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WO2004037811A1 - Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2004037811A1
WO2004037811A1 PCT/EP2003/011763 EP0311763W WO2004037811A1 WO 2004037811 A1 WO2004037811 A1 WO 2004037811A1 EP 0311763 W EP0311763 W EP 0311763W WO 2004037811 A1 WO2004037811 A1 WO 2004037811A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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oxo
piperidin
piperidine
tetrahydro
ethyl
Prior art date
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PCT/EP2003/011763
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English (en)
French (fr)
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WO2004037811A8 (de
Inventor
Klaus Rudolf
Stephan Georg MÜLLER
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Alexander Dreyer
Eckhart Bauer
Marcus Schindler
Kirsten Arndt
Henri Doods
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Priority to CA002503462A priority patent/CA2503462A1/en
Priority to YUP-2005/0329A priority patent/RS20050329A/sr
Priority to BR0315642-7A priority patent/BR0315642A/pt
Priority to HR20050365A priority patent/HRP20050365A2/hr
Priority to MEP-514/08A priority patent/MEP51408A/xx
Priority to NZ540006A priority patent/NZ540006A/en
Priority to MXPA05004188A priority patent/MXPA05004188A/es
Priority to UAA200504875A priority patent/UA82206C2/uk
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the CGRP Antag ⁇ nisten the general formula
  • A is an oxygen or sulfur atom, a phenylsulfonylimino or cyanoimino group
  • X is an oxygen or sulfur atom, an imino group which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl group or a methylene group which is optionally substituted by a C 1-6 -alkyl group,
  • Y and Z are each independently of the other a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl group in which each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms and each methyl group by up to 3 fluorine atoms,
  • R 1 represents a saturated, mono- or diunsaturated, 5- to 7-membered aza-, diaza-, triaza-, oxaza-, thiaza-, thiadiaza- or S, S-dioxo-thiadiaza heterocycle,
  • At one of the nitrogen atoms may be substituted by an alkyl group
  • an olefinic double bond of one of the abovementioned unsaturated heterocycles with a phenyl, naphthyl, pyridine, diazine, 1,3-oxazole, thienyl, furan, thiazole, pyrrole, ⁇ / methylpyrrole or quinoline Ring, with an optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group 1 H-quinoline-2-one ring or with an imidazole or ⁇ / -Methylimidazol ring may be condensed or two olefinic double bonds of one of the aforementioned unsaturated heterocycles each may be condensed with a phenyl ring,
  • R 2 is the hydrogen atom
  • a phenylmethyl group or a C 2 -7-alkyl group which is in the ⁇ -position by a cyclohexyl, phenyl, pyridinyl, diazinyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, aminocarbonyl , Aminocarbonylamino, acetylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4- (1-piperidinyl) -1-piperidinyl, 4-morpholinyl, hexahydro-1H-1-azepinyl, [bis (2 -hydroxyethyl)] amino, 4-alkyl-1-piperazinyl or 4- (o-hydroxy-C 2 - 7 alkyl) -1-piperazinyl group may be substituted,
  • heterocyclic radicals and phenyl groups additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by methyl, alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C ⁇ - 3- alkylamino, di - (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, cyano, methylsulfonyloxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, Trifluormethylsulfinyl-, trifluoromethylsulfonyl, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, -C.
  • R 3 is the hydrogen atom or an optionally substituted by a phenyl or pyridinyl group C ⁇ - 3 alkyl group, wherein the C ⁇ - 3 alkyl group may be connected to an existing in R 2 alkyl group or present in R 2 phenyl or pyridyl ring and the nitrogen atom to which they are bonded to form a ring, or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino, dialkylamino, alkyl, cycloalkyl, aminoC 2 -7-alkyl, alkylamino-C 2 -7-alkyl-, dialkylamino-C 2 - 7 - alkyl, aminoiminomethyl, aminocarbonylamino, alkylaminocarbonylamino, cycloalkylaminocarbonylamino, phenylaminocarbonylamino, aminocarbonylalkyl, aminocarbonylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl or carboxyalkyl group,
  • Y 1 does not represent the nitrogen atom, the carboxy, aminomethyl, alkylaminomethyl or dialkylaminomethyl group,
  • a 4- to 10-membered azacycloalkyl group a 6- to 10-membered oxaza-, thiaza- or diazacycloalkyl group, a 6- to 10-membered azabicycloalkyl group, a 1-alkyl-4-piperidinylcarbonyl or 4-alkyl-1-piperazinylcarbonyl group .
  • a methylene group not bonded directly to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms,
  • alicyclic moieties contained in these substituents are 3 to 10 ring members and the heteroalicyclic moieties are each 4 to 10 ring members include and
  • the phenyl and pyridinyl radicals contained in the abovementioned radicals in turn by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl, alkoxy, methylsulfonyloxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, acetylamino , Aminocarbonyl, aminocarbonylamino, aminocarbonylaminomethyl, cyano, carboxy, alkoxycarbonyl, carboxyalkyl, alkoxycarbonylalkyl, alkanoyl, ⁇ - (dialkylamino) alkanoyl, co- (carboxy) alkanoyl, difluoromethoxy, Trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl groups can be mono-, di- or trisubstituted, where the substituents may be identical or different,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • a C ⁇ - 4 alkyl wherein an unbranched alkyl radical in the co-position by a phenyl, pyridinyl, diazinyl, amino; Alkylamino, dialkylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-methyl-1-piperazinyl, 4-morpholinyl or hexahydro-1H-1-azepinyl group may be substituted,
  • Y 1 is not a nitrogen atom, also the fluorine atom, or
  • R 4 together with R 5 and Y 1 represents a 4- to 7-membered cycloaliphatic ring in which a methylene group may be replaced by a group -NH- or -N (alkyl) -,
  • R 6 and R 7 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl or dialkylamino group or also, when Y 1 is not a nitrogen atom, the fluorine atom and
  • R 8 and R 9 which may be identical or different, each represent a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • alkyl and alkoxy groups mentioned above and the alkyl groups present within the other mentioned radicals comprise 1 to 7 carbon atoms and may be straight-chain or branched, each methylene group containing up to 2 fluorine atoms and each methyl group having up to 3 fluorine atoms can be substituted,
  • cycloalkyl groups mentioned above and the cycloalkyl groups present within the other mentioned radicals may comprise 3 to 10 carbon atoms, where each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms,
  • aromatic and heteroaromatic radicals can additionally be mono-, di- or tri-substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxyl groups and the substituents can be identical or different and
  • a phenylalkoxycarbonyl group having from 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy part, optionally substituted by a halogen atom, by a nitro or phenyl group in the phenyl nucleus, or by one or two methoxy groups,
  • a second embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Y, Z, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • R 1 represents a mono- or diunsaturated 5- to 7-membered aza, diaza, triaza or thiaza heterocycle
  • an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles is fused with a phenyl, naphthyl, pyridine, diazine, thienyl or quinoline ring or with an optionally substituted on the nitrogen atom by a methyl group substituted 1 H-quinolin-2-one ring can be, wherein the phenyl, pyridinyl, diazinyl, thienyl, pyrrolyl, 1, 3-thiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl or 1-Methylpyrazolyl fate contained in R 1 and the benzo, pyrido and diazinokondens believing heterocycles in the carbon skeleton in addition by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl, alkoxy, nitro, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, acetyla
  • aromatic and heteroaromatic radicals can additionally be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxyl groups and the substituents can be identical or different.
  • a third embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Y, Z, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • R 1 represents a monounsaturated 5- to 7-membered diaza or triaza heterocycle
  • an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles may be condensed with a phenyl, thienyl or quinoline ring,
  • phenyl groups contained in R 1 and benzo-fused heterocycles in the carbon skeleton additionally by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by methyl, methoxy, nitro, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, alkylamino, Dialkylamino, acetylamino, acetyl, cyano-difluoromethoxy or trifluoromethoxy mono-, di- or may be trisubstituted, wherein the substituents may be the same or different, but preferably unsubstituted or by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Methyl or methoxy group are monosubstituted,
  • a fourth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Y, Z, R 2 and R 3 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • R 1 is a 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-dihydro -2H-quinazolin-3-yl) -piperidine-1-yl, 4- (5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl) -piperidine-1 -yl, 4- (2-oxo-1,2-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-Oxo-1,2-dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-di- hydro-2H-thieno [3,2-d] pyrimidin-3-yl) piperidin-1-yl, 4- (5-o
  • aromatic and heteroaromatic radicals can additionally be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxyl groups and the substituents can be identical or different.
  • a fifth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Y, Z and R 1 are defined as mentioned above under the first embodiment, and
  • R 2 is the hydrogen atom
  • heterocyclic radicals and phenyl groups additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by methyl, alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C ⁇ - 3- alkylamino, di - (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, cyano, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C ⁇ - 3 -alkyl, -C. 3- Alkylamino-C ⁇ . 3 -alkyl- or di- (C ⁇ - 3- alkyl) - amino-C ⁇ - 3 -alkyl groups mono-, di- or tri-substituted and the same substituents or may be different
  • R 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • C ⁇ - 3 alkyl group may be connected to an existing in R 2 alkyl group or present in R 2 phenyl or pyridyl ring and the nitrogen atom to which they are bonded to form a 5- to 7-membered ring, or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino or dialkylamino group
  • Y 1 does not represent the nitrogen atom, a dialkylaminomethyl group
  • a phenyl, pyridinyl or diazinyl group each represented by a fluoro, chloro or bromine, may be substituted by a trifluoromethylcarbonyl, methyl or methoxy group,
  • a 4- to 7-membered azacycloalkyl group a 6- to 7-membered oxaza- or diazacycloalkyl group or a 7- to 9-membered azabicycloalkyl group,
  • a methylene group not bonded directly to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms, and
  • Alkoxycarbonylalkyl, carboxy or carboxyalkyl group may be substituted
  • R 5 is a hydrogen atom, a d-3-alkyl radical or,
  • R 6 and R 7, which may be identical or different, each represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3-alkyl or di- (C 1. 3, alkyl) amino group and
  • R 8 and R 9 which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a -C. Represent 3- alkyl group
  • a sixth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A, X, Y, Z and R 1 as mentioned above under the first embodiment are defined i and
  • R 2 is a phenylmethyl group or a C 2 - 7 alkyl group which may be substituted in the co-position by a phenyl, amino, alkylamino or dialkylamino group,
  • phenyl group is substituted by an amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C 1 .
  • 3- alkyl group may be substituted,
  • R 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 7-dimethylaminomethyl-1, 2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom
  • a phenyl or pyridinyl group each of which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethylcarbonyl, methyl or methoxy group,
  • R 5 is a hydrogen atom or, if Y 1 is a nitrogen atom, also a lone pair of electrons,
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or a dimethylamino group
  • R 8 and R 9 each represent the hydrogen atom, all the above-mentioned Aikyl perception and the existing within the other radicals Aikyl fate, unless otherwise indicated, comprise 1 to 7 carbon atoms and may be straight or branched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxy groups mono-, di- or trisubstituted and the substituents may be identical or different,
  • A is an oxygen atom, a cyanimino or phenylsulfonylimino group
  • X is an oxygen atom, an imino or methylene group
  • Y and Z independently of one another, each represent a straight-chain or branched C 1 - -alkyl group in which each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms and each methyl group by up to 3 fluorine atoms,
  • A is an oxygen atom or a cyanoimino group
  • X is an oxygen atom, an imino or methylene group and Y and Z independently of one another each represent a methyl or ethyl group in which each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms and the methyl group by up to 3 fluorine atoms,
  • a seventh embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A is an oxygen atom, a cyanimino or phenylsulfonylimino group
  • X is an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted by a Ci- ⁇ -alkyl group imino group or optionally by a -C. 6- alkyl group substituted methylene group,
  • Y and Z are each independently a straight or branched C- ⁇ - 6 alkyl group in which each methylene group may be substituted up to 2 fluorine atoms and each methyl group with up to 3 fluorine atoms,
  • R 1 is a monounsaturated 5- to 7-membered diaza or triaza heterocycle
  • an olefinic double bond of one of the aforementioned unsaturated heterocycles may be condensed with a phenyl, thienyl or quinoline ring,
  • R 2 is the hydrogen atom
  • heterocyclic radicals and phenyl groups additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by methyl, alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, C ⁇ - 3- alkylamino, di - (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, cyano, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-C ⁇ . 3 -alkyl, C ⁇ .
  • R 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, wherein the C 1-3 -alkyl group may be linked to an alkyl group present in R 2 or a phenyl or pyridyl ring present in R 2 and the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- to 7-membered ring or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom, an amino, alkylamino or dialkylamino group
  • Y 1 does not represent the nitrogen atom, a dialkylaminomethyl group
  • a phenyl, pyridinyl or diazinyl group each of which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethylcarbonyl, methyl or methoxy group, a 4- to 7-membered azacycloalkyl group, a 6- to 7-membered oxaza- or diazacycloalkyl group or a 7- to 9-membered azabicycloalkyl group,
  • a methylene group not bonded directly to a nitrogen, oxygen or sulfur atom may be substituted by one or two fluorine atoms,
  • Alkoxycarbonylalkyl, carboxy or carboxyalkyl group may be substituted
  • R 5 is a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl radical or
  • R 6 and R 7, which may be identical or different, each represents the hydrogen atom or a C ⁇ - 3 alkyl or di- (C 1. 3, alkyl) amino group and
  • R 8 and R 9 which can be identical or different, each represent the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, mean
  • A is an oxygen atom, a cyanimino or phenylsulfonylimino group
  • X is an oxygen atom, an imino or methylene group
  • Y and Z independently of one another each represent a straight-chain or branched C 1-4 -alkyl group in which each methylene group may be substituted by up to 2 fluorine atoms and each methyl group by up to 3 fluorine atoms,
  • R 1 is a 4- (2-oxo-1, 2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-dihydro -2f -quinazolin-3-yl) -piperidine-1-yl, 4- (5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl) -piperidine-1 -yl, 4- (2-oxo-1,2-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-3-yl) -piperidine-1-yl, 4- (2-oxo-1, 2- dihydro-4-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-thieno [3,2 -d] pyrimidin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4-
  • R 2 is a phenylmethyl group or a C 2 - 7 alkyl group which may be substituted in the co-position by a phenyl, amino, alkylamino or dialkylamino group,
  • C ⁇ _ 3 alkylamino-C ⁇ .3-alkyl or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino-C ⁇ -3-alkyl group substituted can be,
  • R 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached, a 7-dimethylaminomethyl-1, 2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl group or
  • R 2 and R 3 together with the enclosed nitrogen atom is a radical of the general formula
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom
  • a phenyl or pyridinyl group each of which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethylcarbonyl, methyl or methoxy group,
  • R 5 is a hydrogen atom or, if Y 1 is a nitrogen atom, also a lone pair of electrons,
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or a dimethylamino group
  • R 8 and R 9 each represent the hydrogen atom, mean
  • Aikyl deficit and the existing within the other radicals Aikyl fate comprise 1 to 7 carbon atoms and may be straight or branched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxy groups mono-, di- or trisubstituted and the substituents may be the same or different.
  • a ninth embodiment of the present invention consists in the compounds of the above general formula (I) in which
  • A is an oxygen atom or a cyanoimino group
  • X is an oxygen atom, an imino or methylene group
  • Y and Z independently of one another each represent a methyl or ethyl group in which each Methylene group with up to 2 fluorine atoms and the methyl group may be substituted with up to 3 fluorine atoms,
  • R 1 is a 4- (2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzadiazepin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-dihydro -2H-quinazolin-3-yl) -piperidin-1-yl, 4- (5-oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl) -piperidine-1 -yl, 4- (2-oxo-1,2-dihydro-imidazo [4,5-c] quinolin-3-yl) -piperidine-1-yl, 4- (2-oxo-1, 2- dihydro-4H-thieno [3,4-d] pyrimidin-3-yl) piperidine-1-yl, 4- (2-oxo-1,4-dihydro-2H-thieno [3,2-d ] pyrimidin-3-yl) piperidin-1-yl, 4- (5-oxo
  • R 2 is a phenylmethyl group or a C 2 -7-alkyl group which may be substituted in the C-position by a phenyl, amino, alkylamino or dialkylamino group,
  • phenyl group is substituted by an amino-C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C. 3- alkyl group may be substituted,
  • R 3 is the hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 7-dimethylaminomethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl group or
  • Y 1 represents the carbon atom or, if R 5 represents a free electron pair, also the nitrogen atom,
  • R 4 is the hydrogen atom
  • a phenyl or pyridinyl group each of which may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethylcarbonyl, methyl or methoxy group,
  • R 5 is a hydrogen atom or, if Y 1 is a nitrogen atom, also a lone pair of electrons,
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom or a dimethylamino group
  • R 8 and R 9 each represent the hydrogen atom, mean
  • Aikyl deficit and the existing within the other radicals Aikyl fate comprise 1 to 7 carbon atoms and may be straight or branched and the above-mentioned aromatic and heteroaromatic radicals additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by cyano or hydroxy groups mono-, di- or trisubstituted and the substituents may be the same or different.
  • the compounds of general formula (I) are prepared by methods known in principle. The following processes have proven particularly suitable for the preparation of the compounds of general formula (I) according to the invention: (a) For the preparation of compounds of the general formula (I) in which X represents the oxygen atom or the NH group and R 1 to R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that these groups do not contain a free carboxylic acid function:
  • A is defined as mentioned above and G is a nucleofugic group, preferably the phenoxy, I H -imidazol-1-yl, 1 H -1 -triazol-1-yl, trichloromethoxy or 2,5-dioxopyrrolidine 1-yloxy group, with the proviso that X means the -NH group, or
  • A is the oxygen atom and G is a nucleofugic group which may be identical or different, preferably the chlorine atom, the p-nitrophenoxy or trichloromethoxy group, with the proviso that X represents the oxygen atom, and with compounds of the general formula
  • R 2 and R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that R 2 and R 3 are free carboxylic acid, no further free primary or secondary aliphatic Amino or other free hydroxy function included.
  • the two-stage reactions in principle are generally carried out as a one-pot process, preferably in such a way that in the first stage one of the two components (III) or (V) with equimolar amounts of the carbonic acid derivative of the general formula (IV) in a brings appropriate solvent at a lower temperature to the reaction, then at least equimolar amounts of the other component (III) or (V) is added and the reaction is terminated at a higher temperature.
  • the reactions with bis (trichloromethyl) carbonate are preferably in the presence of at least 2 equivalents (based on bis (trichloromethyl) carbonate) of a tertiary base, for example of triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo - [4,3,0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -un- dec-7-ene , carried out.
  • a tertiary base for example of triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo - [4,3,0] -non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -un-
  • Suitable solvents which should be anhydrous, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ / -methyl-2-pyrrolidone, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone or acetonitrile into consideration when using bis (trichloromethyl) - Carbonate as the carbonyl component of anhydrous chlorinated hydrocarbons, such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane or trichlorethylene, are preferred.
  • the reaction temperatures are for the first reaction stage between -30 ° C and + 25 ° C, preferably -5 ° C and + 10 ° C, for the second reaction stage between + 15 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between + 20 ° C and + 70 ° C (See also: HA Staab and W. Rohr, "Syntheses with Heterocyclic Amides (Azolides)", Newer Methods of Preparative Organic Chemistry, Volume V, pp. 53-93, Verlag Chemie Weinheim / Bergstr., 1967; P. Majer and RS Randad, J. Org. Chem. 59, pp. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A.
  • R 1 has the meanings mentioned above.
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), where, for example, carbodiimides, such as, for example, B. dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, 0- (1H-benzotriazol-1-yl) - / V, ⁇ / - ⁇ / ', / V-tetramethyluronium-hexa fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1 H-benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • carbodiimides such as, for example, B. dicyclohexyl
  • the reaction rate can be increased.
  • the couplings are usually with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 ° C. and + 30 ° C, preferably -20 ° C and + 25 ° C performed.
  • DMF dimethylformamide
  • DMA dimethylacetamide
  • NMP ⁇ / -methylpyrrolidone
  • als / -Ethyldiisopropylamin (Hünig base) is preferred as an additional auxiliary base.
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of the general formula (VI) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with amines is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 and + 25 ° C, preferably 0 ° C and + 25 ° C.
  • R 2 and R 3 are defined as mentioned above, with the proviso that R 2 and R 3 do not contain a free primary or secondary amine
  • Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chloro, bromo or an iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, a phenyl- or trisubstituted by chlorine or bromine atoms, by methyl or nitro groups, phenylsulfonyloxy or Naphthylsulfonyloxy distr, wherein the substituents may be identical or different, a 1 H imidazol-1-yl, an optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton substituted 1 H-pyrazol-1-yl, a 1 H-1, 2,4-triazol-1-yl, 1 H-1, 2 , 3-triazol-1-yl, 1H
  • R 1 is defined as mentioned above.
  • auxiliary bases are preferably alkali and alkaline earth hydroxides, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg.
  • alkali metal acetate for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines for example pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, ⁇ / ethyl diisopropylamine, ⁇ / ethyldicyclohexyl - amine, 1,4-di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ene, as solvent, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane , Acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, ⁇ / -methylpyrrolidone or mixtures thereof; If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), where, for example, carbodiimides, such as, for example, Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide, 0- (1 / -benzotriazol-1-yl) - ⁇ /, / V- ⁇ / , / V-tetramethyluronium hexa-fluorophosphate (HBTU) or tetrafluoroborate (TBTU) or 1H-benzotriazol-1-yl oxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP).
  • DEC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropy
  • the reaction rate can be increased by adding 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine (HOObt).
  • the couplings are usually with equimolar proportions of the coupling components and the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), ⁇ / -methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof and at temperatures between -30 and + 30 ° C, preferably -20 and + 25 ° C performed. If necessary, preference is given as an additional auxiliary base / V-ethyldiisopropylamine (DIEA) (Hünig base).
  • DIEA V-ethyldiisopropylamine
  • the mixed anhydride is obtained from the carboxylic acid of the general formula (VIII) to be coupled and the carbonic acid monoisobutyl ester.
  • the preparation of this mixed anhydride and the coupling with the amines of the general formula HNR 2 R 3 is carried out in a one-pot process, using the abovementioned solvents and at temperatures between -20 ° C and + 25 ° C, preferably between 0 ° C and +25 ° C.
  • Nu is a leaving group, for example a halogen atom, such as the chlorine, bromine or iodine atom, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 10 carbon atoms in the alkyl moiety, optionally by chlorine or bromine atoms, by methyl or Nitro groups mono-, di- or trisubstituted phenylsulfonyloxy or naphthylsulfonyloxy group, where the substituents may be identical or different, a 1 H-imidazol-1-yl, a 1 H-pyrazole-1 optionally substituted by one or two methyl groups in the carbon skeleton yl, a 1H-1, 2,4-triazol-1-yl, 1H-1, 2,3-triazol-1-yl, 1H-1, 2,3,4-tetrazole-1 -yl, a vinyl, propargyl, p-nitrophenyl, 2,4-dini
  • auxiliary bases are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, alkali metal carbonates, eg.
  • alkali metal acetate for example sodium or potassium acetate
  • tertiary amines such as pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, / V-ethyldiisopropylamine, A / ethyldicyclohexylamine, 1,4-di-azabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diaza-bicyclo [5, 4.0] undec-7-ene, as solvents, for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, / V-methylpyrrolidone or mixtures thereof into consideration; If alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, alkali metal carbonates or acetates are used as auxiliary bases, water may also be added to the reaction mixture as
  • novel compounds of the general formula (I) according to the invention contain one or more chiral centers. For example, if there are two chiral centers, then the compounds can be in the form of two diastereomeric antipode pairs.
  • the invention includes the individual isomers as well as their mixtures.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (- ) -1-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-)
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents, as long as they make a sufficient difference with regard to the solubility of the salts.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the starting compounds of general formula (III) are obtained, as far as they are not known from the literature or even commercially available, in accordance with the processes specified in WO 98/11128 and DE 199 52 146.
  • the starting compounds of the general formula (IV) are commercially available.
  • Compounds of the general formula (V) can be prepared by methods familiar from the peptide chemist from protected phenylalanines and amines of the general formula HNR 2 R 3 .
  • the phenylalanine derivatives necessary for the preparation of the optically pure compounds of the general formula (V) can be prepared from the compounds of the general formula
  • Y and Z are defined as mentioned above and R represents an unbranched alkyl group, preferably the methyl or ethyl group, are prepared by resolution.
  • This racemate resolution can be carried out by enzymatic methods, wherein only one enantiomer of the racemate is transformed and the resulting mixture is then separated by means of physicochemical methods, preferably by chromatographic methods.
  • a suitable enzyme system for this step is the enzyme Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A / S; DK 2880 Bagsvaerd).
  • the compounds of the general formula (X) can then be converted into the enantiomerically pure compounds of the general formula (V) using methods which are familiar to peptide chemists. be transferred.
  • the resulting diastereomeric products can then be separated by means of physicochemical methods, preferably by chromatographic methods.
  • the hydrolytic cleavage of the chiral auxiliary, coupling with amines of the general formula HNR 2 R 3 and cleavage of the benzyl protecting group also provides access to enantiomerically pure hydroxycarboxylic acid compounds of the general formula (V).
  • the starting compounds of the general formula (VI) are obtained, for example, by reacting amines of the general formula HNR 2 R 3 with 2- (alkoxycarbonylmethyl) -3-aryl-propanoic acids and subsequent hydrolytic cleavage of the alkyl group.
  • the required 2- (alkoxycarbonylmethyl) -3-arylpropanoic acids can be prepared analogously to methods known from the literature (David A. Evans, Leester D. Wu, John JM Wiener, Jeffrey S. Johnson, David HB Ripin and Jason S. Tedrow, J. Org. Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen and Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc.
  • Carboxylic acids of the general formula (VIII) can be prepared from generally available starting materials by the processes specified in WO 98/11128.
  • the compounds of the general formula (I) obtained may, provided they contain suitable basic functions, be converted, in particular for pharmaceutical applications, into their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, nitric, sulfuric, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, mandelic, malic, citric, tartaric and maleic acids.
  • novel compounds of formula (I), if they contain carboxylic acid function, if desired, in their addition salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable addition salts convert.
  • Suitable bases for this example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonia, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine into consideration.
  • the present invention relates to racemates, provided that the compounds of the general formula (I) have only one chiral element.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the compounds of general formula (I) and the individual optically active enantiomers constituting the racemates mentioned.
  • novel compounds of the general formula (I) and their physiologically tolerable salts have valuable pharmacological properties which are based on their selective CGRP antagonistic properties.
  • Another object of the invention are these compounds containing drugs, their use and their preparation.
  • the above new compounds and their physiologically acceptable salts have CGRP antagonistic properties and show good affinities in CGRP receptor binding studies.
  • the compounds have CGRP antagonist properties in the pharmacological test systems described below.
  • SK-N-MC cells are cultured in "Dulbecco's modified Eagle Medium”. The medium of confluent cultures is removed. The cells are washed twice with PBS buffer (Gibco 041-04190 M), removed by addition of PBS buffer, mixed with 0.02% EDTA, and isolated by centrifugation. After resuspension in 20 ml Balanced Salts Solution [BSS (in mM): NaCl 120, KCl 5.4, NaHCO 3 16.2, MgSO 4 0.8, NaHPO 1.0, CaCl 2 1.8, D-glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] Centrifuge the cells twice at 100xg and resuspend in BSS.
  • BSS Balanced Salts Solution
  • the cells are homogenized using an Ultra-Turrax and centrifuged for 10 minutes at 3000 xg. The supernatant is discarded and the pellet recentrifuged and resuspended in Tris buffer (10 mM Tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) supplemented with 1% bovine serum albumin and 0.1% bacitracin (1 ml / 1000000 cells). The Homogenate is frozen at -80 ° C. The membrane preparations are stable under these conditions for more than 6 weeks.
  • the homogenate is diluted 1:10 with assay buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1 mM EDTA, pH 7.40) and homogenized for 30 seconds with an Ultra-Turrax. 230 ⁇ L of the homogenate is incubated for 180 minutes at room temperature with 50 ⁇ M 125 I-iodotyrosyl-calcitonin gene-related peptides (Amersham) and increasing concentrations of the test substances in a total volume of 250 ⁇ M. Incubation is terminated by rapid filtration through polyethyleneimine (0.1%) treated GF / B glass fiber filters using a cell harvester. The protein bound radioactivity is determined using a gamma counter. Non-specific binding is defined as the bound radioactivity after the presence of 1 // M human CGRP-alpha during incubation.
  • assay buffer 50 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM MgCl 2 , 1
  • concentration-binding curves The analysis of the concentration-binding curves is carried out by means of a computer-aided non-linear curve fitting.
  • SK-N-MC cells (1 million cells) are washed twice with 250 ⁇ M incubation buffer (Hanks. 'HEPES, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine, 1% BSA, pH 7.4) and incubated at 37 ° C for 15 minutes pre-incubated. After addition of CGRP (10 ⁇ l) as agonist in increasing concentrations (10 -11 to 10 -6 M) or additionally of substance in 3 to 4 different concentrations, the mixture is incubated again for 15 minutes.
  • Intracellular cAMP is then extracted by addition of 20 ⁇ L of 1M HCl and centrifugation (2000 x g, 4 ° C for 15 minutes). The supernatants are frozen in liquid nitrogen and stored at -20 ° C.
  • the cAMP contents of the samples are determined by radioimmunoassay (Amersham) determined and the pA 2 values of antagonistically acting substances determined graphically.
  • the compounds of the invention show in the process described in w 'fro test model CGRP-antagonistic properties in a dosage range between 10 ⁇ -12 and 10 -5 M.
  • the compounds according to the invention and their salts with physiologically tolerated acids are thus suitable for the acute and prophylactic treatment of headaches, in particular migraine or cluster headache, tension-type headache and chronic headache.
  • the compounds of the invention are also useful in the prevention of migraine headache during the prodromal appearance or in the prevention and treatment of migraine headache occurring before or during menses.
  • the compounds according to the invention also have a positive influence on the following diseases:
  • Non-insulin-dependent diabetes mellitus (“NIDDM”), cardiovascular diseases, morphine tolerance, clostritium toxin-related diarrheal diseases, skin disorders, in particular thermal and radiation-related skin damage including sunburn, inflammatory diseases, e.g. inflammatory joint diseases (arthritis), neurogenic inflammations of the oral mucosa, inflammatory lung diseases, allergic rhinitis, asthma, diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, e.g. Shock and sepsis or redness.
  • inflammatory diseases e.g. inflammatory joint diseases (arthritis)
  • inflammatory lung diseases e.g. inflammatory joint diseases (arthritis)
  • inflammatory lung diseases e.g. inflammatory joint diseases (arthritis)
  • allergic rhinitis rhinitis
  • asthma diseases associated with excessive vasodilation and consequent reduced tissue perfusion, e.g. Shock and sepsis or redness.
  • the compounds of the present invention have a palliating effect on pain conditions in general, particularly neuropathic pain such as Complex Regional Pain Syndrome (CRPS), neuropathic pain conditions in systemic neurotoxic diseases such as diabetes mellitus, as well as inflammatory pain Processes are due.
  • neuropathic pain such as Complex Regional Pain Syndrome (CRPS)
  • neuropathic pain conditions in systemic neurotoxic diseases such as diabetes mellitus
  • inflammatory pain Processes are due.
  • the symptoms of menopausal, caused by vasodilation and increased blood flow hot flushes of estrogen-deficient women and hormone-treated prostate cancer patients is influenced by the CGRP antagonists of the present application preventively and acutely therapeutically, with this therapeutic approach is characterized by hormone substitution by side effects.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently by intravenous or subcutaneous administration 0.0001 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight, and by oral, nasal or inhalative administration 0.01 to 10 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight, 1 to 3 times daily.
  • the compounds according to the invention can be administered either alone or optionally in combination with other active substances for the treatment of migraine intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • the combinations may be administered either simultaneously or sequentially.
  • Possible combinations of possible drug classes include antiemetics, prokinetics, neuroleptics, antidepressants, neurokinin antagonists, anticonvulsants, histamine H1 receptor antagonists, antimuscarinics, ⁇ -blockers, agonists and ⁇ -antagonists, ergot alkaloids, weak analgesics, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, corticosteroids , Calcium antagonists, 5-HT ⁇ s / i D agonists or other antimigraine agents, which together with one or more inert customary carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, Water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or
  • the non-steroidal anti-inflammatory drugs aceclofenac, acemetacin, acetylsalicylic acid, azathioprine, diciofenac, diflunisal, fenbufen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, leflunomide, lornoxicam, mefenamic acid, naproxen, are therefore used as further active substances.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage, so for example 20 to 100 mg sumatriptan.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention as valuable tools for generating and purifying (affinity chromatography) of antibodies and, after appropriate radioactive labeling, for example by tritiation of suitable precursors, for example by catalytic hydrogenation with trithium or replacement of halogen atoms by tritium, in RIA and ELISA assays and as diagnostic and analytical tools in neurotransmitter research.
  • R f values are determined using TLC ready-made alumina 60 F254 (E.
  • Fluids indicated ratios refer to units of volume of the respective solvents.
  • the indicated volume units at NH 3 refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated
  • silica gel from Millipore MATREX TM
  • HPLC data are measured under the following parameters:
  • Analytical column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
  • the collection of products is mass-controlled, containing the product
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue with 50 mL 15% K 2 C0 3 solution and extracted exhaustively with DCM. the combined organic extracts were washed with water, dried over MgS0 4, concentrated and purified on silica gel. Crystallization was from acetone. this gave the gewüns product in the form of a crystalline solid.
  • reaction mixture was concentrated, the residue was stirred with 40 ml of saturated NaHC0 3 solution, the precipitated product was filtered off with suction, washed twice with water and triturated with EtOH. The precipitated white substance was filtered off with suction and washed twice with diethyl ether.
  • Precipitate was filtered off with suction, slurried twice with a little water, filtered off with suction and dried.
  • Phase was then acidified with cooling by adding 2 M HCl, the precipitate was filtered off, washed with water and dried.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, extracted twice with tert.
  • reaction mixture was diluted by addition of 30 mL EtOAc, extracted with 30 mL of 15% K 2 C0 3 solution and the organic phase dried.
  • the product fractions were concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with diisopropyl ether, filtered off with suction and dried.
  • MeOH was in the presence of 1.2 g Pd / C (10%) at 50 ° C and 50 psi

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel (I), in der A, X, Y, Z und R<1> bis R<3> wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die CGRP-Antagόnisten der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel (I) bedeuten in einer ersten Ausführungsform
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylsulfonylimino- oder Cyaniminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci-β-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-6-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte Cι-6-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend erwähnten Alkylgruppen zusammen mit den Kohlenstoff- atomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind,
eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppe substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, Λ/-Methylpyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 1 H-Chino- lin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder Λ/-Methylimidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können,
wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl- aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidi- nyl)carbonyl-, (I-Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1-piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder tri- substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in ω-Stellung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1 H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(o--Hydroxy-C2-7-alkyl)-1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000005_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cyclo- alkyl-, Amino-C2-7-alkyl-, Alkylamino-C2-7~alkyl-, Dialkylamino-C2-7-alkyl-, Amino- iminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylamino- carbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocarbonyl- aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl- oder Carboxyalkylgruppe,
oder auch, wenn Y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, die Carboxy-, Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Dialkylaminomethylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, o (Dialkylamino)alkyl-, ω-(Dialkylamino)hydroxyalkyl-, o (Carboxy)alkanoyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-,- Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl- gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe, eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, eine 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1-Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- und 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe im Ring ein- oder mehrfach durch eine C -Alkylgruppe, einfach durch eine Phenyl- Cι-3-alkyl-, Alkanoyl-, Dialkylamino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Azacycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxazacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder umfassen und
die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl- Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbo- nylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkanoyl-, co-(Carboxy)- alkanoyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R5 ein Wasserstoffatom,
einen Cι-4-Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-; Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1H-1-azepi- nyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, ein freies Elektronenpaar,
oder, wenn Y1 kein Stickstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der voranstehend erwähnten Gruppe R4 gebundenes Wasserstoffatom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder auch, wenn Y1 kein Stickstoffatom darstellt, das Fluoratom und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 3 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen substituiert sein kann,
alle vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, dioder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
unter den in den vor- und nachstehenden Definitionen genannten Schutzresten die aus der Peptidchemie geläufigen Schutzgruppen zur verstehen sind, insbesondere
eine im Phenylkem gegebenenfalls durch ein Halogenatom, durch eine Nitro- oder Phenylgruppe, durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenylalkoxy- carbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil,
beispielsweise die Benzyloxycarbonyl-, 2-Nitro-benzyloxycarbonyl-, 4-Nitro-benzyl- oxycarbonyl-, 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl-, 2-Chlor-benzyloxycarbonyl-, 3-Chlor- benzyloxycarbonyl-, 4-Chlor-benzyloxycarbonyI-, 4-Biphenylyl-α, -dimethyl-benzyl- oxycarbonyl- oder 3,5-Dimethoxy- ,α-dimethyl-benzyloxycarbonylgruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit insgesamt 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
beispielsweise die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Iso- propoxycarbonyl-, π-Butoxycarbonyl-, 1-Methylpropoxycarbonyl-, 2-Methylpropoxy- carbonyl- oder te/t.Butyloxycarbonylgruppe,
die Allyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlor-(1 ,1-dimethyiethoxy)carbonyl- oder 9-Fluorenyl- methoxycarbonyl-Gruppe oder
die Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylgruppe.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind,
eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und
eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl- oder Chinolin- Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann, wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1-Methylpyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkyl- amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy- gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die vorstehend genannten Aikylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, dioder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus bedeutet,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Y, Z, R2 und R3 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R1 eine 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazol- 1-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe bedeutet,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Y, Z und R1 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι-3-Alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino oder Dialkylaminogruppe,
oder auch, wenn Y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 7-gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen durch eine C-ι-3-Alkylgruppe, durch eine Benzyl-, C3-6-Cycloalkylalkyl-, C- 4-Alkanoyl-,
Di-(C1_3-alkyl)-amino- oder C, 3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen d-3-Alkylrest oder,
wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl- oder Di-(C1.3-alkyl)-aminogruppe und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, i
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A, X, Y, Z und R1 wie voranstehend unter der ersten Ausführungsform erwähnt definiert i sind und
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-C1.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000015_0001
in der Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethylpiperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrroiidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yI-, Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1 -yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1 -yl-, 4-(Diethylaminomethyl)- piperidin-1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl- piperazin-1 -yl-, Azetidin-1-yl-, 1 -(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-,
1 -(Ethoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1 -yl-, 1 -Carboxymethyl-piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Methylsulfonyl- piperazin-1-yl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten,
wobei bei allen voranstehend genannten Ausführungsformen jeweils denjenigen Verbindungen, in denen
(i) A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe und
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe darstellen, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
eine herausragende Bedeutung zukommt und
denjenigen Verbindungen, in denen
(ii) A ein Sauerstoffatom oder eine Cyaniminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe und Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellen, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Methyl- und Ethylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 6-gIiedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
eine besonders herausragende Bedeutung zukommt.
Eine siebte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine C-i-β-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Cι.6-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte C-ι-6-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten, zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im, Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C-2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-Alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000020_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
oder auch, wenn Y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann, eine 4- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 7-gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Benzyl-, C3-6-Cycloalkylalkyl-, C1 4-Alkanoyl-,
Di-(C- 3-alkyl)-amino- oder C1 3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Cι-3-Alkylrest oder,
wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl- oder Di-(C1.3-alkyl)-aminogruppe und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen, bedeuten,
wobei die vorstehend genannten Aikylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte C-ι-4-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 eine 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro-2f -chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4/--thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι_3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkyigruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000023_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yI-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-1 -piperidin-1 -yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4-(Diethylaminomethyl)-piperidin- 1 -yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1 -yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), in denen
A ein Sauerstoffatom oder eine Cyaniminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Methyl- und Ethylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 6- gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 eine 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4-(Diethylaminomethyl)-piperidin- 1 -yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1-yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1 -Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000027_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000028_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000028_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000028_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl)- ethyl]-amid
Figure imgf000028_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000029_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000029_0002
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2 7,-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000029_0003
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000029_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000030_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1-yl-piperidin-1-yl)- ethyl]-amid
Figure imgf000030_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
{(f7)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1-yl)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000030_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000030_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
{(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)- piperazin-l-ylj^oxo-ethylj-amid
Figure imgf000031_0001
4- 2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000031_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo- ethyl]-amid
Figure imgf000031_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000031_0004
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {( ?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000032_0001
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(f?)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyI}-amid
Figure imgf000032_0002
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000032_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(r?)-2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000032_0004
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000033_0001
4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2/-/-thieno[3,2-d]ρyrinιidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-\ -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000033_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-l -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000033_0003
4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia-4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(r?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000033_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 ■ carbonsäure-{(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000034_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 ■ carbonsäure-{(c?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)- piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000034_0002
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2rτ'-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-Λ -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000034_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000034_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000035_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000035_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000035_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[( τ?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1- yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000035_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [( ?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4,4-difluor-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000036_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000036_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {( ?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000036_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
[(r?)-2-(4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo- ethyl]-amid
Figure imgf000036_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-l -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000037_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
{(f?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-azetidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000037_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3-piperidin-1 -yl-azetidin-1 -yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000037_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyI)-2-oxo-2-(3-pyrrolidin-1 -yl-azetidin-1 -yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000037_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-(3-diethylamino-azetidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000038_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure ((R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-phenyl]- piperazin-1 -yl}-ethyl)-amid
Figure imgf000038_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(r?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000038_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1-(3-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyI-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000038_0004
-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahy ro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(r?)-1-(5-amino-pentylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000039_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(f?)-1-(4-amino-butylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000039_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-(3,4-diethyI-phenyl)-1-(5-methylamino-pentylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000039_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahy ro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthali n-2-yl methyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000039_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
[(R)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000040_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1 -benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000040_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000040_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
[(f?)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000040_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
[(r?)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yI-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000041_0001
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(R)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000041_0002
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5- hinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure [(f?)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000041_0003
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure
[(R)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000041_0004
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(f?)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000042_0001
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-
[(E?)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000042_0002
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-
[(R)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000042_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- (R)-l -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl ester
Figure imgf000042_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(7-dimethylaminomethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3- benzazepin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000043_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-(4-azetidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000043_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(/^-(S-azepan-l -yl-azetidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000043_0003
[1 '-((f?)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl- 1 -yl]-essigsäureethylester
Figure imgf000043_0004
{4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]- piperazin-1-yl}-essigsäureethylester
Figure imgf000044_0001
[1 '-((r?)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-
1-yl]-essigsäure
Figure imgf000044_0002
{4-[1-((r?)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]- piperazin-1 -yl}-essigsäure
Figure imgf000044_0003
{4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5- c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-ylj- piperazin-1-yl}-essigsäureethylester
Figure imgf000044_0004
[1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5- c]chuinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1- yl]-essigsäureethylester
Figure imgf000045_0001
{4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5- c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]- piperazin-1 -yl}-essigsäure
Figure imgf000045_0002
[1 '-((r?)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-
3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]- essigsäure
Figure imgf000045_0003
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
{(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid
Figure imgf000045_0004
Λ/-[1-{(r?)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid
Figure imgf000046_0001
Λ/-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-
2-oxo-ethylamino}-1-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid
Figure imgf000046_0002
Λ/-[1 -[(R)-2-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1 ■ [4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth-(Z)- ylidenj-cyanamid
Figure imgf000046_0003
1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-dimethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000046_0004
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000047_0001
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000047_0002
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000047_0003
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000047_0004
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4- (2-oxo-l ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000047_0005
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -ylj- 4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000048_0001
4-(2-Oxo-1 ^-dihydro^H-chinazolin-S-y -piperidin-l -carbonsäure {1 -(3,4- dimethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000048_0002
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(3,4- dimethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000048_0003
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2 -/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [1 -(3,4- dimethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4'3bipipeπdinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000048_0004
2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-ρiperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000049_0001
2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000049_0002
{1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-
(δ.e .δ-tetrahydro-naphthalin^-ylmethy -butyrylj-^^'jbipiperidinyl-l-yl}- essigsäuremethylester
Figure imgf000049_0003
{1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H~chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-
(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}- essigsäure
Figure imgf000049_0004
(1 '-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000050_0001
((1'-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure
Figure imgf000050_0002
1 -[4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- butan-1 ,4-dion
Figure imgf000050_0003
1-(1'-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yI)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1,4-dion
Figure imgf000050_0004
2-lndan-5-ylmethyl-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000051_0001
2-lndan-5-ylmethyl-1 -(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000051_0002
1 -(1 '-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000051_0003
1 -[4-(4-Methy!-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2/-/- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000051_0004
1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion
Figure imgf000052_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(f?)-1-(3,4-bis-pentafluorethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000052_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
{(f?)-1-(3-ethyl-4-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-
2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000052_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (r?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester
Figure imgf000052_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (f?)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylester
Figure imgf000053_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure
(R)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-ylmethyl)-ethylester
Figure imgf000053_0002
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000053_0003
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-yl]-1-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000053_0004
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butän-1 ,4-dion
Figure imgf000054_0001
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000054_0002
(S)-1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000054_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1 -(3,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000054_0004
(S)-2-(3,4-Bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan- 1 ,4-dion
Figure imgf000055_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
(f?)-1-(3,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1- yl]-2-oxo-ethylester
Figure imgf000055_0002
-2-(3,4-Diethyl-benzyl 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000055_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- (r?)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester
Figure imgf000055_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(r?)-2-(4-amino-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000056_0001
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2- [1 ,4']bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000056_0002
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000056_0003
(S)-1 -4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000056_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(r7)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000057_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {( ?)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000057_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(r?)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2- oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000057_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [( ?)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000057_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-
[(f?)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000058_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(/I?)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin- 1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000058_0002
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(c?)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin- 1 -y|]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000058_0003
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2- oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000058_0004
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid
Figure imgf000059_0001
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(r?)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze, wobei die Verbindungen
(1) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(/:?)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(11 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(f?)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(f?)- 1 -(3,4idiethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- ?)- 1 -(3,4-diethyl-benzyI)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(/:?)- 2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(15) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(/:?)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2r -chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(f?)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4ry-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyI]-amid,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3ι,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1 -yl)-ethyl]-
> amid,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yI]-2-oxo- ethyl}-amid,
(31) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-azetidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-f(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yI)-ethyl]-amid,
(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthali n-2-yl methy l)-ethyl]-amid ,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7, 8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(37) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(38) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2- [4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid, :
(39) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methy l)-ethyl]-amid ,
(40) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1-methyI-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(41) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid,
(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylester, (43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-azetidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(44) {4-[l -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure,
(45) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester,
(46) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]- essigsäureethylester,
(47) {4-[l -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl) iperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure,
(48) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(49) Λ/-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-ρiperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid,
(50) Λ/-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-ρiperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid, (51 ) /V-[1 -[(R)-2-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyI-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1 -[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth-(Z)-yliden]- cyanamid,
(52) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(53) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(54) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1 -(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl) piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4,]bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(58) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(59) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach prinzipiell bekannten Methoden hergestellt. Die folgenden Verfahren haben sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders bewährt: (a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X das Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine freie Carbonsäurefunktion enthalten:
Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel
Figure imgf000066_0001
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist,
(i) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000066_0002
in der A wie eingangs erwähnt definiert ist und G eine nucleofuge Gruppe, bevorzugt die Phenoxy-, I H-lmidazol-l-yl-, I H-l ^-Triazol-l-yl-, Trichlormethoxy- oder die 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-Gruppe, bedeutet mit der Maßgabe, dass X die -NH-Gruppe bedeutet, oder
(ii) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000066_0003
in der A das Sauerstoffatom darstellt und G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, bevorzugt das Chloratom, die p-Nitrophenoxy- oder Trichlormethoxy-Gruppe, bedeutet mit der Maßgabe, dass X das Sauerstoffatom bedeutet, und mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000067_0001
in der X ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe bedeutet und Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine freie Carbonsäure-, keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Amino- oder weitere freie Hydroxyfunktion enthalten.
Die im Prinzip zweistufigen Reaktionen werden in der Regel als Eintopfverfahren durchgeführt, und zwar bevorzugt in der Weise, dass man in der ersten Stufe eine der beiden Komponenten (III) oder (V) mit äquimolaren Mengen des Kohlensäurederivates der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösemittel bei tieferer Temperatur zur Reaktion bringt, anschließend wenigstens äquimolare Mengen der anderen Komponente (III) oder (V) zugibt und die Umsetzung bei höherer Temperatur beendet. Die Umsetzungen mit Bis-(trichlormethyl)-carbonat werden bevorzugt in Gegenwart von wenigstens 2 Äquivalenten (bezogen auf Bis-(trichlormethyl)-carbonat) einer tertiären Base, beispielsweise von Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, Pyridin, 1,5-Diaza- bicyclo-[4,3,0]-non-5-en, 1 ,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo-[5,4,0]-un- dec-7-en, durchgeführt. Als Lösungsmittel, die wasserfrei sein sollten, kommen beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methyl-2-pyrrolidon, 1 ,3-Dimethyl-2-imidazolidinon oder Acetonitril in Betracht, bei Verwendung von Bis-(trichlormethyl)-carbonat als Carbonylkomponente werden wasserfreie Chlorkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, bevorzugt. Die Reaktionstemperaturen liegen für die erste Reaktionsstufe zwischen -30°C und +25°C, bevorzugt -5°C und +10°C, für die zweite Reaktionsstufe zwischen +15°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels, bevorzugt zwischen +20°C und +70°C (Siehe auch: H. A. Staab und W. Rohr, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)", Neuere Methoden der Präparativen Organischen Chemie, Band V, S. 53-93, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr., 1967; P. Majer und R.S. Randad, J. Org. Chem. 59, S. 1937-1938 (1994); K. Takeda, Y. Akagi, A. Saiki, T. Sukahara und H. Ogura, Tetrahedron Letters 24 (42), 4569-4572 (1983); S. R. Sandler und W. Karo in Organic Functional Group Preparations",VoI. II, S. 223-245, Academic Press, New York 1971).
(b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R1 bis R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000068_0001
in der Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
-yyX, NH (III)
in der R1 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-/V,Λ/-Λ/',/V-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro- 1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösemitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30°C und +30°C, bevorzugt -20°C und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich, wird als zusätzliche Hilfsbase Λ/-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer-Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlen- säureisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethyl- morpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VI) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit Aminen erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20 und +25°C, bevorzugt 0°C und +25°C.
(c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000070_0001
in der Y, Z, R2 und R3 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten, und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, dioder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1 H-lmidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 H-Pyrazol-1-yl-, eine 1 H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3,4-Tetrazol- 1 -yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethyl- aminyloxy-, 2(1 H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 H-Benzo-triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
R
'-^-^ NH
. (H
in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösemitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Tri- methylpyridin, Chinolin, Triethylamin, Λ/-Ethyl-diisopropylamin, Λ/-Ethyl-dicyclohexyl- amin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en, als Lösemittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Λ/-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
(d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000071_0001
in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe, dass sie keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid, 0-(1/--Benzotriazol-1-yl)-Λ/,/V-Λ/,,/V-tetramethyluronium-hexa-fluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 H-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Λ/-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen und bei Temperaturen zwischen -30 und +30°C, bevorzugt -20 und +25°C, durchgeführt. Sofern erforderlich wird als zusätzliche Hilfsbase /V-Ethyldiisopropylamin (DIEA) (Hünig-Base) bevorzugt.
Als weiteres Kupplungsverfahren zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird das sogenannte "Anhydridverfahren" (siehe auch: M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", Springer- Verlag 1988, S. 58-59; M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, S. 21-27) eingesetzt. Bevorzugt wird das "gemischte Anhydridverfahren" in der Variante nach Vaughan (J.R. Vaughan Jr., J. Amer. Chem.Soc. 73, 3547 (1951)), bei der unter Verwendung von Chlorkohlensäu- reisobutylester in Gegenwart von Basen, wie 4-Methylmorpholin oder 4-Ethylmorpholin, das gemischte Anhydrid aus der zu kuppelnden Carbonsäure der allgemeinen Formel (VIII) und dem Kohlensäure-monoisobutylester erhalten wird. Die Herstellung dieses gemischten Anhydrids und die Kupplung mit den Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 erfolgt im Eintopfverfahren, unter Verwendung der vorstehend genannten Lösemittel und bei Temperaturen zwischen -20°C und +25°C, bevorzugt zwischen 0°C und +25°C.
(e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie eingangs erwähnt definiert ist, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000073_0001
in der alle Reste wie eingangs erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie das Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Alkylsulfonyloxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls durch Chlor- oder Bromatome, durch Methyl- oder Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituierte Phenylsulfonyloxy- oder Naphthylsulfonyloxygruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine 1 H-lmidazol-1-yl-, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen im Kohlenstoffgerüst substituierte 1 H-Pyrazol-1-yl-, eine 1 H-1 ,2,4-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3-Triazol-1-yl-, 1 H-1 ,2,3,4-Tetrazol- 1 -yl-, eine Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Trichlorphenyl-, Pen- tachlorphenyl-, Pentafluorphenyl-, Pyranyl- oder Pyridinyl-, eine Dimethylaminyloxy-, 2(1 H)-Oxopyridin-1-yl-oxy-, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yloxy-, Phthalimidyloxy-, 1 H-Benzo- triazol-1-yloxy- oder Azidgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist.
Die Umsetzung wird unter Schotten-Baumann- oder Einhorn-Bedingungen durchgeführt, das heißt, die Komponenten werden in Gegenwart von wenigstens einem Äquivalent einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen -50°C und +120°C, bevorzugt -10°C und +30°C, und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln zur Reaktion gebracht. Als Hilfsbasen kommen bevorzugt Alkali- und Erdalkalihydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, Alkalicarbonate, z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Alkaliacetate, z.B. Natrium- oder Kaliumacetat, sowie tertiäre Amine, beispielsweise Pyridin, 2,4,6-Trimethylpyridin, Chinolin, Triethylamin, /V-Ethyldiisopropylamin, A/-Ethyldicyclo- hexylamin, 1 ,4-Di-azabicyclo[2,2,2]octan oder 1 ,8-Diaza-bicyclo[5,4,0]undec-7-en, als Lösungsmittel beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, /V-Methylpyrrolidon oder Gemische davon in Betracht; werden als Hilfsbasen Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Alkalicarbonate oder -acetate verwendet, kann dem Reaktionsgemisch auch Wasser als Cosolvens zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein oder mehrere Chiralitätszentren. Sind beispielsweise zwei Chiralitätszentren vorhanden, dann können die Verbindungen in Form zweier diastereomerer Antipodenpaare auftreten. Die Erfindung umfaßt die einzelnen Isomeren ebenso wie ihre Gemische.
Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf -Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfon- säure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsaure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)-konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) erhält man, soweit sie nicht literaturbekannt oder gar käuflich sind, entsprechend den in WO 98/11128 und DE 199 52 146 angegebenen Verfahren. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind käuflich. Verbindungen der allgemeinen Formel (V) lassen sich nach dem Peptidchemiker geläufigen Methoden aus geschützten Phenylalaninen und Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 herstellen.
Die zur Herstellung der optisch reinen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) nötigen Phenylalaninderivate können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000075_0001
in der Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und R eine unverzweigte Alkylgruppe, bevorzugt die Methyl- oder Ethylgruppe, darstellt, durch Racematspaltung hergestellt werden. Diese Racematspaltung kann mit Hilfe enzymatischer Methoden durchgeführt werden, wobei nur ein Enantiomer des Racemates transformiert wird und das entstehende Gemisch dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt wird. Ein geeignetes Enzymsystem für diesen Schritt stellt das Enzym Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) können dann mit für Peptidchemiker geläufigen Methoden in die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) überführt werden.
Falls die Gruppe X in Verbindungen der allgemeinen Formel (V) das Sauerstoffatom darstellt, können die für die Synthese benötigten Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel
Figure imgf000076_0001
in der Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (X) gewonnen werden, mit der Maßgabe, dass R das Wasserstoffatom darstellt.
Durch Diazotierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (X) mit einem geeignetem Diazotierungsreagenz, bevorzugt Natriumnitrit in sauren Milieu, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) erhalten werden. Bei Einsatz enantiomerenreiner Verbindungen werden die entsprechenden enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen erhalten, wobei die Reaktion unter Retention der Konfiguration abläuft.
Ein weiterer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) besteht in der Alkylierung der Verbindung
Figure imgf000077_0001
mit entsprechend substituierten Benzylchloriden, Benzylbromiden oder Benzyliodiden der allgemeinen Formel
Figure imgf000077_0002
in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Analogie zu literaturbekannten Methoden (Michael T. Crimmins, Kyle A. Emmitte und Jason D. Katz, Org. Lett. 2, 2165- 2167 [2000]).
Die entstehenden diastereomeren Produkte können dann mit Hilfe physikochemischer Methoden, bevorzugt mit Hilfe chromatographischer Methoden, getrennt werden. Die hydrolytische Abspaltung des chiralen Auxiliars, Kupplung mit Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 und Abspaltung der Benzylschutzgruppe eröffnet ebenfalls einen Zugang zu enantiomerenreinen Hydroxycarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel (V).
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) erhält man beispielsweise durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel HNR2R3 mit 2- (Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl-propansäuren und anschließende hydrolytische Abspaltung der Alkylgruppe. Die erforderlichen 2-(Alkoxycarbonylmethyl)-3-aryl- propansäuren können in Analogie zu literaturbekannten Methoden (David A. Evans, Leester D. Wu, John J. M. Wiener, Jeffrey S. Johnson, David H. B. Ripin und Jason S. Tedrow, J. Org.Chem 64, 6411-6417 [1999]; Saul G. Cohen und Aleksander Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90, 3495-3502 [1968]; Hiroyuki Kawano, Youichi Ishii, Takao Ikariya, Masahiko Saburi, Sadao Yoshikawa, Yasuzo Uchida und Hidenori Kumobayashi, Tetrahedron Letters 28, 1905-1908 [1987]) hergestellt werden. Carbonsäuren der allgemeinen Formel (VIII) können nach den in der WO 98/11128 angegebenen Verfahren aus allgemein zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können, sofern sie geeignete basische Funktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsaure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die neuen Verbindungen der Formel (I), falls sie Carbonsäurefunktion enthalten, gewünschtenfalls in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Additionssalze überführen. Als Basen kommen hierfür beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniak, Cyclohexylamin, Dicyclohexylamin, Äthanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft Racemate, sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nur ein Chiralitätselement besitzen. Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, die auf ihre selektiven CGRP-antagonistischen Eigenschaften zurückgehen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und deren Herstellung.
Die voranstehend genannten neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze besitzen CGRP-antagonistische Eigenschaften und zeigen gute Affinitäten in CGRP-Rezeptorbindungsstudien. Die Verbindungen weisen in den nachstehend beschriebenen pharmakologischen Testsystemen CGRP-antagonistische Eigenschaften auf.
Zum Nachweis der Affinität der voranstehend genannten Verbindungen zu humanen CGRP-Rezeptoren und ihrer antagonistischen Eigenschaften wurden die folgenden Versuche durchgeführt:
A. Bindungsstudien mit (den humanen CGRP-Rezeptor exprimierenden) SK-N-MC- Zellen
SK-N-MC-Zellen werden in "Dulbecco's modified Eagle Medium" kultiviert. Das Medium konfluenter Kulturen wird entfernt. Die Zellen werden zweimal mit PBS-Puffer (Gibco 041-04190 M) gewaschen, durch Zugabe von PBS-Puffer, versetzt mit 0.02% EDTA, abgelöst und durch Zentrifugation isoliert. Nach Resuspension in 20 ml "Balanced Salts Solution" [BSS (in mM): NaCI 120, KCI 5.4, NaHC03 16.2, MgS04 0.8, NaHP0 1.0, CaCI2 1.8, D-Glucose 5.5, HEPES 30, pH 7.40] werden die Zellen zweimal bei 100 x g zentrifugiert und in BSS resuspendiert. Nach Bestimmung der Zellzahl werden die Zellen mit Hilfe eines Ultra-Turrax homogenisiert und für 10 Minuten bei 3000 x g zentrifugiert. Der Überstand wird verworfen und das Pellet in Tris-Puffer (10 mM Tris, 50 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40), angereichert mit 1% Rinderserum-Albumin und 0.1% Bacitracin, rezentrifugiert und resuspendiert (1 ml / 1000000 Zellen). Das Homogenat wird bei -80°C eingefroren. Die Membranpräparationen sind bei diesen Bedingungen für mehr als 6 Wochen stabil.
Nach Auftauen wird das Homogenat 1 :10 mit Assay-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCI, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, pH 7.40) verdünnt und 30 Sekunden lang mit einem Ultra- Turrax homogenisiert. 230 μ\ des Homogenats werden für 180 Minuten bei Raumtemperatur mit 50 pM 125l-lodotyrosyl-Calcitonin-Gene-Related Peptide (Amersham) und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen in einem Gesamtvolumen von 250 μ\ inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch mit Polyethylenimin (0.1%) behandelte GF/B-Glasfaserfilter mittels eines Zellharvesters beendet. Die an Protein gebundene Radioaktivität wird mit Hilfe eines Gammacounters bestimmt. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität nach Gegenwart von 1 //M humanem CGRP-alpha während der Inkubation definiert.
Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurven erfolgt mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung.
Die eingangs erwähnten Verbindungen zeigen in dem beschriebenen Test IC5o-Werte < 10000 nM.
B. CGRP-Antagonismus in SK-N-MC-Zellen
SK-N-MC-Zellen (1 Mio. Zellen) werden zweimal mit 250 μ\ Inkubationspuffer (Hanks.' HEPES, 1 mM 3-lsobutyl-1-methylxanthin, 1% BSA, pH 7.4) gewaschen und bei 37°C für 15 Minuten vorinkubiert. Nach Zugabe von CGRP (10 μl) als Agonist in steigenden Konzentrationen (10~11 bis 10~6 M) bzw. zusätzlich von Substanz in 3 bis 4 verschiedenen Konzentrationen wird nochmals 15 Minuten inkubiert.
Intrazelluläres cAMP wird anschließend durch Zugabe von 20 μ\ 1M HCI und Zentrifugation (2000 x g, 4°C für 15 Minuten) extrahiert. Die Überstände werden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei -20°C gelagert.
Die cAMP-Gehalte der Proben werden mittels Radioimmunassay (Fa. Amersham) bestimmt und die pA2-Werte antagonistisch wirkender Substanzen graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in dem beschriebenen in w'fro-Testmodell CGRP-antagonistische Eigenschaften in einem Dosisbereich zwischen 10~12 bis 10~5 M.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren somit zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopf schmerz, Spannungskopfschmerz und chronischer Kopfschmerz. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenfalls zur Vorbeugung von Migräne- Kopfschmerz während der Prodromerscheinung oder zur Vorbeugung und Behandlung von Migräne-Kopfschmerz, der vor oder während der Menstruation auftritt. Weiterhin beeinflussen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die folgenden Erkrankungen positiv:
Nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus ("NIDDM"), cardiovaskuläre Erkrankungen, Morphintoleranz, Clostritiumtoxin-bedingte Durchfallerkrankungen, Erkrankungen der Haut, insbesondere thermische und strahlenbedingte Hautschäden inklusive Sonnenbrand, entzündliche Erkrankungen, z.B. entzündliche Gelenkerkrankungen (Arthritis), neurogene Entzündungen der oralen Mucosa, entzündliche Lungenerkrankungen, allergische Rhinitis, Asthma, Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gewebedurchblutung einhergehen, z.B. Schock und Sepsis oder Hautrötungen. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine lindernde Wirkung auf Schmerzzustände im allgemeinen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom (CRPS), bei neuropathischen Schmerzzuständen im Rahmen systemischer neurotoxischer Erkrankungen, wie beispielsweise Diabetes Mellitus, sowie bei Schmerzzuständen, die auf entzündliche Prozesse zurückzuführen sind.
Die Symptomatik menopausaler, durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluß verursachter Hitzewallungen östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten wird durch die CGRP-Antagonisten der vorliegenden Anwendung präventiv und akut-therapeutisch günstig beeinflußt, wobei sich dieser Therapieansatz vor der Hormonsubstitution durch Nebenwirkungsarmut auszeichnet. Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subkutaner Gabe 0.0001 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.01 bis 1 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0.01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, jeweils 1 bis 3 x täglich.
Sofern die Behandlung mit CGRP-Antagonisten oder/und CGRP-Release-Hemmem in Ergänzung zu einer üblichen Hormonsubstitution erfolgt, empfiehlt sich eine Verringerung der vorstehend angegebenen Dosierungen, wobei die Dosierung dann 1/5 der vorstehend angegebenen Untergrenzen bis zu 1/1 der vorstehend angegebenen Obergrenzen betragen kann.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder alleine oder gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen zur Behandlung von Migräne intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Als Kombinationspartner denkbare Wirkstoffklassen sind z.B. Antiemetica, Prokinetica, Neuroleptica, Antidepressiva, Neurokinin-Antagonisten, Anticonvulsiva, Histamin-H1- Rezeptorantagonisten, Antimuscarinika, ß-Blocker, -Agonisten und α-Antagonisten, Ergotalkaloiden, schwachen Analgetica, nichtsteroidalen Antiphlogistica, Cortico- steroiden, Calcium-Antagonisten, 5-HTιs/iD-Agonisten oder andere Antimigränemitteln, die zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxy methylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden können. Für die oben erwähnten Kombinationen kommen somit als weitere Wirksubstanzen beispielsweise die nicht-steroidalen Antiphlogistika Aceclofenac, Acemetacin, Acetyl- salicylsäure, Azathioprin, Diciofenac, Diflunisal, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Leflunomid, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen, Phenylbutazon, Piroxicam, Sulfasalazin, Zomepirac oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze sowie Meloxicam und andere selektive COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Rofecoxib und Celecoxib, in Betracht.
Weiterhin können Ergotamin, Dihydroergotamin, Metoclopramid, Domperidon, Diphen- hydramin, Cyclizin, Promethazin, Chlorpromazin, Vigabatrin, Timolol, Isomethepten, Pizotifen, Botox, Gabapentin, Topiramat, Riboflavin, Montelukast, Lisinopril, Prochlor- perazin, Dexamethason, Flunarizin, Dextropropoxyphen, Meperidin, Metoprolol, Propra- nolol, Nadolol, Atenolol, Clonidin, Indoramin, Carbamazepin, Phenytoin, Valproat, Amitryptilin, Lidocain oder Diltiazem und andere 5-HTιB/iD-Agonisten wie z.B. Almotriptan, Avitriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan verwendet werden.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung, also beispielsweise 20 bis 100 mg Sumatriptan.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als wertvolle Hilfsmittel zur Erzeugung und Reinigung (Affinitätschromatographie) von Antikörpern sowie, nach geeigneter radioaktiver Markierung, beispielsweise durch Tritiierung geeigneter Vorstufen, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Trithium oder Ersatz von Halogenatomen durch Tritium, in RIA- und ELISA-Assays und als diagnostische bzw. analytische Hilfsmittel in der Neurotransmitter-Forschung.
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden Rf-Werte unter
Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr.
1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten
Rf-Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E.
Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den
Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3 beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen
Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™,
35-70 μm) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck,
Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Analytische Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm
Methode A:
Figure imgf000084_0001
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die das Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
abs. absolutiert
Boc fe/ .-Butoxycarbonyl
CDI /V,/V-Carbonyldiimidazol
CDT 1 ,1 '-Carbonyldi-(1 ,2,4-triazol)
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DMF Λ/,/V-Dimethylformamid
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol h Stunde halbkonz. halbkonzentriert
HCI Salzsäure
HOAc Essigsäure
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol-hydrat i. vac. in vacuo (im Vakuum)
KOH Kaliumhydroxid konz. konzentriert
MeOH Methanol
NaCI Natriumchlorid
NaOH Natriumhydroxid org. organisch
PE Petrolether
RT Raumtemperatur
TBTU 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-Tetrafluorborat tert. tertiär
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Beispiel 1 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000086_0001
1 a) 3,4-Diethylbenzoesäure
Zu einer eisgekühlten Lösung von 394.8 g (9.87 mol) NaOH in 3.3 L Wasser wurde 152.8 mL (3.0 mol) Brom langsam zugetropft. Zu dieser Lösung wurde anschließend bei 10 °C eine Lösung aus 174 g (0.99 mol) 1-(3,4-Diethyl-phenyl)-ethanon in 400 mL 1 ,4- Dioxan zugetropft. Es wurde 2 h bei RT nachgerührt, das entstandene Bromoform abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 400 mL Diethylether gewaschen und mit halbkonzentrierter HCI auf pH ~3 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus PE umkristallisiert. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs. Ausbeute: 100.0 g (57% der Theorie) ESI-MS: (M-H)" 177
1 b) 3,4-(Diethyl-phenyl)-methanol
Zu der Suspension aus 20.8 g (0.55 mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1500 mL THF wurde bei RT eine Lösung von 90 g (0.51 mol) 3,4-Diethylbenzoesäure in 300 mL THF zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei RT gerührt und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Unter Eiskühlung wurde vorsichtig 15 mL 20% NaOH und anschließend soviel Wasser zugetropft, bis sich ein körniger Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit THF gewaschen und die Filtrate unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öles. Ausbeute: 75.0 g (90% der Theorie) ESI-MS: (M-H)_ 163
1 c) 4-Brommethyl-1 ,2-diethyl-benzol
Zu der Lösung von 81.0 g (0.49 mol) 3,4-(Diethyl-phenyl)-methanol in 500 mL Diethylether wurde unter Eiskühlung 16.1 mL (0.17 mol) Phosphortribromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 30 °C gerührt, vorsichtig auf Eis gegossen, durch Zugabe von NaHC03-Lösung neutralisiert und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Diethyletherextrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 104.0 g (92%) eines Öles, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. EI-MS: M+ 226/228 (Br)
1 d) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-Λ/-((1 S,2S)-2-hydroxy-1 -methyl-2-phenyl- ethyl)-/V-methyl-propionsäureamid In einem Dreihalskolben wurde unter Stickstoffatrηospäre und Eiskühlung 500 mL THF mit 250 mL einer 1 -molaren Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (250 mmol) und 15.4 g: (64.1 mmol) (1 S,2S)-Pseudoephedrin-glycinamid-Hydrat versetzt. Die Mischung wurde 1.5 h bei 0 °C gerührt, langsam mit 15.4 g (67.1 mmol) 4-Brommethyl- 1 ,2-diethyl-benzoI, gelöst in 10 mL THF, versetzt und 2 h bei 0 °C nachgerührt. Unter Eiskühlung wurden 10 mL Wasser und 6 mL halbkonzentrierte HCI zugetropft, weitere 20 Minuten gerührt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisch gestellt. Das Reaktionsgemisch wurde erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde über Kieselgel gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines Feststoffes.
Ausbeute: 7.4 g (31 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 369
1 e) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure
Eine Mischung aus 7.8 g (21.2 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-/V-((1 S,2S)-2- hydroxy-1-methyl-2-phenyl-ethyl)-Λ/-methyl-propionsäureamid, 50 mL Wasser und 50 mL 1 ,4-Dioxan wurde 7 Tage unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit EtOH verrührt und abgesaugt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
Ausbeute: 4.0 g (85% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 222; (M-H)- 220
Rf: 0.25 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1f) (R)-2-ferf-Butoxycarbonylamino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure
Eine Mischung aus 4.0 g (18.1 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure,
4.2 g (39.2 mmol) Na2C03, 100 mL Wasser und 25 mL THF wurde unter Eiskühlung mit
5.0 g (22.2 mmol) Di-fert-butyldicarbonat, gelöst in 25 mL THF, versetzt. Es wurde 30 min unter Eiskühlung und 3 h bei RT nachgerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wiederholt mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 15% K2C03-Lösung extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen mit 1 M KHS0 -Lösung sauer gestellt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte
Produkt in Form eines farblosen Öles.
Ausbeute: 4.9 g (84% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 320
Rf: 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
19) {(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylj-carbaminsäure-tetϊ-butylester Eine Mischung aus 4.9 g (15.25 mmol) (R)-2-fertl-Butoxycarbonylamino-3-(3,4-diethyl- phenyl)-propionsäure, 5.3 g (16.5 mmol) TBTU, 2.1 g (15.23 mmol) HOBt, 17 mL Ethyldiisopropylamin, 15 mL DMF und 150 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, mit 6.2 g (19.9 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit 15% K2C03-Lösung versetzt und dreimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgS0 getrocknet, eingeengt und der verbleibende Rückstand über Kieselgel gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben Öles. Ausbeute: 5.0 g (67% der Theorie) EI-MS: M+ 486
Rf. 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1 h) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-propan-1-on Eine Mischung aus 5.0 g (10.27 mmol) {(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-fe/τ-butylester, 100 mL DCM und 20 mL TFA wurde 1.5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2C03-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Öles. Ausbeute: 3.6 g (91 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 387 Rf: 0.22 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
1 i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid Zu der eisgekühlten Mischung aus 75 mL THF und 0.80 g (4.63 mmol) CDT wurde 1.70 g (4.39 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-pipera- zin-1-yl]-propan-1-on, gelöst in 25 mL THF, langsam zugetropft. Danach wurde 30 min im Eisbad und weitere 45 min bei RT gerührt, ehe die Lösung von 1.1 g (4.48 mmol) 3- Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on in 20 mL DMF zugegeben und 4 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 mL 15% K2C03-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet, eingeengt und , über Kieselgel aufgereinigt. Die Kristallisation erfolgte aus Aceton. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form einer kristallinen Festsubstanz. Ausbeute: 1.2 g (42% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 658 Rf: 0.28 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid- dimaleinat
0.5 g (0.76 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid und 0.176 g (1.52 mmol) Maleinsäure wurden in 20 mL Aceton suspendiert und nach Zugabe von 5 mL Methanol unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abkühlung auf Raumtemperatur gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0.5 g (74% d. Theorie) Schmelzpunkt: 165 °C (Zers.)
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyI}-amid- benzolsulfonat
1.0 g (1.52 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid und 0.24 g (1.52 mmol) Benzolsulfonsäure wurden in 20 mL Isopropanol unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die Lösung über drei Tage kontinuierlich von 50 °C auf 25 °C abgekühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag entstand. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.58 g (47% d. Theorie) Schmelzpunkt: 192 °C (Zers.)
Beispiel 2
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000091_0001
2a) {(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo- ethy l}-carbami nsäu re- ferf-bu tyl ester
Zu einer Mischung aus 3.7 g (11.52 mmol) (R)-2-fert-Butoxycarbonylamino-3-(3,4- diethyl-phenyl)-propionsäure, 3.9 g (12 mmol) TBTU, 1.7 g (12 mmol) HOBt und 2.2 g (11.6 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin in 100 mL THF wurden 4.2 mL Ethyldiisopropylamin zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der verbleibende Rückstand mit Na2C03-Lösung versetzt und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines blassgelben Öles. Ausbeute: 5.5 g (97% der Theorie) Rf. 0.5 (Alox, DCM/MeOH 30:1)
2b) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]- propan-1-on Eine Mischung aus 5.4 g (11.1 mmol) {(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl- piperazin-1-yI)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-carbaminsäure-terf-butylester, 100 mL DCM und 20 mL TFA wurde 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einer Na2C03-Lösung getropft, 10 min nachgerührt, die organische Phase anschließend abgetrennt und über Na2S0 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Öles. Ausbeute: 4.2 g (98% der Theorie) Rt: 0.54 (Alox, DCM/MeOH 19:1)
2c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid Zu der eisgekühlten Mischung aus 150 mL THF und 1.9 g (11.2 mmol) CDT wurden 4.1 g (10.61 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)- piperidin-1-yl]-propan-1-on, gelöst in 50 mL THF, langsam zugetropft. Danach wurde 30 min im Eisbad und weitere 45 min bei RT gerührt, ehe die Lösung von 2.7 g (11.0 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on in 20 mL DMF zugegeben und 4 h unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Na2C03-Lösung versetzt und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S0 getrocknet, eingeengt und über Aluminiumoxid aufgereinigt. Man erhielt das Produkt als Feststoff. Ausbeute: 4.2 g (60% der Theorie) Rf: 0.32 (Alox, DCM/MeOH 30:1)
Beispiel 3
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000092_0001
3a) 2-Acetylamino-2-(3,4-diethyl-benzyl)-malonsäurediethylester Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu 200 mL absolutem EtOH portionenweise 8.14 g (354 mmol) Natrium gegeben und bis zum vollständigem Auflösen nachgerührt. Zu dieser Lösung wurde 76.9 g (354 mmol) 2-Acetylaminomalonsäure-diethylester zugegeben, wobei das gebildete Natriumsalz ausfiel. Nach Zugabe von 150 mL 1 ,4- Dioxan wurde zu dieser Suspension eine Lösung von 80 g (352 mmol) 4-Brommethyl- 1 ,2-diethyl-benzol in 500 mL 1 ,4-Dioxan zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 2 h bei 50 °C gehalten und anschließend über Nacht bei RT nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt, wobei das Produkt in Form weißer Kristalle anfiel. Diese wurden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ohne weitere Reinigung umgesetzt. Rf: 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 2:1)
3b) (R,S)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure
Das in Beispiel 3a) beschriebene Rohprodukt wurde in 250 mL AcOH gelöst und mit
250 mL konzentrierte HCI und 150 mL Wasser versetzt. Die Reaktionslösung wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt, die Lösungsmittel im Vakuum eingedampft, der Rückstand in
EtOH aufgenommen, der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen.
Ausbeute: 45 g (57% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 222
Rf: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/AcOH 90:10:3)
3c) 2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
41 g (159 mmol) (R,S)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure wurden mit 300 mL
HCI-gesättigtem MeOH versetzt und über Nacht bei RT stehen gelassen, wobei das gewünschte Hydrochlorid ausfiel. Man erwärmte auf 50°C, wobei HCI entwich und das
Produkt wieder in Lösung ging. Die Lösung wurde im Vakuum auf 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, das ausgefallene Produkt mit Diethylether verrührt, abgesaugt und zweimal mit Diethylether nachgewaschen. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 42 g (97% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 236
Rf: 0.7 (Kieselgel, MeOH) 3d) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Zu einer auf 0 °C gekühlten Lösung von 10.5 g (44.6 mmol) 2-Amino-3-(3,4-diethyl- phenyl)-propiohsäuremethylester in 250 mL THF wurden 7.4 g (45 mmol) CDT gegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend erfolgte die Zugabe von 10.9 g (44.6 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on, wobei die Reaktionslösung weitere 20 min bei dieser Temperatur gehalten wurde, ehe für 30 min unter Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in gesättigter NaHC0 -Lösung aufgenommen, erschöpfend mit Diethylether/EtOAc (1:1) extrahiert und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ Rf:. 0.6 (Kieselgel, EtOAc/Petrolether 6:4)
3e) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure 26 g des in 3d) beschriebenen Rohproduktes wurden in 200 mL EtOH gelöst, mit 2.3 g (55 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit Diethylether extrahiert, mit Zitronensäurelösung angesäuert und mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgS0 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ausbeute: 19 g (75% der Theorie) Rf: 0.1 (Kieselgel, EtOAc/Petrolether 6:4)
3f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 -
(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Zu einer Lösung von 500 mg (1.02 mmol) von 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure in 50 mL THF wurden 0.3 mL Triethylamin, 323 mg (1.01 mmol) TBTU, 155 mg (1.01 mmol) HOBt und 184 mg (1.01 mmol) Methyl-[4,4']bipiperidinyl gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit 40 mL gesättigter NaHC03-Lösung verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, zweimal mit Wasser nach gewaschen und mit EtOH verrieben. Die ausgefallene weiße Substanz wurde abgesaugt und zweimal mit Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 420 mg (63% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 657
Rf: 0.45 (Kieselgel, MeOH)
Beispiel 4
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2r'-4,4,-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000095_0001
Herstellung analog Beispiel 3f) aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propion-säure und
1,2,3,4,5,6-Hexahydro-[4,4']bipyridinyl.
Ausbeute: 42% der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 637
Rf: 0.55 (Kieselgel, MeOH)
Beispiel 5
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-1 ,4'- bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000096_0001
Herstellung analog Beispiel 3f) aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und [1 ,4']-
Bipiperidinyl.
Ausbeute: 37% der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 643
Rf: 0.55 (Kieselgel, MeOH)
Beispiel 6 — i
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000096_0002
Herstellung analog Beispiel 3f) aus 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure und 1- Pyridin-4-yl-piperazin. Ausbeute: 57% der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 638
Rf. 0.45 (Kieselgel, MeOH)
Beispiel 7
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000097_0001
7a) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 - carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Zu einer eisgekühlten Lösung von 2.95 g (12.54 mmol) 2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)- propionsäuremethylester in 200 mL THF wurden 3.3 mL Ethyldiisopropyl-amin und 2.06 g (12.6 mmol) CDT gegeben und weitere 90 min bei 0-10 °C nachgerührt. Dann wurden 20 mL DMF zugegeben, weitere 30 min nachgerührt, 2.91 g (12.6 mmol) 3-Piperidin-4- yl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on zugegeben und die Suspension für 10 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt, mit EtOAc erschöpfend extrahiert und über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 6.0 g (97% der Theorie) Rf. 0.8 (Kiesegel, EtOAc/MeOH/AcOH 30:10:1)
7b) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 - carbonyl]-amino}-propionsäure Das in 7a) beschriebene Rohprodukt (6.0 g, 11.84 mmol) wurde in 120 mL MeOH vorgelegt, mit 40 mL 1 M NaOH (40 mmol) versetzt und 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 150 mL Wasser und 40 mL 1 M HCI versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgS04 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 3.5 g (62% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 479 Rf: 0.5 (Kieselgel, PE/EtOAc/AcOH 70:30:3)
7c) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Zu einer Lösung von 500 mg (1.05 mmol) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure in 100 mL THF wurden 336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 0.75 mL Triethylamin und 192 mg (1.05 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in 40 mL gesättigter NaHC03-Lösung aufgenommen, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und über MgS0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wurde das Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel, MeOH/NH3 100:3). Ausbeute: 350 mg (52% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 644 Rf: 0.3 (Kieselgel, MeOH/NH3 100:3)
Beispiel 8
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000099_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1.05 mmol) 3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure in 100 mL THF wurden 336 mg (1.05 mmol) TBTU, 161 mg (1.05 mmol) HOBt, 1.02 mL Triethylamin und 326 mg (1.05 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin (eingesetzt als Tris-
Hydrochlorid) gegeben, 4 h bei RT und 2 h bei 40 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 40 mL gesättigter NaHC03-Lösung verrührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, in MeOH aufgenommen und über Kieselgel (MeOH) chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrieben, abgesaugt, zweimal mit Diethylether nach gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 120 mg (18% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 644
Rf: 0.35 (Kieselgel, MeOH/NHs 100:3)
Beispiel 9
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000100_0001
9a) 2-Acetylamino-2-(3,4-diethyl-benzyl)-malonsäurediethylester
6.7g (0.29 mol) Natrium wurden unter Argonatmospäre in 300 mL EtOH eingetragen. Zu der entstehenden Lösung wurden 60.0 g (0.27 mol) Acetamidomalonsäure-ethylester zugegeben, 1.5 h nachgerührt und anschließend 62.0 g (0.27 mol) 4-Bromomethyl-1 ,2- diethyl-benzol langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, auf 1 L Wasser gegossen und 1 h bei RT kräftig gerührt. Der entstandene
Niederschlag wurde abgesaugt, zweimal mit wenig Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 93.5 g (95 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 364
Rf: 0.72 (Kieselgel, DCM/ MeOH 19:1)
9b) 2-Acetylamino-2-(3,4-diethyl-benzyl)-malonsäuremonoethyIester
Eine Lösung von 50 g (138 mmol) 2-Acetylamino-2-(3,4-diethyl-benzyl)- malonsäurediethylester in 300 mL EtOH wurde mit 5.8 g (138.2 mmol) Lithiumhydroxid
Hydrat gelöst in 46 mL Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch 19 h bei RT gerührt.
Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 100 mL
Wasser versetzt und zweimal mit tert-Butylmethylether gewaschen. Die wässerige
Phase wurde anschließend unter Kühlung durch Zugabe von 2 M HCI sauer gestellt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 37.2 g (81 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 336
Rf : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
9c) 2-Acetylamino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 35.2 g (104,9 mmol) 2-Acetylamino-2-(3,4-diethyl-benzyl)- malonsäuremonoethylester und 400 mL Toluol wurde 15 h am Rückfluss erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in DCM aufgenommen und die organische Phase mit gesättigter NaHC03-Lösung gewaschen.
Die Organische Phase wurde anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 29.7 g (97% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 290
Rf : 0.70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
9d) (R)-2-Acetylamino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäureethylester Zu einer 37 °C warmen Lösung von 38.0 g (213.5 mmol) Dinatriumhydrogenphosphat Dihydrat in 500 mL Wasser wurden 27 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) gegeben und mittels Zugabe von Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat ein pH-Wert von 7.5 eingestellt. Anschließend wurde bei 37 °C unter Rühren 29.7 g (101.9 mmol) 2-Acetylamino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-pröpionsäureethylester gelöst in 150 mL Aceton zugetropft. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde dabei durch Zugabe von 1 M NaOH stets in einem Bereich von pH 7.4 bis pH 7.6 gehalten. Nach erfolgter Zugabe wurde 4 h bei 37 °C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit fer -Butylmethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 15% K2Cθ3-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 13.8 g (47 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 292 Rf : 0.77 (Kieselgel, EtOAc) ee-Wert: > 99 % [HPLC: Chiralpak AD, 10 μ , 4,6 x 250 mm; Fiiessmittel: EtOH/ Hexan 15:85 + 0.1% Diethylamin]
9e) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure
Eine Mischung aus 13.8 g (47.4 mmol) (R)-2-Acetylamino-3-(3,4-diethyl-phenyl)- propionsäureethylester und 160 mL 6 M HCI wurde im Ölbad 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad gekühlt und der entstandene
Niederschlag abgesaugt.
Ausbeute: 10.6 g (87 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 222
9f) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäuremethylester
44 mL (607 mmol) Thionylchlorid wurden unter Eiskühlung innerhalb von 1.5 h zu 600 mL Methanol zugetropft. Danach wurde unter Eiskühlung 40.2 g (156 mmol) (R)-2-
Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäure zugegeben, und bei RT über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, zweimal mit tert-
Butylmethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 41.7 g (98 % der Theorie)
9g) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester Die Mischung aus 41.7 g (0.153 mol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)- propionsäuremethylester, 800 mL THF und 28 mL (0.161 mol) Ethyldiisopropylamin wurde unter Eisbadkühlung mit 25.4 g (0.157 mol) CDT und anschließend 38.0 g (0.155 mol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und unter Rühren 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit 300 mL 10% Zitronensäure-Lösung, dreimal mit je 100 mL Wasser und 200 mL gesättigter NaCI-Lösung ausgerührt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 74.4 g (96 % der Theorie)
9h) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure 74.4 g (0.147 mol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäuremethylester gelöst in 600 mL THF wurde unter Eisbadkühlung mit 5.4 g (0.221 mol) Lithiumhydroxid Hydrat in 300 mL Wasser versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, 300 mL Wasser zugegeben und dreimal mit je 200 mL EtOAc ausgerührt. Die wässerige Phase wurde unter vermindertem Druck vom organischen Lösungsmittel befreit und unter Rühren und Eisbadkühlung mit 500 mL 2 M HCI versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 67.8 g (94% der Theorie) 9i) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-
1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Eine Mischung aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure, 280 mg (0.87 mmol) TBTU, 0.17 mL (0.97 mmol) Ethyldiisopropylamm und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 130 mg (1.01 mmol) Dimethyl-piperidin-4-yl-amin und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt, mit 30 mL einer 15% K2C03-Lösung extrahiert und die organische Phase getrocknet. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 490 mg (41 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 603 Rf : 0.61 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 10
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000103_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 180 mg (0.99 mmol) 1-Piperidin-4-yl-azepan. Ausbeute: 200 mg (38% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 657
Rf : 0.66 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 11
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000104_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 200 mg (1.01 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-[1 ,4]diazepan.
Ausbeute: 12 mg (2 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 672
Rf : 0.54 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 12
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-(1,-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000105_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l , 2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 260 mg (1.02 mmol) 1-Methyl-[4,4']bipiperidinyl.
Ausbeute: 200 mg (38 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 657
Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 13
4-(2iOxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000105_0002
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-0X0-1 , 2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 320 mg (1.00 mmol) 8-Methyl-3-piperazin-1-yl-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]octan trihydrochlorid.
Ausbeute: 160 mg (29 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 684
Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 14
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000106_0001
Eine Mischung aus 500 mg (1,02 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure, 320 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.22 mL (0.97 mmol) Ethyldiisopropylamin und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 310 mg (1.20 mmol) 1-Benzyl-4-piperidin-4-yl- piperazin und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt, mit 30 mL einer 15% K2C03-Lösung extrahiert und die organische Phase getrocknet. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Zwischenproduktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der verbliebene Rückstand (260 mg) in 20 mL MeOH gelöst und im Autoklaven in Gegenwart von 50 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 110 mg (17 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 644 » Rf : 0.50 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHg 70:15:15:2)
Beispiel 15
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2-[4-(4- i acetyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000107_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 230 mg (1.09 mmol) 1-(4-Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethanon.
Ausbeute: 280 mg (50 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 686
Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 16
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000108_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 130 mg (1.01 mmol) Dimethyl-piperidin-3-yl-amin.
Ausbeute: 160 mg (33 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 603
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 17
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000108_0002
Eine Mischung aus 400 mg (1.04 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyI)-1-[4-(1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on, 205 mg (1.25 mmol) CDT, 0.2 mL (1.15 mmol) Ethyldiisopropylamin und 50 mL THF wurde 1 h unter Eisbadkühlung und 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 270 mg (1.11 mmol) 5-Phenyl-2-piperidin-4-yl-2,4- dihydro-[1 ,2,4]triazol-3-on versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit gesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und erschöpfend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 180 mg (27 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 657 Rf : 0.37 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel 18
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000109_0001
Ausbeute: (50 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 644
Rf : 0.29 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 19
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000110_0001
Ausbeute: (45 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 681
Rf : 0.20 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70:15:15:2)
Beispiel 20 .
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidinr1-carbonsäure-[(R)-2-[4-(4- cydopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000110_0002
20a) 4-(4-CyclopropylmethyI-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-tet -butylester Zu einer gerührten Mischung aus 1.71 g (5.0 mmol) 4-Piperazin-1-yl-piperidin-1- carbonsäure-te/ϊ-butylester dihydrochlorid, 0.75 mL (10.0 mmol) Cyclopropancarbaldehyd, 30 mL EtOH und 20 mL MeOH wurde bei RT portionenweise 1.26 g (20.0 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in gesättigter NaHC03-Lösung aufgenommen und erschöpfend mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S04 getrocknet, abgesaugt, unter vermindertem Druck eingeengt und säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1.36g (84 % der Theorie) EI-MS: (M)+ 323
20b) 1 -Cyclopropylmethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin tris-trifluoracetat
Zu der Lösung von 1.36 g (4.20 mmol) 4-(4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-
1 -carbonsäure-ferf-butylester in 30 mL DCM wurde unter Eisbadkühlung 5.0 mL TFA getropft und das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.86 g (78 % der Theorie)
EI-MS: (M)+ 223
20c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- [(R)-2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 350 mg (0.62 mmol) 1-Cyclopropylmethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin tris-trifluoracetat.
Ausbeute: 100 mg (18 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 698
Rf : 0.73 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 21
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yi)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000112_0001
Beispiel 22
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2 -/-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyI-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000112_0002
Beispiel 23
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000113_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 160 mg (0.99 mmol) 4-Pyrrolidin-1 -yl-piperidin.
Ausbeute: 170 mg (33 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 629
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70:15:15:2)
Beispiel 24
4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia-4,6-diaza-azuIen-6-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000113_0002
Beispiel 25
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000114_0001
Beispiel 26
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000114_0002
Beispiel 27
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 ■ (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000115_0001
Beispiel 28
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000115_0002
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 550 mg (1.02 mmol) 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl-piperazin-tris- trifluoracetat.
Ausbeute: 250 mg (46 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 672
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 29
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000116_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 210 mg (0.99 mmol) 1-lsopropyl-4-piperidin-4-yl-piperazin.
Ausbeute: 80 mg (14 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 686
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 30
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-1 ,4'- bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000116_0002
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.01 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl.
Ausbeute: 230 mg (44 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 643
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 31
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000117_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.04 mmol) 1-Pyridin-4-yl-piperazin.
Ausbeute: 150 mg (29 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 638
Rf : 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 32
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000118_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.04 mmol) 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-[4,4']bipyridinyl.
Ausbeute: 280 mg (54 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 637
Rf : 0.62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 33
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-(4,4-difIuor-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000118_0002
33a) 1 '-Benzyl-4,4-difluor-[1 ,4']bipiperidinyl
Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Mischung aus 6.8 g (25.0 mmol) 1 '-Benzyl- [1 ,4']bipiperidinyl-4-on und 60 mL DCM unter Rühren bei RT mit einer Lösung aus 7.8 mL (42.4 mmol) [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-schwefeltrifluorid in 40 mL DCM und anschließend mit 0.3 mL EtOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt weitere 15.6 mL [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-schwefeltrifluorid und 0.6 mL EtOH zugegeben und 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck vom organischen Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2.8 g (38 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 295 Rf : 0.50 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
33b) 4,4-Difluor-[1 ,4']bipiperidinyl
Eine Lösung von 2.8 g (9.5 mmol) 1'-Benzyl-4,4-difluor-[1 ,4']bipiperidinyl in 300 mL
MeOH wurde in Gegenwart von 1.2 g Pd/ C (10%) bei 50 °C und 50 psi
Wasserstoffdruck unter Zusatz einiger Tropfen 1 M HCI bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Man filterte vom Katalysator ab und engte das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 0.56 g (29 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 204
Rf : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
33c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-f(R)-
1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4,4-difluor-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 200 mg (0.98 mmol) 4,4-Difluor-[1,4']bipiperidinyl. Ausbeute: 270 mg (49 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 679 Rf : 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 34
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000120_0001
Hergestellt analog Beispiel 9i) aus 400 mg (0.81 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-
(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}- propionsäure und 170 mg (1.00 mmol) 4-Piperidin-4-yl-morpholin.
Ausbeute: 330 mg (63 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 645
Rf : 0.62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel 35
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000120_0002
Ausbeute: 7 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 672
R{ : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 36 (
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-(4- diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyI)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000121_0001
Ausbeute: 15 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 645
Rf : 0.60 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 37
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000121_0002
Ausbeute: 59 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 672
Rf : 0.45 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 38
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-azetidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000122_0001
Ausbeute: 33 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 630
Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 39
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3-piperidin-1-yl-azetidin-1-yI)-ethyl]-amid
Figure imgf000123_0001
Ausbeute: 42 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 630
Rf : 0.70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 40
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3-pyrrolidin-1-yl-azetidin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000123_0002
Ausbeute: 49 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 601
Rf : 0.70 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 41 i
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-(3- diethylamino-azetidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000124_0001
Ausbeute: 29 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 603
Rf : 0.79 ((Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 42
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure ((R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}-ethyl)-amid
Figure imgf000124_0002
Ausbeute: 78 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 733
Rf : 0.20 (Kieselgel, EtOAc)
Beispiel 43 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid
Figure imgf000125_0001
Hergestellt analog Beispiel 14) aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2- {[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}- propionsäure und 720 mg (1.20 mmol) 1-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-tris- trifluoracetat _ ,
Ausbeute: 160 mg (25 % der Theorie) _ _ - '
ESI-MS: (M+H)+ 644 ι |
Rf : 0.36 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 44
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1-(3- aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000125_0002
Eine Mischung aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 , 2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.5 mL (2.8 mmol) Ethyldiisopropylamin und 45 mL THF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 290 mg (1.23 mmol) (3-Aminomethyl-benzyl)- carbaminsäure-fert-butylester und 5 mL DMF versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 30 mL EtOAc verdünnt und mit 30 mL 15% K2C03-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Zwischenproduktfraktionen wurden eingeengt, der verbliebene Rückstand (600 mg) mit 20 mL DCM und 1.5 mL (19.6 mmol) TFA versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60 mL 15% K2C03-Lösung gegossen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbliebene Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 90 mg (15 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 611 Rf : 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Analog wurde folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 45
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-1-(5- amino-pentylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000127_0001
Ausbeute: 48 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 577
Rf : 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Analog können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 46
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-1-(4- amino-butylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000127_0002
Beispiel 47
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- [(R)-2-(3,4- diethyl-phenyl)-1-(5-methylamino-pentylcarbamoyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000128_0001
Beispiel 48
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4- methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000128_0002
48a) 2-Acetylamino-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-malonsäure- monoethyl ester '
Zu einer gerührten Lösung von 38.5 g (106.5 mmol) 2-Acetylamino~2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-malonsäurediethylester in 250 mL EOH wurden 19 ' mL 6 M NaOH (114 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 250 mL Wasser aufgenommen. Unter Rühren und Eisbadkühlung wurden 120 mL 1 M HCI zugegeben, der Niederschlag abgesaugt, zweimal mit je 100 mL Wasser aufgeschlämmt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 30.1 g (85 % der Theorie) il-MS: (M+H)+ 334
; 0.08 (Ki eselgel, DCM/MeOH/NH3 90:10:1)
48b) 2-Acetylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 29.2 g (87.6 mmol) 2-Acetylamino-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-malonsäure- monoethylester und 400 mL Toluol wurde 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 M NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 22.1 g (87 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 290 Rf : 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70:15:15:2)
48c) (R)-2-Acetylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethyl-ester
Zu einer 37 °C warmen Lösung von 28.3 g (159 mmol) Dinatriumhydrogenphosphat Dihydrat in 500 mL Wasser wurden 20 mL Alcalase 2.4 L FG (Novozymes A/S; DK 2880 Bagsvaerd) gegeben und mittels Zugabe von Natriumdihydrogenphosphat ein pH-Wert von 7.5 eingestellt. Anschließend wurde bei 37 °C unter Rühren 22.0 g (76.0 mmol) 2-Acetylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester gelöst in 130 mL Aceton zugetropft. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches wurde dabei durch Zugabe von 1 M NaOH stets in einem Bereich von pH 7.4 bis pH 7.6 gehalten. Nach erfolgter Zugabe wurde 3 h bei 37 °C und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit te/f-Butylmethyiether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte mit 15% K2C03-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 10.3 g (47 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 290
Rf : 0.75 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) ee-Wert: 99.8 % [HPLC (Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 250 mm; Fliessmittel: π-Hexan / EtOH 90:10)]
48d) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 10.0 g (34.6 mmol) (R)-2-Acetylamino-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 120 mL 6 M HCI wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Eisbad abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und Diisopropylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 8.4 g (95 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 220
Rf : 0.10 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
48e) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 3.7 g (14.5 mmol) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- yl)-propionsäure und 150 mL EtOH wurde unter Rühren mit 50 mL ethanolischer HCI versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h nachgerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in DCM aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit 15% K2Cθ3-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 3.3 g (92 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 248 Rf : 0.05 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
48f) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 20 mL THF, 1.65 g (6.7 mmol) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthaIin-2-yl)-propionsäureethylester und 1.25 g (7.6 mmol) CDT wurde 1 h im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 1.70 g (6.9 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2CO3-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (98 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 519 Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
48g) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 20 mL THF und 3.4 g (6.5 mmol) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester wurde mit einer Lösung von 0.58 g (13.5 mmol)
Lithiumhydroxid Hydrat in 5 mL Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in
Wasser aufgenommen und durch Zugabe von 1 M HCI sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.9 g (90 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 491
Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
48h) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)- 2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (1.02 mmol) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-. benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)- propionsäure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1.08 mmol) Ethyldiisopropylamin und 30 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit 195 mg (1.06 mmol) 1- Methyl-4-piperidin-4-yl-piperäzin versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 mL einer 15% K2Cθ3-Lösung gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 430 mg (64 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 656 Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Entsprechend wurden erhalten:
Beispiel 49 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1 ■ methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000132_0001
Ausbeute: 52 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 656
Rf : .0.42 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 50
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1- benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000132_0002
Ausbeute: 16 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 732 Rf : 0.55 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 51
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4- (4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000133_0001
Ausbeute: 42 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 732
Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 52
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-oxo-
2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000134_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1- (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid (Beispiel 50) in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 20 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 22 mg (25 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 642
Entsprechend wurde erhalten:
Beispiel 53
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-oxo-
2-(4-piperazin-1-yI-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]- amid
Figure imgf000135_0001
Ausbeute: 10 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 642
Beispiel 54
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1 - methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000135_0002
54a) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyI]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 15 mL THF, 0.825 g (3.3 mmol) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 0.63 g (3.8 mmol) CDT wurde 1 h im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 0.95 g (3.5 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1,3- dihydro-imidazo[4,5- hinolin-2-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15%
K2Cθ3-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 1.65 g (91 % der Theorie)
MS: (M-H) 540
Rf : 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
54b) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Eine Mischung aus 15 mL THF und 1.65 g (3.0 mmol) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro- imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester wurde mit einer Lösung von 0.40 g (6.3 mmol) Lithiumhydroxid Hydrat in 5 mL Wasser versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und durch Zugabe von 1 M HCI sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (70 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 514 Rf : 0.14 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
54c) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2- [4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid Eine Mischung aus 500 mg (0.97 mmol) (R)-2-{[4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5- c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)- propionsäure, 350 mg (1.09 mmol) TBTU, 0.19 mL (1.08 mmol) Ethyldiisopropylamin und 30 mL THF wurde 30 min bei RT gerührt, anschließend mit 195 mg (1.06 mmol) 1- (1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 mL einer 15% K2C03-Lösung gegossen und zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 345 mg (52 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 677
Rf : 0.38 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Entsprechend wurde erhalten:
Beispiel 55
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4- benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000137_0001
Ausbeute: 50 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 753
Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 56 ι
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(H)-2-oxo-2- (4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000138_0001
Eine Lösung von 300 mg (0.40 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)- piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 - (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 30 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 80 mg (30 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 665
Beispiel 57
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(1 - methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yImethyl)- ethylj-amid
Figure imgf000138_0002
57a) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 15 mL THF, 0.830 g (3.4 mmol) (R)-2-Amino-3-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-propionsäureethylester und 0.63 g (3.8 mmol) CDT wurde 1 Stunde im Eisbad und 1 h bei RT gerührt. Dann wurde 0.83 g (3.4 mmol) 5-Phenyl-2-piperidin-4- yl-2,4-dihydro-[1 ,2,4]triazol-3-on zugegeben und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 15% K2C03-Lösung versetzt, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.50 g (86 % der Theorie) ESI-MS: (M-HV 516 Rf : 0.34 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
57b) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]- amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-propionsäure Hergestellt analog Beispiel 54b) aus 1.50 g (2.9 mmol) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-yl)-propionsäureethylester. Ausbeute: 0.80 g (56 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 490 Rf : 0.15 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
57c) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Hergestellt analog Beispiel 54c) aus 300 mg (0.61 mmol) (R)-2-{[4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5- dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-3-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-
2-yl)-propionsäure und 120 mg (0.66 mmol) 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)-piperazin.
Ausbeute: 150 mg (37 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 653
Rf : 0.41 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Entsprechend wurde erhalten: Beispiel 58
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-[4-(4- benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- ethyl]-amid
Figure imgf000140_0001
Ausbeute: 25 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 729
Rf : 0.54 ((Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 59
4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-oxo-2- (4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000140_0002
Eine Lösung von 80 mg (0.11 mmol) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1,2,4]triazol-1-yl)- piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 - (5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid in 10 mL MeOH wurde in Gegenwart von 10 mg Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 15 mg (22 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 641
Beispiel 60
4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperιdin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl ester
Figure imgf000141_0001
60a) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure Zu einer eisgekühlten Mischung aus 2.0 g (7.8 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl- phenyl)-propionsäure in 60 mL 0.5 M H2S0 wurde eine Lösung von 3.2 g (47 mmol) Natriumnitrit in 20 mL Wasser langsam unter Rühren zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Eiskühlung und 3 Tage bei RT gerührt, mit 80 mL Diethylether versetzt, kräftig gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit 80 mL Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt und die Produktfraktionen unter vermindertem
Druck eingeengt.
Ausbeute: 0.64 g (37 % der Theorie)
ESI-MS: (M-H)- 221
60b) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionsäurebenzylester
0.64 g (2.9 mmol) (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-hydroxy-propionsäure wurde in 10 mL
MeOH und 1 mL Wasser gelöst und durch Zugabe von 20% Cs2C03-Lösung auf einen pH-Wert von 7.0 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in
10 mL DMF aufgenommen und die Lösung erneut unter vermindertem Druck eingeengt.
Der ölige Rückstand wurde in 10 mL DMF aufgenommen und die eisgekühlte Lösung unter Argonatmosphäre mit 0.34 mL (2.9 mmol) Benzylbromid versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Eisbadkühlung und zwei Tage bei RT gerührt, anschließend mit 10 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 20 mL Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und über
Kieselgel chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 0.67 g (74 % der Theorie)
ESI-MS: (M-H)' 311
Rf : 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:2)
60c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonylchlorid Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 2.5 g (10.2 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on und 2.6 mL (14.9 mmol) Ethyldiisopropylamin in 75 mL DCM wurden 6 g (12.1 mmol) Phosgen (20 Gewichtsprozent in Toluol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Man ließ auf RT erwärmen, engte i.vac. auf ca. 50 mL ein und filtrierte über Kieselgel ab, wusch dieses mit 200 mL DCM/EtOAc (1 :1) und engte die vereinigten Filtrate erneut i.vac. ein. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrührt, abgesaugt und i.vac. getrocknet. Ausbeute: 2.42 g (77% der Theorie)
Rf = 0.43 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1)
60d) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)- 1-benzyloxycarbonyl-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethylester Zu einer eisgekühlten Mischung aus 600 mg (1.9 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl- phenyl)-propionsäurebenzylester und 40 mL THF wurden 87 mg (2.0 mmol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl) zugegeben, 30 min bei RT gerührt, im Eisbad gekühlt und 660 mg (2.1 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1- carbonylchlorid in 20 mL THF innerhalb von 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min unter Eiskühlung und 1 h bei RT gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0.36 g (32 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 584 Rf : 0.56 (Kieselgel, EtOAc/Cyc 2:1)
60e) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)-
1 -carboxy-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl ester Eine Mischung aus 350 mg (0.60 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-benzyloxycarbonyl-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethylester und 30 mL MeOH wurde in Gegenwart von 50 mg Pd/C (5%) bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt. Ausbeute: τ 0.30 g (100 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 494
Retentionszeit (HPLC): 8.97 min (Methode A)
60f) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl ester Eine Mischung aus 150 mg (0.30 mmol) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin- 3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-carboxy-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl ester, 98 mg (0.30 mmol) TBTU, 0.2 mL (1.1 mmol) Ethyldiisopropylamin und 15 mL THF sowie 3 mL DMF wurde 1 h bei RT gerührt, anschließend mit 56 mg (0.30 mmol) 1-(1-Methyl- piperidin-4-yl)-piperazin versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 30 mL einer halbgesättigter NaHC03-Lösung versetzt und mit 30 mL EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 39 mg (20 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 659
Rf : 0.37 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 80:20:2)
Beispiel 61
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-(7-dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-oxo- ethyl]-amid
Figure imgf000144_0001
61 a) 1 -(7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2,2,2-trifluor- ethanon Zu einer Lösung von 4.5 g (16.59 mmol) 3-(2,2,2-Trifluor-acetyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H- 3-benzazepin-7-carbaldehyd in 150 mL THF wurden 11.7 mL (23.4 mmol) einer 2 M Dimethylamin-Lösung in THF zugegeben und die Lösung mit 1 mL Eisessig auf pH 5 gebracht. Nach 30 min wurden 4.62 g (21.79 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde vorsichtig mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt, 30 min nachgerührt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die organische Phase abgetrennt und über Na2S0 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels erhielt man das gewünschte Produkt, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde. Ausbeute: 4;5 g (90% der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ = 301
Rf = 0.76 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
61 b) Dimethyl-(2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin-7-ylmethyl)-amin
Zu einer Lösung von 4.5 g (14.98 mmol) 1-(7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-
3-benzazepin-3-yl)-2,2,2-trifluor-ethanon in 50 mL MeOH wurden 50 mL Wasser und
8.5 g (61.51 mmol) K2C03 gegeben und das Reaktionsgemisch 72 h bei RT gerührt. Die
Reaktionslösung wurde i.vac. eingeengt, der Rückstand mit DCM versetzt, von unlöslichen Bestandteilen filtriert und i.vac. eingeengt. Man erhielt das gewünschte
Produkt in Form eines hellbraunen Öles.
Ausbeute: 2.9 g (95% der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ = 205
Rf = 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH370:15:15:2)
61c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(7-dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3- benzazepin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure und
Dimethyl-(2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-3-benzazepin-7-ylmethyl)-amin.
Ausbeute: 45 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 679
Rf : 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 62
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2-(4- azetidin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000146_0001
62a) 4-Azetidin-1 -yl-1 -benzyl-piperidin
Zu der gerührten Mischung aus 3.0 mL (16.5 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon, 1.0 g (17.5 mmol) Azetidin und 100 mL DCM wurden 1.0 mL (17.5 mmol) Eisessig zugegeben.
Anschließend wurde unter Eisbadkühlung 6.0 g (39.5 mmol) Natriumtriacetoxy- borhydrid portionenweise innerhalb einer Stunde zugegeben und weitere 12 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 mL EtOAc extrahiert, die organische
Phase getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt.
Ausbeute: 3.2 g (84 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 231
Rf : 0.57 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
62b) 4-Azetidin-1-yl-piperidin
3.2 g (13.9 mmol) 4-Azetidin-1 -yl-1 -benzyl-piperidin gelöst in 50 mL MeOH wurden im
Autoklaven in Gegenwart von 0.5 g Pd/C (10%) bei 50 °C und 3 bar Wasserstoffdruck bis zur Aufnahme des berechneten Wasserstoffvolumens hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel unter vermindertem Druck entfernt.
Ausbeute: 1.9 g (98 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 141
Rf : 0.19 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 75:25:5)
62c) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)- 2-(4-azetidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und 4-
Azetidin-1 -yl-piperidin.
Ausbeute: 36 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 615
Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 63
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-(3- azepan-1 -yl-azetidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000147_0001
Hersteilung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure und 1 -
Azetidin-3-yl-perhydro-azepin.
Ausbeute: 37 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 629
Rf : 0.66 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 64
[1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester
Figure imgf000148_0001
Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionsäure und [4,4']Bipiperidinyl-1-yl-essigsäureethylester Ausbeute: 42 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 729
Beispiel 65
{4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester
Figure imgf000148_0002
Herstellung analog Beispiel 34 aus (R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und (4- Piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-essigsäureethylester Ausbeute: 33 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 730
Beispiel 66
[1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure
Figure imgf000149_0001
Eine Mischung aus 150 mg (0.21 mmol) [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionyl)- [4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester, 20 mL THF und 2.5 mL 0.1 M NaOH wurde 12 h bei RT gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und durch Zugabe von 0.1 M HCI der pH der Reaktionsmischung exakt auf 7.0 eingestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 139 mg (90 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 701
Beispiel 67
{4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
Figure imgf000150_0001
Herstellung analog Beispiel 66 aus {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonyl]-amino}-propionyl)- piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester Ausbeute: 99 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 702
Beispiel 68
{4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester
Figure imgf000150_0002
Herstellung analog Beispiel 1i) aus 3-Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-2- on und (4-{1 -[(R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionyl]-piperidin-4-yl}-piperazin-1 - yl)-essigsäureethylester Ausbeute: 64 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 753
Beispiel 69
[1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chuinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester
Figure imgf000151_0001
Herstellung analog Beispiel 1i) aus 3-Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5-φhinoIin-2- on und {1 '-[(R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-propionyl]-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl}-. essigsäureethylester Ausbeute: 49 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 752
Beispiel 70
{4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essigsäure
Figure imgf000152_0001
Herstellung analog Beispiel 66 aus {4-[1-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2- dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4- yl]-piperazin-1-yl}-essigsäureethylester
Ausbeute: 42 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 725
Beispiel 71
[1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)- piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure
Figure imgf000152_0002
Herstellung analog Beispiel 66 aus [1'-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2- dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-
[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäureethylester
Ausbeute: 69 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 724 Beispiel 72
4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-φhinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000153_0001
Herstellung analog Beispiel 17) aus (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(4-methyl- piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-propan-1-on und 3-Piperidin-4-yl-1 ,3-dihydro-imidazo[4,5- φhinolin-2-on
Ausbeute: 25 % der Theorie)
ESI-MS: (M+H)+ 681
Beispiel 73
Λ/-[1-{(R)-1-(3,4-DiethyI-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid
Figure imgf000153_0002
Eine Mischung aus 390 mg (1.01 mmol) (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-propan-1-on, 270 mg (1.01 mmol) Diphenylcyano- carbonimidat und 50 mL DCM wurde 4 h bei RT gerührt und unschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 mL Acetonitril und 270 mg (1.10 mmol) 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-2-on versetzt und 14 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingeengt, der Rückstand mit PE verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 200 mg (29 % der Theorie) ESI-MS: (M+H)+ 682 Rf : 0.33 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 74
/V-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth- (Z)-yliden]-cyanamid
Figure imgf000154_0001
Herstellung analog Beispiel 73 aus 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro- benzo[α][1 ,3]diazepin-2-on und (R)-2-Amino-3-(3,4-diethyl-phenyl)-1-[4-(4-methyl- piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-propan-1 -on
Ausbeute: 26 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 682
Rf : 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NHs 70:15:15:2) Beispiel 75
Λ/-[1 -[(R)-2-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1 -[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid
Figure imgf000155_0001
Herstellung analog Beispiel 73 aus 3-Piperidin-4-yl-1 ,3,4,5-tetrahydro- benzo[o][1 ,3]diazepin-2-on und (R)-2-Amino-1-[1 ,4']bipiperidinyl-1,-yl-3-(3,4-diethyl- phenyl)-propan-1 -on
Ausbeute: 15 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 667
Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 76
1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-dimethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin- 3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000156_0001
76a) 4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure-te/t-butylester Zu der Lösung aus 8.80 mL (34.0 mmol) 2-Ethoxycarbonyl-bemsteinsäure-4-fert- butylester in 140 mL THF wurde unter Eiskühlung 1.56 g (35.7 mmol) Natriumhydrid (55% in Mineralöl) portionenweise zugegeben und das Gemisch 1 h gerührt. Anschließend wurde 6.5 g (32.6 mmol) 4-Bromomethyl-1 ,2-dimethyl-benzol gelöst in 70 mL THF langsam zu der eisgekühlten Mischung zugetropft und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 20% Zitronensäure-Lösung versetzt und dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 11.6 g (91 % der Theorie) Rf : 0.6 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 8:2:0.5)
76b) 4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure
Eine Mischung aus 11.6 g (29.5 mmol) 4-(3,4-DimethyI-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyI- butansäure-fer -butylester und 100 mL DCM wurde mit 20 mL TFA versetzt, das
Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 10.0 g (100 % der Theorie)
Rf : 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 8:2:0.5)
76c) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Eine Mischung aus 10.0 g (29.7 mmol) 4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure, 10.5 g (32.7 mmol) TBTU, 4.2 g (30.5 mmol) HOBt, 5.8 mL (32.4 mmol) Ethyldiisopropylamin, 270 mL THF und 30 mL Wasser wurde 15 min bei RT gerührt und anschließend mit 7.6 g (32.9 mmol) 3-Piperidin-4-yl-3,4~dihydro-1H-chinazolin-2-on versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 h bei RT gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 150 mL gesättigter NaHC03-Lösung verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 15.6 g (96 % der Theorie) Rf : 0.77 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
76d) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butansäure Eine Lösung von 15.5 g (28.2 mmol) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester in 100 mL EtOH wurde mit 11.2 g (169.7 mmol) KOH gelöst in 150 mL Wasser versetzt und das Gemisch für 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von weiteren 11.2 g (169.7 mmol) KOH gelöst in 150 mL Wasser wurde nochmals 5 h unter Rückfluss erhitzt, dann mit 150 mL Wasser versetzt und der Niederschlag abgesaugt. Der Filterkuchen wurde in 500 mL Wasser gelöst, zweimal mit je 100 mL EtOAc gewaschen und durch Zugabe von konz. HCI auf pH 4 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt und im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 6.7 g (53 % der Theorie) Rf : 0.18 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
76e) 1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-dimethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazoiin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion Eine Mischung aus 0.9 g (2.0 mmol) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazoIin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure, 0.71 g (2.2 mmol) TBTU, 0.28 g (2.1 mmol) HOBt, 0.39 mL (2.2 mmol) Ethyldiisopropylamin, 45 mL THF und 5 mL Wasser wurde 10 min bei RT gerührt, mit 0.37 g (2.1 mmol) [1 ,4']Bipiperidinyl versetzt und weitere 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit gesättigter NaHC03-Lösung versetzt und dreimal mit DCM/MeOH (95:5) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt. Die Produktfraktionen wurden unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit Diisopropylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 0.6 g (50 % der Theorie) R, : 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 77
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -(1'-methyl-[4,4,]bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000158_0001
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -Methyl-[4,4']bipiperidinyl Ausbeute: 33 % der Theorie Rf : 0.36 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 78
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yi)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000158_0002
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -(1 -Methyl-piperidin-4-yl)- piperazin.
Ausbeute: 27 % der Theorie
Rf : 0.35 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 79
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2 -/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000159_0001
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2R-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin
Ausbeute: 33 % der Theorie
Rf : 0.53 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 80
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000160_0001
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Ethyl-4-piperidin-4-yl- piperazin
Ausbeute: 29 % der Theorie
Rf : 0.61 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 81
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000160_0002
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -lsopropyl-4-piperidin-4-yl- piperazin
Ausbeute: 18 % der Theorie
Rf : 0.59 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) Beispiel 82
2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000161_0001
Herstellung analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1-Methansulfonyl-4-piperidin-
4-yl-piperazin.
Ausbeute: 45 % der Theorie
Rf : 0.65 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 83
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(3,4-dimethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000161_0002
83a) 2-Amino-3-(3,4-dimethyl-phenyl)-propionsäureethylester Eine Mischung aus 18.6 g (93.5 mmol) 4-Bromomethyl-1 ,2-dime.hyl-benzol, 25.0 g (93.5 mmol) (Benzhydryliden-amino)-essigsäureethylester, 3.29 g (10.0 mmol) Tetrabutylammoniumbromid, 41.3 g (250 mmol) K2C03 x 1.5 H20 und 600 mL Acetonitril wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 500 mL Diethylether aufgenommen und unter kräftigem Rühren mit 250 mL halbkonz. HCI versetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit Diethylether extrahiert und durch Zugabe von festem NaHC03 neutralisiert. Die wässerige Phase wurde dreimal mit je 200 mL EtOAc ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser gewaschen, über Na2S0 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Ausbeute: 11.3 g (55 % der Theorie) Rf : 0.62 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
83b) 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 - carbonyl]-amino}-propionsäureethylester Zu der im Eisbad gekühlten Lösung aus 11.0 g (49.7 mmol) 2-Amino-3-(3,4-dimethyl- phenyl)-propionsäureethylester in 250 mL THF wurden 10.0 g (57.9 mmol) CDT' zugegeben, 1 h unter Eisbadkühlung und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde 12.7 g (54.7 mmol) 3-Piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1 /7-chinazolin-2-on zugegeben, das Reaktionsgemisch 2.5 h unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter NaHC03-Lösung und EtOAc verteilt und die wässrige Phase noch zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2S0 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt.
Ausbeute: 17.5 g (74 % der Theorie) Rf : 0.6 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2) .
83c) 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 - carbonyl]-amino}-propionsäure 17.5 g (36.6 mmol) 3-(3,4-Dimethyl-phenyI)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäureethylester gelöst in 100 mL MeOH wurde mit 200 mL 1 M NaOH versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat dreimal mit tetf-Butylmethylether gewaschen und mit 200 mL 1 M HCI versetzt. Die Wasserphase wurde dreimal mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether ausgerührt und im Umlufttrockenschrank bei 50 °C getrocknet. Ausbeute: 6.0 g (36 % der Theorie)
83d) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1-(3,4- dimethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid Zu der Mischung aus 1.15 g (2.55 mol) 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2y-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und 100 mL THF wurde 0.90 g (2.80 mmol) TBTU, 0.35 g (2.55 mol) HOBt, 0.49 mL (2.80 mmol) Ethyldiisopropylamin zugegeben und das Gemisch 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde 20 mL DMF zugegeben, 15 min gerührt und mit 0.49 g (2.65 mmol) 1-Methyl-4-piperidin-4-yl-piperazin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 70 mL gesättigter NaHC03-Lösung versetzt. Die wässerige Phase wurde dreimal mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2S0 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt, die Produktfraktionen unter vermindertem Druck eingeengt, mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute: 0.45 g (29 % der Theorie) EI-MS (M)+ 615
Rf : 0.49 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 84
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {1 -(3,4-dimethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000164_0001
Herstellung analog Beispiel 83d) aus 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-
2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und 1 -Methyl-4-piperidin-
4-yl-piperazin
Ausbeute: 19 % der Theorie
EI-MS (M)+ 615
Rf : 0.25 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 85
4-(2-Oxo-1 ^-dihydro^R-chinazolin-S-y -piperidin-l -carbonsäure [1 -(3,4-dimethyl- benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000164_0002
Herstellung analog Beispiel 83d) aus 3-(3,4-Dimethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-
2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionsäure und 1 -Methyl-
[4,4']bipiperidinyl.
Ausbeute: 35 % der Theorie
EI-MS (M)+ 614 Rf : 0.42 (Kieselgel, DCM/MeOH/Cyc/NH3 70:15:15:2)
Beispiel 86
2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000165_0001
86a ) 4-(3,4-Diethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure-fe/τ butylester
Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure- 4-te/?-butylester und 4-Bromomethyl-1 ,2-diethyl-benzol.
Ausbeute: 97 % der Theorie
Rf : 0.35 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
86b) 4-(3,4-Diethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl-butansäure
Hergestellt analog Beispiel 76b) aus -(3,4-DiethyI-phenyI)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure-tet -butylester.
Ausbeute: 100 % der Theorie
86c) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 4-(3,4-Diethyl-phenyl)-3,3-bis-ethoxycarbonyl- butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on. Ausbeute: 50 % der Theorie Rf : 0.6 (Kieselgel, EtOAc) 86d) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Ausbeute: 67% der Theorie Rf : 0.6 (Kieselgel, PE/EtOAc/Eisessig 7:3:0.3)
86e) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin
Ausbeute: 16 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 643 Rf : 0.3 (Kieselgel, MeOH)
Beispiel 87
2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000166_0001
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-(1-Methyl-piperidin-4-yl)- piperazin.
Ausbeute: 18 % der Theorie
ESI-MS: (M+H)+ 643
Rf : 0.15 (Kieselgel, MeOH/NH3 10:0.3)
Beispiel 88
{1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}-essigsäuremethylester
Figure imgf000167_0001
88a) 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yI)-butansäure-ferf- butylester Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert-butyl-ester und 6-Bromomethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin. Ausbeute: 66% der Theorie
88b) 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76b) aus 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-butansäure-ferf-butylester Ausbeute: 100 % der Theorie
88c) 2-{2-Oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-2- (5 , 6 ,7, 8- tetrahy dro-naphthali n-2-yI methy l)-malonsäu rediethyl ester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-yl)-butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on. Ausbeute: 71% der Theorie
88d) 4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus 2-{2-Oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-ethyI}-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- malonsäurediethylester. Ausbeute: 95% der Theorie
88e) {1'-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}- essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und
[4,4']Bipiperidinyl-1-yl-essigsäuremethylester.
Ausbeute: 6 % der Theorie
EI-MS: (M)+ 697
Beispiel 89
{1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}-essigsäure
Figure imgf000168_0001
Herstellung analog Beispiel 66) aus {1'-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3- yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl- 1 -yl}-essigsäuremethylester Ausbeute: 17 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 684
Beispiel 90
(1 '-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]- butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester
Figure imgf000169_0001
90a) 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure-ter-butyIester
Hergestellt analog Beispiel 76a) aus 2-Ethoxycarbonyl-bernsteinsäure-4-tert-butyl ester und 5-Brommethyl-indan.
.Ausbeute: 100 % der Theorie
90b) 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure
Hergestellt analog Beispiel 76b) aus 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure- terf-butylester
Ausbeute: 100 % der Theorie
90c) 2-lndan-5-ylmethyl-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-
1 -yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Hergestellt analog Beispiel 76c) aus 3,3-Bis-ethoxycarbonyl-4-indan-5-yl-butansäure und 3-Piperidin-4-yl-3,4-dihydro-1 H-chinazolin-2-on. Ausbeute: 61 % der Theorie
90d) 2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- yl]-butansäure Hergestellt analog Beispiel 76d) aus 2-lndan-5-ylmethyl-2-{2-oxo-2-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-malonsäurediethylester Ausbeute: 100 % der Theorie
90e) (1 '-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und [4,4']Bipiperidinyl-1-yl- essigsäuremethylester. Ausbeute: 5 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 684
Beispiel 91
((1 '-{2-lήdan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazoiin-3-yl)-piperidin-1 - yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure
Figure imgf000170_0001
Herstellung analog Beispiel 66) aus (1'-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)- essigsäuremethylester Ausbeute: 10 % der Theorie ESI-MS: (M+H)+ 670
Beispiel 92
1 -[4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000171_0001
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und 1 -MethyI-4-piperidin-4-yl-piperazin.
Ausbeute: 46 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 6.0 min (Methode A)
Beispiel 93
1 -(1 '-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazoIin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000172_0001
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus 4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butansäure und 1 -Methyl-[4,4']bipiperidinyl.
Ausbeute: 44 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 6.5 min (Methode A)
Beispiel 94
2-lndan-5-ylmethyl-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro- 2/-/-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000172_0002
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butansäure und 1 -Methyl-4-piperidin-4-yl- piperazin
Ausbeute: 51 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 5.7 min (Methode A) Beispiel 95
2-lndan-5-ylmethyl-1 -(1 '-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000173_0001
Hergestellt analog Beispiel 76e) aus und 2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butansäure und 1-Methyl-[4,4']bipiperidinyl. Ausbeute: 51 % der Theorie
Retentionszeit (HPLC): 6.2 min (Methode A)
Mit den beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen hergestellt werden:
Beispiel 96
1 -(1 '-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000174_0001
Beispiel 97
1 -[4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-
1 ,4-dion
Figure imgf000174_0002
Beispiel 98
1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yI]-2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000175_0001
Beispiel 99
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1-(3,4- bis-pentafluorethyl-benzyI)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000175_0002
Beispiel 100
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1-(3- ethyl-4-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000176_0001
Beispiel 101
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)-1-(3,4- diethyI-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethylester
Figure imgf000176_0002
Beispiel 102
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)-1 -(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylester
Figure imgf000177_0001
Beispiel 103
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure (R)-2-oxo- 2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-ethylester
Figure imgf000177_0002
Beispiel 104
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000178_0001
Beispiel 105
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000178_0002
Beispiel 106
(^-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000179_0001
Beispiel 107
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000179_0002
Beispiel 108
(S)-1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000180_0001
Beispiel 109
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)-1-(3,4- bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid
Figure imgf000180_0002
Beispiel 110
(S)-2-(3,4-Bis-trifluormethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000181_0001
Beispiel 111
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-1 -(3,4- bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethylester
Figure imgf000181_0002
Beispiel 112
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000182_0001
Beispiel 113
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester
Figure imgf000182_0002
Beispiel 114
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [(R)-2-(4- amino-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000183_0001
Beispiel 115
4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure [2-[1 ,4']bipiperidinyl- 1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000183_0002
Beispiel 1 16
(S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000184_0001
Beispiel 117
(S)-1 -4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3- benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion
Figure imgf000184_0002
Beispiel 118
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000185_0001
Beispiel 119
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000185_0002
Beispiel 120
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(4- ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000186_0001
Beispiel 121
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2-1 ,4'' bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000186_0002
Beispiel 122
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2-(4- dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000187_0001
Beispiel 123
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydrorl ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000187_0002
Beispiel 124
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 -(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid
Figure imgf000188_0001
Beispiel 125
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-1 -(3- ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000188_0002
Beispiel 126
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2-1 ,4'- bipiperidinyl-1'-yl-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000188_0003
Beispiel 127
4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2-(4- dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyI)-2-oxo-ethyl]-amid
Figure imgf000189_0001
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung pharmazeutischer Anwendungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthalten:
Beispiel I
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: 1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mα
71.0 mg
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel II
Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respima
Kartuschen abgefüllt.
Beispiel III
Inhalationslösung für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel IV Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin , 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μ\
Herstellungsverfahren:
Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel V
Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 I mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel VI
Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel VII
Injektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg
Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel VIII
Lyophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2 ml
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel IX
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel X
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Größe 3 abfüllen.
Beispiel XI
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen
Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgießen.
Beispiel XII Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 mL
Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. CGRP-Antagonisten der allgemeinen Formel
Figure imgf000196_0001
in der
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Phenylsulfonylimino- oder Cyaniminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci-e-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-e-Alkylgruppe substituierte Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte Ci-β-Alkyl- gruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend erwähnten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 einen gesättigten, einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza-, Oxaza-, Thiaza-, Thiadiaza- oder S,S-Dioxido-thiadiaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoff- atom verknüpft sind,
eine oder zwei Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem der Stickstoffatome durch eine Alkylgruppe substituiert sein können,
an einem oder an zwei Kohlenstoffatomen durch eine Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenylmethyl-, Naphthyl-, Biphenylyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazolyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, 1 ,3-Oxazol-, Thienyl-, Furan-, Thiazol-, Pyrrol-, Λ/-Methylpyrrol- oder Chinolin-Ring, mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe substituierten 1 H-Chino- lin-2-on-Ring oder mit einem Imidazol- oder /V-Methylimidazol-Ring kondensiert sein kann oder auch zwei olefinische Doppelbindungen eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen jeweils mit einem Phenylring kondensiert sein können,
wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Oxazolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl-, 1-Methylpyrazo- lyl-, Imidazolyl- oder 1-Methylimidazolylgruppen sowie benzo-, thieno-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkylsulfonylamino-, Phenyl-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Aminocarbonyl-, Alkyl- aminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl-, (4-Morpholinyl)carbonyl-, (1-Pyrrolidi- nyl)carbonyl-, (1 -Piperidinyl)carbonyl-, (Hexahydro-1 -azepinyl)carbonyl-, (4-Methyl-1 -piperazinyl)carbonyl-, Methylendioxy-, Aminocarbonylamino-, Alkanoyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R2 das Wasserstoffatom,
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Cyclohexyl-, Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-(1-Piperidinyl)-1-piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, Hexahydro-1 H-1-azepinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]amino-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-(co-Hydroxy-C2-7-alkyl)-1-piperazinylgruppe substituiert sein kann,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome,. durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl-, Trifluormethylsulfonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, C^s-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000199_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0, 1 oder 2, oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkyl-, Cyclo- alkyl-, Amino-C2.7-alkyl-, Alkylamino-C2.7-alkyl-, Dialkylamino-C2.7-alkyl-, Amino- iminomethyl-, Aminocarbonylamino-, Alkylaminocarbonylamino-, Cycloalkylamino- carbonylamino-, Phenylaminocarbonylamino-, Aminocarbonylalkyl-, Aminocarbonyl- aminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, oder Carboxyalkylgruppe,
oder auch, wenn Y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, die Carboxy-, Aminomethyl-, Alkylaminomethyl- oder Dialkylaminomethylgruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe, die jeweils im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Bromoder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbonylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, co-(Dialkylamino)alkanoyl-, ω-(Dialkylamino)alkyl-, co-(Dialkylamino)hydroxyalkyl-, co-(Carboxy)alkanoyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonyl- gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
eine 4- bis 10-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 10-gliedrige Oxaza-, Thiaza- oder Diazacycloalkylgruppe, eine 6- bis 10-gliedrige Azabicycloalkylgruppe, eine 1 -AIkyl-4-piperidinylcarbonyl- oder 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen sowie die 1 -Alkyl-4-piperidinylcarbonyl- und 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonylgruppe im Ring ein- oder mehrfach durch eine Cι-7-Alkylgruppe, einfach durch eine Phenyl- Cι-3-aikyl-, Alkanoyl-, Dialkylamino-, Phenylcarbonyl-, Pyridinylcarbonyl-, Carboxy-, Carboxyalkanoyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe, durch eine im Ring gegebenenfalls alkylsubstituierte Cycloalkylcarbonyl-, Azacycloalkylcarbonyl-, Diazacycloalkylcarbonyl- oder Oxazacycloalkylcarbonylgruppe substituiert sein können,
wobei die in diesen Substituenten enthaltenen alicyclischen Teile 3 bis 10 Ringglieder und die heteroalicyclischen Teile jeweils 4 bis 10 Ringglieder umfassen und
die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Phenyl- und Pyridinyl- Reste ihrerseits durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Methylsulfonyloxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Aminocarbo- nylaminomethyl-, Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Carboxyalkyl-, Alkoxycarbonylalkyl-, Alkanoyl-, co-(Dialkylamino)alkanoyl-, co-(Carboxy)- alkanoyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Trifluormethylthio-, Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R5 ein Wasserstoffatom,
einen Cι- - Alkylrest, wobei ein unverzweigter Alkylrest in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Morpholinyl- oder Hexahydro-1 H-1-azepi- nyl-Gruppe substituiert sein kann,
eine Alkoxycarbonyl-, die Cyano- oder Aminocarbonylgruppe oder auch, wenn Y1 ein Stickstoff atom darstellt, ein freies Elektronenpaar,
oder, wenn Y1 kein Stickstoffatom darstellt, auch das Fluoratom, oder
R4 zusammen mit R5 und Y1 einen 4- bis 7-gliedrigen cycloaliphatischen Ring, in dem eine Methylengruppe durch eine Gruppe -NH- oder -N(Alkyl)- ersetzt sein kann,
wobei ein an ein Stickstoffatom innerhalb der voranstehend erwähnten Gruppe R4 gebundenes Wasserstoff atom durch einen Schutzrest ersetzt sein kann,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Cι.3-Alkyl- oder Dialkylaminogruppe oder auch, wenn Y1 kein Stickstoffatom darstellt, das Fluoratom und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
alle vorstehend genannten Cycloalkylgruppen sowie die innerhalb der anderen genannten Reste vorhandenen Cycloalkylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 3 bis 10 Kohlenstoffatome umfassen können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen substituiert sein kann, und
alle vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, dioder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Hydrate, deren Gemische und deren Salze sowie die Hydrate der Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A, X, Y, Z, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 einen einfach oder zweifach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Aza-, Diaza-, Triaza- oder Thiaza-Heterocyclus bedeutet,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom verknüpft sind,
eine oder zwei Carbonylgruppen benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1 -Methylpyrazolyl-Gruppe substituiert sein können und eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Naphthyl-, Pyridin-, Diazin-, Thienyl- oder Chinolin- Ring oder mit einem gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Methylgruppe substituierten 1 H-Chinolin-2-on-Ring kondensiert sein kann,
wobei die in R1 enthaltenen Phenyl-, Pyridinyl-, Diazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, 1 ,3-Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrazolyl- oder 1 -Methylpyrazolylgruppen sowie die benzo-, pyrido- und diazinokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxy- gruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
wobei die vorstehend genannten Aikylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können, wobei jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann, und
die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, dioder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A, X, Y, Z, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oder Triaza-Heterocyclus bedeutet, wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
wobei die in R enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert. sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der A, X, Y, Z, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R1 eine 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe bedeutet,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
wobei die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A, X, Y, Z und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2.7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]aminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- oder Di-(Cι-3-Alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000206_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe,
oder auch, wenn Y1 nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine 4- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 7-gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann und
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Benzyl-, C3-6-Cycloalkylalkyl-, C. 4-Alkanoyl-,
Di-(C1 3-alkyl)-amino- oder C- 3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Cι-3-Alkylrest oder,
wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe und R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C1.3- Alkylgruppe darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A, X, Y, Z und R1 wie in Anspruch 1 definiert sind und
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2-7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000209_0001
r
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yl-, 1 -Et yl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-1 -piperidin-1 -yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1 -yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4-(Diethylaminomethyl)-piperidin- 1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1 -yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1 -yl-, 1 -Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Methyl-piperazin-1 -yl-gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen,
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
bedeuten, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe,
X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Ci-β-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Ci-β-Alkyigruppe substituierte Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte Ci-e-Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend erwähnten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 4- bis 8-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können, R1 einen einfach ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen Diaza- oderTriaza-Heterocyclus,
wobei die vorstehend erwähnten Heterocyclen über ein Stickstoffatom verknüpft sind,
eine Carbonylgruppe benachbart zu einem Stickstoffatom enthalten,
zusätzlich an einem Kohlenstoffatom durch eine Phenylgruppe substituiert sein können und
wobei eine olefinische Doppelbindung eines der vorstehend erwähnten ungesättigten Heterocyclen mit einem Phenyl-, Thienyl- oder Chinolin-Ring kondensiert sein kann,
wobei die in R1 enthaltenen Phenylgruppen sowie benzokondensierten Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Methoxy-, Nitro-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cyano- Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, vorzugsweise jedoch unsubstituiert oder durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe monosubstituiert sind,
R2 das Wasserstoffatom oder
eine Phenylmethylgruppe oder eine C2.7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Pyridinyl-, Hydroxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Carboxy-, Aminocarbonyl-, Aminocarbonylamino-, Acetylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, [Bis-(2-hydroxyethyl)]aminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend erwähnten heterocyclischen Reste und Phenylgruppen zusätzlich im Kohlenstoffgerüst durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Methyl-, Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Cyano-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di-(C -3-Alkyl)- amino-Cι-3-alkylgruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
wobei die Cι-3-Alkylgruppe mit einer in R2 vorhandenen Alkylgruppe oder einem in R2 vorhandenen Phenyl- oder Pyridylring und mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes verbunden sein kann oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000212_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, oder auch, wenn Y nicht das Stickstoffatom darstellt, eine Dialkylaminomethyl- gruppe,
eine Phenyl-, Pyridinyl- oder Diazinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein kann,
eine 4- bis 7-gliedrige Azacycloalkylgruppe, eine 6- bis 7-gliedrige Oxaza- oder Diazacycloalkylgruppe oder eine 7- bis 9-gliedrige Azabicycloalkylgruppe,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen über ein Stickstoff- oder ein Kohlenstoffatom gebunden sind,
in den vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen eine nicht direkt an ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom gebundene Methylengruppe durch ein oder zwei Fluoratome substituiert sein kann,
die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heterocyclen durch eine Cι_3-Alkylgruppe, durch eine Benzyl-, C3.6-Cycloalkylalkyl-, C1 4-Alkanoyl-,
Di-(C- 3-alkyl)-amino- oder C1 3-Alkylsulfonyl-, durch eine Alkoxycarbonyl-,
Alkoxycarbonylalkyl-, Carboxy- oder Carboxyalkylgruppe substituiert sein können,
R5 ein Wasserstoffatom, einen Cι-3-Alkylrest oder,
wenn Y1 ein Stickstoffatom darstellt, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe und
R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellen, bedeuten, wobei die vorstehend genannten Aikylgruppen oder die in den vorstehend genannten Resten enthaltenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben wurde, 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten und verzweigt oder unverzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A ein Sauerstoffatom, eine Cyanimino- oder Phenylsulfonyliminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine geradkettige oder verzweigte Cι- -Alkylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und jede Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Aikylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 7-gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 eine 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe, wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2.7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann,
wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- oder Di^d-s-alky -amino-d-s-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzdiazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000215_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoffatom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2, R4 das' Wasserstoff atom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können,
eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1,4- diazepin-1-yl-, 1-Methyl-piperidin-4-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1 -yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl-, Pyrrolidin-1 -yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-1-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1-yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4-(Diethylaminomethyl)-piperidin- 1 -yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1 -yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1-(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4-(EthoxycarbonyimethyI)-piperazin-1-yl-, 1 -Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1-yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1-yl- oder 4-Methyl-piperazin-1 -yl-gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R8 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in der
A ein Sauerstoffatom oder eine Cyaniminogruppe,
X ein Sauerstoffatom, eine Imino- oder Methylengruppe,
Y und Z unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe, in der jede Methylengruppe mit bis zu 2 Fluoratomen und die Methylgruppe mit bis zu 3 Fluoratomen substituiert sein kann,
wobei die voranstehend genannten Methyl- und Ethylgruppen zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie gebunden sind, unter Ausbildung eines 5- bis 6- gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein können,
R1 eine 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4- dihydro^H-chinazolin-S-y -piperidin-l-yl-, 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol- 1 -yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,4-di- hydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl-, 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia- 4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-di- azepin-3-yl)-piperidin-1 -yl-, 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)- piperidin-1-yl- oder 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-yl- gruppe,
wobei die vorstehend erwähnten mono- und bicyclischen Heterocyclen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch eine Methoxygruppe monosubstituiert sein können,
R2 eine Phenylmethylgruppe oder eine C2.7-Alkylgruppe, die in co-Stellung durch eine Phenyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend genannte Phenylgruppe durch eine Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3alkyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-amino-Cι.3-alkylgruppe substituiert sein kann,
R3 das Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine 7-Dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl-gruppe oder
R2 und R3 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom einen Rest der allgemeinen Formel
Figure imgf000218_0001
in der
Y1 das Kohlenstoffatom oder, wenn R5 ein freies Elektronenpaar darstellt, auch das Stickstoffatom,
q und r, wenn Y1 das Kohlenstoff atom darstellt, die Zahlen 0 oder 1 oder
q und r, wenn Y1 das Stickstoffatom darstellt, die Zahlen 1 oder 2,
R4 das Wasserstoffatom,
eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethylcarbonyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, eine Dimethylamino-, Diethylamino-, Perhydro-azepin-1-yl-, 4-Methyl-perhydro-1 ,4- diazepin-1-yl-, 1 -Methyl-piperidin-4-yl-, 1 -Ethyl-piperidin-4-yl-, Piperazin-1-yl-, 4-Acetyl-piperazin-1-yl-, 4-Cyclopropylmethyl-piperazin-1-yl-, Pyrrolidin-1-yl-, 4-Ethyl-piperazin-1-yl-, 4-lsopropyl-piperazin-1-yl-, Piperidin-1-yl-, Piperidin-4-yl-, 4-Morpholin-4-yl-, 4,4-Difluor-1-piperidin-1-yl-, 8-Methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct- 3-yl-, Pyridin-4-yl-, 3-Dimethylamino-piperidin-1-yl-, 1-Ethyl-piperidin-4-yl-, 4-Amino- piperidin-1 -yl-, 4-(Dimethylamino)-piperidin-1-yl-, 4-(Diethylaminomethyl)-piperidin- 1-yl-, p-Trifluormethylcarbonyl-phenyl-, 1-Benzyl-piperidin-4-yl-, 4-Benzyl-piperazin- 1-yl-, Azetidin-1-yl-, 1-(Methoxycarbonylmethyl)-piperidin-4-yl-, 1 -(Ethoxycarbonyl- methyl)-piperidin-4-yl-, 4-(Ethoxycarbonylmethyl)-piperazin-1-yl-, 1-Carboxymethyl- piperidin-4-yl-, 4-Carboxymethyl-piperazin-1 -yl-, 4-Methylsulfonyl-piperazin-1 -yl- oder 4-Methyl-piperazin-1-yl-gruppe,
R5 ein Wasserstoffatom oder, wenn Y1 ein Stickstoffatom bedeutet, auch ein freies Elektronenpaar,
R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Dimethylaminogruppe und
R8 und R9 jeweils das Wasserstoffatom darstellen, bedeuten
wobei alle vorstehend genannten Aikylgruppen sowie die innerhalb der anderen Reste vorhandenen Aikylgruppen, sofern nichts anderes angegeben ist, 1 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen und geradkettig oder verzweigt sein können und die vorstehend erwähnten aromatischen und heteroaromatischen Reste zusätzlich durch Fluor-, Chloroder Bromatome, durch Cyano- oder Hydroxygruppen mono-, di- oder trisubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
10. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]- amid,
(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1-(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yI)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(11) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(12) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl)-piperazin-1 -yl]- 2-oxo-ethyl}-amid,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(15) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(3-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(17) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid, (21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyi)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(22) 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyI-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(24) 4-(5-Oxo-4,5,7,8-tetrahydro-2-thia-4,6-diaza-azulen-6-yl)-piperidin-1- carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[3,2-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 - carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 ■ yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-thieno[2,3-d]-1 ,3-diazepin-3-yl)-piperidin-1 - carbonsäure-{(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 - yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-thieno[2,3-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-f(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]- amid,
(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-f(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4,4-difluor-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(37) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(38) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yI)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-azetidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid, (39) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3-piperidin-1 -yl-azetidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(40) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3-pyrrolidin-1 -yl-azetidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(41 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(3-diethylamino-azetidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-((R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-{4-[4-(2,2,2-trifluor-acetyl)-phenyl]-piperazin-1-yl}- ethyl)-amid,
(43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(44) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3-aminomethyl-benzylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid,
(45) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(5-amino-pentylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid,
(46) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(4-amino-butylcarbamoyl)-2-(3,4-diethyl-phenyl)-ethyl]-amid,
(47) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(3,4-diethyl-phenyI)-1-(5-methylamino-pentylcarbamoyl)-ethyl]-amid,
(48) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (49) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(50) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(1-benzyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthal i n-2-yl methy l)-ethy l]-amid ,
(51) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(52) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(53) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(54) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(56) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid, (57) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(58) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(59) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid,
(60) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylester,
(61 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(7-dimethylaminomethyl-1 ,2,4,5-tetrahydro-3- benzazepin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(62) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-azetidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(63) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(3-azepan-1 -yl-azetidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(64) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essig- säureethylester,
(65) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester, (66) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure,
(67) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure,
(68) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essig- säureethylester,
(69) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure- ethylester,
(70) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)τpiperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-essig- säure,
(71 ) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]-essigsäure,
(72) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(73) /V-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid, (74) A/-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid,
(75) Λ/-[1 -[(R)-2-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1 -[4- (2-oxo-l ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-meth-(Z)-yliden]- cyanamid,
(76) 1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-dimethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(77) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -(1 '-methyl-^^bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-di- hydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(78) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(79) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(80) 2-(3,4iDimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(81) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-isopropyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(82) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methansulfonyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4- [4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-T,4-dion,
(83) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (84) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(85) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(86) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(87) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(88) {1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}- essigsäuremethylester,
(89) {1 '-[4-Oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yI]-2-(5,6,7,8- tetrahydro-naphthaIin-2-ylmethyl)-butyryl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}-essigsäure,
(90) (1 '-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäuremethylester,
(91) ((1 '-{2-lndan-5-ylmethyl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-butyryl}-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-essigsäure,
(92) 1-[4-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan- 1 ,4-dion,
(93) 1 -(1 '-Methyl-μ^'jbipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1,4-dion, (94) 2-lndan-5-ylmethyi-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(95) 2-lndan-5-ylmethyl-1 -(1 '-methyl-^'^bipiperidinyl-l -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro- 2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(96) 1 -(1 '-Methyl-[4,4']bipiperidinyl-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)- piperidin-1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)- butan-1,4-dion,
(97) 1 -[4-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H- chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4-dion,
(98) 1-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-4-[4-(2-oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1- yl]-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)-butan-1 ,4- dion,
(99) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-bis-pentafluorethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(100) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure {(R)- 1 -(3-ethyl-4-methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(101 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethylester,
(102) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)-
1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethylester, (103) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- y I methy I) -ethyl ester,
(104) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1-yl]-1-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-butan-1,4-dion,
(105) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)- piperidin-1 -yl]-1 -(4-piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-butan-1 ,4-dion,
(106) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(107) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2- oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(108) (S)-1 -[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(109) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(110) (S)-2-(3,4-Bis-trifluormethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]- 4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4- dion,
(111) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(3,4-bis-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethylester,
(112) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -(4-dimethylamino-piperidin-1 -yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion, (113) 4-(2-Oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethylester,
(114) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-amino-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(115) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2-[1 ,4']bi- piperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-dimethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(116) (S)-2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1-(1'-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1-yl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5- tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(117) (S)-1 -4,4'-Bipiperidinyl-1 -yl-2-(3,4-diethyl-benzyl)-4-[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro- 1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1 ,4-dion,
(118) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(119) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(120) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(121) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 2-1 ,4'-bipiperidinyl-1'-yl-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid, (122) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(4-ethyl-3-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(123) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(124) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(125) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(126) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(127) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-1-(3-ethyl-4-trifluormethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
11. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 :
(1) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(2) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(3) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-(1'-methyl-4,4,-bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(4) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[2- 1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(5) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(6) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(7) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1 -(3,4-diethyl- benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(8) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-dimethylamino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(9) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-perhydro-azepin-1-yl-piperidin-1-yl)-ethyl]-amid,
(10) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-perhydro-1 ,4-diazepin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethyl}-amid,
(11) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-(1 '-methyl-4,4'-bipiperidinyl-1 -yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(12) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-piperazin-1-yl]- 2-oxo-ethyl}-amid, (13) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid,
(14) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-acetyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]- amid,
(15) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(16) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1-(3,4- diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(17) 4-(2-Oxo-1,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{(R)-1- (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(18) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-cyclopropylmethyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2- oxo-ethyl]-amid,
(19) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-4H-thieno[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethylj-amid,
(20) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2R-thieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure- {(R)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo- ethyl}-amid,
(21 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-ethyl]-amid, (22) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(23) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(24) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-1 ,4'-bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(25) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(26) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-4,4'-bipyridinyl-1-yl)-ethyl]- amid,
(27) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-(4-morpholin-4-yl-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(28) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -ethyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(29) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-diethylaminomethyl-piperidin-1-yl)-1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(30) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-2-oxo- ethyl}-amid, (31 ) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[3-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-azetidin-1 -yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(32) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 1-(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-ethyl]-amid,
(33) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(34) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro- naphthalin-2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(35) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperidin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(36) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-oxo-2-(4-piperazin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2- ylmethyl)-ethyl]-amid,
(37) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid,
(38) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(4-benzyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-ylmethyl)-ethyl]-amid, (39) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid,
(40) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- [4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo-1 -(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin- 2-y I methy I) -ethyl]-ami d ,
(41 ) 4-(5-Oxo-3-phenyl-4,5-dihydro-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)-2- oxo-2-(4-piperazin-1-yl-piperidin-1-yl)-1-(5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl- methyl)-ethyl]-amid,
(42) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-(R)- 1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2-oxo- ethylester,
(43) 4-(2-Oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[(R)- 2-(4-azetidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(44) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiaze- pin-3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure,
(45) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäureethylester,
(46) [1 '-((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3- yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-[4,4']bipiperidinyl-1-yl]- essigsäureethylester, (47) {4-[1 -((R)-3-(3,4-Diethyl-phenyl)-2-{[4-(2-oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinoIin- 3-yl)-piperidin-1-carbonyl]-amino}-propionyl)-piperidin-4-yl]-piperazin-1-yl}- essigsäure,
(48) 4-(2-Oxo-1 ,2-dihydro-imidazo[4,5-c]chinolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{(R)-1 - (3,4-diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}- amid,
(49) /V-[1-{(R)-1-(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid,
(50) Λ/-[1 -{(R)-1 -(3,4-Diethyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-2- oxo-ethylamino}-1 -[4-(2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin- 1-yl]-meth-(Z)-yliden]-cyanamid,
(51 ) Λ/-[1 -[(R)-2-[1 ,4']Bipiperidinyl-1 '-yl-1 -(3,4-diethyl-benzyl)-2-oxo-ethylamino]-1 -[4- (2-oxo-1 ,2,4,5-tetrahydro-1 ,3-benzdiazepin-3-yl)-piperidin-1-yl]-meth-(Z)-yliden]- cyanamid,
(52) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-butan-1,4-dion,
(53) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(54) 2-(3,4-Dimethyl-benzyl)-1-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(55) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-{1-(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid, (56) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-{1 -(3,4-di- methyl-benzyl)-2-[4-(1-methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}-amid,
(57) 4-(2-Oxo-1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -carbonsäure-[1 -(3,4-di- methyl-benzyl)-2-(1'-methyl-[4,4']bipiperidinyl-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid,
(58) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-piperidin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
(59) 2-(3,4-Diethyl-benzyl)-1 -[4-(1 -methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-4-[4-(2-oxo- 1 ,4-dihydro-2R-chinazolin-3-yl)-piperidin-1 -yl]-butan-1 ,4-dion,
deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren Salze.
12. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 12 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Kopfschmerzen, insbesondere Migräne- bzw. Cluster-Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz und chronischem Kopfschmerz.
15. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen Behandlung von Migräne- Kopfschmerz während der Prodromerscheinung oder zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Migräne-Kpfschmerz, der vor oder während der Menstruation auftritt.
16. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von nicht-insulinabhängigem Diabetes- mellitus (NIDDM).
17. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, von Morphintoleranz, von Clostritiumtoxin-bedingten Durchfallerkrankungen, von Erkrankungen der Haut, insbesondere von thermischen und strahlungsbedingten Schäden inklusive Sonnenbrand, von entzündlichen Erkrankungen wie insbesondere entzündlicher Gelenkerkrankungen wie Arthritis, von neurogenen Entzündungen der oralen Mucosa, von entzündlichen Lungenerkrankungen, von allergischer Rhinitis, von Asthma, von Erkrankungen, die mit einer überschießenden Gefäßerweiterung und dadurch bedingter verringerter Gefäßdurchblutung, wie insbesondere Schock oder Sepsis oder Hautrötungen, einhergeht, zur Linderung von Schmerzzuständen im allgemeinen, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen, bei neuropathischen Schmerzenzuständen im Rahmen systemischer neurotoxischer Erkrankungen sowie bei Schmerzzuständen, die auf entzündliche Prozesse zurückzuführen sind, oder zur präventiven oder akut therapeutischen Beeinflussung der durch Gefäßerweiterung und erhöhten Blutfluss verursachten Symptomatik von Hitzewallungen menopausaler, östrogendefizienter Frauen sowie hormonbehandelter Prostatakarzinompatienten.
18. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 12 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
19. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X das Sauerstoffatom oder die NH-Gruppe bedeutet und R bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass diese Gruppen keine freie Carbonsäurefunktion enthalten:
Umsetzung von Piperidinen der allgemeinen Formel R
NH (III)
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist,
(i) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000242_0001
in der A wie in Anspruch 1 definiert ist und G eine nucleofuge Gruppe bedeutet, mit der Maßgabe, dass X die -NH-Gruppe bedeutet, oder
(ii) mit Kohlensäurederivaten der allgemeinen Formel
Figure imgf000242_0002
in der A das Sauerstoffatom darstellt und G eine nucleofuge Gruppe, die gleich oder verschieden sein kann, mit der Maßgabe, dass X das Sauerstoffatom bedeutet,
und mit Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000242_0003
in der X ein Sauerstoffatom oder eine -NH-Gruppe bedeutet und Y, Z, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 keine freie Carbonsäure-, keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Amino- oder weitere freie Hydroxyfunktion enthalten, oder
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R1 bis R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000243_0001
in der Y, Z, R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
Figure imgf000243_0002
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der X die Methylengruppe bedeutet und R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000244_0001
in der Y, Z, R2, R3 und W wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass R2 und R3 kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten, und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einem Piperidin der allgemeinen Formel
R^^\
NH (III)
in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, oder
(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind:
Kupplung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
Figure imgf000244_0002
in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in der R2 und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, mit der Maßgabe, dass keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, oder
(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 wie in Anspruch 1 definiert ist, mit der Maßgabe, dass kein freies primäres oder sekundäres Amin enthalten ist:
Kupplung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000245_0001
in der alle Reste wie in Anspruch 1 definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel HNR2R3, in dem R2 und R3 wie in Anspruch 1 sind, mit der Maßgabe, dass keine freie Carbonsäure- und/oder keine weitere freie primäre oder sekundäre aliphatische Aminofunktion enthalten ist, und
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gegebenenfalls verwendete Präcurserfunktionen in einer so erhaltenen Verbindung abgewandelt werden und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch veträglichen Salze übergeführt wird.
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UAA200504875A UA82206C2 (uk) 2002-10-25 2003-10-23 Селективні cgrp-антагоністи, спосіб їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів
YUP-2005/0329A RS20050329A (sr) 2002-10-25 2003-10-23 Odabrani antagonisti cgrp, postupci za njihovo dobijanje i njihova primena kao farmaceutskih kompozicija
BR0315642-7A BR0315642A (pt) 2002-10-25 2003-10-23 Antagonistas de cgrp selecionados, processo para sua preparação, bem como seu uso como medicamento
HR20050365A HRP20050365A2 (en) 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament
MEP-514/08A MEP51408A (en) 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament
NZ540006A NZ540006A (en) 2002-10-25 2003-10-23 Process of production and use of CGRP antagonists for the treatment of headaches and cardiovascular diseases
MXPA05004188A MXPA05004188A (es) 2002-10-25 2003-10-23 Antagonistas de cgrp elegidos, procedimiento para su preparacion, asi como su empleo como medicamentos.
EP03809318A EP1558601A1 (de) 2002-10-25 2003-10-23 Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EA200500601A EA009984B1 (ru) 2002-10-25 2003-10-23 Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
CA002503462A CA2503462A1 (en) 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, processes for preparing them and their use aspharmaceutical compositions
AU2003276157A AU2003276157A1 (en) 2002-10-25 2003-10-23 Selected cgrp antagonists, method for production and use thereof as medicament
JP2004545964A JP4435687B2 (ja) 2002-10-25 2003-10-23 選択したｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
NO20052493A NO20052493D0 (no) 2002-10-25 2005-05-24 Selekterte CGRP antagonister, fremgangsmater for fremstilling derav og deres anvendelse som farmasoytiske sammensetninger.

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UY (1) UY28040A1 (de)
WO (1) WO2004037811A1 (de)
ZA (1) ZA200502247B (de)

Cited By (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005092880A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2005100343A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2006069754A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
WO2006072415A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen
WO2006100026A1 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl-piperidine als cgrp-antagonisten
WO2007045672A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP2008515895A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2008516957A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2008517916A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
WO2007118819A3 (de) * 2006-04-13 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Int Neue kristalline verbindungen
JP2008525509A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 片頭痛治療のための、他の片頭痛治療薬と組合せた選択されたｃｇｒｐアンタゴニストの使用
WO2007020261A3 (de) * 2005-08-17 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Int Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP2008538209A (ja) * 2005-03-23 2008-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2009510022A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2009539800A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐ拮抗薬による胃腸障害の治療
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
US8450327B2 (en) 2007-10-18 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
US8592588B2 (en) 2004-05-28 2013-11-26 Chatham Biotec, Limited Process to prepare camptothecin derivatives
US8629137B2 (en) 2007-10-18 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
US8829006B2 (en) 2007-11-22 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
TWI722035B (zh) * 2015-10-30 2021-03-21 英商黑普達斯醫療公司 Ｃｇｒｐ受體拮抗劑

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10163595A1 (de) * 2001-12-21 2003-08-07 Gruenenthal Gmbh In 3-Position heterocyclisch substituierte Piperidin-2,6-dione
PL374017A1 (en) * 2002-06-05 2005-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7220862B2 (en) * 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7842808B2 (en) * 2002-06-05 2010-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Anti-migraine spirocycles
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US20050282857A1 (en) * 2004-04-15 2005-12-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
US7834007B2 (en) * 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
ES2664854T3 (es) 2005-11-14 2018-04-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Anticuerpos antagonistas dirigidos contra un péptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar cefalea en racimos
JP5335228B2 (ja) * 2006-12-27 2013-11-06 キヤノン株式会社 新規化合物および有機半導体素子の製造方法
CN101959529A (zh) 2008-03-04 2011-01-26 辉瑞有限公司 治疗炎性疼痛的方法
KR101304150B1 (ko) 2008-03-04 2013-09-05 라브리스 바이올로직스 인코포레이티드 만성 통증의 치료 방법
MX2012002464A (es) 2009-08-28 2012-03-14 Rinat Neuroscience Corp El uso de anticuerpos antagonistas dirigidos contra el peptido relacionado con el gen de la calcitonina para tratar dolor visceral.
LT2710039T (lt) 2011-05-20 2019-04-25 Alderbio Holdings Llc Anti-cgrp kompozicijos ir jų panaudojimas
HUE069556T2 (hu) 2011-05-20 2025-03-28 H Lundbeck As Anti-CGRP antitestek és antitestfragmensek alkalmazása fotofóbia vagy fotoaverzió megelõzésére vagy gátlására erre rászoruló alanyokban, különösen migrénben szenvedõkben
CN103957935B (zh) 2011-05-20 2018-04-03 奥尔德生物控股有限责任公司 抗cgrp或抗cgrp‑r抗体或抗体片段用于治疗或预防慢性和急性形式的腹泻的用途
US20170114122A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Alderbio Holdings Llc Regulation of glucose metabolism using anti-cgrp antibodies
WO2016199688A1 (ja) * 2015-06-10 2016-12-15 住友化学株式会社 カーバメート化合物の製造方法
MX2021008267A (es) 2019-01-08 2021-08-05 H Lundbeck As Tratamiento agudo y tratamiento rapido de la cefalea usando anticuerpos anti-cgrp.
SG10202003296VA (en) 2020-04-06 2021-11-29 H Lundbeck As Treatment of most bothersome symptom (mbs) associated with migraine using anti-cgrp antibodies
CN113655035B (zh) * 2021-08-12 2024-06-28 深圳上泰生物工程有限公司 一种糖缺失性转铁蛋白分离方法及检测方法与试剂盒

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0438233A2 (de) * 1990-01-18 1991-07-24 Pfizer Inc. Oral aktive Renin-Hemmer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6344449B1 (en) * 1996-09-10 2002-02-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO2003104236A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US665378A (en) * 1900-06-15 1901-01-01 William James Mcmurtry Manufacture of self-igniting gas mediums.
US6653478B2 (en) * 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1722792A1 (de) * 2004-03-03 2006-11-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018794A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018795A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004019492A1 (de) 2004-04-22 2005-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
CN101146799A (zh) 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) * 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7439237B2 (en) * 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102005038831A1 (de) 2005-08-17 2007-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770087A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP1770086A1 (de) 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005050892A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0438233A2 (de) * 1990-01-18 1991-07-24 Pfizer Inc. Oral aktive Renin-Hemmer
US5442044A (en) * 1991-01-04 1995-08-15 Pfizer Inc. Orally active renin inhibitors
US6344449B1 (en) * 1996-09-10 2002-02-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
DE19911039A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003104236A1 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DOODS, H.; ET AL., BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 129, 2000, pages 420 - 423, XP002275341 *
MALLEE, JOHN J. ET AL: "Receptor activity-modifying protein 1 determines the species selectivity of non-peptide CGRP receptor antagonists", JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY (2002), 277(16), 14294-14298, XP002275340 *

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2008189689A (ja) * 2004-03-29 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh Ｃｇｒｐアンタゴニストとして使用される２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル−ピペリジン
EA012111B1 (ru) * 2004-03-29 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Выбранные cgrp-антагонисты, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств
US7700598B2 (en) 2004-03-29 2010-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7479488B2 (en) 2004-03-29 2009-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP—antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2005092880A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2005100343A1 (de) 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
JP2007532600A (ja) * 2004-04-15 2007-11-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選択されたｃｇｒｐアンタゴニスト、その製造方法及びその薬物としての使用
US7696195B2 (en) 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US8592588B2 (en) 2004-05-28 2013-11-26 Chatham Biotec, Limited Process to prepare camptothecin derivatives
JP2008515895A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2008516957A (ja) * 2004-10-14 2008-05-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2008517916A (ja) * 2004-10-22 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬
JP2008525509A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 片頭痛治療のための、他の片頭痛治療薬と組合せた選択されたｃｇｒｐアンタゴニストの使用
JP2008525510A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 更年期ホットフラッシュを抑制するための特定のｃｇｒｐ拮抗薬の使用
JP2008525511A (ja) * 2004-12-29 2008-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺癌患者のホットフラッシュの治療及び予防におけるｃｇｒｐアンタゴニストの使用
WO2006072415A1 (de) * 2004-12-29 2006-07-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verwendung ausgewählter cgrp-antagonisten zur bekämpfung menopausaler hitzewallungen
WO2006069754A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of cgrp antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US7696196B2 (en) 2005-03-23 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7696209B2 (en) 2005-03-23 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2006100026A1 (de) * 2005-03-23 2006-09-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-oxo-1,2,4,5-tetrahydro-1,3-benzdiazepin-3-yl-piperidine als cgrp-antagonisten
US7528129B2 (en) 2005-03-23 2009-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7985747B2 (en) 2005-03-23 2011-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
EP1992349A1 (de) * 2005-03-23 2008-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH CGRP-antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP2008538209A (ja) * 2005-03-23 2008-10-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐアンタゴニスト、それらの製造方法及び薬物としてのそれらの使用
EA012590B1 (ru) * 2005-03-23 2009-10-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-3-илпиперидины в качестве cgrp-антагонистов
US7439237B2 (en) 2005-04-15 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7858622B2 (en) 2005-08-17 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2007020261A3 (de) * 2005-08-17 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Int Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
US7579341B2 (en) 2005-08-17 2009-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
JP2009510022A (ja) * 2005-09-29 2009-03-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 選ばれたｃｇｒｐ−アンタゴニスト、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用
US8168592B2 (en) 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
US7625886B2 (en) 2005-10-21 2009-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
WO2007045672A1 (de) * 2005-10-21 2007-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
WO2007118819A3 (de) * 2006-04-13 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Int Neue kristalline verbindungen
US7638625B2 (en) 2006-04-13 2009-12-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline compounds
JP2009539800A (ja) * 2006-06-08 2009-11-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｇｒｐ拮抗薬による胃腸障害の治療
US7807666B2 (en) 2006-06-08 2010-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
US8450327B2 (en) 2007-10-18 2013-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
US8629137B2 (en) 2007-10-18 2014-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
US8829006B2 (en) 2007-11-22 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
TWI722035B (zh) * 2015-10-30 2021-03-21 英商黑普達斯醫療公司 Ｃｇｒｐ受體拮抗劑

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