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WO2004035065A1 - 血糖降下作用を有する亜鉛含有物 - Google Patents

血糖降下作用を有する亜鉛含有物 Download PDF

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WO2004035065A1
WO2004035065A1 PCT/JP2003/012741 JP0312741W WO2004035065A1 WO 2004035065 A1 WO2004035065 A1 WO 2004035065A1 JP 0312741 W JP0312741 W JP 0312741W WO 2004035065 A1 WO2004035065 A1 WO 2004035065A1
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WO
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zinc
complex
group
aspirin
administration
Prior art date
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PCT/JP2003/012741
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English (en)
French (fr)
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Yoshitane Kojima
Yutaka Yoshikawa
Naemi Kajiwara
Hiromu Sakurai
Hiroshi Taniguchi
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Individual
Original Assignee
Individual
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Publication date
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Definitions

  • the present invention provides a hypoglycemic effect comprising a zinc (II) organic complex containing as a ligand a compound consisting of salicylic acid having a benzene ring, trigonelline having a pyridi-dimethyl ring, and a derivative thereof, and ⁇ -darkosida light.
  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation and a prophylactic agent having an inhibitory action, an anti-inflammatory action, an analgesic action, an anticancer action, an inhibitory action on platelet aggregation, an inhibitory action on blood coagulation, and an antithrombotic action.
  • salicylic acid used as a ligand is contained in willow leaves and bark, and has been used as an analgesic and antipyretic since ancient times.
  • Salicylic acid which has been isolated and confirmed, has become widely used as an analgesic.
  • aspirin acetylsalicylic acid
  • aspirin has been shown to have anti-inflammatory, analgesic, anti-cancer, anti-platelet aggregation, anti-thrombotic effects, and anticoagulant effects that can cause heart attacks and strokes.
  • Aspirin which has been taken for 100 years, is said to contribute to the recovery of patients' health and also to prevent diseases.
  • some organic compounds and natural products have been developed as anti-diabetic drugs, anti-obesity drugs, anti-triglyceride drugs, and used as drugs.
  • type 1 diabetes which depends only on subcutaneous injection of insulin, and there is a need for the development of a therapeutic drug that can be orally administered instead of insulin. It also comes from stress, obesity, lack of exercise, aging, etc. 2
  • Non-insulin dependent Although some therapeutics have been developed and used clinically for type 2 diabetes, they are not universal and often have side-effect problems.
  • vanadyl sulfate is already being used in clinical trials in the United States and elsewhere.
  • zinc (II) ion which is known to be less toxic than vanadium, It has been known from around the time that it has insulin-like activity (see Non-Patent Documents 1-3).
  • Panadyl sulphate (zinc) ion (zinc sulphate and zinc salt) is an inorganic salt, so it is difficult for it to pass through biological membranes and is hardly taken into the living body.
  • Non-Patent Document 1 L. Coulston and P. Dandona, Insulin-like effects of Zn on adipocytes, Diabetes, 29, 665-7 (1980)
  • Non-patent Literature Document 2 J.M. May and C.S.Contoreggi, The mechanism of the insulin-like effects of on oral ionic zinc, J. Biol.Chem., 257, 4362-8 (1982)
  • Non-Patent Document 3 Shisheva, D. Gefel and Y. Shecliter, Insulinlike effects of zinc ion in vitro and in vivo (Zn 2 + is the first agent other than vanadate that administration is able to restore tissue ability to metabolism glucose), .
  • Non-Patent Document 4 E. Ueda, Y. Yoshikawa, Y. Isliino, H. Sakurai, and Y. Kojima, Potential insulino-mimetic agents of zinc (II) complexes with picolinamide.
  • Patent Document 1 Kojima, Sakurai, Zinc (II) Organic Complex Hypoglycemic Agent, PCT: WO 01/39769 A1
  • Patent Document 2 Kojima, Sakurai, Yoshikawa, hypoglycemic agent, PCT: WO 02/060432 A1
  • Patent Document 3 Kojima, Sakurai, Yoshikawa, zinc-containing food, PCT: WO 02/089606 A1 Since zinc (II) ions (zinc sulfate, zinc chloride, etc.) are inorganic salts, they are difficult to pass through living organisms. It is difficult to be taken into the living body. In addition, dispirin salicylate, which has anti-inflammatory, analgesic, anti-cancer, anti-platelet aggregation, anti-thrombotic effects, and anticoagulant effect of causing heart attacks and strokes, etc. There are side effects. (Disclosure of the Invention)
  • the present invention provides a prophylactic / therapeutic treatment comprising a zinc (II) complex having a lower toxicity than zinc (II) ions, a moderate stability, and a moderate lipophilicity.
  • the purpose is to provide drugs.
  • Many zinc (II) complexes with hypoglycemic activity have been developed by the applicants, but complexes that can prevent and treat multiple health problems have not been developed so far.
  • the present invention relates to a drug which can be safely prevented and treated as an anti-inflammatory action, an analgesic action, a pile cancer action, a platelet aggregation inhibitory action, a thrombotic preventive action, and a blood coagulation inhibitory action that causes heart attack and stroke.
  • An object of the present invention is to provide a zinc (II) complex having aspirin and an analog thereof as a ligand.
  • the problem to be solved by the present invention is a pharmaceutical composition containing a zinc (II) complex as an active ingredient, which causes diabetes, hypertension, inflammation, pain, carcinogenesis, and heart attack and stroke.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating blood coagulation and thrombus.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable simple substance and a mixture thereof in addition to the above-mentioned zinc (II) complex.
  • the present invention relates to an agent comprising an organic compound capable of forming a complex with zinc and a zinc source.
  • organic compound capable of forming a complex with zinc include, but are not limited to, organic compounds having a benzene ring and a pyridinium ring in addition to the general formulas (1) to (2). It is not done.
  • any zinc source suitable for administration to humans and / or other animals may be used.
  • a zinc mineral salt or a zinc organic complex is preferable.
  • Examples of zinc mineral salts include zinc acetate, zinc chloride, zinc sulfate, and zinc nitrate. I can do it.
  • the pH adjuster may be, for example, a basic aqueous solution such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide, or the like.
  • a buffer such as a citrate buffer or a phosphate buffer may be used in combination.
  • Preferred examples of the zinc organic complex include a zinc organic complex having, as a ligand, a compound selected from the group consisting of salicylic acids, trigonelins, and derivatives thereof.
  • the shape of the drug according to the present invention may be any of powder, granule, fatigue type, capsule, liquid, gel, and the like.
  • FIG. 1 shows a full chart of infrared absorption starch (IR) of a bis (salicylic acid) Z zinc (II) complex according to the present invention.
  • FIG. 1 shows the infrared absorption spectrum (IR) of bis (trigonelline) nozinc (II) complex.
  • FIG. 3 shows the change in blood glucose level when the bis (aspirin) Z zinc ( ⁇ ) complex, [Zn (asp) 2 (H 20 ) 2 ], was intraperitoneally administered once a day.
  • FIG. 4 shows changes in body weight when the bis (aspirin) / zinc ( II ) complex, [Zn (asp) 2 (H 20 ) 2 ], was intraperitoneally administered once a day.
  • Figure 5 represents 14 days, bis (aspirin) / zinc (II) complex, after administration [Zn (asp) 2 (H 2 0) 2], and the transition of the blood glucose level when performing the glucose tolerance test ing.
  • the complex non-administration group (violent) and the [Zn (asp) 2 (H 2 0) 2 ] complex administration group ( ⁇ ) are plotted.
  • * indicates the group of p 0.05 and the complex non-administered group.
  • Figure 6 shows the results of the sucrose tolerance test (OSTT) after administration of the bis (aspirin) / zinc ( II ) complex, [Zn (asp) 2 (H 2 0) 2 ], aspirin and water. Changes in blood sugar levels.
  • FIG. 7 shows changes in the HbAlc value before and after administration of the bis (aspirin) / zinc (II) complex, [Zn (asp) 2 (H 20 ) 2 ], and the administration.
  • * indicates p ⁇ 0.05 vs before KK_A y mouse
  • FIG. 8 is a graph showing the relationship between the bis (salicylic acid) / zinc (II) complex concentration () and the ⁇ -dalcosidase inhibition rate (%) in Experimental Example 4.
  • FIG. 9 is a graph showing the relationship between the bis (aspirin) zinc (II) complex concentration (mM) and the ⁇ - darcosidase inhibition rate (%) in Experimental Example 4.
  • Non-Patent Document 5 K. Singla and H. Wadhwa, Int.J. Phamaseutics, 108, 173-185 (1994)
  • BSA bovine serum albumin
  • KRB buffer 1 O
  • Table 1 to Table the IC 5 o values for each zinc (II) complex relative to the VOS0 4 values (IC 5 o 1.00).
  • KK- Ay mice of type 2 diabetes model animals were used.
  • the blood glucose level in the abdominal cavity is 250 mg IdL or more.
  • the complex was administered to give 1.5 mg Zn / kg body weight.
  • changes in body weight were also monitored.
  • the animals were fasted for 16 hours, and glucose was administered to give 1 g glucose I kg body weight, and a glucose tolerance test was performed.
  • HbAlc was measured before and after administration, and biochemical serum parameters were measured using blood obtained from orbital blood collection after administration.
  • KK- Ay mice were used for the oral sucrose tolerance test (0STT). Water was orally administered to 9-week-old KK- Ay mice for 3 days. Thereafter, fasted about 1 6 hours, empty stomach in the early morning, Zn (asp) 2 (H 2 0) 2 complex (5 nig Zn / kg body weight), aspirin (Zn (asp) 2 (H 2 0) 2 complex throw The amount corresponding to aspirin at the time of administration) and pre-administered water. 60 minutes after the pre-administration, sucrose was administered to give a weight of 2 g / kg body weight, and a sucrose tolerance test was performed. Blood glucose was measured at 60 minutes before administration, at 0 minutes after administration of sucrose, at 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, and 120 minutes after administration of sucrose. This was performed a total of seven times (Figure 6).
  • 0.1 M substrate maltose and sucrose dissolved in 0.15 M HEPES buffer pH 6.8) or 4% starch solution (0.15 M HEPES buffer pH 6.8) 0 0.1 ml of the test substance solution and 0.1 ml of the enzyme solution were added to 1 ml, reacted at 37 ° C for 60 minutes, and then boiled to stop the reaction.
  • the amount of generated glucose was measured by a glucose oxidase method (glucose CII test Co., Ltd.).
  • a control the absorbance Ac when a solvent was added instead of the test substance was measured, and ⁇ -gnorecosidase inhibitory activity was measured by the following equation (FIGS. 8 and 9).
  • a-Darcosidase inhibitory activity (%) [(Ac— As) / Ac] X 100
  • the blood glucose level began to decrease after administration of the complex, and at the end of the 14-day administration, decreased by about 150 rag IdL as compared to before administration.
  • the zinc complex-administered group as a pretreatment tended to suppress an increase in blood glucose level after sucrose loading as compared to the groups administered aspirin or water.
  • the blood glucose peak time was 30 minutes after sucrose loading in the zinc complex administration group, but peaked after 15 minutes in the other groups (Fig. 6). ).
  • Figure 7 shows the change in HbAlc values before and after administration of the bis (aspirin) Z zinc (II) complex.
  • the HbAlc value before administration was 7.2, 0.5. /.
  • the value of HbAlc after administration decreased to 0.2% in 6.6 soils, which was significantly lower than the value before administration.
  • an agent comprising an organic compound capable of forming a complex with zinc and a zinc source is
  • zinc (II) ion It is less toxic than zinc (II) ion, has good stability, has good fat solubility, hypoglycemic action, ⁇ -darcosidase inhibitory action, anti-inflammatory action, analgesic action, anti-cancer action, It is expected to be a promising agent containing a zinc (II) complex that has platelet aggregation inhibitory action, thrombus preventive action, and blood coagulation inhibitory action that causes heart attack and stroke.
  • hyperlipidemia a drug that is effective in the prevention and treatment of cerebral disorders, atherosclerosis, cardiovascular disease, hyperglycemia, angina, hypertension, congestive heart failure, diabetic complications, or taste disorders. , Is what is expected.
  • the complex of the present invention is safe without substantial side effects even during long-term ingestion.

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Abstract

　本発明は、サリチル酸、アスピリン、トリゴネリン、及びそれら誘導体と亜鉛源とを含んでなる亜鉛（ⅠⅠ）錯体を利用して、血糖降下作用、α−グルコシダーゼ阻害作用、抗炎症作用、鎮痛作用、抗がん作用、血小板凝集抑制作用、血栓予防作用、及び心臓の発作や卒中の原因となる血液凝固阻害作用をもつ薬剤を開発することを課題とする。　その結果、本発明は、ベンゼン環を有するサリチル酸、ピリジニウム環を有するトリゴネリンとそれらの誘導体からなる化合物を配位子として含有する亜鉛（ⅠⅠ）有機錯体からなる血糖降下作用、α−グルコシダーゼ阻害作用、抗炎症作用、鎮痛作用、抗がん作用、血小板凝集抑制作用、血栓予防作用、及び心臓の発作や卒中の原因となる血液凝固阻害作用をもつ医薬製剤及び予防剤を完成した。

Description

血糖降下作用を有する亜鉛含有物
(技術分野）
本発明は、 ベンゼン環を有するサリチル酸、 ピリジ-ゥム環を有するトリゴネリン とそれらの誘導体等からなる化合物を配位子として含有する亜鉛 (Π) 有機錯体から なる血糖降下作用、 α—ダルコシダ明ーゼ阻害作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 抗がん作 用、 血小板凝集抑制作用、 血液凝固阻害作用、 及び血栓予防作用をもつ医薬製剤及び 予防薬剤に関する。 書
(背景技術）
今回、 配位子として用いたサリチル酸は、 ャナギの葉や樹皮に含まれ、 古くから鎮 痛作用や解熱剤として用いられてきた。 単離され確認されたサリチル酸は、 鎮痛剤と して広く使われるようになつたが、 胃を痛めるという副作用と、 苦味がひどいために 、 服用をやめてしまうことが多々あった。 その後、 サリチル酸をァセチル化したァス ピリン （ァセチルサリチル酸） が合成され、 サリチル酸の欠点が克服された。 今まで に、 アスピリンは、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 抗がん作用、 血小板凝集抑制作用、 血栓 予防作用、 及び心臓の発作や卒中の原因となる血液凝固阻害作用をもつことが明らか にされてきた。 1 0 0年間飲まれてきたアスピリンは、 患者の健康回復に寄与すると 同時に、 疾患の予防にも効果があるとされている。 一方、 幾つかの有機化合物や天然 物が抗糖尿病薬、 抗肥満薬、 抗トリグリセリ ド薬などとして開発され、 薬剤として用 いられている。 また、 1 (インスリン依存） 型糖尿病は、 インスリンの皮下注射に頼 るしか治療方法がないのが現状であり、 インスリンにかわりうる経口投与できる治療 薬の開発が望まれている。 また、 ストレス、 肥満、 運動不足、 老化などに由来する 2
(インスリン非依存） 型糖尿病には、 幾つかの治療薬が開発され臨床的に用いられて いるが、 万能のものはなく、 しばしば副作用の問題も生じている。 そのような治療薬 の 1つとして、 硫酸バナジルがすでにアメリカなどで臨床試験に用いられている。 ― 方、 バナジウムより毒性の低いことが知られている亜鉛 (II) イオンは、 1 9 8 0年 頃からインスリン様活性をもつことが知られている （非特許文献 1一 3参照） 。 硫酸 パナジルゃ亜鉛 (Π) イオン （硫酸亜鉛や塩ィ匕亜鉛） は無機塩であるため、 生体膜の 通過が難しく、 生体内へ取り込まれにくい。 そのような課題を克服するために、 バナ ジゥムよりも毒性が低く、 ほど良い安定性をもち、 ほど良い脂溶性のインスリン様作 用をもつ亜鉛 (II) 錯体はバナジル錯体よりも有効な錯体として、 その開発が望まれ る。 亜鉛錯体としては、 前に、 出願した特許 （特許文献 1—3参照） 及び論文 （非特 許文献 4参照） があるが、 さらに、 低毒性で、 活性の高い多様な錯体から、 より有用 な血糖降下剤の開発が望まれる。
この出願の発明に関する先行技術文献情報としては次のものがある。
【非特許文献 1】 L. Coulston and P. Dandona, Insulin-like effects of Zn on adipocytes, Diabetes, 29, 665-7(1980)
【非特言午文献 2】 J. M. May and C. S. Contoreggi, The mechanism of the insulin-like effects of on oral ionic zinc, J. Biol. Chem., 257, 4362-8(1982)
【非特許文献 3】 Shisheva, D. Gefel and Y. Shecliter, Insulinlike effects of zinc ion in vitro and in vivo (Zn2 + is the first agent other than vanadate that administration is able to restore tissue ability to metabolism glucose), .
Diabetes, 41, 982-8(1992)
【非特許文献 4】 E. Ueda, Y. Yoshikawa, Y. Isliino, H. Sakurai, and Y. Kojima, Potential insulino- mimetic agents of zinc(II) complexes with picolinamide
derivatives: Preparations of complexes, in vitro and in vivo studies (Chem. Pharm. Bull., 50, 337-340 (2002)
【特許文献 1】 小嶋、 桜井、 亜鉛（II)有機錯体からなる血糖降下剤、 PCT : WO 01/39769 A1
【特許文献 2】 小嶋、 桜井、 吉川、 血糖降下剤、 PCT： WO 02/060432 A1
【特許文献 3】 小嶋、 桜井、 吉川、 亜鉛含有食品、 PCT： WO 02/089606 A1 亜鉛 (II) イオン （硫酸亜鉛や塩化亜鉛など） は無機塩であるため、 生体 S莫の通過 が難しく、 生体内へ取り込まれにくレ、。 また、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 抗がん作用、 血小板凝集抑制作用、 血栓予防作用、 及び心臓の発作や卒中の原因となる血液凝固阻 害作用を有するサリチル酸ゃァスピリンなどは、 胃を痛めるなどの副作用がある。 (発明の開示）
そのような課題を克服するために、 本発明は、 亜鉛 (II) イオンよりも毒性が低く 、 ほど良い安定性をもち、 ほど良い脂溶性をもつ亜鉛 （Π)錯体からなる予防 '治療 可能な薬剤を提供することを目的とする。 血糖降下作用を有する亜鉛 (Π)錯体は、 申 請者らにより数多く開発されてきたが、 健康を複合的に予防し、 治療しうる錯体は今 までにあまり開発されてこなかった。
本発明では、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 杭がん作用、 血小板凝集抑制作用、 血栓予防 作用、 及び心臓の発作や卒中の原因となる血液凝固阻害作用として安全に予防 ·治療 が行える薬剤としてのアスピリン、 及びその類似体を配位子とする亜鉛 (II) 錯体を 提供することを目的とする。 アスピリンを亜鉛に配位させることで、 アスピリン及び 亜鉛の吸収を高めると同時に、 インスリン様活性を有する血糖降下作用ももたせるこ とが可能になった。 疾病は、 種々の症状が複合的に作用しあって、 健康を害していく 原因となる。 サリチノレ酸が胃を痛めたり、 ひどく苦いことによりアスピリンに変えら れた。 けれども、 サリチル酸ほどではないが、 アスピリンにも胃を痛める副作用があ る。 アスピリンを亜鉛錯体にすることにより、 吸収をよくし、 副作用を減らすことが できる。
この発明が解決しょうとしている課題は、 前記、 亜鉛 (Π)錯体を有効成分として含 有する医薬組成物であり、 糖尿病、 高血圧症、 炎症、 痛み、 発がん、 心臓の発作ゃ卒 中の原因となる血液凝固、 及び血栓を治療する為の医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物は、 前記した亜鉛 (II) 錯体のほかに、 さらに製薬上許容され る単体及びそれらの混合物を含有してなる医薬組成物が好ましレ、。
本発明は、 亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含んでなる薬剤に関す る。 亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物としては、 例えば、 一般式 （1 ) 〜 （2 ) の 他に、 ベンゼン環とピリジニゥム環を有する有機物類等が好ましいものとして挙げら' れるが、 これらに限定されるものではない。
本発明で用いられる亜鉛源としては、 ヒト及び/又は他の動物への投与に好適な亜 鉛源であればどのようなものでもよいが、 例えば、 亜鉛の鉱産塩や亜鉛有機錯体など が好ましいものとして挙げられる。
亜鉛の鉱産塩としては、 例えば、 酢酸亜鉛、 塩化亜鉛、 硫酸亜鉛、 硝酸亜鉛等が挙 げられる。 なお、 亜鉛源として亜鉛の鉱産塩を使用した場合には、 p H調整剤として 、 例えば、 水酸ィ匕カリウム、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸ィ匕リチウム、 水酸化バリウム等 の塩基性水溶液や、 クェン酸緩衝液、 リン酸緩衝液等の緩衝液を併用してもよい。 亜 鉛有機錯体としては、 例えば、 サリチル酸類、 トリゴネリン類、 及びそれらの誘導体 からなる群より選ばれた化合物を配位子として有する亜鉛有機錯体が好ましいものと して挙げられる。
本発明にかかる薬剤の形状は、 粉末状、 顆粒状、 疲剤型、 カプセル、 液状、 ゲル状 、 その他いずれのものでもよい。
(図面の簡単な説明）
図 1は、 本発明に係るビス （サリチル酸） Z亜鉛 (Π) 錯体の赤外線吸収スぺタト ル （I R) のフルチャートを示したものである。
図 2は、 ビス （トリゴネリン） ノ亜鉛 （II) 錯体の赤外線吸収スぺク トル （ I R) のフノレチヤ一トを示したものである。
図 3は、 ビス （アスピリン） Z亜鉛（Π)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2 ]、 を一日一回腹腔 内投与したときの血糖値の推移を表している。
図 4は、 ビス （アスピリン） /亜鉛（Π)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2 ]、 を一日一回腹腔 内投与したときの体重の推移を表している。
図 5は、 14 日間、 ビス （アスピリン） /亜鉛 (II)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2]、 を投与 後、 糖負荷試験を行った時の血糖値の推移を表している。 錯体非投与群 （暴） と [Zn(asp)2 (H20)2]錯体投与群 （〇） がプロットされている。 また、 *は pく 0. 05 v. s. 錯体非投与群を示している。
図 6は、 ビス （アスピリン） /亜鉛（Π)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2 ]、 アスピリン、 及 ぴ水を投与後に、 ショ糖負荷試験 （O S T T ) を行った時の血糖値の推移。
[Zn(asp)2 (H20)2]錯体投与群 （〇） 、 アスピリン投与群 （秦） 、 及び錯体非 （水） 投 与群 （△) がプロットされている。 また、 *は pく 0. 05 v. s. アスピリン投与群 wを 示している。
図 7は、 ビス （アスピリン） /亜鉛 (II)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2]、 投与前後の HbAlc 値の推移を表している。 また、 *は pく 0. 05 v. s. before KK_Ayマウスを示している 図 8は、 実験例 4の、 ビス （サリチル酸） /亜鉛 (II)錯体の濃度 ( ）と α—ダルコ シダーゼ阻害率 （%) の関係を示すグラフである。
図 9は、 実験例 4の、 ビス （アスピリン） 亜鉛 (II)錯体の濃度 (mM)と α—ダルコ シダーゼ阻害率 （%) の関係を示すグラフである。
(発明を実施するための最良の形態）
以下の製造例おょぴ実施例は、 この発明を説明するために示したものであり、 本発 明はこれらの実施例や試験例に限定されるものではなレ、。
【実施例 1】
ビス （アスピリン） Ζ亜鉛 (II) 錯体、 [Zn (asp) 2 (Η20) 2 ]、 の合成は、 文献に従つ て行った （非特許文献 5参照） 。 錯体の分子構造を次式 （3 ) に示す （非特許文献 6 参照） 。
Figure imgf000006_0001
【非特許文献 5】 K. Singla and H. Wadhwa, Int. J. Phamaseutics, 108, 173-185 (1994)
【非特許文献 θ】 U. Hartmann and Η. Vahrenkamp, Coordination Chem., 42, 161-7 (1994) 【実施例 2】
ビス （サリチル酸） Z亜鉛 (Π) 錯体、 [Zn (sal) 2 ( 0) 2 ]、 の合成は、 サリチル酸
5
薷¾ぇ用弒 («26) (4ミリモル） を温水に溶かし、 その溶液に、 水酸ィ匕バリウム （2ミリモル） の水溶 液を加え 30分攪拌する。 さらに、 硫酸亜鉛 （2ミリモル） の水溶液を加え、 ー晚撹 拌する。 生じた水酸化バリウムを濾別し、 ろ液を濃縮し、 濃縮残查を水から再結晶し 、 目的物を得た。 収率： 7 7%. 元素分析値：実験値、 C： 44.89、 H： 3.67、 Zn(C7H503)2 · 2H20 に対する計算値、 C： 44.76、 H： 3.76. I R (KB r ) ： フルチヤ 一トを図 1に示す。
【実施例 3】
ビス （トリゴネリン） Z亜鉛 (II) 錯体、 [Zn(tri)2Cl2]、 の合成は、 トリゴネリ ン (2ミリモル） と水酸化リチウム (2ミリモル） をメタノールに溶かし、 30分後 、 その溶液に、 塩化亜鉛 （2ミリモル） のメタノール溶液を加え、 一夜、 攪拌放置す る。 生じた沈澱を集めて、 メタノールで洗浄し、 目的物を得た。
収率 ： 4 3 %. 元素分析値 ： 実験値、 C ： 40.47、 H ： 3.25、 N ： 6.60、 Zn(C7H7N02)2Cl2 · 0.4H20に対する計算値、 C： 40.25、 H： 3.57、 N： 6.71.
I R (KBr ) ：フルチャートを図 2に示す。
【実施例 4】
モノ （アスピリン） Z塩化亜鉛（Π)錯体、 Zn(asp)Cl、 の合成は、 アスピリン （1 0ミリモル） と水酸化リチウム （10ミリモル） のメタノール溶液に、 塩化亜鉛 (5 ミリモル） のメタノール溶液を滴下し、 一夜、 撹拌放置する。 生じた沈澱をろ別し、 ろ液を濃縮乾固した。 残查を水に溶かし、 一夜放置することにより、 白色沈澱として 目的物を得た。 収率： 8%. 元素分析値：実験値、 C： 38.31, H: 2.81、 Zn(C9H705)Cl に対する計算値、 C： 38.61、 H： 2.52.
(薬理試験例 1 )
Biol. Pharm. Bull. , 18, 719-725 (1995)に記載の方法に従い、 以下の実験を行つ た。
ラット脂肪細胞の分離は、 体重 200 gの雄 W i s t a rラットをエーテル麻酔下 に放血致死させ、 ロッドベルの方法 ひ. Biol. Chem.， 239， 375(1964)) を用いて、 副睾丸周辺の脂肪組織から脂肪細胞を分離した。 脂肪細胞をはさみで切り、 1 m 1あ たり 2 Omg牛血清アルブミン （BSA) および 2 m gコラナーゼを含む KRBバッ ファー （ 1 OmMグノレコース、 1 2 OmM N a C 1、 1. 27 mM C a C 1 2 、 1. 2mM Mg S 04 、 4. 75 mM KC 1、 1. 2mM K P04、 および 24 m MNaHC03 ； pH= 7. 4) 中、 3 7。 で 1時間消化した。 脂肪細胞をナイ口ン メッシュ （250 μπι) を通して濾過することにより未消化組織より分離し、 コラゲ ナーゼを含まない上記バッファーで 3回洗浄し、 2. 5 X 1 06細胞/ m lに調整し た。
亜鉛 (II) 錯体のラット脂肪細胞に対する効果は、 シリコン処理されたバイアル中 、 上記で分離された脂肪細胞 （ 2. 5 X 1 06細胞 Zm 1 ) を、 各種濃度 （ 1 0一 4 , 5 X 1 0— 4 ， 1 0— 3 ) の VOS04や亜鉛（II)錯体を 2 Omg B SA/m 1を 含む lmLの KRBバッファ一中で 3 7°C、 0. 5時間プレインキュペートした。 つ いで、 1 0— 5 Mのェピネフリンを反応混合物に加え、 得られた溶液を 3 7°Cで 3時
0
間ィンキュベートした。 反応を氷冷により停止し、 混合物を 3000 r p mで 1 0分 間遠心分離した。 細胞外溶液について、 遊離脂肪酸 （FFA) レベルを NEFAキッ トを用いて測定し、 I C5 。 を測定した （表 1) 。
【表 1】
Table 1. Estimated IC50 values of zinc(II) complexes with several
coordination mode.
Complex Coordination mode
VOSO4 ionic 1.00 (0.08)
Zn(tri)2Cl2 02 0.78 (0.05)*
Zn(sal)2 04 0.90 (0.08)*
Zn(asp)2 02 0.57(0.04)*
Zn(asp)Cl O 1.03(0.05)
aspirin ― none
♦Significance at pく 0.05 vs. VOSO4
表 1は、 VOS04の値 (IC5o = 1.00)を基準にした各亜鉛 (II)錯体の IC5o値を表 す。
【薬理試験例 2】
抗糖尿病作用の評価には、 2型糖尿病モデル動物の KK- Ay マウスを用いた。 KK- Ay マウスに一日一回、 14日間腹腔内に血糖値が 250 mg I dL以上の日には、 3 mg Zn / kg体重となるように、 250 mg I dL以下の日には、 1.5 mg Zn / kg体重となるよう に錯体を投与した。 錯体投与時には、 体重の変化も同時にモニターした。 14日間投与終了後、 16時間絶食させ、 グルコースを 1 g glucose I kg体重となるよ うに投与し、 糖負荷試験を行った。
また、 投与前後に HbAlcの測定を行い、 投与終了後には眼窩採血から得られた血液 を用い、 生化学血清パラメータの測定も行つた。
錯体投与群として、 ビス （アスピリン） Z亜鉛 (II)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2]、 を、 腹 腔内投与したときの血糖値の変化及び体重の増減をそれぞれ図 3と 4に示し、 糖負荷 試験の結果を図 5に示す。
【薬理試験例 3】
経口ショ糖負荷試験 （0STT) には、 KK- Ayマウスを用いた。 9週令の KK- Ayマウス に 3日間順ィヒのために水を経口投与した。 その後、 約 1 6時間絶食させ、 早朝空腹時 に、 Zn(asp)2 (H20)2錯体 （ 5 nig Zn / kg体重） 、 アスピリン （Zn(asp)2 (H20)2錯体投 与時のアスピリンに対応する量） 、 及ぴ水を前投与した。 前投与 6 0分後に、 ショ糖 を 2 g / kg体重となるように投与し、 ショ糖負荷試験を行った。 血糖値の測定は、 前投与時の一 6 0分、 ショ糖投与時の 0分、 ショ糖投与後の 1 5分、 3 0分、 6 0分 、 9 0分、 及び 1 2 0分の計 7回行った （図 6 ) 。
【薬理試験例 4】
一ダルコシダーゼ阻害活性の検討は、 特開 2002-316939に記載の、 Dehiqvistの 方法を改良して行った。
0. 1 M基質 （マルトース、 スクロースを 0. 15M HEPES緩衝液 pH 6. 8に溶解したも の） 溶液、 または 4%デンプン溶液 （0. 15M HEPES緩衝液 pH 6. 8に溶解したもの） 0. 1 mlに、 被験物質溶液 0. 1 ml, および酵素液 0. 1 mlを加え、 37°C 60分間反応させた あと、 煮沸させ、 反応を停止した。 生じたグルコース量は、 グルコースォキシダーゼ 法 （グルコース CIIテストヮコ一） により測定した。 空試験として、 基質溶液の代わ りに、 0. 15 M HEPES緩衝液 （PH=6. 8) を加えて、 同様の試験を行った時の吸光度を プランク値とし、 この値を差し引き、 試験液 As を求めた。 なお、 酵素液は市販の α 一ダルコシダーゼ （和光純薬工業社製） を、 0. 015 M HEPES緩衝液 （pH=6. 8) で 5 units/ml に調整したものを用いた。 また、 対照としては、 被験物質の代わりに、 溶 媒を加えた時の吸光度 Ac を測定し、 下式によって、 αグノレコシダーゼ阻害活ナ生を測 定した （図 8と 9 ) 。 a―ダルコシダーゼ阻害活性 (％) = [ (Ac— As) /Ac] X 100
図 3に示すように、 血糖値は錯体投与後低下し始め、 14 日間の投与終了時には、 投与前と比較して約 150 rag I dL低下した。
体重は、 投与開始後 1週間は増減がみ1られなかったが、 その後は順調に増加した （ 図 4 ) 。 この結果からビス （アスピリン） Z亜鉛 (Π)錯体投与による体重減少などの 大きな副作用は観測されなかつた。
14 日間の投与終了後に行った糖負荷試験では、 図 5に見られるように、 ビス （ァ スピリン） Z亜鉛 (Π)錯体投与群は、 錯体非投与 （14 日間自由に餌 ·水を摂取させ、 体重のみ毎日観測した） 群と比較して、 グルコース負荷時の O minにおける空腹時血 糖値が有意に低下していた。 グルコース負荷後も、 錯体非投与群と比較して血糖値は 有意に低下した値で推移した。 これらの結果より、 ビス （アスピリン） /亜鉛 (Π)錯 体を投与することにより、 KK - Ay マウスにおける耐糖能を改善する働きが示唆された (図 5 ) 。
ショ糖負荷試験において、 前処置として亜鉛錯体投与群は、 アスピリンや水を投与 した群と比較して、 ショ糖負荷後の血糖値の上昇が抑えられる傾向が観測された。 ま た、 血糖値がピークに達する時間は、 亜鉛錯体投与群では、 ショ糖負荷後 3 0分後で あつたが、 他の群ではショ糖負荷が 1 5分後にピークに達した （図 6 ) 。
図 7に、 ビス （アスピリン） Z亜鉛 (Π)錯体投与前後の HbAlc の値の変化を示す。 投与前の HbAlc の値は 7. 2 士 0. 5。/。であったが、 投与後の HbAlc の値は、 6. 6 土 0. 2 %に低下し、 投与前の値と比べて有意に低下した。 これらの結果から、 ビス （ァ スピリン） Z亜鉛 (Π)錯体の血糖値の低下は一時的なものではなく、 長期に渡つて持 続的であることが示された。
図 8 と 9に示すように、 ビス （アスピリン） 亜鉛（II)錯体、 [Zn(asp)2 (H20)2]、 及びビス （サリチル酸） Z亜鉛（II)錯体、 [Zn(sal)2]、 は、 同程度にひ一ダルコシダ ーゼ阻害活性を有することが明らかになった。 (産業上の利用可能性）
本発明に係る、 亜鉛と錯体を形成し得る有機化合物と亜鉛源とを含んでなる薬剤は
、 亜鉛 (II) イオンよりも毒性が低く、 ほど良い安定性をもち、 ほど良い脂溶性をも ち、 かっ血糖降下作用、 α—ダルコシダーゼ阻害作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 抗が ん作用、 血小板凝集抑制作用、 血栓予防作用、 及び心臓の発作や卒中の原因となる血 液凝固阻害作用をもつ亜鉛 (II)錯体を含んでなる 剤として大いに期待されるもので ある。 さらに、 糖尿病患者やその予備群などの健康状態をよくし、 耐糖能障害、 糖尿 病 （2型糖尿病など） 、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常など） 、 多 嚢胞性卵巣症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬ィヒ症、 心臓血管疾患、 高血糖症 、 狭心症、 高血圧症、 鬱血性心不全、 糖尿病合併症、 或いは、 味覚障害などの予防や 治療に効果のある薬剤として大レ、に期待されるものである。
また、 本発明の錯体は、 長期間の摂取においても、 実質的な副作用を伴わず、 安全 である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 亜鉛と錯体を形成し得る、 アスピリン、 サリチル酸、 トリゴネリン、 及びそれ らの誘導体からなる有機化合物を配位子とする亜鉛源とを含んでなる血糠降下作用、 α_ダルコシダーゼ阻害作用、 抗炎症作用、 鎮痛作用、 杭がん作用、 血小板凝集抑制 作用、 血液凝固阻害作用、 及び血栓予防作用として安全に予防 '治療が行える薬剤。
2 . 亜鉛源が亜鉛の鉱産塩又は有機錯体である請求項 1に記載の薬剤。
3 . サリチル酸類が、 次式の一般式 （1 ) 、
Figure imgf000012_0001
(式中、 Rは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 又は低級アルキル基で置換されてもよい アミノ基を示し、 及び R2 は、 各々独立して水素、 低級アルコキシ基、 低級アル キル基、 又は水酸基を示す。 ） で表されるベンゼン環を有する誘導体。
4 . トリゴネリン類が、 次式の一般式 （2 ) 、
Figure imgf000012_0002
(式中、 Rは、 水酸基、 低級アルコキシ基、 又は低級アルキル基で置換されてもょレ、 アミノ基を示し、 は、 各々独立して水素、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 又は水酸基を示す。 R3 は、 炭化水素基を示す。 ) で表されるピリジニゥム環を有す る誘導体。
5. ベンゼン環及びピリジ-ゥム環を有する有機物類が、 一般式 （1) 〜 (2) で あらわされる化合物及びそれらの混合物からなる請求項 1に記載の薬剤。
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