 01 (s, 3 H) , 4. 34 (t， J二 6. 3 Hz, 2H) ， 4. 7 4 (s， 1 H) ， 6. 4 7 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) ， 6. 7 0 (s , 1 H) ， 7. 10 (d d, J = 2. 7 , 9. 0Hz, 1 H) , 7. 2 1 (d, J = 2. 7 H z , 1 H) , 7. 4 1 (s, 1 H) ， 7. 49 (s， 1 H) ， 8. 25

(d, J = 9. 0H z, 1 H) ， 8. 49 (d, J = 5. l H z， 1 H) , 質量分析値（E S I—MS, m/z) : 5 55 (M⁺+ 1)

化合物 44 ： 1— (3， 3—ジメチル一プチル） _ 3 _ ί 3 _フルオロー 4一

「6—メトキシー 7— (2—ピペリジン一 1—ィルーエトキシ）一キノリン一 4 —ィルォキシ "I —フエ二ル} ーゥレア

^-NMR (CD C 1_3> 400MHz) : δ 0. 9 3 (s , 9 Η) , 1. 4 1 - 1. 5 1 (m, 4H) , 1. 63 - 1. 70 (m, 4Η) ， 2. 57 - 2. 6 4 (m, 4Η) ， 2. 9 6 (t， J= 6. OHz, 2 H) , 3. 2 5- 3. 32 (m， 2 H) ， 4. 00 (s， 3 H) ， 4. 34 (t , J = 6. O Hz , 2 H) ，

5. 2 1 - 5. 26 (m， 1 H) , 6. 3 6 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 04- 7. 07 (m， 2 H) , 7. 40 (s， 1 H) ， 7. 49 - 7. 55 (m, 2H) ， 7. 5 7 (s， 1 H) ， 8. 43 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) 質量分析値（E S I— MS, m/z) : 539 (M+ 1)

化合物 5 1 ： 1— (2—クロロー 4一 {6—メトキシ一 7— 「2— (4—メチル —ピペリジン一 1一ィル）一エトキシ 1 —キノリン一 4ーィルォキシ —フエ二ル） —3— （3 , 3—ジメチループチル) —ゥレア

^XH-NMR (CD C 1₃₅ 400MH z) : 0. 94 (d， J= 6. 1 Η ζ， 3 H) ， 0. 9 6 (s， 9 H) ， 1. 23 - 1. 26 (m， 2 H) ， 1. 47- 1. 5 1 (m， 2H) ， 1. 64 - 1. 6 7 (m， 2 H) , 2. 1 2- 2. 18 (m， 2 H) ， 2. 9 5 (t， J = 6. l H z， 2 H) ， 3. 0 1 - 3. 04 (m， 2 H) , 3. 29 -3. 33 (m, 2 H) , 4. 0 1 (s， 3 H) ， 4. 32 (t ₃ J = 6. 1 H z , 2H) , 5. 09 (t， J = 5. 4 H z, 1 H) ,

6. 47 (d， J = 5. 4Hz, 1 H) , 6. 89 (s, 1 H) , 7. 10 (d d， J = 2. マ， 9. O Hz , 1 H) ， 7. 1 9 (d, J = 2. 7 Hz , 1 H) ，

7. 4 1 (s, 1 H) ， 7. 50 (s， 1 H) , 8. 27 (d, J = 9. OHz, 1 H) , 8. 49 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) 化合物 53 ： 1一（3, 3—ジメチル—プチル） —3— (4- {7- 「2— （3

5—ジメチルーピペリジン一 1—ィル）一エトキシ，一 6—メトキシ一キノリン —4—ィルォキシ } —フヱニル）ーゥレア

!H-NMR (CD C 1₃₎ 40 OMH z) ： δ 0. 90 (d, J = 6. 1Ηζ， 6H) , 0. 95 (s, 9H) , 0. 94- 1. 10 (m, 2 H) , 1. 42- 1. 48 (m， 2H) ， 1. 74 - 1. 95 (m， 3 H) , 3. 04-3. 16 (m， 3 H) ， 3. 26 -3. 33 (m， 2 H) , 4. 00 (s, 3 H) , 4. 39 - 4. 45 (m, 2 H) , 4. 93 (br， 1H) , 6. 39 (d, J = 5 lHz， 1H) ， 6. 91 (b r , 1 H) , 7. 05 (d， J = 9. 0Hz， 2 H) ， 7. 39 - 7. 44 (m, 3H) ， 7. 54 (s, 1H) , 8. 43 (d J = 5. 4Hz， 1 H)

質量分析値（E S I— MS， m/z) : 549 (M+ 1) , 547 (M— 1 ) 化合物 60 ： 1 - (3 , 3—ジメチループチル） —3— (4- {7 - 「2— (2

6—ジメチルーピペリジン一 1—ィル) 一エトキシ，一6—メトキシ一キノリン —4ーィルォキシ } 一 2—フルオローフエニル）ーゥレア

— NMR (CD C 1₃₅ 400 MHz) : 0. 92 (s， 9 H) ， 1. 18 (d, J = 6. 3Hz, 6H) ， 1. 19-1. 75 (m， 8H) , 2. 55- 2. 61 (m， 2H) ， 3. 17-3. 31 (m， 4H) , 3. 98 (s, 3 H) ， . 16-4. 19 (m, 2 H) ， 5. 07- 5. 09 (m， 1 H) ， 6 44 (d， J = 5. 3Hz, 1 H) , 6. 82 - 6. 95 (m， 3 H) , 7. 3 9 (s, 1 H) , 7. 46 (s, 1 H) , 8. 18 (t , J = 9. 0Hz, 1 H) , 8. 46 (d, J = 5. 3Hz, 1 H)

質量分析値（E S I— MS, m/z) : 567 (M++ 1)

化合物 62 : 1 - ( 3 , 3—ジメチループチル) —3— (4— {7- 「2— (2 6—ジメチルーピペリジン一 1—ィル）一エトキシ 1 — 6—メトキシーキノリン —4—ィルォキシ } 一 3—フルオローフエニル）一ゥレア '

— NMR (CD C 1₃₅ 400 MHz) ： 0. 90 (s， 9 H) ， 1. 17 (d， J = 6. 3Hz, 6H) , 1. 27 - 1. 67 (m, 8H) ， 2. 54- 2. 61 (m, 2H) , 3. 16-3. 23 (m, 2 H) , 3. 24-3. 29 (m， 2 H) ， 3. 99 (s， 3 H) , 4. 02 -4. 1 8 (m, 2 H) ， 5. 1 5- 5. 18 (m, 1 H) , 6. 3 6 (d, J = 5. 4Hz, 1 H) , 7. 0 3 -7. 09 (m, 2H) ， 7. 37 (s， 1 H) , 7. 54 (s， 1 H) ， 7.

46 - 7. 50 (m, 1 H) , 7. 64 (b r s， 1 H) , 8. 42 ( d , J = 5. 4 H z , 1 H)

質量分析値（E S I— MS, m/z) : 5 67 (M++ 1)

化合物 66 : 1— (3， 3—ジメチループチル）一3— 14- 「6 -メトキシー

7 - ( 2 _モルホリン一 4—ィル一エトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ" 1 ― フエニル } —ゥレア

^XH-NMR (CD₃OD, 400 MH z) : 0. 8 5 (s , 9H) , 1. 32 — 1. 38 (m， 2 H) ， 2. 54- 2. 57 (m， 4H) , 2. 85 -2. 8

8 (m， 2 H) ， 3. 1 7- 3. 23 (m， 2 H) ， 3. 64 - 3. 6 9 (m， 4H) , 3. 93 (s， 3H) ， 4. 23 -4. 26 (m, 2 H) , 5. 3 6—

5. 38 (m， 1 H) , 6. 34 (d， J二 5. 2 Hz, 1H) , 6. 99 (d, J = 8. 8 Hz， 2 H) , 7. 3 9 (s， 1 H) , 7. 40 (d, J = 5. 2 H z, 1 H) , 7. 47 (s， 1H) ， 7. 7 1 (b r s, 1 H) , 8. 36 (d, J = 5. 2 Hz, 1 H)

質量分析値（E S I—MS， m/z) : 523 (M⁺+ 1 )

化合物 68 : 1 - ( 3 , 3—ジメチループチル) — 3— {4 - 「7—メトキシ一

6 - (2一モルホリン一 4—ィル一ェトキシ一キノリン一 4 - フエ二ル} —ゥレア

^-NMR (CD C 13, 40 OMH z) ： δ 0. 94 (s， 9 H) , 1. 43 — 1. 48 (m， 2 H) ， 2. 63 - 2. 68 (m, 4H) , 2. 96 (t， J = 5. 8H z, 2 H) , 3. 26 - 3. 33 (m， 2 H) , 3. 73-3. 77 (m, 4H) ， 4. 02 (s , 3 H) , 4. 33 (t , J = 6. 0 Hz， 2 H) , 4. 9 1 -4. 96 (m, 1 H) , 6. 44 (d, J = 5. 4Hz , 1 H) , 6. 96 (b r , 1 H) , 7. 08 (d, J = 9. 0Hz, 2 H) , 7. 42- 7. 47 (m, 3 H) ， 7. 59 (s， 1 H) ， 8. 42 (d, J = 5. 6 Hz, 1 H) 質量分析値（E S I -MS, m/z) : 523 (M+ 1)

化合物 69 ： 1— (3 , 3 _ジメチル―シクロへキシル）一 3— {2—フルォロ —4— 「6—メトキシーア一（2—モルホリン一 4—ィル一エトキシ）一キノリンー 4ーィルォキシ Ί —フエニル } —ゥレア

^-NMR (CD C 1_3j 40 OMH z) ： δ 0. 94 (s , 3Η) , 0. 9 8 (s， 3 H) , 0. 95- 1. 1 2 (m， 2H) ， 1. 33 - 1. 40 (m， 1 H) ， 1. 50 - 1. 65 (m， 2 H) , 1. 7 1 - 1. 77 (m， 1 H) ， 2. 03- 2. 10 (m， 1 H) , 2. 6 1 - 2. 66 (m， 4H) , 2. 95 (t， J = 5. 9 Hz , 2 H) , 3. 70- 3. 88 (m， 6H) , 4. 00 (s， 3 H) , 4. 33 (t， J = 5. 9 Hz , 2 H) , 4. 94 (d, J = 7. 8 Hz， 1 H) ， 6. 48 (d, J = 5. l H z， 1 H) ， 6. 79 (d, J = 2. 6 H z， 1 H) , 6. 9 1 (d d, J = 2. 6， 1 1. 5 H z， 1 H) , 6. 9 6 (d， J = 9. 0Hz， 1 H) , 7. 4 1 (s， 1 H) ， 7. 50 (s , 1 H) , 8. 2 0 (t， J = 9. 0 H z， 1 H) , 8. 48 (d， J = 5. 1 H z , 1 H)

質量分析値（E S I -MS, m/z) : 565 (M- 1)

化合物 70 ： 1— (3—クロロー 4— {7 - 「2— (2， 6—ジメチル一モルホリン一 4—ィル）一エトキシ Ί — 6—メトキシ一キノリン一 4—ィルォキシ } - フエニル）一3— (3， 3—ジメチループチル）一ゥレア

^XH-NMR (CD C 1 a, 400MH z) : 0. 9 5 (s， 9 H) ， 1. 1 7

(s， 3H) ， 1. 18 (s， 3 H) , 1. 42 - 1. 50 (m, 2H) , 1. 90- 1. 98 (m, 2 H) ， 2. 85— 2. 9 5 (m, 4H) , 3. 26 -3. 35 (m, 2 H) , 3. 67 - 3. 77 (m， 2 H) ， 4. 03 (s， 3 H) ， 4. 3 3 (t , J二 5. 9 Hz , 2 H) ， 4. 8 2 (b r , 1 H) ， 6. 3 0

(d, J = 5. 4Hz， 1 H) , 6. 88 (b r， 1 H) , 7. 14 (d, J = 8. 8 Hz, 1 H) ， 7. 3 1 (dd, J = 2. 7, 8. 8Hz, 1 H) ， 7. 42 (s， 1 H) ， 7. 59 (s , 1 H) , 7. 64 (d， J = 2. 7 E z , 1 H) , 8. 45 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H)

質量分析値（E S I -MS, m/z) : 607 (M+Na) + 化合物 7 6 ： 1一（3 , 3—ジメチル—プチル） — 3— （2—フルオロー 4一 {6—メトキシーア一「3— (4—メチルーピペラジン一 1一ィル）一プロポキシ Ί —キノリン一 4ーィルォキシ } —フエニル）一ゥレア

一 NMR (CD C 1₃， 4 00MH z) : 0. 9 6 (s， 9 H) ， 1. 4 5— 1. 5 2 (m， 2H) ， 1. 84 (b r， 4H) ， 2. 0 1 - 2. 18 (m: 2 H) ， 2. 3 5 (s， 3 H) ， 2. 48 - 2. 70 (m， 6 H) ， 3. 2 7 - 3. 3 6 (m， 2H) , 4. 0 1 (s， 3 H) , 4. 25 (t， J = 6. 6 Hz :

2 H) ， 4. 80 - 4. 86 (m, 1 H) ， 6. 48 (d， J = 5. 4 Hz, 1 H) , 6. 5 6 - 6. 60 (m, 1 H) , 6. 90 - 7. 00 (m, 2 H) ， 7 , 42 (s， 1 H) , 7. 49 (s， 1 H) ， 8. 17 (t， J = 9. 0Hz， 1 H) ， 8. 48 (d, J = 5. 4 H z , 1 H)

質量分析値（E S I -MS, m/z) : 568 (M+ 1) ⁺

化合物 77 ： 1— (3 , 3—ジメチループチル） —3— （3—クロ口一 4— {6 ーメトキシーア一「3— (4—メチルーピペラジン一 1—ィル）一プロポキシ 1 —キノリン一 4ーィルォキシ ]· —フエニル）一ゥレア

^-NMR (CD C 1 a , 400MH z) : 0. 96 (s , 9 H) ， 1. 4

3— 1. 5 2 (m, 2 H) , 1. 78 (b r ₃ 4 H) , 2. 08- 2. 18 (m:

2 H) ， 2. 3 8 (s， 3 H) , 2. 52 - 2. 72 (m, 6 H) , 3. 26- 3. 3 5 (m， 2 H) ， 4. 0 2 (s , 3 H) , 4. 2 3 - 4. 2 9 (m, 2 H) ， 4. 7 7 - 4. 8 5 (m， 1 H) ， 6. 3 0 (d， J = 5. 1 H z , 1 H) ， 6. 8 1 (b r , 1 H) , 7. 1 5 (d， J = 8. 8Hz, 1 H) ， 7.

32 - 7. 37 (m， 1 H) ， 7. 42 (s, 1 H) , 7. 5 7 (s, 1 H) , 7. 6 6 (d， J = 2. H z , 1 H) ， 8. 44 (d， J = 5. 4 H z , 1 H)

質量分析値（E S I -MS, m/z) : 584 (M) +

薬理試験例 1 ： E L I S A法を用いる F L T 3自己リン酸化阻害活性の測定

ヒト白血病細胞である MV4— 1 1 (ATCC numb Θ r ： CRL- 95 9 1) を 5%炭酸ガスインキュべ一夕一内において 1 0%ゥシ胎仔血清を含む I MDM 培地（S I GMA社より購入）で 50〜90 %コンフルェントとなるまで培養した。ハーべストした細胞を 0. 1%ゥシ胎仔血清を含む IMDM培地で 96ウェルマルチスクリ一ンプレートに 5. 0 x 10⁵個/ we 11となるように播種し、ジメチルスルホキシドに解させた被験物質を各ゥヱルに添加して 3 7°Cで 1時間培養した。培地を除去しリン酸緩衝生理食塩水で Wash後、可溶化緩衝液（20mM HEPES (pH 7. 4) 、 150 mM NaCl、 0. 2 %T r i t o nX— 100、 10%グリセロール、 5 mMォルトバナジル酸ナトリウム、 5 mMエチレンジァミン 4酢酸 2ナトリウム、 2mM Na₄P₂0 ₇) を 6 添加し、 4°Cで 2時間振蕩して細胞抽出液を調製した。

E L I S A用マイクロプレート（Maxi so rp ; NUN C社より購入）に 5 β g/ mlの ί几 phospho - tyrosinef几体 ( P Y 20 ； Transduction Laborator ies社より購入）を含むリン酸緩衝生理食塩水（pH7. 4) を 50 1加えて、 4 °Cで 1晚静置し固相化した。プレートを洗浄した後、プロヅキング液を 250 1添加し室温で 3時間静置してブロッキングを行った。洗浄後、上記の細胞抽出液を全量移し 4°Cで 1晚静置した。洗浄後、抗 FLT3抗体 (Fit 3/F 1 k 2 (C- 20) Santa Cruz Biotechnology社より購入）を室温 2時間反応させ、さらに洗浄後、ペルォキシダーゼ標識した抗ゥサギ I g抗体（アマシャム社より購入）を室温 1時間反応させた。洗浄後、ペルォキシダ―ゼ用発色基質（住友べ一クライト社より購入）を添加して反応を開始した。適当な発色が得られた後、反応停止液を添加し反応を止めマイクロプレートリーダ一により 450 nm の吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を 100 %の F L T 3リン酸化活性、大過剰のポジティブコント口一ル（化合物 1、 10 M ) を添加しだ場合の吸光度を 0 %の F L T 3リン酸化活性として各ゥヱルの F L T 3リン酸化活性を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における F L T 3リン酸化阻害活性を求め、被験物質の FLT 3リン酸化 50%阻害濃度（ I C₅₀) を算出した。表 1に結果を示す。

表 1

化合物番号 I C 50 (nM)

1 2

3 7 6 109

8 < 1

10 < 1

40 93

41 308

43 216

44 200 薬理試験例 2 ：細胞増殖抑制試験（M V 4— 11 )

ヒト白血病細胞である MV4— 11 (AT C C numb e r： CRL- 95 91) を 10%ゥシ胎仔血清を含む DMEM培地（GIBCO社より購入）で 9 6ゥエル平底プレートに 3 X 10³となるように播種し、ジメチルスルホキシドに溶解させた披験物質を各ゥエルに添加して 5 %炭酸ガスインキュベータ一内において 3日間培養した。 3日後 Ce l l Count ing Ki t (和光純薬工業より購入）中の WS T— 1溶液を各ゥヱルに 10 1添加し呈色反応を行う。適当な発色が得られた後マイクロプレートリーダ一により測定波長 450 nm、参照波長 650 nmにて吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を 100%の増殖率、細胞を播種しなかったゥエルでの吸光度を 0 %の増殖率とし各ゥエルの増殖率を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それそれの場合における細胞の増殖率を求め、被験物質の細胞増殖率 50%阻害濃度（I C_SQ) を算出した。結果は表 2に示されるとおりであった。

表 2

化合物番号 MV4- 11

1 < 1

2 395. 0

3 2. 0

4 889. 0

5 23. 0

6 8. 0 τ > 9 £ ΐ > ε

0 · 8 ε ε

Ί Ο Ζ Ζ £

0 · Ζ ι ε ο - 0 £

0 ' Τ 6 ζ

0 ' 6 Τ 8 Ζ ο * 2 ε ι ζ

0 ' Ζ Ϊ 9 Ζ

0 · 99 9 Ζ

0 * 8 Τ f ζ

0 ' Ζ ε ζ ο - ζ ζ ο ' ΐ ε τ ζ ο · τ ε 0 ζ

0 ' 9 6 ΐ ο · ΐ 8 Τ

0 ' ΐ L ΐ

0 ' 9 Τ ο · ΐ τ 9 Τ

0 ' ζ f ΐ

0 · 8 ΐ £ ΐ

0 · 9 ζ τ

• ο ο ε Τ ΐ τ > 0 ΐ

0 · 8 6 ο · ΐ 8

• 899 L

8ん6請 ΟΟΖ OAV o · 99 o ■ ε τ 9

0 "0 Τ ε 9

0 ' Ζ 9

0 ' A 9 ΐ 9 ο · e ε 09 o * z 69 o - 89 o · 6 τ L 9

0 ' Τ 99

0 ' 9 99 ο · ε 9

0 ' £ 9

0 ' S l Ζ 9

0 Ί Ι ζ ΐ 9

Q ' Z Z 09

0 ' L Q Z 6

Q ' L I Z 8

0 ' ΐ 9 L

0 * 9 ^ T 9

0 ' 8 ΐ ΐ 9 ο · Ζ f

0 'Z l £

0 * 992 Z

0 · 9 S ΐ

0 ' ΐ 0

Τ > 6 ε

L £ ΐ > 9 C ^8£l0/£00Zdf/13d Z8.6£0/^00J OAV 66 < 1

67 2. 0

68 < 1

69 2. 0

70 2. 0

71 15. 0

72 3. 0

73 6. 0

74 255. 0

75 < 1

薬理試験例 3 ： MTT法を用いる細胞増殖阻害活性の測定

ヒト白血病細胞株である MO LM 13 (株式会社林原生物化学研究所より分譲）を、それそれ 5%炭酸ガスインキュベータ一内において、 10%ゥシ胎仔血清を含む RPMI培地（旭テクノグラス社より購入）を用いて、最大細胞密度の 50 〜90%となるまで培養した。それらの細胞を、 10%ゥシ胎仔血清を含む RP M I培地を用いて、 96ゥエル平底プレートに 1ゥエルあたり 2 X 10⁴個となるように播種した。各ゥエルの培地の液量は 100 / 1とし、被験物質を 1 m 1 あたりそれそれ 500 n ：、 100ng、 20n g、 4 ngの濃度となるように添加した。インキュベータ一内において 72時間培養したのち、培地に 5mgZ mlの MTT (3-(4₅5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bro mide) ( S I GM A社より購入）溶液を 10 / 1ずつ加え、 4時間反応させた _c その後、 0. 04規定塩酸イソプロパノール溶液を 100 1加えて、形成された MTT f o rma z an結晶を完全に溶解した。溶解後、マイクロプレートリーダ一（D IGI SCAN) を用いて、 620 nmをレファレンス波長として 550 nmの吸光度を測定した（MT T法は生細胞数を反映し、 1ゥヱル当たりの細胞数が 5 X 10⁵〜2 X 10²個の範囲では直線性があるとされている）。 72時間後の被験物質無添加時のゥエルの吸光度から、無細胞の培地のみによる吸光度を減じた値を 100%とし、化合物添加時の吸光度を％gr owt hとして表示した。被験物質の細胞増殖率 50%阻害濃度（I C_5Q) を 3ゥエルから得られた値の平均を用いて算出した。結果を表 3に示す。表 3

化合物番号 I C,n (nM)

1 24. 4

5 93. 1

6 12. 4

8 13. 3

10 20. 8

12 5. 37

13 3. 87

14 5. 13

15 9. 5

16 18. 8

17 20. 5

18 40. 3

26 31. 3

41 34. 8

43 32. 5

44 19. 3

45 255

46 76. 8

47 135

53 16. 7

54 19. 7

55 36. 8

56 11. 3

57 120

58 51. 6

60 108 62 26. 5

63 4 7. 8

64 1 95

65 2 4. 6

67 1 6. 1

68 1 3. 3

69 1 7， 7

70 2 9. 6

72 5 4. 5

73 2 1. 5

薬理試験例 4 ：細胞増殖抑制試験

MOLM- 13

ヒト白血病細胞である MOLM 1 3 (株式会社林原生物化学研究所より分譲）を 1◦%ゥシ胎仔血清を含む D MEM培地（GIB CO社より購入）で 96 ゥエル平底プレートに 3 X 10³となるように播種し、ジメチルスルホキシドに溶解させた披験物質を各ゥヱルに添加して 5%炭酸ガスィンキュベ一夕一内において 3日間培養した。 3日後 Ce l l Count i ng K i t (和光純薬ェ業より購入）中の WST— 1溶液を各ゥヱルに 10 1添加し呈色反応を行う。適当な発色が得られた後マイクロプレートリーダ一により測定波長 450 nm、参照波長 650 nmにて吸光度を測定した。薬物無添加での吸光度を 100%の增殖率、細胞を播種しなかったゥエルでの吸光度を 0%の増殖率とし各ゥエルの増殖率を求めた。被験物質の濃度を数段階に変えて、それそれの場合における細胞の増殖率を求め、被験物質の細胞増殖率 50%阻害濃度（ I C₅₀) を算出した。結果は表 4に示されるとおりであった。表 4

IC^ (nM) IC^ (nM) 化合物番号 MOLM 13 番号 MOLM13

1 1 • 0 4 0 2 . 0

2 7 7 0 • 0 4 1 7 5. 0

3 3 - 0 4 2 2 73 - 0

4 6 5 3 - 0 4 3 2 2. 0

5 3 6 . 0 4 4 3 . 0

6 2 1 • 0 4 5 1 40 0

7 5 9 3 . 0 4 6 1 23 0

8 3 . 0 4 7 6 0. 0

9 2 4 . 0 3 8 2 22 • 0

1 0 2 - 0 4 9 2 24 0

1 1 4 1 6 . 0 5 0 2 43 0

1 2 6 • 0 5 1 2 16 • 0

1 3 2 1 • 0 5 2 1 88 . 0

1 4 3 - 0 5 3 1 3. 0

1 5 2 2 • 0 5 4 1 0. 0

1 6 7 - 0 5 5 2 5. 0

1 7 2 7 - 0 5 6 2 6. 0

1 8 2 . 0 5 7 2 9. 0

1 9 1 0 - 0 5 8 1 7. 0

2 0 3 9 • 0 5 9 4 . 0

2 1 2 2 - 0 6 0 5 9. 0

2 2 7 • 0 6 1 1 38 • 0

2 3 4 - 0 6 2 7 . 0

2 4 2 4 • 0 6 3 2 2. 0

2 5 2 5 8 . 0 6 4 1 9. 0

2 6 1 8 0 6 5 9 . 0 27 45. 0 66 < 1

28 26. 0 6 7 4. 0

29 3. 0 6 8 1. 0

30 8. 0 6 9 8. 0

3 1 2. 0 7 0 3. 0

32 3 14. 7 1 27. 0

33 4. 0 7 2 8. 0

34 2. 0 7 3 20. 0

35 3. 0 7 4 244

36 2. 0 7 5 < 1

37 38. 0

39 3. 0 薬理試験例 5 ：ヒト白血病細胞（M0LM13) に対する腫癟増殖抑制作用

ヒト白血病細胞 MOLM 1 3 (株式会社林原生物化学研究所より分譲）をヌ一ドマウスの皮下に移植し、腫瘍体積が 1 00mm³程度となった時点で、各群の腫瘍体積平均が均一となるように 1群 4匹づつに群分けし、 0. 5%メチルセルロースに懸濁または溶解した被験物質を体重 10 gあたり 0. 1 mlの用量で 1日 1回 9日間経口投与した。対照群には担体のみを投与した。

投与開始日（d ay l) の腫瘍体積を 1としたときの対照群の dayXにおける腫瘍体積を CX、

被験物質投与群の d a y Xにおける腫瘍体積を T Xとし、

腫瘍増殖抑制率（TG I R) = ( 1 -TX/CX) X 100

を求めた。結果は表 5に示されるとおりであった。

表 5

化合物番号投与量 TG I R (%) (測定日）

1 50 mg/kg 53. 8% ( 1 1日目）

10 50 mg/ g 84. 8% ( 1 0日目）

12 50 mg/kg 93. 7% ( 10日目） ^ ）""¹ ド

-^ O D ^ D O OO CD OO

C 00 00

CD CD CO CD CD 1— »■ t— »■ m m m m O o o m m 而 rm ED m m m

皿 m rra

1 gg\ mk 5〇 g g\ mk 5〇

Claims

の範囲

1. FMS様チロシンキナーゼ 3 (F 1 t 3) および/またはその体細胞変異体（Flt 3— ITD) の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる医薬組成物であって、式（I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬組成物。

(上記式中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、 0または Sを表し、

R¹, R²、および R³は、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

二ト口基、

シァノ基、

アミノ基、

C卜 ₆アルキル基、

c₂_₆アルケニル基、

c₂_₆アルキニル基、

アルコキシ基、

一（C = 0)OR^G(R^cは水素原子または C^ ₄アルキル基を表す)、または一 (C = 0) NR^dR^e (R^dおよびは R^dは同一または異なっていてもよく、水素原子または C i _ ₄アルキル基を表す）

R R²、および R³が表すことがある Ci— ₆アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、および C i_₆アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、 Ci— ₆アルコキシ基、 C ₆アルキルカルボニル基、カルボキシル基、ァルコキシカルボニル基、一（C = 0) -NR^R¹¹ (R¹⁰および R¹¹は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは R ^{1 (5}と R¹¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、アルキル基または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C い ₆アルキル基は更に水酸基、 — ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、ハロゲン原子、 Ci-eアルキル基、 C₂— ₆ァルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 — 6アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C^— ₆アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、 C ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、

R¹, R²、および R³が表すことがあるアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C卜 ₆アルキル基により置換されていてもよく、この C i_₆アルキル基は更に水酸基または Ci-eアルコキシ基により置換されていてもよく、

R ⁴は水素原子を表し、 R⁵、 R⁶、 R⁷、および： R⁸はすべて水素原子を表すか、あるいは H⁵、 R⁷、および R⁸のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、 Ci— ₄アルキル基、 d— 4アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、または水酸基を表し、残りすべてが水素原子を表し、

は、（卜 ₄アルキル基、 C^— ₄アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい飽和の 3〜 9員炭素環式基； Ci— ₄アルキル基、（ ₄アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい i—プロピル基；（^_₄アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基、または水酸基により置換されていてもよい t一プチル基； C ₄アルコキシ基；および— NR^aR^b (R^aおよび R^bは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは R^aと R^bはそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換された Cェ— ₄アルキル基、または 1〜3個の ₄アルキル基により置換されていてもよい飽和の 3〜 9員炭素環式基を表す。）

2. F i t 3および/または F 1 t 3 - I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項 1に記載の医薬組成物。

3. 造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項 2に記載の医薬組成物。

4. F i t 3およびノまたは F 1 t 3- I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、 B細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項 1に記載の医薬組成物。

5. F i t 3の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる、請求項 1に記載の医薬組成物。

6. F i t 3の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項 5に記載の医薬組成物。

7. 造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項 6に記載の医薬組成物。

8. F i t 3の自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、 B細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラー細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項 5に記載の医薬組成物。

9. F l t 3— I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる、請求項 1に記載の医薬組成物。

10. F l t 3— I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、造血器悪性腫瘍である、請求項 9に記載の医薬組成物。

1 1. 造血器悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群である、請求項 10に記載の医薬組成物。

12. F i t 3— I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患が、 B細胞、樹状細胞、またはナチュラルキラ一細胞の異常増殖による免疫疾患である、請求項 9に記載の医薬組成物。

13. Xが CHを表し、 Zが 0を表す、請求項 1〜 12のいずれか一項に記載の医薬組成物。

14. R¹が水素原子を表し、 R²および R³が、同一または異なっていてもよく、置換されていてもよい C i ₆アルコキシ基を表す、請求項 1〜 13のいずれか一項に記載の医薬組成物。

15. R¹が水素原子を表し、 R²および R³が、同一または異なっていてもよく、一0— (CH₂) p-R¹² (pは 0〜6の整数を表し、一（CH₂) p- はアルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、 R ¹²は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、（^_₆アルコキシ基、アルキルカルボニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、一（c = o) — NR¹³R¹⁴ (R¹³および R¹⁴は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい — ₄アルキル基を表すか、あるいは R ¹³と R¹⁴はそれらが結合している窒素原子と一緖になって飽和の 5または 6 員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C^eアルキル基または飽和または不飽和の 3 ~ 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C卜₆アルキル基は更に水酸基、 c^ ₆ァルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、 _₆アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、 Ci— ₆アルコキシ基、 C i _ ₆アルコキシ力ルポ二ル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C — ₆アルキル基、 C ₂_₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、（^_₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i— ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表す、請求項 1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。

1 6. R⁵、 R⁶、 R⁷、および R⁸はすべて水素原子を表すか； R⁶がフヅ素原子を表し、 R⁵、 R⁷、および R⁸が水素原子を表すか； R⁵がハロゲン原子、

— 4アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、 R ⁶、 R および R⁸が水素原子を表すか；あるいは R⁵および R⁷がハロゲン原子、 — 4アルキル基、 — 4アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、 R⁶および R⁸が水素原子を表す、請求項 1〜 1 5のいずれか一項に記載の医薬組成物。

1 7. R⁹が— （CH₂) s -R⁵¹ (sは 1〜4の整数を表し、 R⁵¹は飽和の 3〜 7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i一プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t一プチル基；アルコキシ基；または— NR⁵²R⁵³ (R⁵²および R⁵³は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは R ⁵²と R⁵³はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）を表す）、または 1〜3個の ( アルキル基により置換されていてもよい飽和の 5〜 7員炭素環式基を表す、請求項 1〜1 6のいずれか一項に記載の医薬組成物。

18. Xが、 CHまたは Nを表し、 Zが、 0または sを表し、

R¹, R²、および: ³が、同一または異なっていてもよく、

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

ニトロ基、

アミノ基、

Ci-eアルキル基、

c₂_₆アルケニル基、

c₂— ₆アルキニル基、または

C^ eアルコキシ基を表し、

R R²、および R³が表すことがある — 6アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C_{2 6}アルキニル基、および C卜 ₆アルコキシ基は、水酸基、ハロゲン原子、 Cト₆アルコキシ基、 Cぃ₆アルキルカルボニル基、カルボキシル基、 C卜 ₆ァルコキシカルボニル基、一（C = 0) -NR^R¹¹ (R¹⁰および R¹¹は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは R^1Qと R¹¹はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C i ₆アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この C アルキル基は更に水酸基、アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C ₂ー₆アルキニル基、（ ₆アルコキシ基、 C ₆アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C i— 6アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、 Ci- eアルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜8 員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2 つのアルキル基は一緒になつてアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）によって置換されていてもよく、

R\ R\ および R³が表すことがあるアミノ基上の 1または 2の水素原子は、 C^-eアルキル基により置換されていてもよく、この C ₆アルキル基は更に水酸基またはアルコキシ基により置換されていてもよく、

R ⁴が水素原子を表し、

R⁵ R⁶ R および R^Bがすべて水素原子を表すか、あるいは R⁵ R⁶ R⁷、および R⁸のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、アルキル基、 d アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすべてが水素原子を表し、

R ⁹が、飽和の 3 7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i一プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—プチル基；アルコキシ基；および— NR^aR^b (R^aおよび R^bは、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよいアルキル基を表すか、あるいは R^aと R^bはそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）からなる群から選択される置換基により置換された C i_₄アルキル基、または 1 3個の C ₄アルキル基により置換されていてもよい飽和の 5 ~ 7員炭素環式基を表す

請求項 1に記載の医薬組成物。

19. 式（I) の化合物が、式（ I a) で表される、請求項 1に記載の医薬組成物。

(上記式中、

Xは、 CHまたは Nを表し、

Zは、〇または Sを表し、

！^^ぉょび！^^は水素原子を表し、

R ^{1Q 2}および R^{1Q 3}は同一または異なっていてもよく

水素原子、

水酸基、

ハロゲン原子、

二ト口基、

シァノ基、

-NR^{X 11}R¹¹² (R¹¹¹および: R¹¹²は、同一または異なっていても良く、水素原子またはアルキル基を表す）、

一（C = 0) OR¹¹³ (R¹¹³は水素原子または — 4アルキル基を表す）、

― (C = 0) NR¹¹⁴R¹¹⁵ (R¹¹⁴および R¹¹⁵は、同一または異なっていてもよく、水素原子または — 4アルキル基を表す）、

C丄_₆アルコキシ基、

C卜 ₆アルキル基、

Ci ₆アルケニル基、または

C i_₆アルキニル基を表し、上記アルコキシ基、 Ci— ₆アルキル基、 C^— ₆アルケニル基、または C 6アルキニル基は、水酸基；ハロゲン原子；アルコキシ基；一 NR¹¹⁶ R¹¹⁷ (R¹¹⁶および R¹¹⁷は、同一または異なっていてもよく、水素原子または C i— ₄アルキル基を表し、このアルキル基は更に水酸基または C i _ ₄アルコキシ基により置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環または複素璟式基（この環状基は、水酸基、ハロゲン原子、 — ₄アルキル基、または — 4アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよく、

1⁰⁵, R¹⁰⁶、 ¹⁰⁷, および ¹⁰⁸は、すべて水素原子を表すか、あるいは R^{1 Q5}、 R¹⁰⁶, R¹⁰\ および¹⁰⁸のいずれか一つまたは二つが、水酸基、 C_x _₄アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、またはハロゲン原子を表し、残りすべてが水素原子を表し、

R¹⁰⁹は、一 (CH₂) n— R¹¹⁰ (nは 2、 3、または 4を表し、 R¹¹。は、 Ci_₄アルキル基、 C i— ₄アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい i—プロピル基； C — ₄アルキル基、 Cい ₄アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい t—ブチル基；または C ₄アルキル基、 Ci— ₄アルコキシ基または水酸基により置換されていてもよい 3〜 9員飽和炭素環式基を表す）を表す）

20. R¹⁰²および R¹⁰³が、同一または異なっていてもよく、 Ci— ₆アルコキシ基（このアルコキシ基は、水酸基；ハロゲン原子；（^_₄アルコキシ基； -NR¹¹⁶R¹¹⁷ (R¹¹⁶および R¹¹⁷は、同一または異なっていてもよく、水素原子または（^-4アルキル基を表し、このアルキル基は、水酸基または ₄ アルコキシ基により更に置換されていてもよい）；または飽和または不飽和の 3 ~ 8員炭素環または複素環式基（この環式基は、水酸基、ハロゲン原子、（^— ₄ アルキル基、または C丄_₄アルコキシ基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい）を表す、請求項 19に記載の医薬組成物：

21. R¹⁰²および R^{1 D3}が、同一または異なっていてもよく、 C^— ₆アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和または不飽和の 3~8員炭素環または複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更に水酸基、ハロゲン原子、 d ₄アルキル基、またはアルコキシ基により置換されていてもよい）を表す、請求項 20に記載の医薬組成物。

22. R¹⁰²および R¹⁰³は、同一または異なっていてもよく、アルコキシ基（このアルコキシ基は、飽和の 5〜7員複素環式基により置換されていてもよく、この環式基は更にアルキル基により置換されていてもよい）を表す、請求項 21に記載の医薬組成物。

23. 置換されたアルコキシ基が下記基：

n=2，3，4 を表す、請求項 22に記載の医薬組成物。

24. nが 2である請求項 23に記載の医薬組成物。

25. 置換された ( 卜アルコキシ基が、下記基：

n=2, 3, 4 を表す、請求項 22に記載の医薬組成物。

26. nが 2である請求項 25に記載の医薬組成物。

27. R^1Q2および R^1Q3の一方が非置換 C^ ₆アルコキシ基を表し、他方が置換されたアルコキシ基を表す、請求項 19〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。

28. R^1Q2が非置換 ₆アルコキシ基を表し、 R^1Q3が置換された 6アルコキシ基を表す、請求項 27に記載の医薬組成物。

29. R^1Q2がメトキシである、請求項 28に記載の医薬組成物。

30. Xが CHを表す、請求項 19〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。

3 1. Zが 0を表す、請求項 1 9〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物。

32. R^{1 Q5}、 R^{1 Q 6}、 R^{l t) 7}、および ^{1 Q8}は、すべて水素原子を表すか、あるいは R^{l t)5}、 R¹⁰⁶. R¹⁰ および¹⁰⁸のいずれか一つまたは二つが、 — ₄アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子を表し、残りすベてが水素原子を表す、請求項 1 9〜3 1いずれか一項に記載の医薬組成物。

33. がメトキシを表し、 R^{1 Q 6}、 ^{1 0 7} および¹ °⁸が水素原子を表す、請求項 32に記載の医薬組成物。

34. R^{1 Q 5}がメチルを表し、 R^{1 Q 6}、 R¹⁰⁷, および ^{1 (}8}が水素原子を表す、請求項 32に記載の医薬組成物。

3 5. R^{1 Q 5}がハロゲン原子を表し、 R^{1 () 6}、 R¹⁰⁷, および¹。⁸が水素原子を表す、請求項 32に記載の医薬組成物。

3 6. ハロゲン原子が塩素原子またはフッ素原子を表す、請求項 3 5に記載の医薬組成物。

37. ハロゲン原子がフッ素原子を表す、請求項 35に記載の医薬組成物。

38. R¹⁰⁵, R^{1 D 6}、 R^{1 Q 7}、および ^{1 ()8}が、すべて水素原子を表す、請求項 32に記載の医薬組成物。

39. R ^{1 (59}が下記基：

η=2,3，4 を表す、請求項 1 9〜3 8のいずれか一項に記載の医薬組成物。

40. ηが 2である請求項 3 9に記載の医薬組成物。

4 1. R^{1 Q 9}が下記基：

n=2,3 を表す、請求項 19〜38のいずれか一項に記載の医薬組成物。

42. nが 2である請求項 41に記載の医薬組成物。

43. 式（ェ a) の化合物が 1— (3 , 3—ジメチループチル）一 3— {3 —フルオロー 4一 [6—メトキシーア一（2—ピペリジン一 1—ィルーエトキシ）一キノリン一 4—ィルォキシ] 一フエ二ル} —ゥレアである、請求項 19に記載の医薬組成物。

44. 式（ I a) の化合物が 1— (2—シクロペンチルーェチル）一 3— {3—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— ( 2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4一ィルォキシ] 一フエ二ル} ーゥレアである、請求項 19 に記載の医薬組成物。

45. 式（la) の化合物が 1一 (2—シクロペンチルーェチル） - 3 - {2—フルオロー 4— [6—メトキシ一 7— (2—ピぺリジン一 1—ィル一エトキシ）一キノリン一 4一ィルォキシ] —フエ二ル} ーゥレアである、請求項 19 に記載の医薬組成物。

46. 式（ I ) の化合物が式（I I) で表される、請求項 1に記載の医薬組成物。

(上記式中、

R¹⁵および R¹⁶は、同一または異なっていてもよく、ー0— （CH₂) r- R²² (rは 0〜6の整数を表し、 ― (CH₂) r—は Ci— ₆アルキル基、水酸基、またはハロゲン原子により置換されていてもよく、 R²²は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、アルコキシ基、 ₆アルキルカルボニル基、カルボキシル基、 Ci— ₆アルコキシカルボニル基、一（C = 0) — NR²³R²⁴ (R²³および R²⁴は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい — 4アルキル基を表すか、あるいは R²³と R²⁴はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）、アミノ基（このアミノ基上の 1または 2の水素原子は、アルキル基または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この Cい ₆アルキル基は更に水酸基、 Ci-eアルコキシ基、または飽和または不飽和の 3 ~ 8員炭素璟式基または複素璟式基により置換されていてもよい）、または飽和または不飽和の 3〜8員炭素環式基または複素環式基（この炭素環式基または複素環式基は、水酸基、酸素原子、 Ci_₆アルキル基、 C₂_₆ァルケニル基、 C₂— ₆アルキニル基、 Ci— eアルコキシ基、〇丄— ₆アルコキシカルボニル基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、これらの C アルキル基、 C₂— ₆アルケニル基、および C₂_₆アルキニル基は更に水酸基、 Ci— ₆アルコキシ基、または飽和または不飽和の 3〜 8員炭素環式基または複素環式基により置換されていてもよく、この炭素環式基または複素環式基が 2つの C i _ ₆アルキル基により置換されている場合にはこの 2つのアルキル基は一緖になってアルキレン鎖を形成していてもよく、またこの炭素環式基または複素環式基は他の飽和または不飽和の 5〜 7員炭素環または複素環と縮合して二環式基を形成してもよい）を表す）を表し、

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R²°はすべて水素原子を表すか、あるいは R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R²。のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、（^— 47 ルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすベてが水素原子を表し、

R²¹は— （CH₂) t -R⁶¹ (tは 1〜4の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 3〜 7員炭素環式基；水酸基により置換されていてもよい i一プロピル基；水酸基により置換されていてもよい t—プチル基； C卜₄アルコキシ基；または一 NR⁶ ²R⁶³ (R⁶²および R⁶³は、同一または異なっていてもよく、水素原子または水酸基により置換されていてもよい C卜₄アルキル基を表すか、あるいは H ⁶² と R⁶³はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて飽和の 5または 6員の複素環式基を表す）を表す）、または 1〜3個の C^— ₄アルキル基により置換されていてもよい飽和の 5〜7員炭素環式基を表す。）

47. R¹⁵および R¹⁶がー 0— (CH₂) r-H (rは 1〜4の整数を表し、一（CH₂) r—部分は非置換である）を表すか、あるいは R¹⁵および R¹ ⁶のいずれか一つがー0— （CH₂) r-H (rは 1〜4の整数を表し、一（C H₂) r一部分は非置換である）を表し、他方が一 0— (CH₂) r-R²² (r は 1〜4の整数を表し、 ― (CH₂) r—部分は非置換であり、 R²²は置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよい飽和 3〜8員複素環式基を表す）を表し、

R¹⁷、： R¹⁸、 R¹⁹、および R^2Gはすべて水素原子を表すか、あるいは R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R²⁰のいずれか一つまたは二つがハロゲン原子、（^— 47 ルキル基、（ぃ ₄アルコキシ基、ニトロ基、またはアミノ基を表し、残りすベてが水素原子を表し、

R²¹が、一（CH₂) t -R⁶¹ (tは 1〜4の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 5 〜 7員炭素環式基； i—プロピル基；水酸基により置換されていてもよい tーブチル基； — ₄アルコキシ基；または一 NR⁶²R⁶³ (R⁶²および R⁶³は、同一または異なっていてもよく、 Ci— ₄アルキル基を表す）を表す）、または 1〜3 個の C i_₄アルキル基により置換されていてもよい 5〜 7員炭素環式基を表す、請求項 46に記載の医薬組成物。

48. R ¹⁵および R ¹⁶がー 0— (CH₂) r-H ( は1〜4の整数を表し、 ― （CH₂) r—部分は非置換である）を表すか、あるいは R¹⁵および R¹ ⁶のいずれか一つが— 0— （CH₂) r-H (rは 1〜4の整数を表し、 ― (C H₂) r—部分は非置換である）を表し、他方が一◦— (CH₂) r-R²² (r は 1〜4の整数を表し、一（CH₂) r—部分は非置換であり、 R²²は置換されていてもよぃァミノ基または置換されていてもよい飽和 3〜 8員複素環式基を表す）を表し、

R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、および R^2t}はすべて水素原子を表すか； R¹⁸がフッ素原子を表し、 R¹⁷、 R¹⁹、および R^2Qが水素原子表すか； R¹⁷がハロゲン原子、 C^— ₄アルキル基、または — 4アルコキシ基を表し、 R¹⁸、 R¹⁹、および R² ⁰が水素原子を表すか；あるいは R¹⁷および: R¹⁹がハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を表し、 R¹⁸および R^2Qが水素原子を表し、

R²¹が、一（CH₂) t _R⁶¹ (tは 2または 3の整数を表し、 R⁶¹は飽和の 5〜 7員炭素環式基または t—ブチル基を表す）、または 1~3個の C ₄ァルキル基により置換されていてもよい 5〜 7員炭素環式基を表す、請求項 46に記載の医薬組成物。

49. 請求項 1〜48に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を薬学上許容される担体とともに哺乳類に投与する工程を含んでなる、 F i t 3および/または F 1 t 3 -1 TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防方法。

50. F i t 3および/または F 1 t 3— I TDの自己リン酸化の阻害が治療上または予防上有効である疾患の治療または予防に用いられる薬剤の製造のための、請求項 1〜48に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。

5 1. 式（l a) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。

(上記式中、 X、 Z、 R¹⁰¹、 R¹⁰²、 R¹⁰³、 R¹⁰⁴、 R¹⁰⁵、 R¹⁰ R¹⁰⁷ R^{1 Q 8}、および R^{1 Q 9}は請求項 19において定義された内容と同義である。）

52. 式（I I) の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物 c

(上記式中、 R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 R¹⁸、 R¹⁹、 R²⁽³、および R²¹は請求項 4 6において定義された内容と同義である。）

53. 請求項 51または 52に記載の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。