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WO2004031169A1 - チオフェン骨格を有する抗菌剤 - Google Patents

チオフェン骨格を有する抗菌剤 Download PDF

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WO2004031169A1
WO2004031169A1 PCT/JP2002/010366 JP0210366W WO2004031169A1 WO 2004031169 A1 WO2004031169 A1 WO 2004031169A1 JP 0210366 W JP0210366 W JP 0210366W WO 2004031169 A1 WO2004031169 A1 WO 2004031169A1
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group
compound
represented
following formula
lower alkyl
Prior art date
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PCT/JP2002/010366
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koichi Ikesue
Toshio Yoshida
Minoru Yasuda
Yutaka Maeda
Mihoko Nakashima
Kazuteru Yokose
Hiroto Hara
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RRF RESEARCH Inc
Original Assignee
RRF RESEARCH Inc
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Publication date
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Application filed by RRF RESEARCH Inc filed Critical RRF RESEARCH Inc
Priority to PCT/JP2002/010366 priority patent/WO2004031169A1/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a novel thiophene skeleton and exhibiting an excellent antibacterial action.
  • Resistant Gram-positive bacteria such as MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) and VRE (vancomycin-resistant enterococcus) are resistant to treatment with existing antibacterial agents. Therefore, development of antibacterial agents having strong antibacterial activity against such resistant Gram-positive bacteria has been desired.
  • An object of the present invention is to provide an antibacterial agent having a novel thiophene skeleton.
  • the present invention relates to a compound having a thiophene skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group, or a lower alkoxy group;
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl group, and two identical substituents are present on the same carbon atom In those cases, those substituents may be the same or different,
  • X CH-: if a R 8 is, except for the combination of the following substituents.
  • R 8 is a hydrogen atom
  • one of and R 2 is a chlorine atom or a methyl group and the other is a hydrogen atom
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are hydrogen atoms; If is trifluoromethyl
  • R 8 is a methyl group
  • R 3 is a bromine atom
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 9 are hydrogen atoms, and o is trifluoromethyl. If chill. )
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having a thiophene skeleton represented by the following formula (I) or a salt thereof.
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group,
  • R 6 , R 7 , R 8 and R g are each independently a 7j element atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a phenyl group, and two identical substituents are present on the same carbon atom In those cases, those substituents may be the same or different,
  • Ri i is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an alkenyl group, a penzyl group, a lower alkyloxycarbonyl group, a lower alkylsulfonyl group, a benzenesulfonyl group or a pendyloxycarbonyl group, n is 1 or 2.
  • the compound having a thiophene skeleton of the present invention or a salt thereof (hereinafter, simply referred to as “the compound of the present invention”) is a compound having a novel chemical structure.
  • the compound of the present invention has no asymmetric center and can form a salt such as a sodium salt.
  • the compounds of the present invention show strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria. Further, the present invention shows a strong antibacterial activity against resistant Gram-positive bacteria.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the lower alkyl group is a saturated alkyl group having 1 to 8, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group and a pentyl group.
  • a lower alkyl group is preferably exemplified.
  • the lower alkyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • Examples of such a substituent include a halogen atom, an aryl group such as a carboxyl group and a phenyl group.
  • a lower alkoxy group is an alkoxy group consisting of an oxygen atom bonded to a lower alkyl group.
  • the lower alkyl group constituting the lower alkoxy group is the same as the above lower alkyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group include straight-chain or linear groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, and pentyloxy. Is a branched lower alkoxy group.
  • a lower alkoxy group The lower alkyl group described above may be substituted with any substituent within the range that does not affect the antibacterial properties of the compound as described above. Examples of such a substituent include a halogen atom and the like.
  • the phenyl group may be substituted with an arbitrary substituent as described above within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • a substituent includes, for example, a halogen atom, a nitro group and the like.
  • An alkanoyl group is an acyl group derived from an alkanoic acid.
  • the alkyl group bonded to the carbonyl group includes a linear or branched alkyl group.
  • Examples of such a lower alkyl group include lower groups such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group and pentyl group.
  • a higher alkyl group such as a decyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, and a decyl group is included.
  • such an alkyl group may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial property of the compound. Examples of such a substituent include a halogen atom, a carboxyl group, and the like.
  • the benzoyl group may be substituted on the benzene ring with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • substituents include a halogen atom, a carboxyl group, an alkyl group, a lower alkoxy group and the like.
  • the lower alkyloxycarbonyl group is a group represented by one COOR, wherein: is a lower alkyl group.
  • the range of the lower alkyl group is as described above.
  • the benzyloxycarbonyl group is a group represented by one COOR, wherein R is a pendyl group.
  • the benzene ring may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound. like this Preferred examples of the substituent include a halogen atom, an alkyl group, and a lower alkoxy group.
  • Benzenesulfonyl groups linked sulfonyl group on the benzene ring (one so 2 -) a may be substituted with any substituent within a range that does not affect the antibacterial properties of the compound.
  • Preferred examples of such a substituent include a halogen atom, an alkyl group and a lower alkoxy group.
  • the lower alkylsulfonyl group is a sulfonyl group linked to the lower alkyl group, and the range of the lower alkyl group is as described above. .
  • the compound of the present invention can be basically synthesized according to a synthesis method described in, for example, J. Indian Chem. Soc. Vol. 55, 822 (1978). For example, it can be synthesized according to the following scheme (however, the description of R 6 , R 7 and R 9 is omitted).
  • the protecting group Z of the compound V is, for example, hydrodienolysis or hydrogen chloride -Deprotection is carried out according to a conventional method such as acetic acid treatment, and then, for example, a condensing agent such as R n 0H and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, or (R u ) 20 acid anhydride or the like, acid chlorides such as R U C1 (Ru are Arukanoiru group or Benzoiru group.) by reacting to give compound VI.
  • An amide formation reaction, a sulfonamide formation reaction and a urethane bond formation reaction using an acid anhydride, an acid chloride and a condensing agent can be carried out according to a conventional method.
  • compound I as a starting material is a known compound, and is easily available or can be synthesized in a factory.
  • Me indicates a methyl group.
  • Ph represents a phenyl group.
  • t-Bu represents a tert-butyl group.
  • O / sAVUS is 69 /: 1 ⁇ / 20 ⁇ :
  • the compound of the present invention can be used as a salt.
  • Such salts include, for example, salts of alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.) and alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.). Salt usually has the formula
  • (I) it occurs at an amino group linked to R 1 () via a carbonyl group.
  • the compounds of the present invention can be used, for example, 6 It is a useful antimicrobial agent for treating local and systemic infections in humans and animals.
  • Gram-positive bacteria include, for example, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus fuecalis, Enterococcus fusecium, and pyogenic streptococci.
  • the compounds of the present invention are also effective against these resistant bacteria, for example, methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the compound of the present invention may be used alone or together with pharmaceutically acceptable auxiliaries, diluents, binders and the like, for example, tablets, dragees, capsules, injections, creams, ointments, liquids, powders, and the like. It can be used in the form of a general pharmaceutical composition such as an agent.
  • the compounds of the present invention can be used alone or as a mixture of a plurality of different compounds.
  • solubilizers or solubilizers that can constitute aqueous or ready-to-use forms eg, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.
  • pH adjusters eg, inorganic or organic acids or bases
  • tonicity agents eg, salt, glucose, glycerin, etc.
  • stabilizers are used.
  • excipients eg, lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants eg, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, etc.
  • binders eg, hydroxy Propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl virolidone, etc.
  • lubricating agents eg, magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents eg, hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • Plasticizers eg, polyethylene glycol, etc.
  • bases eg, polyethylene glycol, hard fat, etc.
  • ointments for example, ointments, creams, and preparations suitable as patches (eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin) Fins, cotton cloth, etc.) are used.
  • patches eg, white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin
  • the compound of the present invention varies depending on, for example, the symptom, age, weight, etc., but in the case of systemic administration, usually 1 kg of body weight per adult per day, for example, 0.1 to 10 Omg, preferably 0.5-3 Om can be administered.
  • the concentration of the active ingredient in the topical treatment is, for example, from 0.5 to 20% by mass, and preferably from 0.5 to 10% by mass.
  • the compounds of the present invention can be used as germicidal disinfectants.
  • the compound of the present invention is used in a medium such as water or ethanol, for example, in an amount of 0.01 to 10% by mass, preferably 0.05 to 5% by mass. Can be.
  • the compounds of the present invention can be used not only in the medical field but also in the field of agrochemicals.
  • Antibacterial test method minimum inhibitory concentration, measurement of MIC ( ⁇ g / ml)
  • MIC is measured at 35 ° C by microfluidic dilution method using Mueller's Hinton medium supplemented with calcium and magnesium ions; after culturing for 20 hours, MIC is measured did.
  • the compounds of the present invention have excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and resistant Gram-positive bacteria.

Landscapes

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Description

明細書
チォフェン骨格を有する抗菌剤
技術分野
本発明は、 優れた抗菌作用を発揮する、 新規なチォフェン骨格を有する化合 物に関する。 背景技術
耐性グラム陽性菌、 例えば、 MRSA (メチシリン耐性黄色ブドウ球菌） や、 VR E (バンコマイシン耐性腸球菌） は、 既存の抗菌剤の治療に抵抗性を有する。 このため、 このような耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を有する抗菌剤の開発 が望まれている。
これまで、 各種の化学構造を有する抗菌性化合物が知られているが、 チオフ ェン骨格を有する抗菌性化合物は、 これまで知られていない。 発明の開示
本発明は、 新規なチォフェン骨格を有する抗菌剤を提供することを目的とす る。
本発明は、 以下の式 （I ) で示されるチォフェン骨格を有する化合物又はそ の塩に関するものである。
2002/010366
Figure imgf000004_0001
(式中、
Xは、 =CH - Rい =C (R8) 2ヽ =CO、 =C = N— Riい — 0 -、 一 S—又は =N— Ri iであり、
、 R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基、 又は低級アルコキシ基であり、
R6、 R7、 R8及び R9は、 独立に、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシ基又はフェニル基であり、 同一の置換基が同一の炭素原子上に 2 個存在する場合には、 それらの置換基は、 同一でも異なっていても良く、
。 は、 ハロゲン原子で置換されている低級アルキル基であり、
は、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アル力 ノィル基、 ベンゾィル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 ベンゼンスルホニル基又はべンジルォキシカルボニル基であり、 nは、 1又は 2であり、 そして、
但し、 Xが =CH— : R8 である場合には、 以下の置換基の組合せを除く。
(1) R8 が水素原子である場合には、 及び R2 の一方が塩素原子又はメ チル基でありかつ他方が水素原子であり、 同時に、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7及び R9 が水素原子であり、 。 がトリフルォロメチルである場合、 及 び (2) R8 がメチル基である場合には、 R3 が臭素原子であり、 Rい R2、 R4、 R5、 R6、 R7及び R9 が水素原子であり、 oがトリフルォロメ チルである場合。 ）
また、 本発明は、 以下の式 （I)で示されるチォフェン骨格を有する化合物 又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。
Figure imgf000005_0001
(式中、
Xは、 =CH— R8、 =C (R8 ) 2ヽ =CO、 ： =C = N - い 一 0—、 — S—又は =N— ！ であり、
、 R2、 R3、 R4及び R5 は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァ ミノ基、 ニトロ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、
R6、 R7、 R8及び Rg は、 独立に、 7j素原子、 水酸基、 低級アルキル基 、 低級アルコキシ基又はフエニル基であり、 同一の置換基が同一の炭素原子上 に 2個存在する場合には、 それらの置換基は、 同一でも異なっていても良く、
1^ 。 は、 ハロゲン原子で置換されている低級アルキル基であり、
Ri iは、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アル力 ノィル基、 ペンゾィル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルス ルホニル基、 ベンゼンスルホニル基又はペンジルォキシカルボニル基であり、 nは、 1又は 2である。 ) 発明を実施するための形態
以下、 本発明について詳述する。
本発明のチォフェン骨格を有する化合物又はその塩 （以下、 単に、 「本発明 の化合物」 という） は、 新規な化学構造を有する化合物である。 本発明の化合 物は、 不斉中心を有さず、 ナトリウム塩等の塩を作ることができる。
本発明の化合物は、 グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。 また、 本発明は、 耐性グラム陽性菌に強い抗菌活性を示す。
本明細書において特にことわらない限り、 以下の用語は以下の意味を有する。 ハロゲン原子には、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が含まれ る。
低級アルキル基は、 1 ~ 8個、 好ましくは、 1〜5個、 更に好ましくは、 1 〜3個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、 直鎖状又は分岐鎖状であって もよい。具体的には、 低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基や、 ェチル 基、 n-プロピル基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル 基、 tert-ブチル基又はペンチル基等の低級アルキル基が好適に挙げられる。 なお、 低級アルキル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 任意 の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ハロ ゲン原子や、 カルボキシル基、 フエニル基のようなァリール基等が含まれる。 低級アルコキシ基は、 低級アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキ シ基である。 低級アルコキシ基を構成する低級アルキル基としては、 上記低級 アルキル基と同様である。 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 n-プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n-ブトキシ基、 イソブトキ シ基、 sec-プトキシ基、 tert-ブトキシ基又はペンチルォキシ基等の直鎖状又 は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。 なお、 低級アルコキシ基を構成 する低級アルキル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 上記と 同様に、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子等が含まれる。
フエニル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 上記と同様に 、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば 、 ハロゲン原子や、 ニトロ基等が含まれる。
アルカノィル基は、 アルカン酸に由来するァシル基である。 カルボニル基に 結合するアルキル基としては、 直鎖又は分岐したアルキル基が含まれる。 この ような低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基や、 ェチル基、 n-プロピル 基、 イソプロピル基、 n-ブチル基、 イソブチル基、 sec-ブチル基、 tert-プチ ル基又はペンチル基等の低級アルキル基の他に、 デシル基や、 ドデシル基、 ト リデシル基、 ゥンデシル基等の高級アルキル基が含まれる。 なお、 このような アルキル基は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内において、 任意の置換基で 置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子や、 カルボキシル基等が含まれる。
ペンゾィル基は、 そのベンゼン環において、 化合物の抗菌性に影響しない範 囲内において、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基とし ては、 例えば、 ハロゲン原子や、 カルボキシル基、 アルキル基、 低級アルコキ シ基等が含まれる。
低級アルキルォキシカルボニル基は、 一 C O O Rで示される基であり、 ここ で、 ： は、 低級アルキル基である。低級アルキル基の範囲は、 上記の通りであ る。
ベンジルォキシカルボニル基は、 一 C O O Rで示される基であり、 ここで、 Rが、 ペンジル基であるものである。 なお、 ベンゼン環は、 化合物の抗菌性に 影響しない範囲内において、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このよう な置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子や、 アルキル基、 低級アルコキシ基 等が好適に挙げられる。
ベンゼンスルホニル基は、 ベンゼン環に連結されたスルホニル基 （一 s o 2 ―) である。 なお、 ベンゼン環は、 化合物の抗菌性に影響しない範囲内におい て、 任意の置換基で置換されていてもよい。 このような置換基としては、 例え ば、 ハロゲン原子や、 アルキル基、 低級アルコキシ基等が好適に挙げられる。 また、 低級アルキルスルホニル基は、 低級アルキル基に連結されたスルホ二 ル基であり、 低級アルキル基の範囲は、 上記の通りである。 .
本発明の化合物は、 基本的には、 例えば、 J. Indian Chem. Soc. 第 55 卷、 822(1978) に記載された合成法に従い合成することができる。例えば、 以 下のスキーム （但し、 R 6、 R 7及び R 9 の記載を省略） に従って合成するこ とができる。
Figure imgf000009_0001
99C0T0/Z00Zdf/X3d 69ΐΐεθ請 OAV このスキームにおいては、 化合物 I及び IIと、 例えば、 酢酸アンモニゥムを 、 ベンゼンと、 酢酸等との混合溶媒に溶解し、 加熱還流して、 化合物 I IIを得 る。 この得られた化合物 IIIに、 硫黄及びトリェチルァミンを加え、 得られた 混合物をエタノールに溶解し、 加熱還流して、 化合物 IVを得る。 この化合物 IV を、 次いで、 （Rl fl C0) 2 0等の酸無水物や、 R1 () C0C1等の酸クロリドで処理 して、 化合物 Vを得る。
上記ィ匕合物 Iにおいて、 Xが、 = N— Zである場合には、 化合物 Vの保護基 Z、 例えば、 ペンジルォキシカルボニル基は、 例えば、 ハイドロジエノリシス 又は臭ィ匕水素酸-酢酸処理のような常法に従い、 脱保護し、 次いで、 例えば、 Rn 0Hと、 1—ェチルー 3— ( 3 —ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 等の縮合剤、 又は （Ru ) 2 0等の酸無水物や、 RU C1等の酸クロリド （Ruは、 アルカノィル基又はベンゾィル基である。 ） と反応させることによって、 化合 物 VIを得る。 酸無水物、 酸クロリド及び縮合剤を用いるアミド結^^成反応や、 スルホンアミド形成反応、 ウレタン結合形成反応は、 常法に従って行うことが できる。
Xが、 = N— Zの場合のスキームを示すと以下の通りである。
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0002
99C0T0/Z00Zdf/X3d 69ΐΐεθ請 OAV PC蘭 002/010366 上記スキームにおいて、 出発物質である化合物 Iは、 公知化合物であり、 巿 場において容易に入手可能であるか、 又は合成可能である。
本発明の化合物の具体例を挙げると以下の通りである。
Figure imgf000012_0001
表 1
Figure imgf000013_0001
注） Meは、 メチル基を示す。
Phは、 フエ二ル基を示す。
t-Buは、 tert-プチル基を示す。
Figure imgf000014_0001
表 1 (続き)
化合物 置換基
番号 R 3 R R 5 R 6 ϋ 8 R 9 R 1 0 a - 20 H H CI H H H,H Η,Η -OCHz H，H CF3
CH20- a - 21 H H CI H H H,H H，H =0 H,H CF3 a - 22 H H CI H H H,H Η,Η ΟΗ,Η H,H CF3 a - 23 H H CI H H Ph,H Η,Η Η,Η H,H CF2CF3 a- 24 H H CI H H H，H Η,Η Ρΐι,Η H，H CF2CF3 a- 25 H H Br H H H,H Η,Η CH3 ,H H,H CF2CF3 a - 26 H CI H CI H H,H Η,Η CH3，H H,H CF2CF3 a - 27 H H N02 H H H,H Η，Η CH3 ,H H,H CF2CF3 a-28 H H M2 H H H,H Η,Η CH3 ,H H，H CF2CF3 a - 29 H CI H CI H H,H Η,Η 4-N02 H,H CF3
-Ph,H
a - 30 H CI H CI H H,H Η,Η 4-冊 2 H,H CF3
-Ph,H
a- 31 H CI H CI H Ph,H Η，Η H,H H，H CF3 ε τ
Figure imgf000015_0001
99COTO/ZOOZdf/X3d 69ΐΐεθ請 OAV
Figure imgf000016_0001
ュ a s 8-q
•i a o s-q
〇 τ-q
X
Figure imgf000016_0002
99f0T0/Z00Zdf/X3d 69Π請 00Z OAV 表 3
Figure imgf000017_0001
(注： Acは、 ァセチル基を示す。 ） 上記表 3において、 iの置換基として使用した基は、 以下の通りである
Figure imgf000018_0001
p-4
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
9一 d
Figure imgf000019_0002
C0T0/Z00Zdf/X3d 69ΐΐεθ請 OAV
Figure imgf000020_0001
表 4
Figure imgf000020_0002
8 Χ
Figure imgf000021_0001
表 5
Figure imgf000021_0002
上記具体例の化合物について、 得られた化合物の融点及び NMRデ一夕を以 下に示す。 表 6
化合物名 融点 （°c) 1 H NMR (CDCl 3 ) 5値
a- 1 217-218 1.92 (4H), 2.77(2H)5 2.89(2H), 7.44-7.53(4H),
7.68(1H)3 13.K1H)
a- 2 212-213 1.39(3H)3 1.81-2.0(4H), 2.71-2.79(3H), 7.45- 7.54(4H)5 7.8(1H), 12.96(1H)
a- 3 192-193 1.17(3 H)5 2.0 (2H)， 2.41(1H), 2.77-3.02(4H),
7.44-7.53 (4H)5 7.65(1H), 13.05(1H)
a— 4 221-222 1.13(3H)3 2.04(2H), 2.38 (1 H), 2.8-3.0(4H),
7.44-7.53(4 H), 7.69 (1H), 13.11(1H) a— 5 178-180 1.13(3H), 2.05(2H), 2.38(1H), 2.81-3.03(4H), ^ I— 7.17-7.57(5H), 7.71(1H), 13.2(1H)
a- 6 212-213 1.13(3H), 2.04(2H), 2.38(1H)， 2.8-3.01 (4H)3
7.33-7.55(4H), 7.7 (1H), 13.12(1H)
a- 7 188-189 1.13(3H), 2.04(2H), 2.38(1H), 2.81-3.01(4H),
7.05-7.14(2H)3 7.48-7.54 (2H), 7.67 (1H), 13.16(1H)
a- 8 191-192 1.13(3H), 2.03(2H), 2.38(1H), 2.8-3.02(4H),
3.82(3H), 6.9-6.97(2H), 7.41-7.47(2H)5 7.62(1H)， 13.27(1H)
a- 9 247-248 1.14(3H), 2.05(2H), 2.39(1H), 2.82-3.04(4H) ， 7.75-7.8K2H), 7.98(1H), 8.25-8.3(2H)3 12.93 (1H)
a— 10 201-202 1.13(3H), 2.05(2H), 2.38(1H), 2.81-3.09(4H)
, 7.32(1H), 7.45(1H)3 8.26(1H), 8.46(1H), 13.K1H)
a- 1 1 232-233 1.14(3H), 2.06(2H), 2.38(1H), 2.8-2.99(4H),
7.19(1H), 7.54-7.55(2H)3 7.69(1H)， 12.97(1H) a- 12 193-195 1.72(2H)5 2.1K2H), 2.87(2H)3 4.38(1H)，
6.69-6.74(2H)5 7.12-7.25(3H), 7.41-7.49(5H)3 12.96(1H)
a- 13 185-186 1.14(3H)， 2.05(2H), 2.38(1H)， 2.81-3.01(4H),
7.22-7.35(2H), 7.51(1H), 7.69(1H), 7.79(1H)
200-202 1.13(3H), 2.0(2H)3 2.37(1H), 2.79-2.95(4H)，
6.09(1H), 7.48(4H), 7.66(1H)3 12.77(1H) ϋ/:i O 99ε2τ1£ 69nooiAV
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
i OAVnooi 69:/il£isi 9
Figure imgf000025_0001
O/ sAVUSさ 69/:1ϊ/20Σ:
Figure imgf000026_0001
表 6 (続き)
化合物名 融点 （°c) 1 H NMR (CDCl a ) 5値
c一 1 217-219 1.33(9Η), 3.02(2Η)3 3.96(2Η), 4.81(2Η),
7.36(2Η)5 7.51(3Η), 13.0(1Η)
c一 2 131-132 1.33(9Η), 3.01(2Η), 3.96(2Η), 4.81(2Η),
7.2(1Η), 7.49(1Η), 7.54(2Η)5 12.9(1Η) c- 3 173-175 2.98(2Η), 3.87(2Η)3 4.7(2Η), 5.2(2Η)3
7.2(1Η)， 7.3-7.5(6Η)5 7.52(2Η), 12.8(1Η) c-4 261-263 3.1(2Η), 4.08(2Η), 4.66(2Η), 7.18(1Η),
7.2-7.6(8Η), 12.6(1Η)
c-5 179-181 1.51(9Η), 2.96(2Η), 3.8(2Η)， 4·61(2Η),
7.2(1Η)5 7.52(3Η), 12.8(1Η)
c-6 156-158 1.320H), 3.13(2Η), 4.03(2Η), 4.74(2Η),
7.19(1Η), 7.3-7.65(7Η)5 12.6(1Η) c-7 224-226 2.24(6Η)5 3.05(2Η)3 3.98(2Η)， 4.65(2Η)3
6.8-7.3(5Η), 7.58(2Η), 12.5(1Η)
c-8 87-89 2.98(2Η)5 3.86(2Η)， 4.7(2Η)3 5.2(2Η),
7.3-7.6(10Η)3 12.9(1Η)
c一 9 182-184 2.99(2Η)5 3.86(2Η), 4.7(2Η)5 5.2(2Η)5
7.1(2Η), 7.3-7.6(8Η), 13.0(1Η)
c一 10 153-155 3.1(2Η), 3.8(3Η), 3.99(2Η), 4.72(2Η)5 6.83
(2Η), 7.18(4Η)5 7.62(2Η)3 12.4(1Η) c- 1 1 218-220 2.36(3Η)3 3.1(2Η), 4.02(2Η)， 4.68(2Η)， 7.0
-7.4 (6Η), 7.58(2Η)， 13.0(1Η) 992s/vso^el:>d
Figure imgf000028_0001
表 6 (続き) 化合物名 融点 (°C) ¾ NMR (① CDC13, ② DMS0-d6) 6値 d - 1 271-275 ② 3.15- 3.40(4H), 4.19(2H)， 7.21(1H), 7.62
(IH), 13.52(1H)
d - 2 >300 ② .87(3H)3 3.21-3.38(4H)3 4.25(2H)5 7.21
(1H)， 7.62(2H)， 13.49(1H)
d - 3 278-285 ② 1.28(3H), 3.24(2H)， 3.10- 3.75(4H), 7.21
(IH), 7.62(2H)3 9.70(1H), 13.48(1H) d-4 252-256 ② 3.00- 3.66(4H)， 4.25(2H), 4.44(2H)3 7.20
(IH), 7.40-7.52(5H), 7.61(2H), 10.18(1H), 13.47(1H)
d-5 212-214 ② 3.05-3.60(4H)5 4.25(2H), 4.43(2H),
7.46-7.58(9H), 10.18(1H), 13.21(1H) d— 6 255-260 ① 2.96(3H)5 3.1K2H), 3.70(2H), 4.52(2H),
7.21(1H), 7.47(1H)5 7.53(2H), 12.77(1H) d-7 242-247 ② 2.85(2H)， 3.33(2H)， 4.25(2H), 7.21(1H),
7.41-7.48(2H), 7.70(2H), 7.89-7.93(2H) d-8 241-243 ① 3.0刺, 3.52(2H)5 4.32(2H)5 7.20(1H)，
7.4 (1H)5 7.51-7.58(4H)3 7.77-7.82(2H), 12.70(1H)
d-9 223-228 ② 2.57(2H)5 2.74-2.86(2H)5 3.50(2H), 3.69
(2H), 4.58-4.65(2H), 7.26(1H), 7.70(2H) d - 10 201-203 ② 1.68-1.76(2H), 2.20-2.29(2H)5 2.74-2.85
(2H), 3.50(2H)， 3.66(2H), 4.58(2H), 7.25 (IH), 7.68(2H) d - 1 1 208-213 ② 2.74-2· 93(2Η), 3.50(2Η), 3.85(2Η), 4.70
(1Η), 7.22-7.36(2Η)3 7.52-7.72(4Η)5 7.97 (1Η)
d - 1 2 227-231 ① 2.44(3Η)5 3.04(2Η)3 3.49(2Η)5 4.29(2Η),
7.20(1Η)， 7.31-7.52(5Η)5 7.71-7.74(2Η)5
12.86(1Η)
d - 1 3 144-146 2.97(2Η), 3.87(2Η)3 4.70(2Η), 5.20(2Η),
7.20(1Η)3 7.30-7.48(5Η), 7.52(2Η), 12.95 (1Η)
表 6 (続き）
化合物名 融点 (°C) ¾ NMR (① CDC13,② DMS0 - d6) 5値
e— 1 192-194 ② 1.25(9H), 2.85(2H), 3.50(2H), 3.69(2H),
7.38(2H)， 7.70(2H)
e - 2 220-228 ② 2.83(2H), 3.50(2H)5 3.69(2H), 7.38(2H),
7.70(2H), 10.66(1H)
e - 3 190-196 ② 2.50-2.86(2H)， 3.50-3.70(2H)3 3.77(2H),
3.94(3H), 7.37(2H), 7.72(2H) 本発明の化合物は、 塩として使用することができる。 このような塩は、 例え ば、 アルカリ金属 （例えば、 ナトリウムや、 カリウム等） や、 アルカリ土類金 属 （カルシウムや、 マグネシウム等） 等の塩が含まれる。 塩は、 通常、 式
( I ) において、 カルボ二ル基を介して R1 ()に連結しているアミノ基で生じる。 本発明の化合物は、 例えば、 グラム陽性菌ゃ、 耐性グラム陽性菌等によって 6 引き起こされる人間や動物の局所性感染症や、 全身性感染症を治療するのに有 用な抗菌剤である。
グラム陽性菌としては、 例えば、 黄色ブドウ球菌や、 表皮ブドウ球菌、 ェン テロコヅカス ·フエカーリス、 ェンテロコヅカス ·フエシゥム、 化膿性連鎖球 菌等が挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 これらの耐性菌、 例えば、 メチ シリン耐性黄色ブドウ球菌等にも効果を有する。
本発明の化合物は、 単独で、 もしくは医薬上許容され得る補助剤や、 希釈剤 、 結合剤等とともに、 例えば、 錠剤や、 糖衣錠、 カプセル剤、 注射剤、 クリ一 ム、 軟膏剤、 液剤、 パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用する ことができる。 本発明の化合物は、 単独で、 あるいは複数の異なる化合物の混 合物としても使用可能である。
注射剤にあっては、 水性あるいは用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤ないし 溶解補助剤 （例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 プロピレングリコール等）
、 pH調節剤 （例えば、 無機又は有機の酸あるいは塩基） 、 等張化剤 （例えば、 食塩、 ブドウ糖、 グリセリン等）、 安定化剤等の製剤成分が使用される。
経口剤にあっては、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 D-マンニトール、 トウモロコシ デンプン、 結晶セルロース等） 、 崩壊剤 （例えば、 カルボキシメチルセルロー ス、 カルボキシメチルセルロースカルシウム等） 、 結合剤 （例えば、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルビ ロリドン等） 、 滑: j尺剤 （例えば、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等）、 コ —ティング剤 （例えば、 ヒドロキシプロビルメチルセル口一ス、 白糖、 酸化チ タン等） 、 可塑剤 （例えば、 ポリエチレングリコール等） 、 基剤 （例えば、 ポ リエチレングリコール、 ハードフアット等） 等の製剤用成分が使用される。
また、 外用剤にあっては、 例えば、 軟膏剤や、 クリーム剤、 貼付剤として適 切な製剤成分 （例えば、 白色ワセリン、 マクロゴール、 グリセリン、 流動パラ フィン、 綿布等） が使用される。
本発明の化合物は、 例えば、 症状や、 年齢、 体重等によって変動するが、 全 身的投与の場合には、 通常成人 1日当たり、 体重 lkgにっき、 例えば、 0. 1 〜10 Omg、 好ましくは、 0. 5〜3 Omを投与することができる。
一方、 局所的治療における有効成分の濃度は、 例えば、 0. ：!〜 20質量％、 好ましくは、 0. 5〜10質量％が最適である。
もちろん、 本発明の化合物は、 殺菌消毒剤として使用することができる。 こ のような場合、 本発明の化合物は、 例えば、 水や、 エタノール等の媒体中に、 例えば、 0. 01〜10質量％、 好ましくは、 0. 05〜5質量％の量で使用 することができる。
なお、 本発明の化合物は、 医療分野における使用だけではなく、 農薬の分野 においても使用することができる。
本発明について、 実施例及び参考例により、 更に詳細に説明するが、 本発明 の範囲は、 これらの実施例及び参考例によつて何ら限定されるものではない。 合成例 1
ベンジル 4一ォキソ一 1ーピペリジンカルボキシレート （2g)、 N— (4 一クロ口フエニル） 一 2—シァノアセトアミド （2. 4 g)、 酢酸アンモニゥ ム （30 Omg)、 酢酸 （5ml) をベンゼン （100ml) 中で 5時間加熱 還流後、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製して、 3. 8gの N— （4一クロ口フエニル） 一2—シァノー 2— (1—ベンジルォ キシカルボ二ルーピペリジン一 4—ィリジン） 一ァセトアミドを得た。
Figure imgf000033_0001
N- (4一クロ口フエニル） 一2—シァノ一2— (1—ベンジルォキシカル ボニルーピペリジン— 4一イリジン） 一ァセトァミド （3. 8g) 、 硫黄（3 3 Omg) s トリェチルァミン （0. 1ml) をエタノール （42ml) 中で 2時間加熱還流し、 溶媒を減圧下で留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 生じた結晶性粉末を濾取し、 2. 8gの 2—アミノー 6—ペンジルォキシカル ボニルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一チエノ [2, 3— c]ピリジン一 3— カルボキシリックアシッド （4—クロ口フエニル） 一アミドを得た。
Figure imgf000033_0002
2—ァミノ一 6—ベンジルォキシカルボ二ルー 4 , 5， 6, 7—テトラヒド ローチエノ [2, 3— c]ピリジン一 3—カルボキシリックアシッド （4—クロ 口フエニル） アミ ド （2. 8 g) トリフルォロ酢酸無水物 （4. 6ml) を クロ口ホルム （90ml) 中、 0°C、 10分間攪拌後、 5%炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （100ml) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗、 乾 燥後、 減圧下で濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテルを加え、 2. 7g の無色結晶粉末の 2— (トリフルォロアセチルァミノ） 一 6—ベンジルォキシ カルボ二ルー 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一チェノ [2, 3— c]ピリジン一 3 _カルボキシリヅクアシッド （4—クロ口フエニル） 一アミド （化合物 c一 12) を得た。
Figure imgf000034_0001
2 - (トリフルォロアセチルァミノ） — 6—ベンジルォキシカルボ二ルー 4， 5, 6, 7—テトラヒドローチエノ [23 3— c]ピリジン一 3—カルボキシリ ヅクアシッド （4—クロ口フエニル） 一アミ ド （1. 5g) を 33%臭化水素 酸—酢酸 （30ml) に溶解し、 室温で 6時間攪拌後、 減圧下濃縮した。 残渣 にトルエンを加え再び減圧下濃縮し、 残渣にジェチルエーテルを加え、 無色粉 末の 2— (トリフルォロアセチルァミノ） 一 4, 5， 6, 7—テトラヒドロ一 チエノ [ 2 , 3— c ]ピリジン一 3—カルボキシリックアシッド （ 4一クロロフ ェニル） —アミド （1. 2g) を得た。
Figure imgf000034_0002
2— (トリフルォロアセチルァミノ） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一チ エノ [2, 3— c]ピリジン一 3—カルボキシリックアシッド （4一クロ口フエ ニル） 一アミド （5 Omg)、 ピバリン酸クロリド （23 1)、 トリエチル ァミン （52 zl) をァセトニトリル （1. 5ml) 中、 氷冷下 30分間攪拌 した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を濃縮後、 シリカゲルカラム クロマトで精製し、 22mgの 2— (トリフルォロアセチルァミノ） 一 6— (2, 2—ジメチルプロピオニル） 一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロ一チェノ [2， 3— c]ピリジン一 3—カルボキシリックァシヅド （4—クロ口フエ二 ル） アミド （化合物 c— 1) を得た。
Figure imgf000035_0001
同様にして、 表 1〜 5に記載された化合物を合成した。 試験例 1
抗菌試験方法 （最小発育阻止濃度、 MIC(〃g/ml)の測定）
日本化学療法学会標準法 [Chemotherapy 38:102 (1990)]に従い、 カルシウム イオン、 マグネシウムイオンを加えたミューラー 'ヒントン培地を用いた微量 液体希釈法で 35 °C；、 20時間培養後、 MICを測定した。
結果を以下の表 7に示す。 なお、 使用した化合物番号は、 上記表 1〜表 5に 記載した通りである。 表 7
MIC ( g/ml)
化合物 黄色ブド 表皮ブ 腸球菌 （ェン 腸球菌 （ェン 化膿性連 メチシリン耐性 番号 ゥ球菌 ドウ球 テロコツカス ·フエ テロコッカス ·フエ 鎖球菌 黄色フ、、ドウ 菌 力-リス） ) 球菌 (MRSA) a— 1 0.2 0.2 12. 5 12. 5 3. 2 0.2 a-2 0.1 0.1 6. 4 12. 5 1. 6 0.1 a-3 0.2 0.2 6. 4 6. 4 1. 6 0.2 a-4 0.2 0.1 25 12. 5 1. 6 0.1 a— 5 0.8 0.4 >100 50 25 0.8 a— 6 0.1 0.1 25 12. 5 1. 6 0.1 a-7 0.8 0.4 >100 >100 3. 2 0.4 a— 8 12. 5 3. 2 >100 >100 >100 3. 2 a— 9 0.4 0.4 12. 5 12. 5 3. 2 0.4 a- 10 ≤0.05 0.4 >100 >100 >100 0.1 a- 11 0.1 0.2 0.8 0.8 0.8 0.1 a— 12 ≤0.05 ≤0.05 3. 2 >100 1. 6 0.1 a- 13 0.1 0.1 3. 2 6. 4 3. 2 0.1 a- 14 0.4 0.4 >100 >100 >100 0.4 a- 15 0.1 ≤0.05 3. 2 3. 2 1. 6 0.1 a— 16 0.4 0.1 1. 6 1. 6 0.8 0.1 a— 17 50 1. 6 >100 >100 3. 2 100 a-18 0.2 0.1 3. 2 3. 2 1， 6 0.1 a— 19 0.2 0.1 12. 5 12. 5 0.8 0.1
3 σ 表 7 (続き)
MIC (j g D
化合物 黄色ブド 表皮ブ 腸球菌 （ェン 腸球菌 （ェン 化膿性連 メチシリン耐性 番号 ゥ球菌 ドゥ球 テロコ、ソカス ·フエ テロコ、 yカス ·フエ 鎖球菌 黄色フ、、ドウ 菌 力-リス) シゥム） 球菌 (MESA) a— 20 12.5 12.5 50 50 25 12.5 a— 2 1 3.2 3.2 6.4 12.5 1.6 3.2 a-22 25 25 50 100 50 25 a-23 ≤0.05 ≤0.05 6.4 6.4 0.2 0.1 a-24 0.2 ≤0.05 0.8 0.8 0.4 0.2 a-25 0.1 0.1 >100 >100 6.4 0.1 a- 26 0.1 0.1 >100 >100 >100 0.2 a-27 0.2 0.4 3.2 3.2 1.6 0.2 a-28 25 50 >100 >100 50 50
0.2 0.1 0.8 0.8 0.4 0.2 a— 30 1.6 0.4 1.6 3.2 0.8 0.8 a-31 >100 >100 >100 >100 >100 >100 a— 32 6.4 6.4 12.5 >層 12.5 6.4 a— 33 0.2 0.2 0.4 0.4 0.2 0.2 a-34 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 0.4 a— 35 50 25 >100 >100 25 50 a-36 >100 >100 >100 >100 >100 >100 a-37 0.2 0.2 0.4 0.4 0.2 0.2 a-38 0.4 0.4 1.6 3.2 0.4 0.4
Figure imgf000038_0001
表 7 (続き)
Figure imgf000038_0002
化合物 黄色ブド 表皮ブ 腸球菌 （ェン 腸球菌 （ェン 化膿性連 メチシリン耐性 番号 ゥ球菌 ドウ球 テロコッカス ·フエ テロコッカス ·フエ 鎖球菌 黄色フ、、ドウ 力-リス） シゥム） 球菌 (MRSA) b— 1 12. 5 25 >100 >100 100 12. 5 b-2 3. 2 6. 4 50 100 12. 5 3. 2 b-3 0. 8 0. 8 12. 5 25 6. 4 0. 4 表 7 (続き)
MIC ( zg/ml)
化合物 黄色ブド 表皮ブ 腸球菌 (1 腸球菌 （工ン 化膿性連 メチシリン耐性 番号 ゥ球-囷 ドウ球 テロコツカス ·フエ テロコツカス ·フエ 鎖球菌 黄色フ、、ドウ 力-リス） シゥム） 球菌 (MRSA) c一 1 6. 4 6. 4 12. 5 25 6. 4 6. 4 c - 2 3. 2 3. 2 3. 2 3. 2 1. 6 3. 2 c一 3 0. 8 0. 8 1. 6 1. 6 0. 8 0. 8 c-4 1. 6 3. 2 3. 2 3. 2 3. 2 3. 2 c-5 0. 8 0. 8 1. 6 1. 6 0. 8 0. 8 c- 6 1. 6 0. 8 3. 2 3. 2 0. 4 1. 6 c-7 3. 2 1. 6 1. 6 1. 6 0. 8 1. 6 c— 8 0. 8 0. 8 1. 6 3. 2 0. 8 0. 8 c一 9 3. 2 1， 6 6. 4 12. 5 3. 2 1. 6 c- 10 1. 6 1. 6 3. 2 3. 2 0. 8 1. 6 c一 11 1. 6 1. 6 1. 6 1. 6 0. 8 1. 6 c- 12 0. 8 0， 8 3. 2 3. 2 1. 6 0. 8 c一 13 100 100 100 >100 50 100 c- 14 100 100 100 >100 50 100 c- 15 1. 6 3. 2 3. 2 3. 2 1. 6 3. 2 c- 16 1. 6 1. 6 1. 6 1. 6 0. 2 1. 6 表 7 (続き)
MIC ( zg/ml)
化合物 黄色ブド 表皮ブ 腸球菌 （ェン 腸球菌 （ェン 化膿性連 メチシリン耐性 ゥ球菌 ドウ球 テロコツカス ·フエ テロコッカス ·フエ 鎖球菌 黄色フ、、ドウ 菌 カーリス） ) 球菌 (讓） d— 1 >100 3.2 >100 >100 6.4 >100 d-2 3.2 1.6 6.4 6.4 1.6 3.2 d— 3 25 1.6 >100 >100 6.4 25 d-4 >100 25 >100 >100 50 25 d-5 25 25 >100 >100 >100 12.5 d— 6 12.5 12.5 12.5 12.5 3.2 12.5 d-7 1.6 1.6 1.6 1.6 0.4 1.6 d-8 0.8 0.8 1.6 1.6 0.1 0.8 d— 9 50 6.4 >100 >100 12.5 >100 d— 10 100 50 >100 >100 25 100 d- 1 1 6.4 3.2 12.5 12.5 6.4 6.4 d- 12 0.8 0.8 1.6 1.6 0.4 1.6 d- 13 0.4 0.4 0.8 0.8 0.4 0.8
表 7 (続き)
Figure imgf000041_0001
上記表 7に示されたデ一夕から分かるように、 本発明の化合物は、 グラム陽 性菌並びに耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。

Claims

請求の範囲
1. 以下の式 （I)で示されるチォフェン骨格を有する化合物又はその塩。
Figure imgf000042_0001
(式中、
Xは、 =CH— R8、 =C (R8) 2ヽ =CO、 =C = N-R115 — 0 -、 - S—又は二 N— であり、
l R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァミノ 基、 ニトロ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、
R6、 R7, 8及び1^9は、 独立に、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はフエニル基であり、 同一の置換基が同一の炭素原子上に 2個存在する場合には、 それらの置換基は、 同一でも異なっていても良く、
R10は、 ハロゲン置換されている低級アルキル基であり、
は、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノ ィル基、 ベンゾィル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルスル ホニル基、 ベンゼンスルホニル基又はべンジルォキシカルボニル基であり、
IIは、 1又は 2であり、 そして、
但し、 Xが =CH— R8 である場合には、 以下の置換基の組合せを除く。 (1) R8が水素原子である場合には、 及び R2 の一方が塩素原子又はメ チル基でありかつ他方が水素原子であり、 同時に、 R3 、 R4 、 R5、 R6 、 R7及び R9が水素原子であり、 Qがトリフルォロメチルである場合、 及 び
(2) R8 がメチル基である場合には、 R3 が臭素原子であり、 Rい R2 、 R4 、 R5、 R6 、 R7及び R9 が水素原子であり、 o がトリフルォロメ チルである塌合。 ）
2. 以下の式 （I) で示されるチォフェン骨格を有する化合物又はその塩を含 有することを特徴とする医薬組成物。
Figure imgf000043_0001
(式中、
Xは、 =CH— R8、 =C (R8) 2、 =CO、 =C = N— い ー〇一、 一 S—又は =N— であり、
R2、 R3、 R4及び R5は、 独立に、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァミノ 基、 ニトロ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、
R6、 R7 1^8及び1 9は、 独立に、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はフエニル基であり、 同一の置換基が同一の炭素原子上に 2個存在する場合には、 それらの置換基は、 同一でも異なっていても良く、
R i 0は、 ハロゲン置換されてレ、る低級アルキル基であり、
は、 水素原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノ ィル基、 ペンゾィル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 低級アルキルスル
4 ホニル基、 ベンゼンスルホニル基又はペンジルォキシカルボニル基であり、 nは、 1又は 2である。 ）
3. 抗菌剤である請求項 2に記載の医薬組成物。
4. 請求項 1に記載のチォフェン骨格を有する化合物又はその塩を製造する方 法であって、 以下の工程、
(1) 次式（ I )、
Figure imgf000044_0001
で示される化合物 (I) を、 次式 (11)、
Figure imgf000044_0002
で示される化合物 （II) と反応させて、 次式（111)、
Figure imgf000044_0003
で示される化合物（III)を得る工程、
(2)得られた化合物（III)を、 硫黄と反応させて、 次式（IV)、
Figure imgf000045_0001
で示される化合物（IV)を得る工程、 次いで、
(3)得られた化合物（IV)を、 （： 0 CO) 2 0又は o COY (Yは、 ハロゲン原子） と反応させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
5. 請求項 1に記載のチォフェン骨格を有する化合物又はその塩を製造する方 法であって、 以下の工程、
(1) 次式（111)、
Figure imgf000045_0002
で示される化合物（III)を、 硫黄と反応させて、 次式（IV)、
Figure imgf000046_0001
で示される化合物（IV)を得る工程、 次いで、
(2)得られた化合物（IV)を、 （Ri 0 CO) 2 0又は 0 COY (Yは、 ハロゲン原子） と反応させる工程、
を含むことを特徴とする方法。
6. 請求項 1に記載のチォフェン骨格を有する化合物又はその塩を製造する方 法であって、 以下の工程、
(1) 次式 （ I )、
Figure imgf000046_0002
(式中、 Ζは、 保護基である。 ）
で示される化合物 （I) を、 次式 (11)、
Figure imgf000046_0003
で示される化合物 (II) と反応させて、 次式（111)、
Figure imgf000047_0001
で示される化合物（III)を得る工程、
(2)得られた化合物（III)を、 硫黄と反応させて、 次式（IV)、
Figure imgf000047_0002
で示される化合物（IV)を得る工程、 次いで、
(3)得られた化合物（IV)を、 （R10CO) 2 0又は R10COY (Yは、 ハロ ゲン原子である。 ） と反応させて、 次式 （V)、
Figure imgf000048_0001
で示される化合物 (V) を得る工程、 次いで、
( 4 ) 得られた化合物 (V) の保護基を除去した後、 RuO Hと縮合するか、 又は （Ru) 2 0若しくは RuY (Ruは、 アルカノィル基又はペンゾィル基で あり、 Yは、 ハロゲン原子である。 ） と反応させて、 次式 （VI)、
Figure imgf000048_0002
で示される化合物 (VI)を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
7 . 請求項 1に記載のチォフエン骨格を有する化合物又はその塩を製造する方 法であって、 以下の工程、 (1) 次式 (111)、
Figure imgf000049_0001
(式中、 Zは、 保護基である。 ）
で示される化合物 (III)を、 硫黄と反応させて、 次式 (IV)、
Figure imgf000049_0002
で示される化合物（ IV)を得る工程、
(2)得られた化合物（IV)を、 （R10CO) 2 0又は R10COY (Yは、 ハロ ゲン原子） と反応させて、 次式 （V)、
Figure imgf000049_0003
で示される化合物 (V) を得る工程、 次いで、
(3)得られた化合物 (V)の保護基を除去した後、 RuOHと縮合するか、 又は （Ru) 20若しくは RuY (Ruは、 アルカノィル基又はベンゾィル基で あり、 Yは、 ハロゲン原子である。 ） と反応させて、 次式 （VI)、
Figure imgf000050_0001
で示される化合物 (VI)を得る工程、
を含むことを特徴とする方法。
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