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WO2004031160A2 - Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete - Google Patents

Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete Download PDF

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WO2004031160A2
WO2004031160A2 PCT/FR2003/002904 FR0302904W WO2004031160A2 WO 2004031160 A2 WO2004031160 A2 WO 2004031160A2 FR 0302904 W FR0302904 W FR 0302904W WO 2004031160 A2 WO2004031160 A2 WO 2004031160A2
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WO
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group
phenyl
formula
alkoxy
compounds
Prior art date
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PCT/FR2003/002904
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WO2004031160A3 (fr
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Jean Binet
Benaïssa BOUBIA
Evelyne Chaput
Alan Edgar
Khan Ou
Philippe Ratel
Soth Samreth
Didier Thomas
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Laboratories Fournier SAS
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Laboratories Fournier SAS
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Priority claimed from FR0212369A external-priority patent/FR2845384B1/fr
Priority claimed from FR0212370A external-priority patent/FR2845385B1/fr
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Priority to EP03772390A priority patent/EP1546111A2/fr
Priority to US10/529,817 priority patent/US20060025589A1/en
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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new compounds derived from 2-tiiiohydantorne (or 2-thioxo-_midazolidin-4-one) 5 their manufacturing process and their use as active ingredients for the preparation of medicaments intended in particular for the treatment of diabetes.
  • Prior art 2-tiiiohydantorne (or 2-thioxo-_midazolidin-4-one) 5 their manufacturing process and their use as active ingredients for the preparation of medicaments intended in particular for the treatment of diabetes.
  • 3244-3254 describes the inhibition of aldose reductases by compounds of the 1- (phenylsulfonyl) -2-thiohydantoin type; Il Farmaco, Ed. Scientifîco, 1983, Vol. 38, n ° 6, p.
  • 383-390 provides 3-dialkylaminopropyl-2-thiohydantoins as antiarrhythmic agents;
  • WO 96/04248 describes amide or sulfonamide derivatives of 2-thiohydantoin Fangiotensin II antagonists;
  • WO 97/19932 claims the use of 2-thiohydantoin derivatives to increase HDL levels;
  • WO 98/33776 cites a "bank” of compounds obtained by combinatorial chemistry and tested for their antimicrobial or analgesic properties;
  • WO 93/18057 and EP 584 694 describe acids or esters comprising a 2-thiohydantoin ring and inhibitors of platelet aggregation;
  • EP 580 459 and WO 97/00071 propose N-phenyl-thiohydantoins having an anti-androgenic activity.
  • the present invention relates to novel compounds comprising in their structure Fhcherrocycle 2-thi ⁇ hydanto ⁇ ne (or 2-thioxo-imidazolidin-4-one) and 'process for their preparation and their use in therapy, in particular for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes, diseases due to hyperglycemia, hypertriglyceridaemia, dyslipidaemia or obesity.
  • Fhcherrocycle 2-thi ⁇ hydanto ⁇ ne or 2-thioxo-imidazolidin-4-one
  • new compounds comprising the 2-thioxo-imidazolin-4-one (or 2-tbiohydan toin) ring chosen from: a) the compounds of formula
  • Ri or R 2 each independently represent - a linear, branched or cyclic -Cs alkyl group
  • Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, C ⁇ -C alkyl, hydroxy, nitro, C 3 alkoxy, methylenedioxy , SCH 3 , free or esterified carboxylic acid, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, morpholinyl or
  • A represents O, S, CH 2 , OCH 2 or CH 2 O
  • X represents CH or N
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an N, N-dialkylamino group, a C 4 -C alkyl group, a C 1 -C 3 alkoxy group > a free or esterified hydroxy group with an amino acid or a carboxyl or alkoxy (C ⁇ -C 4 ) carbonyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 alkoxy group, a hydroxy group, a phenyl group, or a benzyl group
  • R represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, with the condition that at least one of the substituents R 1 and R 2 comprises in its structure 2 aromatic rings chosen from phenyl or pyridinyl groups, the dibenzofuranyl group, and b) the addition salts of the compounds of formula (I) with a non-
  • dibenzofuranyl group is considered to comprise two aromatic rings.
  • a family of preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I):
  • - Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, C ⁇ -C 4 alkyl, hydroxy, nitro, C] -C 3 alkoxy, methylenedioxy, ester, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, morpholinyl or the group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an N, N-dialkylamino group, a -C 3 ⁇ alkoxy group or a free or esterified hydroxy group with an amino acid,
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a hydroxy group, a phenyl group or a benzyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group, with the condition that at least one of the substituents Rj and R includes in its structure 2 aromatic rings chosen from phenyl or pyridinyl groups , or represents the dibenzofuranyl group; and the addition salts of the compounds of formula (I) with a non-toxic acid when said compounds of formula (I) comprise a basic salifiable function.
  • n 0 or 1
  • Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more of the atoms or groups of atoms chosen from: halogens, C ⁇ -C 4 alkyl, nitro, C ⁇ -C 3 alkoxy, alkoxyalkyl C 3 -C, or the group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an N, N-di (C ⁇ -C 3 ) alkylamino group, a C ⁇ -C 3 alkoxy group ; or a free hydroxy group or esterified by an amino acid, •
  • R 2 represents
  • Y represents O or N-CH3
  • Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, nitro, C ⁇ -C 3 alkoxy groups , methylenedioxy, ester, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, morpholinyl or the group
  • B represents O or S
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a - C 4 alkyl group, a C ⁇ -C 4 alkoxy group, a hydroxy group, a phenyl group or a benzyl group,
  • R. represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C4 alkyl group, with the condition that at least one of the substituents Ri and R 2 includes in its structure 2 aromatic rings chosen from the groups phenyl or pyridinyl or that Ri represents the dibenzofuranyl group.
  • Another family of preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I):
  • Ar represents a phenyl ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, alkyl groups -, nitro, C ⁇ -C 3 alkoxy, methylenedioxy, carboxyl or alkoxy (C ⁇ -C 4 ) carbonyl, or
  • A represents CH 2 O or OCH 2
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl group, a C ⁇ -C 3 alkoxy group , or a carboxyl or alkoxy (C ⁇ -C 4 ) carbonyl group, • R 3 and each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, with the condition that at least one of the substituents R 1 and R 2 comprises in its structure 2 aromatic rings.
  • Ri represents - a C 3 -C 4 alkenyl group, - a group - (CH) n - Ar in which n represents 0 or 1, and
  • Ar represents a phenyl ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, C 4 alkyl groups, nitro, C 1 -C 3 alkoxy, carboxyl or alkoxy (C ⁇ - C 4 ) carbonyl, or
  • A represents CH 2 O or OCH 2 .
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ -C 4 alkyl group, a C ⁇ -C 3 alkoxy group, or a carboxyl or alkoxy (C ⁇ -C 4 ) carbonyl group
  • R 2 represented a C 1 -C 5 alkyl group, a C 3 -C 4 alkenyl group, a group -Ar, in which
  • Ar represents a phenyl nucleus, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogen, C 1 -C 4 alkyl, nitro, C ⁇ -C 3 alkoxy, methylenedioxy, carboxyl or alkoxy (C ⁇ -C 4 ) carbonyl, or
  • B represents CH 2 O, or OCH 2 ;
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, with the condition that at least one of the substituents Ri and R 2 comprises in its structure 2 aromatic rings.
  • Another family of preferred compounds according to the invention are the compounds of formula I:
  • Ri and R 2 independently of each other, represent - a C 1 -C 5 alkyl group
  • a C 2 -C 3 hydroxyalkyl group or one of its precursors, such as the (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy (C 2 -C 3 ) alkyl group,
  • a C 3 -C 5 alkoxyalkyl group a (CH 2 ) P -Ar group, in which p represents 0 or 1, and Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, hydroxy, nitro, cyano, C ⁇ -C 3 alkoxy, carboxyl, alkoxy ( C ⁇ -C 4 ) carbonyl, methylthio, methylenedioxy or
  • X represents CH or N
  • R 3 and R 4 represent, each independently, a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group -C > with the condition that at least one of the substituents Ri and R includes in its structure 2 aromatic rings chosen from phenyl or pyridinyl groups.
  • Ri represents - a C 3 -C alkenyl group, - a group (CH 2 ) n -Ar in which n represents 0 or 1
  • n represents 0 or 1
  • Ar represents a phenyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, C-alkoxy groups, nitro, or the group in which
  • X represents CH or N
  • R 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ -C 3 alkoxy group ; or a hydroxy group,
  • a C 2 -C 3 hydroxyalkyl group or one of its precursors, such as the (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy (C 2 -C 3 ) alkyl group,
  • Ar represents a phenyl or pyridinyl aromatic ring, unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms chosen from halogens, hydroxy, nitro, cyano, C ⁇ -C 3 alkoxy, carboxyl, alkoxy ( C ⁇ -C 4 ) carbonyl, methylthio, methylenedioxy or
  • R 3 and t represent, each independently, a hydrogen atom or a C ⁇ -C 4 alkyl group ; with the condition that at least one of the substituents Ri and R 2 comprises in its structure 2 aromatic rings chosen from the phenyl or pyridinyl groups.
  • Particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which one of the radicals R 1 or R 2 represents the phenoxyphenyl, phenylthiophenyl, (phenylmethoxy) phenyl or
  • R 3 represents a methyl group and R 4 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • the invention also includes, when the substituents R 3 and are different, the compounds of configuration R, the compounds of configuration S and their mixtures.
  • the invention also includes the salts of the compounds of formula (I) when these include in their structure a basic salifiable function, such as for example an amino function, a pyridine group or a morpholine group.
  • a basic salifiable function such as for example an amino function, a pyridine group or a morpholine group.
  • These salts can be obtained with non-toxic mineral or organic acids which are acceptable in therapy, in particular hydrochloric, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, citric, maleic, fumaric, oxalic and trifluoroacetic acids.
  • the invention also relates to the compounds of formula (I) for their use as a pharmacologically active substance.
  • the invention relates to the use of at least one compound according to formula (I) above as an active principle for the preparation of a medicament intended for use in therapy, in particular for combating diseases due to hyperglycemia, diabetes, hypertriglyceridemia, dyslipidemia or obesity.
  • C 1 -C 4 alkyl group is understood to mean a hydrocarbon chain having from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic.
  • Examples of C ⁇ -C 4 alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl groups.
  • C 1 -C 5 alkyl group is intended to mean a hydrocarbon chain having from 1 to 5 carbon atoms, linear or branched, or alternatively cyclic.
  • C 1 -C 5 alkyl groups include the groups mentioned above as well as the pentyl, isopentyl and cyclopentyl groups.
  • the substituent may be in the ortho, meta or para position, the para position being preferred.
  • linear or branched -C 3 alkoxy group is meant the methoxy, ethoxy, propoxy and 1-methylethoxy groups.
  • Halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, fluorine and chlorine atoms being preferred.
  • N-di (C ⁇ -C 3 ) alkylamino denotes in particular the groups dimethylamino, diethyla ino, dipropylamino and diisopropylamino.
  • N-di (C ⁇ -C 3 ) alkylamino (C ⁇ -C 3 ) alkyl denotes in particular the dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl and dimethylaminopropyl groups.
  • C 3 -C alkenyl group is meant a hydrocarbon chain comprising 3 or 4 carbon atoms comprising in its structure an ethylenic bond between 2 carbons.
  • C 3 -C 4 alkoxyalkyl group is meant a hydrocarbon chain having 3 or 4 carbon atoms interrupted by an oxygen atom, in particular the methoxyethyl and ethoxyethyl groups.
  • precursor group of a hydroxyalkyl group means a group capable of easily generating the hydroxyalkyl group either by means of a conventional chemical reaction (for example hydrolysis) or a biological reaction (for example enzymatic hydrolysis).
  • a conventional chemical reaction for example hydrolysis
  • a biological reaction for example enzymatic hydrolysis
  • An example of such a precursor group is a hydroxyalkyl group protected by a tetrahy dro-2H-pyran-2-yl group, which can be hydrolyzed in an acid medium to yield the corresponding hydroxylated derivative.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to a first general process A comprising the steps consisting in:
  • R 3 represents H, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl and * represents H or alkyl, with an isothiocyanate of formula
  • R _ ⁇ N c s (l ⁇ ) in which R 2 represents a group as defined above for the compounds of formula (I), in a solvent such as for example ethanol, at a temperature between 20 ° C and the boiling point of the solvent, in presence of an aprotic base such as for example triethylamine and for 1 to 20 hours, to obtain the compound of formula (I)
  • Ri, R 3 and R 4 are as defined in process A and R represents a C ⁇ -C 4 alkyl group, preferably a methyl, ethyl or isopropyl group, which is reacted with an isothiocyanate of formula ( III)
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a halogen atom, in particular the fluorine atom can be obtained from compounds of formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom by successive action d a halogenating agent, such as N-bromosuccinimide, water (which makes it possible to obtain the compound of formula (I) in which R 3 represents a hydroxy group) then a halogenating agent, such as N, N-sulfur diethylamino-trifluoride which leads to the compound of formula (I) in which R 3 represents a fluorine atom.
  • a halogenating agent such as N-bromosuccinimide, water
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a C ⁇ -C 4 alkoxy group can be obtained from the compounds of formula (I) in which R 3 is a hydrogen atom, by the action of a halogenating agent , such as N-bromo succinimide, then action of an aliphatic alcohol in C ⁇ -C 4 .
  • a halogenating agent such as N-bromo succinimide
  • the compounds of formula (II) are generally known products or can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example by reaction of an aliphatic or aromatic primary amine of formula
  • Hal represents a halogen atom, and R 3 and are as defined above, preferably in the absence of solvent, in the presence of a weak base such as for example sodium bicarbonate and at a temperature between 60 and 150 ° C, for 0.5 to 10 hours.
  • a weak base such as for example sodium bicarbonate
  • an ⁇ -brominated acid is used.
  • the compounds of formula (IN) are generally known products or can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example by reaction of an aliphatic or aromatic primary amine of formula
  • Hal represents a halogen atom
  • R 3 and * are as defined above and R represents an alkyl group, in particular methyl or ethyl, preferably in the absence of solvent, in the presence of a weak base such as for example sodium bicarbonate or a tertiary amine, and at a temperature between 60 and 150 ° C, for 0.5 to 10 hours.
  • a weak base such as for example sodium bicarbonate or a tertiary amine
  • an ⁇ -brominated ester is used.
  • the compounds of formula (III) are generally known products or can be prepared according to methods known to those skilled in the art, for example by reaction of an aliphatic or aromatic primary amine of formula R 2 - NH 2 with the thiophosgene in presence of a tertiary amine or with 1,1 '- thiocarbonyldiimidazole.
  • the following examples of preparation of compounds according to formula (I) will make it possible to better understand the invention.
  • “preparation” designates the examples describing the synthesis of intermediate compounds and “examples” those describing the synthesis of compounds of formula (I) according to the invention.
  • the melting points are measured on a Kofler bench and the spectral values of Nuclear Magnetic Resonance are characterized by the chemical shift calculated with respect to the TMS, by the number of protons associated with the signal and by the shape of the signal (s for singlet, d for doublet, t for triplet, q for quadruplet, m for multiplet).
  • the working frequency and the solvent used are indicated for each compound. If the compounds include an asymmetric carbon, the absence of any particular indication means that the compound is in its racemic form, and the presence of the sign of chirality (R or S) means that the compound is in its chiral form.
  • a mixture of 2.17 g (7.3 mmol) of 4-phenoxy-iodobenzene, 1.02 g (6.2 mmol) of phenylalanine, 0.48 g of bis (tri-o-tolyl palladium dichloride) is prepared. ), 125 mg of copper iodide, 240 mg of benzyltriethylammomum chloride and 876 mg of potassium carbonate in 12 ml of dimethylformamide, 1.2 ml of water and 2.4 ml of triethylamine. This reaction medium is kept stirring at 100 ° C for 24 h and then cooled. 50 ml of toluene are added and concentrated under reduced pressure.
  • a solution of 0.8 g (3.64 mmol) of 4- (3-chlorophenoxy) aniline in 10 ml of dimethoxyethane is prepared and oh 0.328 ml (3.64 mmol) of 2-bromopropanoic acid and 0.5 are added. ml of triethylamine.
  • the reaction medium is kept stirring for 24 h at 50 ° C then cooled and poured into 50 ml of water.
  • the mixture is brought to basic pH by addition of a sodium hydroxide solution and extracted with 50 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous phase is then acidified with a hydrochloric acid solution to pH 4 and extracted with 2 times 70 ml of ethyl ether.
  • Acid 1 [(4-phenoxyphenyl) amino] cyclopropanecarboxylic acid, ethyl ester a)
  • a suspension of 6.15 g of 1-aminocyclopropane carboxylic acid in 100 ml of ethanol is prepared and 6.5 ml of chlorine chloride are added slowly thionyl.
  • the reaction mixture is heated at gentle reflux for 8 hours then concentrated under reduced pressure, adding toluene to remove the ethanol. 10 g of the hydrochloride of the ethyl ester of the starting acid are thus obtained.
  • a solution of 15 g (63.6 mmol) of 4- (phenylmethoxy) aniline hydrochloride in 200 ml of dimethylformamide is prepared and 13.8 g (76.4 mmol) of ethyl 2-bromopropanoate are added, followed by 8 , 9 ml (63.6 mmol) of triethylamine.
  • the reaction mixture is stirred for 24 h at 100 ° C, then cooled and poured into 200 ml of ice water.
  • the mixture is extracted with 2 times 200 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are washed with water then dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • EXAMPLE 1 5-methyl-1- (4-phenoxyphenyl) -3-phenyl-2-thioxo-4-imidazolidinone A mixture of 175 g (0.68 mole) of the compound obtained according to the preceding step and 104 ml is prepared. of triethylamine in 21 of ethanol. The solution obtained is filtered through sintered glass and 89.5 ml (0.75 mole) of phenyl isothiocyanate are added. The reaction mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The white precipitate formed is separated by filtration and then taken up in solution in a dichloromethane / ethanol mixture. The solution is treated with activated carbon, filtered and partially reconcentrated in an evaporator under reduced pressure.
  • a solution of 50 mg of the racemic compound obtained according to Example 1 is prepared in 1 ml of a hexane / dichloromethane mixture. This solution is injected into a high pressure preparative chromatography device equipped with a 250 ⁇ 20 mm column, CHIRALPACK AD 10 ⁇ (supplied by DAICEL).
  • the eluent is a 75/25 hexane / isopropanol mixture, with a flow rate of 10 ml / min.
  • the configuration compound (S) has a retention time of the order of 21 to 26 min and the configuration compound (R) has a retention time of approximately 32 to 37 min.
  • the separate compounds, recovered in solution after chromatography, are obtained by evaporation of the solvent at low temperature.
  • the proof of the configuration of the two enantiomers was established by unequivocal synthesis, starting from (R) alanine and (S) alanine.
  • Example 4 5-methyl-1, 3-bis (4- ⁇ henoxyphenyl) -2-thioxo-4-imidazolidinone
  • a solution of 1.5 g (4.21 mmol) of the compound obtained according to Example 24 is prepared in 75 ml of dichloromethane.
  • the mixture is cooled to -70 ° C and 16.8 ml (16.8 mmol) of a normal solution of boron tribromide in dichloromethane are added.
  • the reaction medium is stirred at -70 ° C for 15 min then at 0 ° C for 2 h, and then poured into 500 ml of water.
  • the mixture obtained is extracted by
  • a solution of 0.27 g (0.656 mmol) of the compound obtained according to Example 26a is prepared in 20 ml of diethyl ether and 2 ml of ethanol and 0.7 ml of a normal solution of hydrogen chloride in ethyl ether. A white precipitate is formed. 25 ml of ethyl ether are added, then the precipitate is isolated by filtration. The solid is washed on the filter with 2 times 5 ml of ethyl ether and then dried.
  • Example 31 (4-phenoxyphenyl) -3-phenyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
  • Example 36 1 - [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -5-methyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
  • Example 40a 1- [4- [3- (dimethylamino) phenoxy] phenyl] -5-methyl-3-phenyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
  • Table III shows the compounds described in Examples 138 to 148:
  • N- (alkyl) glycine in 25 ml of toluene and 0.5 g (2.2 mmol) of isothiocyanate obtained according to preparation XXXIII, and 2.2 ml of acetic acid are added.
  • the reaction mixture is heated with stirring at slight reflux of the solvent for
  • Example 196 1 - [4- (phenylmethyl) phenyl] -3- (2-propenyl) -2-thioxo-4-imidazolidinone
  • F 162 ° C
  • Example 197
  • Example 198 1- (4-chlorophenyl) -3- [4- (phenylmethyl) phenyl] -2-thioxo-4-imidazolidinone
  • Table VI brings together other compounds according to the invention, obtained by preparation methods analogous to those described for, Examples 185 to 201; in this table are indicated the melting points (F ° C), the yields of the preparation as well as the synthesis method used (A by analogy with the example
  • Example 235 this compound is obtained according to a process analogous to that of Example 229, from 2 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] ethanamine.
  • Example 208 1H NMR: (CDC1 3 , 300 MHz): 0.97 (t, 3H); 1.40 (m, 5H); 1.71 (m, 2H); 3.89 (t, 2H); 4.02 (s, 2H); 4.40 (q, 1H); 7.25 (m, 9H).
  • the compounds of formula (I) according to the invention have been subjected to pharmacological tests in order to evaluate their potential to decrease the level of glycemia in the blood.
  • the animals are housed in cages with a filter cover and have free access to standard i ⁇ adiated food as well as filtered drinking water. All the equipment used (cages, bottles, pipettes and shavings) is sterilized by autoclaving, irradiation or soaking in a disinfectant. The room temperature is maintained at 23 ⁇ 2 ° C. The light and dark cycle is 12 hrs.
  • each animal is marked using an electronic chip, the implantation of which is carried out under anesthesia by inhalation of a CO 2 / O mixture.
  • Groups of 8 to 10 mice are formed and treatments begin when the animals are 9 to 11 weeks old.
  • the products are suspended in 3% gum arabic and administered to the animals using a gavage cannula, for 10 days at the rate of two administrations per day, as well as in the morning of the eleventh day.
  • the products are tested at doses below 200 mg / kg, generally 10 mg / kg.
  • the animals in the control group receive the administration vehicle only.
  • a blood sample is taken before treatment, then four hours after the last administration of the product.
  • the animals are anesthetized by inhalation of a CO 2 / O 2 mixture, the blood is taken from the retroorbital sinus, collected in a dry tube and kept cold.
  • the serum is separated by centrifugation at 2800 g (15 minutes, 4 ° C) within one hour of collection.
  • the samples are stored at -20 ° C until analysis.
  • the serum glucose and triglyceride levels are determined on a Konélab 30 analyzer, using Konélab kits. Animals with a pre-treatment blood glucose lower than 3 g / 1 are systematically excluded from the study.
  • the average glucose and triglyceride levels after treatment are calculated and the results are expressed as a percentage change in these means compared to the control group, after checking the homogeneity of the means before treatment.
  • the compounds according to the invention can be used as active principle of a medicament intended for the treatment of diabetes in mammals and, more particularly, in humans. They can be used to combat hypertriglyceridemia and diseases caused by an excess of triglycerides in the blood, such as for example atherosclerosis.
  • they can be useful for the prevention or treatment of diseases associated with hyperglycemia or hypertriglyceridemia such as for example type II diabetes, hypertension, dyslipidemia, cardiovascular disease, and obesity; they are also useful for the treatment of diseases due to microvascular or macrovascular complications in diabetics, in particular in the renal or central nervous system, said complications being generally associated with metabolic syndrome X.
  • the compounds according to the invention are also useful for treating cerebral ischemia or stroke.
  • compositions incorporating the compounds according to the invention can be formulated in particular by association of these compounds with usual non-toxic excipients according to methods well known to those skilled in the art, preferably so as to obtain medicaments which can be administered orally, for example capsules or tablets.
  • the daily dosage in humans will preferably be between 5 and 500 mg.
  • formulations in the form of capsules or tablets are preferred for reasons of patient comfort, the compounds according to the invention can also be prescribed in other galenical forms, for example if the patient does not accept or n is unable to accept solid oral formulations or if the treatment requires very rapid bioavailability of the active ingredient.

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Abstract

L'invention concerne des composés de la 2-thiohydantoïne choisis parmi les composés de formule générale (I): dans laquelle notamment l'un des radicaux R1 ou R2 comprend dans la structure deux noyaux aromatiques ou représente le groupe dibenzofuranyle, R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en C1-C4, un groupe hydroxy, un groupe phényle ou un groupe benzyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec un acide non toxique, notamment les sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, et leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active, notamment dans le cas du traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémies, des dyslipidémies ou de l'obésité.

Description

COMPOSES DÉRIVES DE LA 2-THIOHYDANTOÏNE ET LEUR UTILISATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de la 2- tiiiohydantorne (ou 2- thioxo-_midazolidin-4-one)5 leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant que principes actifs pour la préparation de médicaments destinés notamment au traitement du diabète. Art antérieur
La chimie des composés de type thiohydantoïne est connue depuis de nombreuses années. Certains dérivés de cet hétérocycle ont été utilisés dans le domaine de la photographie, comme décrit par exemple dans US 2 551 134 ou JP 81 111 847, ou dans le domaine des pesticides, essentiellement des herbicides ou des fongicides, comme décrit par exemple dans US 3 798 233, US 4473 393 ou dans les publications Indian J. Chem., 1982, Vol 21B, p. 162-164, J. Indian Chem. Soc, 1981, Vol 58 (10), p. 994-995, Chem. Abst. 67, 82381v et Indian J. Chem., 1979, vol. 18B, p 257-261. Plus récemment, des composés comprenant le cycle thiohydantoïne ont été préparés dans le but d'obtenir des produits actifs en thérapeutique : par exemple, US 3 923 994 décrit l'utilisation de 3-aryl-2- thiohydantoïnes pour leur activité antiarthritique ; US 3 984 430 propose de nouvelles thiohydantoïnes pour traiter les ulcères ; Indian J. Chem., 1978, Vol 16B, p. 71-72 décrit des coumaryl-thiohydantoïnes actives contre la tuberculose ; US 4312 881 revendique des acides et des esters comprenant le cycle 2- thiohydantoïne et présentant une activité de type prostaglandine ; Chem. Pharm. Bull, 1982, Vol. 30, n° 9, p. 3244-3254 décrit l'inhibition des aldose-réductases par des composés de type l-(phénylsulfonyl)-2-thiohydantoïne ; Il Farmaco, Ed. Scientifîco, 1983, Vol. 38, n° 6, p. 383-390 propose des 3-dialkylaminopropyl-2- thiohydantoïnes en tant qu'agents antiarrythmiques ; WO 96/04248 décrit des dérivés de type amide ou sulfonamide de la 2-thiohydantoïne antagonistes de Fangiotensine II ; WO 97/19932 revendique l'utilisation de dérivés de la 2-thiohydantoïne pour augmenter les taux de HDL ; WO 98/33776 cite une « banque » de composés obtenus par chimie combinatoire et testés pour leurs propriétés antimicrobienne ou antalgique ; WO 93/18057 et EP 584 694 décrivent des acides ou des esters comprenant un cycle 2-thiohydantoïne et inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire ; EP 580 459 et WO 97/00071 proposent des N-phényl-thiohydantoïnes possédant une activité anti-androgène.
D'autres publications, telles que par exemple J. Prakt. Chem., Vol 333(2), p.261-266 ; Indian J. Chem., 1974, vol. 12, n° 6, p. 577-579 ; Chem. Abstr 68, (1968) 87240d et Organic Magn. Résonance, vol. 19 (1), p. 27-30 citent des préparations de composés comprenant le cycle 2-thiohydantoïne sans indiquer l'utilité industrielle.
La publication J. Pharm. Se, Vol. 70, n° 8, p. 952-956 cite des dérivés cycliques de la sulfonylthiourée, parmi lesquels la thiourée peut être représentée par un cycle thiohydantoïne, lesdits dérivés présentant une activité antidiabétique à la dose d'environ 100 mg/kg. Objet de l'invention
La présente invention concerne des composés nouveaux comprenant dans leur structure Fhétérocycle 2-thiόhydantoïne (ou 2-thioxo-imidazolidin-4-one) ainsi que' leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, des maladies dues à une hyperglycémie, des hypertriglycéridémi es, des dyslipidémies ou de l'obésité. Description
Selon l'invention, on propose des composés nouveaux comportant le cycle 2- thioxo-imidazolin-4-one (ou 2-tbiohydan toïne) choisis parmi : a) les composés de formule
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
• Ri ou R2 représentent chacun indépendamment - un groupe alkyle en -Cs linéaire, ramifié ou cyclique,
- un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ou l'un de ses groupes précurseurs,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 , - un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-dialkylaminoalkyl,
- un groupe
( CH2 ) m— N Y dans lequel m représente 2 ou 3, et Y représente O ou N-CH3,
- un groupe dibenzofuranyle,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en Cι-C , hydroxy, nitro, alcoxy en -C3 , méthylènedioxy, SCH3, acide carboxylique libre ou esterifié , trifluorométhyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou
Figure imgf000004_0001
dans lequel
A représente O, S, CH2, OCH2 ou CH2O, X représente CH ou N et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe N,N-dialkylamino, un groupe alkyle en -C4, un groupe alcoxy en Cι-C3> un groupe hydroxy libre ou esterifié par un aminoacide ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, • R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci- C , un groupe alcoxy en Cι-C , un groupe hydroxy, un groupe phényle, ou un groupe benzyle; • R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, le groupe dibenzofuranyle, et b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique.
Dans la présente description, le groupe dibenzofuranyle est considéré comme comprenant deux noyaux aromatiques.
Une famille de composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
• Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent
- un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-dialkylaminoalkyle, - un groupe
Figure imgf000005_0002
dans lequel m représente 2 ou 3, et Y représente O ou N-CH3,
- un groupe dibenzofiiranyle,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel - p représente 0 ou l,et
- Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en Cι-C4, hydroxy, nitro, alcoxy en C]-C3 , méthylènedioxy, ester, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou le groupe
Figure imgf000006_0001
dans lequel
- A représente O ou S,
- X représente CH ou N et,
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe N,N- dialkylamino, un groupe alcoxy en -C3ι ou un groupe hydroxy libre ou esterifié par un aminoacide,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en - C , un groupe alcoxy en Cι-C , un groupe hydroxy, un groupe phényle ou un groupe benzyle,
• R4. représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Rj et R comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, ou représente le groupe dibenzofuranyle ; et les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique.
Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000006_0002
dans laquelle : • Ri représente
- un groupe alcényle en C3-C4,
- un groupe dibenzofuranyle,
- un groupe (CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs des atomes ou groupes d'atomes choisis parmi : les halogènes, les groupes alkyle en Cι-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, alcoxyalkyle en C3-C , ou le groupe
Figure imgf000007_0001
dans lequel A représente O ou S, X représente C ou N et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe N,N- di(Cι-C3)alkylamino, un groupe alcoxy en Cι-C3; ou un groupe hydroxy libre ou esterifié par un aminoacide, • R2 représente
- un groupe alkyle en C1-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ,
- un groupe alcoxyalkyle en C -C5 ,
- un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-di(Cι-C3)alkylamino(Cι-C3)alkyl,
- un groupe
(CH2) m— Y dans lequel m représente 2 ou 3, et
Y représente O ou N-CH3,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en C1-C4, hydroxy, nitro, alcoxy en Cι-C3 , méthylènedioxy, ester, trifluoromethyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou le groupe
Figure imgf000008_0001
B représente O ou S ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en - C4, un groupe alcoxy en Cι-C4, un groupe hydroxy, un groupe phényle ou un groupe benzyle,
• R. représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle ou que Ri représente le groupe dibenzofuranyle.
Une autre famille de composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) :
Figure imgf000008_0002
dans laquelle :
• Ri et R , indépendamment l'un de l'autre, représentent
- un groupe alkyle en C1-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C4,
- un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en - , nitro, alcoxy en Cι-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, ou
Figure imgf000008_0003
dans lequel A représente CH2O ou OCH2 , et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en Cι-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Cι -C4)carbonyle, • R3 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques.
Parmi ces composés on préfère tout particulièrement les composés de formule
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : • Ri représente - un groupe alcènyle en C3-C4, - un groupe -(CH )n- Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en -C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, carboxyle ou alcoxy(Cι- C4)carbonyle, ou
Figure imgf000009_0002
dans lequel
A représente CH2O ou OCH2 , et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, un groupe alcoxy en Cι-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, • R2 représente un groupe alkyle en C1-C5, un groupe alcènyle en C3-C4 , un groupe -Ar, dans lequel
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en C1-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, ou
Figure imgf000010_0001
dans lequel B représente CH2O,ou OCH2;
• R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. Une autre famille de composés préférés selon l'invention sont les composés de formule I :
Figure imgf000010_0002
dans laquelle :
• Ri et R2, indépendamment l'un 4e l'autre, représentent - un groupe alkyle en C1-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy(C2-C3)alkyle,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 , - un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou 1 , et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en Cι-C3, carboxyl, alcoxy(Cι-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou
Figure imgf000011_0001
dans lequel
X représente CH ou N,
Rs représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en Cι-C3> ou un groupe hydroxy, • R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C > avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle.
Parmi ces composés, on préfère tout particulièrement les composés de formule (I) :
Figure imgf000011_0002
dans laquelle : • Ri représente - un groupe alcènyle en C3-C , - un groupe (CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau aromatique phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alcoxy en -C , nitro, ou le groupe
Figure imgf000012_0001
dans lequel
X représente CH ou N,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en Cι-C3; ou un groupe hydroxy,
• R2 représente
- un groupe alkyle en C1-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs, tels que le groupe (tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy(C2-C3)alkyle,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en Cι-C3, carboxyl, alcoxy(Cι-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou
Figure imgf000012_0002
• R3 et t représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4; avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle.
Des composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle l'un des radicaux Ri ou R2 représente le groupe phénoxyphényle, phénylthiophényle, (phénylméthoxy)phényle ou
(phénylméthyl)phényle, les radicaux R3 et R4 et l'autre radical Ri ou R2 sont tels que définis précédemment. _ _-_ -
12
On préfère aussi les composé de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
L'invention comprend également, lorsque les substituants R3 et sont différents, les composés de configuration R, les composés de configuration S et leurs mélanges.
L'invention comprend également les sels des composés de formule (I) lorsque ceux-ci comprennent dans leur structure une fonction salifiable basique, telle que par exemple une fonction aminé, un groupe pyridine ou un groupe morpholine. Ces sels peuvent être obtenus avec des acides minéraux ou organiques non toxiques et acceptables en thérapeutique, notamment les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, méthanesulfonique, citrique, maleïque, fumarique, oxalique et trifluoroacétique.
L'invention concerne également les composés de formule (I) pour leur utilisation en tant que substance pharmacologiquement active. En particulier, l'invention concerne l'utilisation d'au moins un composé selon la formule (I) ci-dessus en tant que principe actif pour la préparation d'un médicament destiné à une utilisation en thérapeutique, notamment pour lutter contre les maladies dues à une hyperglycémie, le diabète, les hypertriglycéridémies, les dyslipidémies ou l'obésité. Description détaillée
Dans la formule (I) représentant les composés selon l'invention, on entend par groupe alkyle en Cι-C4 une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyle en Cι-C4 comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, 1- méthyléthyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle et 1,1-diméthyléthyle. Par groupe alkyle en C1-C5, on entend, une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou bien encore cyclique. Des exemples de groupes alkyles en C1-C5 comprennent les groupes précédemment cités ainsi que les groupes pentyle, isopentyle et cyclopentyle. Lorsqu'un groupe phényle est substitué, le substituant peut se trouver en position ortho, meta ou para, la position para étant préférée. Par groupe alcoxy en -C3 linéaire ou ramifié, on entend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et l-méthyléthoxy. Par atome d'halogène, on comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode, les atomes de fluor et de chlore étant préférés.
Par groupe N,N-di(Cι-C3)alkylamino, on désigne notamment les groupes diméthylamino, diéthyla ino, dipropylamino et diisopropylamino. Par groupe N,N-di(Cι-C3)alkylamino(Cι-C3)alkyl, on désigne notamment les groupes diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, et diméthylaminopropyle.
Par groupe alcènyle en C3-C , on entend une chaîne hydrocarbonée comprenant 3 ou 4 atomes de carbone comprenant dans sa structure une liaison éthylénique entre 2 carbones. Par groupe alcoxyalkyle en en C3-C4, on entend une chaîne hydrocarbonée ayant 3 ou 4 atomes de carbone interrompu par un atome d'oxygène, notamment les groupes méthoxyéthyle et éthoxyéthyle.
Par groupe précurseur d'un groupe hydroxyalkyle, on entend un groupe capable de générer facilement le groupe hydroxyalkyle soit par le moyen d'une réaction chimique classique (hydrolyse par exemple) ou d'une réaction biologique (hydrolyse enzymatique par exemple). Un exemple d'un tel groupe précurseur est un groupe hydroxyalkyle protégé par un groupe tétrahy dro-2H-pyran-2-yle, qui peut être hydrolyse en milieu acide pour conduire au dérivé hydroxylé correspondant.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon un premier procédé général A comprenant les étapes consistant à :
1) faire réagir un acide de formule
Figure imgf000014_0001
dans laquelle Ri est tel que défini précédemment pour les composés de formule (I),
R3 représente H, alkyle en C1-C4 , phényle ou benzyle et * représente H ou alkyle, avec un isothiocyanate de formule
R_ ~N c =s (lπ) dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini précédemment pour les composés de formule (I), dans un solvant tel que par exemple l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébuUition du solvant, en présence d'une base aprotique telle que par exemple la triéthylamine et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000015_0001
dans laquelle Ri, R , R3 et i conservent la même signification que dans les produits de départ ; b) si nécessaire, lorsque le composé de formule (I) obtenu ci-dessus comporte une fonction salifiable basique, telle que par exemple une aminé, faire réagir ledit composé avec un acide minéral ou organique, dans un solvant anhydre, pour obtenir le sel du composé de formule (I). Selon une variante de ce procédé, on peut utiliser, à la place de l'acide de formule (II), un ester de formule (IN)
Figure imgf000015_0002
dans laquelle Ri, R3 et R4 sont tels que définis dans le procédé A et R représente un groupe alkyle en Cι-C4, préférentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, que l'on fait réagir avec un isothiocyanate de formule (III),
R_ Ν c s (m. la réaction étant alors conduite dans un solvant, tel que le toluène ou le xylène, en présence d'un acide faible organique, tel que l'acide acétique, à une température comprise entre 80 °C et la température d'ébuUition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000016_0001
dans laquelle Ri, R2 , R3 et t conservent la même signification que dans les composés de départ. Ce procédé sera dénommé ci-après procédé E.
Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome d'halogène, notamment l'atome de fluor peuvent être obtenus à partir de composés de formule (I) dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène par action successive d'un agent halogénant, tel que le N-bromosuccinimide, de l'eau (qui permet d'obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy) puis d'un agent halogénant, tel que le N,N-diéthylamino-trifluorure de soufre qui conduit au composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un atome de fluor.
Les composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe alcoxy en Cι-C4 peuvent être obtenus à partir des composés de formule (I) dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène, par action d'un agent halogénant, tel que le N-bromo succinimide, puis action d'un alcool aliphatique en Cι-C4. Les composés de formule (II) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une aminé primaire aliphatique ou aromatique de formule
(N) :
Rι-ΝH2 (V) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un acide halogène de formule (NI)
Figure imgf000016_0002
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R3 et sont tels que définis précédemment, de préférence en l'absence de solvant , en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium et à une température comprise entre 60 et 150 °C, pendant 0,5 à 10 heures.
De préférence, on utilise un acide α-bromé.
Les composés de formule (IN) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une aminé primaire aliphatique ou aromatique de formule
(N) :
Rι-ΝH2 (V) dans laquelle Ri est tel que défini précédemment, avec un ester halogène de formule (VII)
Figure imgf000017_0001
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R3 et * sont tels que définis précédemment et R représente un groupe alkyle, notamment méthyle ou éthyle, de préférence en l'absence de solvant, en présence d'une base faible comme par exemple le bicarbonate de sodium ou une aminé tertiaire, et à une température comprise entre 60 et 150 °C, pendant 0,5 à 10 heures. De préférence, on utilise un ester α-bromé. Les composés de formule (III) sont généralement des produits connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple par réaction d'une aminé primaire aliphatique ou aromatique de formule R2- NH2 avec le thiophosgène en présence d'une aminé tertiaire ou avec le 1,1 '- thiocarbonyldiimidazole. Les exemples suivants de préparation de composés selon la formule (I) permettront de mieux comprendre l'invention.
Dans ces exemples, on désigne par « préparation » les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par « exemples » ceux décrivant la synthèse de composés de formule (I) selon l'invention. Les points de fusion sont mesurés au banc Kofler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé. Si les composés comprennent un carbone asymétrique, l'absence d'indication particulière signifie que le composé est sous sa forme racémique, et la présence du signe de chiralité (R ou S) signifie que le composé est sous sa forme chirale.
PREPARATION I N-(4-phénoxyphényl)alanine
On mélange intimement par broyage dans un mortier 203,7 g (1,1 mole) de 4- (phénoxy)aniline et 323 g (3,84 moles) de bicarbonate de sodium. Le mélange est ensuite placé dans un réacteur de 21, équipé d'une agitation robuste, et on ajoute 306 ml (3,3 moles) d'acide 2-bromopropanoïque. Le mélange est chauffé sous agitation à 90°C pendant 1 heure, puis refroidi et versé sur 21 d'eau froide. Le milieu d'hydrolyse est ensuite acidifié lentement jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau plusieurs fois sur le filtre puis séché à l'étuve à vide.
On obtient ainsi 178,5 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 63 %). F = 160°C PREPARATION II l-(isothiocyanato)-4-(phénylthio)benzène
On prépare une solution de 10 g (50 mmole) de 4-(phénylthio)aniline dans 40 ml de diméthylformamide et on ajoute, à 0°C et sous agitation, une solution de 10,8 g (55 mmole) de l, -thiocarbonyldiimidazole dans 35 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 5 h à 5 °C, puis versé sur de l'eau glacée. Le mélange obtenu est extrait deux fois par 180 ml de dichlorométhane et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant par du cyclohexane. On obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 96 %). PREPARATION III N-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]alanine
En opérant de façon analogue à la préparation I, mais en utilisant comme produit de départ la 4-(4-fluorophénoxy)aniline, on obtient le produit attendu, utilisé ultérieurement sans purification complémentaire (rendement = 88 %). PREPARATION IV N-[4-(4-hydroxyphénoxy)phényl]alanine
En opérant de façon analogue à la préparation I, mais en utilisant comme produit de départ le 4-(4-aminophénoxy)phénol, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 15 %). F = 188 °C PREPARATION V N-[4-(phénylthio)phényl]alanine
En opérant de façon analogue à la préparation I, mais en utilisant comme produit de départ la 4-(phénylthio)ani_ine, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune clair (rendement = 81 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,24 (m, 4H) ; 7,11 (t, IH) ; 7,03 (d, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 3,98 (q, lH) ; 1,39 (d, 3H). PREPARATION VI Acide 2-[(4-phénoxyphényl)amino] butanoïque, éthyl ester
On mélange 5 g (27 mmole) de 4-(phénoxy)aniline et 10,72 g (55 mmole) de 2-bromobutanoate d'éthyle et on ajoute 3,36 g (40 mmole) de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 5 h à 140 °C puis refroidi et repris par 70 ml d'eau et 150 ml d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est à nouveau extraite par 75 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune (rendement = 80 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,29 (m, 2H) ; 7,01 (t, IH) ; 6,83 (m, 4H) ; 6,59 (d, 2H) ; 5,91 (d, IH) ; 4,11 (m, 2H) ; 3,86 (q, IH) ; 1,78 (m, 2H) ; 1,17 (t, 3H) ; 0,97 (t, 3H). PREPARATION VII 2-méthyl-N-(4-phénoxyphényl)alanine
On prépare une solution de 15 g (67,7 mmole) du chlorhydrate de 4- (phénoxy)aniline dans 200 ml de diméthylformamide et on ajoute 13,7 g (82 mmole) d'acide 2-bromo~2-méthylpropanoï que puis 9,5 ml (67,7 mmole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 h à 100 °C, puis refroidi et versé sur 250 ml d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 250 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice. Onobtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %). F = 192 °C
PREPARATION VIII 2-méthyl-N-(2-propènyl)-alanine, méthyl ester On mélange 15 ml d'aUylamine et 12 g de 2-bromo-2-méthylpropanoate de méthyle et on porte le mélange à 80°C pendant une nuit. L'excès d'aminé est chassé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/ acétate d'éthyle (7/3 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 11%). RMN 1H: (DMSO de, 300 MHz) 1,20 (s, 6H) ; 3,03 (s, 2H) ; 3,62 (s, 3H) ; 4,98 (d, lH) ; 5,l l (d, lH) ; 5,79 (m, lH). PREPARATION IX N-(4-phénoxyphényl)-phénylalanine
On prépare un mélange de 2,17 g (7,3 mmole) de 4-phénoxy-iodobenzène, 1,02 g (6,2 mmole) de phenylalanine, 0,48 g de dichlorure de bis (tri-o-tolyl palladium), 125 mg d'iodure cuivreux, 240 mg de chlorure de benzyltriéthylammomum et 876 mg de carbonate de potassium dans 12 ml de diméthylformamide, 1,2 ml d'eau et 2,4 ml de triéthylamine. Ce milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 100 °C pendant 24 h puis refroidi. On ajoute 50 ml de toluène et concentre sous pression réduite. Le résidu est repris dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau et le mélange est acidifié jusqu'à pH 2. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé avec 10 ml d'eau et 5 ml d'acétate d'éthyle, puis séché. On obtient ainsi 640 mg du produit attendu sous forme d'un solide fin gris (rendement = 30 %). F = 194 °C PREPARATION X N-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VII, mais en utilisant comme produits de départ la 4-(4-fluorophénoxy)aniline et le 2-bromopropanoate d'éthyle, dans réthanol et en présence d'acétate de sodium, on obtient le produit attendu sous forme d'un liquide huileux beige, utilisé ultérieurement sans purification complémentaire (rendement = 80 %). PREPARATION XI N-[4-(3-chlorophénoxy)phényl]alanine
On prépare une solution de 0,8 g (3,64 mmole) de 4-(3-chlorophénoxy)aniline dans 10 ml de diméthoxyéthane et oh ajoute 0,328 ml (3,64 mmole) d'acide 2- bromopropanoïque et 0,5 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 h à 50 °C puis refroidi et versé sur 50 ml d'eau. Le mélange est amené à pH basique par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium et extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 4 et extraite par 2 fois 70 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 0,75 g du produit attendu sous forme d'un solide beige, utilisé ultérieurement sans purification complémentaire (rendement = 70 %). F = 138-140 °C PREPARATION XII
N-[4-(2-chlorophénoxy)phényl]alanine
En opérant de façon analogue à la préparation XI, mais en utilisant comme produit de départ la 4-(2-chlorophénoxy)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 70 %). Ce composé est utilisé ultérieurement sans purification complémentaire. PREPARATION XIII
N-[4-[3-(diméthylamino)phénoxy]phényl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VII, mais en utilisant comme produit de départ la 4-[3-(diméthylamino)phénoxy]aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile marron (rendement = 64 %).
RMN 1H (300 MHz,CDCl3) : 7,18 (t, IH) ; 6,89 (q, 2H) ; 6,60 (q, 2H) ; 6,41 (m,
2H) ; 6,23 (2d, IH) ; 4,21 (q, 2H) ; 4,06 (q, IH) ; 2,91 (s, 6H) ; 1,47 (d, 3H) ; 1,26 (t,
3H).
PREPARATION XIV N-[4-phénoxyphényl)méthyl]alanine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation VII, mais en utilisant comme produit de départ le 4-phénoxy-benzèneméthanamine et le 2-bromopropanoate d'éthyle, dans le dioxane on obtient le produit attendu sous forme d'une huile beige
(rendement = 37 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,37 (m, 4H) ; 7,12 (t, IH) ; 6,97 (m, 4H) ; 4,09 (q,
2H) ; 3,63 (2d, 2H) ; 3,24 (q, IH) ; 1,20 (m, 6H).
PREPARATION XV
N- [2-phénoxy-5 -pyridinyl] alanine
En opérant de façon analogue à la préparation I, mais en utilisant comme produits de départ la 5-amino-2-phénoxypyri dine et l'acide 2-bromopropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide mal cristallisé, utilisé ultérieurement sans purification complémentaire.
PREPARATION XVI
N-[4-(4-chlorophénoxy)phényl]alanine, éthyl ester En opérant de façon analogue à la préparation X, au départ de 4-(4- chlorophénoxy)aniline, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc
(rendement = 78%).
F = 156°C PREPARATION XVII N-[4-(phénylthio)phényl]glycine
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ de 4- (phényl thio)ani_ine et d'acide bromacetique, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 93%).
RMN 1H: (DMSO de, 250 MHz) 4,13 (s, 2H) ; 6,61 (d, 2H) ; 7,09 (d, 2H) ; 7,30 (m, 5H)
PREPARATION XVIII 2-méthyl-N-[4-.phénylthio)phényl]alanine En opérant de façon analogue à la préparation XVII, au départ d'acide 2- bromo-2-méthylpropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 99%).
RMN 1H: (DMSO , 300 MHz) 1,40 (s, 6H) ; 6,57 (d, 2H) ; 7,02 (d, 2H) ; 7,18 (m, 5H). PREPARATION XIX N-(4-phénoxyphényl)-2-phénylglycine
En opérant de façon analogue à la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 67%). F = 145°C
PREPARATION XX Acide 2-[4-phénoxyphényl]amino]ρentano ïque
En opérant de façon analogue à la préparation I, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte (rendement = 70%).
RMN 1H (DMSO de, 300 MHz) : 0,91 (t, 3H) ; 1,43 (m, 2H) ; 1,69 (m, 2H) ; 3,81 (t, IH) ; 6,59 (d, 2H) ; 6,83 (m, 4H) ; 6,99 (t, IH) ; 7,29 (t, 2H). PREPARATION XXI
Acide l-[(4-phénoxyphényl)amino]cyclopropanecarboxylique, éthyl ester a) On prépare une suspension de 6,15 g d'acide 1-aminocyclopropane carboxylique dans 100 ml d'éthanol et on ajoute doucement 6,5 ml de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est chauffé à doux reflux pendant 8 heures puis concentré sous pression réduite, en ajoutant du toluène pour chasser l'éthanol. On obtient ainsi 10 g du chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide de départ. b) On mélange 1,25 g du chlorhydrate de l'ester obtenu ci-dessus avec 6,25 g de diacétyl-tri(4-phénoxyphényl)bismuth dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute 1,1 ml de triéthylamine et 22 mg de poudre de cuivre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/cyclohexane (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 0,47 g du produit attendu (rendement = 24%). F = 80°C PREPARATION XXII Acide l-[(4-phénoxyphényl)amino]cyclopropanecarboxylique
On mélange 0,35 g de l'ester obtenu selon la préparation XXI, 1 ml d'une solution de soude à 10%, 20 ml de diméthoxyéthane et 20 ml de méthanol et on agite ce milieu réactionnel à température ambiante pendant une nuit. Ce mélange est ensuite concentré sous pression réduite et repris par 20 ml d'eau. La solution obtenue est filtrée et acidifiée par une solution N d'acide chlorhydrique. Le précipité est extrait par du dichlorométhane et la phase organique obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. On obtient ainsi l'acide attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 97%). F = 163°C PREPARATION XXIII
Acide 2-[(4-phénoxyphényl)amino]-4-méthylpentanoïque
En opérant de façon analogue à la préparation I, au départ d'acide 2-bromo-4- méthylpentanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une pâte (rendement = ι<V, o). RMN 1H (CDC13, 250 MHz) : 0,9 (m, 6H) ; 1,6 (m, 2H) ; 1,8 (m, IH) ; 3,8 (t, IH) ;
6,6 (d, 2H) ; 6,9 (m, 4H) ; 7,0 (t, IH) ; 7,3 (t, IH).
PREPARATION XXIV
N-(2,6-diméthylphényl)-2-méthylalanine
En opérant de façon analogue à la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 53%).
F = 148°C PREPARATION XXV N-[4-(phénylméthoxy)ρhényl]alanine, éthyl ester
On prépare une solution de 15 g (63,6 mmole) du chlorhydrate de 4-(phénylméthoxy)aniline dans 200 ml de diméthylformamide et on ajoute 13,8 g (76,4 mmole) de 2-bromopropanoate d'éthyle, puis 8,9 ml (63,6 mmole) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 24 h à 100 °C, puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexanne/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 10 g du produit attendu sous forme d'une huile qui évolue en cristaux beiges (rendement : 52%). F = 70 °C PREPARATION XXVI N-[4-(phénylméthoxy)phényl]alanine
On dissout 1 g (3,34 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation XXV dans 30 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 6,7 ml (6,7 mmole) d'une solution normale de soude. Le mélange réactionnel est agité pendant 18 h à température ambiante puis concentré partiellement sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH4. Le solide blanc précipité est séparé par filtration, rincé par 3 ml d'eau puis séché sous vide. On obtient ainsi 0,68 g du produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 75 %). F ≈ 202 °C PREPARATION XXVII
N-[4-(phénylméthoxy)phényl]glycine, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXV, mais en utilisant comme produits de départ le chlorhydrate de 4-(phénylméthoxy)aniline et le bromacétate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 79 %). F ≈ 70 °C PREPARATION XXVIII
Acide 2-méthyl-2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]propanoïque, méthyl ester
On mélange 3 g (15 mmole) de 4-(phénylméthoxy)aniline et 5,5 g (30 mmole) d'ester méthylique de l'acide 2-bromo-2-méthylpropanoïque et on ajoute 1,95g de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est agité pendant 5h à 140°C puis refroidi et repris par 50 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. La phase aqueuse séparée est à nouveau extraite par 50 ml d'éther éthylique et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'un solide cristallisé beige (rendement = 75 %).
F < 50 °C
PREPARATION XXIX
Acide 2-méthyl-2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]propanoïque En opérant de façon analogue à la préparation XXVI, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation XXVIII, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre couleur crème (rendement = 82 %).
F = 210 °C
PREPARATION XXX Acide 2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]pentanoïque, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-bromopentanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise dans l'alcool isopropylique (rendement = 56%).
F = 68°C PREPARATION XXXI
Acide 2-[[4-(phénylméthoxy)phényl]amino]butanoïque, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ de l'ester éthylique de l'acide 2-bromobutanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 76%). RMN IH: (CDC13, 300 MHz) : 1,00 (t, 3H) ; 1,23 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,92 (t,
IH) ; 4,15 (q, 2H) ; 4,98 (s, 2H) ; 6,58 (d, 2H); 6,83 (d, 2H); 7,34 (m, 5H). PREPARATION XXXII
Acide 2-[(3-fluorophényl)amino]butanoïque, éthyl ester
En opérant de façon analogue à la préparation XXVIII, au départ de 3-fluoroaniline et de 2-bromobutanoate d'éthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile orange (rendement = 66%).
RMN IH: (CDC13, 250 MHz) : 0,99 (t, 3H) ; 1,28 (t, 3H) ; 1,81 (m, 2H) ; 3,98 (m, IH) ; 4,22 (q, 2H) ; 4,25 (d, IH) ; 6,37 (m, 3H); 7,09 (m, IH). PREPARATION XXXIII l-isothiocyanato-4-(phénylméthyl)benzène On prépare une solution de 5 g (27 mmole) de 4-(phénylméthyl)aniline dans
20 ml de diméthylformamide et on ajoute, à 0°C et sous agitation, une solution de 5,7 7 g (29 mmole) de l, -tMocarbonylcUimidazole dans 20 ml de diméthylformainide. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 5 h à 5 °C, puis versé sur de l'eau glacée. Le mélange obtenu est extrait deux fois par 100 ml de dichlorométhane et les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie en éluant par du cyclohexane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise au réfrigérateur (rendement = 88 %). F < 50 °C PREPARATION XXXIV
N-[4-(phénylméthyl)phényl]alanine, éthyl ester
On mélange 3 g (16,4 mmole) de 4-(phénylméthyl)a_ιiline et 4,3 ml (32,7 mmole) de 2-bromopropanoate d'éthyle et on ajoute 2,06 g (24,6 mmole) de bicarbonate de sodium. Le mélange est agité pendant 5 h à 140 °C puis refroidi et repris par 50 ml d'eau et 100 ml d'éther éthylique. Après décantation, la phase aqueuse est à nouveau extraite par 50 ml d'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthylcyclohexane/ acétate d'éthyle (8/2 ; v/v). On obtient ainsi 4,5 g du produit attendu sous forme d'une huile jaune-orangé (rendement = 97 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,17 (m, 5H) ; 6,91 (d, 2H) ; 6,45 (d, 2H) ; 5,80 (d, IH) ; 4,07 (q, 2H) ; 3,96 (q, IH) ; 3,75 (s, 2H) ; 1,34 (d, 3H) ; 1,14 (t, 3H). PREPARATION XXXV N-[4-(phénylméthyl)phényl]alanine On dissout 2 g (7 mmoles) de l'ester obtenu selon la préparation XXXIV dans
60 ml de diméthoxyéthane et on ajoute 14 ml (14 mmoles) d'une solution normale de soude. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante puis concentré partiellement sous pression réduite. Le résidu est repris dans 25 ml d'eau, puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ρH4. Le solide blanc précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis séché sous pression réduite. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 64%). F = 119 °C
PREPARATION XXXVI N-[4-phénylméthyl)phény_]glycine On prépare une solution de 18,3 g (0,1 mole) de 4-benzylaniline dans 150 ml de diméthylformamide et on ajoute 20,5 g (0,12 mole) d'acide bromoacétique, puis 14 ml de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à 100°C puis refroidi et versé sur 200 ml d'eau glacée. Le mélange est extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées puis séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 43 %). F = 148 °C PREPARATION XXXVII
2-méthyl-N-[4-(phénylméthyl)phényl]alanine
On mélange intimement dans un mortier 183 g (1 mole) de 4-benzylaniline et 294 g (3,5 moles) de bicarbonate de sodium. Le mélange est placé dans un réacteur équipé d'une agitation robuste et on ajoute 600 g (3 moles) d'acide 2-bromo-2-méthylpropanoï que. Le mélange est agité pendant une heure à 90 °C puis refroidi et versé sur 2 1 d'eau froide. Le milieu d'hydrolyse est acidifié lentement jusqu'à pH 4 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché en étuve à vide. On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux rose pâle (rendement = 83 %).
F = 130 °C
PREPARATION XXXVIII N-[4-(4-hydroxyphénylméthyl)phényl]glycine, éthyl ester
On prépare une solution de 340 mg (1,71 mmole) de 4-[(4- aminophényl)méthyl]phénol et 0,28 ml (2,55 mmoles) de bromacétate d'éthyle dans
10 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on ajoute 0,36 ml (2,55 mmoles) de triéthylamine.
Le mélange réactionnel est porté à doux reflux pendant 1,5 heure puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (9/1 ;v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 62%).
RMN IH: (CDC13, 300 MHz) : 1,32 (t, 3H) ; 3,83 (s, 2H) ; 3,90 (s, 2H) ; 4,28 (q,
2H); 6,57 (d, 2H) ; 6,77 (d, 2H) ; 7,03 (t, 4H). PREPARATION XXXIX
N- [4-(4-pyridinylméthyl)phényl] alanine
En opérant de façon analogue à la préparation XXXVII, au départ de 4-(4- pyridinylméthyl)aniline et d'acide 2-bromopropanoïque, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile (rendement = 17%) RMN IH: (DMSO d6, 300 MHz) : 1,34 (d, 3H); 3,79 (s, 2H); 3,88 (q, IH); 6,48 (d,
2H); 6,95 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 8,43 (d, 2H).
Exemple 1 5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare un mélange de 175 g (0,68 mole) du composé obtenu selon l'étape précédente et de 104 ml de triéthylamine dans 21 d'éthanol. La solution obtenue est filtrée sur verre fritte et on ajoute 89,5 ml (0,75 mole) d'isothiocyanate de phényle. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité blanc formé est séparé par filtration puis repris en solution dans un mélange dichlorométhane/éthanol. La solution est traitée au charbon actif, filtrée et partiellement reconcentrée à l'évaporateur sous pression réduite. Le précipité blanc obtenu est séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol et séché. On obtient ainsi 228,3 g du produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 89 %). F = 141°C Exemples 2 et 3 5(S)-mé thyl-1 -(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-tWoxo-4-imidazolid_none (exemple 2) 5(R)-méthyl- 1 -(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-tMoxo-4-imidazoUdinone (exemple 3)
On prépare une solution de 50 mg du composé racémique obtenu selon l'exemple 1 dans 1 ml d'un mélange hexane/dichlorométhane. Cette solution est injectée dans un dispositif de chromatographie préparative à haute pression équipé d'une colonne 250x20 mm, CHIRALPACK AD 10 μ (fournie par DAICEL). L'éluant est un mélange hexane/ isopropanol 75/25, avec un débit de 10 ml/min. Le composé de configuration (S) présente un temps de rétention de l'ordre de 21 à 26 min et le composé de configuration (R) présente un temps de rétention d'environ 32 à 37 min. Les composés séparés, récupérés en solution après chromatographie, sont obtenus par évaporation du solvant à basse température. On obtient ainsi environ 9 mg de chacun des deux énantiomères : Exemple 2 : (énantiomère S) : αD 23 = + 8° (C = 1,24 ; CH2C12) Exemple 3 : (énantiomère R) : αD 23 = - 6° (C = 1,02 ; CH2C12). La preuve de la configuration des deux énantiomères a été établie par synthèse non équivoque, au départ de la (R)alanine et de la (S)alanine. Exemple 4 5-méthyl- 1 ,3-bis(4-ρhénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-phénoxyphényle à la place de l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc cassé (rendement = 74 %). F = 184-186 °C Exemple 5 3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle à la place de l'isothiocyanate de phényle, et en utilisant l'acétonitrile comme milieu solvant, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 84 %).
F = 170 °C
Exemple 6 5-méthyl-3-(4-nitrophényl)-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-nitrophényle à la place de l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre orangée (rendement = 70 %).
F = 210-212 °C Exemple 7
3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-hydroxyphényle à la place de l'isothiocyanate de phényle, et en utilisant comme solvant l'acétonitrile, on obtien le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 71 %).
F = 202-204 °C
Exemple 8
3-éthyl-5-méthyl- 1 -(4-phénoxyphényl)-2-tWoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1 mais en utilisant l'isothiocyanate d'éthyle à la place de l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 64 %).
F = 102 °C
Exemple 9
5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-(2-propènyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant l'isothiocyanate d'allyle à la place de l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 58 %).
F = 77 °C Exemple 10
5 -méthyl-3 -(4-phénoxyphényl)- 1 -phényl-2- thioxo-4-irmdazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produits de départ la N-phénylalanine et l'isothiocyanate de 4-phénoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 83 %).
F = 132 °C
Exemple 11
5-mémyl-l-phényl-3-[4- hénylthio)phényl]-2-tl ioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 10, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate obtenu selon la préparation II, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 42 %).
F = 136-138 °C
Exemple 12 l-(4-mémoxyphényl)-5-méthyl-3-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produits de départ la N-(4-mé oxyphényl)alanine et l'isothiocyanate de 4- phénoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement = 92 %).
F = 208-210 °C Exemple 13 l-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation III, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 15 %). F = 145 °C
Exemple 14 l-[4-(4-hydroxyphénoxy)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation IV, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 53 %).
F = 106-108 °C Exemple 15 l-[4-(4-hydroxyphénoxy)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 14, mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle à la place de l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 15 %).
F = 196-198 °C
Exemple 16
5-méthyl-3-phényl-l-[4-(phényltMo)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation N, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux légers jaunes (rendement = 47 %).
F = 84 °C
Exemple 17 1 -(4-phénoxyphényl)-3-(2-propènyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 2,71 g (10 mmole) de l'ester éthylique de la Ν-[4-
(phénoxy)phényl] glycine dans 30 ml de xylène et on ajoute 1,2 g (12 mmole) d'isothiocyanate d'allyle et 10 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 h à 110 °C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux jaunes (rendement
= 33 %).
F = 158-160 °C Exemple 18
5-éthyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 17, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation VI, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 43 %). F = 158-159 °C Exemple 19
3-(4-fluorophényl)-5-mémyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-tWoxo-4-imidazolidinone
On prépare un mélange de 1,29 g (5 mmole) de l'acide obtenu selon la préparation I dans 40 ml d'acétonitrile. On ajoute 1,14 ml (8,4 mmole) de triéthylamine (on obtient une solution), puis on ajoute 1,15 g (7,5 mmole) d'isothiocyanate de 4-fluorophényle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre (rendement = 16 %).
F = 150 °C
Exemple 20
3-(3-fluorophényl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 3-fluoroρhényle, dans le dichlorométhane, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 65 %).
F = 116 °C
Exemple 21
3-(3,4-diméthoxyphényl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-tl- oxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 3,4-diméthoxyphényle dans le dichlorométhane, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement ≈ 74 %).
F = 156 °C
Exemple 22 3-(3,4-méthylènedioxyphényl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, au départ d'isothiocyanate de
3,4-méthylènedioxyphényle, dans le dichlorométhane, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement = 73 %). F = 185 °C Exemple 23
3-(cyclopentyl)-5-mé yl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de cyclopentyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 35 %).
F = 99 °C
Exemple 24
3-(2-méthoxyéthyl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 2-méthoxyéthyle, dans l'éthanol, on obtient le composé attendu sous forme d'un produit gommeux orange (rendement = 76 %).
RMN 1H (300 MHz, CHC13) : 7,4 (m, 2H) ; 7,33 (m, 2H) ; 7,19 (m, IH) ;
7,08 (m, 4H) ; 4,42 (q, IH) ; 4,13 (t, 2H) ; 3,72 (t, 2H) ; 3,39 (s, 3H) ; 1,42 (d, 3H).
Exemple 25 3-(2-hy<lroxyéthyl)-5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-2-tMoxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 1,5g (4,21 mmole) du composé obtenu selon l'exemple 24 dans 75 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -70°C et on ajoute 16,8 ml (16,8 mmole) d'une solution normale de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à -70°C pendant 15 mn puis à 0°C pendant 2 h, et ensuite versé sur 500 ml d'eau. Le mélange obtenu est extrait par
500 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/diéthyléther (80/20 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 29 %).
F = 120 °C
Exemple 26 a
5-méthyl-3-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-l-(4-ρhénoxyphényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 2-(4-morpholinyl)éthyle, on obtient le produit attendu sous forme de mousse blanche (rendement = 58 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,47 (m, 4H) ; 7,14 (m, 5H) ; 4,90 (q, IH) ; 3,90 (t,
2H) ; 3,5 (m, 4H) ; 2,54 (m, 6H) ; 1,25 (d, 3H).
Exemple 26 b
5-méthyl-3-[2-(4-mo_pholinyl)éthyl]-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone, chlorhydrate
On prépare une solution de 0,27g (0,656 mmole) du composé obtenu selon l'exemple 26a dans 20 ml d'éther diéthylique et 2 ml d'éthanol et on ajoute 0,7ml d'une solution normale de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Il se forme un précipité blanc. On ajoute 25 ml d'éther éthylique, puis on isole le précipité par filtration. Le solide est lavé sur le filtre avec 2 fois 5 ml d'éther éthylique puis séché.
On obtient ainsi 0,27g du produit attendu sous forme de fins cristaux blancs
(rendement = 94 %).
F = 246 °C
Exemple 27 a 5-méthyl-3-[3-(4-morpholinyl)propyl]-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 3-(4-morpholinyl)propyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile jaune pâle (rendement = 61 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,45 (m, 4H) ; 7,08 (m, 5H) ; 4,86 (q, IH) ; 3,82 (t,
2H) ; 3,68 (m, 4H) ; 2,33 (m, 6H) ; 1,82 (m, 2H) ; 1,26 (d, 3H).
Exemple 27 b
5-méthyl-3-[3-(4-morpholinyl)propyl]-l-(4-phénoxyphényl)-2-t_ιioxo-4- imidazoli dinone, chlorhydrate En opérant de façon analogue à l'exemple 26b, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon l'exemple 27a, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 84 %).
F = 140 °C Exemple 28 a
5-mémyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-(-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 3-pyridinyle, on obtient le produit attendu sous forme de mousse blanche (rendement = 68 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 8,63 (m, 2H) ; 7,88 (m, IH) ; 7,50 (2m, 5H) ; 7,17
(2m, 5H) ; 5,07 (q, IH) ; 1,39 (d, 3H).
Exemple 28 b
5-mémyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-(-pyridinyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate
En opérant de façon analogue à l'exemple 26b, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon l'exemple 28a, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 96 %).
F = 140 °C Exemple 29
5-méthyl-l-(4-phénoxyphényl)-3-(phénylméthyl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de benzyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise ensuite (rendement = 57 %). F ≈ 62 °C
Exemple 30
5,5-mmé1hyl-3-(4-méthoxyphényl)-l-(4-ρhénoxyphényl)-2-tMoxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation VII et l'isothiocyanate de 4- méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement = 32 %).
F ≈ 144 °C
Exemple 31 l-(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 17, mais en utilisant comme produits de départ l'ester éthylique de la N-(4~phénoxyphényι)glycme, et l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement = 84 %).
F = 213 °C
Exemple 32 5-méthoxy- 1 -(4-phénoxyphényl)-3-ρhényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 0,4 g (1,1 mmole) du composé obtenu selon l'exemple 31 dans 60 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute 0,22 g
(1,22 mmole) de N-bromosuccinimide. On agite ensuite le milieu réactionnel pendant 1 h à reflux du solvant. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute 50 ml de methanol, on agite le mélange pendant 15 min, puis on concentre sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide de dichlorométhane. Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther éthylique, filtré et séché. On obtient le produit attendu sous forme de cristaux orange clair (rendement = 87 %). F = 164 °C
Exemple 33
5-fluoro-l-(4-phénoxyphényl)-3-ρhényl-2-tlιioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 0,5 g (1,33 mmole) du composé obtenu selon l'exemple 47, dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,53 ml de (chéthylamino)trifluorure de soufre. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 min, puis concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange dichlorométhane/cyclohexane (6/4 ; v/v). On obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 63 %). F = 126 °C
Exemple 34
3,5-diphényl-l-(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produits de départ l'acide α-[(4-phénoxyphényl)amino]benzèneacétique et l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement = 20 %). F = 100 °C
Exemple 35 l-(4-phénoxyphényl)-3-phényl-5-phénylméthyl-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation DC et l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement =
30 %).
F = 130 °C
Exemple 36 1 -[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-3-(4-hydroxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 17, mais en utilisant comme produits de départ le composé obtenu selon la préparation X et l'isothiocyanate de 4- hydroxyphényle dans le toluène, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 30 %).
F = 148 °C
Exemple 37 l-[4-(4-fluorophénoxy)phényl]-3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 36, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 40 %).
F = 194 °C
Exemple 38 l-[4-(3-cWorophénoxy)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-tMoxo-4-_midazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation XI, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide floconneux blanc (rendement = 70 %).
F = 156 °C __ -
39
Exemple 39 l-[4-(2-cWorophénoxy)phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation XII et l'isothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement =
25 %).
F = 108 °C
Exemple 40a l-[4-[3-(diméthylamino)phénoxy]phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 17, en utilisant comme produits de départ l'ester obtenu selon la préparation XIII et l'isothiocyanate de phényle, dans le toluène, on obtient le produit attendu sous forme de poudre beige (rendement = 33 %).
F = 135 °C Exemple 40b l-[4-[3-(diméthylamino)phénoxy]phényl]-5-méthyl-3-phényl-2-thioxo-4- imidazolidinone, chlorhydrate
On dissout 0,32 g (0,76 mmole) du composé obtenu selon l'exemple 40 a dans 5 ml d'une solution normale de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol, à 0 °C. La solution obtenue est ensuite versée lentement sur 30 ml d'éther éthylique refroidi à
0°C. Le précipité formé est séparé par filtration puis séché sous vide. On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 91 %).
F = 142 °C
Exemple 41 l-[4-[4-[2-(m^thylamino)-l-oxoéthoxy]phénoxy]ρhényl]-3-(4-méthoxy phényl)-5-méthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone, chlorhydrate
On prépare un mélange de 1 g (2,38 mmoles) du composé obtenu selon l'exemple 15, 0,24 g de triéthylamine et 0,23 g de chloroformiate d'éthyle dans
100 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 30 min à température ambiante, puis on ajoute 0,28 g de N,N-diéthylglycine. Après 24 h sous agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur 50 ml d'eau. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite par 40 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu semi-solide est repris dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 2,5 ml d'une solution normale de chlorure d'hydrogène dans l'éther éthylique. Le précipité obtenu est séparé par filtration, rincé à l'aide de 4 ml d'éther éthylique et séché sous vide. On obtient ainsi le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle (rendement = 96 %).
F = 120 °C
Exemple 42
5-méthyl- 1 -(4-phénoxyphényl)méthyl-3 -phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 40a, mais en utilisant comme produit de départ l'ester obtenu selon la préparation X1N, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 86 %).
F = 122 °C
Exemple 43 5-méthyl- 1 -(2-phénoxy-5-pyridmyl)-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation XV et risothiocyanate de phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 25 %).
F = 156 °C Exemple 44
5-méthyl-3-(4-phénoxyphényl)-l-phénylméthyl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ la Ν-(ρhénylméthyl)alanine et l'isothiocyanate de 4- phénoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanc cassé (rendement = 50 %).
F = 138 °C
Exemple 45
5-mémyl-3-(3-phénoxyphényl)-l-(2-propényl)-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 17, mais en utilisant comme produits de départ l'ester éthylique de la N-(2-propényl)alanine et l'isothiocyanate de
3-phénoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs
(rendement = 77 %). F = 88 °C
Exemple 46
3-(4-nitrophényl)- 1 -(4-phénoxyphényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 19, mais en utilisant comme produit de départ la N-(4-phénoxyphényl)glycine et l'isothiocyanate de 4- ni trophényle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre beige (rendement = 40 %). F = 204 °C Exemple 47 5-hydroxy- 1 -(4-phénoxyphényl)-3-phényl-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 32, mais en traitant le dérivé brome par de l'eau en remplacement du methanol, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux orange pâle (rendement = 61 %). F = 160 °C
Les structures chimiques des composés 1 à 47 décrits précédemment sont résumées dans le tableau I ci-après.
Le tableau II regroupe d'autres exemples (48 à 137) de composés de formule
I dans laquelle A représente O , obtenus selon des méthodes de préparation analogues à celles utilisées pour l'obtention des exemples 1 à 47, les lettres A et E indiquant la méthode de préparation correspondent respectivement aux procédés des exemples 1 (à partir d'un acide) et 18 (à partir d'un ester).
TABLEAU I
Figure imgf000043_0001
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Figure imgf000044_0001
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TABLEAU II
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(*) chlorhydrate
(**)Ex 124: Ce composé est préparé au départ de l'exemple 31 , dans le tétrachlorure de carbone, par action du N-fluorobenzènesulfonimide (2 équivalents) et du DAST
(diethylaminosul fur trifluoride, 3 équivalents) à reflux du solvant pendant 10 h, puis purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice.
(***)Ex 135 : Ce composé est préparé dans le dichlorométhane par action du thiocarbonyldiimidazole sur le 3-aminopropanol en présence de l'aminoacide obtenu selon la préparation I et de triéthylamine, pendant 24 h à température ambiante, puis purification du produit brut par chromatographie sur gel de silice.
RMN 60
RMN 1H: (DMSO de, 300 MHz) : 1,3 (d, 3H) ; 4,37 (m, 2H) ; 4,70 (q, IH) ; 5,11 (m, 2H) ; 5,81 (m, IH) ; 6,96 (d, IH) ; 7,05 (d, 2H) ; 7,18 (t, IH) ; 7,25 (t, IH) ; 7,38 (m, 3H) ; 7,53 (d, IH).
RMN 79
RMN 1H: (DMSO de, 250 MHz) : 4,80 (s, 2H) ; 4,99 (s, 2H) ; 6,98 (m, 4H) ; 7,14 (t, lH) ; 7,39 (m, 7H) ; 7,69 (d, 2H).
RMN 80
RMN 1H: (DMSO d6, 250 MHz) : 1,26 (d, 3H) ; 4,99 (s, 2H) ; 5,03 (m, IH) ; 6,99 (m, 4H) ; 7,14 (t, IH) ; 7,42 (m, 7H) ; 7,53 (m, 2H).
RMN 81 MN 1H: (DMSO d6, 300 MHz) : 1,37 (d, 6H) ; 5,02 (s, 2H) ; 7,00 (t, 4H) ; 7,15 (t, IH) ; 7,38 (m, 6H) ; 7,53 (m, 3H).
RMN 97
RMN 1H: (DMSO de, 300 MHz) : 1,33 (d, 3H) ; 4,27 (q, IH) ; 4,36 (m, 2H) ; 4,78 (d, IH) ; 5,12 (dd, 2H) ; 5,23 (d, IH) ; 5,83 (m, IH) ; 6,99 (m, 4H) ; 7,14 (t, IH) ; 7,39 (m, 4H). RMN 99
RMN 1H: (DMSO d6, 300 MHz) : 1,27 (d, 3H) ; 4,39 (d, 2H) ; 5,00 (q, IH) ; 5,17 (m,
2H) ; 5,83 (m, IH) ; 7,06 (m, 3H) ; 7,18 (t, IH) ; 7,28 (m, 2H) ; 7,45 (m, 3H).
RMN 105
RMN 1H: (DMSO dg, 300 MHz) : 1,17 (d, 3H) ; 2,97 (m, 2H) ; 3,98 (t, 2H) ; 4,83 (q, IH) ; 7,08 (d, 4H) ; 7,31 (m, 6H) ; 7,46 (m, 4H).
RMN 107 RMN 1H: (DMSO de, 250 MHz) : 1,30 (d, 3H) ; 4,32 (q, IH) ; 4,84 (d, IH) ; 4,94 (s, 2H) ; 5,21 (d, IH) ; 6,98 (t, 4H) ; 7,17 (m, IH) ; 7,32 (m, 9H).
RMN 109
RMN 1H: (DMSO de, 300 MHz) : 1,37 (d, 3H) ; 4,18 (dd, IH) ; 4,39 (q, IH) ; 4,59 (dd, IH) ; 4,90 (s, 2H) ; 5,27(dd, 2H) ; 5,81 (m, IH); 6,97 (m, 4H); 7,11 (t,lH); 7,36 (m, 4H).
RMN 117
RMN 1H: (CDC13, 250 MHz) : 0,9 (dd, 6H) ; 1,83 (m, 3H) ; 4,66 (q, IH) ; 7,09 (m, 4H) ; 7,12 (t, IH) ; 7,38 (m, 6H) ; 7,50 (m, 3H).
RMN 135
RMN 1H: (CDC13, 250 MHz) : 1,43 (d, 3H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,67 (t, IH) ; 3,63 (q, 2H) ; 4,10 (t, 2H) ; 4,43 (q, IH) ; 7,07 (m, 4H) ; 7,18 (t, IH) ; 7,29 (m, 2H) ; 7,38 (m, 2H).
Les exemples 138 à 148 suivants illustrent les composés de formule I dans laquelle A représente -CH -O- ou -O-CH2-
Exemple 138
5-mémyl-l-[4-(phénylmémoxy)phényl]-3-(2-propènyl)-2-tMoxo-4-imidazolidin
On prépare un mélange de 0,6 g (2,2 mmole) de l'acide obtenu selon la préparation XXVI dans 18 ml d'acetonitrile. On ajoute 0,5 ml (3,7 ml) de triéthylamine (on obtient une solution), puis on ajoute 0,325 ml (3,3 mmole) d'isothiocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h à température ambiante puis le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi 0,73 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc (rendement = 93 %). F = 88-90 °C Exemple 139
3-(4-mé oxyphényl)-5-méthyl-l-[4-(phénylmémoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 138, mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle à la place de l'isothiocyanate d'allyle, on obtient le composé attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 48 %). F = 182-184 °C Exemple 140 3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-l -[4-(phénylméthoxy)phényl]-2- thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 138 mais en utilisant l'isothiocyanate de 4-chlorophényle à la place de l'isothiocyanate d'allyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 47 %). F = 180-183 °C Exemple 141 5-méthyl-3 -phényl- 1 - [4-(ρhénylméthoxy)phényl] -2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 2 g (6,7 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation XXV dans 20 ml de xylène et on ajoute 1 g (7,4 mmole) d'isothiocyanate de phényle et 6,6 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation pendant 2 h à 110 °C puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane. La fraction pure est cristallisée dans l'éther éthylique, filtrée et séchée. On obtient ainsi 0,67 g du produit attendu sous forme de cristaux jaune-orangé (rendement = 26 %). F = 152-154 °C Exemple 142
5-méthyl-l-phényl-3-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare un mélange de 77,5g (0,50 mole) de N-(phényl)alanine et 76,5 ml de triéthylamine dans 1,45 1 d'éthanol. La solution obtenue est filtrée sur verre fritte puis on ajoute 133 g (0,55 mole) d'isothiocyanate de 4-(phénylméthoxy) phényle et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 18 heures. Le précipité formé est séparé par filtration puis mis en solution dans un mélange éthanol/dichlorométhane. La solution obtenue est traitée par du charbon actif, filtrée et partiellement concentrée sous pression réduite. Le précipité blanc formé est séparé par filtration, lavé avec de l'éthanol et séché sous vide. On obtient ainsi le composé attendu sous forme de cristaux blancs.(Rendement = 52%) F ≈ 155 °C
Exemple 143 l-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl-3-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 142, mais en utilisant comme produits de départ la N-(4-méthoxyphényl)alanine et l'isothiocyanate de
4-(phénylméthoxy)phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 95 %).
F = 184-186 °C Exemple 144
3-(phényl)-l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 141, mais en utilisant comme produit de départ le composé obtenu selon la préparation XXVII, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux beiges (rendement = 46 %). F = 194-196 °C
Exemple 145
5,5-ώméthyl-3-phényl-l-[4- hénylméthoxy)phényl]-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 142, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation XXIX, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement ≈ 40 %).
F = 208-210 °C Exemple 146 3-butyl-5-méthyl-l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 138, mais en utilisant comme produits de départ le composé obtenu selon la préparation XXVI et l'isothiocyanate de butyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile incolore (rendement = 71,5 %).
RMN 1H (300 MHz, DMSO) : 7,40 (m, 7H) ; 7,10 (m, 2H) ; 5,13 (s, 2H) ; 4,82 (q, IH) ; 3,77 (t, 2H) ; 1,61 (q, 2H) ; 1,29 (q, 2H) ; 1,21 (d, 3H) ; 0,91 (t,3H). Exemple 147 5-méthyl- 1 -phénylmémyl-3-[4-(phénylmémoxy)p^
En opérant de façon analogue à l'exemple 138, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-(phénylméthoxy)phényle et la N-(phénylméthyl)alanine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux jaune pâle (rendement ='60 %). F = 156 °C Exemple 148 l-[4-(phénylméthoxy)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 141, mais en utilisant comme produits de départ l'ester obtenu selon la préparation XXVII et l'isothiocyanate d'allyle, dans le toluène, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 20 %). F = 130 °C
Le tableau III reprend les composés décrits aux exemples 138 à 148 :
TABLEAU III
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Les composés selon les exemples 149 à 184, rassemblés dans le tableau IV, ont été obtenus selon des méthodes de préparation analogues à celles mises en oeuvre pour les exemples 138 à 148 décrits précédemment. Pour chacun de ces exemples, on indique le point de fusion (F) en °C, l'aspect, le rendement de la synthèse (Rdt) ainsi que la méthode de préparation mise en oeuvre (A : à partir d'un acide, par analogie avec l'exemplel42, E : à partir d'un ester, par analogie avec l'exempleMl).
TABLEAU IV
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
2004/031160
62
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Les exemples suivants concernent des composés de formule I selon l'invention dans lesquels A représente le groupe -CH2- :
Exemple 185 5-méthyl- 1 -phényl-3-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare un mélange de 165 g (1 mole) de N-phénylalanine et 153 ml de triéthylamine dans 2 1 d'éthanol. La solution obtenue est filtrée sur verre fritte et on ajoute 247,5 g (1,1 mole) du composé obtenu selon la préparation XXXIII. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante. Le précipité obtenu est séparé par filtration, puis repris en solution dans un mélange dichlorométhane/éthanol. La solution est traitée au charbon actif puis filtrée et partiellement concentrée à l'évaporateur rotatif. Le produit précipité est filtré, lavé à l'éthanol et séché. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 36 %. F = 123-125 °C Exemple 186
5-méthyl-3-(2-propènyl)-l-[4- hénylméthyl)phényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
On prépare une solution de 0,2 g (0,71 mmole) de l'ester obtenu selon la préparation XXXIV dans 3 ml de toluène et on ajoute 0,6 ml d'acide acétique et 0,07 g (0,71 mmole) d'isothiocyanate d'allyle. Le mélange réactionnel est maintenu à la température de reflux du solvant, sous agitation, pendant 5 h puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (95/5 ; v/v). On obtient ainsi 160 mg du produit attendu sous forme d'un solide jaune clair (rendement ≈ 67 %). F = 62-64 °C. Exemple 187
5-mélhyl-3-(phényl)-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-tMoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 185, mais en utilisant comme produit de départ l'acide obtenu selon la préparation XXXV, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 21 %). F = 164-166 °C Exemple 188
5-mémyl-3-(4-mtrophényl)-l-[4- hénylmémyl)phényl]-2-tMoxo-4-imidazolio^
On prépare un mélange de 0,51 g (2 mmoles) de l'acide obtenu selon la préparation XXXV dans 15 ml d'acétomtrile. On ajoute 0,45 ml (3,3 mmoles) de triéthylamine, puis 0,55 g (3 mmoles) d'isothiocyanate de 4-nitrophényle. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à température ambiante puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune (rendement = 46%). F = 200 °C
Exemple 189
3-(4-chlorophényl)-5-méthyl-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 188, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-chlorophényle, on obtient le produit attendu sous forme de solide jaune (rendement = 51 %).
F = 144 °C
Exemple 190
3-[4- hénylméthyl)phényl]-l-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone On prépare une solution de 2,40 (2 mmoles) d'ester éthylique de la
N-(alkyl)glycine dans 25 ml de toluène et on ajoute 0,5 g (2,2 mmoles) d'isothiocyanate obtenu selon la préparation XXXIII, et 2,2 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé sous agitation à léger reflux du solvant pendant
2 heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 65 %).
F = 108 °C
Exemple 191
3-phényl-l-[4-( hénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 188, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation XXXVI et l'isothiocyanate de phényle, dans l'éthanol, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux crème
(rendement = 20 %).
F = 182 °C
Exemple 192 l-[4-(phénylméthyl)phényl]-3-(2-ρropényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 188, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation XXXVI et l'isothiocyanate d'allyle on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement == 85 %).
F = 132 °C Exemple 193
3-(4-m^ophényl)-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolio_inone
En opérant de façon analogue à l'exemple 188, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation XXXVI et l'isothiocyanate de
4-nitrophényle, on obtient le produit attendu sόus forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 30 %).
F = 209 °C
Exemple 194
3-(phénylméthyl)-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 193, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de benzyle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 57 %).
F = 107 °C
Exemple 195
3-(4-méthoxyphényl)-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 193, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de paillettes orange (rendement = 65 %).
F = 164 °C
Exemple 196 l-[4-(phénylméthyl)phényl]-3-(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone En opérant de façon analogue à l'exemple 193, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 2-propényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 27 %). F = 162 °C Exemple 197
1 -phényl-3-[4-(phénylméthyl)phényl]- 2- tmoxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 190, mais en utilisant comme produit de départ l'ester éthylique de la N-(phényl)glycine, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune pâle (rendement = 67 %). F = 194 °C Exemple 198 l-(4-chlorophényl)-3-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 197, mais en utilisant comme produit de départ l'ester éthylique de la N-(4-chloro-phényl)glycine, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux orange (rendement = 63 %). F = 153 °C Exemple 199 5 -méthyl-3 -[4-(phénylméthyl)phényl] - 1 -(2-propényl)-2-thioxo-4-imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 190, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-(phénylméthyl)phényle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre légère blanche (rendement = 78%). F = 135 °C Exemple 200
3-(4-méthoxyphényl)-5-méthyl- 1 -[4-(phénylméthyl)phényl] -2- thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 186, mais en utilisant comme produit de départ l'isothiocyanate de 4-méthoxyphényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 75 %). F = 122 °C Exemple 201
5,5-dimémyl-3-(4-méthoxyphényl)-l-[4-(phénylméthyl)phényl]-2-thioxo-4- imidazolidinone
En opérant de façon analogue à l'exemple 185, mais en utilisant comme produits de départ l'acide obtenu selon la préparation XXXVII et l'isothiocyanate de 4-méthoxy-phényle, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs (rendement = 27 %). F = 162 °C
Les structures chimiques des composés 185 à 201 décrits précédemment sont résumées dans le tableau V ci-après.
Le tableau VI rassemble d'autres composés selon l'invention, obtenus par des méthodes de préparation analogues à celles décrites pour, les exemples 185 à 201; dans ce tableau, sont indiqués les points de fusion (F°C), les rendements de î préparation ainsi que la méthode de synthèse utilisée (A par analogie avec l'exemple
185 , E par analogie avec l'exemple 186 ).
TABLEAU V
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Tableau VI
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
(*) Exemple 229 : Ce composé est obtenu par action du 3-aminopropanol
(1,1 équivalent) et du l, -thiocarbonyldiimidazole (1,1 équivalent) sur l'acide obtenu selon la préparation XXVI, dans un mélange dichlorométhane/méthanol, pendant 1 heure à 45 °C.
(** )Exemple 234 : Ce composé est obtenu par hydrolyse du composé de l'exemple
235, au moyen d'acide paratoluènesulfonique (0,05 équivalent) dans le methanol à
45 °C pendant 2 heures.
(***) Exemple 235 : ce composé est obtenu selon un procédé analogue à celui de l'exemple 229, à partir de la 2-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]éthanamine.
RMN :
Exemple 205 :
RMN 1H: (DMSO de, 300 MHz) : 1,33 (s, 6H) ; 4,01 (s, 2H) ; 4,42 (2d, 2H) ; 5,15 (m, 2H) ; 5,87 (m, IH) ; 7,30 (m, 9H).
Exemple 208 : RMN 1H: (CDC13, 300 MHz) : 0,97 (t, 3H) ; 1,40 (m, 5H) ; 1,71 (m, 2H) ; 3,89 (t, 2H) ; 4,02 (s, 2H) ; 4,40 (q, IH) ; 7,25 (m, 9H).
Exemple 209 :
RMN 1H: (DMSO de, 250 MHz) : 0,9 (t, 3H) ; 1,3 (m, 8H) ; 1,61 (m, 2H) ; 3,79 (t, 2H) ; 4,01 (s, 2H) ; 7,28 (m, 9H). Exemple 235 :
RMN 1H: (CDC13, 250 MHz) : 1,68 (m, 6H) ; 3,50 (m, IH) ; 3,81 (m, 2H) ; 4,08 (m,
4H) ; 4,18 (m, IH) ; 4,37 (s, 2H) ; 4,69 (m, IH) ; 7,26 (m, 7H) ; 7,44 (d, 2H).
Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à des tests pharmacologiques afin d'évaluer leur potentiel à diminuer le taux de glycémie dans le sang.
Protocole expérimental
Les études in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/KsJ-db/db mâles en provenance du CERJ (Route des Chênes Secs- BP 5 - 53940 Le Genest St Isle -
France).
Les animaux sont hébergés dans des cages munies d'un couvercle filtrant et ont libre accès à une nourriture standard iπadiée ainsi qu'à de l'eau de boisson filtrée. Tout le matériel utilisé (cages, biberons, pipettes et copeaux) est stérilisé par autoclavage, irradiation ou trempage dans un désinfectant. La température de la pièce est maintenue à 23 ± 2 °C. Le cycle de lumière et d'obscurité est de 12 h.
Pendant la période d'acclimatation, chaque animal est marqué à l'aide d'une puce électronique, dont l'implantation est effectuée sous anesthésie par inhalation d'un mélange CO2/O . Des groupes de 8 à 10 souris sont constitués et les traitements débutent alors que les animaux sont âgés de 9 à 11 semaines. Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique à 3% et administrés aux animaux à l'aide d'une canule de gavage, pendant 10 jours à raison de deux administrations par jour, ainsi que le matin du onzième jour. Les produits sont testés à des doses inférieures à 200 mg/kg, généralement 10 mg/kg. Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule d'administration uniquement.
Un prélèvement sanguin est effectué avant traitement, puis quatre heures après la dernière administration du produit. Les animaux sont anesthésiés par inhalation d'un mélange CO2/O2, le sang est prélevé au niveau du sinus rétro- orbitaire, recueilli dans un tube sec et maintenu au froid. Le sérum est séparé par centrifugation à 2800 g (15 minutes, 4°C) dans l'heure suivant le prélèvement. Les échantillons sont conservés à -20°C jusqu'à l'analyse. Les taux sériques de glucose et de triglycérides sont déterminés sur analyseur Konélab 30, à l'aide de kits Konélab. Les animaux dont la glycémie avant traitement était inférieure à 3 g/1 sont systématiquement exclus de l'étude.
Pour chaque groupe, les taux moyens de glucose et de triglycérides après traitement sont calculés et les résultats sont exprimés en pourcentage de variation de ces moyennes par rapport au groupe contrôle, après vérification de l'homogénéité des moyennes avant traitement.
Les expérimentations effectuées sur les composés décrits dans l'invention montrent de façon générale des baisses très sensibles de la glycémie et de la triglycéridémie, avec des valeurs allant jusqu'à -63% pour la glycémie et -60% pour les triglycérides. On a observé également que le traitement avec les composés selon l'invention s'accompagnait d'une modification favorable des paramètres lipidiques.
A titre d'exemple, en effectuant les essais pharmacologiques conformément aux descriptions précédentes, on a observé les résultats consignés dans le tableau A (Gly indique la diminution du taux de glycémie et TG indique la diminution du taux de triglycérides exprimées en pourcentage) :
Tableau A
Figure imgf000077_0001
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés en tant que principe actif d'un médicament destiné au traitement du diabète chez les mammifères et, plus particulièrement, chez l'homme. Ils peuvent être utilisés pour lutter contre les hypertriglycéridémies et les maladies provoquées par un excès de triglycérides dans le sang, telles que par exemple l'athérosclérose.
D'une façon plus générale, ils peuvent être utiles pour la prévention ou le traitement des maladies associées à une hyperglycémie ou une hypertriglycéridémie telles que par exemple le diabète de type II, l'hypertension, les dyslipidémies, les maladies cardiovasculaires, et l'obésité ; ils sont également utiles pour le traitement des maladies dues à des complications microvasculaires ou macrovasculaires chez le diabétique, notamment au niveau du système rénal ou du système nerveux central, lesdites complications étant généralement associées au syndrome métabolique X. Les composés selon l'invention sont également utiles pour traiter l'ischémie cérébrale ou l'accident vasculaire cérébral.
Des compositions pharmaceutiques incorporant les composés selon l'invention peuvent être formulées notamment par association de ces composés avec des excipients non toxiques habituels selon des procédés bien connus de l'homme du métier, de préférence de façon à obtenir des médicaments administrables par voie orale, par exemple des gélules ou des comprimés. De façon pratique, en cas d'administration du composé par voie orale, la posologie quotidienne chez l'homme sera de préférence comprise entre 5 et 500 mg. Bien que les formulations sous forme de gélules ou de comprimés soient préférées pour, des raisons de confort du patient, les composés selon l'invention peuvent également être prescrits sous d'autres formes galéniques, par exemple si le patient n'accepte pas ou n'est pas en état d'accepter les formulations orales solides ou si le traitement nécessite une biodisponibilité très rapide du principe actif. On pourra ainsi présenter le médicament sous forme de sirop buvable, ou sous forme injectable, de préférence sous-cutanée ou intramusculaire.

Claims

REVENDICATIONS
1) Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi a) les composés de formule
Figure imgf000079_0001
dans laquelle
• Î ou R2 représentent chacun indépendamment
- un groupe alkyle en Ci-C5 linéaire, ramifié ou cyclique, - un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ou l'un de ses groupes précurseurs,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-dialkylaminoalkyl, - un groupe
— <CH2) — N r\ y dans lequel m représente 2 ou 3, et Y représente O ou N-CH3,
- un groupe dibenzofuranyle,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en Cι-C , hydroxy, nitro, alcoxy en C1-C3 , méthylènedioxy, SCH3, acide carboxylique libre ou esterifié , trifluoromethyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou
Figure imgf000080_0001
dans lequel
A représente O, S, CH2, OCH2 ou CH2O, X représente CH ou N et, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe
N,N-dialkylamino, un groupe alkyle en -C4, un groupe alcoxy en Cι-C3ι un groupe hydroxy libre ou esterifié par un aminoacide, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Cι-C4) carbonyle ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci- C4, un groupe alcoxy en Cι-C4, un groupe hydroxy, un groupe phényle, ou un groupe benzyle;
• t représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa stracture 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, le groupe dibenzofuranyle étant ici considéré comme comprenant 2 noyaux aromatiques,et b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique. 2) Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000080_0002
dans laquelle • Rj et R2, indépendamment l'un de l'autre représentent - un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-dialkylaminoalkyle,
- un groupe
/ \
" (CH2 ) — N f. •_
\ / dans lequel m représente 2 ou 3, et Y représente O ou N-CH3,
- un groupe dibenzofuranyle, - un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel
- p représente 0 ou l,et
- Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en Cι-C4, hydroxy, nitro, alcoxy en Cι-C3 , méthylènedioxy, ester, trifluoromethyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou le groupe
Figure imgf000081_0001
dans lequel - A représente O ou S, - X représente C ou N et,
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe N,N- dialkylamino, un groupe alcoxy en Cι-C3) ou un groupe hydroxy libre ou esterifié par xm aminoacide,
• R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, x groupe alkyle en - C4, un groupe alcoxy en Cι-C4, un groupe hydroxy, un groupe phényle ou un groupe benzyle,
• j représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle, ou représente le groupe dibenzofuranyle ; b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprerment une fonction salifiable basique. 3) Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule :
Figure imgf000082_0001
dans laquelle : • Ri représente
- un groupe alcènyle en C3-C4,
- un groupe chberrzofuranyle, - un groupe (CH )n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs des atomes ou groupes d'atomes choisis parmi : les halogènes, les groupes alkyle en Cι-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, alcoxyalkyle en C3-C4, ou le groupe
Figure imgf000082_0002
dans lequel A représente O ou S, X représente C ou N et, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe N,N- di (Cι-C3)alkylamino, un groupe alcoxy en Cι-C3; ou un groupe hydroxy libre ou esterifié par un aminoacide, • R représente
- xm groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 ,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 , - un groupe CH2-COOCH3,
- un groupe N,N-ch(Cι-C3)alkylammo(Cι-C3)alkyl,
- xm groupe
Figure imgf000083_0001
dans lequel m représente 2 ou 3, et Y représente O ou N-CH3,
- un groupe (CH )P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et
Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par xm ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyl en Cι-C4, hydroxy, nitro, alcoxy en Cι-C3, méthylènedioxy, ester, trifluoromethyl, trifluorométhoxy, cyano, morpholinyle ou le groupe
Figure imgf000083_0002
B représente O ou S ;
• R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Ci- C4, xm groupe alcoxy en Cι-C4, un groupe hydroxy, un groupe phényle ou un groupe benzyle,
• j représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle en Ci- , avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle ou que Ri représente le groupe dibenzofuranyle. b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprerment une fonction salifiable basique. 4) Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule (I) :
Figure imgf000084_0001
dans laquelle :
• Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent
- un groupe alkyle en Cι-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C ,
- un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1 , et
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cι-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, ou
Figure imgf000084_0002
dans lequel
A représente CH2O ou OCH2 , et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, un groupe alcoxy en Cι-C3; ou un groupe carboxyle ou alcoxy(C i -C )carbonyle, • R3 et t représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. 5) Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés de formule (I) :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle : • Ri représente
- un groupe alcènyle en C3-C4,
- un groupe -(CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cι-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, carboxyle ou alcoxy(Cι- C4)carbonyle, ou
Figure imgf000085_0002
dans lequel
A représente CH2O ou OCH2 , et,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cι-C4, un groupe alcoxy en Cι-C3, ou un groupe carboxyle ou alcoxy(Cι-C )carbonyle, 1 R représente
- xm groupe alkyle en C1-C5,
- un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe -Ar, dans lequel
Ar représente un noyau phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alkyle en Cι-C4, nitro, alcoxy en Cι-C3, méthylènedioxy, carboxyle ou alcoxy(Cι-C4)carbonyle, ou -O/ X
dans lequel
B représente CH2O,ou OCH2; • R3 et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cι-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques. 6) Composé dérivé de la 2-thiohydantoïne, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule (I) :
Figure imgf000086_0001
dans laquelle :
• Ri et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent
- un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C -C3 , ou l'un de ses précurseurs ;
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou 1, et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en Cι-C3, carboxyl, alcoxy(Cι-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou
Figure imgf000086_0002
dans lequel
X représente CH ou N,
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en Cι-C3, ou un groupe hydroxy, • R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en -C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle ; b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique. 7) Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi : a) les composés de formule I :
Figure imgf000087_0001
dans laquelle : • Rj représente
- un groupe alcènyle en C3-C4,
- un groupe (CH2)n-Ar dans lequel n représente 0 ou 1, et
Ar représente un noyau aromatique phényle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes alcoxy en -C3, nitro, ou le groupe
Figure imgf000087_0002
dans lequel
X représente CH ou N, R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoxy en -C3> ou un groupe hydroxy, • R2 représente
- un groupe alkyle en C1-C5, - un groupe alcènyle en C3-C4 ,
- un groupe hydroxyalkyle en C2-C3 , ou l'un de ses précurseurs,
- un groupe alcoxyalkyle en C3-C5 ,
- un groupe (CH2)P-Ar, dans lequel p représente 0 ou l,et Ar représente un noyau aromatique phényle ou pyridinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes d'atomes choisi(s) parmi les halogènes, les groupes hydroxy, nitro, cyano, alcoxy en C C3, carboxyl, alcoxy(Cι-C4)carbonyl, méthylthio, méthylènedioxy ou
Figure imgf000088_0001
• R3 et R4 représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, avec la condition que l'un au moins des substituants Ri et R2 comprenne dans sa structure 2 noyaux aromatiques choisis parmi les groupes phényle ou pyridinyle. b) les sels d'addition des composés de formule (I) avec un acide non toxique lorsque lesdits composés de formule (I) comprennent une fonction salifiable basique. 8) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un des radicaux Ri ou R2 représente le groupe phénoxyphényle, phénylthiophényle, (phénylméthoxy)phényle ou (phénylméthyl)phényle, les radicaux R3 et R4 et l'autre radical Ri ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 1 ou 2. 9) Composé selon l'une quelconque des revendications 2 ou 3, caractérisé en ce que l'un des radicaux Rj ou R2 représente le groupe phénoxyphényle, phénylthiophényle, les radicaux R3 et R4 et l'autre radical Ri ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3. 10) Composé selon l'une quelconque des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'un des radicaux Ri ou R2 représente le groupe phénoxyphényle, phénylthiophényle, (phénylméthoxy)phényle ou (phénylméthyl)phényle, les radicaux R3 et R4 et l'autre radical Ri ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 4 ou 5. 11) Composé selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'un des radicaux Ri ou R2 représente le groupe phénoxyphényle, phénylthiophényle, (phénylméthoxy)phényle ou (phénylméthyl)phényle, les radicaux R3 et R4 et l'autre radical Ri ou R2 sont tels que définis dans l'une des revendications 6 ou 7.
12) Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
13) Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : a) faire réagir un acide de formule
Figure imgf000089_0001
dans laquelle Ri et R4 sont tels que définis précédemment dans la revendication 1 et R3 représente H, alkyle en C1-C4 , phényle ou benzyle, avec un isothiocyanate de formule (III),
R — N = C =----:s
(III)
dans laquelle R2 représente un groupe tel que défini précédemmentdans la revendication 1, dans un solvant, à une température comprise entre 20°C et la température d'ébuUition du solvant, en présence d'une base et pendant 1 à 20 heures, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000089_0002
dans laquelle Ri, R , R3 et t conservent la même signification que dans les produits de départ b) si nécessaire, lorsque le composé de formule (I) obtenu ci-dessus comporte une fonction salifiable basique, telle que par exemple une aminé, faire réagir ledit composé avec un acide minéral ou organique, dans un solvant anhydre, pour obtenir le sel du composé de formule (I).
14) Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisé en ce qu'il consiste à : a) faire réagir un ester de formule (IV)
Figure imgf000090_0001
dans laquelle Ri et t sont tels que définis dans la revendication 1, R3 représente H, alkyle en Cι-C4, phényle ou benzyle et R représente un groupe alkyle en Cι-C4, preferentiellement un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, avec un isothiocyanate de formule (III),
R — N : 2 (III)
la réaction étant conduite dans un solvant, en présence d'un acide faible, à une température comprise entre 80 °C et la température d'ébuUition du solvant, pendant 0,5 à 5 heures, pour obtenir le composé de formule (I)
Figure imgf000090_0002
dans laquelle
Ri, R , R3 et } conservent la même signification que dans les composés de départ ; b) si nécessaire, dans le cas où le composé de formule (I) comprend une fonction salifiable basique, faire réagir ledit composé avec un acide pour obtenir le sel correspondant.
15) Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, en association avec au moins un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
16) Composé de formule (I) ou l'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 en tant que substance pharmacologiquement active. 17) Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète et des maladies dues à une hyperglycémie.
18) Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des hypertriglycéri démies et des dyslipidémies.
19) Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'obésité.
20) Utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des accidents vasculaires cérébraux.
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