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WO2004032933A1 - 癌の処置方法 - Google Patents

癌の処置方法 Download PDF

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Publication number
WO2004032933A1
WO2004032933A1 PCT/JP2003/013048 JP0313048W WO2004032933A1 WO 2004032933 A1 WO2004032933 A1 WO 2004032933A1 JP 0313048 W JP0313048 W JP 0313048W WO 2004032933 A1 WO2004032933 A1 WO 2004032933A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
trimethoxyphenyl
pyridine
methyl
production example
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/013048
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chikage Mataki
Tatsuhiko Kodama
Takeshi Doi
Masahiro Tamura
Toshiaki Oda
Shunji Takemura
Masao Ohkuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Priority to AU2003280558A priority Critical patent/AU2003280558A1/en
Publication of WO2004032933A1 publication Critical patent/WO2004032933A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel cancer therapeutics and methods.
  • the present inventors have searched for a substance having an inhibitory effect on cancer cell growth by using a cultured cell system.
  • the group of compounds represented by the general formula (1) described below has been identified as an excellent cancer
  • the present inventor has found that it has a cell growth inhibitory effect and is useful as a therapeutic agent for cancer, and has completed the present invention.
  • a 2 represents one CH 2 —, one CH 2 CH 2 —, one CO— or _CH (CH 3 ) —;
  • R 1 represents hydrogen
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyalkyl group, an arylalkyl group, a heteroarylalkyl group, a carboxyalkyl group, a carbamoylalkyl group, an aminoalkyl group or a guanidino atom;
  • Z represents an alkyl group;
  • Z represents the formula (2) or (3)
  • R 3 , RRR 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, or a nitro group;
  • R 5 is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom , A nitro group, a naphthyl group, or an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a nitro group and a phenyl group which may be substituted by 1 to 3 groups;
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms, Z is not a 3,4,5-trimethoxyphenyl group! /. ]
  • a method for treating cancer which comprises administering an effective amount of the cyclic diamine compound represented by the formula (I), an acid addition salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for cancer comprising the above cyclic diamine compound, its acid salt or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides the above-mentioned cyclic diamine compound, and an acid thereof; ] It is intended to provide a medicament or composition for cancer treatment, comprising a mouth salt or a hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned cyclic diamine compound, an acid addition salt thereof or a hydrate thereof for producing a therapeutic agent for cancer.
  • a C! -C 6 -alkyl group is preferable.
  • a hydroxy C i — C 6 -alkyl group is preferable, and specific examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, and a 2-hydroxyethyl group.
  • Particularly preferred are a hydroxymethyl group, a 2-hydroxylethyl group, a 2-hydroxyl-1-methylethyl group, a 2-hydroxy-11,1-dimethylethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
  • An aryl C 1 -C 6 -alkyl group is preferred, and specific examples include phenyl CJ-C 6 -alkyl groups such as a benzyl group and a phenethyl group.
  • phenyl CJ-C 6 -alkyl groups such as a benzyl group and a phenethyl group.
  • heteroarylalkyl group a 5- or 6-membered heteroaryl-1-C 6 -alkyl group having 1 or 2 nitrogen atoms as a hetero atom is preferable. More preferably pyridyl-C, 1C W
  • alkyl group pyridinium Mijiru one C, - C 6 - alkyl group, imidazolyl one C "c 6 - alkyl group, pyrrolyl one d-c 6 -.
  • the alkyl group and the like Karubokishiaru kill group, carboxy one A Ci—Ce-alkyl group is preferred, and specific examples thereof include a carboxymethyl group, a carboxyl group, etc.
  • carbamoylalkyl group a carbamoyl-1-C 6 -alkyl group is preferred.
  • Cal Bamoirumechiru group is a force Rubamoiruechiru group, and the like amino group-amino C one C 6 -.!.
  • the guanidinoalkyl group is preferably a guanidino 1 d-c 6 -alkyl group, and specifically, a guanidinomethyl group, Examples include a nidinoethyl group and a guanidinopropyl group.
  • (CH 2) n methylene, ethylene and trimethylene styrene is preferred.
  • CO (CH 2 ) n is preferably CO 2 COCH 2 .
  • a 2 represents CH 2 , CH 2 CH 2 , CO or CH (CH 3 ), with CH 2 and CH 2 CH 2 being particularly preferred.
  • a C! -Ce-alkyl group is preferable, and specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert group
  • examples thereof include a monobutyl group, a pentyl group, and a hexyl group, and a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group are particularly preferable.
  • a C 6 -alkoxy group is preferable, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and an isobutoxy group. Particularly, a methoxy group, an ethoxy group and an isopropoxy group are preferred.
  • halogen atom represented by R 3 to R 8 a chlorine atom, a bromine atom, Examples include a fluorine atom and an iodine atom.
  • R 5 may be a fuel group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from an alkyl group, an alkoxy group, a halogen atom, a nitro group and a phenyl group, and the substituent on the phenyl group
  • alkyl group, the alkoxy group, and the halogen atom are the same as those described above.
  • the ring having X and Y in the formula (2) includes a benzene ring, a pyridine ring and a pyrimidine ring.
  • Z is not a 3,4,5-trimethoxyphenyl group.
  • the acid addition salt of the compound (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate.
  • acid addition salts of organic acids such as citrate and acetate.
  • the compound (1) may exist in the form of a solvate represented by a hydrate, and the solvate is also included in the present invention.
  • the compound (1) can be produced, for example, according to the following methods a to f.
  • R 9 represents a halogen atom, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group
  • R ′, R 2 , A 2 and Z are the same as above
  • ethyl 2-ethyl isonicotinate (4) was converted to 3,4,5-trimethoxyphenylboronic acid (5) at 0 ° C.
  • the compound (6) is obtained by reacting at a reflux temperature, preferably 90 ° C., for 10 minutes to several days, preferably overnight. It is preferably mixed with lithium aluminum hydride in THF at room temperature above 20 ° C, preferably at 0 ° C for several minutes to several hours. Or by reacting for 30 minutes to give the alcohol (7).
  • Alcohol (7) is treated with thionyl chloride in a solvent such as chlorophonolem, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF, dioxane or the like at room temperature above -20 ° C, preferably at 0 ° C for 1 hour to several days, preferably 5 hours.
  • Chlorine (8) is obtained by stirring for an hour.
  • the chloro form (8) and the diamine form (9) were converted from room temperature to 100 ° C. in the presence of carbon dioxide in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile.
  • a solvent such as chlorophonolem, dichloromethane, ethyl acetate, ether, THF, dioxane or the like
  • Chlorine (8) is obtained by stirring for an hour.
  • the chloro form (8) and the diamine form (9) were converted from room temperature to 100 ° C. in
  • the monosubstituted product (10) is obtained by stirring at room temperature for preferably 1 hour to several days, preferably for 5 hours.
  • the compound (la) is obtained by condensing the compound (10) with the compound (11).
  • the condensation reaction is carried out by stirring in a solvent such as DMF, DMSO, and acetonitrile at room temperature to 100 ° C, preferably 70 ° C for 1 hour to several days, preferably 2 hours, in the presence of potassium carbonate.
  • the halogen atom represented by R 9 is preferably a chlorine atom or a bromine atom.
  • the alkylsulfonyloxy group is preferably a methanesulfonyloxy group, and the arylsulfonyloxy group is preferably a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the compound (11) is produced, for example, according to the following reaction formula.
  • R 1Q represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a la is (CH 2 ).
  • (CH 2 ) n CH CH, and Z and R 9 are the same as above]
  • the carboxylic acid compound or its ester derivative (12) is reduced using a reducing agent such as lithium aluminum hydride to obtain an alcohol compound (13).
  • the compound (11) is obtained by reacting a halogenating agent such as thionyl chloride with a methanesulfonylating agent.
  • the reduction reaction is performed in the same manner as in the synthesis of the compound (7).
  • thionyl chloride and alcohol (13) are used in a solvent such as chlorophonolem, dichloromethane, ethinole acetate, ethenole, THF, or dioxane.
  • methanesulfonylation methanesulfonyl chloride is used.
  • the stirring is carried out at 0 ° C for 1 hour to several days, preferably for 5 hours.
  • R 9 are the same as above.] That is, the compound (11) and the diamine derivative (9) are condensed to obtain a mono-substituted product (14), which is then reacted with the compound (8) to obtain a compound (la). In this reaction, the condensation reaction between the compound (11) and the diamine derivative (9) and the condensation reaction between the compound (14) and the compound (8) are respectively performed by the compound (10) and the compound (11). And the reaction of compound (8) with compound (9).
  • R 11 represents a halogen atom or a hydroxy group
  • R 1 R 2 , A 2 and Z are the same as above.
  • the compound (1b) is obtained by condensing the compound (10), which is an acid chloride or a carboxylic acid, with the compound (10).
  • the reaction between the acid chloride (15) and the compound (10) is carried out in a solvent such as chloroform and dichloromethane at 0 ° C. to a reflux temperature, preferably at room temperature for 1 hour to several days, preferably It is performed by stirring at B temple.
  • Carboxylic acid (15) and compound (10) For example, in a solvent such as chloroform and dichloromethane, dicyclohexyl carpoimidide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbopimid 'hydrochloride (water-soluble carbodiimide hydrochloride)
  • a dehydrating condensing agent such as diisopropylpropylcarbodiimide at 0 ° C. to a reflux temperature, preferably at room temperature, for 10 minutes to several days, preferably for 6 hours.
  • a 2 is CH 2 , CH 2 CH 2 or CH (CH 3 ), and R 1 and R 2 are the same as above. ]
  • the compound (8) and the diamine derivative (9) are mixed with a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile in the presence of potassium carbonate from room temperature to 100 ° C, preferably 80 ° C.
  • a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), or acetonitrile in the presence of potassium carbonate from room temperature to 100 ° C, preferably 80 ° C.
  • the compound (lc) is obtained by stirring at ° C for 1 hour to several days, preferably for 5 hours.
  • a 1 — Z is a 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridylmethyl group and A 2 is CO.
  • the glycine methyl ester (16) is reacted with 2-2-trobenzene motivationfonyl chloride by a known method to obtain a 2-nitrobenzenesulfonyl compound (17).
  • the compound (17) is reacted with the compound (8) under the same conditions as described above to obtain the compound (18).
  • the compound (18) is treated by a known method to obtain a compound (19).
  • Compound (19) is reduced with lithium aluminum hydride in the same manner as described above to obtain alcohol (20).
  • Compound (20) is dissolved in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, DMF, or the like, in the presence of a base such as imidazole, triethylamine, 4-methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine, and tert-butyldimethylchlorosilane (TBD MS-C 1). And a reflux temperature of 0 ° C., preferably 50 ° C., for 1 hour to several days, preferably overnight, to obtain a TBDMS compound (21).
  • a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, DMF, or the like
  • a base such as imidazole, triethylamine, 4-methylmorpholine, 4- (dimethylamino) pyridine, and tert-butyldimethylchlorosilane (TBD MS-C 1).
  • TBD MS-C tert-butyldimethylchlorosilane
  • Compound (21) was treated with 9-fluorenylmethoxycarbonyl amino acid (Fmoc-amino acid) (22) and dicyclohexylcarposimidate in a solvent such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, etc.
  • a solvent such as chloroform, dichloromethane, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, etc.
  • the compound (24) is reacted with the above-mentioned 2-nitrobenzenesulfonyl chloride under the same conditions as described above to obtain a 2-nitrobenzenesulfonyl compound (25).
  • the compound (25) is treated by a known method to obtain an alcohol (26).
  • Compound (26) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and triphenylphosphine and dimethyl ether carboxylate (DEAD) are refluxed at 0 ° C, preferably at room temperature for 1 hour to several days, preferably overnight.
  • the compound (27) is obtained by the reaction.
  • Compound (27) is subjected to de-2-nitrobenzenesulfonylation by a known method to obtain compound (28).
  • the compound (1d) is obtained by reacting the compound (28) with the above chlorinated compound (8) under the same conditions as described above.
  • N-benzylglycineethyl ester (29) is reacted with Fmoc-amino acid (N- (9-fluorenylmethoxycarbonyl) amino acid) (30) by a known method to obtain a dipeptide derivative (31).
  • Compound (31) undergoes de-Fmoc cyclization and cyclization simultaneously by a known method to obtain diketobiperazine derivative (32).
  • the compound (32) is treated by a known reduction method using lithium aluminum hydride or the like to obtain a piperazine derivative (33).
  • Compound (33) is subjected to debenzylation by known catalytic reduction using palladium monocarbon to obtain compound (34).
  • the compound (34) is reacted with the above-mentioned chlormouth (8) under the same conditions as described above to obtain a compound (1e).
  • the compound (1) can be obtained by the above-mentioned method, and can be further purified by a usual purification means such as a recrystallization method and column chromatography, if necessary. If necessary, the desired salt or solvate can be prepared by a conventional method.
  • the present invention includes all stereoisomers.
  • the compound (1) thus obtained, or a salt or solvate thereof, exhibits an excellent inhibitory action on cancer cell growth as described in Examples below, and is useful as a therapeutic agent for cancer of human-containing animals.
  • the cancer therapeutic agent of the present invention comprises the compound (1)., A salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the administration form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. , Oral, injection, suppository, ointment, inhalant, eye drop, nasal drop, patch, and the like. Can be produced by a known and commonly used formulation method.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the compound (1), and then a conventional method is used.
  • a conventional method is used.
  • Such additives may be those commonly used in the art, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystals. Cellulose, silicic acid, etc.
  • binders water, ethanol, propanol, simple syrup, dextrose solution, starch solution, gelatin solution, carboxy methinoresenolerose, hydroxypropinoresenorelose, hydroxypropinoresoreryl, methinoreser Oral, ethylethylenolose, shellac, canolesum phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.Disintegrants include dried starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium laurinole sulfate, monoglyceride stearate, milk Etc., as lubricants purified talc, stearic emissions salt, borax, polyethylene glycol, sucrose as a flavoring agent, orange peel, click Examples thereof include citric acid and tartaric acid.
  • a flavoring agent When preparing an oral liquid preparation, add a flavoring agent, a buffer, a stabilizing agent, a flavoring agent, etc. to the compound (1) to produce an oral solution, a syrup, an elixir, etc. in a conventional manner.
  • vanillin and the like are used as a flavoring agent
  • sodium citrate and the like are used as a buffer
  • tragacanth, acacia, gelatin and the like are used as a stabilizer.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, an isotonic agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound (1), and a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection is prepared by a conventional method.
  • a pH adjusting agent and the buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium bisulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • Local anesthetics include proforce hydrochloride, lidocaine hydrochloride and the like.
  • the isotonic agent include sodium chloride, glucose and the like.
  • the compound (1) may be added to a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark). After adding a suitable surfactant and the like, it can be produced by an ordinary method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, for example, polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and, if necessary, Tween (registered trademark).
  • a base, a stabilizer, a wetting agent, a preservative, and the like which are usually used for the compound (1), are mixed as necessary, and mixed and formulated by a conventional method.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl p-hydroxybenzoate, ethyl p-hydroxybenzoate, p-hydroxybenzoate and the like.
  • inhalants In addition to the above, inhalants, eye drops, and nasal drops can be prepared by conventional methods.
  • the cancer therapeutic agent of the present invention which can be obtained by intensively treating various cancers, for example, pituitary adenoma, auditory schwannoma, glioma, brain tumor, etc., brain, nerve, eye cancer, oral cancer (tongue cancer, oral floor cancer , Gum Cancer, ⁇ mucosal cancer, hard palate cancer), pharyngeal cancer (nasopharyngeal cancer, oropharyngeal cancer, hypopharyngeal cancer), laryngeal cancer (glottic, supraglottic, subglottic), maxillary, thyroid (papillary) , Follicular carcinoma, medullary carcinoma, undifferentiated carcinoma, malignant lymphoma), head and neck cancer such as salivary gland carcinoma (parotid carcinoma, submandibular carcinoma, sublingual carcinoma), thymoma, breast cancer, lung cancer, medium Liver-gallbladder and knee cancer, such as breast cancer such as dermatomas, gastric cancer,
  • Urinary cancer such as penile cancer, testicular tumor, renal pelvis and ureteral cancer, prostate cancer, renal cell cancer, bladder cancer, vulvar cancer, uterine cancer, cervix cancer, endometrial cancer (endometrial cancer), uterus Gynecological cancers, such as sarcomas, villous diseases, vaginal cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian germ cell tumors, malignant melanoma (melanoma), mycosis fungoides, skin cancer, etc.
  • sarcomas such as penile cancer, testicular tumor, renal pelvis and ureteral cancer, prostate cancer, renal cell cancer, bladder cancer, vulvar cancer, uterine cancer, cervix cancer, endometrial cancer (endometrial cancer), uterus Gynecological cancers, such as sarcomas, villous diseases, vaginal cancer, breast cancer, ovarian cancer, ovarian germ cell tumors, malignant melanom
  • malignant bone tumor osteosarcoma, paraosseous osteosarcoma, periosteal osteosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chordoma, Ewing sarcoma, adamancinoma, chondrosarcoma
  • malignant soft tissue tumor malignant fibrous histiocytoma
  • Liposarcoma synovial sarcoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, angiosarcoma, vascular sarcoma, lymphatic sarcoma, neurosarcoma, malignant neuroepitheloma, soft tissue Ewing sarcoma, extraosseous chondrosarcoma, extraosseous Bone and muscle cancers such as osteosarcoma, alveolar soft tissue sarcoma, epithelioid sarcoma, and clear cell sarcoma), malignant lymphoma, malignant lymphoma (n
  • endocrine carcinomas such as cell tumors, knee endocrine tumors, parathyroid cancer and adrenal carcinoma
  • pediatric cancers such as soft tissue sarcomas, brain tumors, retinoblastoma, Wilms tumors, and other cancers of unknown primary origin.
  • the dose of the cancer therapeutic agent of the present invention varies depending on the age, body weight, symptoms, administration form, number of administrations, and the like. Usually, 1 to 100 mg of the compound (1) per day is 1 to adults. It is preferable to administer orally or parenterally once or several times.
  • Example 1 1-[[2— (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine-14-yl] methyl] pidazine (172 mg) and 4-bromolipenyl benzene (97 mg) The title compound was obtained by reacting in the same manner as described above to obtain a maleate salt. Yield: 60 mg (17%)
  • Phenylboronic acid (147 mg) and ethyl 2-ethyl nicotinate (200 mg) were treated in the same manner as in Production Example 1 to obtain the title compound.
  • Lithium aluminum hydride (579 mg) was added to anhydrous THF (4 OmL) under an argon stream and ice-cooling, and then 5,6,7-trimethoxynaphthalene-1-carboxylic acid (4.0 g) was added.
  • An anhydrous THF solution (4 OmL) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • Ether (15 OmL) was added to the reaction solution, sodium sulfate decahydrate was added, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 56 1-[[2- (3,4,5-trimethoxyphenol) pyridine-4-yl] methyl] pidazine (103 mg) and 3,4,5-trimethoxycholic acid (65 m g) was reacted as in Example 56 to give the title compound as the free base.
  • Example 56 1-[[2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pyridine-14f1] methyl] piperazine (103 mg) and 2,3,4-trimethoxycholic acid (65 mg) were prepared in Example 56. The title compound was obtained as a free base.
  • the anti-reaction solution is concentrated under reduced pressure and reduced pressure, and the residue residue is added with ethityl acetic acid acetic acid to the residue to obtain saturated sodium bicarbonate bicarbonate.
  • the extract was washed, washed and washed with a saturated Japanese saline solution, dried and dried on anhydrous sodium sulfate sulfate, and concentrated under reduced pressure under reduced pressure. .
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, water, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.

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Description

明 細 書 癌の処置方法 技術分野
本発明は新規な癌の治療薬及び処置方法に関する。 背景技術
従来、 癌の化学療法剤として数多くの薬剤が研究され、 上市されている。 しか し、 いずれの薬剤も一部の癌種のみにしか有効でなかったり、 重篤な副作用が生 じたりするなど、 未だ十分満足できるものではない。 また、 実際の臨床の現場で は、 一種の抗癌剤だけで治療することは少なく、 作用機序の異なる複数の抗癌剤 を組み合せて治療することが多い。
発明の開示
従って、 従来の抗癌剤とは異なる作用機序に基づく抗癌剤の開発が望まれてい る。
そこで本発明者らは、 培養細胞系を用レ、て癌細胞増殖抑制作用を有する物質を 探索してきた結果、 全く意外にも後記一般式 （1 ) で表される化合物群が、 優れ た癌細胞増殖抑制作用を有し、 癌治療薬として有用であることを見出し、 本発明 を完成するに至った。
すなわち本発明は、 次の一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
[式中、 A1は一 （CH2) n―、 - (CH2) n— CH = CH—、 一CO— (CH2) n—又は一CO— (CH2) n-CH = CH- (式中、 nは 0〜3の数を示す） を示 し； A2は一CH2—、 一 CH2CH2—、 一 CO—又は _CH (CH3) —を示し； R1は水素原子又はアルキル基を示し； R2は水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 カルボキシアル キル基、 力ルバモイルアルキル基、 アミノアルキル基又はグァニジノアルキル基 を示し； Zは式 （2) 又は （3)
Figure imgf000004_0002
(式中 R3、 R R R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 又はニトロ基を示し； R5は、 水素原子、 アルキル 基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ナフチル基、 又はアルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜 3個が置 換していてもよいフエ二ル基を示し； X及び Yは同一又は異なって = CH-又は =N-を示す） を示す。 ただし、 R1及び R2が同時に水素原子のとき、 Zは 3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル基ではな!/、。 ]
で表される環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を投 与することを特徴とする癌の処置方法を提供するものである。 また、 本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付 ¾]塩又はそれらの水和物を 有効成分として含有する癌治療薬を提供するものである。
さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付;！]口塩又はそれらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する癌治療用医薬,組成物を提供するものであ る。
さらに本発明は上記環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の 癌治療薬製造のための使用を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
R 1及び R2で示されるアルキル基としては、 C !一 C6—アルキル基が好ましく 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル 基、 イソブチノレ基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 へキ シル基が挙げられるが、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基等が好ましい。
R2で示されるヒ ドロキシアルキル基としては、 ヒ ドロキシー C i— C6—アル キル基が好ましく、 具体例としてヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1一ジメチルェチ ル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 3—ヒドロキシー 2 _メチルプロピル基、 4 ーヒ ドロキシブチル基、 5—ヒドロキシペンチノレ基、 6—ヒ ドロキシへキシル基 が挙げられ、 特にヒ ドロキシメチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキ シー 1—メチルェチル基、 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1ージメチルェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基が好ましい。 ァリールアルキル基としては、 c6_ C i。一ァリ 一ルー C ,一 C6—アルキル基が好ましく、 具体的にはべンジル基、 フエネチル基 等のフェ二ルー C J - C6—アルキル基が挙げられる。 へテロアリールアルキル基 としては、 ヘテロ原子として 1又は 2個の窒素原子を有する 5又は 6員のへテロ ァリール- 一 C6—アルキル基が好ましい。 より好ましくはピリジル— C ,一 C W
6—アルキル基、 ピリ ミジル一 C,— C6—アルキル基、 イミダゾリル一 C「 c6— アルキル基、 ピロリル一 d— c6—アルキル基等が挙げられる。 カルボキシアル キル基としては、 カルボキシ一 Ci—Ce—アルキル基が好ましく、 具体的には力 ルボキシメチル基、 カルボキシェチル基等が挙げられる。 力ルバモイルアルキル 基としては、 力ルバモイル— 一 C6—アルキル基が好ましく、 具体的にはカル バモイルメチル基、 力ルバモイルェチル基等が挙げられる。 アミノアルキル基と してはアミノー C!一 C6—アルキル基が好ましく、 具体的にはァミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基等が挙げられる。 グァニジノアルキル基とし てはグァニジノ一 d—c6—アルキル基が好ましく、 具体的にはグァニジノメチ ル基、 グァニジノエチル基、 グァニジノプロピル基等が挙げられる。
A1で示される基のうち、 （CH2) nとしては、 メチレン、 エチレン及びトリメ チレンが好ましい。 （CH2) n— CH-CHとしては、 CH2CH = CH、 (CH 2) 2CH=CH、 (CH2) 3CH = CHが好ましい。 CO (CH2) nとしては CO COCH2が好ましい。 CO (CH2) nCH=CHとしては、 COCH=CHが好 ましい。
A2は CH2、 CH2CH2、 CO又は CH (CH3) を示すが、 CH2、 CH2CH2 が特に好ましい。
R3〜R8で示されるアルキル基としては、 C!—Ce—アルキル基が好ましく、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル 基、 イソブチル基、 t e r t一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基が挙げられる が、 特にメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 t e r tーブ チル基等が好ましい。
R3〜R8で示されるアルコキシ基としては 一 C6—アルコキシ基が好ましく, 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソ ブトキシ基等が挙げられるが、 特にメ トキシ基、 エトキシ基、 イソプロポキシ基 が好ましい。 R3〜R8で示されるハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原子、 フッ素原子、 ヨウ素原子が挙げられる。
R5はアルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びフエ二ル基か ら選ばれる 1〜3個が置換していてもよいフエエル基であってもよく、 当該フエ ニル基上の置換基も上記アルキル基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子と同様のもの が例示できる。
式 （2) における X及び Yを有する環としては、 ベンゼン環、 ピリジン環及び ピリミジン環が挙げられる。
ただし、 R1及び R2が同時に水素原子のとき、 Zは 3， 4, 5—トリメ トキシ フエニル基ではない。
前記化合物 （1) の酸付加塩としては、 薬学上許容される塩であれば特に制限 されないが、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩 のような鉱酸の酸付加塩、 又は安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレ イン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 酢酸塩のような有機酸の酸付加 塩を挙げることができる。
また、 前記化合物 （1) は、 水和物に代表される溶媒和物の形態で存在し得る が、 当該溶媒和物も本発明に包含される。
前記化合物 （1) は、 例えば次の a法〜 f 法に従って製造することができる。
[a法] ： A1— Zが 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジルメチ ル基以外の基であり、 A1が (CH2) n又は （CH2) n— CH = CHの場合で、 2 一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジルメチル基をジァミン体 （9) に最初に導入する合成法。
Figure imgf000008_0001
[式中、 R9はハロゲン原子、 アルキルスルホニルォキシ基又はァリールスルホ 二ルォキシ基を示し、 Alaは （CH2) n又は （CH2) n— CH = CHを示し、 R'、 R2、 A2、 Zは前記と同じ]
すなわち、 トルエン、 ベンゼン、 テトラヒ ドロフラン （THF) 、 ジォキサン、 ァセトニトリル等の溶媒中、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム
(0) 等の金属触媒及び 2M炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、 2 _クロ口イソ ニコチン酸ェチル （4) を 3, 4， 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （5) と 0°Cより還流温度、 好ましくは 90°Cにて 10分より数日間、 好ましくは一夜反 応させることにより、 化合物 （6) を得る。 このものは THF中一 20°Cより室 温、 好ましくは 0°Cにて水素化リチウムアルミニウムと数分間から数時間、 好ま しくは 30分間反応させることにより、 アルコール体 （7) を与える。 アルコ一 ル体 （7) をクロロホノレム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 THF、 ジォキサン等の溶媒中、 塩化チォニルとー 20°Cより室温、 好ましくは 0°Cで 1 時間から数日間、 好ましくは 5時間撹拌することによりクロル体 （8) を得る。 クロル体 （8) とジァミン体 （9) とを N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF ) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 ァセトニトリル等の溶媒中にて炭酸力 リゥム存在下室温から 100°C、 好ましくは室温にて 1時間から数日間、 好まし くは 5時間撹拌することによりモノ置換体 （10) を得る。 当該化合物 （10) と化合物 （1 1) を縮合させることにより化合物 （l a) が得られる。 縮合反応 は、 DMF、 DMSO、 ァセトニトリル等の溶媒中にて炭酸カリウム存在下室温 から 100 °C、 好ましくは 70 °Cにて 1時間から数日間、 好ましくは 2時間撹拌 することにより行なわれる。
R9で示されるハロゲン原子としては塩素原子、 臭素原子が好ましい。 アルキ ルスルホニルォキシ基としてはメタンスルホニルォキシ基が、 ァリールスルホニ ルォキシ基としては p—トルエンスルホニルォキシ基が好ましい。
当該化合物 （1 1) は、 例えば次の反応式に従って製造される。
Z— CH=CH— (CH2)n.,— COOR10 又は Z— Ala-OH ^ Z— Ala-R9
Z— (CH2)n.,-COOR10 (13) (11)
(12)
[式中、 R1Qは水素原子又は低級アルキル基を示し、 Alaは (CH2) 。又は （CH 2) nCH = CHを示し、 Z及び R9は前記と同じ]
すなわち、 カルボン酸体あるいはそのエステル誘導体 （12) を水素化リチウ ムアルミニウム等の還元剤を用いて還元してアルコール体 （13) を得、 次いで これに塩化チォニル等のハロゲン化剤ゃメタンスルホニル化剤を作用させること により化合物 （1 1) が得られる。 ここで、 還元反応は前記化合物 （7) の合成 の場合と同様に行なわれる。 また、 ハロゲン化の場合は、 塩化チォニルとアルコ 一ノレ体 (13) をクロロホノレム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチノレ、 エーテノレ、 TH F、 ジォキサン等の溶媒中、 一方、 メタンスルホニル化の場合は、 メタンスルホ ユルク口リ ドとアルコール体 （13) をトリエチルァミン、 ピリジン等の塩基存 在下、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 酢酸ェチル、 エーテル、 THF、 ジォキ サン、 ピリジン等の溶媒中、 一 20°Cより室温、 好ましくは 0°Cで 1時間から数 日間、 好ましくは 5時間撹拌することにより行なわれる。
[b法] ： A1— Zが 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジルメチ ル基以外の基であり、 A1が (CH2) n又は （CH2) n—CH = CHの場合であり、 ジァミン体 （9) に A'—Z基を導入後に、 2_ (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジルメチル基を導入する合成法。
Figure imgf000010_0001
L式中、 Alaは (CH2) π又は （CH2) n— CH = CHを示し、
及び R9は前記と同じ] すなわち、 化合物 （1 1) とジァミン体 （9) とを縮合させてモノ置換体 （1 4) を得、 これに化合物 （8) を反応させることにより化合物 （l a) が得られ る。 この反応において化合物 （1 1) とジァミン体 （9) との縮合反応及び化合 物 （14) と化合物 （8) との縮合反応は、 それぞれ、 前記化合物 （10) と化 合物 （1 1) 及び化合物 （8) .と化合物 （9) の反応と同様の条件で行なうこと ができる。
[c法] ： A1— Zが 2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジルメチ ル基以外の基であり、 A1が CO— (CH2) n又は CO— (CH2) nCH = CHの 士县 A
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
(式中、 R 11はハロゲン原子又はヒ ドロキシ基を示し、 Alaは (CH2) n又は （C H2) nCH = CHを示し、 R1 R2、 A2及ぴ Zは前記と同じ）
すなわち、 酸クロリ ド体又はカルボン酸体である化合物 （15) と化合物 （1 0) を縮合させることにより化合物 （1 b) が得られる。 酸クロリ ド体 （15) と化合物 （10) との反応は、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中 で、 0°Cから還流温度、 好ましくは室温にて 1時間から数日間、 好ましくは 5 B寺 間撹拌することにより行なわれる。 またカルボン酸体 （15) と化合物 （10) との反応は、 例えばクロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒中、 ジシクロへキシ ルカルポジイミ ド、 1一ェチル一3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ イミ ド '塩酸塩 （水溶性カルボジィミド ·塩酸塩） 、 ジィソプロピルカルボジィ ミ ド等の脱水縮合剤存在下 0 °Cより還流温度、 好ましくは室温にて 10分間より 数日間、 好ましくは 6時間反応させることにより行なわれる。
[d法] ： A'—Zが 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジルメチ ル基であり、 A2が CH2、 CH2CH2又は CH (CH3) である場合。
Figure imgf000012_0001
[式中、 A2は CH2、 CH2CH2又は CH (CH3) であり、 R1及び R2は前記と 同じ。 ]
すなわち、 化合物 （8) とジァミン体 （9) とをジメチルホルムアミ ド （DM F) 、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 、 ァセトニトリル等の溶媒中にて炭酸 カリウム存在下室温から 100°C、 好ましくは 80°Cにて 1時間から数日間、 好 ましくは 5時間撹拌することにより化合物 （l c) を得る。
[e法] ： A1— Zが 2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジルメチ ル基であり、 A2が COである場合。
Figure imgf000013_0001
11 [式中、 R2は前記と同じ]
すなわち、 グリシンメチルエステル （16) を既知の方法により 2—二トロべ ンゼンスルホニルクロリ ドと反応させることにより、 2—二トロベンゼンスルホ ニル体 （1 7) を得る。 化合物 （17) に前出のクロ口体 （8) を前出と同様の 条件で反応させ、 化合物 （18) を得る。 次いで化合物 （18) を既知の方法で 処理することにより、 化合物 （19) を得る。 化合物 （19) は前出の条件と同 様に水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、 アルコール体 （20) を得る。 化合物 （20) はジクロロメタン、 ァセトニトリル、 DM F等の溶媒中、 イミダゾール、 トリェチルァミン、 4—メチルモルホリン、 4— (ジメチルアミ ノ） ピリジン等の塩基存在下、 t e r t—ブチルジメチルクロロシラン （TBD MS-C 1 ) と 0°Cより還流温度、 好ましくは 50°Cにて 1時間より数日間、 好 ましくは一夜反応させることにより TBDMS体 （21) を得る。 化合物 （21 ) を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ァセトニトリル、 THF、 DMF、 DM SO等の溶媒中、 9_フルォニルメ トキシカルボ二ルーアミノ酸 （Fmo c—ァ ミノ酸） （22) とジシクロへキシルカルポジイミ ド， 1—ェチル一 3— (3— ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （水溶性カルボジィミ ド） 、 O— （1 H—ベンゾトリアゾール一 1一ィル） 一 N, N, Ν' , N， 一テトラメ チノレゥロニゥム へキサフルォロホスヘイ ト （HBTU) 等の脱水縮合剤存在下、 0 °Cより還流温度、 好ましくは室温にて 1分間より数ョ間、 好ましくは 10分間 反応させることにより化合物 （23) を得る。 化合物 （23) は既知の方法によ りピペリジンと反応させることによりアミン体 （24) を得る。 化合物 （24) は前出の 2—ニトロベンゼンスルホニルクロリ ドと前出と同一の条件で反応させ 2—二トロベンゼンスルホニル体 （25) を得る。 化合物 （25) を既知の方法 で処理しアルコール体 （26) を得る。 化合物 （26) を THF、 ジォキサン等 の溶媒に溶解しトリフエニルホスフィンとジェチルァゾジカルボキレート （DEAD ) と 0 °Cより還流温度、 好ましくは室温にて 1時間より数日間、 好ましくは一夜 反応させることにより化合物 （27) を得る。 化合物 （27) は既知の方法によ り脱 2—ニトロベンゼンスルホ二ル化を行い、 化合物 （28) を得る。 化合物 （ 28) に前出のクロル体 （8) を前出と同一の条件で反応させることにより化合 物 （1 d) を得る。
[f 法] ： A1— Zが 2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジルメチ ル基であり、 A2が CH2の場合。
Figure imgf000015_0001
[式中、 R2は前記と同じ]
すなわち、 N—ベンジルグリシンェチルエステル （29) と Fmo c—ァミノ 酸 （N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） アミノ酸） （30) とを既知 の方法で反応させジペプチド誘導体 （31) を得る。 化合物 （31) は既知の方 法で脱 Fmo c化と環化とを同時に進行させ、 ジケトビペラジン誘導体 （32) を得る。 化合物 （32) は水素化リチウムアルミニウム等を用いた既知の還元方 法で処理することによりピぺラジン誘導体 （33) を得る。 化合物 （33) はパ ラジウム一炭素を用いた既知の接触還元により脱ベンジル化を行い、 化合物 （3 4) を得る。 化合物 （34) と前出のクロル口体 （8) とを前出と同一の条件で 反応させ、 化合物 （1 e) を得る。 前記化合物 （1 ) は、 上記の方法によって得られるが、 さらに必要に応じて再 結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製すること ができる。 また必要に応じて、 常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にす ることもできる。 また、 前記化合物 （1 ) が不斉炭素を有する場合は、 本発明は 何れの立体異性体をも包含する。
かくして得られる前記化合物 （1 ) 、 その塩又は溶媒和物は、 後記実施例に示 すように優れた癌細胞増殖抑制作用を示し、 ヒ トを含む動物の癌治療薬として有 用である。
本発明の癌治療薬は、 前記化合物 （1 ) .、 その塩又はその溶媒和物を有効成分 とするものであり、 この投与形態は、 特に限定されず治療目的に応じて適宜選択 でき、 例えば、 経口剤、 注射剤、 坐剤、 軟膏剤、 吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤、 貼付 剤とのいずれでもよく、 これらの投与形態は、 薬学的に許容される担体を配合し、 当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に賦形剤、 必要に応じて 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠 剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造することができる。 そのよう な添加剤としては、 当該分野で一般的に使用されているものでよく、 例えば、 賦 形剤としては、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシ ゥム、 カオリン、 微結晶セルロース、 珪酸等を、 結合剤としては水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン液、 カルボキシ メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレスター チ、 メチノレセル口一ス、 ェチルセノレロース、 シェラック、 リン酸カノレシゥム、 ポ リビニルピロリ ドン等を、 崩壊剤としては乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ラウリノレ硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリ ド、 乳糖等を、 滑沢剤としては精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ砂、 ポリエチレングリコール等を、 矯味剤としては白糖、 橙皮、 ク ェン酸、 酒石酸等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に矯味剤、 ，緩衝剤、 安定 化剤、 矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を製 造することができる。 この場合矯味剤としてはバニリン等が、 緩衝剤としてはク ェン酸ナトリウム等が、 安定化剤としてはトラガント、 アラビアゴム、 ゼラチン 等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に p H調節剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添加し、 常法により皮下、 筋肉及び静脈内注射剤を製 造することができる。 この場合の p H調節剤及び緩衝剤としてはクェン酸ナトリ ゥム、 酢酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム等が挙げられる。 安定化剤としてはピ 口亜硫酸ナトリウム、 E D T A、 チォグリコール酸、 チォ乳酸等が挙げられる。 局所麻酔剤としては塩酸プロ力イン、 塩酸リ ドカイン等が挙げられる。 等張剤と しては、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に当業界において公知の製剤用担体、 例えば、 ポリエチレングリコール、 ラノリン、 カカオ脂、 脂肪酸トリグリセライ ド等を、 さらに必要に応じてツイーン （登録商標） のような界面活性剤等を加え た後、 常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、 前記化合物 （1 ) に通常使用される基剤、 安定剤、 湿潤剤、 保存剤等が必要に応じて配合され、 常法により混合、 製剤化される。 基 剤としては、 流動パラフィン、 白色ワセリン、 サラシミツロウ、 ォクチルドデシ ルアルコール、 パラフィン等が挙げられる。 保存剤としては、 p—ヒ ドロキシ安 息香酸メチル、 p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル、 p—ヒ ドロキシ安息香酸プ口ピ ル等が挙げられる。
上記以外に、 常法により吸入剤、 点眼剤、 点鼻剤とすることもできる。
力べして得られる本発明の癌治療薬は、 種々の癌、 例えば下垂体腺腫、 聴神経 鞘腫、 神経膠腫、 脳腫瘍等の脳 ·神経 ·眼の癌、 口腔癌 （舌癌、 口腔底癌、 歯肉 癌、 頰粘膜癌、 硬口蓋癌）、 咽頭癌 （上咽頭癌、 中咽頭癌、 下咽頭癌）、 喉頭癌 (声門癌、 声門上癌、 声門下癌）、 上顎癌、 甲状腺癌 （乳頭癌、 濾胞癌、 髄様癌、 未分化癌、 悪性リンパ腫）、 唾液腺癌 （耳下腺癌、 顎下腺癌、 舌下腺癌） 等の頭 頸部の癌、 胸腺腫、 乳癌、 肺癌、 中皮腫等の胸部の癌、 胃癌、 食道癌、 大腸癌等 の消化器の癌、 肝細胞癌、 胆管癌、 膝臓癌、 胆のう癌、 膝内分泌腫瘍等の肝臓 - 胆嚢 ·膝臓の癌、 陰茎癌、 精巣腫瘍、 腎盂 ·尿管癌、 前立腺癌、 腎細胞癌、 膀胱 癌等の泌尿器の癌、 外陰癌、 子宮癌、 子宫類部癌、 子宮体部癌 （子宮内膜癌）、 子宮肉腫、 絨毛性疾患、 膣癌、 乳癌、 卵巣癌、 卵巣胚細胞腫瘍等の婦人科の癌、 悪性黒色腫 （メラノーマ）、 菌状息肉症、 皮膚癌等の皮膚の癌、 悪性骨腫瘍 （骨 肉腫、 傍骨性骨肉腫、 骨膜性骨肉腫、 悪性線維性組織球種、 脊索腫、 ユーイング 肉腫、 ァダマンチノーマ、 軟骨肉腫)、 悪性軟部腫瘍 （悪性線維性組織球種、 脂 肪肉腫、 滑膜肉腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫、 血管肉腫、 血管外皮腫、 リンパ管 肉腫、 神経肉腫、 悪性神経上皮腫、 軟部ユーイング肉腫、 骨外性軟骨肉腫、 骨外 性骨肉腫、 胞巣状軟部肉腫、 類上皮肉腫、 明細胞肉腫） 等の骨 ·筋肉の癌、 悪性 リンパ腫、 悪性リンパ腫 （非ホジキンリンパ腫）、 ホジキン病、 骨髄異形成症候 群、 多発性骨髄腫 （形質細胞性腫瘍)、 急性骨髄性白血病、 急性リンパ性白血病、 成人 T細胞白血病リンパ腫、 慢性骨髄性白血病、 慢性リンパ性白血病、 慢性骨髄 増殖性疾患等の血液 · リンパ性の癌、 褐色細胞腫、 膝内分泌腫瘍、 副甲状腺癌、 副腎癌等の内分泌の癌、 軟部肉腫、 脳腫瘍、 網膜芽細胞種、 ウィルムス腫瘍等の 小児癌、 その他原発不明癌等の治療に有用である。
本発明の癌治療薬の投与量は年齢、 体重、 症状、 投与形態及び投与回数などに よって異なるが、 通常は成人に対して前記化合物 （1 ) として 1日 1〜 1 0 0 0 m gを 1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、 本発明はこれに何ら限定され るものではない。
製造例 1
2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000019_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルボロン酸 （20. 64 g) と 2—クロロイ ソニコチン酸ェチル （19. 06 g) をトルエン （200m L) と THF (10 OmL) の混合溶媒に懸濁し、 2M炭酸ナトリウム （200mL) とテトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. 93 g) を加えた。 ァルゴ ン雰囲気下 90°Cにて一夜撹拌し、 酢酸ェチルを加えて有機層を分離した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 27. 70 g (85%)
!H— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 45 ( t , 3 H， J = 7. 0 Hz) , 3. 92 (s, 3H) , 3. 99 (s， 6 H) , 4. 46 (q， 2H, J = 7. 0Hz) , 7. 30 (s, 2H) ， 7. 76 (d d, 1 H, J = 5. 1 Hz, 1. 6Hz) , 8. 24 (d d, 1 H, J = 1. 6Hz, 0. 8Hz) , 8. 81 (d d, 1 H, J = 5. 1 H z , 0. 8H z)
製造例 2
4—ヒ ドロキシメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000019_0002
2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （27. 7 0 g) を THF (20 OmL) に溶解し、 0°C、 アルゴン雰囲気下にて水素化リ チウムアルミニウム （3. 31 g) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌した。 反応液に に少量の水、 続いて硫酸ナトリウムを加え、 セライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮後、 粗結晶を酢酸ェチルーへキサンより再結晶し、 標記化合物を得た。
収量： 18. 1 5 g (76%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) 6 ： 3. 90 (s， 3H) , 3. 95 (s， 6Η) ， 4. 79 (s， 2H) ， 7. 19 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz) ， 7. 21 (s, 2H) , 7. 66 (s， 1 H) ， 8. 60 (d， 1 H, J =5. 1 H z)
製造例 3
4—クロロメチルー 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000020_0001
4ーヒ ドロキシメチル一 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン (18. 15 g) をクロ口ホルム （30 OmL) に溶解し 0 °Cにて塩化チォニル (19. 2mL) を加え、 30分後室温に戻し 4時間撹拌した。 反応終了後、 反 応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 減圧濃縮後、 粗結晶をクロ口ホルム一へキサンで再結晶し標記化合 物を得た。
収量： 1 7. 87 g (92%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 91 (s， 3 H) , 3. 97 (s， 6H) ， 4. 61 (s, 2H) , 7. 24 (s, 2 H) , 7. 26 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 68 (s, 1 H) , 8. 67 (d, 1 H, J =5. 1 H z)
製造例 4
[ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4一ィル] メチ ピぺラジンの合成：
Figure imgf000021_0001
4 _クロロメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン （1 3. 52 g) とピぺラジン （1 1. 89 g) とを DMF (10 OmL) に溶解し、 炭酸カリウム （15. 89 g) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 減圧濃縮後、 残 渣にクロ口ホルムを加え、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール =20 ： 1→クロロホルム：アンモニア飽和メタノール二 10 : 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 10. 34 g (66%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 56 (b r . s， 1 H) , 2. 46 (b r . s, 4H) ， 2. 91 ( t , 4 H, J =4. 9Hz) , 3. 55 ( s， 2H) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 97 (s， 6 H) , 7. 22 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 7. 24 (s, 2 H) , 7. 64 (s， 1 H) , 8. 5 9 (d, 1H, J = 5. 1Hz)
製造例 5
トリメトキシフエ-ル） 一 2—プロペン一 1一オールの合成
Figure imgf000021_0002
3, 4, 5—トリメ トキシけい皮酸 （1. 5 g) を THF (10 OmL) に溶 解し氷冷下でトリェチルァミン （0. 64mL) を加えた後、 クロ口炭酸ェチル (0. 44mL) を滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 氷冷下で水素化ホウ素 ナトリウム （477mg) を添加した。 室温で 1時間撹拌した後、 希塩酸を加え クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥 した。 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 1) で精製し標記化合物を得た。
収量： 736 m g (78%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 85 (s， 3 H) , 3. 87 (s, 6H) , 4. 33 (s， 2H) , 6. 29 (d t , 1 H, J = 15. 8 H z, 5. 9Hz) ， 6. 55 (d， 1 H， J = 15. 9Hz) ， 6. 62 (s， 2H)
製造例 6
3— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） プロパノールの合成：
Figure imgf000022_0001
3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） 一 2—プロペン _ 1—オール （1 2 Omg) をエタノールに溶解し 10%パラジウム一炭素 （60mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 セライトでろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 クロロホノレムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 14 : 1) で精製し標記化合物を得た。
収量： 44 m g (34%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 82— 1. 90 (m, 2 H) ： 2. 63 ( t , 2H, J = 7. 8Hz) , 3. 66 ( t , 2H, J = 6. 4Hz ) , 3. 79 (s， 3H) , 3. 82 (s， 6 H) , 6. 39 (s, 2 H) 製造例 7 5—トリメ トキシフエ二ル） プロピル メタンスルホナートの合
Figure imgf000023_0001
3 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） プロパノール （44mg) をジク ロロメタン （2m L) に溶解し、 ピリジン （55. 6mg) を加え、 氷冷下メタ ンスルホユルクロリ ド （37. 4mg) を加えて室温で 3時間撹拌した。 希塩酸 を加えてク口口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ：メタノール =40 ： 1) に供し、 標記化合物を得た。
収量： 50 m g (85%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC ) δ ： ， 2. 01— 2. 08 (m, 2H ) , 2. 67 ( t , 2H, J = 7. 5Hz) ， 2. 99 (s, 3 H) , 3. 80 (s， 3H) , 3. 82 ( s , 6H) , 4. 21 ( t , 2H, J = 6. 2H z) , 6. 38 (s， 2H)
実施例 1
N- [3— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） プロピル] — N' — [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピペラジ ン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000023_0002
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （57mg) をァセトニトリル （4mL) に溶解し、 3— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） プロピル メタンスルホナ一ト （50mg) 、 ヨウ化カリウム （35mg) 、 炭酸カリウム （46mg) を加え、 70°Cで 2時 間撹拌した。 水を添加し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール =20 ： 1) で精製し、 得られた油状 物にマレイン酸を加えて塩とし、 標記化合物を得た。
収量： 52mg (40%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) 5 : 1. 79- 1. 93 (m, 2H) ， 2. 37-2. 68 (m, 12H) ， 3. 58 (s， 2 H) , 3. 82 (s， 3H) ， 3. 84 (s, 6 H) , 3. 90 (s, 3 H) , 3. 97 (s， 6H) , 6. 40 ( s , 2H) ， 7. 21 -7. 24 (m, 3H ) , 7. 63 (s， 1H) , 8. 59 (d, 1 H， J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 551 [M+]
製造例 8
3- (2, 3， 4ートリメ トキシフ -ル） プロペン酸ェチルの合成：
Figure imgf000024_0001
アルゴン雰囲気下 60%水素化ナトリウム （245mg) を THF (lmL) に懸濁し、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （1. l lmL) を氷冷下滴下して 30 分撹拌した。 次いで 2, 3, 4ートリメ トキシべンズアルデヒド （1· O g) を 加えた後、 室温で 30分撹拌し減圧濃縮した。 残渣をクロ口ホルムに溶解し水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 1 5 g (84%)
lH~NMR (400MHz, C D C 13) δ : 1. 33 ( t , 3 H, J = 7. 1 Hz) , 3. 88 (s, 3H) , 3. 89 (s， 3 H) , 3. 92 (s, 3 H) , 4. 25 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 42 (d, 1 H, J = 16. OH W z) , 6. 69 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 7. 27 (d， 1 H, J =8.
8Hz) , 7. 88 (d, 1 H, J = 1 6. OH z)
製造例 9
3— (2， 3, 4ートリメ トキシフヱニル） プロペン酸の合成：
Figure imgf000025_0001
3— (2, 3， 4ートリメ トキシフエニル） プロペン酸ェチル （1. 1 5 g) をエタノール （20mL) に溶解し、 10%水酸化カリウム （1. 21 g) をカロ え、 室温で 5時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 2M塩酸で pHを 2に調節し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 後減圧濃縮し、 標記化合物を得た。
収量： 1 · 00 g (97%)
製造例 10
3- (2, 3, 4—トリメ トキシフエニル） _ 2—プロペン一 1一オールの合成
Figure imgf000025_0002
3- (2, 3， 4ートリメ トキシフエニル） プロペン酸 （585mg) を製造 例 5と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 410 m g (80%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 3. 86 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3H) , 3. 90 (s， 3H) ， 4. 32 (d, 2H, J = 6. 1Hz) ; 6. 30 (d t , 1H， J = 16. OH z , 6. 1Hz) , 6. 66 (d， 1 H, J =8. 8Hz) , 6. 80 (d, 1H, J = 16. OH z) , 7. 17 (d, 1 H, J = 8. 8Hz)
製造例 1 1 3— （2, 3, 4—トリメ トキシフエ-ル） プロパノールの合成：
Figure imgf000026_0001
3— (2, 3， 4—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オール （1 63mg) を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 75 m g (43%)
Ή-NMR (40 OMH z， C D C 13) 5 ： 1. 81 (q u i n t, 2 H, J =6. 7Hz) ， 1. 98 (t, 1 H, J = 6. OH z) , 2. 67 ( t , 2H J = 7. 2Hz) , 3. 57-3. 61 (m， 2 H) , 3. 85 (s， 3 H) , 3. 87 (s, 3H) , 3. 90 (s, 3 H) , 6. 74 (d, 1 H, J = 8. 3Hz) , 6. 84 (d, 1H， J = 8. 6Hz)
製造例 12
3— （2, 3， 4—トリメ トキシフエニル） プロピル メタンスルホナートの合 成：
Figure imgf000026_0002
3— (2, 3， 4ートリメ トキシフエ二ル） プロパノ一ル （37mg) を製造 例 7と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 14 m g (28%)
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： , 2. 02 (q u i n t, 2 H， J = 6. 7H z) , 2. 68 (t , 2H, J = 7. 4H z) , 3. 01 (s, 3 H) , 3. 84 (s, 3H) , 3. 87 (s, 3 H) , 3. 89 (s, 3 H) , 4. 23 (t， 2H, J = 6. 3 H z) , 6. 61 (d, 1 H， J = 8. 3Hz ) ， 6. 82 (d, 1H, J = 8. 6H z)
実施例 2 N- [3- (2, 3， 4ートリメ トキシフエ-ル） プロピル] — N' - [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジ ン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000027_0001
1— [ [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （17mg) と 3— （2， 3， 4—トリメ トキシフエ-ル） プ 口ピル メタンスルホナート （14mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレ イン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 16mg (45%)
'H-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, CDC 13) δ 1. 65— 1. 80 (m, 2H) , 2. 30-2. 70 (m, 12 H) , 3. 50 (s, 2 Η) , 3. 76 (s, 3Η) ， 3. 78 (s, 3 Η) , 3. 79 (s, 3 Η) , 3. 83 (s, 3Η) , 3. 90 (s, 6 Η) , 6. 52 (d, 1 Η, J =8. 6Ηζ) , 6. 75 (d, 1Η， J = 8. 4Ηζ) , 7. 12— 7. 16 (m, 3Η) , 7. 56 (s, 1 Η) , 8. 52 (d, 1 Η, J = 4. 9 Η ζ ) m/z (E I) : 551 [Μ+]
実施例 3
Ν— [3— (ピリジン一 4一ィル） プロピル] 一 N' ― [ [2— （3, 4， 5— トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン 酸塩の合成：
Figure imgf000027_0002
1ー [ [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 9 6mg) と 4一 （3—クロ口プロピル） ピリジン （8 9 mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合 物を得た。
収量： 7 3 m g ( 1 8%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 7 8— 1. 90 (m， 2H) , 2. 3 7 ( t , 2 H, J = 6. 4Η ζ) ， 2. 4 0 - 2. 6 1 (m, 8Η) ， 2. 6 1 ( t , 2Η, J = 6. 6H z) , 3. 58 ( s , 2 Η) , 3. 9 1 ( s， 3Η) , 3. 9 7 ( s , 6 Η) , 7. 1 2 (d, 2Η， J = 5. 6H z) , 7. 2 3 - 7. 24 (m, 3Η) ， 7. 6 4 ( s , 1 Η) ， 8. 4 8 (d, 1 Η, J = 5. 8Η ζ) , 8. 6 0 (d, 2Η， J = 4. 9 Η ζ ) m/z (E I ) : 4 6 2 [Μ+]
実施例 4
Ν- [ (6—メチルピリジン一 2—ィル） メチル] — N' — [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ピリジン _4一^ ( レ] メチル] ピぺラジン . 2マレ ィン酸塩の合成：
Figure imgf000028_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 9 7mg) と 2—クロロメチル一 6—メチルピリジン （5 9mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化 合物を得た。
収量： 1 0 5 m g (3 2%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 4 0 0MH z , CDC 13) δ : 2. 5 4— 2. 5 6 (m, 7H) ， 3. 1 3 (b r , 4 H) , 3. 84 ( s , 2H) ， 3. 90 ( s , 3H) ， 3. 9 8 ( s， 6 H) , 5. 1 3 ( s, 2 H) , 7. 2 2— 7. 2 5 (m, 4H) , 7. 6 7- 7. 7 1 (m, 2 H) , 8. 06 ( d , 1 H J = 7. 6H z) ， 8. 60 (d， 1 H， J = 5. 1 Hz)
m/z (E I ) : 448 [M+]
実施例 5
N—ベンジルー N' — [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン 一 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000029_0001
1一 [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と臭化べンジル （46 μ υ とを実施例 1と同 様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 22 m g (1 1%)
'Η— NMR (遊離塩基として測定， 400 MH z, C D C 13) δ ： 2. 80— 3. 6 2 (m, 8H) , 3. 70 (s， 3H) , 3. 75 (s, 2H) ， 3. 8 6 (s , 6H) , 4. 23 (s, 2 H) , 7. 30 (d, 1 H， ] =4. 6Hz ) , 7. 35 (s， 2H) , 7. 45 (m, 5 H) , 7. 8 9 (s, 1 H) ， 8. 6 1 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/z (E I ) : 433 [M+]
N- (4一メチルベンジル） 一 N' ― [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000029_0002
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （1 72mg) と塩化 4—メチルベンジル （97mg) とを実 施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 63 m g (19%)
^-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 33 ( s, 3Η) , 2. 51 (b r , 8Η) , 3. 49 (s， 2 Η) , 3. 56 (s, 2Η) ， 3. 90 (s, 3Η) ， 3. 97 ( s , 6 Η) , 7. 1 1-7. 23 ( m, 7Η) , 7. 62 ( s , 1 Η) , 8. 58 (d， 1 Η, J = 4. 9Ηζ) mZz (E I) : 447 [Μ+]
実施例 7
Ν- (3—メチルベンジル） _Ν' [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフェ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000030_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 13mg) と塩ィ匕 3—メチルベンジル （1 1 lmg) とを 実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 48 m g (14%)
1H— NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 36 ( s， 3H) , 2. 42-2. 61 (m, 8 H) , 3. 47 (s, 2 H) , 3. 5 6 (s, 2H) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6 H) , 7. 12— 7. 26 (m, 7H) , 7. 64 (s, 1 H) , 8. 59 (d, 1 H, J =4. 9 H z)
m/z (E I) : 447 [M+]
実施例 8
N- (4 - t e r t—ブチルベンジル） — N' — [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン . 2マレイン酸塩の 合成：
Figure imgf000031_0001
1 - [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピペラジン （172 m g ) と塩化 4一 t e r t—ブチルベンジル （136 mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合 物を得た。
収量： 43 m g (1 2%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ 3 ( s， 9H) ， 2. 50 (b r , 8 H) , 3. 50 (s， 2H) , 3. 57 (s, 2H) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6 H) , 7. 20— 7. 34 ( m, 7H) , 7. 63 (s， 1 H) , 8. 58 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) m/z (E I) : 489 [M+]
実施例 9
N- (3—メ トキシベンジル） 一 N' ― [ [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000031_0002
1- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （172mg) と臭化 3—メ トキシベンジル （121mg) と を実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 46 m g (1 3%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ 2. 40— 2. 62 (m, 8H) , 3. 51 ( s , 2 H) , 3. 5 7 (s, 2H) , 3. 8 1 (s, 3H) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 9 7 (s， 6 H) , 6. 79— 6 9 1 (m, 3H) , 7. 20-7. 24 (m, 4H) , 7. 63 (s, 1 H) , 8. 59 (d, 1 H, J =4. 9 H z )
/ z (E I ) : 46 3 [M+]
実施例 1 0
N- (4—二トロベンジル） 一 N' - [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン _ 4ーィル Ί メチル] ピぺラジン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000032_0001
1— [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 1 3mg) と臭化 4—ニトロべンジル （1 3 Omg) とを 実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 53 m g (1 5%)
^-NMR (遊離塩基として測定， 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 4 3—
2. 63 (b r . s, 8H) , 3. 5 9 (s , 2H) , 3. 6 1 (s, 2 H) ,
3. 9 1 (s, 3H) ， 4. 00 (s， 6 H) , 7. 22 (d, 1 H, J =4. 9H z) ， 7. 24 (s， 2H) ， 7. 5 1 (d, 2H， J = 8. 6H z) , 7. 64 (s， 1 H) , 8. 1 7 (d, 2H, J = 8. 8H z) , 8. 60 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/z (E I ) : 4 78 [M+]
実施例 1 1
N- (4—フルォロベンジル） _Ν' — [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン— 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000033_0001
1— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （172mg) と臭化 4一フルォ口べンジル （1 13mg) と を実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 91 m g (27%)
^-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 25- 2. 74 (m, 8H) , 3. 48 (s, 2H) ， 3. 57 (s， 2H) , 3. 9 0 (s， 3H) , 3. 97 (s, 6H) , 6. 99 ( t , 2H， J = 8. 8H z ) , 7. 21 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 7. 24-7. 28 (m, 4H) ， 7. 64 (s, 1 H) ， 8. 59 (d, 1 H, J = 4. 9 H z)
m/ z (E I) : 451 [M+]
実施例 1 2
N- (4 _クロ口ベンジル） 一 Ν' — [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン _4_ィル] メチル Ί ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000033_0002
1— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （172mg) と臭化 4—クロ口べンジル （97mg) とを実 施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 60 m g (1 7%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 36— 2. 62 (m, 8H) ， 3. 48 (s， 2 H) , 3. 57 (s, 2H) , 3. 9 0 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6H) , 7. 18— 7. 37 (m, 7 H) , 7. 62 (s, 1 H) , 8. 59 (d， 1 H, J - 5. 1Hz)
m/z (E I) : 467、 469 [M+]
実施例 13
N— （2—クロ口ベンジル） 一 N' ― [ [2 - (3， 4， 5—トリメトキシフエ ニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸塩の合成：
Figure imgf000034_0001
1 - L [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 72mg) と臭化 2—クロ口べンジル （81mg) とを実 施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 28 m g (1 2%)
Ή-NMR (3塩酸塩として測定， 400MHz, MeOH— d4) δ ： 3. 1 1 (b r， 4H) ， 3. 57 (b r, 4H) , 3. 86 (s， 3H) ， 3. 98 (s, 6H) , 4. 19 (s, 2H) , 4. 60 (s， 2 H) , 7. 31 (s, 2H) , 7. 45-7. 53 (m, 2H) ， 7. 59 (d d, 1 H， J = 7. 9 Hz, 1. 5Hz) , 7. 76 (d d， 1 H, J = 7. 4H z , 2. OH z) , 8. 08 (d, 1 H, J = 6. 2H z) ， 8. 50 ( s , 1 H) ， 8. 76 (d, 1H, J = 6. 2H z)
m/ z (E I) : 467、 469 [M+]
実施例 14
N— （2， 6—ジク口口ベンジル） 一 N' — [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキ シフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成
Figure imgf000035_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 72m g) と臭化 2, 6—ジクロ口べンジル （144mg ) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を 得た。
収量： 138 m g (19%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 36— 2. 55 (m, 4H) , 2. 58— 2. 84 (m， 4H) , 3. 54 (s, 2Η ) ， 3. 56 (s， 2H) , 3. 90 (s， 3 H) , 3. 97 (s, 6 H) , 7. 12 (t, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 20— 7. 30 (m， 5 H) , 7. 6 4 ( s , 1 H) , 8. 59 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
m z (E I) : 501、 503、 505 [M+]
実施例 15
N— （4一ピリジルメチル） 一N' — [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000035_0002
1一 [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （247mg) と 4—クロロメチルピリジン （92mg) とを 実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 収量： 1 7 Omg (35%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 39— 2. 68 (m, 8H) , 3. 51 (s, 2 H) , 3. 58 (s， 2Η) , 3. 9 0 (s, 3H) , 3. 97 (s, 6H) , 7. 22 (d, 1 H, J = 5. 1 H z ) ， 7. 25 (s， 2H) , 7. 27 (d, 2H, J = 5. 5Hz) , 7. 64 (s, 1 H) , 8. 53 (d, 2H， J = 6. 1 H z) , 8. 60 (d, 1 H， J =4. 9H z)
m/z (E I ) : 434 [M+]
実施例 16
N- (2—ナフチノレメチノレ） 一 N' ― [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000036_0001
1- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （172mg) と 2—ブロモメチルナフタレン （132mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とすることにより標記化合物を得 た。
収量： 34 m g (10%)
'H-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ 2. 43— 2. 68 (m， 8H) , 3. 57 (s， 2 H) , 3. 69 (s, 2Η) ， 3. 9 0 (s， 3Η) , 3. 96 (s, 6Η) , 7. 21 (d, 1 Η， J =4. 9Η ζ
) , 7. 23 (s， 2Η) , 7. 44-7. 49 (m, 3 Η) , 7. 63 (s， 1Η) , 7. 73 (s, 1H) , 7. 79 - 7. 83 (m, 3 H) , 8. 59 ( d, 1 H, J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 483 [M+]
製造例 1 3
2— （3， 4， 5—トリメ トキシフヱニル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000037_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （7. 1 g) と 2—ブロモ安息香 酸ェチル （7. 0 g) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 16 g (43%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 02 (t, 3H， J = 7. 1 Hz) , 3. 83 (s, 3H) , 3. 86 (s， 6 H) , 4. 09 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 52 (s, 2H) ， 7. 36- 7. 29 (m, 3H) ， 7. 74 (d, 1 H, J = 7. 8Hz)
製造例 14
2 - (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコーノレの合成：
Figure imgf000037_0002
2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチル （655mg) を 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 630 m g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 85 ( s , 6 H) ， 3. 90 ( s , 3H) , 4. 61 (s, 2H) , 6. 61 (s, 2H) , 7. 26-7. 39 (m， 3H) , 7. 53 (d， 1 H, J = 6. 8H z)
製造例 15
2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ドの合成：
Figure imgf000037_0003
2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコール （63 Omg ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 61 5 m g (理論量）
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 87 ( s , 6 H) , 3. 90 (s， 3H) ， 4. 53 (s, 2H) ， 6. 66 (s, 2H) ， 7. 29-7. 32 (m, 1H) ， 7. 34— 7. 39 (m, 2 H) , 7. 50— 7. 52 (m， 1H)
実施例 17
N— [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] — N' — [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジ ン · 3塩酸塩の合成：
Figure imgf000038_0001
1— [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4 fル] メ チル] ピぺラジン （103m g) と 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ド （1 14mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩とする ことにより標記化合物を得た。
収量： 52 m g (24%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ : 2. 35— 2. 63 (m， 8H) , 3. 44 (s, 2H) ， 3. 55 (s， 2 H) , 3. 8 6 (s, 6H) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 91 (s , 3H) ， 3. 97 (s 6H) , 6. 68 (s, 2H) , 7. 20 (d, 1 H, J = 5. 1Hz) ， 7. 24 (s, 2H) , 7. 28-7. 36 (m, 3H) , 7. 47 (s， 1 H) , 7. 62 (s， 1 H) ， 8. 59 (d， 1 H， J = 5. 1 H z) m/z (E I) : 599 [M+]
製造例 16
3— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000039_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルポロン酸 （3. 7 g) と 3—ブロモ安息香 酸ェチル （4. 02 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 5. 09 g (92%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ : 1. 42 ( t , 3H, J = 7. 1
Hz) , 3. 90 ( s 3H) , 3. 94 (s, 6 H) , 4. 41 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6 79 (s, 2H) , 7. 50 ( t , 1 H, J = 7. 8 H z) ， 7. 73 (d t 1 H, J = 7. lHz， 1. 5Hz) , 8. 01 (d t 1 H, J = 7. 8H z 1. 4Hz) , 8. 23 ( t , 1H， J = 1. 8Hz) 製造例 1 7
3 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコールの合成
Figure imgf000039_0002
3— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチル （5. 09 g) を 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4. 25 g (97%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. · 87 ( t , 1Η， J = 6. 0 Hz) , 3. 89 (s， 3Η) 3. 92 (s, 6 H) ， 4. 76 (d, 2 H, J =5. 6Hz) ， 6. 77 (s, 2 H) , 7. 34 (d, 1 H, J = 7. 4Hz ) , 7. 42 ( t , 1 H, J = 7. 5Hz) ， 7. 48 (d, 1 H， J = 7. 6 Hz) , 7. 55 (s， 1 H)
製造例 1 8
3— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ベンジルクロリ ドの合成：
Figure imgf000040_0001
3 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ベンジノレアルコール （1. 21 g ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 893 m g (69. 2%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 87 (s， 3 H) , 3. 90 (s， 6H) ， 4. 62 (s, 2H) , 6. 75 (s, 2 H) , 7. 33 (d， 1 H, J = 7. 6Hz) , 7. 39 (t, 1 H, J = 7. 7H z) , 7. 48 ( d, 1H， J = 7. 6 H z) , 7. 54 (s, 1 H)
実施例 1 8
N- [3— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] — N' ― [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4_ィル] メチル] ピぺラジ ン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000040_0002
1— [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （274mg) と 3— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ド （193mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸塩と することにより標記化合物を得た。 収量： 239 m g (44%)
'H-NMR (フマル酸塩として測定， 400MHz DMSO- d6) δ ： 2. 48-2. 52 (m, 8 H) , 3. 59 (s, 4 Η) , 3. 76 ( s， 3Η) , 3. 78 (s, 3Η) , 3. 86 (s， 6H) , 3. 88 ( s， 6Η) , 6. 6 3 ( s , 4H) , 6. 85 (s， 2 H) , 7. 21 - 7. 35 (m, 3H) . 7 33 (s, 2H) , 7. 46-7. 51 (m, 2 H) , 7. 73 ( s , 1 H) , 8. 52 (d, 1H， J =4. 9Hz)
m/z (E I) : 599 [M+]
製造例 19
1 - [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチ ル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000041_0001
4—クロロメチル一 2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （5 88mg) とホモピぺラジン （801mg) とを製造例 4と同様に処理し、 標記 化合物を得た。
収量： 436 m g (61%)
実施例 19
N- [3 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] — [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチノレ] ホモピぺ ラジン ' 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000041_0002
1— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ホモピぺラジン （257mg) と 3— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ベンジルクロリ ド （210mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸 塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 248 m g (41%)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定， 400MHz, DM SO - d6) δ ： 1.
78-1. 84 (m, 2H) , 2. 77 -2. 83 (m, 8H) , 3. 7 6 ( s
3Η) ， 3. 76 ( s , 2Η) , 3. 77 (s, 2Η) , 3. 78 ( s 3H)
3. 86 ( s , 6 H) , 3. 87 ( s , 6Η) ， 6. 63 ( s , 4Η) 6. 8
5 (s, 2Η) ， 7. 23 (d, 1 Η, J =4. 9Hz) , 7. 28- 7 . 36
(m, 2H) , 7. 3 3 (s, 2Η) ， 7. 46 (d t, 1 Η, J = 7 ' 6H z
3. 2Η ζ) ， 7. 5 5 (s, 1Η) ， 7. 75 (s， 1 Η) , 8. 5 2 (d，
1Η, J =4. 9 H z )
m/z (E I ) ： 6 1 3 [Μ+]
製造例 20
4- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） 安息香酸ェチルの合成：
Figure imgf000042_0001
3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ルポロン酸 （2. 01 g) と 4—ブロモ安息 香酸ェチル （2. 29 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 2. 99 g (95%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 42 ( t , 3Η, J = 7. 2 Hz) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 94 (s， 6H) ， 4. 38 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 6. 81 (s, 2H) ， 7. 62 (d, 2H, J = 8. 2H z) , 8. 10 (d, 2H, J = 8. 2H z)
製造例 21 トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコールの合成：
Figure imgf000043_0001
4一 （3, 4 5—トリメ トキシフエ二ル） 安息香酸ェチル （2. 99 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 83 g (71%)
製造例 22
4 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルクロリ ドの合成：
Figure imgf000043_0002
4一 （3 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジルアルコール （ 1. 83 g ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 65 g (84%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 3. 90 (s, 3 H) , 3. 93 (s, 6H) , 4. 65 (s, 2H) , 6. 77 (s, 2 H) , 7. 46 (d, 2 H, J = 8. 0Hz) , 7. 55 (d, 2H, J = 8. OH z)
実施例 20
N- [4一 （3 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ベンジル] 一 N' — [ [2— (3 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジ ン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000043_0003
1一 [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一^ fル] メ チル] ピぺラジン （343mg) と塩ィ匕 4— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ベンジル （293mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とす ることにより標記化合物を得た。
収量： 169mg (41%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 79 ( t , 4Η, J =4. 9Hz) ， 3. 03 ( t , 4H, J = 5. 1Hz) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 78 (s， 3H) , 3. 79 (s, 2 H) , 3. 8 7 (s, 6H) , 3. 89 (s, 6 H) , 4. 09 (s, 2H) ， 6. 14 (s, 4H) , 6. 91 (s, 2H) , 7. 28 (d， 1 H, J =4. 9Hz) , 7. 36 (s, 2H) , 7. 49 (d， 2H, J = 8. 4H z) , 7. 68 (d， 2 H, J =8. 4Hz) , 7. 80 (s, 1 H) , 8. 60 (d， 1 H， J = 5. 1 H z)
m/z (E I) : 599 [M+]
製造例 23
2—フエ二ルイソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000044_0001
フエニルボロン酸 （147mg) と 2_クロ口イソニコチン酸ェチル （200 mg) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 230 m g ( 94 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 43 (t， 3H， J = 7. 1 Hz) ， 4. 44 (q, 2 H, J = 7. 2Hz) , 7. 42-7. 51 (m， 3 H) , 7. 77 (d d， 1H, J = 5. OH z , 1. 5 H z) ， 8. 04-8. 06 (m, 2H) , 8. 29 (d， 1 H, J = 1. 0Hz) , 8. 83 (d， 1 H, J = 0. 8 Hz)
製造例 24 4—ヒ ドロキシメチルー 2—フエ-ルピリジンの合成：
Figure imgf000045_0001
2—フエニルイソニコチン酸ェチル （2 30mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 6 5 m g (8 8 %)
Ή-NMR (40 OMH z， C D C 13) δ ： 4. 7 4 ( s , 2H) , 7. 2 2 (d, 1 H, J = 4. 5 H z) ， 7. 6 6— 7. 7 0 (m, 4 H) , 8. 0 1 ( d, 2H， J = 8. 4H z) , 8. 5 6 (d， 1 H, J = 5. 1 H z) 製造例 2 5
4—ク口ロメチル一 2 _フエニルピリジンの合成：
Figure imgf000045_0002
4—ヒ ドロキシメチルー 2—フエ二ルビリジン （1 6 5mg) を製造例 3と同 様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 6 7 m g (9 2 %)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) 5 : 4. 5 6 ( s， 2H) , 7. 2 2 (d， 1 H, J =4. 9 H z) , 7. 3 9— 7. 4 9 (m， 3 H) , 7. 7 1 ( s , 1 H) ， 7. 9 9 (d, 2H， J = 7. 0H z) , 8. 6 6 (d， 1 H, J
= 4. 9 H z )
実施例 2 1
N- [ (2—フエ二ルビリジン一 4一^ fル） メチル] 一 N' ― [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2フマ ル酸塩の合成：
Figure imgf000046_0001
1一 [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （2 2 6m g) と 4一クロロメチルー 2—フエ二ルビリジン （ 1 0 2mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸塩とすることにより標記 化合物を得た。
収量： 1 3 3 m g (3 6 %)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定， 4 00MH z , DMSO— d6) δ ： 2. 4 9 ( s， 8H) ， 3. 56 ( s , 4H) , 3. 7 3 ( s , 3 H) , 3. 8 3 ( s , 6 H) , 6. 5 9 ( s , 4H) . 7. 1 7 - 7. 20 (m, 2 H) , 7. 2 9 ( s , 2H) , 7. 3 2- 7. 4 2 (m, 3 H) , 7. 6 9 ( s , 1 H) , 7. 7 2 ( s， 1 H) , 7. 96 ( s , 1 H) , 7. 9 8 ( s , 1 H) , 8. 4 8 ( d, 1 H, J = 4. 9 H z) , 8. 5 1 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) m/z (E I ) : 5 1 0 [M+]
製造例 2 6
2— （4一メチルフエ-ル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000046_0002
4—メチルフエ-ルポロン酸 （1 6 l mg) と 2—クロ口イソニコチン酸ェチ ル （2 0 0m g) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2 3 9 m g (9 2%)
Ή-NMR (4 00MH z , C D C 13) δ : 1. 4 0 ( t， 3H, J = 7. 1 H z) ， 2. 3 8 ( s , 3H) , 4. 4 1 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 7. 2 7 (d, 2H, J = 7. 7H z) , 7. 7 2 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 2Hz) , 8. 25 (s, 1H) , 8.
(4—メチルフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000047_0001
2 - (4—メチルフエニル） イソニコチン酸ェチル （239mg) を製造例 2 と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 90 m g (96%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 34 (s, 3 H) ， 4. 62 (s， 2H) ， 7. 06 (d, 1 H, J =4. 9H z) ， 7. 19 (d， 2H, J = 7. 8H z) , 7. 56 (s, 1 H) , 7. 73 (d， 2 H, J = 7. 8H z) , 8. 43 (d, 1 H, J =4. 9H z)
製造例 28
4 _クロロメチル一 2— (4—メチルフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000047_0002
4—ヒ ドロキシメチル一 2— (4—メチルフエニル） ピリジン （190mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 78 m g (86%)
実施例 22
N- [ [2 - (4—メチルフヱニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 N' ― [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピ ペラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000048_0001
1一 [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン （289mg) と 4一クロロメチルー 2— （4一メチルフエ ニル） ピリジン （183mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩と することにより標記化合物を得た。
収量： 323 m g (51%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 400MHz, DMSO- d6) δ ： 2. 37 (s, 3H) , 2. 85 (b r, 8 Η) , 3. 78 (s， 3 Η) , 3. 89 (s, 6Η) , 3. 90 (s, 2Η) , 4. 08 ( s , 2Η) ， 6. 16 ( s , 4Η) , 7. 28-7. 31 (m, 4 Η) , 7. 36 (s, 2 Η) , 7. 83— 7. 84 (m, 2Η) , 7. 94 (d, 2 Η, J = 8. 4Hz) ， 8. 61 (d， 2Η, J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 524 [M+]
製造例 29
2— （2—メ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000048_0002
2—メ トキシフエニルホロン酸 （1. 00 g) と 2—クロ口イソニコチン酸ェ チル （1. 20 g) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 480 m g (28%)
製造例 30
4ーヒドロキシメチル一 2— （2—メ トキシフヱ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000049_0001
2— (2—メ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （480mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 206 m g (51%)
製造例 31
4 _クロロメチルー 2 _ (2—メ トキシフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000049_0002
4ーヒ ドロキシメチル一 2— (2—メ トキシフエニル） ピリジン （206mg ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 143 m g (64%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 3. 86 (s， 3 H) ， 4. 58 (s, 2H) ， 7. 00 (d, 1H， J = 7. OH z) ， 7. 06— 7. 10 ( m, 1 H) , 7. 23 (d, 1H, J = 3. 3Hz) , 7. 36— 7· 38 (m， 1 H) , 7. 77 (d d， 1 H, J = 7. 6Hz, 2. OH z ) ， 7. 83 ( s , 1 H) , 8. 68 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
実施例 23
N- [ [2 - (2—メ トキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メチル] — N' ― [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000049_0003
1 - [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （66mg) と 4—クロロメチルー 2— (2—メ トキシフエ二 ル） ピリジン （45mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とする ことにより標記化合物を得た。
収量： 54 m g ( 36 %) .
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 40 OMH z , CDC 13) δ ： 2. 90— 3. 25 (m, 8H) , 3. 58 (s， 4 H) , 3. 84 (s, 3 Η) , 3. 9 0 (s, 3 Η) , 3. 97 (s, 6Η) , 7. 00 (d， 1 Η, J = 8. 2Ηζ ) , 7. 07 (m， 1Η) , 7. 19— 7. 24 (m， 4 Η) , 7. 33-7. 40 (m, 1Η) , 7. 64 ( s , 1 Η) , 7. 72— 7. 74 (m, 2 Η) ， 8. 60 (d， 1Η， J = 5. 1 Η ζ) ， 8. 62 (d, 1 Η, J =4. 5Ηζ )
m/z (E I) : 540 [Μ+]
製造例 32
2— (3—メ トキシフエ二ル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000050_0001
3—メ トキシフエニルボロン酸 （1. 00 g) と 2—クロ口イソニコチン酸ェ チル （1. 20 g) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 79 Om g (47%)
'H-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 43 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) ， 3. 88 (s, 3H) , 4. 44 (q, 2H， J = 7. 1Hz) ， 6. 99 (d, 1H, J = 8. 2Hz) , 7. 39 ( t , 1 H, J = 7. 9Hz) ， 7. 59- 7. 64 (m, 2H) , 7. 78 (d, 1H, J = 5. 1Hz) , 8. 28 (s, 1 H) ， 8. 8 1 (d, 1 H, J =4. 9Hz)
製造例 33
4—ヒ ドロキシメチル一2_ (3—メ トキシフエ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000051_0001
2— （3—メ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （705mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 324 m g (55%)
製造例 34
4—クロロメチルー 2— （3—メ トキシフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000051_0002
4—ヒ ドロキシメチルー 2— （3—メ トキシフエニル） ピリジン （324mg ) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 247 m g (70%)
^-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 1 7 ( s , 3H) ， 4 56
(s， 2H) , 6. 97 (d: , 1 H, J = 7 . 2H z) , 7 . 22 (d, 1 H,
J = 5. 1Hz) , 7. 37 ( t , 1 H, J =7. 9H z ) ， 7. 53- 7 . 5
9 (m, 2H) , 7. 70 ( s， 1H) , 8 . 66 (d, 1 H, J =5. 1 H z 実施例 24
N- [ [2— (3—メ トキシフエ-ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] 一 N' —
[ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000051_0003
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （216m g) と 4 _クロロメチルー 2— (3—メ トキシフエ ニル） ピリジン （1 4 7mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩と することにより標記化合物を得た。
収量： 1 5 7 m g (3 2%)
JH-NMR (遊離塩基として測定， 400MH z , C D C 13) δ ： 2. 46— 2. 6 4 (m, 8H) , 3. 5 7 ( s , 2H) , 3. 5 8 ( s , 2H) , 3. 8
8 ( s , 3H) , 3. 9 0 ( s , 3H) ， 3. 9 6 ( s , 6 H) , 6. 9 6 (d， 1 H， J = 7. 4H z) , 7. 2 2 - 7. 2 5 (m, 4H) ， 7. 3 5 - 7. 3
9 (m, 1 H) , 7. 54 - 7. 60 (m, 2 H) ， 7. 6 5 ( s , 1 H) , 7. 7 0 ( s , 1 H) , 8. 5 9— 8. 6 1 (m, 2 H)
m/z (E I ) : 54 0 [M+]
製造例 3 5
2 - (4—メ トキシフヱニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000052_0001
4ーメ トキシフエ二ルボロン酸 （1 7 9mg) と 2—クロ口イソニコチン酸ェ チル （ 200 m g ) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2 2 5 m g (8 1 %)
'Η— NMR (4 0 OMH z , C D C 13) δ : 1. 4 2 ( t， 3H, J = 7. 1 H z) , 3. 8 5 ( s , 3H) , 4. 4 3 (q, 2 H， J = 7. 1 H z) , 7. 00 (d， 2H， J = 8. 6 H z ) , 7. 70 (d d, 1 H， J = 5. OH z) 8. 0 1 (d, 2H, J = 8. 6H z) , 8. 2 2 ( s , 1 H) , 8. 7 7 (d 1 H, J = 5. 1 H z )
製造例 36
4ーヒ ドロキシメチルー 2— （4ーメ トキシフエ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000052_0002
2— （4ーメ トキシフエ二ル） ィソニコチン酸 （227mg) を製造例 2と同 様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 84 m g (97%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC ) δ ： 3. 80 (s, 3 H) ， 4. 65 (s, 2H) , 6. 91 (d, 2H, J = 8. 8H z) ， 7. 06 (d, 1 H， J =4. 1 H z) , 7. 55 (s， 1 H) ， 7. 81 (d， 2 H, J = 8. 8H z ) ， 8. 45 (d， 1H, J = 5. 1 H z )
製造例 37
4—クロロメチル _ 2— (4—メ トキシフエ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000053_0001
4—ヒ ドロキシメチル一 2_ (4—メ トキシフエニル） ピリジン （184mg ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 76 m g (88%)
実施例 25
N— [ [2— (4—メ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — N' - [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000053_0002
1一 [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （216mg) と 4一クロロメチル一 2— (4—メ トキシフエ ニル） ピリジン （147mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸塩とす ることにより標記化合物を得た。 収量： 1 5 7 m g (3 2%)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定， 4 0 0MH z , DMS O— d6) δ 2. 4 9 ( s , 8Η) , 3. 5 5 ( s , 2 H) , 3. 5 7 ( s， 2Η) ， 3. 7 3 ( s , 3 Η) , 3. 7 8 ( s , 3H) , 3. 8 3 ( s， 6 H) ， 6. 6 0 ( s， 4 H) ， 6. 9 7 (d， 2H， J = 8. 8 H z) , 7. 1 4 (d, 1 H, J =4. 9H z ) , 7. 1 9 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 30 ( s， 2H) . 7. 6 6 ( s , 1 H) , 7. 7 2 ( s， 1 H) . 7. 9 3 (d, 2H, J = 8. 8 H z) , 8. 4 7 (d， 1 H， J =4. 9 H z) , 8. 5 0 (d, 1 H, J =4. 9H z )
m/ z (E I ) : 54 0 [M+]
製造例 3 8
2 - (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000054_0001
3， 4—ジメ トキシフエ二ルボロン酸 （2 1 5mg) と 2—クロ口イソニコチ ン酸ェチル （2 00mg) とを製造例 1と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 2 7 7 m g (9 0%)
:H-NMR (400MH z , CDC 13) δ : 1. 3 5 ( t , 3H, J = 7. 1 H z) , 3. 8 6 ( s， 3H) , 3. 9 2 ( s , 3 H) , 4. 36 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 6. 8 9 (d, 1 H， J = 8. 6H z) , 7. 5 2 (d d， 1 H, J = 8. 4H z , 2. 1 H z) , 7. 64 (d d, 1 H, J =4. 4H z , 1. 4H z ) , 7. 64 ( s , 1 H) ， 8. 1 6 ( s， 1 H) , 8. 70 (d， 1 H, J = 4. 9H z )
製造例 3 9
2— （3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一4—ヒ ドロキシメチルピリジンの合成：
Figure imgf000055_0001
2— （3, 4—ジメ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （227mg) を 製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 209 m g (88%)
Ή-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 3. 82 ( s , 3H) , 3. 88 (s, 3H) ， 4. 62 (s, 2H) , 6. 82 (d, 1H， J = 8. 4Hz) . 7. 03 (d, 1H, J =4. 7H z) , 7. 34 (d d, 1 H, J = 8. 3H z， 1. 9Hz) ， 7. 50 (d, 1 H, J = 1. 8 H z) , 7. 54 (s, 1 H) ， 8. 42 (d, 1 H, J =4. 9H z)
製造例 40
4—クロロメチル一 2— (3， 4—ジメ トキシフエ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000055_0002
2— (3， 4ージメ トキシフエニル） _4—ヒ ドロキシメチルピリジン （20 9mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 78 m g (80%)
実施例 26
N— [ [2— (3, 4—ジメ トキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メチル] 一 Ν' — [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン . 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000055_0003
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （2 2 6 mg) と 4—クロロメチルー 2— (3, 4—ジメ トキ シフエニル） ピリジン （1 3 2mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸 塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 1 8 9 m g (4 7%)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定， 4 00MH z , DMSO - d6) δ : 2. 4 9 ( s , 8H) , 3. 5 5 ( s , 2H) , 3. 5 6 ( s， 2 H) , 3. 7 3 ( s， 3H) , 3. 7 8 ( s， 3H) ， 3. 8 1 ( s， 3 H) , 3. 8 3 ( s , 6 H) ， 6. 5 9 ( s , 4H) , 6. 9 8 (d, 1 H, J = 8. 3H z) ， 7. 1 4 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 1 8 ( d , 1 H， J =4. 9H z) ， 7. 2 9 ( s , 2H) , 7. 5 3 (d d, 1 H, J = 8. 3H z， 2. 2H z) ， 7. 6 2 (d， 1 H， J = 2. 2H z) , 7. 6 6 ( s， 1 H) , 7. 70 ( s， 1 H) , 8. 46 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 8. 4 9 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/z (E I ) : 5 7 0 [M+]
製造例 4 1
2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000056_0001
3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ルボロン酸 （6 94mg) と 2—クロ口ニコ チン酸ェチル （6 0 8mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 7 9 9 m g ( 7 7%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 1 0 ( t , 3H， J = 7. 2 H z) ， 3. 8 9 ( s , 9 H) , 4. 1 9 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 6. 7 9 ( s， 2H) , 7. 34 (d d, 1 H， J = 7. 8H z , 4. 8H z) , 8. 0 6 (d d, 1 H, J = 7. 8H z， 1. 7H z) , 8. 7 5 (d d, 1 H, J =4. 8H z , 1. 7H z)
製造例 4 2
3—ヒ ドロキシメチル一 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000057_0001
2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ニコチン酸ェチル （468 m g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2 93 m g (72%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) 6 ： 3. 90 ( s， 9 H) , 4. 72 ( s, 2H) , 6. 83 (s， 2H) , 7. 32 (d d， 1H， J = 7. 9Hz, 4. 8H z) , 7. 92 (d d， 1 H, 1 = 7. 9H z, 1. 7H z) , 8. 6 2 (d d, 1 H, J = 4. 8H z , 1. 7H z )
製造例 4 3
3—クロロメチル一 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000057_0002
3—ヒ ドロキシメチル一 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (2 9 3mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3 1 1 m g (理論量）
実施例 2 7
N- [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一3—ィル] メチ ル] — N' ― [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィ ル] メチル] ピぺラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000058_0001
1— [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と 3—クロロメチル一 2— (3, 4, 5—トリ メ トキシフヱニル） ピリジン （88mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 塩酸 塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 22 m g (10%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 54 ( b r , 8H) , 3. 58 (s， 4H) , 3. 90 (s, 3 H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 96 (s, 6H) , 3. 97 (s， 6 H) ， 7. 21 (b r , 1 H ) , 7. 23 (s, 4H) , 7. 61-7. 68 (m, 2 H) , 7. 72 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) , 8. 56 -8. 62 (m, 2 H)
m/z (E I) : 600 [M+]
製造例 44
6 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000058_0002
3， 4， 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （1. 16 g) と 6—クロ口ニコ チン酸ェチル （1. 02 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 1. 42 g (82%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ ： 1. 43 ( t , 3H， J = 7. 2 Hz) , 3. 92 (s， 3H) ， 3. 98 (s, 6 H) ， 4. 44 (q, 2H, J = 7. 2H z) ， 7. 32 (s, 2 H) ， 7. 76 (d, 1 H, J = 8. 3H z) , 8. 33 (d d, 1H， J = 8. 2H z , 2. 2Hz) ， 9. 26 (d,
1 H, J = 2. 2H z)
製造例 45
5—ヒ ドロキシメチルー 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000059_0001
6— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチル （658mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 482mg (85%)
Ή-NMR (40 OMH ζ , C D C 13) δ ： 3. 91 (s， 3H) , 3. 97 (s， 6H) , 4. 76 (s， H) , 7. 23 (s, 2H) , 7. 68 (d， 1 H, J = 7. 4Hz) ， 7. 78 (d d, 1H, J = 7. 4Hz， 2. 3H z
=2. 3Hz)
4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンの合成
Figure imgf000059_0002
5—ヒ ドロキシメチルー 2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン (685mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 71 7 m g (理論量） 実施例 28
N— [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 5—ィル] メチ ル] — [ [2— (3， 4, 5 トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル ] メチル] ピペラジン . 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000060_0001
1— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と 5—クロロメチルー 2— （3， 4, 5—トリ メ トキシフエ二ル） ピリジン （88mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 塩酸 塩とすることにより標記化合物を得た。
収量： 24 m g (1 1%)
^-NMR (遊離塩基として測定， 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 50 ( b r, 8H) ， 3. 49 (s， 2H) , 3. 56 (s， 2 H) , 3. 89 (s, 6H) , 3. 90 ( s , 3H) , 3. 93 (s, 3 H) , 3. 97 (s， 6 H) , 6. 94 (s， 2H) ， 7. 20 (d, 1 H, J =4. 3Hz) ， 7. 23 (s, 2H) , 7. 25 (b r , 1 H) ， 7. 62 (s, 1 H) , 7. 80 (d, 1 H， J = 6. 4Hz) , 8. 57-8. 62 (ra, 2 H)
m/ z (E I) : 600 [M+]
製造例 47
5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000060_0002
3, 4, 5—トリメ トキシフエニルボロン酸 （6. 36 g) と 5—クロ口ニコ チン酸ェチル （6. 90 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 7. 1 9 g (76%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 44 ( t , 3 H, J = 7. 1 Hz) , 3. 91 (s, 3H) ， 3. 95 (s, 6 H) . 4. 46 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 79 ( s , 2H) , 8. 44 (t, 1H, J = 2. 1 H z) , 8. 96 (d, 1 H, J = 2. 1 Hz) , 9. 18 (d, 1 H, J = 1. 8 H z )
製造例 48
3—ヒ ドロキシメチル一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジンの 合成：
Figure imgf000061_0001
5— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ニコチン酸ェチル （7. 1 9 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 83 g (61. 3%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ : 3. 88 ( s , 3 H) , 3. 89 (s， 6H) , 4. 39 (b r， 1H) , 4. 80 (s, 2 H) , 6. 72 (s, 2H) , 7. 89 ( t , 1H, J = l. 2Hz) , 8. 47 (d， 1 H, J = 2. 1Hz) , 8. 63 (d, 1H， J = 2. 2H z)
製造例 49
3—クロロメチル一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンの合成
Figure imgf000061_0002
3—ヒ ドロキシメチルー 5— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン (2. 8 5 g) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 9 7 g (6 5%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ : 3. 9 0 ( s , 3 H) ， 3. 94 ( s， 6H) ， 4. 6 7 ( s , 2H) ， 6. 7 5 ( s , 2 H) , 7. 8 7 ( t , 1 H, J = 2. 1 H z) , 8. 5 9 (d, 1 H， J = 2. OH z ) , 8. 7 6 ( d, 1 H, J = 2. 1 H z)
実施例 2 9
N- [ [5 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 3—ィル] メチ ル] - [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィ ル] メチル] ピぺラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000062_0001
1— [(2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル）メチ ル] ピぺラジン （1 03mg) と 3—クロロメチル一 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （88mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩 とすることにより標記化合物を得た。
収量： 2 0 m g ( 9 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 2. 6 4 ( b r， 8H) , 3. 6 2 ( s , 2H) , 3. 6 8 ( s , 2 H) , 3. 9 0 ( s， 6 H) , 3. 9 5 ( s， 6H) , 3. 9 7 ( s， 6 H) , 6. 8 0 ( s , 2H) ， 7. 2 2 (d d, 1 H, J = 4. 9H z , 1. 2H z) , 2. 2 6 ( s , 2 H) , 7. 6 9 ( s， 1 H) ， 7. 9 3 ( s， 1 H) ， 8. 5 1 (d， 1 H, J = l . 8H z) , 8. 6 0 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 8. 7 3 (d, 1 H, J = 2. 2 H z) m/ z (E I) : 600 [M+]
製造例 50
2— （4ーフノレオロフェニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000063_0001
4—フルオロフェニノレボロン酸 （166mg) と 2—クロ口イソニコチン酸ェ チル （200mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 226 m g (85%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 1. 43 ( t , 3H, J = 7. 1 Hz) , 4. 44 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 7. 1 7 (t, 2 H, J =8. 6Hz) , 7. 77 (d, 1 H, J = 3. 9Hz) ， 8. 02— 8· 06 (m, 2H) , 8. 23 (s, 1 H) ， 8. 80 (d, 1 H， J =4. 9Hz) 製造例 51
2 - (4—フノレオ口フエ-ル） 一4—ヒ ドロキシメチルピリジンの合成：
Figure imgf000063_0002
2— （4一フルオロフェニル） イソニコチン酸ェチル （226mg) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 181 m g (97%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) 5 : 4. 60 (s, 2 H) , 6. 99 -7. 06 (m, 3H) , 7. 50 (s, 1 H) , 7. 76 (d d, 2H, J = 8. 9Hz, 5. 3H z) ， 8. 40 (d, 1 H， J = 5. 1Hz)
製造例 52
4一クロロメチノレー 2 _ (4—フルオロフェニノレ） ピリジンの合成：
Figure imgf000063_0003
2 - (4—フルオロフェニル） 一4—ヒ ドロキシメチルピリジン （181mg ) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 184mg (93%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ：， 4. 58 (s, 2 H) ， 7. 1 2-7. 18 (m, 2H) , 7. 23 (d d, 1 H, J =4. 9Hz, 1. 6H z) , 7. 68 (s, 1 H) , 7. 95-8. 00 (m, 2 H) , 8. 65 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
実施例 30
N- [ [2 - (4一フルオロフヱニル） ピリジン _4一ィル] メチル] — N' ― [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラジン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000064_0001
1- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （285mg) と 4一クロロメチノレー 2_ (4—フルオロフェ ニル） ピリジン （183mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩と することにより標記化合物を得た。
収量： 466 m g (74%)
'H-NMR (マレイン酸塩として測定， 400MHz, DMSO— d6) δ ： 2. 86 (b r, 8H) , 3. 78 (s， 3 H) , 3. 89 (s, 6 H) , 3. 89 (s, 2H) , 3. 91 (s， 2H) , 6. 16 ( s , 4 H) , 7. 24-7. 29 (m, 2H) , 7. 31— 7. 33 (m, 2H) , 7. 36 (s, 2 H) , 7. 85 (s, 2H) , 8. 07-8. 1 1 (m, 2 H) , 8. 62 (d， 1 H, J =4. 9H z) , 8. 63 (d， 1 H， J =4. 9Hz) m/z (E I) : 528 [M+]
製造例 53
2— (4—クロ口フエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000065_0001
4—クロ口フエ二ノレボロン酸 (185mg) と 2—クロ口フエ二ノレイソニコチ ン酸ェチル （200mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 227 m g (81%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 43 ( t , 3H， J = 7. 1 Hz) , 4. 44 (q, 2H, J = 7. 1 H z) , 7. 44 (d d， 2H, J = 7. 2Hz， 1. 7H z) , 7. 77 ( d d, 1 H， 】 = 5. 1Hz, 1. 4H z) , 7. 98 (d d， 2H， J =6. 7Hz, 1. 7Hz) , 8. 23 (s， 1 H) , 8. 79 (d, 1 H， J =4. 9H z)
製造例 54
2— （4—クロ口フエニル） 一4—ヒ ドロキシメチルピリジンの合成：
Figure imgf000065_0002
2- (4—クロ口フエニル） イソニコチン酸ェチル （255mg) を製造例 2 と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 188 m g (88%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 4. 67 (s， 2 H) , 7. 13 (d, 1 H, J =4. 9Hz) , 7. 36 (d, 2H, J = 8. 4Hz) ， 7. 58 (s, 1H) , 7. 78 (d， 2H, J = 8. 6Hz) , 8. 48 (d, 1 H, J =4. 9H z )
製造例 55
4—クロロメチルー 2— （4一クロ口フエ-ル） ピリジンの合成：
Figure imgf000066_0001
2— （4一クロ口フエニル） 一 4—ヒ ドロキシメチノレビリジン （188mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 76 m g (87%)
Ή-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ ： 4. 59 (s, 2 H) , 7. 25 (d, 1 H, J = 4. 9Hz) , 7. 44 (d, 2H, J = 8. 6Hz) ， 7. 70 (s, 1 H) ， 7. 94 (d， 2H, J = 8. 6 H z) ， 8. 67 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
実施例 31
N- [ [2— （4—クロロフヱニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 N' - [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピ ペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000066_0002
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （250mg) と 4—クロロメチル一 2— (4—クロ口フエ二 ル） ピリジン （175mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩とす ることにより標記化合物を得た。
収量： 399 m g (70%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 400MHz, DMSO— d6) 6 ： 2. 88 (b r, 8H) ， 3. 78 (s, 3H) ， 3. 89 (s, 6 H) , 3. 91 (s， 2Η) ， 3. 94 (s, 2Η) , 6. 16 (s, 4Η) ， 7. 32 (d， 1Η, J =4. 9Hz) , 7. 35 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 37 ( s， 2H) ， 7. 51 (d, 2H， J = 8. 6Hz) , 7. 86 (s， 1 H) 7. 88 (s， 1 H) ， 8. 06 (d, 2H, J = 8. 6H z) ， 8. 62 1 H, J = 5. 1Hz) , 8. 64 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
m/ z (E I) : 545， 547 [M+]
製造例 56
2— （4 _トリフルォロメチルフエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000067_0001
4—トリフルォロメチルフエニルボロン酸 （255mg) と 2—クロ口イソ二 コチン酸ェチル （200mg) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。 収量： 21 5 m g (68%)
'H-NMR (400MHz, CDC 13) 5 ： 1. 28 (b r, 3 H) , 4. 4 3 (b r, 2H) , 7. 63 (d d, 2 H, J = 8. 5Hz, 3. OH z) , 7. 71-7. 73 (m, 1 H) ， 8. 06 (b r， 2 H) ， 8. 21 (d d, 1 H， J = 2. 6 H z , 1. 6Hz) , 8. 74 (d t , 1 H， J = 5. OH z , 0. 9H z)
製造例 57
4ーヒ ドロキシメチルー 2— （4 _トリフルォロメチルフエニル） ピリジンの合 成：
Figure imgf000067_0002
2— （4—トリフルォロメチルフエニル） イソニコチン酸ェチル （215mg ) を製造例 2と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 70 m g ( 92 %)
Ή-NMR (40 OMH z， C D C 13) δ ： 4. 74 (s, 2H) ， 7. 22 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 7. 69 (d, 2 H， J = 7. 6H z) , 7. 70 (s， 1 H) , 8. 01 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 8. 56 (d, 1 H， J = 5. 1 H z )
製造例 58
4一クロロメチル一 2— (4—トリフルォロメチルフエニル） ピリジンの合成：
Figure imgf000068_0001
4ーヒ ドロキシメチルー 2 _ (4—トリフルォロメチルフエ-ル） ピリジン （ 1 7 Omg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 175 m g (96%)
実施例 32
N- [ [2— (4—トリフルォロメチルフエニル） ピリジン _ 4一ィル] メチル ] — N' — [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一^ fル ] メチル] ピペラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000068_0002
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （203mg) と 4—クロロメチルー 2— （4—トリフノレオ口 メチルフヱニル） ピリジン （159mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレ ィン酸塩とすることにより標記化合物を得た。 '
収量 ·· 359 m g (75%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 400MHz, DMSO—d6) δ ： 2. 82— 2. 88 (m， 8 H) , 3. 78 (s， 4H) ， 3. 89 (s, 6 H) , 3. 92 (s， 3H) ， 6. 16 (s, 4H) ， 7. 31 (d， 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 36 (s, 2H) , 7. 40 (d， 1H, J = 5. lHz) ， 7. 82 (d， 2H， J = 8. 2 H z) , 7. 84 (s, 1 H) , 7. 95 (s， H) , 8. 26 (d, 2H, J = 8. 2H z) , 8. 62 (d, 1H, J = 5. 1Hz) ， 8. 69 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
m/z (E I) : 578 [M+]
製造例 59
2 - (4—ビフエニル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000069_0001
4—ビフエニルボロン酸 （3. 50 g) と 2—クロ口イソニコチン酸ェチル （ 3. 1 5 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 4. 30 g (84%)
製造例 60
2— （4—ビフエ-ル） 一 4—ヒ ドロキシメチルピリジンの合成：
Figure imgf000069_0002
2- (4—ビフエニル） イソニコチン酸ェチル （4. 30 g) を製造例 2と同 様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 70 g (72%)
製造例 61
2- (4—ビフエニル） _4—クロロメチルピリジンの合成：
Figure imgf000069_0003
2- (4—ビフエ二ル） 一4ーヒ ドロキシメチルピリジン （2. 70 g) を製 造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 00 g (7 6%)
実施例 3 3
N— [ [2 - (4—ビフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 N' ― [ [2 ― (3, 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラ ジンの合成：
Figure imgf000070_0001
1 - [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （6 9mg) と 2— (4—ビフエニル） 一4—クロロメチルピ リジン （5 6mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 遊離塩基の形で標記化合物 を得た。
収量： 7 5 m g (4 2%)
一 NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 2. 3 2— 2. 8 7 (m, 8H) ， 3. 5 0— 3. 7 5 (m, 4 H) , 3. 90 ( s， 3H) ， 3. 9 6 ( s , 6 H ) ， 7. 1 8- 7. 3 0 (m, 5 H) ， 7. 3 1— 7. 4 7 (m, 3 H) , 7. 6 3 - 7. 8 1 (m, 5 H) , 8. 0 7 (d， 2H, J = 8. 4H z) , 8. 1 0 (m， 2H)
m/ z (E I ) : 5 8 6 [M+]
製造例 6 2
2— （2—ナフチル） イソニコチン酸ェチルの合成：
Figure imgf000070_0002
2 _ナフチルボロン酸 （3. 5 0 g) と 2—クロ口イソニコチン酸ェチル （3. 77 g) を製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 5. 00 g (88%)
製造例 63
4—ヒ ドロキシメチルー 2— (2—ナフチル） ピリジンの合成：
Figure imgf000071_0001
2— （2—ナフチル） イソニコチン酸ェチル （5. 00 g) を製造例 2と同様 に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 30 g (79%)
製造例 64
4 _クロロメチル一 2— (2—ナフチル） ピリジンの合成：
Figure imgf000071_0002
4—ヒ ドロキシメチル一 2— (2—ナフチル） ピリジン （3. 30 g) を製造 例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 3. 30 g (92%)
実施例 34
N- [ [2— (2—ナフチル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —N' - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピぺラジ ン · 4.塩酸塩の合成：
Figure imgf000071_0003
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メ チル] ピぺラジン （69mg) と 4一クロロメチル一 2— (2—ナフチル） ピリ ジン （56mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 塩酸塩の形で標記化合物を得 た。
収量： 20 m g (14%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 57 ( b r , 8Η) , 3. 59 (s, 2 Η) , 3. 62 (s， 2 Η) , 3. 90 ( s , 3Η) , 3. 97 (s, 6Η) ， 7. 22-7. 24 (m, 4Η) ， 7. 45— 7. 52 (m， 2Η) ， 7. 64 ( s , 1 Η) , 7. 86— 7. 95 (m, 4Η ) ， 8. 14 (d， 1Η， J =6. 8Hz) ， 8. 49 (s, 1 Η) , 8. 60
(d, 1 Η, J =4. 9Ηζ) , 8. 67 (d， 1 Η, J = 5. 1 Η ζ) m/ ζ (Ε I ) : 560 [Μ+]
製造例 65
4—ヒ ドロキシ一 6—メチルピリ ミジンの合成： N^N
4—ヒ ドロキシ一 2—メルカプト一 6—メチルピリ ミジン （3. 0 g) をエタ ノール （50mL) とアンモユア水 （10mL) の混合溶媒に溶解した。 ラネー ニッケル （R=100、 ウエットタイプ、 6. 0 g) を加え、 90°Cで 2時間撹 拌した。 セライ トを用いてろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥後、 減圧濃縮し、 得られた粗結晶をクロロホルム一エーテルで再結晶し目的化合物を 得た。
収量： 1 · 20 g (52%)
— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 2. 30 ( s , 3 Η) ， 6. 29
( s , 1 Η) ， 8. 07 ( s , 1 Η)
製造例 66
4—クロロー 6—メチルピリ ミジンの合成： a e
4—ヒ ドロキシ一 6—メチルピリミジン （782mg) を塩化ホスホリル （6. 6mL) に溶解し、 還流温度にて 1時間撹拌した。 氷水に反応液を滴下し、 2M 一水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、 クロロホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮して標記化合物を得た。 収量： 913 m g (理論量）
製造例 67
4—メチノレ一 6— (3， 4， 5— ト リメ トキシフエニル） ピリ ミジンの合成：
Figure imgf000073_0001
4—クロ口一 6—メチルピリミジン （913mg) と 3, 4， 5—トリメ トキ シフヱニルボロン酸 （2. 73 g) とを製造例 1と同様に反応させ、 標記化合物 を得た。
収量： 920 m g (50%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 2. 51 (s, 3 H) , 3. 84 (s， 3H) , 3. 88 (s, 6H) ， 7. 25 (s, 2 H) , 7. 44 (d, 1 H, J = 0. 6 H z ) , 8. 02 (d, 1 H， J = 1. 2H z)
製造例 68
6- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ミジン一 4—カルボアルデヒ ド の合成：
Figure imgf000073_0002
4一メチル一6— (3、 4、 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリ ミジン （920 mg) をジォキサン （l O OmL) に溶解し、 二酸化セレン （784mg) を加 え 105°Cで終夜撹拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食 塩水で洗浄し無水硫酸ナトリゥムで脱水した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 標記化合物を 得た。
収量： 492 m g (51%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 95 (s， 3 H) , 3. 99 (s， 6H) , 7. 44 (s, 2H) , 8. 17 (s， 1 H) , 9. 43 (s， 1H) , 10. 1 1 (s, 1 H)
製造例 69
4—ヒ ドロキシメチル一 6— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ミジン の合成： ·
Figure imgf000074_0001
6— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ミジン一 4一カルボアルデヒ ド （364mg) をメタノール （50mL) に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム (25mg) を氷冷下で加え室温で 2時間撹拌した。 滅圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルク口マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル= 50 : 1) で精製し、 標 記化合物を得た。
収量： 339 m g ( 92 %) -
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 93 (s， 3H) , 3. 98 (s, 6Η) , 4. 84 (s, 2H) ， 7. 37 (s, 2 H) , 7. 68 (s， 1 H) , 9. 18 ( s , 1 H)
製造例 Ί 0
4—クロロメチルー 6— （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジンの合
Figure imgf000075_0001
4—ヒ ドロキシメチル一 6— (3、 4、 5—トリメ トキシフエニル） ピリミジ ン （339mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 174 m g (60%)
— NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 86 (s, 3 H) , 3. 91 (s, 6H) ， 4. 61 (s, 2H) , 7. 30 (s, 2H) ， 7. 78 (s, . 1 H) , 9. 10 (s , 1 H)
実施例 35
N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチ ル] — N' — [ [6— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ミジン一 4— ィル] メチル] ピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000075_0002
1- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 13mg) と 4—クロロメチル一 6— (3, 4， 5—トリ メ トキシフヱニル） ピリミジン （126mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 20 m g (14%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 50- 2. 75 (m, 8H) , 3. 61 (s， 2H) , 3. 72 (s, 2H) , 3. 9 1 (s, 3H) , 3. 93 (s, 3H) , 3. 97 (s， 6 H) , 3. 98 (s, 6H) , 7. 22- 7. 24 (m, 3H) ， 7. 36 (s， 2H) , 7. 65 ( s, 1 H) ， 7. 78 (s， 1 H) , 8. 60 (d, 1 H， J = 5. 1Hz) ,
9. 1 7 ( s， 1 H)
m/z (E I) : 601 [M+]
製造例 71
5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カルボ二トリルの合成：
Figure imgf000076_0001
無水 THF (5mL) にアルゴン気流下— 75°Cで、 2. 0M—リチウムジイソ プロピルアミ ド （2. 55mL) を加え、 次いで 3—
Figure imgf000076_0002
ドジメチルァセタール （672mg) の無水 THF溶液 （5mL) を滴下し、 一7 5。 で 1時間撹拌した。 次いで 3, 4, 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド （ 1. 0 g) の無水 THF溶液 （5mL) を滴下した。 室温に戻し、 1時間撹拌した 後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 得られた残渣をメタ ノール （6mL) に溶解し、 ゆっくりと硫酸 （lmL) を加え 100°Cにて 1時 間撹拌した。 0°Cにて 4M—水酸化力リゥム水溶液で弱アルカリ性とし、 クロ口 ホルムで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル： へキサン = 1 ： 3→1 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 847 m g (68%)
製造例 72
5, 6 , 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カルボン酸の合成：
Figure imgf000076_0003
前述の 5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カルボ二トリノレ （5. 8 g ) をエタノール （4 OmL) に溶かし、 水酸化カリウム （1 1. 2 g) の水溶液 (1 OmL) を加え、 還流下 1時間撹拌した。 放冷後溶媒を留去し、 残渣を水に 溶かし、 エーテルで洗浄後、 水層を希塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 標記 化合物を得た。
収量： 5. 2 g (8 5%)
Ή-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ p p m： 4. 00 (s , 3H) ， 4. 02 ( s， 3H) ， 4. 06 (s, 3H) ， 7. 08 (s， 1 H) , 8. 00 ( d d， 1 H, J = 8. 8Hz, 1. 7H z) , 8. 1 2 (d, 1 H, J = 8. 8 H) , 8. 5 5 (d, 1 H, J = 1. 5 H z )
製造例 73
2—ヒ ドロキシメチル _ 5， 6， 7—トリメ トキシナフタレンの合成：
Figure imgf000077_0001
アルゴン気流下、 氷冷下、 無水テ THF (4 OmL) に水素化リチウムアルミ ニゥム （5 79mg) を加え、 次いで 5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2 —カルボン酸 （4. 0 g) の無水 THF溶液 （4 OmL) を滴下し、 室温で 4時 間撹拌した。 反応液にエーテル （1 5 OmL) を加え、 硫酸ナトリウム十水和物 を加え、 1 5分間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製して、 標記化合物を得た。
収量： 3. 8 g (理論量）
Ή-NMR (400MH z, C D C 13) δ p p m： 3. 9 7 (s, 6H) , 4. 04 ( s, 3H) , 4. 82 (d, 2H, J = 5. 6Hz) , 6. 93 ( s, 1 H) , 7. 35 (d d, 1 H, J = 8. 6Hz, 1. 7H z) ， 7. 66 ( s, 1 H) ， 8. 03 (d, 1 H, J = 8. 6H z) 製造例 74
5, 6， 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カルボアルデヒ ドの合成：
Figure imgf000078_0001
2—ヒ ドロキシメチル一 5, 6, 7— トリメ トキシナフタレン （3. 78 g) をジクロロメタン （l O OmL) に溶解しニクロム酸ピリジゥム （8. 61 g) を加え室温にて 4時間撹拌した。 反応液をろ過し、 不溶物をクロ口ホルムで洗浄 した。 ろ液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチルで希釈し 2 M—塩酸、 水、 飽和食塩 水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3—1 ： 1) で精製し、 さ らに酢酸ェチルーへキサンより再結晶して標記化合物を得た。
収量： 3. 24 g (86%)
'H-NMR (40 OMH z, C D C 13) δ p p m： 4. 01 (s， 3H) , 4.
02 (s, 3H) , 4. 05 (s, 3H) , 7. 10 (s， 1H) ， 7. 82 ( d d, 1H, J = 8. 7H z , 1. 6H z) , 8. 15 (d， 1 H, J = 8. 7 Hz) , 8. 19 (d， 1H， J = 1. 5Hz) ， 10. 1 1 (s, 1 H) 製造例 75
3 - (5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2 _ィル） プロペン酸ェチルの合 成：
Figure imgf000078_0002
5, 6， 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カルボアルデヒ ド （1. 23 g) を製造例 8と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 79 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ p p m： 1. 35 ( t , 3H, J = 7. 1Hz) , 3. 98 (s, 6H) ， 4. 04 (s, 3 H) , 4. 24 (q, 2H, J = 7. 1H z) , 6. 5 3 (d, 1 H, J = 1 6. 1 Η ζ) , 6. 96
(s, 1H) , 7. 55 (d， 1 H, J = 8. 8H ζ) , , 7. 78 (s , 1 Η
) , 7. 80 (d， 1 H, J = 1 6. 1 H z) , 8 . 03 (d, 1Η, J -8.
8 H z)
製造例 Ί 6
3 - （5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロピオン酸ェチルの 合成：
Figure imgf000079_0001
7—トリメ トキシナフタレン _ 2 fル） プロペン酸ェチル （
1. 70 g) を製造例 6と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 2 8 g (8 1 %)
— NMR (400MH z, C D C 13) δ p p m： 1. 23 ( t , 3H, J = 7. 2H z) ， 2. 68 ( t , 2H， J = 7. 8H z) ， 3. 07 ( t, 2H, J - 7. 8Hz) , 3. 95 ( s， 3H) , 3. 96 (s , 3 H) , 4. 03 ( s， 3 H) ， 4. 1 3 (q， 2 H， J = 7. 1 H z) ， 6. 89 (s , 1 H) , 7. 2 1 (d d, 1H, J = 8. 6Hz, 1. 6Hz) , 7. 50 ( s， 1 H) , 7. 96 (d， 1 H, J = 8. 5 H z)
製造例 7 7
2 - (3—ヒ ドロキシプロピル） 一5, 6, 7—トリメ トキシナフタレンの合成
Figure imgf000079_0002
3- (5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2_ィル） プロピオン酸ェチル (1. 28 g) を製造例 2と同様に処理し、 標記目的物を得た。
収量： 1. 1 3 g (理論量％) Ή-NMR (40 OMH z , CDC 13) 5 p pm : 1. 5 5 (s， 1 H) , 1. 97 (m, 2H) , 2. 84 ( t , 2H, J = 7. 6H z) ， 3. 7 1 (d d， 2H， J = 2. OH z , 6. 3H z) ， 3. 96 (s , 3H) , 3. 97 (s , 3H) , 4. 04 (s , 3H) ， 6. 8 9 (s , 1 H) ， 7. 22 (d d, 1 H, J = 8. 6Hz, 1. 7H z) , 7. 4 9 (s， 1 H) ， 7. 96 (d, 1 H, J = 8. 5H z)
製造例 78
2— （3—メタンスルホニルォキシプロピル） 一5, 6, 7—トリメ トキシナフ タレンの合成：
Figure imgf000080_0001
2— (3—ヒ ドロキシプロピル） 一 5, 6， 7—トリメ トキシナフタレン （ 1. 26 g) を製造例 7と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 55 g (9 5%)
'H-NMR (40 OMH z , CDC 13) δ p pm : 2. 1 6 (q u i n t , 2 H， J = 7. 8H z) , 2. 90 ( t , 2 H, J = 7. 8H z) , 3. 00 ( s, 3H) , 3. 9 7 (s， 6H) ， 4. 0 5 (s , 3H) ， 4. 25 ( t , 3H， J = 7. 8 H z) , 6. 93 (s， 1 H) , 7. 24 (d d, 1 H, J = 8. 4 Hz, 1. 7H z) , 7. 6 3 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 83 (d, 1 H, J = l . 7 H z)
実施例 36
N— [3— (5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2—ィル） プロピル] -N ' 一 [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチ ル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000081_0001
1 - [ [2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （1 1 3mg) と 2— （3—メタンスルホニルォキシプロピル ) 一 5, 6， 7—トリメ トキシナフタレン （1 1 7mg) とを実施例 1と同様に 反応させ、 マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 1 4 5 m g ( 5 3 %)
'H-NMR (遊離塩基として測定、 4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 8 8 ( q u i n t , 2H, J = 7. 8H z) , 2. 4 0 ( t , 2Η, J = 7. 8Η ζ) ， 2. 5 1 (b r， 8H) ， 2. 74 ( t， 2H, J = 7. 8H z) , 3. 46 ( s， 3 H) , 3. 5 5 ( s , 2H) , 3. 8 8 ( s , 3H) , 3. 9 3 ( s , 3 H) , 3. 9 5 ( s , 3 H) , 4. 0 1 ( s , 3 H) , 6. 8 6 ( s H) , 7. 1 5 - 7. 2 0 (m, 2 H) , 7. 2 1 ( s , 2H) , 7. 44 1 H ) , 7. 6 1 ( s， 1 H) ， 7. 9 2 (d， 1 H, J = 8. 6H z)
Figure imgf000081_0002
5 6
(d, 1 H, J = 3. 1 H z)
m/z (E I ) : 6 0 1 [M+]
製造例 7 9
5, 6 , 7—トリメ トキシ一 2—ビュルナフタレンの合成：
Figure imgf000081_0003
アルゴン気流下、 メチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （2. 8 g) を無 水 THF ( 1 OmL) に懸濁し、 一 20°Cで 1. 7M— t e r t—ブチルリチウ ムへキサン溶液 （3. 3mL) を滴下した。 反応液を室温に戻し、 1時間撹拌し た後、 再度一 2 0°Cに冷却し、 5， 6， 7—トリメ トキシナフタレン一 2—カル ボアルデヒ ド （1. 2 6 g) の無水 THF溶液 （3 OmL) を滴下し、 室温で一 夜撹拌した。 溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 8) で精製し、 標 記化合物を得た。
収量 1. 15 g (93%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ p pm： 3. 93 (s, 3 H) , 3. 98 (s， 3H) ， 4. 04 (s, 3 H) , 5. 31 (d, 1 H, J二 10. 9 Hz) , 5. 85 (d， 1H， J = 1 7. 6Hz) , 6. 83 (d d, 1 H， J = 1 7. 5Hz, 10. 7Hz) ， 6. 90 (s, 1 H) , 7. 51 (d d， 1 H， J = 8. 7Hz， 1. 7Hz) , 7. 59 (s, 1 H) ， 8. 01 (d， 1 H, J = 8. 6 H z )
製造例 80
2 - (2—ヒ ドロキシェチノレ） _5， 6， 7—トリメ トキシナフタレンの合成：
Figure imgf000082_0001
アルゴン気流下、 5, 6, 7—トリメ トキシ一 2—ビニルナフタレン （1. 2 15 g) を無水 THF (10mL) に溶かし、 0 °Cで 1 M—ボラン TH F溶液 （ 4. 7mL) を滴下し室温で 2時間撹拌した。 0°Cで水 （4mL) を加え、 次い で 4 M—水酸ィ匕ナトリウム水溶液 （1. 2mL) を加えた。 0°Cで反応液に 31 %過酸化水素水 （ 0. 5 m L ) を加えた後に 50 °Cで 50分間撹拌した。 反応液 を減圧濃縮し、 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗い、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力ラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1 ： 8) で精製し、 標記化合物を 得た。
収量： 1. 03 g (84%)
— NMR (40 OMH z, C D C 13) δ p pm： 2. 02 (b r , 1 H) , 2. 95 (d, 2H, J = 6. 6 H z) , 3. 87 ( t , 2H, J = 6. 6Hz ) , 3. 93 (s, 3H) , 3. 95 (s， 3 H) , 4. 02 (s， 3H) , 6. 88 (s, 1 H) , 7. 20 (d d, 1 H, J =8. 5H z, 1. 7Hz) ， 7, 50 (s, 1 H) ， 7. 97 (d， 1 H， J = 8. 6H z)
製造例 81
2 - (2—メタンスルホニルォキシェチル） 一5， 6， 7—トリメ トキシナフタ レンの合成：
Figure imgf000083_0001
2 _ (2—ヒ ドロキシェチル） _ 5， 6, 7—トリメ トキシナフタレン （1. 26 g) を製造例 7と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 55 g (95%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ p p m : 2. 84 (s, 3 H) , 3. 18 (t， 2H, J = 6. 9Hz) ， 3. 96 (s， 3 H) , 3. 97 (s, 3 H) , 4. 04 (s， 3H) , 4. 49 (t, 2H, J = 6. 9H z) , 6. 9 0 ( s , 1H) ， 7. 22 (d d, 1 H, J = 9. 4Hz, 1. 2Hz) , 7. 54 (s, 1 H) , 8. 00 (d， 1 H, J = 8. 6 H z)
実施例 37
N— [2— （5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一 2—ィル） ェチル] — N' - [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル ] ピぺラジン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000083_0002
[ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （290mg) と 2— （2—メタンスルホニルォキシェチル） — 5, 6, 7—トリメトキシナフタレン （2 1 8mg) とを実施例 1と同様に反 応させ、 マレイン酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 1 3 1 m g (25%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定、 400MH z, DMSO— d6) δ ： 2. 79 ( t , 4H， J =4. 9Hz) , 3. 07— 3. 1 1 (m, 2 Η) , 3. 2 3 ( t , 4Η, J = 4. 9H z) , 3. 29-3. 3 3 (m, 2 Η) , 3. 76 (s, 2Η) , 3. 79 (s , 3Η) , 3. 88 ( s， 3Η) , 3. 90 (s， 6Η) , 3. 93 ( s , 3Η) , 3. 98 (s， 3 Η) , 6. 1 2 ( s , 4Η) ， 7. 04 (s， 1 Η) . 7. 25 (d d， 1 Η， J = 8. 5Η ζ, 1. 7Η ζ) ， 7. 28 (d d, 1 Η, J = 5. 9Ηζ， 1. ΟΗ ζ) , 7. 36 (s， 2Η) ， 7. 6 1 (s, 1 Η) , 7. 79 ( s , 1 Η) , 7. 9 1 (d, 1 Η， J =4. 2Η ζ) ， 8. 5 9 (d， 1 Η, J =4. 7Η ζ)
/ ζ (Ε I ) : 5 87 [Μ+]
製造例 82
2—クロロメチル一 5， 6， 7—トリメ トキシナフタレンの合成：
Figure imgf000084_0001
2—ヒ ドロキシメチルー 5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン （78 1 mg) を製造例 3と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 608 m g (73%)
Ή-NMR (400MH z , CDC 13) δ p p m： 3. 9 6 (s， 3 H) , 3. 9 7 (s , 3H) , 4. 03 (s , 3 H) , 4. 7 1 (s, 2 H) , 6. 29 ( s, 1 H) ， 7. 36 (d d, 1 H, J = 8. 6H z, 1. 5H z) ， 7. 6 7 ( s , 1 H) , 8. 04 (d, 1 H， J = 8. 7H z)
実施例 38 N— [ (5, 6, 7—トリメ トキシナフタレン一2—ィル） メチル] — N' - [
[2— （3, 4， 5—トリメトキシフエニル） ピリジン _ 4—ィル Ί メチル] ピ ペラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000085_0001
1— [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （529mg) と 2—クロロメチル一 5, 6， 7—トリメ トキ シナフタレン （41 1mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 マレイン酸塩の形 で標記化合物を得た。
収量： 198 m g (16%)
^-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 52 ( b r , 8Η) , 3. 55 (s, 2 Η) , 3. 63 (s, 2Η) , 3. 88 (s, 3Η) , 3. 94 (s， 6H) . 3. 95 (s, 6H) ， 4. 02 (s, 3H) , 6. 90 (s， 1 H) ， 7. 18 (d, 1 H, J = 5. 7Hz, 7. 21 (s, 2H) , 7. 32 (d d, 1H, J = 8. 6Hz， 1. 6Hz) , 7. 57 (s， 1 H) , 7. 60 (s, 1 H) , 7. 96 (d， 1 H， J = 8. 6Hz) , 8. 56 (d， 1H， J = 5. 7H z )
mZ z (E I) : 587 [M+]
製造例 83
(E) — 5—ブロモ一 1—フエ二ノレ一 1 ンテンの合成
Figure imgf000085_0002
乾燥 2—プロパノール （30mL) に金属ナトリウム （303mg) を加え、 70°Cにて撹拌した。 溶解後、 0°Cにてベンズアルデヒ ド （1. 0 g) を加え、 次に 4—ブロモブチルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （5. 4 g) を加え、 徐々に室温に戻した。 5時間後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） で精製し、 標記化合物を得た。 収量： 806 m g (38%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 96— 2. 02 (m, 2 H) , 2. 34-2. 46 (m, 2 H) , 3. 41 ( t , 2H, J =6. 7Hz) , 6. 12 (d d， 1 H, J = 1 7. 4Hz, 6. 8Hz) ， 6. 42 (d， 1 H， J = 16. 0Hz) , 7. 18-7. 33 (m, 5H)
実施例 39
N— [ (E) 一 5—フエ二ルー 4一ペンテニル] 一 N' - [ [2 - (3, 4， 5 —トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2フマル 酸塩の合成：
Figure imgf000086_0001
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （226mg) と （E) — 5—ブロモ _ 1—フエ二ルー 1—ぺ ンテン （1 13mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸塩の形で標記化 合物を得た。
収量： 1 5 Omg (42%)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定、 400MHz, DMSO- d6) δ ： 1. 59-1. 61 (m, 2H) , 2. 18— 2. 24 (m, 2 Η) , 2. 28-2. 51 (m, 1 OH) , 3. 58 (s, 2Η) , 3. 77 (s, 3Η) ， 3. 83 (s， 6 Η) ， 6. 19-6. 28 (m, 1 H) , 6. 39 (d, 1 H， J = 1 5. 6Hz) , 6. 62 (s, 4H) , 7. 14-7. 34 (m, 6 H) , 7. 34 (s, 2H) , 7. 74 (s， 1 H) , 8. 53 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
m/ z (E I ) : 4 8 7 [M+]
製造例 84
(E) — 5—ブロモ一 1一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） 一 1—ペンテ ンの合成：
Figure imgf000087_0001
3, 4, 5—トリメ トキシベンズアルデヒ ド （9. 8 1 g) と 4—ブロモブチ ルトリフエ-ルホスホニゥムブロミ ド （23. 93 g) を製造例 83と同様に処 理し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 1 0 g (32%)
実施例 40
N— [ (E) — 5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 4—ペンテニル] 一 N' - [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン . 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000087_0002
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 5 1mg) と （E) — 5—ブロモ一 1— (3， 4, 5—ト リメ トキシフエニル） 一 1一ペンテン （1 14mg) とを実施例 1と同様に反応 させ、 フマル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 1 06 m g (36%)
!H-NMR (フマル酸塩として測定、 400MH z, DMSO— d6) δ ： 1. 62- 1. 67 (m, 2 H) , 2. 1 7-2. 22 (m， 2 H) , 2. 43— 2. 47 (m, 2H) , 2. 5 1 - 2. 56 (m, 8 H) ， 3. 40 (s， 3 H) , 3. 70 (s, 3H) , 3. 78 ( s， 2 H) , 3. 79 ( s , 6 H) , 3. 8 8 (s , 6H) , 6. 1 6 (d t , 1 H, J = 1 5. 8Hz, 6. 6 H z ) , 6 3 1 (d， 1 H, J = 1 5. 8H z) , 6. 2 1 (s , 2 H) , 6. 63 (s, 4H) ， 7. 22 (d, 1 H, J =4. 9Hz) , 7. 34 ( s, 2 H) ， 7. 7 3 ( s， 1 H) , 8. 5 3 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
m/ z (E I ) : 57 7
製造例 8 5
1 - [ (E) —5— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一4—ペンテニル] ホモピぺラジンの合成：
Figure imgf000088_0001
(E) — 5—ブロモ一 1— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） 一 1—ペンテ ン （4 34mg) とホモピぺラジン （2 76mg) とを製造例 4と同様に反応さ せ、 標記化合物を得た。
収量： 2 79 m g (60%)
!H-NMR (400MH z, CDC 13) 5 ： 1. 6 2— 1. 70 (m, 2 H) , 1. 74- 1. 80 (m, 2 H) , 2. 20-2. 25 (m, 2H) , 2. 53 - 2. 56 (m, 2H) ， 2. 66— 2. 72 (m, 4H) ， 2. 90— 2. 9
5 (m, 4H) , 3. 84 ( s， 3 H) ， 3. 8 7 (s, 6 H) ， 6. 1 4 (d t , 1 H， J = 1 5. 6Hz， 6. 8H z) , 6. 32 (d, 1 H， J = 1 5.
6 H z ) , 6. 5 7 (s， 2 H)
実施例 4 1
N- [ (E) - 5 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ー4一ペンテュル] — [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ホモピぺラジン · 2フマノレ酸塩の合成：
Figure imgf000089_0001
1— [ (E) —5— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） 一4—ペンテニル ] ホモピぺラジン （279mg) と 4—クロロメチル一 2— (3, 4， 5—トリ メ トキシフエニル） ピリジン （244mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フ マル酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 267 m g (39 %)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定、 400MHz, DMSO- d6) 5 ： 1. 63- 1. 70 (m， 2H) , 1. 80— 1. 86 (m, 2 H) , 2. 19-2. 24 (m, 2H) , 2. 65— 2. 69 (m, 2 H) , 2. 75— 2. 79 (m, 4H) ， 2. 83-2. 89 (m， 4H) , 3. 70 (s, 2 H) , 3. 75 ( s, 3H) , 3. 78 (s， 3H) , 3. 79 (s， 6H) ， 3. 89 (s, 6 H) , 6. 16 (d t , 1H， J = 15. 9Hz, 6. 6H z) , 6. 32 (d, 1H, J = 1 5. 9Hz) ， 6. 59 (s， 6 H) , 7. 24 (d, 1 H, J = 3. 7Hz) , 7. 34 (s， 2 H) , 7. 76 (s, 1 H) , 8. 53 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/z (E I) : 591
製造例 86
(E) —5—ブロモ一 1一 （4—フルオロフェニル） _1 _ペンテンの合成：
Figure imgf000089_0002
4—フルォロベンズアルデヒ ド （1. 0 g) と 4—ブロモブチルトリフエニル ホスホニゥムブロミ ド （4. 62 g) とを製造例 83と同様に処理し、 標記化合 物を得た。 収量： 81 1 m g (41%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 98— 2. 06 (m, 2H) , 2. 34— 2. 45 (m, 2 H) , 3. 45 (t, 2H, J = 6. 7Hz) , 6. 07 (d t , 1H, J = 15. 8Hz, 7. OH z) , 6. 40 (d， 1 H, J = 15. 9Hz) , 6. 96-7. 31 (m, 4 H)
実施例 42
N— [ (E) 一 5— (4—フルオロフェ-ノレ） 一4—ペンテ-ル] — N' — [ [ 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺ ラジン . 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000090_0001
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （226mg) と （E) _5—ブロモ_1_ (4—フルオロフ ヱニル） 一丄—ペンテン （I 22mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル 酸塩の形で標記化合物を得た。
収量： 76 m g (21%)
Ή-NMR (フマル酸塩として測定、 400MHz, DMSO— d6) δ ： 1. 54- 1. 66 (m, 2 H) , 2. 17— 2. 23 (m, 2Η) , 2. 40-2. 53 (m, 10 Η) , 3. 60 (s, 2 Η) , 3. 77 (s, 3Η) ， 3. 88 (s， 6Η) , 6. 14-6. 22 (m, 1 Η) , 6. 36-6. 40 (m, 1 Η) , 6. 63 (s, 4Η) , 7. 00— 7. 08 (m, 2Η) ， 7. 23 (d, 1 Η, J = 4. 9Ηζ) ， 7. 34 (s, 2 Η) , 7. 31— 7. 37 (m, 2 Η) , 7. 74 (s, 1 Η) ， 8. 53 (d, 1 Η, J =4. 9Ηζ) m/z (E I) : 505 [Μ+]
製造例 87 (E) — 5—ブロモ一 1 _ (4—クロ口フエニル） 一 1—ペンテンの合成：
Figure imgf000091_0001
4一クロ口べンズアルデヒ ド （ 1. O g) と 4ーブロモブチノレトリフエニルホ スホニゥムブロミ ド （4. 08 g) とを製造例 83と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 401 m g (22%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 92— 2. 03 (m, 2 H) , 2. 32-2. 45 (m， 2 H) , 3. 42 ( t , 2H, J = 6. 7Hz) , 6. 1 1 (d t, 1H， J = 15. 8Hz, 7. OH z) , 6. 37 (d， 1 H， J = 15. 9Hz) ， 7. 1 6-7. 29 (m, 4 H)
実施例 43
N- [ (E) —5— (4_クロ口フエニル） 一4—ペンテュル] —N' - [ [2 ― (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン _4一ィル] メチル] ピペラ ジン · 2フマル酸塩の合成：
Figure imgf000091_0002
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル」 メ チル] ピぺラジン （480mg) と （E) — 5_ブロモ一 1_ (4—クロ口フエ ニル） 一 1—ペンテン （364mg) とを実施例 1と同様に反応させ、 フマル酸 塩の形で標記化合物を得た。
収量： 144 m g (14%)
'H-NMR (フマル酸塩として測定、 400MHz, DMSO - d6) δ ： 1. 56- 1. 64 (m, 2H) ， 2. 14— 2. 20 (m, 2 H) , 2. 40— 2. 53 (m， 1 OH) , 3. 56 (s, 2H) , 3. 74 (s, 3 H) , 3. 84 ( s , 6H) , 6. 1 9-6. 26 (m, 1H) ， 6. 35 (d, 1 H, J = 8. OH z) , 6. 59 (s， 4H) , 7. 20 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 25 (d， 2H, J = 8. 6Hz) ， 7. 3 1 (s, 2 H) ， 7. 32 (d， 2 H, J =8. 6 H z) ， 7. 72 ( s, 1 H) , 8. 5 1 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/ z (E I ) : 5 22， 524 [M+]
実施例 44
N— [ (E) — 3— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロぺニル] — N' — [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一^ fル] メチル] ピぺラジン · 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000092_0001
3— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1—オール （5 Omg) を四塩化炭素 （5. OmL) に溶解し、 トリフエニルホスフィン （7 5. 5mg) を加え、 還流温度で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣をァ セトニトリル （5. OmL) に溶解し、 1— [ [2_ (3, 4, 5—トリメ トキ シフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン （7 Omg) 、 ヨウ化力 リウム （47mg) ， 炭酸カリウム （55mg) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫 酸ナトリゥムで乾燥し減圧濃縮した。 残渣をリシカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合物をマレイン酸 塩の形で得た。
収量： 48 m g (26%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 42— 2. 78 (m, 8H) ， 3. 1 7 (d, 2H, J = 6. 6H z) ， 3. 59 (s， 2H) , 3. 48 (s, 3H) , 3. 86 (s， 6 H) , 3. 9 1 (s, 3H) ， 3. 98 ( s， 6 H) ， 6. 1 0— 6. 25 (m, 1 H) , 6. 45 (d, 1 H, J = 1 5. 6H z) , 6. 1 1 ( s， 2H) . 7. 22— 7. 24 (m, 3 H) ， 7. 64 ( s , 1 H) ， 8. 60 (d, 1 H， J =4. 9H z)
m/ z (E I ) : 54 9 [M+]
実施例 45
N- [ (E) —3— (2, 3, 4—トリメ トキシフエニル） 一 2—プロぺニル]
-Ν' 一 [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン . 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000093_0001
3— (2， 3, 4—トリメ トキシフエ二ル） 一 2—プロペン一 1一オール （ 1 22mg) を実施例 44と同様に処理し、 次いで 1— [ [2— (3, 4， 5—ト リメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン （1 80mg) と実施例 44と同様に反応させ、 標記化合物をマレイン酸塩の形で得た。
収量： 1 7 m g ( 9 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 45—
2. 80 (m, 8 H) , 3. 1 9 (d, 2H, J = 7. 2Hz) , 3. 5 9 ( s , 2H) , 3. 85 (s， 3H) , 3. 86 (s, 3H) ， 3. 87 (s， 3 H) ,
3. 9 1 ( s, 3H) ， 4. 00 (s, 6 H) , 6. 1 8 (d t , 1 H, J = 1 6. 0Hz, 7. 2H z) , 6. 6 5 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 6. 7 3
(d, 1 H, J = 1 5. 8H z) , 7. 1 7 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) , 7. 22- 7. 24 (m， 3 H) , 7. 64 ( s , 1 H) , 8. 60 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
m/z (E I ) : 54 9 [M+] 実施例 4 6
N—フエ二ルァセチル一 N' - [ [2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル) ピリジン— 4—ィル] メチル] ピぺラジン♦塩酸塩の合成：
Figure imgf000094_0001
1— [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 0 3mg) をジクロロメタン （0. 9mL) に溶解し、 塩 化フエニルァセチル （6 0mg) を加え氷冷下で 1時間撹拌した。 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液を加え、 クロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製し、 最後に塩酸塩として標記化合物を得た。 収量： 1 0 m g ( 7 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 2. 2 8 ( b r， 2H) , 2. 4 6 (b r , 2 H) , 3. 4 7 (b r , 2 Η) , 3. 5 3 ( s , 2 Η) , 3. 6 9 (b r , 2Η) , 3. 74 ( s , 2 Η) , 3. 9 0 ( s , 3Η) , 3. 9 7 ( s , 6Η) , 7. 1 8— 7. 3 2 (m, 8 Η) . 7. 5 9 ( s , 1 Η) . 8. 5 9 (d, 1 Η, J = 5. 1 Η ζ)
m/ ζ : 4 6 1 [Μ+]
実施例 4 7
Ν- (4ーメ トキシフエニル） ァセチルー N' - [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン ·塩酸塩の合成：
Figure imgf000094_0002
1— [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と塩化 （4ーメ トキシフエニル） ァセチル (6 Omg) を実施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を塩酸塩として得た。
収量： 18 m g (1 1%)
•H-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ 2. 32 ( b r， 2H) , 2. 48 (b r, 2H) , 3. 48 (b r ， 2H) , 3 . 53 ( s， 2H) , 3 . 57 (s, 2H) ， 3 . 66一 3 . 7 2 (m, 2H) , 3. 7
9 (s， 3Η) , 3. 90 ( s, 3H) , 3. 96 (s 6H) , 6. 85 (d
2Η, J = 8. 4H z) ， 7 . 14 (d , 2H ， J = 8 6H z) . 7 . 21-
7. 25 (m, 3H) ， 7. 62 ( s , 1H) ， 8 . 6 1 (d, 1H， J = 4.
9Hz)
m/ z : 491 [M+]
実施例 48
N—ベンゾィル _Ν' — [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジ ンー 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000095_0001
1- [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と塩化ベンゾィル （55mg) を実施例 46と 同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 97 m g (73%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 2. 27— 2. 80 (m, 4 H) , 3. 40-3. 57 (b r . s, 2 H) ， 3. 61 (s, 2 H) ， 3. 75— 3. 88 (m, 2H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 97 (s， 6 H) , 7. 22- 7. 24 (m, 3H) , 7. 40 (s, 5 H) ， 7. 64 (s, 1 H) , 8. 6 1 (d, 1 H, J = 4. 9Hz)
m/ z : 44 7 [M+]
実施例 49
N- (4—メ トキシベンゾィル） 一 N' — [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシ フエニル） ピリジン一 4 fル] メチル] ピペラジン 'マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000096_0001
1一 [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 Tル] メ チル] ピぺラジン （1 03mg) と塩ィ匕 4—メ トキシベンゾィル （6 7mg) を 実施例 46と同様に反応させ、 標記化合物をマレイン酸塩として得た。
収量： 1 5 m g ( 8 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, CDC 13) δ ： 2. 38— 2. 6 7 (b r， 4H) , 3. 60 ( s， 2 H) , 3. 55— 3. 76 (m, 4 H) ， 3. 83 (s， 3H) , 3. 9 1 (s， 3 H) , 3. 97 (s， 6 H) , 6. 9 1 (d, 2H， J = 8. 8Hz) ， 7. 22-7. 23 (m， 3H) ， 7. 39 (d, 2H, J = 8. 8H z) , 7. 6 3 (s , 1 H) ， 8. 6 1 (d， 1 H, J =4. 9 H z )
m/ z : 4 7 7 [M+]
実施例 50
N- (2, 4, 6—トリクロ口べンゾィル） 一 N' — [ [2— （3, 4, 5—ト リメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラジン '塩酸塩の合成
Figure imgf000096_0002
1— [ [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （1 03mg) と塩ィ匕 2, 4, 6—トリクロ口ベンゾィル （9 5mg) を実施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を塩酸塩として得た。 収量： 29 m g (1 6%)
^-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 49 ( t , 2H, J = 5. OH z) ， 2. 6 1 ( t , 2H, J = 5. OH z) ， 3. 2 8 ( t , 2H， J = 5. OH z) ， 3. 6 1 (s， 2H) , 3. 8 5- 3. 92 (m, 2H) , 3. 9 1 (s， 3 H) ， 3. 9 7 ( s , 6 H) , 7. 20-7. 25 (m, 3H) ， 7. 36 (s , 2 H) , 7. 6 2 ( s, 1 H) , 8. 60 ( d, 1 H， J =4. 9H z)
m/ z : 549 [M+]
実施例 5 1
N- (4一ブロモベンゾィル） 一 N' - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン _ 4 rル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000097_0001
1— [ [2_ (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4 _ィル] メ チル] ピぺラジン （1 03mg) と塩化 4—ブロモベンゾィル （6 6mg) を実 施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 35 m g (22%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, CDC 13) δ ： 3. 37 ( b r , 8H) , 3. 86 (s , 3H) ， 3. 98 (s, 6 H) , 4. 6 2 (s, 2H) ， 7. 4 1 (s， 2H) , 7. 42 (d, 2H, J = 8. 6Hz) , 7. 66 (d, 2H， J = 6. 5 H z ) ， 8. 00 (d d, 1 H, J = 5. 9Hz, 1. 8H z) , 8. 7 7 (s， 1 H) , 8. 82 (d, 1 H, J = 5. 9H z) m/ z : 526 [M+]
実施例 5 2
N- (4—二トロべンゾィル） 一N' - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン—4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000098_0001
1— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チノレ] ピぺラジン （1 03mg) と塩化 4一二トロベンゾィル （72mg) を実 施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 76 m g (5 1%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 3 5— 2. 72 (m, 4H) , 3. 33— 3. 48 (m, 2H) ， 3. 62 ( s , 2H ) , 3. 80— 3. 89 (m, 2H) , 3. 9 1 (s， 3H) ， 3. 9 7 ( s， 6H) ， 7. 2 1 - 7. 23 (m, 3H) , 7. 58 (d， 2H， J = 8. 4H z) ， 7. 62 (s， 1 H) ， 8. 28 (d, 2H, J =8. 4Hz) , 8. 6 2 (d, 1 H, J =4. 9 H z )
/ z : 49 2 [M+]
実施例 5 3
N—ニコチノィル _Ν' _ [ [2_ (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリ ジン一 4—ィル] メチル] ピペラジン ' 2塩酸塩の合成：
Figure imgf000098_0002
1一 [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) とニコチン酸クロリ ド塩酸塩 (7 Omg) を実 施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を塩酸塩として得た。
収量： 45 m g (29%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 39— 2. 68 (m, 4H) , 3. 41-3. 54 (m, 2 H) , 3. 48 (s, 2Η ) , 3. 77-3. 88 (m， 2H) ， 3. 91 (s， 3 H) , 3. 97 (s, 6H) , 7. 22-7. 25 (m, 3 H) , 7. 34— 7. 38 (m, 1 H) , 7. 63 (s, 1 H) , 7. 75- 7. 77 (m, 1 H) ， 8. 62 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) , 8. 66 (d， 1 H, J = 1. 7H z) ， 8. 67 (s, 1 H)
m/ z : 448 [M+]
実施例 54
N- (2—ナフトイル） 一 N' - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル ) ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000099_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と塩ィ匕 2—ナフトイル （57mg) を実施例 4 6と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 21 m g (14%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 49 ( b r , 2Η) ， 2. 64 (b r , 2 H) , 3. 54 (b r， 4 H) , 3. 68 ( s, 2H) , 3. 80 (s， 3H) ， 3. 92 ( s , 6 H) , 7. 24 (s, 2 H) , 7. 38 (d d， 1 H, J = 5. 1Hz, 1. 4H z) , 7. 48 (d d， 1H, J = 8. 4Hz, 1. 8Hz) , 7. 52- 7. 57 (m， 2 H) , 7. 84 (s， 1 H) ， 7. 88-7. 94 (m, 4H) ， 8. 52 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
/ z : 4 9 7 [M+]
実施例 55
N— （4—フエエルベンゾィル） 一 Ν' — [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシ フエ-ル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000100_0001
1一 [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （1 0 3mg) と塩ィ匕 4—フエニルベンゾィル （85mg) を 実施例 46と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 78mg (5 0%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z， C D C 13) δ ： 2. 36— 2. 72 (m, 4H) , 3. 48 (b r, 2 H) , 3. 62 (s， 2 Η) , 3. 82 (b r , 2Η) , 3. 9 1 (s， 3Η) ， 3. 9 7 (s， 6 Η) , 7. 24 - 7. 28 (m, 3Η) , 7. 3 7— 7. 39 (m, 1Η) ， 7. 44— 7. 6 3 (m, 9Η) , 8. 6 2 (d, 1 Η, J = 5. 1 H z)
m/ z : 52 3 [M+]
製造例 88
3- (3， 4， 5—トリメ トキシフヱ-ル） 安息香酸の合成：
Figure imgf000100_0002
3— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸ェチル （1. 1 9 g) を 製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 986 m g (9 1 %) 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンゾィル] 一 N' - [ [2 トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4_ィル] メチル] ピペラ
Figure imgf000101_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一4 _ィル] メ チル] ピぺラジン （226mg) と 3— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） 安息香酸 （1 73mg) と 4_ ( メチルァミノ） ピリジン （6 1mg) をジク ロロメタン （3m L) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 1 μ L) を加えた。 氷 冷下水溶性カルポジイミ ド '塩酸塩 (1 1 5mg) を加え、 0°Cで 2時間、 室温 で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧濃縮 し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =4 0 : 1) で精製し、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 94 m g (3 2%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 44 ( b r , 4H) , 2. 60 (b r, 4 H) , 3. 6 1 (s , 2 Η) , 3. 89 (s， 3Η) ， 3. 90 (s , 3Η) , 3. 92 (s, 6 Η) , 3. 97 (s， 6 Η) , 6. 7 7 ( s, 2Η) ， 7. 22 -7. 24 (m, 1 Η) , 7. 23 (s , 2Η ) ， 7. 46 ( t , 1 H, J = 3. 9H z) ， 7. 59— 7. 62 (m, 4H) , 8. 6 1 (d, 1 H, J = 4. 9 H z)
m/ z : 6 1 3 [M+]
実施例 5 7 N- [4— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンゾィル] — [ [2 一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラ ジンの合成：
Figure imgf000102_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] ピぺラジン （103mg) をジクロロメタン （0. 9mL) に溶解し飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 （0. 9mL) を加えた。 続いて塩化 4_ (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンゾィル （55mg) を氷冷下滴下し 1時間撹拌 した。 水を加え、 クロ口ホルムで抽出後、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メ タノール = 5 0 ： 1) で精製し、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 134 m g (74%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ ： 2. 49— 2. 59 (m， 4H) , 3. 55— 3. 58 (m, 2H) , 3. 62 (s, 2H ) , 3. 80-3. 88 (m, 2H) , 3. 90 (s, 3 H) , 3. 91 (s, 3H) , 3. 92 (s, 6H) , 4. 00 (s, 6 H) , 6. 77 (s， 2H) ， 7. 23- 7. 24 (m, 3H) ， 7. 48 (d, 2H， J = 8. 1Hz) , 7. 59 (d, 2H， J =4. 9Hz) ， 7. 64 (s， 1 H) , 8. 62 (d, 1 H， J =4. 9Hz)
Figure imgf000102_0002
製造例 89
2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸の合成：
Figure imgf000103_0001
2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸ェチル （3. 1 7 g) を製造例 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 60 g (90%)
実施例 58
N- [2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） イソニコチノィル] — N' - [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000103_0002
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 60mg) と 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） イソニコチン酸 （1 1 3mg) を実施例 56と同様に反応させ、 標記化合物を遊 離塩基として得た。
収量： 1 1 1 m g (4 7%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z， C D C 13) δ ： 2. 40— 2. 52 (m, 2H) , 2. 57-2. 6 7 (m, 2H) , 3. 40-3. 5 1 (m, 2H) , 3. 62 (s, 2 Η) ， 3. 83- 3. 87 (m, 2 H) , 3. 90 (s, 3H) , 3. 9 1 (s, 3 H) , 3. 96 (s, 6H) ， 3. 97 ( s , 6H) , 7. 1 7 (d, 1 H, J =4. 8H z) , 7. 20— 7. 3 5 (m, 5H) , 7. 63 (s， 1 H) , 7. 69 (s, 1 H) , 8. 62 (d， 1 H, J = 5. 1 H z) , 8. 7 2 (d, 1 H， J =4. 9H z) m/ z : 6 1 4 [M+]
実施例 59
N—シンナモイルー N' - [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000104_0001
1— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 03mg) と塩化シンナモイル （65mg) を実施例 46 と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 94 m g (66%)
^-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 48— 2. 6 1 (m， 4H) , 3. 48 (b r , 2H) , 3. 6 1 (s, 2 H) ， 3. 63-3. 83 (m, 2 H) , 3. 9 1 (s， 3 H) , 3. 98 (s， 6 H) ,
6. 8 7 (d, 1 H, J = 1 5. 4H z) ， 7. 23— 7. 2 7 (m, 3 H) ,
7. 36- 7. 3 7 (m, 3 H) , 7. 51— 7. 53 (m, 2H) ， 7. 6 5 一 7. 70 (s， 2H) ， 8. 63 (d, 1 H, J =4. 9H z)
m/ z : 4 7 3 [M+]
実施例 60
N- (3, 4， 5—トリメ トキシシンナモイル） 一 N' — [ [2— (3， 4， 5 —トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000104_0002
1 - [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] ピぺラジン （1 03m g) と 3， 4, 5—トリメ トキシケィ皮酸 （65 m g) を実施例 56と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 59 m g (53%)
'H-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 55 ( m, 4H) , 3. 62 (s， 2H) , 3. 67-3. 85 (m， 4H) ， 3. 8 7 (s， 3H) , 3. 89 (s， 6 H) , 3. 91 (s, 3H) ， 3. 98 ( s 6H) ， 6. 72 (s, 2H) ， 6. 73 (d， 1 H, J = 15. 4H z) , 7 22- 7. 35 (m, 3 H) ， 7. 61 (d, 1 H, J = 15. 4H z) ， 7. 64 (s, 1 H) ， 8. 63 (d， 1 H， J = 5. 1 H z )
/ z : 563 [M+]
実施例 61
N- (2， 3， 4—トリメ トキシシンナモイル） 一 N' - [ [2— (3， 4, 5 —トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000105_0001
1 - [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メ チル] ピぺラジン （103mg) と 2, 3, 4—トリメ トキシケィ皮酸 （65m g) を実施例 56と同様に反応させ、 標記化合物を遊離塩基として得た。
収量： 97 m g (59%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ ： 2. 53 ( s， 4H) ， 3. 61 (s, 2H) , 3. 64-3. 84 (m, 4H) , 3. 8 7 (s， 3H) ， 3. 88 (s, 3 H) , 3. 90 (s, 3 H) , 3. 91 (s, 3H) , '4. 00 (s, 6H) , 6. 67 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 6. 92 (d， 1 H, J = 15. 6Hz) , 7. 21 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) , 7. 23-7. 35 (m, 3 H) , 7. 65 (s, 1 H) , 7. 80 (d， 1 H, J = 1 5. 4Hz) , 8. 62 (d, 1 H, J = 5. 1 H z ) m/ z : 56 3 [M+]
実施例 6 2
シス一 N, N' —ビス [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン _4一ィル] メチル] —2, 6—ジメチルビペラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000106_0001
4 _クロロメチル一 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （1 23mg) とシス一 2, 6—ジメチルビペラジン （23mg) を DMF (5mL ) に溶解し、 炭酸カリウム （58mg) を加えた。 混合物を 80°Cで 4時間撹拌 し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に水を加えクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノーノレ =40 : 1) で精製し、 標記化合物の遊離塩基を得た。 このものを酢酸ェチルに溶解後、 4 M—塩化水素 の酢酸ェチル溶液を加えて塩酸塩とした。
収量： 1 0 1 m g (6 8%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定， 400MH z, C D C 13) δ ： 0. 9 7 (d， 6H, J = 6. 1 H z ) ， 1. 99 ( t , 2H, J = 1 1. 1Hz) ， 2. 7 5 (d, 4H, J = 9. 8Hz) ， 3. 53 (s, 2 H) ， 3. 8 1 (s, 2 H) , 3. 90 (s， 6H) ， 3. 97 (s, 6 H) , 3. 98 (s, 6H) ， 7. 2 2- 7. 24 (m， 5 H) , 7. 32 (d, 1 H, J =4. 3H z) , 7. 64 ( s, 1 H) ， 7. 6 7 (s , 1 H) , 8. 5 7 (d， 1 H， J = 5. 1 H z) , 8. 6 1 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
m/z (E I) : 628 [M+]
実施例 6 3 トランス一 N, Ν' —ビス [ [2 _ (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリ ジン一 4- ィル] メチル] — 2, 5 _ジメチルビペラジン · 4塩酸塩の合成：
Figure imgf000107_0001
4一クロロメチルー 2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン （1 2 3mg) と トランス一 2, 5—ジメチルビペラジン （2 3mg) を実施例 6 2 と同様に反応させ、 目的物を塩酸塩として得た。
収量： 1 1 7 m g (9 3%)
'H-NMR (遊離塩基として測定， 4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 1. 0 7 (d， 6H, J = 6. 1 H z) , 2. 0 2 ( t , 2 H, J = 1 0. 5H z) , 2.
4 6 - 2. 4 9 (m, 2 H) , 2. 6 7 (d d, 2H, J = 1 1. 2H z , 2.
6 H z ) , 3. 1 6 (d, 2H， J = 1 4. 4H z) ， 3. 9 1 ( s， 6 H) ，
3. 9 7 ( s , 1 2H) ， 4. 1 0 (d, 2H, J = 1 4. 3H z) , 7. 24 ( s， 4H) , 7. 26 (d, 2 H， J = 5. 3H z) , 7. 6 3 ( s , 2H) ，
8. 6 0 (d， 2H, J = 5. 1 H z )
m/z (E I ) : 6 2 8 [M+]
実施例 64
N, N' —ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4 _ ィル] メチル] — 2—ヒ ドロキシメチルピペラジン ' 2マレイン酸塩の合成：
Figure imgf000107_0002
4一クロロメチルー 2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （1. 44 g) と 2—ヒ ドロキシメチルピペラジン （4 6 3 mg) を実施例 6 2と同様 に反応させ、 目的物をマレイン酸塩として得た。
収量： 1 1 6 m g ( 1 9%)
Ή-NMR (マレイン酸塩として測定， 4 0 0MH z , DMS O— d6) δ 2. 3 7— 2. 7 9 (m， 7 H) , 3. 5 7— 3. 6 2 (m， 4H) , 3. 7 8 ( s , 6H) , 3. 8 9 ( s， 1 2H) ， 4. 0 5 -4. 1 1 (m, 2H) , 6. 64 ( s , 4H) ， 7. 2 3 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) , 7. 2 6 (d, 1 H， J =4. 6 H z) , 7. 34 ( s， 2 H) , 7. 34 ( s , 2 H) , 7. 7
6 ( s， 1 H) ， 7. 7 8 ( s， 1 H) ， 8. 5 2 (d, 1 H, J - 6. 3H z ) ， 8. 5 3 (d, 1 H, J = 5. 4 H z)
m/ z (E I ) : 6 3 0 [M+]
製造例 9 0
N- (2—二トロベンゼンスルホニル） グリシンメチノレエステルの合成：
Figure imgf000108_0001
グリシンメチルエステル塩酸塩 (1 5. 0 g) をジクロロメタンに溶解し 0°C にてトリェチルァミン （2 6. 4 8 g) を加えた。 次に 2—ニトロベンゼンスル ホニルクロリ ド （2 3. 5 7 g) のジクロロメタン （5 OmL) 溶液を徐々に滴 下した。 室温にて 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルを加え 2M—塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮し た。 得られた結晶を酢酸ェチル _n_へキサンより再結晶し、 無色標記化合物を 得た。
収量： 2 6. 2 0 g (9 0%)
'Η— NMR (4 0 ΟΜΗ ζ , C D C 13) δ ： 3. 6 1 ( s , 3 Η) ， 4. 0 2 (d, 2Η, J = 5. 9H z) , 6. 0 7 (b r . s , 1 H) , 7. 7 3— 7.
7 7 (m, 2 H) , 7. 9 2— 7. 9 5 (m, 1 H) , 8. 0 7— 8. 1 1 (m, 1H)
製造例 91
N- (2—二トロベンゼンスルホニル） 一 N— [ [2- (3, 4， 5—トリメ ト キシフエニル） ピリジン _4 fル] メチル] グリシンメチルエステルの合成：
Figure imgf000109_0001
NN-— ((22 __ニニ トトロロベベンンゼゼンンススノノレレホホニニルル）） ググリリシシンンメメチチノノレレエエスステテノノレレ ((55.. 6600 gg )) ををァァセセトトニニトトリリノノレレ （（1100 OOmmLL)) にに溶溶解解しし、、 炭炭酸酸力力リリウウムム （（33.. 1100 gg)) 、、 ョョ ゥゥ化化カカリリウウムム （（22.. 2299 gg)) をを加加ええ次次いいでで 44——ククロロロロメメチチルル一一 22—— ((33，， 44,, 55 ——トトリリメメ トトキキシシフフエエニニルル）） ピピリリジジンン （（66.. 0000 gg)) をを加加ええてて 8800°°CCににてて 11時時間間撹撹 拌拌ししたた。。 反反応応液液をを減減圧圧濃濃縮縮しし、、 残残渣渣にに酢酢酸酸ェェチチルルをを加加ええてて飽飽和和炭炭酸酸水水素素ナナトトリリウウ ムム水水、、 水水、、 飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムム上上でで乾乾燥燥、、 減減圧圧濃濃縮縮ししたた。。 残残渣渣ををシシリリ力力ゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー （（ククロロロロホホルルムム ：： メメタタノノーールル == 5500 ：： 11)) でで精精製製しし、、 標標記記化化合合物物をを得得たた。。
収収量量：： 11 11.. 3355 gg ((理理論論量量））
ΉΉ--NNMMRR ((440000MMHHzz,, CC DD CC 1133)) δδ 33.. 6633 (( ss ,, 33 HH)) ,, 33.. 99 00 ((ss,, 33HH)) ,, 33.. 9977 ((ss，， 66HH)) ，， 44.. 1133 ((ss,, 22 HH)) ,, 44.. 7755 ((ss,, 22HH)) ，， 77.. 1133 ((dd，， 11HH，， JJ == 33.. 55HHzz)) ,, 77.. 2200 ((ss,, 22 HH)) ,, 77.. 6600 ((ss，， 11HH)) ,, 77.. 6655 -- 77.. 7733 ((mm,, 33 HH)) ,, 88.. 0077 ((dd dd，， 11HH,, JJ ==88.. 88 HH zz ,, 11.. 66 HH zz )) ,, 88.. 6611 ((dd,, 11 HH,, JJ == 55.. 11HHzz)) 製製造造例例 9922
NN—— [[ [[22—— ((33,, 44，， 55——トトリリメメ トトキキシシフフエエ--ルル）） ピピリリジジンン一一 44——ィィルル]] メメチチ
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000110_0001
N— （2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 N— [ [2— （3 , 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジンー4一ィル] メチル] グリシンメチルエステノレ （ 1 1.
3 5 g) をァセトニトリル （30mL) に溶解し炭酸カリウム （3. 3 9 g) を 加えた。 次いでチォフエノール （2. 3 7 g) を加えて室温にて一夜撹拌した。 混合物に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1 ) で精製し、 標記化合物 を得た。
収量： 6. 54 g (9 2%)
Ή-NMR (4 0 0MH z , C D C 13) δ ： 3. 4 6 ( s， 2 H) , 3. 7
4 ( s , 3H) , 3. 90 ( s , 5H) , 3. 9 7 ( s , 6H) , 7. 24 ( s , 2H) , 7. 2 5 (d, 1 H, J =4. 1 H z) , 7. 6 7 ( s， 1 H) , 8.
6 5 (d， 1 H, J = 4. 9H z)
製造例 9 3
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ァミンの合成：
Figure imgf000110_0002
N- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メ チル] グリシンメチノレエステル （6. 54 g) を THF (8 OmL) に溶解し 0 。(：アルゴン雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム （7 1 7m g) を少量ずつ加 え、 4時間撹拌した。 少量の水を加え発泡が終わったら硫酸ナトリウムを過剰に 加えた。 反応液をセライ 卜ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 20 ： 1) で精製し、 標記化 合物を得た。
収量： 5. 03 g (84%)
^-NMR (40 OMH z , C D C 13) 5 ： 2. 14 (b r, 2 H) ， 2. 83 ( t , 2H， J = 5. 1 H z ) , 3. 71 (t, 2H, J = 5. 1Hz) , 3. 89 (s, 2H) , 3. 90 (s， 3 H) , 3. 96 (s， 6 H) , 7. 1 9 (d, 1 H, J =4. 9Hz) ， 7. 23 (s, 2 H) ， 7. 64 (s， 1 H ) , 8. 60 (d, 1 H, J = 5. 1Hz)
製造例 94
N- [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミンの 合成：
Figure imgf000111_0001
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ァミン （5. 0 g) をァセトニトリル （ 10 OmL) に溶解し、 トリェチルァミン （2. 22 g) と 4一 （ジメチルアミ ノ） ピリジン （250mg) を加え、 次いで t e r t—ブチルクロロジメチルシ ラン （3. 08 g) を加えた。 混合物を 50°Cで 4時間撹拌した。 応液を減圧濃 縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウ ムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール =30 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 6. 89 g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 0. 07 ( s , 6 H) , 0. 9 0 (s, 9H) , 1• 93 (b r， 1H) , 2. 76 (t, 2H, J = 5. 1 H z) ， 3. 77 (t , 2H, J = 5. 1 H z ) , 3. 90 ( s , 5H) , 3. 9
7 (s， 6H) , , 7 . 21 (d, 1H, J = 4. 7Hz) , 7. 24 ( s, 2H
) ， 7. 66 ( s , 1H) , 8. 60 (d, 1 H， J =4. 9Hz)
製造例 95
N— [2 - ( t e r tーブ:チルジメチルシリル:ォキシ） ェチル] _N_ [ [2—
(3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Να— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） グリシンアミ ドの合成：
Figure imgf000112_0001
N- [2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N— [ L2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミン (3. 40 g) 、 N— (9—フルォレ -ルメ トキシカルボニル） グリシン （2. 34 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （1. 03 g) 、 4- (ジメチルァミノ ) ピリジン （961 mg) をァセトニトリル （40m L) に溶解し、 HBTU ( 3. 13 g) を加え、 室温で 10分撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル を加え水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 5. 1 5 g (92%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) 6 0. 04 (s, 6 H) , 0. 8 7 (s， 9H) , 3. 43 (t, 2H， J = 5. 1 H z) , 3. 75 (t, 2H, J = 5. 1Hz) , 3. 90 (s， 3H) , 3. 95 (s, 6 H) , 4. 27 ( d, 1 H, J =4. 5Hz) ， 4. 34-4. 39 (m, 3 H) , 4. 75 ( s , 2H) , 5. 83 (b r , 1 H) , 7. 09 (d, 1 H， J=4. 1Hz) , 7. 19 (s， 2H) , 7. 30 (t， 2H， J = 7. 4Hz) , 7. 39 ( t , 2 H, J = 7. 4H z) ， 7. 58 (s, 1 H) , 7. 6 1 (d, 2H， J = 7. 6H z) , 7. 76 (d, 2H, J = 7. 6Hz) ， 8. 61 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
製造例 96
N— [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] _N_ [ [2—
(3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] グリシン ァミ ドの合成：
Figure imgf000113_0001
N- [2— ( t e r t-ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 - (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Nひ - (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） グリシンアミ ド （5. 15 g) をピ ペリジンの 20%ァセトニトリル溶液 （40mL) に溶解し、 室温で 4時間撹拌 した。 反応終了後酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 76 g (78%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 0. 04 (s, 6 H) , 0. 8 8 (s， 9H) , 1. 67 (b r, 2 H) ， 3. 38 ( t, 2H， J = 5. 2H z 3. 70 (s， 2H) , 3. 72 (t, 2H, J = 5. 2Hz) , 3. 9 0 (s， 3H 3. 96 (s, 6H 4. 73 (s, 2 H) , 7. 08 (d, 1 H, J =4. 1Hz) , 7. 20 (s, 2 H) , 7. 50 (s, 1 H) , 8. 60 (d, 1H， J = 5. 1Hz)
製造例 97 N— [2- ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Net— (2—ニトロベンゼンスルホニル） グリシンアミ ドの合成：
Figure imgf000114_0001
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N_ [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] グリシ ンアミ ド （2. 52 g) を製造例 90と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 3. 41 g (98%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 0. 00 (s， 6 H) , 0. 8
3 (s, 9H) ， 3. 39 (t, 2H, J =4. 8Hz) , 3. 47 (d, 2H, J = 7. OH z) , 3. 70 ( t , 2H, J = 4. 8H z) ， 3. 89 (s, 3 H) , 3. 95 (s， 6 H) , 4. 60 (s， 2 H) ， 6. 50 (b r . s, 1 H) , 6. 93 (d， 1 H, J = 4. 9Hz) , 7. 18 (s, 2 H) ， 7. 4
4 (s, 1H) , 7. 61 -7. 67 (m， 2 H) , 7. 81 (d d, 1 H, J =7. 5Hz, 1. 7H z) , 8. 05 (d d, 1 H, J = 7. 7H z, 2. 0 Hz) ， 8. 54 (d, 1 H, J =4. 1Hz)
製造例 98
N- [2—ヒ ドロキシェチル] — N— [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] -Να- (2—ニトロベンゼンスノレホニル ) グリシンアミ ドの合成：
Figure imgf000115_0001
N- [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —N et - (2 _ニトロベンゼンスルホエル） グリシンアミ ド （3. 4 1 g) を THF ( 4 OmL) に溶解し、 0°Cで 1. 0M—テトラプチルアンモニゥムフルオリ ド T HF溶液 （6. l mL) を加えて室温にて 4時間撹拌した。 反応終了後反応液を 減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加えて水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 2 2 g ( 7 8 %)
!H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ·· 3. 3 8 (b r， 2 H) , 3. 5 5 (b r , 2H) , 3. 7 1 (b r , 2 H) , 3. 8 8 ( s， 3 H) ， 3. 9 3 ( s， 6H) ， 4. 5 6 ( s , 2 H) ， 6. 8 9 (d， 1 H， J =4. 9H z ) , 7. 1 9 ( s , 2H) , 7. 4 6 ( s , 1 H) , 7. 5 0— 7. 6 3 (m, 2H) ， 7. 78 (d, 1 H, J = 7. 4H z) , 8. 04 (d. 1 H, J = 7. 4 H z) , 8. 4 9 (d , 1 H, J =4. 7H z)
製造例 9 9
1 - [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチ ル Ί —4— (2—ニトロベンゼンスルホニル） _ 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000115_0002
N- [2—ヒ ドロキシェチル] -N- [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Να— (2 _ニトロベンゼンスルホ二 ル） グリシンアミ ド （2. 22 g) を THF (8 OmL) に溶解し、 トリフエ二 ルホスフィン （1. 55 g) を加えた。 室温にて DEAD (1. 03 g) をゆつ く りとカロえ、 アルゴン雰囲気下室温にて一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮後酢酸 ェチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 01 g (94%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 3. 42 ( t , 2 H, J = 5. 2Hz) ， 3. 67 ( t , 2 H, J = 5. 2H z) ， 3. 90 (s, 3 H) , 3. 96 (s， 6H) ， 4. 07 (s， 2 H) , 4. 67 (s, 2H) ， 7. 05 ( d, 1H， J =4. 6Hz) , 7. 20 ( s , 2H) , 7. 51 (s, 1 H) , 7. 63 (d, 1H， J = 2. 0Hz) , 7. 69— 7. 76 (m, 2H) ， 8. 03 (d, 1H, J = 2. 2Hz) , 8. 61 (d, 1 H， J = 5. 1 H z) 製造例 100
1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチ ル] 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000116_0001
1― [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メ チル] —4— (2—二トロベンゼンスルホニル） 一2—ォキソピペラジン （1. 83 g) を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1 18 m g (10%)
'H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 1. 82 (b r， 1 H) , 3. 09 ( t , 2H, J = 5. 4Hz) , 3. 29 (t , 2H, J = 5. 4H z) , 3. 6 5 ( s , 2H) ， 3. 90 (s, 6 H) , 3. 96 (s， 3H) , 4. 6 7 (s， 2H) , 7. 1 2 (d, 1 H, J =4. 9Hz) , 7. 2 1 (s , 2H ) , 7. 5 5 ( s , 1 H) , 8. 6 3 (d， 1 H, J = 5. 1 H z)
実施例 6 5
2—ォキソ一 N, N' —ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピ リジン— 4一ィル] メチル] ピペラジン ' 2. 5塩酸塩の合成：
Figure imgf000117_0001
1ー [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メ チル] —2—ォキソピペラジン （62mg) をァセトニトリル （5mL) に溶解 し炭酸カリウム （24mg) 、 ヨウ化カリウム （29mg) と 4一クロロメチル 一 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （5 lmg) を加え 80 °Cにて 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素ナ トリゥム水、 水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮した。 油状物をシリカゲルプレパラティブ TLC (クロ口ホルム：メタノール = 25 ： 1) で精製し、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 92 m g (8 7%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 2. 73 ( t, 2H, J = 5. 1 Hz) ， 3. 3 2 (t, 2H， J = 5. 1 H z) ， 3. 34 ( s , 2H) , 3. 65 (s, 2 H) , 3. 90 (s， 6 H) , 3. 96 ( s, 1 2H) ， 4. 6 7 (s, 2H) ， 7. 1 1 (d, 1 H， 1=4. 9Hz) , 7. 22 (b r , 5H) , 7. 55 (s , 1 H) , 7. 6 1 (s , 1 H) , 8. 6 3-8. 64 (m, 2 H) m/z (E I ) : 6 14 [M+]
製造例 101
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 2—ィル）メチル] 一 Να—
(9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L—ァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000118_0001
NHFmoc
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 ― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミン (756mg) 、 N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一Lーァラニン (544mg) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物を得た。 不純物との分 離不能であったので、 精製することなくそのまま次の反応に用いた。
製造例 102
N- [2- ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 t レ] メチル] — L—ァ ラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000118_0002
製造例 101で得られた混合物全量を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 340 m g (2段階で 39 %)
製造例 103
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— (2—二トロベンゼンスルホニル） 一L—ァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000119_0001
N— [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — L— ァラニンアミ ド（34 Omg)を製造例 90と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 303 m g (65%)
製造例 104
N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— (2—ニトロベンゼンスルホニル ) —Lーァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000119_0002
Ν- [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 Net 一 （2—二トロベンゼンスルホニル） 一L—ァラニンアミ ド （669mg) を製 造例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 546 m g (98%)
製造例 105
(3S) — 1— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4— ィル] メチル] 一 3—メチノレ一 4— (2—二トロベンゼンスルホ -ル） 一 2—ォ キソピペラジンの合成：
Figure imgf000120_0001
— (2—ヒ ドロキシェチル） 一N— [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一 2—ィル] メチル] —Να— (2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一L—ァラニンアミ ド （546mg) を製造例 99と同様に処理し、 標記化 合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をす ることなく、 次の反応に用いた。
製造例 106
(3 S) - 1 - [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフエエル） ピリジン一 4— ィル] メチル] _ 3—メチルー 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000120_0002
製造例 105の混合物の全量を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た c 収量： 1 74 m g (2段階で 50 %)
'H-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 47 (d， 3 H, J = 6. 8Hz) , 1. 78 (b r， 1 H) , 3. 02— 3. 09 (m, 1 H) ， 3. 1 5-3. 22 (m, 2H) , 3. 39- 3. 45 (m, 1H) , 3. 65 (q, 1 H, J = 6. 8Hz) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 96 (s, 6 H) , 4. 60 (d, 1 H, J = 15. 2H z) , 4. 70 (d, 1 H, J = 15. 2H z ) , 7. 10 (d d, 1 H, J = 5. OH z , 1. 5H z) , 7. 22 (s, 2 H) ， 7. 53 (s, 1 H) , 8. 62 (d, 1 H， J = 4. 9H z) 実施例 66 (3 S) — 3—メチルー 2—ォキソ一 N, Ν' —ビス [ [2— (3， 4， 5—ト リメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2. 5塩酸塩 の合成：
Figure imgf000121_0001
(3 S) - 1 - [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 —ィル] メチル] — 3—メチル一 2—ォキソピペラジン （80mg) と 4—クロ ロメチノレ一 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （6 3mg) を 実施例 6 5と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 1 24 m g (9 2%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 4 00MH z , C D C 13) δ 5 6
(d, 3H， J = 6. 6 H z) ， 2. 5 3 - 2. 5 9 (m, 1 H) , 2. 9 5— 2. 9 9 (m, 1 H) ， 3. 2 1— 3. 3 3 (m, 2 H) , 3. 4 3 (q, 1 H, J = 6. 8H z) ， 3. 5 2 (d, 1 H, J = 1 4. 4H z) , 3. 90 ( s， 6H) , 3. 9 5 ( s , 6H) ， 3. 9 5 ( s , 7 H) , 4. 5 8 (d, 1 H, J = 1 5. 4H z) , 4. 7 5 (d, 1 H, J = 1 5. 2H z) , 7. 1 0 (d， 1 H, J = 4. 7H z) , 7. 2 2 ( s , 2 H) , 7 2 3 (m, 3H) , 7. 54 ( s , 1 H) ， 7. 6 2 ( s， 1 H) , 8. 6 1 (d， 1 H, J = 5. 7H z) ， 8. 6 3 (d, 1 H, J = 5. 9 H z)
m/z (E I ) : 6 2 8 [M+]
製造例 1 0 7
ェチル] _N_ [ [2—
(3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 -ィル] メチル] 一 Να—
(9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L—バリンアミ ドの合成：
Figure imgf000122_0001
N- [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4_ィル] メチル] ァミン (679mg) 、 N- (9一フルォレ -ルメ トキシカルボニル） 一 Lーバリン （ 865mg) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 1 1 g (74%)
製造例 108
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2- (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Lーバ リンアミ ドの合成：
Figure imgf000122_0002
N— [2- ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 ― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να 一 （9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—バリンアミ ド （1. 1 1 g) を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 705 m g (90%)
製造例 109
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一4—ィル] メチル] 一 — (2—二トロベンゼンスルホニル） 一 L—バリンアミ ドの合成：
Figure imgf000123_0001
N- [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 2—ィル] メチル] — L— パリンアミ ド （ 705 m g ) を製造例 90と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 877 m g (92%)
製造例 1 10
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4一^ ル] メチル] — Να— （2—ニトロベンゼンスルホニル ) —L—パリンアミ ドの合成：
Figure imgf000123_0002
Ν— [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— L [2 ― (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να - (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一L—バリンアミ ド （877mg) を製造 例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 698 m g (95%)
製造例 1 1 1
(3 S) —3—イソプロピル一 1— [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン一 4—ィル] メチノレ] —4— (2—ニトロベンゼンス^^ホ -ル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000123_0003
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一N— [ [2— （3， 4, 5—トリメ トキシフ ェ -ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— （2—ュトロベンゼンスルホ二 ル） 一 L—パリンアミ ド （ 546 m g ) を製造例 99と同様に処理し、 標記化合 物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をする ことなく、 次の反応に用いた。
製造例 1 12
(3 S) —3—イソプロピル一 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン一4—ィル] メチル] _ 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000124_0001
製造例 1 11の混合物の全量を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た c 収量： 365m g (2段階で 79%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ·· 0. 97 (d, 3 H, J = 6. 8Hz) , 1. 05 (d, 3H, J = 7. OH z) , 1. 63 (b r, 1 H) , 2. 56-2. 64 (m, 1 H) , 2. 99— 3. 31 (m, 3 H) , 3. 41 -3. 47 (m, 2H) , 3. 90 (s, 3 H) , 3. 95 (s, 6H) ， 4. 48 (d, 1 H, J = 1 5. 4Hz) , 4. 90 (d, 1 H， J = 15. 4H z ) , 7. 10 (d d， 1 H, J=4. 9Hz， 1. 2Hz) , 7. 21 (s, 2 H) ， 7. 53 (s, 1 H) , 8. 61 (d, 1 H， J = 5. 1 H z) 実施例 67
(3 S) — 3—イソプロピル一 2—ォキソ一N, N' —ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラジン ' 1. 5 塩酸塩の合成：
Figure imgf000125_0001
(3 S) 一 3—ィソプロピル一 1— [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —2—ォキソピペラジン （80mg) と 4_ クロロメチル一 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （59m g ) を実施例 65と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 98 m g (75%)
^-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, C D C 13) δ 3
(d, 3H， J = 6. 8Hz) , 1. 22 (d， 3 H, J = 6. 8H z) ， 2. 23- 2. 27 (m, 1 H) , 2. 60-2. 64 (m, 1 H) , 3. 03— 3. 35 (m, 4H) ， 3. 65 (d, 1 H， J = 14. 8H z) ， 3. 90 (s, 3H) , 3. 91 (s， 3H) , 3. 95 (s， 6 H) , 3. 96 (s, 6 H) ,
3. 96 (d， 1 H, J =14. 8Hz) ， 4. 48 (d, 1H， J = 1 5. 2 Hz) , 4. 92 (d, 1 H, J = 15. 2Hz) , 7. 12 (d, 1 H, J =
4. 9 H z ) , 7. 21-7. 24 (m， 5H) ， 7. 56 (s, 1H) , 7. 65 (s， 1H) , 8. 60 (d, 1H, J =4. 9H z) , 8. 63 (d, 1 H， J = 5. 1 H z)
m/z (E I) : 656 [M+]
製造例 1 1 3
N— [2- ( t e r t - ェチル] — N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— (9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一D—バリンアミ ドの合成：
Figure imgf000126_0001
ェチル] — N— [ [2 一 （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ァミン (1. 27 g) 、 N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一D—バリン （ 1. 00 g) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物を得た。 不純物が除去で きなかったので、 それ以上の精製は行わず、 次のステップへ進んだ。
製造例 1 1 4
N- [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 - (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — D—バ リンアミ ドの合成：
Figure imgf000126_0002
製造例 1 1 3で得られた粗 N— [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] — N— [ [2— (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 ル] メチル] —Net— （9—フルォレニルメ トキシカルボ二ノレ） 一 D—ノく リンアミ ドを製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 00 g (2段階で 64 %)
製造例 1 1 5
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4， 5— トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Nひ 一 (2—二トロベンゼンスルホニル） 一 D—バリンアミ ドの合成：
Figure imgf000127_0001
ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] 一 D— パリンアミ ド （ 1. 00 g ) を製造例 90と同様に処理して、 標記化合物を得た。 収量： 1 · 36 g (94%)
製造例 1 1 6
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一N— [ [2- (3, 4, 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] — Να— (2—ニトロベンゼンスルホ-ノレ ) —D—バリンアミ ドの合成：
Figure imgf000127_0002
ェチル] _N— [ [2
― (3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一2—ィル] メチル」 一Net - (2—二トロベンゼンスルホニル） 一D—バリンアミ ド （1. 36 g) を製造 例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 08 g (94%)
製造例 1 1 7
(3R) — 3—イソプロピル一 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —4— (2—ニトロベンゼンスルホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000127_0003
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N_ [ [2- (3， 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —Να— (2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一D—パリンアミ ド （258mg) を製造例 99と同様に処理し、 標記化合 物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をする ことなく、 次の反応に用いた。
製造例 1 18
(3 R) —3—イソプロピル一 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二 ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000128_0001
製造例 1 17の混合物の全量を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 109 m g (2段階で 63 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 1. 01 (d, 3H, J = 6. 6 Hz) , 1. 08 (d, 3 H, J = 7. OH z) ， 2. 58— 2. 70 (m, 1 H) , 3. 05— 3. 30 (m, 3 H) , 3. 45— 3. 57 (m, 2 H) , 3. 93 (s， 3H) ， 3. 98 (s， 6 H) , 4. 51 (d， 1H, J = 15. 4 Hz) ， 4. 92 (d， 1H， J = 15. 4H z) , 7. 12 (d， 1 H， J = 5. 1Hz) , 7. 24 (s, 2H) ， 7. 56 (s， 1 H) , 8. 64 (d, 1 H, J = 4. 9H z)
実施例 68
(3 R) — 3—イソプロピル一 2—ォキソ一 N， N' —ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸 塩の合成：
Figure imgf000129_0001
(3R) — 3—イソプロピル一 1— [ [2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4_ィル] メチル] —2—ォキソピペラジン （1 09mg) と 4—クロロメチルー 2— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （1 0 4mg) を実施例 6 5と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。 収量： 58 m g (50%)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MH z, C D C 13) δ ： 1. 1 4 ( d, 3H, J = 7. OH z) , 1. 23 (d, 3H, J =6. 8H z) 2
0— 2. 3 5 (m, 1H) , 2. 58-2. 70 (m, 1 H) , 3 . 0 3 ― 3
45 (m, 4H) , 3. 6 7 (d, 1 H, J = 14. 8Hz) , 3 . 9 0 ― 3
91 (m, 6H) , 3. 96-3. 9 7 (m， 1 5 H) , 7. 1 3一 7 1 5 m, 1 H) , 7. ： 24 ( s， 5H) , 7. 59 (s, 1 H) , 7. 6 7 ( s ϊ
H) , 8. 61 (d, 1H, J = 5. 1 Hz) , 8. 64 (d， 1 H, J = 5
1 H z)
m/ z (E I) ： 6 56 [M+]
製造例 1 1 9
N- [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンー4一ィル] メチル] —Net— (9一フルォレニノレメ トキシカルボニル） 一L—ロイシンアミ ドの合成：
Figure imgf000129_0002
N— [2 ェチル] _N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 2—ィル] メチル] ァミン (1. 40 g) 、 N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—ロイシン (1. 1 6 g) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 2. 32 g (93%)
製造例 1 20
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — L—口 イシンアミ ドの合成：
Figure imgf000130_0001
ェチル] — N_ [ [2
― (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Να ― (9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L一口イシンアミ ド （2. 32 g ) を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 57 g (96%)
製造例 1 21
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一^ fル] メチル] —Να— (2—二トロベンゼンスルホニル） 一L—ロイシンアミ ドの合成：
Figure imgf000130_0002
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] —L— ロイシンアミ ド （1. 57 g) を製造例 90と同様に処理して、 標記化合物を得 た。
収量： 2. 05 g (98%)
製造例 1 22
N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Nひ一 （2 ニトロベンゼンスルホニル ) —L一口イシンアミ ドの合成：
Figure imgf000131_0001
ェチル] -N- [ [2
- (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Να 一 （2—ニトロベンゼンスルホニル） 一L一口イシンアミド （2. 05 g) を製 造例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 6 1 g (93%)
製造例 1 23
(3 S) 一 1一 [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4— ィル] メチル] —3— （2—メチノレプロピル） 一 4一 （2—ニトロベンゼンスル ホニル） 一 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000131_0002
N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフ ェニノレ） ピリジン一 4.—ィノレ] メチル] 一 Να_ (2—二 トロベンゼンス /レホニ ル） 一 L一口イシンアミ ド （ 1. 57 g ) を製造例 99と同様に処理し、 標記化 合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をす ることなく、 次の反応に用いた。
製造例 1 24
(3 S) - 1 - [(2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4— ィル）メチル] _ 3— （2—メチルプロピル） 一 2ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000132_0001
製造例 1 23の混合物の全量を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 6 89 m g (2段階で 44 %)
Ή-NMR (400MH z, C D C 13) δ ： 0. 95 (d, 3 H， J = 6. 6H z) , 0. 98 (d， 3H， J = 6. 6Hz) , 1. 60 ( d d d , 1 H， J = 1 3. 7Hz， 9. 9H z, 4. 2H z) , 1. 7 1 (b r , 1 H) , 1. 77- 1. 80 (m, 1 H) , 1. 95 (d d d， 1 H， J = 1 3. 7H z, 9. 9H z, 4. 2Hz) , 2. 98— 3. 05 (m, 1 H) , 3. 1 5— 3. 23 (m， 2H) , 3. 35-3. 42 (m, 1 H) ， 3. 55 (d d， 1 H, J = 10. 1 H z , 3. 6H z) , 3. 90 (s , 3 H) , 3. 96 (s, 6 H) ,
4. 6 3 (d， 1 H, J = 1 5. 2Hz) ， 4. 67 (d， 1 H， J = 1 5. 2 Hz) ， 7. 09 (d d, 1 H, J = 5. 1 H z , 1. 6H z) , 7. 2 1 (s , 2H) ， 7. 53 (d, 1 H, J =0. 6H z) , 8. 6 1 (d d, 1 H, J =
5. 0H z, 0. 7H z)
実施例 6 9 (3 S) -3- (2—メチルプロピル） 一 2—ォキソ _N， N' —ビス [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4_ィル] メチル] ピペラジ ン · 2. 5塩酸塩の合成：
Figure imgf000133_0001
(3 S) - 1 - [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4 —ィル] メチル] —3— (2—メチルプロピル） 一 2ォキソピペラジン （100 mg) と 4一クロロメチノレ一 2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジ ン （71mg) を実施例 65と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。 収量： 58 m g ( 50 %)
Ή-NMR (遊離塩基として測定、 400MHz, CDC 13) δ ： 0. 90 (d， 3H, J = 6. 2Hz) , 0. 97 (d, 3H, J = 6. 4Hz) , 1. 78-1. 81 (m, 1H) ， 1. 90— 2. 00 (m, 2H) ， 2. 63 (d t， 1 H, J = 13. 3Hz, 4. 9H z) ，' 3. 12-3. 25 (m, 2H) ， 3. 30 (t, 1 H, J = 5. 9Hz) , 3. 37— 3. 42 (m, 1 H) , 3. 64 (d, 1H, J = 14. 3H z) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 96 (m, 13H) , 4. 50 (d, 1 H, J = 5. OH z) , 4. 86 (d, 1 H， J = 5. 2Hz) , 7. 12 (d, 1 H， J = 3. 7 H z) , 7. 21 (d， 1 H, J = 5. 1Hz) , 7. 22 (s， 2H) , 7. 23 (s, 2 H) , 7. 56 ( s， 1 H) , 7. 65 (s, 1 H) ， 8. 61 (d, 1 H, J =4. 9Hz) ， 8. 64 (d， 1H， J = 4. 7 H z )
m/ z (E I) : 670 [M+]
製造例 125
N— [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2— 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—フエ二ルァラニンアミ ドの合成
Figure imgf000134_0001
Ν- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ L2 一 （3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 fル] メチル] ァミン (973m g) 、 N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—フエニル ァラニン （871mg) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 1 · 35 g (75%)
製造例 126
N- [2- ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Lーフ ェニルァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000134_0002
N— [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 一 （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να 一 （9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L—フエ二ルァラニンアミ ド （1. 35 g) を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 865mg (89%)
製造例 127 N- [2 - ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] —Net— (2—二ト口ベンゼンスルホニル） 一 L—フエ二ルァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000135_0001
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ L2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — L一 フエ二ルァラニンアミ ド （86 5mg) を製造例 90と同様に処理して、 標記化 合物を得た。
収量： 1. 0 7 g (94%)
製造例 1 28
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエ ニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] —Να— （2—二トロベンゼンスルホニル ) 一 L—フヱニルァラニンアミ ドの合成：
Figure imgf000135_0002
N- [2 - ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2 ― (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να ― (2—二トロベンゼンスルホニル） 一L—フエ二ルァラニンアミ ド （1. 06 g) を製造例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 9 8 3 m g (理論量）
製造例 1 29 (3 S) — 3—ベンジル一 1— [ [2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] —4一 （2—二トロベンゼンスルホ -ル） 一 2 - ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000136_0001
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニル） ピリジン一 2—ィル] メチル] -Να - (2—ニトロベンゼンスルホ二 ル） 一L—フエ二ルァラニンアミ ド （9 2 1 mg) を製造例 9 9と同様に処理し、 標記化合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精 製をすることなく、 次の反応に用いた。
製造例 1 3 0
(3 S) — 3—ベンジル一 1— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — 2—ォキソピペラジンの合成：
Figure imgf000136_0002
製造例 1 2 9の混合物の全量を製造例 9 2と同様に処理し、 標記化合物を得た ( 収量： 4 3 0 m g (2段階で 6 9 %)
Ή-NMR (400MH z , CDC 13) δ ： 1. 6 2 (b r， 1 H) , 2. 90— 2. 9 6 (m, 2 H) , 3. 0 9— 3. 1 7 (m, 2 H) , 3. 3 8 (d t , 1 H, J = 1 0. 9H z , 4. 3H z ) , 3. 5 2 (d d, 1 H, J = 1 3 6H z , 3. 4H z) ， 3. 74 (d d, 1 H, J = 9. 8H z , 3. 5H z) 3. 9 0 ( s， 3H) ， 3. 9 6 ( s , 6 H) ， 4. 6 5 (d, 1 H, J = 1 5 2H z) ， 4. 7 0 (d, 1 H, J = 1 5. 2 H z ) , 7. 0 5 (d d, 1 H, J = 5. 1 H z, 1. 6H z) ， 7. 2 2 ( s , 2H) ， 7. 2 5 - 7. 34 ( m, 5 H) ， 7. 54 ( s， 1 H) , 8. 6 1 (d , 1 H, J = 5. 1 H z ) 実施例 7 0
(3 S) 一 3—べンジルー 2—ォキソ一N, Ν' 一ビス [ [2— (3, 4, 5 - トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン . 1. 5塩酸 塩の合成：
Figure imgf000137_0001
(3 S) — 3—べンジルー 1一 [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ノレ ) ピリジン _4一ィル] メチル] — 2—ォキソピペラジン （8 9mg) と 4ーク 口ロメチル一 2— （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （5 9mg) を実施例 6 5と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 1 0 2 m g (7 2 %)
'Η - -NMR (遊離塩基として測定、 400MH z , C D C 13) δ 2. 5 2 一 2 . 58 (m, 1 H) , 3. 0 1 (d t , 1 H, J = 1 2. 9H z ， 4. 5H ζ) , 3. 1 1 - 3. 1 3 (m, 2 H) , 3. 2 6 (d d , 1 H， J 1 4. 2
Η ζ ， 4. 3 H z) , 3. 3 9 (d d, 1 H, J = 1 4. 2H z , 5 8H z)
3. 5 1 (d, 1 H, J = 1 4. 4H z) 、 3. 5 8 ( t , 1 H, J 4. 8H ζ ) , 3. 90 ( s , 3H) , 3. 9 l ( s , 3H) , 3 . 94 ( s 1 2H)
4. 1 3 (d, 1 H, J = 1 4. 3H z) , 4. 3 9 (d , 1 H, J = 1 5. 2
Η ζ ) , 4. 8 7 (d, 1 H, J = 1 5. 2H z) ， 6. 7 9 (d! 1 H, J =
4. 1 H z) ， 7. 00 (d， 1 H, J =4. 7H z) ， 7. 1 7一 7 . 3 0 (
9H) ， 7. 4 8 ( s， 1 H) , 7. 5 0 (s , 1 H) H, J = 5. 1 H z ) ， 8. 55 (d, 1 H， J = 5. 1 H z)
m/ z (E I) : 704 [M+]
製造例 1 31
N— [2— ( t e r t—ブチルジメチノレシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] — Να— (9一フルォレニルメ トキシカルボ-ル） 一 Νω—トリチル一Lーァスパラギン ァミ ドの合成：
Figure imgf000138_0001
N— [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] —N— [ [2 一 （3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ノレ） ピリジン一 4一ィル] メチル] ァミン (725mg) 、 N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 Νω—トリチ ルー L—ァスパラギン （1. 00 g) を製造例 95と同様に処理し、 標記化合物 を得た。
収量： 563 m g (33%)
製造例 132
N- [2— ( t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] Νω— トリチルー Lーァスパラギンァミ ドの合成：
Figure imgf000139_0001
N- [2— ( t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] -N- [ [2 ― (3， 4， 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4一ィル] メチル] — Nひ 一 （9一フルォレニルメ トキシカルボニル） 一Νω—トリチルー Lーァスパラギ ンアミ ド （563mg) を製造例 96と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 396 m g (90%)
製造例 133
N— [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] 一 Να— (2—二トロベンゼンスルホニル） 一 Νω—トリチルー L—ァスパラギンアミ ド の合成：
Figure imgf000139_0002
N- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] -N- [ [2 一 （3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一4—ィル] メチル] — Νω 一トリチル一 Lーァスパラギンアミ ド （396mg) を製造例 90と同様に処理 して、 標記化合物を得た。
収量： 465 m g (95%)
製造例 134 N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [ [2- (3， 4， 5—トリメ トキシフエ 二ノレ） ピリジン一 4 _ィル] メチノレ] -N α - (2 _ニ トロベンゼンスノレホニノレ ) —Νω— トリチル一 L—ァスパラギンアミ ドの合成：
Figure imgf000140_0001
Ν- [2— ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） ェチル] — N— [ [2 - (3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン一4—ィル] メチル] —Net ― (2—ニトロベンゼンスルホニル） —Νω—トリチル—L—ァスパラギンアミ ド （4 65mg) を製造例 98と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 4 1 0 m g (88%)
製造例 1 35
(3 S) — 1— [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4— ィル] メチル] —4一 （2—ニトロベンゼンスルホニル） _2_ォキソ一 3— [ 2 - (トリチルァミノカルボニル） メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000140_0002
N- (2—ヒ ドロキシェチル） 一N— [ [2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフ ェニノレ） ピリジン一 4—ィル] メチノレ] -Να - (2—ニトロベンゼンスノレホニ ル） 一 Νω_トリチル一L—ァスパラギンアミ ド （4 10mg) を製造例 99と 同様に処理し、 標記化合物を得た。 副生成物の除去が完全に行われなかったため、 これ以上の精製をすることなく、 次の反応に用いた。
製造例 136
(3 S) 一 1一 [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4— ィル] メチル] —2—ォキソ一 3— [2— （トリチルァミノカルボニル） メチル ] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000141_0001
製造例 135の混合物の全量を製造例 92と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 233 m g (2段階で 75 %)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 2. 74 (b r , 1 H) , 2. 87— 3. 08 (m, 5 H) , 3. 35-3. 39 (m, 1 H) , 3. 73-3. 76 (m, 1H) , 3. 89 (s， 3 H) , 3. 93 (s, 6 H) , 4. 45 ( d d， 1 H, J = 15. 3Hz, 6. 5Hz) ， 4. 72 (d d， 1 H, J = 1 5. 3Hz， 7. 1 H z) ， 7. 03 (d， 1 H, J = 3. 5 H z) ， 7. 18 -7. 28 (m, 18H) , 7. 47 (s， 1 H) ， 8. 53 (d， 1 H, J = 4. 9H z)
製造例 1 37
(3 S) 一 2—ォキソ一 3— [2— （トリチルァミノカルボニル） メチル] — N, N' —ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4ーィル ] メチル] ピぺラジンの合成：
Figure imgf000142_0001
(3 S) - 1 - [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン _ 4 —ィル] メチル] —2—ォキソ一 3— [2— (トリチルァミノカルボニル） メチ ル] ピぺラジン （23 3mg ) と 4 _クロロメチノレ一 2 - (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン （ 1 04mg) を実施例 65と同様に反応させ、 標記 化合物を得た。
収量： 29 2 m g (90%)
!H-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ ： 2. 9 1 -3. 1 0 (m, 3H
) , 3. 1 6 (d, 1 H, J = 1 3. 2Η ζ) , 3. 2 9- 3. 44 (m， 3H
) , 3. 5 1 -3. 59 (m ， 1 Η) , 3. 86- 3. 95 (m ， 1 9H) , 4
40 (d, 1 H, J = 1 3. 2Η ζ) , 4. 95 (d, 1H, J = 1 5. 4H z
) , 6. 98 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 02 (d, 1 H, J = 4. 9
Hz) , 7. 1 6- 7. 26 (m， 1 9Η) , 7. 45 (s , 1 H) , 7. 68
( s , 1 H) , 7. 72 ( s , 1 Η) , 8. 47 (d， 1H, J = 5 . 1 H z)
Figure imgf000142_0002
実施例 7 1
(3 S) — 3_力ルバモイルメチル一 2_ォキソ一N, N' —ビス [ [2_ (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピぺラジン · 2 塩酸塩の合成：
Figure imgf000143_0001
(3 S) — 2—ォキソ一 3— [2— （トリチルァミノカルボニル） メチル] — N， N' —ビス [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジン一4—ィル ] メチル] ピぺラジン （2 9 2mg) を酢酸 （2mL) に溶解しトリフルォロ酢 酸 （4mL) を加えて 80°Cにて撹拌した。 減圧濃縮しクロ口ホルムを加えて飽 和炭酸水素ナトリゥム水、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 させ、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム
： アンモニア飽和メタノール = 2 0 ： 1) で精製し、 塩酸塩として標記化合物を 得た。
収量： 1 0 8 m g (5 1 %)
■H-NMR (4 0 OMH z , C D C 13) δ ： 2. 6 4 ( t , 1 H， J = 1 0.
5H z) ， 2. 9 3 - 3. 0 0 (m， 2H) , 3. 08 (d， 1 H, J = 1 1.
7H z) , 3. 3 7 - 3. 5 0 (m, 4H) ， 3. 8 0 ( s , 3H) ， 3. 8 2 ( s , 6H) ， 3. 8 3 ( s , 3H) ， 3. 8 6 ( s， 6 H) , 4. 0 2 ( d ,
1 H, J = 1 5. 6H z) , 4. 0 9 (d， 1 H， J = 1 4. 6H z) , 5. 5
0 (d， 1 H， J = 1 5. 4H z) ， 7. 0 5 ( s， 2 H) , 7. 1 3 ( s， 2 H) , 7. 1 8 (d, 1 H, J =4. 9H z) , 7. 5 7 - 7. 6 7 (m, 3 H ) ， 8. 5 3 (d, 1 H, J = 5. 1 H z) ， 8. 8 2 (d, 1 H, J = 5. 1 H z)
m/z (E I ) : 6 7 1 [M+]
製造例 1 3 8
N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—バリル一 N— (ベンジル） グリシンェチルエステルの合成： N^,C02Et
N— （9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—バリン （1. O g) をジ クロロメタン （10mL) と DMF (0. 1 mL) の混合溶媒に溶解し、 0°Cに てォキサリルクロリ ド （374mg) を滴下し、 30分間撹拌した。 混合物を N - (ベンジル） グリシンェチルエステル （587mg) と トリエチルァミン （4 77mg) のジクロロメタン （10mL) 溶液中に 0 °Cにて滴下した。 混合物を 室温にて 2時間撹拌し、 反応液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 1. 37 g (91%)
製造例 139
シクロ一 [N— (ベンジル） グリシルー L—バリル] の合成：
Figure imgf000144_0001
N- (9一フルォレニルメ トキシカルボ二ノレ） 一 L—バリルー N— (ベンジル ) グリシンェチルエステル （1. 23 g) をピペリジンの 20%ァセトニトリル 溶液 （12mL) に溶解し、 室温にて 30分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥させた。 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム ： メタノール =50 : 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 558 m g (95%)
Ή-NMR (40 OMH z , CDC ) δ ： 0. 88 (d， 3 H, J = 6. 63H z) , 1. 03 (d, 3H， J = 7. 2H z) ， 2. 42— 2. 49 (m, 1 H) , 3. 77 (d, 1 H, J = 17. 8Hz) ， 3. 86 (d， 1 H， J二 1 7. 8Hz) , 3. 93 ( t , 1 H, J = 2. 9Hz) , 4. 4
J = 14. 3Hz) , 4. 76 (d, 1 H, J = 14. 4Hz) ，
r , 1 H) , 7. 26 - 7. 37 (m, 5 H)
製造例 140
(3 S) 一 1—ベンジルー 3—イソプロピルピぺラジンの合成：
Figure imgf000145_0001
シクロー [N— (ベンジル） グリシル一L—バリル] (558mg) を THF (2 OmL) に溶解し、 0°Cにて水素化リチウムアルミニウム （430mg) を 加え、 アルゴン雰囲気下、 室温にて 12時間撹拌した。 0°Cにて飽和塩ィヒアンモ ニゥム水溶液を加え、 次に過剰の飽和炭酸水素ナトリゥム水を加えて酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =30 ： 1) で精製 し、 標記化合物を得た。
収量： 386 m g (78%)
Ή-NMR (40 OMH z , C D C 13) δ : 0. 88 (d, 3 H, J = 6. 8Hz) , 0. 93 (d， 3 H, J =6. 8Hz) , 1. 51— 1. 59 (m, 1 H) , 1. 78 (b r， 2 H) ， 1. 98 (d t， 1 H, J = 1 1. lHz， 3. 1Hz) ， 2. 46— 2. 50 (m， 1 H) , 2. 72 (d, 1 H, J =l 0. 9Hz) , 2. 85— 2. 89 (m, 2 H) , 2. 98 (d t, 1 H, J = 1 1. 9Hz， 2. 7H z) , 3. 44 ( d , 1 H， J = 13. 1Hz) , 3. 56 (d， 1 H, J = 13. 1 H z) , 7. 23-7. 31 (m, 5 H) 製造例 141
(2 S) 一 2—イソプロピルピぺラジンの合成：
Figure imgf000145_0002
(3 S) 一 1一べンジルー 3—イソプロピルピぺラジン （358mg) を酢酸 (1 OmL) に溶解し、 アルゴン雰囲気下 10%パラジウム—活性炭 （40mg ) を加え、 次いで水素雰囲気下 50°Cにて 4時間撹拌した。 、 反応液をろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： アンモニア飽和メタノール: =20 ： 1) で精製し、 標記化合物を得た。
収量： 16 1 m g (77%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 91 (d, 3H, J = 6. 8Hz) , 0. 93 (d, 3H， J =6. 6Hz) , 1. 48— 1. 57 (m, 1 H) , 1. 75 (b r， 2 H) , 2. 31-2. 45 (m, 2 H) ， 2. 67 —2. 83 (m, 2H) , 2. 90 (d, 1H, J = 1 1. 5Hz) , 2. 99 —3. 02 (m, 2H)
実施例 72
(2 S) 一 2—イソプロピル一 N， N' —ビス [ [2— （3, 4， 5—トリメ ト キシフエニル） ピリジン一 4一ィル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸塩の合成：
Figure imgf000146_0001
(2 S) 一 2—イソプロピルピぺラジン （25mg) と 4一クロロメチルー 2 一 (3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン （117mg) を実施例 62 と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 129 m g (理論量）
^-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 95 (d， 3H， J = 6. 8H z) , 0. 98 (d， 3H, J =6. 8H z) ， 1. 76— 1. 91 (m， 1 H) , 2. 14— 2. 34 (m, 4 H) , 2. 62 (d, 1H， J = 10. 1 Hz) , 2. 76-2. 82 (m, 2 H) , 3. 24 (d, 1 H, J = 14. 4 Hz) , 3. 50 (d, 1 H, J = 14. 1Hz) , 3 62 (d, 1 H, J = 14. lHz) ， 3. 90 (s， 6H) , 3. 96 ( s 6H) , 3. 97 (s, 6 H) ， 4. 17 (d, 1 H, J = 14. 4Hz) ， 7 21-7. 27 (m， 6H) , 7. 64 (s， 1H) , 7. 65 (s, 1 H) 8. 58 (d, 1 H， J =4. 7Hz) , 8. 59 (d, 1 H, 4. 5Hz)
m/ z (E I) : 642 [M+]
製造例 142
N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—ロイシル一 N— (ベンジル ) グリシンェチルエステルの合成：
Figure imgf000147_0001
N— (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—ロイシン （1. 31 g) と N_ (ベンジル） グリシンェチルエステル （ 738 m g ) を製造例 138と同 様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 1. 65 g (84%)
製造例 143
シクロ一 [N— (ベンジル） グリシル一 L—ロイシル] の合成：
Figure imgf000147_0002
N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一 L—口イシルー N— （ベンジ ル） グリシンェチルエステル （1. 79 g) を製造例 139と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 775 m g (88%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ : 0. 95 (d, 3 H, J = 6. 5H z) ， 0. 98 (d, 3H, J = 6. 5Hz) ， 1. 62— 1. 67 (m, 1H) , 1. 75- 1. 85 (m， 2H) , 3. 80 (d， 1 H, J = 17. 4 Hz) , 3. 86 (d， 1 H, J = 17. 2H z) 、 4. 04 (d t , 1 H， J =6. lHz， 3. 2Hz) ， 4. 54 ( d , 1 H, J = 14. 3H z) , 4. 65 (d, 1 H, J = 14. 4H z) , 6. 80 (b r， 1 H) , 7. 24— 7 37 (m, 5 H)
製造例 i 44
(3 S) — 1 _ベンジル一 3— （2—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000148_0001
シクロー [N— (ベンジル） グリシルー L—ロイシル] (775mg) を製造 例 140と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 700 m g (理論量）
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 87 (d, 3 H， J = 6. 4Hz) , 0. 89 (d, 3H， J = 6. 6Hz) , 1. 08— 1. 26 (m， 2H) , 1. 61-1. 71 (m, 3 H) , 2. 00 (d t , 1H， J = 1 1. 1Hz, 3. 6H z) ， 2. 73-2. 96 (m, 5 H) , 3. 39-3. 58 (m, 2H) , 7. 23-7. 31 (m， 5 H)
製造例 145
(2 S) —2— (2—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000148_0002
(3 S) 一 1—ベンジルー 3— (2—メチノレプロピル） ピぺラジン （700m g) を製造例 141と同様に処理し、 標記化合物を得た。 収量： 308 m g (72%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 89 (d， 3H, J = 6. 6Hz) , 0. 91 (d, 3H， J =6. 6 H z) , 1. 10— 1. 23 (m,
2H) , 1. 56 (b r , 2H) , 1. 60- 1. 69 (m， 1 H) , 2. 34 (d d, 1 H, J = 1 1. 8H z , 9. 9Hz) , 2. 64— 2. 98 (m, 6 H)
実施例 73
(2S) —2— （2—メチルプロピル） 一 N, N' —ビス [ [2— (3, 4, 5 —トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4—ィル] メチル] ピペラジン ' 3塩酸塩 の合成：
Figure imgf000149_0001
(2 S) 一 2— (2—メチルプロピル） ピぺラジン （28mg) と 4—クロ口 メチル _ 2— （3， 4， 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン （1 17m g) を 実施例 62と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 1 29 m g (99%)
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) δ 0. 86 (d， 3 H, J = 6. 1 H z) , 0. 90 (d, 3H， J = 6. 1Hz) , 1. 50— 1. 56 (m， 3H) , 2. 25-2. 78 (m, 7 H) , 3. 39 (d, 1 H, J = 14. 1 Hz) ， 3. 51 (d, 1 H, J = 14. 1Hz) , 3. 62 (d， 1 H, J = 14. 1Hz) , 3. 90 (s, 6H) , 3. 97 (b r， 13 H) , 7. 22 —7. 27 (m, 6H) , 7. 65 (s, 2 H) , 8. 59 (d， 1 H, J = 5. 3H z) ， 8. 60 (d, 1H， J = 5. 5Hz)
m/z (E I) : 656 [M+] 製造例 146
N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L一イソ口イシノレ一 N— (ベン ジノレ） グリシンェチノレエステルの合成：
Figure imgf000150_0001
N- (9—フルォレニルメ トキシカルボニル） 一L—イソロイシン （1. 36 g) と N— (ベンジル） グリシンェチルエステル （77 Omg) を製造例 138 と同様に反応させ、 標記化合物を得た。
収量： 1. 73 g (85%)
製造例 147
シクロ一 [N— (ベンジル） グリシル— L—イソロイシル] の合成：
Figure imgf000150_0002
N- (9—フルォレニノレメ トキシカルボニル） 一L—イソロイシル一N— (ベ ンジル） グリシンェチルエステル （ 1. 63 g) を製造例 1 39と同様に反応さ せ、 標記化合物を得た。
収量： 973mg (不純物を含む）
】Η— NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 90 ( t , 3 Η, J = 7. 4Η ζ) ， 1. 00 (d, 3 Η, J = 7. 2Η ζ), 1. 14— 1. 25 (m， 1 Η) ， 1. 35-1. 43 (m, 1 Η) , 2. 09— 2. 1 5 (m， 1 Η) , 3. 77 (d, 1 Η, J = 18. ΟΗζ) , 3. 85 (d， 1 Η, J = 17. 8 Η ζ ) ， 3. 95-3. 97 (m, 1 Η) , 4. 51 (d, 1 Η, J = 14. 3Η ζ ) ， 4. 69 (d, 1 Η, J = 14. 4Ηζ) , 7. 25— 7. 36 (m， 6 Η ) 製造例 148
(3 S) — 1一べンジル _ 3— （1—メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000151_0001
シクロ一 [N— (ベンジル） グリシル一 L—イソロイシル」 （ 973 m g , 不 純物を含む） を製造例 140と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 506 m g ( 2段階で 71 %)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ 0. 87 (d, 3H， J = 6. 8H z) ， 0. 87 ( t , 3H, J = 7. 4H z) ， 1. 13— 1. 20 (m, 1 H) , 1. 30-1. 41 (m， 1 H) , 1. 46— 1. 70 (b r , 2 H) ，
I . 78 ( t , 1 H, J = 10. 4Hz) , 1. 97 (d d, 1 H， J = 1 1. 1Hz, 3. 3Hz) , 2. 57-2. 62 (m, 1 H) , 2. 68— 2. 76
(m, 1H) , 2. 82-2. 89 (m, 2 H) , 2. 97 (d t , 1 H, J =
I I. 9Hz， 2. 7H z) , 3. 44 (d， 1 H， J = 13. 1Hz) , 3. 56 (d， 1H， J = 1 3. 1 H z ) , 7. 24— 7. 31 (5 H, m) 製造例 149
(2 S) -2- (1一メチルプロピル） ピぺラジンの合成：
Figure imgf000151_0002
(3 S) —1—ベンジル一 3— (1—メチルプロピル） ピぺラジン （506m g) を製造例 141と同様に処理し、 標記化合物を得た。
収量： 202 m g (65%)
Ή-NMR (400MHz, C D C 13) δ ： 0. 87 (d, 3H, J = 6. 8Hz) ， 0. 89 (t， 3H, J = 7. 4Hz) , 1. 12— 1. 23 (m， 1 H) , 1. 29— 1. 32 (m， 1 H) ， 1. 44- 1. 52 (m, 1 H)
1. 64 (b r， 2H) ， 2. 40— 2. 48 (m， 2H) , 2. . 6 9 (d t ，
1 H, J = 1 1. 3H z， 2. 9H z) , 2. 80 (d t , 1 H, , J = 1 1. 3
H z, 2. 7Hz) , 2. 89 (d, 1 H， J = 1 1. 5H z) , , 2. 94- 3
0 1 (m, 2 H)
実施例 74
(2 S) -2- (1—メチルプロピル） 一 N， N' —ビス [ [2 - (3 , 4, 5
—トリメ トキシフヱニル） ピリジン一 4 fル] メチル] ピぺラジン · 3塩酸塩 の合成：
Figure imgf000152_0001
(2 S) - 2- (1—メチルプロピル） ピぺラジン （28mg) と 4—クロ口 メチルー 2 _ (3， 4, 5—トリメ トキシフエ-ル） ピリジン （1 1 7mg) を 実施例 6 2と同様に反応させ、 塩酸塩として標記化合物を得た。
収量： 1 1 7 m g (90%)
Ή-NMR (40 ΟΜΗ ζ， CDC 13) δ ： 0. 93 ( t , 3Η J = 7.
8H z) ， 0 . 95 (d， 3Η, J = 6. 6H z) , 1. 1 6— 1. 2 5 (m,
1 H) , 1. 35- 1. 4 1 (m, 1 Η) , 1. 90- 2. 05 (m ， 1 H) ,
2. 1 1 - 2 . 32 (m, 3Η) , 2. 4 5 (b r , 1 H) , 2. 6 5 (d, 1
Η, 】 = 1 0 . 3Η ζ) ， 2. 74-2. 79 (m, 2H) , 3. 1 7 (d, 1
Η， ] = 14 . 3Η ζ) , 3. 5 2 (d, 1H, 】 = 14. 1 H z) 3. 60
(d, 1Η， 】 = 14. 1 H z) , 3. 9 0 ( s, 6H) , 3. 96 ( s, 6H
) , 3. 9 7 (s , 6Η) , 4. 1 9 (d ， 1 H， J = l 4 . 2H z ) , 7. 2
1 - 7. 2 7 (m, 6Η) ， 7. 6 5 ( s , 2H) , 8. 5 8 (d， 1 H， J = 3. 1Ηζ) ， 8. 60 (d， 1 H, J = 3. 1Hz)
m/ z (E I) : 656 [M+]
試験例
ヒ ト培養癌細胞を 96ゥエルプレートにまきこみ、 翌日実施例 18、 19、 6
2、 67の各化合物の溶液 （濃度 10— 4Mから 10倍希釈ずつ 10—8Mまでの 5 段階濃度） を添加した。 48時間培養後、 細胞増殖の程度を細胞増殖測定試薬 W
ST-1 (同仁化学研究所） を用いた比色定量法にて測定した。 測定データより 次式を用いて増殖％を計算し、 各薬物の用量曲線を表わして 50%増殖抑制濃度
(G I 50) を求めた。
増殖％= { (化合物添加 48時間後の OD値） 一 （ゼロ時の OD値） / (対照群
48時間後の OD値） ― （ゼロ時の OD値） } X 100
その結果、 表 1に示すように、 実施例 18、 19、 62、 67の化合物は、 い ずれもヒ ト培養癌細胞に対して強力な増殖抑制作用を有することが判明した。 表 1 実施例 L8、 19、 62、 67の化合物の各種ヒ ト培養癌細胞に対する 増殖抑制作用 （数値は {GI50(;zM)} を示す） 細胞種 MCF- 7 HCT-15 MKN-74 MKN-45 PC- 3
(由来） （乳癌） （大腸癌） （胃癌） （胃癌） （前立腺癌) 実施例 18
実施例 1 9
実施例 62
実施例 67 以下に具体的な製剤例を示す。 製剤例 1 (カプセル剤）
N— [3— (3， 4, 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] — N' — [ [2— (3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ピリジンー4 Tル] メチル] ピペラジ ン . 2フマル酸塩 3 Omg 微結晶セルロース 3 Omg 乳糖 3 0 m g ステアリン酸マグネシウム 3m g 全量 9 3 m g 上記成分を常法により混合した後ゼラチンカプセルに充填し、 カプセル剤を得 た。
製剤例 2 (錠剤）
N— [3— （3, 4， 5—トリメ トキシフエニル） ベンジル] 一 N' _ [ [2— (3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ピリジン一 4 _ィル] メチル] ホモピぺ ラジン · 2フマル酸塩 3 0mg でん粉 44 m g でん粉 （のり用） 5. 6mg ステアリン酸マグネシウム 0. 4mg カノレポキシメチノレセノレロースカノレシゥム 2 0mg 全量 1 0 0 m g 上記成分を常法により混合し錠剤を得た。
製剤例 3 (注射剤）
シス一 N， Ν' —ビス [ [2— (3, 4, 5—トリメ トキシフエニル） ピリジ ン一 4—ィル] メチル] — 2, 6—ジメチルビペラジン · 4塩酸塩 （l O Omg ) 及び塩化ナトリウム （9 00mg) を約 8 OmLの注射用蒸留水に溶かし、 次 いで得られた溶液に注射用蒸留水を加え、 総量 1 0 OmLにする。 これを無菌濾 過した後遮光アンプル 1 0本に分注、 シールし、 無菌の注射剤を得た。

Claims

請求の範囲
1. 次の一般式 （1)
Figure imgf000155_0001
[式中、 A1は一 （CH2) n—、 一 (CH2) n— CH=CH―、 —CO— (CH2) π—又は一 CO— (CH2) n-CH = CH- (式中、 nは 0〜3の数を示す） を示 し； A2は _CH2—、 一 CH2CH2—、 一 CO—又は一 CH (CH3) —を示し； R1は水素原子又はアルキル基を示し； R2は水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 カルボキシアル キル基、 力ルバモイルアルキル基、 アミノアルキル基又はグァニジノアルキル基 を示し； Zは式 （2) 又は （3)
Figure imgf000155_0002
(式中 R3、 R4、 R R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 又はニトロ基を示し； R5は、 水素原子、 アルキル 基、 アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ナフチル基、 又はアルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及ぴフエニル基から選ばれる 1〜 3個が置 換していてもよいフヱニル基を示し； X及び Yは同一又は異なって =CH-又は =N-を示す） を示す。 ただし、 R1及び R2が同時に水素原子のとき、 Zは 3, 4, 5—トリメ トキシフエ二ル基ではない。 ]
で表される環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物を有効成分と して含有する癌治療薬。
2. R1が水素原子又は 一 C6_アルキル基であり ； R2が水素原子、 C6 —アルキル基、 ヒ ドロキシ— C — Cs—アルキル基、 C6_C10—ァリール一 C! —C6—アルキル基、 1又は 2個の窒素原子を有する 5又は 6員のへテロアリー ルー C,— C6_アルキル基、 カルボキシ— C!— C6_アルキル基、 力ルバモイル — —^—アルキル基、 ァミノ一 Cr C6—アルキル基又はグァニジノ— C!一 C6_アルキル基である請求項 1記載の癌治療薬。
3. R3、 R4、 R6、 R7及び R8が、 同一又は異なって水素原子、 Ci一 C6—ァ ルキル基、 C「 C6—アルコキシ基、 ハロゲン原子又はニトロ基であり ； R5が水 素原子、 C,一 C6—アルキル基、 — C6—アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 ナフチル基、 又は C!— C6—アルキル基、 Ci— C6_アルコキシ基、 ハロ ゲン原子及びフエニル基から選ばれる 1〜 3個が置換していてもよいフヱニル基 である請求項 1記載の癌治療薬。
4. 請求項 1〜 3いずれか 1項記載の環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又は それらの水和物、 及び薬学的に許容される担体を含有する癌治療用医薬組成物。
5. 癌の治療薬製造のための請求項 1〜 3記載の環状ジァミン化合物、 その酸 付加塩又はそれらの水和物の使用。
6. 次の一般式 （1)
Figure imgf000157_0001
[式中、 A1は一 （CH2) n—、 一 (CH2) n— CH=CH—、 一 CO— (CH2) n—又は一 CO— (CH2) n-CH = CH- (式中、 nは 0〜3の数を示す） を示 し； A2は一 CH2—、 一 CH2CH2—、 一 CO—又は一 CH (CH3) 一を示し； R1は水素原子又はアルキル基を示し； R2は水素原子、 アルキル基、 ヒ ドロキシ アルキル基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリールアルキル基、 カルボキシアル キル基、 力ルバモイルアルキル基、 アミノアルキル基又はグァニジノアルキル基 を示し； Zは式 （2) 又は （3)
Figure imgf000157_0002
(式中 R3、 R4、 R R7及び R8は同一又は異なって水素原子、 アルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 又はニトロ基を示し； R5は、 水素原子、 アルキル 基、 ァノレコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 ナフチル基、 又はアルキル基、 ァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニトロ基及びフエニル基から選ばれる 1〜3個が置 換していてもよいフエ二ル基を示し； X及び Yは同一又は異なって- CH-又は =N -を示す） を示す。 ただし、 R1及び R2が同時に水素原子のとき、 Zは 3, 4, 5—トリメ トキシフエニル基ではない。 ]
で表される環状ジァミン化合物、 その酸付加塩又はそれらの水和物の有効量を投 与することを特徴とする癌の処置方法。
7. R1が水素原子又は 一 C6—アルキル基であり ； R2が水素原子、 C,一 C6 —アルキル基、 ヒ ドロキシー C — C6—アルキル基、 C6— 。ーァリール一 C, —C6—アルキル基、 1又は 2個の窒素原子を有する 5又は 6員のへテロァリ一 ルー C,一 C6—アルキル基、 カルボキシー C,一 C6—アルキル基、 力ルバモイル — Ci— C6—アルキル基、 アミノー 一 C6—アルキル基又はグァニジノー C,一 C6—アルキル基である請求項 6記載の処置方法。
8. R3、 R4、 R6、 R7及び R8が、 同一又は異なって水素原子、 C!— C6—ァ ルキル基、 C,一 C6—アルコキシ基、 ハロゲン原子又はニトロ基であり ； R5が水 素原子、 C,一 C6—アルキル基、 C,— C6—アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ニト 口基、 ナフチル基、 又は C,一 C6—アルキル基、 ^一 C6—アルコキシ基、 ノヽロ ゲン原子及びフェ -ル基から選ばれる 1〜 3個が置換してレ、てもよいフエニル基 である請求項 6記載の処置方法。
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008147864A3 (en) * 2007-05-22 2009-07-09 Xenon Pharmaceuticals Inc Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
RU2492163C9 (ru) * 2009-04-03 2013-12-27 Нэйчуруайз Байэутек & Медиклз Копэрейшн Соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии
US8883785B2 (en) 2010-01-25 2014-11-11 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9428464B2 (en) 2011-08-30 2016-08-30 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9981918B2 (en) 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
US10905687B2 (en) 2016-10-27 2021-02-02 Escalier Biosciences B.V. Substituted piperazines as ROR-gamma modulators
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
US11242350B2 (en) 2018-03-12 2022-02-08 Escalier Biosciences B.V. Spirocyclic ROR-gamma modulators

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022303A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Glaxo Group Limited 1-piperazineacetic derivatives as fibrinogen receptor antagonists
EP0774257A2 (en) * 1995-11-20 1997-05-21 Kowa Co. Ltd. Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US20030022887A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-30 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022303A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Glaxo Group Limited 1-piperazineacetic derivatives as fibrinogen receptor antagonists
EP0774257A2 (en) * 1995-11-20 1997-05-21 Kowa Co. Ltd. Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6509329B1 (en) * 2001-06-29 2003-01-21 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with 6-membered ring groups
US20030022887A1 (en) * 2001-06-29 2003-01-30 Kowa Co., Ltd. Unsymmetrical cyclic diamine compound

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7767680B2 (en) 2004-11-03 2010-08-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US8236815B2 (en) 2004-11-03 2012-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of uses
US8546414B2 (en) 2004-11-03 2013-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2008147864A3 (en) * 2007-05-22 2009-07-09 Xenon Pharmaceuticals Inc Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US9145373B2 (en) 2008-08-04 2015-09-29 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
RU2492163C9 (ru) * 2009-04-03 2013-12-27 Нэйчуруайз Байэутек & Медиклз Копэрейшн Соединения коричной кислоты (варианты), промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования гистоновой деацетилазы, способ лечения диабета, способ лечения опухоли или заболевания, связанного с пролиферацией клеток, способ усиления роста аксонов и способ лечения нейродегенеративных заболеваний и спинной мышечной атрофии
US8883785B2 (en) 2010-01-25 2014-11-11 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9428464B2 (en) 2011-08-30 2016-08-30 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US9981918B2 (en) 2011-08-30 2018-05-29 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US10258621B2 (en) 2014-07-17 2019-04-16 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating HIV-related disorders
US10905687B2 (en) 2016-10-27 2021-02-02 Escalier Biosciences B.V. Substituted piperazines as ROR-gamma modulators
RU2753490C2 (ru) * 2016-10-27 2021-08-17 Эскальер Байосайенсес, Бв Модуляторы ror-гамма
US11230555B2 (en) 2018-03-12 2022-01-25 Escalier Biosciences B.V. Bicyclic RORγ modulators
US11242350B2 (en) 2018-03-12 2022-02-08 Escalier Biosciences B.V. Spirocyclic ROR-gamma modulators

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