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WO2004026842A1 - 新規ウラシル誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

新規ウラシル誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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WO2004026842A1
WO2004026842A1 PCT/JP2003/011859 JP0311859W WO2004026842A1 WO 2004026842 A1 WO2004026842 A1 WO 2004026842A1 JP 0311859 W JP0311859 W JP 0311859W WO 2004026842 A1 WO2004026842 A1 WO 2004026842A1
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WO
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group
iii
nhco
compound
general formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2003/011859
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiaki Isobe
Masanori Tobe
Yoshifumi Inoue
Masakazu Isobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Priority to JP2004537587A priority patent/JPWO2004026842A1/ja
Priority to US10/528,373 priority patent/US20060094737A1/en
Priority to AU2003264474A priority patent/AU2003264474A1/en
Publication of WO2004026842A1 publication Critical patent/WO2004026842A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel peracil derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a remedy for allergic diseases and pruritus comprising these as an active ingredient.
  • Allergic reactions that cause allergic diseases are mainly classified into type I to type IV, and type IV is involved in atopic dermatitis, contact dermatitis, chronic bronchial asthma, psoriasis, graft-versus-host disease, etc. It is said to be big.
  • the efficacy of antihistamines and chemical mediator release inhibitors for these diseases is limited, and treatment with steroids has been performed.
  • immunosuppressants such as cyclosporine-tact-mouth limus are effective in suppressing rejection after organ transplantation and treating graft-versus-host disease, and the application of these drugs in the treatment of dermatitis has been expanded. It has already been clinically applied (Lancet, 339, 1120 (1992), J. Invest. Dermatol., 98, 851 (1992)).
  • steroids have side effects such as infectious disease, adrenal atrophy, osteoporosis, diabetes, and pediatric growth disorders.
  • the immunosuppressant cyclosporin ⁇ tact limus also has side effects due to its immunosuppressive effects.
  • infectious diseases and diabetes there is concern about the occurrence of infectious diseases and diabetes.
  • Atopic dermatitis is known to have severe pruritus as one of the features of its pathology, and its treatment is extremely important clinically.
  • the efficacy of existing antihistamines, chemical mediator release inhibitors, steroids and immunosuppressants for pruritus in atopic dermatitis is limited.
  • an object of the present invention is to treat various allergic diseases, in particular, diseases in which a type IV allergic reaction is involved, and to suppress pruritus or non-allergic diseases associated with those diseases.
  • Novel compound that can also suppress gouty pruritus and its active ingredient,
  • the present invention provides a therapeutic agent for gynecological diseases.
  • the present inventors have found that the following peracyl derivative in which the similar structure is bonded by an appropriate bonding group can significantly suppress the type IV allergic reaction and also suppress pruritus, and have completed the present invention. .
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 is properly also substituted C1-6 hydrogen or C represents a non-substituted alkyl group
  • R 2 is Formula (II) or (III):
  • R 2 is a general formula (when showing the III)
  • X is a NHC0 or HCH 2
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Ar represents a phenyl group substituted with an alkyl having 1 to 6 carbon atoms at the 0 and m positions, It represents a heteroaryl group or a bicyclic aromatic group.
  • Ar is. 3.
  • a therapeutic drug for allergic diseases comprising as an active ingredient the peracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (7).
  • a therapeutic agent for pruritus comprising as an active ingredient the peracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any of the above (1) to (7).
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), Isopropyl group (2-propyl group), butyl group (1-butyl group), sec-butyl group (2-butyl group), isobutyl group (2-methyl-1-propyl group), t-butyl group (2-methyl group) -2-propyl group), a pentyl group (1-pentyl group) or a hexyl group (1-hexyl group).
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms Can be
  • an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group. Butoxy group, butoxy group, 1-methylpropoxy group, 2-methylpropoxy group 1,1-dimethylethoxy group, pentyloxy group and hexyloxy group. Among them, preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • R 2 represents the formula ( ⁇ )
  • X is HC0, NH
  • a bonding group selected from CH 2 , C0, C0NH and CH 2 is shown, and preferred X is NHC0.
  • R 2 represents the formula (III)
  • X represents NHC 0 or ⁇ CH 2 .
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 1 preferably, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), an isopropyl group (2-propyl group), a butyl group (1-butyl group), Examples thereof include a sec-butyl group (2-butyl group), an isoptinole group (2-methyl-1-propyl group), and a t-butyl group (2-methyl-2-propyl group).
  • examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Three may be substituted. Specific examples of the substituent include a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, and a fluorine atom.
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group (1-propyl group), a butyl group (1-butyl group), a 2-methoxyl group, a 2-ethoxyl group, a 3-methoxypropyl group, —Hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 4-hydroxybutyl group or 2,2,2-trifluoroethyl group, among which hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group , A 2-methoxyl group, a 2-hydroxyethyl group or a 3-hydroxypropyl group are particularly preferred.
  • R 3 and R 4 include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group and a propyl group (1-propyl group), and among them, a hydrogen atom and a methynole group are particularly preferred.
  • the fuel group preferably, a 2,3-dimethylphenyl group, a 2,3-diethylphenyl group, a 2,3-dipropynolephenyl group, a 2,3-dibutylphenyl group, a 2-ethyl, 3-methylphenyl group, Examples thereof include a 2-methyl, 3-ethylphenyl group and a 2-methyl, 3-propylphenyl group, and among them, a 2,3-dimethylphenyl group is preferable.
  • heteroaryl group for Ar examples include a 5- or 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms, specifically, a 2 _pyrrolyl group, a 3-pyrrolyl group, a 2-pyridyl group, Examples thereof include a 3-pyridyl group, a 4-pyridyl group, a pyrimidinyl group, and a pyrazyl group. Among them, a 2-pyridyl group, a 3-pyridyl group, and a 4-pyridyl group are preferable.
  • examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • Preferred examples of the alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a methylethoxy group, a butoxy group, a 1-methylpropoxy group, a 2-methylpropoxy group, and a 1,1-dimethylethoxy group. .
  • substituted heteroaryl group examples include a 6-methyl-3-pyridyl group, a 6-methoxy-3-pyridyl group, a 6-chloro-3-pyridyl group, a 2-methyl-3-pyridyl group, and a 2-methoxy-3- Pyridyl group, 2-chloro-3-pyridyl group, 2,6-dimethyl-3-pyridyl group, 2,6-dimethyl-3-pyridyl group, 2,6-dichloro-3-pyridyl group, or 2,3-dimethyl-4 _Pyridyl group and the like, among which a 2-methyl-3-pyridyl group is preferable.
  • the bicyclic aromatic group may contain 1 to 3 heteroatoms selected from 0 to 3 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur atoms. And a 9-10 membered bicyclic aromatic group.
  • the bicyclic aromatic group preferably has the formula (IV):
  • A is a 5- to 6-membered saturated or containing 0 to 2 heteroatoms selected from 0 to 2 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 2 sulfur atoms, or Represents an unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring.
  • Tables 1 to 18 specifically show preferred peracyl derivatives of the present invention.
  • R 1 , R 2 , X, Ar, m, n and Y in the following table represent the definition of the general formula (I).
  • R 3 and R 4 in the general formula (I) represent hydrogen.
  • R 2 XAr m, n R 4 and Y represent the definition of general formula (I).
  • R 1 represents a methyl group
  • R 3 represents hydrogen.
  • the peracyl derivative represented by the general formula (I) is a synthetic intermediate of a 1-substituted-2,4 (1H, 3H) -3- (substituted or unsubstituted) -pyrimidinedione derivative and a corresponding antioxidant unit.
  • the compounds can be synthesized by binding the proteins under appropriate reaction conditions.
  • X NHC0
  • a carboxylic acid can be converted to an acid halide and used. Further, a carboxylic acid may be used by reacting it with an activating reagent such as a carbodiimide or a phosphoric acid halide.
  • an activating reagent such as a carbodiimide or a phosphoric acid halide.
  • it can be synthesized by the same method as described in JP-A-8-109171 and JP-A-3093170.
  • the 1,3-substituted-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione in which R 1 is a lower alkyl group is obtained by converting the amino group at the 6-position to a hydroxyl group with hydrochloric acid, for example, using the method of Senda et al. (Chem. Bull., 1974, 22, 189), and can be obtained by reacting with a chloro group and further reacting with various alkylamines.
  • the introduction of an amino group at the 5-position can be carried out in the same manner as described above.
  • R 2 is represented by the general formula (II) and X is CO
  • isocyanate as a raw material when R 2 is represented by the general formula (II) and X is C0NH can be synthesized by reacting the carboxylic acid obtained by the above method with diphenylphosphoryl azide.
  • R 2 is represented by the general formula (III) and X is HC0
  • the raw material is commercially available 2,3,5- 1, Limethinole-1,4-hydroquinone, 2,3,5-trimethinole-4 hydroxyayuline (Journal of American Chemical Society, 1939, 61, 765), after protecting the phenolic hydroxyl and amino groups by standard methods, It can be synthesized by reacting with a haloalkanoic acid ester and hydrolyzing.
  • salts of derivatives having a functional group capable of forming a salt include hydrochloride, sulfate, acetate, succinate, and the like.
  • These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing a peracil derivative with an acid or a base.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates and ethanol solvates of the peracyl derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt. Further, the present invention also includes all tautomers, all stereoisomers such as optical isomers, etc. of the peracyl derivative represented by the general formula (I), and all forms of crystalline forms.
  • the remedy for allergic diseases and pruritus of the present invention can be used in various dosage forms such as oral preparations such as tablets, capsules and powders, as well as injections and external preparations.
  • an ointment can be prepared by mixing the peracil derivative or a pharmaceutically acceptable salt of the present invention with an ointment base such as petrolatum.
  • tablets may be prepared by mixing the peracil derivative or the pharmaceutically acceptable salt of the present invention with excipients such as lactose and starch, lubricants such as magnesium stearate and talc, and other commonly used additives. it can.
  • the dose of the remedy for allergic disease and pruritus of the present invention is appropriately determined according to the sex, age, body weight, type of disease, symptoms, etc. of the patient.
  • atopic dermatitis, contact For skin diseases such as atopic dermatitis, psoriasis, and pruritus on dialysis, an ointment containing 0.01 to 10% of the active ingredient can be applied to the affected area once to several times a day.
  • Oral preparations such as tablets, capsules and powders can generally be administered in a single dose or in divided doses in the range of 0.01 to 100 mg / kg per day.
  • a methanol suspension of potassium hydroxide (1.79 g, 31.8 mmol) was added to a dimethylformamide solution (10 mL) of 1) under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 12 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with methylene chloride.
  • the organic layer was washed successively with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and 10% brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Triethylamine (542 ⁇ L, 3.89 mmol) was added to a toluene solution (20 mL) of 6_benzyloxy-2,2,5,7-tetramethinole 3-oxoindane-4-carboxylic acid (1.00 g, 3.54 mmol).
  • diphenylphosphoric azide (1.07 g, 3.89 mmol) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. Next, the reaction temperature was raised to 90 ° C., and the mixture was further stirred for 3 hours.
  • Oxalyl chloride (170 ⁇ 2,) was added to a methylene chloride solution (15 mL) of 6-benzyloxy-2,2,5,7-tetramethyl-3-oxoindane-4-carboxylic acid (1.00 g, 3.54 ⁇ ol). , 1.95 mmol) in methylene chloride (5 mL) was added, and the mixture was stirred under ice cooling for 2 hours. The temperature was returned to room temperature to prepare a methylene chloride solution of an acid chloride corresponding to the starting carboxylic acid.
  • Example 14 Using the compound of Reference Example 14, the title compound was obtained in the same manner as in Example 1. 1H NMR (DMS0-d6) ⁇ 8.67 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 3.20 ( s, 3H), 2.65 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.75 (s, 3H).
  • Example 9 6-amino-3-ethyl-5_ (6-hydroxy) -2, 2, 5, 7-Tetramethylchroman-8-carboxamide)-1- (6-Methoxypyridine-3-yl) peracyl (Compound 439)
  • 0.1 ml of a 7% (w I v) picryl chloride / acetone solution was applied to induce sensitization.
  • 0.02 ml of a 1% (w IV) picryl chloride Zaceton solution was applied to the pinna to induce an allergic reaction.
  • acetone (control) or 0.25% (w IV) of the test compound was applied.
  • 0.04 ml of a / acetone solution was applied to the pinna. 24 hours after induction, the thickness of the pinna was measured and The dermatitis-suppressing effect of the test compound was evaluated by using the difference from the ear thickness before the index as an index.
  • Patent comparative compound 1 (following structure) of 3,093,170 JP 2.
  • Evaluation Example 1 The effect of Evaluation Example 1 on the animal model was verified by oral administration. ICR male mice were sensitized in the same manner as in Evaluation Example 1, and sensitization 7 induced an allergic reaction by applying 0.02 ml of a 1% (w IV) picryl chloride / aceton solution to the pinna. did. The test compound was suspended in a 0.5% CM C-Na solution and orally administered at 10 mg / kg one hour before the induction.
  • Patent Comparative Example 3 09 The comparative compound 1 described in Japanese Patent No. 3170 was orally administered at a dose of 100 mg / kg, and the results were compared. As a result, as shown in Table 20, the efficacy of the peracil derivative of the present invention was 1.0 to 1.6. It was.
  • the effect on SP-induced itch-related behavior was evaluated as an index.
  • Transfer male BALB male mice one by one to an observation cage in advance, acclimate to the observation environment, administer SP (200 / zg / mouse) subcutaneously to the back of the neck, return to the observation cage after administration, and thereafter 60 minutes of itch-related behavior were measured.
  • Each test drug was suspended in a 0.5% CMC-Na solution and orally administered at a dose of 10 mg / kg 30 minutes before SP administration.
  • the evaluation of the pruritus inhibitory effect was calculated as follows using the inhibition rate for the group administered with 0.5% CMC-Na solution as an index.
  • the anti-allergic agent Oxatomide which is considered to have an antipruritic effect, was administered in three times the dose (30 mg / kg).
  • a water-soluble ointment having the following composition was prepared by a conventional method.
  • a tablet for internal use having the following composition was prepared by a conventional method.
  • the diacil derivative of the present invention has a remarkable inflammation-suppressing activity and also an antipruritic effect on allergic inflammation, particularly on type IV allergic inflammation.
  • the paracille derivative of the present invention effectively suppresses type IV allergic inflammation, and is therefore useful as a therapeutic drug for allergic diseases, particularly type IV allergic diseases. It can also suppress pruritus, and is therefore useful as an antipruritic.
  • it is highly useful as a therapeutic agent for atopic dermatitis from both aspects of anti-inflammatory and anti-pruritic.
  • it since it is absorbed through the skin when administered as an external preparation, it is useful for treating skin diseases such as atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis.
  • the peracyl derivative is a non-steroid substance, it has an advantage of not exhibiting steroid-like side effects.

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Description

明細書
新規ゥラシル誘導体及びその医薬用途
技術分野
本発明は、 新規ゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩、 及びこれらを有 効成分とするアレルギー性疾患およぴ搔痒症治療薬に関する。
背景技術
アレルギー性疾患を引き起こすアレルギー反応は、主に I型から IV型に分類されて おり、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 慢性気管支喘息、 乾癬、 移植片対宿主病 等は IV型の関与が大きいといわれている。 これらの疾患に対する抗ヒスタミン剤や 化学伝達物質遊離抑制剤の有効性は限られており、 ステロイド剤による治療が行わ れている。 更に、 臓器移植後の拒否反応抑制や移植片対宿主病治療にはシクロスポ リンゃタク口リムス等の免疫抑制剤が有効であり、 これらの薬剤の皮膚炎治療への 適用も拡大され、 タクロリムスはすでに臨床応用されている （Lancet, 339, 1120 (1992) , J. Invest. Dermatol. , 98, 851 (1992) ) 。
しかしながら、 ステロイド剤は感染症、 副腎萎縮、 骨粗鬆症、 糖尿病、 小児の成 長障害等の副作用が問題となっており、 免疫抑制剤のシクロスポリンゃタク口リム スもその免疫抑制作用に由来する副作用、 例えば感染症、 糖尿病等の発現が懸念さ れる。 また、 アトピー性皮膚炎は病態の特徴のひとつとして、 激しい搔痒が知られ ており、 その治療は臨床上極めて重要である。 しかしながら、 既存の抗ヒスタミン 剤、 化学伝達物質遊離抑制剤、 ステロイド剤及び免疫抑制剤のアトピー性皮膚炎の 搔痒に対する有効性は少なレ、。
本出願人は、 先に IV型アレルギー反応を抑制するゥラシル誘導体 （特開平 8-1091 71号公報参照） ゃヒドロキノン誘導体（特許 3093170号公報参照） を提案しているが 、 より有効なアレルギー性疾患治療薬、 特には IV型アレルギー反応が関与する疾患 又はそれらに伴う攝痒の抑制をも可能とする治療薬の開発は今なお求められている 発明の開示
前記状況に鑑み、 本発明の目的は、 種々のアレルギ 性疾患、 特には IV型アレル ギー反応が関与する疾患の治療、 及びそれらの疾患に伴う搔痒の抑制又は非ァレル ギー性の搔痒の抑制をも可能とする新規な化合物及びこれを有効成分，
ギー性疾患治療薬を提供することにある。
かかる背景から、 本発明者らは種々のアレルギー性疾患、 特には IV型アレルギー 反応が関与する疾患に、 より有効で同時にそれらに伴う搔痒の抑制又は非ァレルギ 一性の搔痒をも抑制しうる治療薬を開発すベく特開平 8-109171号記載のゥラシル誘 導体をもとに、 ゥラシル骨格の 1位に結合したァリール基及びゥラシル骨格の 5位 に結合した置換基に関し鋭意検討した結果、 前記ァリール基が。位および m位に炭素 数 1〜6のアルキル基が置換したフエニル基、 置換もしくは無置換のへテロァリール 基又は 2環性芳香族基であり、 かつ 5位に抗酸ィヒ作用を持つヒドロキノン構造又は その類似構造が適切な結合基で結合された下記のゥラシル誘導体が、 IV型ァレルギ 一反応を顕著に抑制し、 かつ搔痒をも抑制しうることを見いだし、 本発明を完成す るに至った。
即ち、 本発明は以下の発明を包含する。
( 1 ) 一般式 （I) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは NHC0、 NHC¾、 C0、
C0NH及び CH2NHから選ばれる基を示し、 R 1は水素原子又は炭素数 1〜6の置換もしく は無置換のアルキル基を示し、 R 2は一般式（II)又は（III) ：
Figure imgf000004_0002
(II) (III)
(式中、 mは 0又は 1を示し、 nは 1〜3の整数を示し、 Yは 0H又は NH2を示し、 点線は結 合位置を示す。 ） を示し、 但し R 2が一般式 (III)を示す場合、 Xは NHC0又は HCH2を 示し、 R 3および R 4は独立して水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 Arは 0位および m位に炭素数 1〜6のアルキルが置換したフエニル基、 置換もしくは置換の ヘテロァリール基又は 2環性芳香族基を示す。 ]
で示されるゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(2) 一般式 （I) において、 R 2が一般式 (II)で示される前記 （1) に記載のゥラ シル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(3) 一般式 （I) において、 R 2が一般式 (III)で示される前記 (1) に記載のゥラ シル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(4) 一般式 （I) において、 Arが。位および m位に炭素数 1〜6のアルキル基が置換し たフエ -ル基で示される請求項 1又は 2記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許 容される塩。
(5) 一般式（I) において、 Arが置換または無置換のへテロアリール基で示される 請求項 1あるいは 2記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(6) 一般式 （I) において、 Arが 2環性芳香族基で示される （1) 又は （2) 記載 のゥラシノレ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(7) 一般式 （I) において、 Xが NHC0で示される請求 （1) 〜 （6) のいずれかに 記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
(8) 前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に 許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
(9) 前記 （1) 〜 （7) のいずれかに記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する搔痒症治療薬。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 炭素数 1〜 6のアルキル基は直鎖もしくは分枝の炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基 （ 1 -プロピル 基） 、 イソプロピル基 （2-プロピル基） 、 ブチル基 （1-ブチル基） 、 sec-ブチル 基 （2-ブチル基） 、 イソプチル基 （2-メチル -1-プロピル基） 、 t-ブチル基 （2- メチル -2-プロピル基） 、 ペンチル基 （1-ペンチル基） 又はへキシル基 （1-へキシ ル基） を挙げることができる。 中でも好ましくは炭素数 1〜4のアルキル基を挙げ ることができる。
本明細書において、 炭素数 1〜 6のアルコキシ基は直鎖もしくは分枝の炭素数 1 〜 6のアルキル基を示し、 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 1 - メチルエトキシ基、 ブトキシ基、 1一メチルプロポキシ基、 2—メチルプロポキシ 基 1 , 1ージメチルェトキシ基、 ペンチルォキシ基又はへキシルォキシ基を挙げる ことができる。 中でも好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基を挙げることができ る。
本明細書において、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又 はョゥ素原子を挙げることができる。
本発明の化合物を更に詳細に説明すると、 R 2が式 (Π)を示す場合、 Xは HC0、 NH
CH2、 C0、 C0NH及び CH2腿から選ばれる結合基を示し、 好ましい Xは NHC0である。 R 2 が式（III)を示す場合、 Xは NHC0又は丽 CH2を示す。
R 1で示される炭素数 1~6のアルキル基として、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基 （1 -プロピル基） 、 イソプロピル基 （2 -プロピル基） 、 プチル基 （1 - ブチル基) 、 sec -プチル基 （2 -プチル基） 、 ィソプチノレ基 ( 2 -メチル - 1 -プロピ ル基） 、 t -プチル基 （2 -メチル- 2 -プロピル基） を挙げることができる。
R 1で示される炭素数 1〜6のアルキル基が置換されている場合の置換基としては、 ハロゲン原子、 水酸基又は炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられ、 同一もしくは 異なる置換基が 1〜3個置換していてもよい。 該置換基として、 具体的には、 水酸 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 又はフッ素原子を挙げることができる。
好ましい R 1として水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基 （ 1 -プロピル基 ) 、 プチル基 （1 -ブチル基） 、 2—メ トキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 3 —メ トキシプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 3 -ヒドロキシプロピル基、 4— ヒドロキシブチル基又は 2， 2， 2—トリフルォロェチル基を挙げることができ、 中でも水素原子、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 2—メ トキシェチ ル基、 2—ヒドロキシェチル基又は 3 -ヒドロキシプロピル基が特に好ましい。 好ましい R 3とおよび R 4として水素原子、 メチル基、 ェチル基又はプロピル基 ( 1 -プロピル基） を挙げることができ、 中でも水素原子又はメチノレ基が特に好ましい。
Arにおける 0位および m位に炭素数 1〜 6のアルキル基が置換したフエニル基におい て、 該アルキル基は同一もしくは異なっていてもよい。 該フエエル基として、 好ま しくは 2， 3—ジメチルフエ二ノレ基、 2， 3 —ジェチルフエニル基、 2， 3—ジプロピ ノレフエ-ル基、 2， 3—ジブチルフエニル基、 2—ェチル， 3 —メチルフエニル基、 2—メチル， 3—ェチルフエニル基、 又は 2—メチル， 3—プロピルフエエル基など を挙げることができ、 中でも 2， 3—ジメチルフエエル基が好ましい。
また、 Arにおけるヘテロァリール基としては、 1もしくは 2個の窒素原子を含む 5又は 6員のへテロアリール基が挙げられ、 具体的には 2 _ピロリル基、 3—ピロ リル基、 2—ピリジル基、 3 —ピリジル基、 4一ピリジル基、 ピリミジニル基又は ピラジュル基が挙げられ、 中でも 2—ピリジル基、 3 _ピリジル基又は 4 _ピリジ ル基が好ましい。
該ヘテロァリール基が置換されている場合の置換基としては、 炭素数 1〜 6のァ ルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜6のアルコキシ基が挙げられる。 前記ハロゲ ン原子として好ましくはフッ素原子又は塩素原子が挙げられる。 前記アルコキシ基 として、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 メチルエトキシ 基、 ブトキシ基、 1 一メチルプロポキシ基、 2—メチルプロポキシ基又は 1 , 1— ジメチルェトキシ基を挙げることができる。
置換へテロアリール基として具体的には、 6—メチルー 3 _ピリジル基、 6—メ トキシー 3—ピリジル基、 6—クロロー 3 —ピリジル基、 2—メチルー 3—ピリジ ル基、 2—メ トキシー 3—ピリジル基、 2—クロロー 3 _ピリジル基、 2 , 6—ジメ チルー 3 _ピリジル基、 2 , 6—ジメ トキシー 3 _ピリジル基、 2 , 6—ジクロロー 3—ピリジル基、 又は 2， 3—ジメチルー 4 _ピリジル基などを挙げることができ、 中でも 2—メチルー 3 —ピリジル基が好ましい。
2環性芳香族基としては、 0〜3個の窒素原子、 0〜2個の酸素原子及び0〜1 個の硫黄原子から選択される 1〜3個のへテロ原子を含んでいてもよい、 9〜1 0 員の 2環性芳香族基が挙げられる。
2環性芳香族基は、 好ましくは式 （IV) ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 Aは 0〜 2個の窒素原子、 0〜 2個の酸素原子及び 0〜 2個の硫黄原子から 選択される 0〜 2個のへテロ原子を含む 5〜 6員の飽和もしくは不飽和の炭素環又 はへテロ環を表す。 ）
で表される基を示す。
具体的には、 1一ナフチル基、 5， 6,7,8—テトラヒドロー 1—ナフチル基、 2,3- メチレンジォキシフエ二ノレ基、 2, 3-エチレンジォキシフエ-ノレ基、 4—インダニ ル基、 5—キノリル基、 5—イソキノリル基、 5—キナゾリニル基、 5—キノキサ リニノレ基、 4—ベンゾフラ二ノレ基、 4 _ベンゾチェ二ノレ基、 4 _インダゾリノレ基、 4—ベンズィミダゾリル基、 又は 4—ベンゾチアゾリル基などを挙げることができ 、 中でも 1一ナフチル基、 5,6,7, 8—テトラヒドロ一 1一ナフチル基、 4—インダニ ル基、 2, 3-メチレンジォキシフエニル基、 が好ましい。 本発明の好ましいゥラシル誘導体を具体的に表 1〜表 18に示す。 , 以下表中の R1, R2, X， Ar, m， nおよび Yは、 一般式 （I) の定義を表す。 又、 ここで一般式 （I) における R3, R4は水素を表す。
Figure imgf000009_0001
C8llOeOOiJrX3d ひ 89Z0/1"00Z OAV , T、
丽 L I iV ti U U UJrl (ill) H 09
u Τ λΤΤΡΠΤΤΤ UJh 丄丄 H Oh
H L Τ iίΠCiΡΠΠΤ UJHN u丄丄 H
0 1 AU UU L― y UJHN (Π) H
HN T I AUfci U L-— OJH H y
0 i t. U L γ UJHN U丄 J H h
ヽ
HN I U t UJHN 1丄丄 J H v
HO 1 AUfciUU l— OOHN ヽ
(III) H
0 1 AUtiUU L— OOHN (Π) H Z
0 τ A ΧΊUτϋ kiτ UιτUτ τ L— r>
OJ (II) H l
1 A τUτοtiητUτ
HN H (II) H O
0 ャ 、
丽 H (II) H
τ MOつ (II) H 87
0 I AU tiUU L― y H OJ (Π) H Lv
HN ε I AUciUU H H (III) H 9
HO ε AUti U L—†? HOHN (III) H S7
"HN ζ [^AUtijJU l—y Hつ腿 (ill) H vv
HO AU ti U L y HJHN H
HN ι AU &UU y HJHN (III) H 6V
HO I I AUtiUU —y H HN (III) H Vv
τ 1 AUfc [JU —y HJHN (II) H 0v
0 HJHN (11； H b
HN ε t; [J L― UJHN (III) H
HO ε U UJHN H Li
HN T ττ、
UJhN
HO τ OOHN (III) H 9S zm τ 0 丽 (III) H ε
HO τ 00HM (III) H εε
τ OOHN (ID H zz
0 OOHN (ID H τε 人 U ω X xH
8 S8ll0/C00Zdf/X3d ひ 89請 00Z OAV ΐ 0 顔 (in) 06
0 03HN (Π) 68
ZHN ΐ OOHN (III) 9R 88
一 0 0っ丽 (Π) Z8
¾N τ
Figure imgf000011_0001
0つ皿 (HI) 98
― 0 OOHN (ID 98
s腿 ΐ 0っ丽 (HI) ^8
HO ΐ ODHM (HI) C8
― 0 OOHN (Π) zs
― 0 00 (ID T8
― ΐ H ¾0 (Π) 08
― 0 HN¾3 (Π) 6L
― ΐ MOD (ID 8Z
― 0 HNOO (ID 11
¾N ε ¾0HN (in) 9Z
HO ε ¾0HN (III) 9L
¾N ζ ¾：)丽 (III) L
HO ζ ¾0HN (III) ZL
¾N ΐ ¾3HN (III) ZL
HO ΐ ¾0HN (III) \L
一 ΐ ¾3HM (ID OZ
― 0 ¾。HN (ID 69
¾N ε OOHN (III) 89
HO ε OOHN (III) Z9
¾N ζ 03應 (III) 99
HO ζ OOHN (III) 99
¾N I OOHN (III) 9
HO ΐ -[AUBpUJ-f. OOHN (III) S9
ΐ OOHN (II) Z9
0 03丽 (ID 19
A U JO U1 X
ε挲
6 S8ll0/C00Zdf/X3d ひ 89 OOZ OAV
Figure imgf000012_0001
挲 ο τ S8llO/COOZdf/X3d ひ 89請 ΟΟΖ OAV
Figure imgf000013_0001
S挲S8llO/COOZdf/X3d ひ 89請 ΟΟΖ OAV 2
化合物 R1 R2 X Ar m or n Y
151 H (II) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
152 H (II) NHCO 5， 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
153 H (III) NHCO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
154 H (III) NHCO 5， 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 丽 2
155 H (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 OH
156 H (III) NHCO 5, 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 丽 2
157 H (III) NHCO 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 OH
158 H (III) NHCO 5， 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 丽 2
159 H (Π) NHCH2 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
160 H (II) NHCH2 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
161 H (III) NHCH2 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
162 H (III) NHCH2 5， 6， 7, 8 - tetrahydro_l_naphthy丄 1 H2
163 H (III) NHCHZ 5, 6， 7, 8 - tetrahydro_l_naphthy丄 2 OH
164 H (III) 腿 CH2 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 丽 2
165 H (III) HCH2 5, 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 OH
166 H (III) NHCH2 5， 6, 7， 8 - tetrahydro-l—naphthy丄 3 丽 2
167 H (II) CONH 5, 6, 7, 8-tetrahydro-l—naphthyl 0
168 H (II) CONH 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
169 H (II) CH2NH 5， 6， 7， 8 - tetrahydro— l—naphthy丄 0
170 H (II) CH2NH 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
171 H (II) CO 5， 6, 7, 8 - tetrahydro_l_naphthy丄 0
172 H (II) NHCO 5, 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
173 H (III) NHCO 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
174 H (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 H2
175 H (ID NHCO 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
176 H (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 丽 2
177 H (ID NHCO 5， 6, 7, 8-t e tr ahy dro- 1 -naphthy 1 0
178 H (in) NHCO 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 腿 2
179 H (II) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
180 H (III) 腿 CO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 腿 2
Figure imgf000015_0001
ζ拏
6S8IlO/eOOCJf/I3d ひ 8蕭 1"00 OAV
Figure imgf000016_0001
8挲
6S8llO/COOZdf/X3d ひ 89請 ΟΟΖ OAV 5
表 9
化合物 R1 R2 X Ar ra or n Y
241 Pr (II) HCO 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
242 Pr (II) NHCO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
243 Pr (III) NHCO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
244 Pr (III) NHCO 5, 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 丽 2
245 Pr (III) NHCO 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 OH
246 Pr (III) NHCO 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 丽 2
247 Pr (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 OH
248 Pr (III) NHCO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 NH2
249 Pr (II) NHCH2 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
250 Pr (II) NHCH2 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
251 Pr (III) NHCH2 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
252 Pr (III) NHCH2 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 丽 2
253 Pr (III) 丽 CH2 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 OH
254 Pr (III) NHCH2 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 2 NH2
255 Pr (III) NHCH2 5, 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 OH
256 Pr (III) NHCH2 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 3 丽 2
257 Pr (II) CONH 5, 6， 7, 8-t e trahy dro- 1-naphthy 1 0
258 Pr (II) CONH 5， 6， 7， 8-t etrahy dro- 1 -naphthy 1 1
259 Pr (II) CH2丽 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
一
260 Pr (II) CH2丽 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1
261 Pr (Π) CO 5， 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
262 Pr (Π) NHCO 5, 6, 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
263 Pr (III) NHCO 5, 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 OH
264 Pr (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 丽2
265 Pr (II) NHCO 5， 6， 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
266 Pr (III) NHCO 5， 6， 7， 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 薦 2
267 Pr (II) NHCO 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
268 Pr (III) 腿 CO 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 1 應 2
269 Pr (II) NHCO 5， 6, 7, 8-tetrahydro-l-naphthyl 0
270 Pr (III) NHCO 5， 6, 7, 8-t etrahy dro- 1 -naphthy 1 1 丽 2 o
K ！ ！
Q Q
O o o o 〇 〇 o 〇 〇 O 〇 〇 o o
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1
P- a-
3 3 3 曰 3 3 3 3 3 3 3 曰
Φ
c+ c+
"a ¾
tr Cr-
D D
· · · o o o o
1 1 i O I 1 I 1 i O O O 1 O
7
化合物 R1 R2 X Ar m or n Y
301 Me (ID 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 0 一
302 Me (ID NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 ―
303 Me (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 OH
304 Me (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1
305 Me (III) 丽 CO 2， 3-dimethylphenyl 2 OH
306 Me (III) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 2 而 2
307 Me (III) 應 CO 2, 3-dimethylphenyl 3 OH
308 Me (III) 丽 CO 2, 3-diraethylphenyl 3 薦 2
309 Me (II) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 0 ―
310 Me (II) NHC¾ 2, 3-dimethylphenyl 1 ―
311 Me (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 1 OH
312 Me (III) 丽 C¾ 2, 3 - dimethylphenyl 1 NH2
313 Me (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 2 OH
314 Me (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 2 丽 2
315 Me (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 3 OH
316 Me (III) NHC¾ 2， 3-dimethylphenyl 3 丽 2
317 Me (Π) CONH 2, 3-dimethylphenyl 0 ―
318 Me (II) CONH 2, 3-diraethylphenyl 1 一
319 Me (II) CH2NH 2， 3-dimethylphenyl 0 一
320 Me (II) CH2NH 2， 3-dimethylphenyl 1 一
321 Me (II) CO 2， 3-dimethylphenyl 0 ―
322 Me (II) 腿 CO 2, 3-dimethylphenyl 0 ―
323 Me (III) 腿 CO 2, 3-dimethylphenyl 1 OH
324 Me (III) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 1 腿 2
325 Me (II) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 0
326 Me (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 H2
327 Me (ID NHCO 2, 3-dimethylphenyl 0
328 Me (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 丽 2
329 Me (II) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 0
330 Me (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 NH2 00
Figure imgf000020_0001
3
化合物 R1 R2 X Ar ra or n Y
361 Pr (II) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 0
362 Pr (II) NHCO 2, 3-diraethylphenyl 1
363 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 OH
364 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 丽 2
365 Pr (III) NHCO 2， 3-dimethylphenyl 2 OH
366 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 2 NH2
367 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 3 OH
368 Pr (III) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 3 腿 2
369 Pr (ID HCH2 2, 3-dimethylphenyl 0 ―
370 Pr (II) 丽 CH2 2, 3-diraethylphenyl 1
371 Pr (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 1 OH
372 Pr (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 1 丽 2
373 Pr (III) 丽 CH2 2, 3-dimethylphenyl 2 OH
374 Pr (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 2 NH2
375 Pr (III) NHCH2 2， 3-dimethylphenyl 3 OH
376 Pr (III) NHCH2 2, 3-dimethylphenyl 3 丽 2
377 Pr (II) COM 2, 3-diraethylphenyl 0 ―
378 Pr (II) CONH 2， 3-dimethylphenyl 1
379 Pr (II) CH2NH 2, 3-dimethylphenyl 0 ―
380 Pr (II) CH2 H 2, 3-dimethylphenyl 1 ―
381 Pr (II) CO 2， 3-dimethylphenyl 0 一
382 Pr (II) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 0
一
383 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 0H
384 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 應 2
385 Pr (ID NHCO 2, 3-dimethylphenyl 0
386 Pr (III) 丽 CO 2, 3-dimethylphenyl 1 NH2
387 Pr (II) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 0
388 Pr (III) NHCO 2， 3-dimethylphenyl 1 H2
389 Pr (ID NHCO 2, 3-dimethylphenyl 0
390 Pr (III) NHCO 2, 3-dimethylphenyl 1 丽 2 化合物 R1 R2 X Ar m or n Y
391 Me (II) NHCO 3-Py 0
392 Me (ID NHCO 3-Py 1 ―
393 Me (III) NHCO 3-Py 1 OH
394 Me (III) NHCO 3-Py 1 丽 2
395 Me (in) 丽 CO 3-Py 2 OH
396 Me (III) NHCO 3-Py 2 H2
397 Me (III) NHCO 3-Py 3 OH
398 Me (III) NHCO 3-Py 3 NH2
399 Et (II) 丽 CO 3-Py 0 -
400 Et (II) NHCO 3-Py 1
401 Et (III) NHCO 3-Py 1 Oil
402 Et (III) NHCO 3-Py 1 丽 2
403 Et (III) 腿 CO 3-Py 2 OH
404 Et (III) NHCO 3-Py 2 NH2
405 Et (III) NHCO 3-Py 3 OH
406 Et (III) NHCO 3-Py 3 丽 2
407 Pr (II) NHCO 3-Py 0 ―
408 Pr (ID 丽 CO 3-Py 1 ―
409 Pr (III) NHCO 3-Py 1 OH
410 Pr (III) NHCO 3-Py 0 腿 2
411 Pr (III) NHCO 3-Py 1 OH
412 Pr (III) NHCO 3-Py 0 NH2
413 Pr (III) NHCO 3-Py 1 NH2
414 Pr (III) NHCO 3-Py 0 OH
415 Pr (III) 丽 CO 3-Py 1 丽 2 2 化合物 R1 R2 X Ar m or n Y
416 Me (ID NHCO 2- Py 0 -
417 Me (ID NHCO 2 - Py 1 ―
418 Et (III) NHCO 2 - Py 0 OH
419 Et (III) NHCO 2-Py 1 NH2
420 Pr (III) NHCO 2- Py 0 OH
421 Pr (III) NHCO 2- Py 1 NH2
422 Me (III) NHCO 2-Me-3-Py 0 OH
423 Me (III) NHCO 2- Me- 3- Py 1 丽 2
424 Et (II) NHCO 2-Me- 3- Py 0 -
425 Et (II) NHCO 2 - Me- 3 - Py 1 -
426 Pr (III) NHCO 2 - Me- 3 - Py 0 OH
427 Pr (III) 丽 CO 2-Me-3-Py 1 NH2
428 Me (in) NHCO 2 - OMe 3_Py 0 OH
429 Me (III) NHCO 2-OMe-3-Py 1 蘭 2
430 Et (III) NHCO 2 - OMe- 3- Py 0 OH
431 Et (III) NHCO 2- OMe- 3 - Py 1 丽 2
432 Pr (II) NHCO 2 - OMe - 3- Py 0 ―
433 Pr (ID NHCO 2 - OMe- 3- Py 1
434 Me (III) NHCO 6 - OMe - Py 0 OH
435 Me (III) NHCO 6 - OMe - Py 1 H2
436 Et (III) 丽 CO 6-OMe-Py 0 OH
437 Et (in) NHCO 6- OMe - Py 1 NH2
438 Et (III) 腿 CO 6- OMe - Py 0
439 Et (III) NHCO 6- OMe - Py 1
1.6
化合物 R1 R2 X Ar m or n Y
440 Me (II) NHCO 4 - Py 0 ―
441 Me (II) 丽 CO 4 - Py 1 一
442 Et (III) 丽 CO 4- Py 0 OH
443 Et (III) 丽 CO 4-Py 1 NH2
444 Pr (III) NHCO 4- Py 0 OH
445 Pr (III) NHCO 4-Py 1 冊 2
446 Me (III) NHCO 2, 6- OMe- 3- Py 0 OH
447 Me (III) NHCO 2， 6 - OMe - 3-Py 1 丽 2
448 Et (II) NHCO 2， 6_0Me- 3- Py 0 ―
449 Et (Π) NHCO 2, 6 - OMe- 3- Py 1
450 Et (III) NHCO 2, 6- OMe - 3-Py 0 OH
451 Et (in) NHCO 2， 6 - OMe- 3_Py 1 NH2
452 Me (III) 丽 CO 6-Cl-3-Py 0 OH
453 Me (III) NHCO 6-Cl-3-Py 1 蘭 2
454 Et (III) NHCO 6- CI - 3-Py 0 OH
455 Et (III) 腿 CO 6 - Cl-3- Py 1 丽 2
456 Et (II) NHCO 6- CI- 3- Py 0 ―
457 Et (II) NHCO 6- CI- 3- Py 1
458 Me (III) 腿 CO 2, 3-diethylphenyl 0 OH
459 Me (III) NHCO 2, 3-diethylphenyl 1 NH2
460 Et (III) NHCO 2, 3-diethylphenyl 0 OH
461 Et (III) NHCO 2, 3-diethylphenyl 1 H2
462 Pr (III) NHCO 2， 3-diethylphenyl 0 OH
463 Pr (III) 丽 CO 2, 3-diethylphenyl 1 NH2
表 1 7
化合物 Rl R2 X Ar m or n Y
464 (CH2) 20Me (ID NHCO 2, 3-Me-Ph 0 ―
465 (CH2) 30Me (ID NHCO 2, 3-Me-Ph 0 ―
466 (CH2) 20H (ID NHCO 2 3-Me-Ph 0 ―
467 (CH2) 30H (II) NHCO 2, 3-Me-Ph 0 ―
468 (CH2) 40H (II) NHCO 2, 3-Me-Ph 0 ―
469 (CH2) 20H (ID NHCO 2, 3-Me-Ph 1 ―
470 (CH2) 30H (ID 丽 CO 2, 3-Me-Ph 1 ―
471 (CH2) 40H (II) NHCO 2 3-Me-Ph 1
472 (CH2) 20H (in) 丽 CO 2, 3-Me-Ph 1 丽 2
473 (CH2) 30H (III) NHCO 2 3-Me-Ph 1 丽 2
474 (CH2) 40H (III) NHCO 2, 3-Me-Ph 1 蘭 2
475 (CH2) 20H (ID 丽 CO 4_indany丄 0
476 (CH2) 30H (II) NHCO 4_indanyl 0
477 (CH2) 40H (II) 腿 CO 4-indanyl 0
478 (CH2) 20H (II) 皿 CO 5 6, 7 8-tetrahydro-l 0
-naphthyl
479 (CH2) 30H (II) NHCO 5 6 7, 8-tetrahydro-l 0
-naphthyl
480 (CH2) 40H (ID NHCO 5 6, 7 8-tetrahydro-l 0
-naphthyl
以下表中、 R2 X Ar m, n R4および Yは、 一般式 （I) の定義を表す 。 又、 ここで一般式 （I) R1はメチル基、 R 3は水素を表す
表 18
Figure imgf000026_0001
一般式 （I) で示されるゥラシル誘導体は、合成中間体である 1-置換- 2, 4 (1 H, 3H) -3- (置換又は非置換） -ピリミジンジオン誘導体と対応する抗酸化ュニ ットを適当な反応条件下で結合させることにより合成できる。 具体的には、 X=NHC0 の化合物は 5, 6-ジァミノ- 3- (置換又は非置換） - 1_置換一 2, 4 (1H, 3 H) -ピリミジンジオン誘導体と対応するカルボン酸のアミド化反応により合成でき る。 アミド化反応には、 例えばカルボン酸を酸ハライドに変換してこれを用いるこ とができる。 また、 カルボン酸とカルポジイミド、 リン酸ハライドなどの活性化試 薬を反応させて用いてもよい。 X=NHCH2の化合物は、対応する X=薦 COの化合物を前記 の方法で合成した後、 ジボランで還元することにより合成できる。
また、 X=C0 Hの化合物ならびに X=C0の化合物は Bernierらの方法 （Bull. Soc. Ch im. Fr.， 1976, 616) に準じた方法で合成できる。 即ち、 X-C0NHの化合物は 6 -アミ ノ- 3- (置換又は非置換） -1一置換一 2， 4 (1H， 3H) -ピリミジンジオン誘導 体とイソシァネートを直接反応させることにより合成できる。 また、 X=C0の化合物 は 6-ァミノ- 3_ (置換又は非置換） - 1-置換 _2， 4 (1 H, 3H) -ピリミジンジォ ンと酸ハライドを直接反応させることにより合成できる。 X = CH2NHの化合物は、 対 応する X = C0 Hの化合物を前記の方法で合成した後、 ジボランで還元することによ り合成できる。
2, 4 (1H, 3 H) -ピリミジンジオン環を有する合成中間体 3- (置換又は非置 換） - 1一置換 _5， 6-ジァミノ _ 2， 4 (1H, 3H) -ピリミジンジオンは、 例え ば特開平 8 - 109171号公報及び特許 3093170号公報に記載されているのと同様の方法に より合成できる。
R1が低級アルキル基である 1、 3-置換- 2, 4 (1H, 3H) -ピリミジンジォ ンは 6位アミノ基を塩酸で水酸基へ変換した後、 例えば Sendaらの方法 （Chem. Phar ra. Bull., 1974, 22， 189) によってクロル基へと置き換え、 さらに各種アルキルァ ミン類と反応させることにより得ることができる。 以下 5位へのァミノ基の導入は 前記と同様の方法にて行うことができる。
また、 R 2が一般式 (II)で示され、 Xが應 COの場合の原料となるカルボン酸は、 例 えば Larsらの方法 （Tetrahedron, 1970, 26， 879) に準じた方法 （m=0) 、及び特開 平 7-215959号公報記載の方法 （m=l) で合成できる。 また、 R 2が一般式 (II)で示さ れ、 Xが C0NHの場合の原料となるィソシアナートは、前記の方法で得られるカルボン 酸をジフエニルホスホリルアジドと反応させることにより合成できる。
また、 R2が一般式（III)で示され、 Xが HC0の場合の原料は、 市販の 2， 3, 5- 1、リメチノレ- 1 , 4—ヒ ドロキノン、 2， 3 , 5—トリメチノレ- 4 ヒ ドロキシァユリン (Journal of American Chemical Society, 1939， 61， 765)のフエノーノレ性水酸基 、 アミノ基を常法により保護した後、 ハロアルカン酸エステルと反応させ、 加水分 解することにより合成できる。
一般式（I) で示されるゥラシル誘導体のうち、塩を形成しうる官能基を有してい る誘導体の薬学的に許容される塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸塩、 コハク酸塩 、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。 これらの塩はゥラシル誘導体と酸又は塩基を混合した後、 再結晶などの常法により 得ることができる。
また、 本発明には、 一般式 （I)で示されるゥラシル誘導体又は薬学上許容される 塩の水和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。 さらに、 本発明には、 一般式 （I)で示されるゥラシル誘導体のあらゆる互変異性体、 光学異性体等の存在 するあらゆる立体異性体、 およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。 本発明のアレルギー性疾患および搔痒症治療薬は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤など の経口剤をはじめ、 注射剤、 外用剤など種々の剤形で使用することができる。 例え ば、 本発明のゥラシル誘導体又は薬学的に許容される塩をワセリンなどの軟膏基剤 に混和させ、 軟膏剤とすることができる。 また、 本発明のゥラシル誘導体又は薬学 的に許容される塩と乳糖、 澱粉などの賦形剤、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク などの滑沢剤、 その他常用の添加剤を混合し、 錠剤とすることもできる。
本発明のアレルギー性疾患およぴ搔痒症治療薬の用量は、 患者の性別、 年齢、 体 重、 疾患の種類、 症状などに応じて適宜定めるものであるが、 例えば、 アトピー性 皮膚炎、 接触性皮膚炎、 乾癬、 透析時搔痒症等の皮膚疾患においては、 有効成分 0. 01〜10%含有の軟膏剤を 1日 1回から数回、 患部に塗布することができる。 また、 錠剤、 カプセル剤、 散剤などの経口剤としては一般に、 1日当たり 0. 01〜100 mg/k gの範囲で、 単回又は数回に分けて投与することもできる。 実施例
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限定 されるものではない。 参考例 1 ： 6 -ァミノ- 3-メチル -1- (1-ナフチル)ゥラシル
1-ナフチルイソシァネート（5. 01 g， 29. 6 瞧 ol)のァセトニトリル溶液（100 mL) に氷冷下 40%メチルァミン水溶液 (3. 82 mL)を加えた。室温に戻して 5時間反応させた 後、 析出固体を桐山ロートを用いて減圧濾過し、 エーテル洗浄後得られた固体を 40 °Cで 10時間減圧乾燥し、 N-メチル _ (1-ナフチル）ゥレアを 5. 20 g取得した（収率： 88°/。)。得られたゥレア（5. 00 g, 25. 0 mmol)の酢酸ェチル懸濁液（200 mL)にシァノ酢 酸 (6. 37 g， 74. 9 mmol)と無水酢酸（7. 65 g, 74. 9 mmol)を順次加えた後、 4時間加熱 還流した。 室温に戻した後、 反応液を減圧濃縮し、 続いて残渣に水（150 mL)を加え 固体を析出させた。 桐山ロートを用いて減圧濾過した後、 得られた固体を水（150 m L)に投入し、 液性が pHIOになるまで 1 N水酸ィヒナトリウム水溶液を加え、 室温で 1時 間強撹拌した。 桐山ロートを用いて減圧濾過し、 エーテル洗浄後得られた固体を 40 °Cで 15時間減圧乾燥し、 標記化合物を 5. 00 g取得した（収率： 75%)。 参考例 2 ： 6-ァミノ- 3-メチル-卜（1-ナフチル) - 5-二トロソゥラシル
亜硝酸ナトリゥム（426 mg, 6. 18 mmol)の水溶液（2 mL)に、 参考例 1で得られた化 合物（1. 00 g, 4. 12 mmol)を加え、 続いて氷冷下、 濃塩酸（515 を加え 10時間撹 拌した。反応液の液性を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液で ΡΗ7とした。析出固体を桐山 ロートを用いて減圧濾過し、 40°Cで 15時間減圧乾燥し標記ィ匕合物を 1. 03 g取得した（ 収率： 84%)。
参考例 3 ： 5， 6-ジァミノ- 3-メチノレ- 1- (1 -ナフチノレ）ゥラシノレ
参考例 2で得られた化合物（1. 03 g, 3. 48 mmol)と 5°/。パラジウム Z炭素（100 mg)の メタノール懸濁液（10 tnL)を水素気流下 10時間撹拌した。触媒を濾別した後、溶媒を 減圧留去し、残渣にジェチルエーテル（10 mL)を加え、析出固体を桐山ロートを用い て減圧濾過し、 40°Cで 10時間減圧乾燥し標記化合物を 583rag取得した（収率： 59%)。 参考例 4 ： 2, 3, 6 -トリメチル- 4 - (ビバ口ィルォキシ）フエノール
2， 3, 6 -トリメチルヒドロキノン（10. 0 g, 65. 7 mmol)の塩化メチレン懸濁液（70 m L)にピリジン（17. 0 mL, 210 mmol)を加えた後、 塩化ビバロイル（8. 1 mL, 65. 7 mmo 1)の塩化メチレン溶液 (60 mL)を氷冷下ゆつくりと滴下した。滴下終了後、室温に戻 して 20時間撹拌した後、 酢酸 (3. 76 mL)と水（150 mL)を加えた。 有機層を水、 10%食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去し、 残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、標記化合物を 10. 4 g取得した（収率 ： 67%)。 参考例 5 ： 4 -べンジルォキシ -2, 3, 5-トリメチルフェノール
60°/。水素化ナトリゥム（609 mg， 15. 2 mraol)を n -へキサンで数回洗浄した後、 ジメ チルホルムアミ ド（20 mL)に懸濁させ、 参考例 4で得られた化合物（3. 00 g, 12. 7 m niol)のジメチルホルムアミド溶液 (5 mL)を氷冷下滴下した。 滴下終了後 30分間撹拌 し、 ベンジルプロマイド（2. 82 g, 16. 5 mmol)のジメチノレホノレムァミド溶液（5 mL) を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に 5%クェン酸水溶液を加え 、 ジイソプロピルエーテルで抽出した。 有機層を水、 10%食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一で精製し、 1-ベンジルォキシ -4 - (ビバ口ィルォキシ） -2, 3， 6 -卜リメチ ルベンゼンを 2. 64 g取得した（収率： 64%)。 続いて、 この化合物（2. 60 g, 7. 96 mmo
1)のジメチルホルムアミド溶液（10 mL)に水酸化カリゥム（1. 79 g, 31. 8 mmol)のメ タノール懸濁液を氷冷下加え、 室温に戻して 12時間撹拌した。
溶媒を減圧留去し、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 ジイソプロピルエーテルで 抽出した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 10°/ 塩水で順次洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去し、 残渣をメタノールに溶解させ 、 続いて水を加えて固体を析出させた。 桐山ロートを用いて減圧濾過し、 n-へキサ ン洗浄後得られた固体を 40°Cで 12時間減圧乾燥し、 白色固体として標記化合物を 1. 68 g取得した（収率 87%) 0 参考例 6 ： (4-ベンジルォキシ- 2, 3， 5-トリメチル）フエノキシ酢酸
参考例 5で得られた化合物（400 mg, 1. 65 mmol)のジメチルホルムァミド溶液（16 mL)に、 氷冷下 n-へキサンで数回洗浄した 60%水素化ナトリウム（73 mg, 1. 82 mmol) をゆっくりと加えた。 室温に戻して 30分間撹拌した後、 ブロモ酢酸ェチル (202 β 1 ， 1. 82 mmol)のジメチルホルムアミド溶液 (2 mL)を加え、室温で 3時間撹拌した。溶 媒を減圧留去し、 残渣に 5%クェン酸水溶液を加え、 ジイソプロピルエーテルで抽出 した。 有機層を水、 10%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶 媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 （4-ベンジ ルォキシ- 2， 3， 5 -トリメチル） フエノキシ酢酸ェチルを 495mg取得した （収率： 91% )。続いて、 このエステル（477 mg, 1. 45 mmol)のエタノール溶液（20 mL)に 1 ΝτΚ酸 化ナトリウム水溶液 (5 mL)を加え、 室温で 8時間撹拌した。 氷冷下 1 N塩酸を加え pH 7とした後、溶媒を減圧留去した。 残渣に水を加え、 固体を析出させ、 桐山ロートを 用いて減圧濾過した。取得した固体をエタノーノレ Z水に室温で 1時間懸濁させ、桐山 ロートを用いて減圧濾過した。 40°Cで 15時間減圧乾燥し、 標記化合物を 415 mg取得 した（収率： 95%)。 参考例 Ί ： tert -ブチノレ 4-ヒドロキシ- 2, 3, 6-トリメチルフエニルカーバメ一ト
4 -ァミノ- 2， 3， 5-トリメチルフエノール（950 mg, 6. 28 mmol)のテトラヒドロフラ ン溶液（12 mL)にジ -tert-ブチル ジカーボネート（1. 51 g, 6. 91 匪 ol)を加え、 2時 間加熱還流した。 室温に戻した後、 水を加えジイソプロピルエーテルで抽出した。 有機層を水、 10%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減 圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物を 1. 40 g取得した（収率： 89%)。 参考例 8 ： tert-プチル 4 -（カルボキシメ トキシ） -2, 3, 6-トリメチルフエ二ルカ ーバメート
参考例 5で得られた化合物に代えて参考例 7で得られた化合物を原料として用い る以外は、 参考例 6と同様の方法により標記化合物を取得した。 参考例 9 ： 6-ァミノ -5 -（6-ベンジルォキシ -2, 2, 5, 7 -テトラメチル -3-ォキサインダ ン- 4-力ルポキサミド）- 3-メチル - 1_ (1-ナフチル）ゥラシル
6-ベンジルォキシ _2， 2， 5， 7-テトラメチル- 3-ォキサインダン- 4-カルボン酸（180 mg, 0. 55 mmol)の酢酸ェチル溶液（6 mL)に小リェチルァミン（77 μ L, 0. 55 mmol) とジフエニルリン酸クロリドひ48 mg, 0. 55 mmol)を氷冷下加え、 1時間撹拌した。 次に、参考例 3で得られた化合物（142 mg, 0. 50 ramol)とトリェチルァミン（77 し， 0. 55 mraol)を順次カ卩え、室温で 5時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え 塩化メチレンで抽出した。 有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、 10%食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物を 224 mg取得した（収率： 69°/0 ) 0 参考例 1 0： 6-ァミノ -5 -（6 -べンジ /レオキシ -2, 2, 5， 7 -テトラメチノレクロマン- 8-力ノレ ポキサミド） -3-メチル- 1-（1 -ナフチル）ゥラシノレ
6-ベンジルォキシ- 2, 2, 5， 7-テトラメチル- 3 -ォキサインダン- 4-カルボン酸に代え て 6-ベンジルォキシ- 2, 2, 5， 7-テトラメチルクロマン- 8-カルボン酸を原料として用 いる以外は、 参考例 9と同様の方法により標記化合物を取得した。 参考例 1 1： 6-ァミノ -5 - [ (4-ベンジルォキシ- 2, 3, 5-トリメチル）フエノキシ]ァセタ ミド- 3-メチル -1- (1-ナフチル）ゥラシノレ
参考例 3で得られた化合物（230 mg, 0. 81 mmol)と参考例 6で得られた化合物（243 mg, 0. 81 瞧 ol)のジメチルホルムアミド溶液（6 mL)に、 1 -ヒドロキシベンゾトリア ゾール（120 rag, 0. 89 mraol)と N-ェチル _Ν' - [3_ (ジメチルァミノ）プロピル]カルポジ ィミド（171 mg, 0. 89 mmol)を順次加え、室温で 10時間撹拌した。溶媒を減圧留去し 、 残渣に 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え塩化メチレンで抽出し 。 有機層を 5% クェン酸水溶液、 水、 10%食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化 合物を 242 mg取得した（収率： 53%)。 参考例 1 2： 6 -ァミノ _5 - [ [4- (tert -ブトキシカルボニルァミノ） _2， 3, 5 -トリメチル 1フヱノキシ，ァセタミド- 3 -メチル- 1- (1-ナフチル)ゥラシル
参考例 6で得られた化合物に代えて参考例 8で得られた化合物を原料として用い る以外は、 参考例 15と同様の方法により標記化合物を取得した。 参考例 1 3： 6 -ァミノ -5- (6 -ベンジルォキシ- 2, 2， 5, 7 -テトラメチル- 3 -ォキサインダ ン- 4 -ィル）ァミノ力ルポ-ル- 3-メチル- 1 -（1-ナフチル）ゥラシル
6_ベンジルォキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチノレー 3-ォキサインダン -4-カルボン酸（ 1. 00 g, 3. 54 mmol)のトルエン溶液（20 mL)にトリェチルァミン（542 μ L, 3. 89 mmol)と ジフエニルリン酸アジド（1. 07 g, 3. 89 mmol)を氷冷下加え、 2時間撹拌した。 次に 、反応温度を 90°Cまで昇温させ、更に 3時間撹拌した後、室温まで戻して原料カルボ ン酸に対応するィソシァネートのトルエン溶液を調製した。一方、参考例 1で得られ た化合物（757 mg, 2. 83鹏 ol)のジメチルホルムアミド溶液（20 mL)に、 氷冷下 n -へ キサンで数回洗浄した 60%水素化ナトリゥム（113 mg, 2. 83 mmol)をゆつくりと加え た。 続いて、 上述したイソシァネートのトルエン溶液を加え、 室温で 10時間反応さ せた。溶媒を減圧留去し、残渣に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン で抽出した。 有機層を水、 10%食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ た。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標 記化合物を 250 mg取得した（収率： 15%)。 参考例 1 4： 6 -ァミノ -5 -（6-ベンジルォキシ- 2, 2， 5, 7 テトラメチル _3 -ォキサインダ ン- 4-ィノレ）カノレポュル- 3 -メチル- 1 -（1-ナフチル）ゥラシル
6 -ベンジルォキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチル -3-ォキサインダン- 4-カルボン酸（1. 00 g， 3. 54 瞧 ol)の塩化メチレン溶液（15 mL)に塩化ォキザリル（170 μ ΐ, 1. 95 mmol) の塩化メチレン溶液 (5 mL)を加え、氷冷下 2時間撹拌した。室温まで戻して原料カル ボン酸に対応する酸塩化物の塩ィ匕メチレン溶液を調製した。一方、参考例 1で得られ た化合物（1. 14 g, 4. 25 mmol)のジメチルホルムアミド溶液（15 raL)に、 氷冷下 n-へ キサンで数回洗浄した 60%水素化ナトリゥム（170 mg, 4. 25 mmol)をゆつくりと加え た。 続いて、 上述した酸塩ィヒ物の塩化メチレン溶液を加え、 室温で 10時間反応させ た。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加え、 析出固体を減圧濾過した。 得られた固体 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 標記化合物を 650 mg取得した（ 収率： 32%)。 実施例 1： 6 -ァミノ- 5- (6-ヒドロキシ- 2 ， 5,_7 -テトラメチル -3 -ォキサインダン -4- カルボキサミド）- 3_メチル - 1- (1-ナフチル）ゥラシル (化合物"
参考例 9で得られた化合物（200 mg, 0.34 mraol)と 5%パラジウム/炭素（20 rag)の メタノール懸濁液に濃塩酸 (28 L)を加え、 水素気流下 15時間撹拌した。 触媒を濾 別した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 し、 標記化合物を 140 mg取得した（収率： 82%)。
1H MR (DMS0-d6) δ 8.76 (s， 1H)， 8.18-8.10 (m， 2H)， 7.75—7.55 (ra, 6H), 5. 91 (br s, 2H)， 3.20 (s, 3H), 2.86 (s, 2H)， 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)， 1.2 9 (s, 3H), 1.26 (s， 3H). 実施例 2： 6 -ァミノ -5 - (6-ヒドロキシ -2, 2, 5, 7-テトラメチルクロマン- 8-カルボキサ ミド) - 3-メチル- 1 - -ナフチル）ゥラシル (化合物 2)
実施例 1と同様の方法により標記ィヒ合物を取得した。
1H NMR (CDC13) δ 8.08-7.97 (m, 2H)， 7.77-7.75 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 4H),
7.24 (s， 1H), 4.99 (br s, 2H), 3.69 (s， 1H)， 3.41 (s， 3H)， 2.62 (t， J = 6. 8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)， 2.14 (s， 3H), 1.78 (t， J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (s，
3H), 1.21 (s, 3H). 実施例 3 :6-ァミノ- 5 -（6-ヒドロキシ- 2,2,5,7-テトラメチルクロマン- 8-カルボキサ ミ ド )- ナフチル）ゥラシル (化合物 10)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 10.93 (s， 1H)， 8.74 (s, 1H), 8.16—8.09 (ra, 2H)， 7.71-7. 62 (m， 6H), 5.69 (br s， 2H)， 2.51-2.50 (m， 2H), 2.14 (s， 3H), 2.06 (s， 3H) ， 1.70-1.67 (ra, 2H), 1.09 (s, 3H)， 1.08 (s, 3H).
実施例 4 : 6 -ァミノ -5 - [ (4-ヒドロキシ- 2, 3, 5-トリメチル）フエノキシ]ァセタミド- 3_メチル -1- (1-ナフチル）ゥラシル (化合物 3)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0— d6) δ 8.44 (s， 1H), 8.14-8.08 (m， 2H), 7.70-7.54 (m， 6H), 6.5 3 (s， 1H), 6.13 (br s， 2H), 4.49 (s, 2H)， 3.18 (s, 3H)， 2.13 (s， 3H)， 2.12 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). 実施例 5 ： 6 -ァミノ - 5_「（4 -ァミノ- 2, 3， 5-トリメチル）フエノキシ 1ァセタミド- 3-メ チル- 1- (1-ナフチル）ゥラシル (化合物 4)
参考例 1 2で得られた化合物（150 mg， 0.26 瞧 ol)の酢酸ェチル懸濁液（5 mL)に、 4 N塩酸 /1， 4-ジォキサン（1.2 mL)と酢酸 (3 mL)を加え、 室温で 2時間撹拌した。 溶 媒を減圧留去し、 残渣に 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え塩ィ匕メチレンで抽出し た。 有機層を水、 10%食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 溶媒 を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記化合物 を 94 mg取得した（収率： 76%)。
1H NMR (DMS0-d6) 6 8.41 (s， 1H)， 8.14-8.08 (m， 2H)， 7.70-7.56 (m, 5H) , 6.6 1 (s, 1Η)， 6.12 (br s, 2H), 4. 3 (s, 2H)， 4.12 (br s， 2H), 3.18 (s, 3H)， 2 .12 (s， . 3H)， 2.06 (s, 3H), 2.01 (s, 3H) . 実施例 6 ： 6-アミノ- 5 -「「（6 -ヒドロキシ- 2,2,5, 7-テトラメチル- 3-ォキサインダン- 4-イスレ）メチル]ァミノ] - 3-メチル -1-(1 -ナフチル）ゥラシル (化合物 15)
実施例 1で得られた化合物（950 rag, 1.90 mmol)のテトラヒドロフラン溶液（38 mL
)に、 氷冷下ポラン-メチルスルフィド錯体（900 μ L)を加え、 12時間加熱還流した。 反応液を氷冷下にし、 1 Ν7酸化ナトリゥム水溶液で ΡΗ8とした後、 塩化メチレンで 抽出した。 有機層を水、 10°/。食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた 。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 標記 化合物を 285 mg取得した（収率： 31%)。
1H NMR (DMS0-d6) 8 8.12-8.06 (ra， 2H), 7.68-7.42 (m， 7H), 5.74 (br s, 2H), 3.85-3.79 (m, 1H) , 3.72-3.66 (m, 1H)， 2.95 (s, 3H) , 2.83 (s, 2H) , 2.19 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 1.30 (s， 3H)， 1.27 (s, 3H). 実施例 7 ： 6 -ァミノ - 5_(6 -ヒドロキシ _2, 2, 5, 7 -テトラメチル- 3 -ォキサインダン - 4 - ィル）ァミノカルボニル- 3-メチル -1 -（1-ナフチル）ゥラシル (化合物 16)
参考例 1 3の化合物を用いて実施例 1と同様の方法により標記ィヒ合物を取得した。 1H NMR (DMSO- d6) δ 8.50 (br s, 1H)， 8.11-8.09 (m, 2H)， 7.62-7.45 (m， 7H), 6.63 (s， 1H)， 3.17 (s， 3H), 2.82 (s, 2H)， 2.00 (s, 3H), 1.77 (s， 3H), 1.28 (s, 6H).
実施例 8： 6 -ァミノ -5-(6 -ヒドロキシ- 2， 2, 5, 7-テトラメチル- 3 -ォキサインダン- 4 - ィノレ）力ルポ二ル- 3 -メチル- 1-（1-ナフチル）ゥラシル (化合物 17)
参考例 14の化合物を用いて、 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。 1H NMR (DMS0— d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H)， 7.83 (s, 1H), 7.73-7.6 2 (m, 5H)， 6.65 (s， 1H)， 3.20 (s， 3H), 2.65 (s, 2H), 1.95 (s, 6H), 0.87 (s , 3H)， 0.75 (s， 3H). 実施例 9 ： 6 -ァミノ- 3 -ェチル -5_(6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチルクロマン- 8 -カルボキサミド） - 1- (6 -メ トキシピリジン- 3-ィル）ゥラシル (化合物 439)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H删 R (DMS0-d6) δ 8.79 (s， 1H) , 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.73-7.78 (m， 2 H)， 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.85 (br s, 2H)， 3.94 (s， 3H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 211)， 2.54 (m, 211) , 2.14 (s, 3H)， 2.07 (s, 3H)， 1.71 (t, J = 6.9 Hz ， 3H), 1.07-1.15 (m, 8H). 実施例 10： 6-ァミノ- 3 -ェチノレ- 5_ (6-ヒドロキシ 2, 2, 5, 7 -テトラメチノレクロマン- 8 -カルボキサミ ド）- 1- (2-メ トキシピリジン- 3 -ィル）ゥラシル (化合物 433)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H丽 R (DMS0-d6) δ 8.76 (s， 1H), 8.35 (m, 1H), 7.82 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7 .73 (s， 1H), 7.16-7.21 (m， 1H)， 5.84 (br s， 2H), 3.90 (s, 3H)， 3.82 (q， J = 6.9 Hz, 2H)， 2.54 (m, 2H) , 2.14 (s， 3H) , 2.06 (s， 3H)， 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.07-1.15 (ra, 8H). 実施例 U： 6_アミノ- 1 -（6 -ク口口ピリジン- 3 -ィル） - 3-ェチル -5- (6 -ヒドロキシ -2, 2, 5, 7-テトラメチルク口マン- 8 -カルボキサミド）ゥラシル (化合物 457)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H匪 R (DMSO— d6) δ 8.84 (s， 1H)， 8.52 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.99-8.03 (m, 1 H) , 7.77 (s, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 5.88 (br s, 2H) , 3.82 (q， J = 6.9 Hz, 2H) , 2.54 (ra, 2H)， 2.14 (s, 3H)， 2.07 (s， 3H), 1.72 (t, J = 6.9 Hz, 3H)， 1.07- 1.14 (ra, 8H) . 実施例 12： 6 -ァミノ- 3-ェチル- 5 - (6 -ヒドロキシ -2, 2, 5, 7 -テトラメチノレ— 3 -ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミド）- 1- (1-ナフチル）ゥラシル (化合物 19)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.13 (3Η, t, J = 7.0 Hz), 1.25 (3H, s), 1.29 (3H， s), 2 .05 (3H， s)， 2.15 (3H, s), 2.85 (2H, s)， 3.86 (2H， q, J = 7.0 Hz), 5.91 (2 H, brs), 7.53-7.55 (1H, ra), 7.62-7.72 (4H, ra), 7.76 (1H， s), 8.10—8.17 (2H , ra), 8.74 (1H， s) ; MS ra/z 515(M+H) + 実施例 13： 6 -ァミノ -3-プロピル _5 -（6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチル -3-ォキサ ィンダン- 4-カルボキサミ ド）- 1 (1-ナフチル）ゥラシル (化合物 20)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0— d6) δ 0.86 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.25 (3H， s), 1.29 (3H， s)， 1 .54-1.60 (2H， m), 2.05 (3H， s), 2.15 (3H， s), 2.85 (2H, s)， 3.78 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 5.92 (2H, brs), 7.52-7.54 (1H, m), 7.62-7.72 (4H, m), 7.75 (1H , s)， 8.10-8.17 (2H， ra), 8.74 (1H, s) ; MS m/z 529 (M+H) + 実施例 14: 6-ァミノ- 3 -ブチル _5_ (6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7 -テトラメチル- 3 -ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミド）- ナフチル）ゥラシル (化合物 21)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H薩 R (DMS0 - d6) δθ.89 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (8H, m), 1.50—1.57 (2H， m), 2.05 (3H， s), 2.15 (3H, s)， 2.85 (2H， s)， 3.81 (2H， t, J = 7.3Hz) ， 5.92 (2H, brs), 7.51-7.54 (1H， ra), 7.62-7.72 (4H, ra), 7.75 (1H， s), 8.10
-8.17 (2H, m), 8.74 (1H, s)； MS m/z 543 (M+H) + 実施例 15： 6 -メチルァミノ _3 -メチル- 5 - (6 -ヒドロキシ -2， 2, 5, 7-テトラメチル- 3 - ォキサインダン- 4-カルボキサミド）- 1- (1-ナフチル）ゥラシル (化合物 502) 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.27 (6Η, s), 2.06 (3H, s)， 2.31 (3H, s)， 2.82 (3H， d, J = 5.1Hz), 2.84 (2H, s)， 3.18 (3H, s)， 5.29-5.33 (1H， m)， 7.55-7.68 (6H， m), 8.08-8.14 (2H, m)， 8.75 (1H， s)； MS m/z 515(M+H) + 実施例 16： 6 -ァミノ- 3 -メチル -5- (6-ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチル- 3 -ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミ ド）- 1_ (2, 3-ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 301) 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0 - d6) 51.34 (6H， s)， 1.99 (3H， s)， 2.06 (3H， s), 2.13 (3H， s)， 2.34 (3H， s)， 2.88 (2H， s), 3.17 (3H， s)， 5.83 (2H, brs), 7.12 (HI, d, J
= 7.5 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, brs) , 8. 71 (1H, s) ; MS m/z 479 (M+H) + 実施例 17： 6 -ァミノ -3-ェチル -5- (6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7 -テトラメチル _3 -ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミ ド） - 1 -（2, 3-ジメチルフエエル）ゥラシル (化合物 331) 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.10 (3Η, t， J = 7.0 Hz) , 1.34 (6H, s)， 1.98 (3H, s), 2 .06 (3H, s)， 2.13 (3H， s)， 2.34 (3H， s)， 2.88 (2H, s), 3.85 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 5.83 (2H, brs), 7.13 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.26-7.30 (1H， m)， 7.35 ( 1H, d, 1 = 7.4： Hz), 7.74 (1H, s)， 8.68 (1H, s) ; MS ra/z 493 (M+H) + 実施例 18 :6 -ァミノ -3_プロピル- 5_(6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7 -テトラメチル -3-ォキサ ィンダン- 4 -カルボキサミ ド） -1- (2, 3-ジメチルフェニル）ゥラシル (化合物 361) 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMSO— d6) SO.85 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 (3H， s)， 1.34 (3H, s), 1 .50-1.60 (2H, m), 1.98 (3H， s), 2.05 (3H, s)， 2.13 (3H， s)， 2.34 (3H， s)， 2.87 (2H, s)， 3.71-3.79 (2H, m), 5.83 (2H， brs), 7.13 (1H, d, J" = 7.5 Hz), 7.26-7.30 (1H， m)， 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.74 (1H， s)， 8.68 (1H， s)； MS m/z 507 (M+H) + 実施例 19： 6 -メチルァミノ- 3 -メチル- 5 -（6-ヒドロキシ -2, 2, 5, 7-テトラメチル- 3 - ォキサインダン- 4-カルボキサミ ド) -卜（2， 3-ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 5 06)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.30 (6H， s)， 1.96 (3H， s)， 2.05 (3H， s), 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.85 (2H， s)， 2.89 (3H， d, J = 5.1Hz) , 3.15 (3H， s), 5.07-5
.10 (1H， m), 7.05 (1H， d， J = 7.5 Hz), 7.23-7.27 (1H, m)， 7.32 (1H， d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s)， 8.69 (1H, s)； MS m/z 493 (M+H) + 実施例 20 :6-ァミノ- 3-ェチノレ- 5 -（6-ヒドロキシ- 2,2,5, 7 -テトラメチル -3-ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミド）- 1- (4-ィンダニル）ゥラシノレ (化合物 91)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H丽 R (DMS0-d6) 81.10 (3H， t, J = 7.0 Hz) , 1.34 (6H, s)， 2.01—2.09 (5H, m), 2.13 (3H, s)， 2.61-2.74 (2H， m)， 2.88 (2H， s)， 2.93—3.04 (2H， m), 3.83 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.88 (2H, brs), 7.12 (1H, d， J = 7.4 Hz), 7.31-7.35 (1H， ra), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (1H， s)， 8.67 (1H， s)； MS m/z 505 (M +H) + 実施例 21： 6-ァミノ- 3 -プロピル - 5- (6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7 -テトラメチノレ- 3 -ォキサ ィンダン- 4-カルポキサミド） -1- (4-ィンダニル）ゥラシル (化合物 121)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0— d6) 50.85 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (6H, s), 1.50-1.59 (2H, m), 2.01-2.09 (5H， m), 2.13 (3H， s)， 2.60-2.74 (2H， ra), 2.88 (2H， s) , 2.9 3-3.05 (2H， m)， 3.69-3.80 (2H, ra), 5.88 (2H, brs), 7.11 (1H, d, J = 7.4 Hz ), 7.31-7.35 (1H, m)， 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz)， 7.74 (1H, s)， 8.67 (1H, s) ； MS m/z 519 (M+H) + 実施例 22： 6 -ァミノ _3-メチル- 5 - (6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7 -テトラメチル- 3-ォキサイ ンダン- 4 -力ルポキサミド） - 1- (5,6,7,8-テトラヒドロ -1-ナフチル）ゥラシル (化合 物 181) 実施例 1と同様の方法により標記ィ匕合物を取得した。
1H NMR (DMS0- d6) δ 1.34 (3Η, s)， 1.35 (3H, s), 1.70-1.77 (4H, m)， 2.06 (3H ， s)， 2.13 (3H， s), 2.40-2.41 (2H， m), 2.81—2.82 (2H， m), 2.88 (2H， s)， 3. 16 (3H， s)， 5.82 (2H， brs)， 7.09—7.11 (1H， m), 7.25—7.31 (2H, tn), 7.74 (1H ， s)， 8.70 (1H, s)； MS m/z 505(M+H) + 実施例 23： 6 -ァミノ- 3-ェチル -5- (6 -ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメチル- 3 -ォキサイ ンダン- 4-カルボキサミド） - 1-（5, 6,7, 8-テトラヒドロ- 1_ナフチル）ゥラシル (化合 物 211)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMSO— d6) δ 0.86 (3H， t, J = 6.8 Hz) , 1.34 (6H, s)， 1.71—1.74 (4H, m), 2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s)， 2.33-2.45 (2H, ra), 2.76-2.82 (2H， m)， 2.88 (2H， s), 5.82 (2H, brs), 7.09-7.12 (1H， m), 7.25-7.31 (2H, m)， 7.74 (1H, s)， 8.67 (1H， s)； MS ra/z 519(M+H) + 実施例 24 :6 -ァミノ- 3-プロピル - 5 -（6-ヒドロキシ -2, 2,5, 7 -テトラメチノレ- 3 -ォキサ ィンダン- 4-カルボキサミド）- 1 -（5,6,7,8 -テトラヒドロ- 1 -ナフチノレ）ゥラシル (化 合物 241) 実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H腿 R (DMS0-d6) δ 0.85 (3Η, t， J = 7.4 Hz), 1.34 (6H, s)， 1.50-1.59 (2H, m)， 1.70-1.77 (4H， m), 2.05 (3H， s)， 2.12 (31.1， s)， 2.28-2.45 (2H， m), 2.76 一 2.82 (2H, m)， 2.88 (2H, s)， 5.83 (2H， brs), 7.09-7.13 (1H, ra), 7.21-7.31 (2H, m), 7.74 (1H， s)， 8.67 (1H, s) ; MS m/z 533 (M+H) + 実施例 25： 6 -ァミノ- 5-[ (4-ァミノ- 2,3, 5 -トリメチル）フエノキシ ]ァセタミ ド- 3 - ェチル - 1_(1-ナフチル）ゥラシル (化合物 12)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMSO- d6) δ 1.11 (3H， t, J = 6.9 Hz), 2.01 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2 .13 (3H， s)， 3.81—3.88 (2H, m)， 4.12 (2H, brs), 4.42 (2H， s), 6.12 (2H， br s), 6.61 (1H， s)， 7.52-7.69 (5H， m), 8.08—8.13 (2H， m)， 8.42 (1H， s) ; MS m /z 488(M+H) + 実施例 26 : 6-ァミノ - 5 -「（4 -ァミノ- 2, 3, 5-トリメチル）フエノキシ 1ァセタミド -3 - プロピル- 1-(1_ナフチル）ゥラシル (化合物 13)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H腿 (DMS0-d6) δ 0.85 (3Η, t， J = 7.5 Hz), 1.51-1.60 (2H, m), 2.01 (3H， s), 2.06 (3H， s)， 2.13 (3H， s), 3.76 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.12 (2H， brs), 4.42 (2H， s)， 6.12 (2H, brs), 6.60 (1H, s), 7.51-7.69 (5H， m), 8.08—8.13 ( 2H， m), 8.42 (1H， s) ; MS m/z 502(M+H) + 実施例 27： 6 -ァミノ- 5- [(4 -ァミノ- 2,3,5-トリメチノレ）フエノキシ]ァセタミド- 3 - ブチル - 1-(1-ナフチル)ゥラシル (化合物 14)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0 - d6) δ 0.88 (3Η, t， J = 7.3 Hz), 1.23—1.32 (2H， ra), 1.48—1.55 (2H, m)， 2.01 (3H， s), 2.06 (311, s)， 2.13 (3H, s), 3.79 (2H， t, J = 7.3 Hz )， 4.20 (2H, brs), 4.42 (2H, s)， 6.12 (2H, brs), 6.60 (1H, s), 7.52-7.69 ( 5H， m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.42 (1H， s) ; MS m/z 516 (M+H) + 実施例 28： 6-メチルァミノ - 5-「（4 -ァミノ- 2， 3, 5-トリメチル）フエノキシ 1ァセタミ ド- 3 -メチノレ- 1_ (1-ナフチノレ）ゥラシノレ (化合物 487)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMSO- d6) δ 2.00 (3Η, s), 2.04 (3H， s), 2.10 (3H, s)， 2.60 (3H, d， J = 5.0 Hz), 4.13 (2H， brs), 4.42 (2H， s), 5.40-5.44 (2H， ra), 6.60 (1H, s) ， 7.54-7.68 (5H， ra), 8.07—8.13 (2H, m)， 8.71 (1H, s) ; MS m/z 488 (M+H) + 実施例 29 : 6-ァミノ -5- [ (4-ァミノ- 2, 3, 5 -トリメチル）フエノキシ 1ァセタミド- 3- メチル-卜 (2, 3 -ジメチルフェ -ノレ）ゥラシル (化合物 304)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。 1H NMR (DMS0-d6) δ 1.97 (3H， s), 2.01 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 2.12 (3H, s)， 2.32 (3H， s) , 3.15 (2H, s)， 4.12 (2H, brs)， 4.42 (2H， s) , 6.00 (2H， brs) , 6.60 (1H, s)， 7.08 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.24-7.27 (1H, m)， 7.32 (1H， d， J = 7.5 Hz), 8.38 (1H， s) ; MS m/z 452 (M+H) + 実施例 30： 6 -メチルァミノ- 5 -「（4 -ァミノ- 2， 3, 5 -トリメチル）フエノキシ]ァセタミ ド- 3-メチル -1- (2, 3-ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 481)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H删 R (DMS0- d6) δ 1.95 (3Η, s), 2.00 (3H, s), 2.04 (3H， s), 2.10 (3H, s)， 2.31 (3H, s)， 2.67 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.14 (3H, s)， 4.13 (2H, brs), 4.4
0 (2H, s)， 5.20-5.24 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.22 一 7.26 (1H， m), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.66 (1H, s) ; MS m/z 466 (M+H) + 実施例 31： 6-ェチルァミノ- 5- [ (4 -ァミノ- 2, 3， 5 -トリメチル）フエノキシ]ァセタミ ド- 3-メチル-卜（2, 3 -ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 482)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 0.84 (3Η, t， J = 7.1 Hz), 1.96 (3H， s), 2.00 (3H， s)， 2 .05 (3H, s), 2.10 (3H， s), 2.31 (3H， s), 3.04-3.12 (2H， m), 3.15 (3H, s), 4.13 (2H, brs), 4.92-4.95 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.07 (1H， d, J = 7. Hz), 7.23-7.27 (1H， ra), 7.32 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.68 (1H， s) ; MS ra/z 480 (M+
H) + 実施例 32： 6 -プロピルァミノ -5-「（4-ァミノ- 2, 3, 5 -トリメチル）フエノキシ]ァセタ ミド- 3 -メチル _1 -（2, 3 -ジメチルフエ二ノレ）ゥラシル (化合物 483)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H丽 R (DMS0-d6) 8 0.59 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.29 (2H, m), 1.96 (3H， s)， 2.00 (3H， s), 2.05 (3H， s), 2.10 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.95-3.01 (2H， m), 3.15 (3H, s), 4.13 (2H, brs), 4.40 (2H, s)， 4.86-4.89 (1H, ra), 6.60 ( 1H， s), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.67 (1H， s)； MS ra/z 494 (M+H) + 実施例 33： 6-ブチルァミノ -5 -「（4 -ァミノ- 2, 3， 5-トリメチル）フエノキシ]ァセタミ ド -3-メチル- 1 -（2, 3-ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 484)
実施例 5と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0- d6) δ 0.72 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 0.97-1.02 (2H， m)， 1.19-1.24 (2H， m)， 1.96 (3H， s)， 2.00 (3H， s)， 2.05 (3H， s)， 2.10 (3H, s), 2.31 (3H， s), 2.98-3.04 (2H, m), 3.15 (3H, s)， 4.14 (2H， brs), 4.40 (2H, s)， 4.82-4 .85 (1H， m), 6.60 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.24—7.28 (1H, ra), 7. 33 (1H， d, J = 7.4 Hz), 8.66 (1H， s) ; MS m/z 508 (M+H) + 実施例 34 : 6-ァミノ -3- (2-ヒドロキシェチノレ) -5 -（6-ヒドロキシ- 2, 2, 5, 7-テトラメ チル -3-ォキサインダン- 4-カルボキサミド）- 1-（2, 3 -ジメチルフエエル）ゥラシノレ ( 化合物 466)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.34 (6Η, s), 1.98 (3H, s)， 2.05 (3H， s), 2.13 (3H, s)， 2.33 (3H, s)， 2.87 (2H， s)， 3.43—3.51 (2H, tn)， 3.88 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.75 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.83 (2H， brs), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 ( 1H, t, J = 8.0 Hz) , 7.35 (1H， d, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s) ; MS m/z 509 (M+H) + 実施例 35： 6 -ァミノ _3-(3 -ヒドロキシプロピル） - 5- (6-ヒドロキシ -2, 2, 5, 7 -テトラ メチル- 3-ォキサインダン- 4-力ルポキサミド） - 1- (2, 3-ジメチルフエニル）ゥラシル (化合物 467)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.34 (6H， s), 1.65—1.72 (2H， m), 1.98 (3H, s), 2.05 (3H ， s), 2.13 (3H， s)， 2.34 (3H， s), 2.88 (2H, s)， 3.38—3.43 (2H， m), 3.80—3. 88 (2H， m), 4.43 (1H， t, J = 5.4 Hz), 5.91 (2H， brs), 7.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.28 (1H， t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, d， J = 6.0 Hz), 7.74 (1H， s), 8. 73 (1H, s)； MS m/z 523 (M+H) + 実施例 36： 6-アミノ- 3-（2-メ トキシェチル) - 5 -（6 -ヒドロキシ- 2， 2, 5, 7-テトラメチ ル- 3-ォキサインダン- 4-カルボキサミド）- 1_(2, 3 -ジメチルフエニル）ゥラシル (化 合物 464)
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H雇 R (DMS0-d6) δ 1.34 (6Η, s)， 1.65-1.72 (2H, ra), 1.98 (3H， s)， 2.05 (3H , s)， 2.13 (3H， s), 2.34 (3H， s)， 2.88 (2H， s), 3.27 (3H， s)， 3.48 (2H, t, J = 6.0 H) , 3.95-3.99 (2H, m), 5.87 (2H， brs), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d， J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, s)， 8.69 (1H
, s); MS m/z 523 (M+H) + 実施例 37： 6 -ァミノ _1- (2， 3 -ジメチルフエニル） - 5- (6-ヒドロキシ -2, 2, 5, 7 -テトラ メチル- 3-ォキサインダン- 4-ィル）ァミノカルボ-ノレ- 3- (2, 2, 2-トリフルォロェチル ) -ゥラシル
実施例 1と同様の方法により標記化合物を取得した。
1H NMR (DMS0-d6) δ 1.34 (6Η, s)， 1.99 (3H, s), 2.06 (3H， s)， 2.12 (3H， s)， 2.35 (3H, s), 2.88 (2H， s), 4.57-4.69 (2H， m), 6.10 (2H， brs), 7.15 (1H， d ， J = 7.6 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38 (1H， d, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, s), 8.77 (1H, s) 評価例 1 ：塩化ピクリル誘発皮膚炎抑制作用
本発明のゥラシル誘導体の炎症抑制作用を検証するため、 典型的な IV型ァレルギ 一性炎症のモデルである塩化ピクリル誘発皮膚炎に対する効果を Ashersonらの方法 (Immunology, 15, 405 (1968)) を用いて評価した。 ICR系雄性マウスの腹部皮膚に
7% (w I v) の塩化ピクリル/アセトン溶液 0.1 mlを塗布し、感作を誘導した。 感 作 7日目に 1 % (w I V) の塩化ピクリル Zァセトン溶液 0.02 mlを耳介に塗布して アレルギー反応を惹起し、 直後にアセトン （対照） 又は 0.25% (w I V) の被験化合 物/アセトン溶液 0.04 mlを耳介に塗布した。惹起 24時間後に耳介厚を測定し、惹 起前の耳介厚との差を指標とし、 被験化合物の皮膚炎抑制効果を評価した。 比較例 として特許 3093170号公報記載の比較化合物 1 (下記構造） 2. 5% (w / v) Zァセト ン溶液 0. 04 mlを耳介に塗布した際の耳介厚との比較を行った。
Figure imgf000045_0001
比較化合物 1
各群における惹起前後の耳介厚の差から、 下記の式で 1 0倍量の比較化合物を投 与した群における耳介の腫脹抑制に対する相対的な薬効強度を求めた。
対照群における耳介厚の差 - 被験群における耳介厚の差 薬効強度 =- 対照群における耳介厚の差 - 比較群における耳介厚の差 その結果、 表 1 9に示す通り本発明のゥラシル誘導体の薬効強度はほぼ 1であつ た。 このことは、 本発明のゥラシル誘導体が比較例に示す化合物を 1 0倍量塗布し た場合と比較してほぼ同等の腫脹抑制効果を有することを示す。 よって、 本発明の ゥラシル誘導体は、 IV型ァレルギ一性炎症に対して比較例の化合物よりも優れた抗 炎症効果を有することが示された。
表 1 9
Figure imgf000045_0002
評価例 2：塩ィヒピクリル誘発皮膚炎抑制作用
評価例 1の動物モデルに対する効果を経口投与で検証した。 評価例 1と同様にし て ICR系雄性マウスを感作し、 感作 7曰目に 1 % (w I V) の塩化ピクリル/ァセト ン溶液 0. 02 mlを耳介に塗布してアレルギー反応を惹起した。 被験化合物は 0. 5% CM C - Na溶液に懸濁し、 惹起 1時間前に 10 mg/kgを経口投与した。 比較例として特許 309 3170号公報記載の前記比較化合物 1を 100 mg/kgの用量で経口投与し、比較を行った その結果、 表 2 0に示す通り本発明のゥラシル誘導体の薬効強度は 1. 0〜1. 6であ つた。 このことは、 本発明のゥラシル誘導体が比較例に示す化合物を 1 0倍量投与 した場合と比較してほぼ同程度の腫脹抑制効果を有することを示す。 よって、 本宪 明のゥラシル誘導体は、 IV型ァレルギ一性炎症に対して比較例の化合物よりも優れ た抗炎症効果を有することが示された。 表 2 0
Figure imgf000046_0001
評価例 3 ： Substance P誘発マウス痒み関連行動抑制作用
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ペプチドである Substance P ( S P) 含有 祌経線維の増加（Tobin D et al. J Allergy Clin Immunol, 90, 613-22 (1992) )及 び S Pに対する反応性の増力 B (Gianetti A et al. Br J Dermatol, 121, 681 - 8 (19 89) ) が報告されている。一方、 S Pをマウス頸背部に投与すると痒み関連行動が誘 発 （KuraisM Y et al. Eur J Pharmacol, 275, 229-33 (1995) ) され、 ある種の抗 アレルギー剤で抑制されること （Inagaki N et al. Eur J Pharmacol, 400, 73-9 ( 2000) ) が報告されている。 そこで、本発明のゥラシル誘導体の搔痒抑制作用を検証 するため、 S P誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。 BALBん系雄 性マウスをあらかじめ観察用ケージに 1匹ずつ移し、 観察環境に慣れさせた後、 頸 背部皮下に S Pを投与 (200 /z g/mouse)し、 投与後観察ケージに戻して、 以後 6 0分 間の痒み関連行動を計測した。 各被験薬物は 0. 5% CMC- Na溶液に懸濁し、 10 mg/kg の用量で S P投与 3 0分前に経口投与した。搔痒抑制作用の評価は 0. 5% CMC- Na溶液 投与群に対する抑制率を指標とし、 下記のように算出した。 なお、 比較例としては 搔痒抑制作用を持つとされる抗アレルギー剤 Oxatomideを 3倍量 （30 mg/kg) 投与し た。
0. 5% CMC- Na溶液群における計測数-被験薬物群における計測数 ^ 1 Λη 抑制率 = X 100
0. 5% CMC- Na溶液群における計測数 その結果、 表 2 1に示す通り本発明のゥラシル誘導体の搔痒抑制作用強度は抗ァ レルギ一剤 Oxatomideと同等又はそれ以上であることが判明した。
表 2 1
Figure imgf000047_0001
製剤例 1：水溶性軟膏剤
常法により次の組成からなる水溶性軟膏剤を作成した。
成 分 軟膏 2 g当りの含有量
実施例 4の化合物 40 mg
ポリエチレングリコ—ル 400 1372 mg
ポリエチレングリコーノレ 4000 588 mg
製剤例 2：内服用錠剤
常法により次の組成からなる内服用錠剤を作成した。
成 分 量 （mgZ錠剤）
実施例 5の化合物 100
乳糖 353
力ルポキシメチルセノレロースカノレシゥム 30
ヒ ドロキシプロピノレセ /レロース 7
ステアリン酸マグネシウム 5
結晶性セルロース 5
合計 500 mg 産業上の利用可能性
本発明のゥラシル誘導体は、 ァレルギ一性炎症、 特には IV型ァレルギ一性炎症に 対して、 際立った炎症抑制作用を有し、 かつ搔痒抑制作用をも有する。 本発明のゥ ラシル誘導体は、 IV型アレルギー性炎症を効果的に抑制するので、 アレルギー性疾 患、 特には IV型アレルギー性疾患の治療薬として有用である。 また、 搔痒も抑制し 得るので、 抗搔痒薬としても有用である。 特にアトピー性皮膚炎の治療薬としては 抗炎症及び抗搔痒の両面から有用性が高い。 加えて、 外用剤として投与した際、 皮 膚から吸収されるので、 例えば、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等の皮膚 疾患の治療に有用である。 また、 該ゥラシル誘導体は非ステロイ ド物質であるので ステロイド様の副作用を示さない利点を有する。

Claims

請求の範囲
-般式 （I) ：
Figure imgf000049_0001
（I)
[式中、 Xは丽 C0、 NHC¾、 C0、
CONH及び CH2NHから選ばれる基を示し、 R 1は水素原子又は炭素数 1〜6の置換もしく は無置換のアルキル基を示し、 R 2は一般式（II)又は（III) ：
Figure imgf000049_0002
(II) (IIり
(式中、 mは 0又は 1を示し、 nは 1〜3の整数を示し、 Yは 0H又は NH2を示し、 点線は結 合位置を示す。 ） を示し、 但し R 2が一般式 (III)を示す場合、 Xは NHC0又は NHCH2を 示し、 R 3および R 4は独立して水素原子又は炭素数 1〜6のアルキル基を表し、 Alii 0位および m位に炭素数 1〜6のアルキルが置換したフエエル基、 置換もしくは置換の ヘテロァリール基又は 2環性芳香族基を示す。 ]
で示されるゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2 . 一般式 （I) において、 R 2が一般式 (II)で示される請求項 1
記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3 . 一般式 （I) において、 R 2が一般式 (III)で示される請求項 1
記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
4 . 一般式 （I) において、 Arが。位および m位に炭素数 1〜6のアルキルが置換し たフエニル基で示される請求項 1あるいは 2記載のゥラシル誘導体又はその薬学的 に許容される塩。
5 . 一般式 （I) において、 Arが置換基を有していてもよいへテロアリール基で 示される請求項 1あるいは 2記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩
6 . 一般式（I) において、 Arが 2環性芳香族基で示される請求項 1又は 2記載 のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
7 . 一般式 （I) において、 Xが腿 COで示される請求項 1〜6のいずれか記載の ゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
8 · 請求項 1〜7に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有するアレルギー性疾患治療薬。
9 . 請求項 1〜 7に記載のゥラシル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する搔痒症治療薬。
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