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WO2004024716A1 - シロスタゾールの製造法 - Google Patents

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Publication number
WO2004024716A1
WO2004024716A1 PCT/JP2003/011515 JP0311515W WO2004024716A1 WO 2004024716 A1 WO2004024716 A1 WO 2004024716A1 JP 0311515 W JP0311515 W JP 0311515W WO 2004024716 A1 WO2004024716 A1 WO 2004024716A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbonate
amount
sodium
hydroxide
lithium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2003/011515
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akihiro Yamamoto
Norihiro Fukuyama
Yoshihiko Okaichi
Yasuhiro Yamada
Hisashi Miyamoto
Michiaki Tominaga
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to SI200331965T priority patent/SI1489080T1/sl
Priority to AT03788701T priority patent/ATE496907T1/de
Priority to DK03788701.5T priority patent/DK1489080T3/da
Priority to DE60335865T priority patent/DE60335865D1/de
Priority to US10/488,951 priority patent/US7026486B2/en
Priority to EP03788701A priority patent/EP1489080B1/en
Publication of WO2004024716A1 publication Critical patent/WO2004024716A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention is based on the formula:
  • Cilostazol obtained by the present invention has a chemical name of 6- [4- (1-cyclohexyl-1H-tetrazole-5-yl) butoxy] -1,3,4-dihydrocarbostyril, an antithrombotic agent, a cerebral circulation improving agent It is known to be useful as an anti-inflammatory, anti-ulcer, antihypertensive, anti-asthmatic, and phosphodiesterase inhibitor (see, for example, JP-A-56-49378). .
  • Still another method is as follows: in a non-aqueous hydroxylated solvent, in the presence of two types of basic compounds, or in a non-aqueous solvent, in the presence of molecular sieves for the purpose of removing water generated as a by-product during the reaction.
  • a method for producing cilostazol by reacting a carbostyril derivative [II] with a tetrazole derivative [III] has also been proposed (see, for example, International Publication No. WO 02/14283 pamphlet).
  • water is used as a solvent in an amount of 3 to 7 times the weight of the carbostyril derivative [II], and water is equimolar to 6 times the molar amount of the carbostyril derivative [II].
  • the reaction proceeds without decomposition of the tetrazole derivative of the general formula [III], and the tetrazole derivative of the general formula [III] is placed at the 1-position of cilostazol as a by-product. It has been found that the formation of a reacted compound can also be suppressed.
  • the present invention relates to a method for preparing an inorganic base compound in an aqueous solvent 3 to 7 times the weight of the carbostyril derivative [II] in an equimolar to 6 times the amount of the carbostyril derivative [II].
  • Another object of the present invention is to provide an improved method for producing the desired cilostazol [I] with high yield and high purity by reacting the carbostyril derivative [II] with the tetrazole derivative [III].
  • an object of the present invention to provide a method for producing cilostazol in an environmentally safe manner. Another object of the present invention is to provide a method capable of producing cilostazol at low cost and with a simple operation. Still another object of the present invention is to provide a method for producing cilostazol in a high yield and a high purity without requiring a complicated purification step. Still another object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing cilostazol.
  • the desired cilostazol is produced on an industrial scale at low cost and with a simple operation in high yield and high purity using environmentally safe water as a solvent. can do. Therefore, the present invention provides a sirosta useful as a medicament. It is extremely valuable as an industrial production method for sols.
  • reaction formula 11 when represented by a reaction formula.
  • X represents a halogen atom selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, of which a chlorine atom is particularly preferred.
  • the reaction of the [III] with the tetrazole derivative is performed in an amount of 3 to 7 times the weight of the carbostyril derivative [II] in water, and in an equimolar to 6 times the molar amount of the carbostyril derivative [II].
  • known compounds can be widely used, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate
  • inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate and silver carbonate; alkaline metals such as sodium and potassium; and mixtures thereof.
  • an alkali metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate is preferable.
  • the amount is usually 1 to 6 moles, preferably 1 to 5 moles, per 1 mole of the carbostyril derivative (II).
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, or lithium hydroxide may be used.
  • alkali metal hydroxides such as titanium and one of alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium carbonate, lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate carbonate, etc.
  • the amount of the alkali metal hydroxide and alkali metal carbonate to be used is usually 0.4 to 1 times the molar amount of the carbostyril derivative (II), preferably 0.
  • the molar amount is 4 to 0.9 times, and the latter is usually used in an equimolar to 5 times molar amount, preferably 2 to 5 times molar amount.
  • the total amount of the inorganic basic compound is usually from equimolar to 6-fold molar amount, preferably from equimolar to 5-fold molar amount.
  • the reaction is carried out usually at room temperature to 200 ° C., preferably at 50 to 150 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 20 hours.
  • the amount of the tetrazole derivative [III] to be used is generally at least 0.5 mol, preferably 0.5 mol to 1.5 mol, more preferably 1.1 mol to 1 mol of the carbostyril derivative [II]. 1.5 moles.
  • a lower alcohol in order to increase the solubility of the product cilostazol, a lower alcohol may be added to such an extent that it does not affect the environment.
  • a lower alcohol such as glycol may be added in an amount of about 5 to 30% by volume with respect to water.
  • sodium sulfite, sodium thiosulfate, or the like may be added to the reaction system in order to prevent coloring due to oxidation.
  • the reaction can be carried out while circulating the reaction solution using a homomixer.
  • a homomixer By using a homomixer, the reaction solution is sucked into a homomixer, pulverized in the machine, and returned to the reactor.
  • Such constant circulation of the reaction solution can prevent the final product from becoming a large crystal mass.
  • the cilostazol of the formula [I] obtained by the above reaction can be easily isolated from the reaction solution by ordinary separation means.
  • the separation means for example, a method of cooling the reaction solution and collecting the crystals by filtration, or a method of heating and washing the crystals with an appropriate solvent, for example, an alcohol such as methanol, distilling off the solvent and cooling.
  • an appropriate solvent for example, an alcohol such as methanol, distilling off the solvent and cooling.
  • 6-Hydroxy-1,3,4-dihydroxycarbostyril (30 g, 0.18 mol), 1-hexyl hexinole 5-1-1 (4-cyclobutynol) — 1,2,3,4-te Trazonole (49 09g, 0.20mol, 1.1M), potassium carbonate (55.90g, 0.40mol, 2.2M), sodium hydroxide (5.88g, 0.15mol, 0.8M), sodium sulfite (1 ⁇ 5 g, 0.1 Olmol) and purified water (150 mL) were charged into a 500 mL beaker, and the reaction solution was circulated internally using a homomixer ( ⁇ K.
  • 6-Hydroxy-1,3,4-dihydroxycarbostyril (12 g, 0.07 mol), 1-cyclohexynole-5- (4-chlorobutynole)-1,2,3,4-tetrazonole (19.64 g, 0 08 mol), potassium carbonate (2236 g, 0.16 mol), sodium hydroxide (2.35 g, 0.05 mol), sodium sulfite (0.6 g, 0.004 mol), and purified water (60 mL) in 200 mL In a vane, perform the reaction at about 92 ° C for about 6 hours. After the reaction, The reaction solution is cooled to around 50 ° C, and the precipitated crystals are collected by filtration.
  • the obtained crystals are charged into a Kolben, purified water (120 mL) is added, and the mixture is washed with stirring at about 85 ° C for about 15 minutes. Cool the mixture to around 50 ° C and filter the crystals.
  • the obtained crystals are charged again into a kolben, methanol (8 L) is added, and the mixture is washed with stirring at about 25 ° C for about 15 minutes. The mixture is cooled to below 10 ° C, the crystals are collected by filtration, washed with methanol (24mL) and dried at 80 ° C to give 24.15g of cilostazol. Yield: 88.88%, purity: 99-50%, mp: 158-159.
  • 6-Hydroxy-3,4-dihydroxycarbostyril (30 g, 0.18raol), 1-hexyl hexinole 5-1 (4-chlorobutyl) — 1,2,3,4—Tetrazonole (49.lg, 0.20mol, 1.1M), potassium carbonate (83 ⁇ 84g, 0.61raol, 3.3M), sodium sulfite (1.5g, 0. Olmol) and purified water (150mL) are charged into a 500mL beaker, and a homomixer (special machine) The reaction solution is circulated internally using TK Robomix (manufactured by Chemical Industry Co., Ltd.), and the reaction is carried out at about 85 ° C for about 6 hours.
  • TK Robomix manufactured by Chemical Industry Co., Ltd.
  • 6-Hydroxy-3,4-dihydroxycarbostyril (12 g, 0.07raol), 1-six-mouth hexinole 5-1 (4-chlorobutynole) 1-1,2,3,4-te Trazonole (19.64 g, 0.08 mol) , 1.1M), potassium carbonate (33.54g, 0.24mol, 3.3M), sodium sulfite (0.6g, 0.004mol), and purified water (60mL) in a 200mL kolben, and react at about 85 ° C for about 6 hours I do. After the reaction, cool to around 50 ° C and collect the crystals by filtration.
  • the obtained crystals are charged into a Kolben, purified water (120 mL) is added, and the mixture is washed with stirring at about 85 ° C for about 15 minutes. After washing, cool the mixture to around 50 ° C, The crystals are filtered off. The obtained crystals are again charged in a Kolben, methanol (84 niL) is added, and the mixture is washed with stirring at about 25 ° C for about 15 minutes. The mixture was cooled to below 10 ° C, the crystals were collected by filtration, washed with methanol (24mL), and dried at 80 ° C to obtain 24.28g of cilostazol. Yield: 89.36%, Purity: 99 ⁇ 44%, mp: 158—159 ° C
  • 6-Hydroxy-3,4-dihydroxycarbostyril (12 g, 0.07 mol), 1-cyclohexynole-5- (4 _cloth butynole) 1-1,2,3,4-te Trazonole (19.64 g, 0.08raol), potassium carbonate (22.36g, 0.16mol), sodium hydroxide (2.35g, 0.05mol), sodium sulfite (0.6g, 0.004mol), purified water (36mL), and isopropanol (3.6mL) in 200mL And react under reflux for about 6 hours. After the reaction, the mixture is cooled to around 10 ° C, and the precipitated crystals are collected by filtration.
  • the obtained crystals are charged into a Kolben, purified water (120 mL) is added, and the mixture is washed with stirring at about 85 ° C for about 15 minutes. Cool the mixture to around 50 ° C and filter the crystals. The obtained crystals are again charged in a Kolben, methanol (84 mL) is added, and the mixture is washed with stirring at about 25 ° C for about 15 minutes. The mixture is cooled to below 10 ° C, the crystals are collected by filtration, washed with methanol (24 mL) and dried at 80 ° C to give 24.31 g of cilostazol. Yield: 89.47%, Purity: 99.45%, m.D .: 158-159. C

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

明 ールの製造法 技術分野
本発明は、 式：
[I] 糸 書
Figure imgf000003_0001
で表されるシロスタゾールの新規な製造法に関する。
背景技術
本発明によって得られるシロスタゾールは、 化学名が 6— [ 4一 （1ーシクロ へキシルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ブトキシ] 一 3， 4—ジヒドロカル ボスチリルであり、 抗血栓剤、 脳循環改善剤、 消炎剤、 抗潰瘍剤、 降圧剤、 抗喘 息剤、 さらにホスホジエステラーゼ阻害剤などとして有用であることが知られて いる （例えば、 特開昭 5 6 - 4 9 3 7 8号公報を参照） 。
シロスタゾールの製法としては、 下記式：
Figure imgf000003_0002
で表されるカルボスチリル誘導体を、 無機塩基または有機塩基の存在下、 有機溶 媒中で、 一般式：
[ill]
Figure imgf000003_0003
(式中、 Xはハロゲン原子を示す)
で表されるテトラゾール誘導体と反応させる方法が知られている （例えば、 特開 昭 5 6— 4 9 3 7 8号公報および C h e m. P h a r m. B u i 1 . , 3 1
(4) ， p p. 1 1 5 1 - 1 1 5 7を参照） 。
この方法では、 一般式 [ I I ] のカルボスチリル誘導体の水酸基と一般式
[ I I I ] のテトラゾール誘導体が反応するだけでなく、 シロスタゾール [ I ] の 1位にも同時に一般式 [ I I I ] のテトラゾール誘導体が反応した化合物が得 られ、 シロスタゾールの収率は 50— 74%程度にすぎない。 また上記 1位にも テトラゾール誘導体 [I I I] が導入された化合物が不純物として混合し、 除去 されにくいため、 高純度のシロスタゾールを得るためには、 煩雑な精製工程を必 要とする欠点がある。
シロスタゾールの別製法として、 相関移動触媒の存在下、 上記カルボスチリル 誘導体 [ I I ] と上記テトラゾール誘導体 [ I I I ] とを反応させる方法も知ら れている （例えば、 特開 200 1— 2 1 38 77号公報および国際公開第 02/ 1 428 3号パンフレツトを参照） 。
さらに他の製法として、 非水水酸化溶媒中、 2種類の塩基性化合物の存在下、 あるいは非水溶媒中、 反応中の副生物として生成する水を除く目的でモレキユラ ーシーブスの存在下に、 上記カルボスチリル誘導体 [I I] とテトラゾール誘導 体 [ I I I ] とを反応させてシロスタゾールを製造する方法も提案されている (例えば、 国際公開第 02/1 428 3号公報パンフレッ トを参照） 。
しかしながら、 これら既存の製法では、 有機溶媒や試薬類などの環境衛生上好 ましくない物質の使用が避けられない。 近年の国際的な環境保護に対する意識の 高まりに伴い、 化学産業界には有害性が指摘されている有機溶媒や試薬類の使用 を極力減らし、 尚且つ環境への排出を防止する事が強く求められるようになった。 この要求に答えるためには既存の製造プロセスを見直し、 より有害性の低い原料 や反応試薬、 溶媒への代替を進めるとともに、 変換収率や回収率、 選択性の高い 反応工程を開発し、 環境への負荷を低減していかねばならない。
上記のような社会的要求を背景に、 本発明者らは、 より環境にやさしい安全な グールの製造法を見出すべく、 溶媒として有機溶媒の代りに水を用いる 方法について検討した。 従来、 化学反応は反応基質が溶解する系で行うことによ つて効率よく進めることができると考えられている。 これまでのシロスタゾール の製法を研究する過程においては、 前記一般式 [I I I] で表されるテトラゾー ル誘導体は水に全く不溶であること及び水中では一般式 [I I I ] のテトラゾー ル誘導体の分解が予想されることより、 溶媒として水を使用することはなかった。 しかしながら、 上記環境衛生上の必要性にかんがみ、 何とか水溶媒の使用を可 能にする方法を見出すべくさらに研究を重ねた結果、 特定の条件を援用すること によってその目的を達成し得ることを知り、 本発明を完成するに至つた。
発明の開示
本発明者らの研究によれば、 溶媒として水をカルボスチリル誘導体 [I I] に 対して 3〜 7倍重量使用し、 さらにカルボスチリル誘導体 [I I] に対して等モ ル〜 6倍モル量の無機塩基性ィヒ合物を用いることにより、 一般式 [I I I] のテ トラゾール誘導体が分解することなく反応が進行し、 しかも副生物としてのシロ スタゾールの 1位に一般式 [I I I] のテトラゾール誘導体が反応した化合物の 生成も抑制することができることを見出した。
すなわち、 本発明は、 カルボスチリル誘導体 [I I] に対して 3〜 7倍重量の 水溶媒中、 カルボスチリル誘導体 [I I] に対して等モル〜 6倍モル量の無機塩 基性化合物の存在下に、 カルボスチリル誘導体 [ I I ] とテトラゾール誘導体 [I I I] とを反応させることによって目的とするシロスタゾール [I] を高収 率、 高純度で製造する改良方法を提供するものである。
したがって、 本発明の目的は、 環境に対して安全な方法でシロスタゾールを製 造する方法を提供することである。 本発明の他の目的は安価に、 しかも簡便な操 作で、 シロスタゾールを製造し得る方法を提供することである。 本発明のさらに 他の目的は、 シロスタゾールを煩雑な精製工程を必要とせず、 高収率、 高純度に て製造する方法を提供することである。 本発明のさらに他の目的は、 シロスタゾ ールの工業的に有利な製造法を提供することである。
本発明方法によれば、 環境に対して安全な水を溶媒として用いて、 目的とする シロスタゾールを工業的規模にて、 安価に、 しかも簡便な操作で、 高収率、 高純 度にて製造することができる。 したがって、 本発明は医薬として有用なシロスタ ゾールの工業的製法として極めて価値が高い。
発明を実施するための最良の形態
本発明によるシロスタゾールの改良製法について以下にさらに詳細に説明する c 本発明の製法を反応式で示すと下記反応式一 1のとおりである。 反応式一
Figure imgf000006_0001
[I]
(式中、 Xは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子および沃素原子から選ばれるハロ ゲン原子を意味し、 そのうち、 塩素原子が特に好ましい）
上記反応式一 1において、 式 [ I I ] のカルボスチリル誘導体と一般式
[ I I I ] のテトラゾール誘導体との反応は、 該カルボスチリル誘導体 [ I I ] に対して 3〜 7倍重量の水中、 カルボスチリル誘導体 [ I I ] に対して等モル〜 6倍モル量の無機塩基性化合物の存在下に行われる。 無機塩基性化合物としては 公知のものを広く使用でき、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸 化セシウム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭 酸銀等の無機塩基、 ナトリゥム、 力リゥム等のアル力リ金属等またはこれらの混 合物が挙げられる。 無機塩基性化合物の 1種を単独で使用する場合は、 炭酸ナト リウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸 水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましく、 その用 量は、 カルボスチリル誘導体 （I I ) に対して、 通常等モル〜 6倍モル、 好まし くは等モル〜 5倍モルである。 また 2種以上の無機塩基性化合物を混合して使用 する場合には、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシウム、 水酸化リ チウム等のアルカリ金属水酸化物の 1種又は 2種以上と炭酸ナトリウム、 炭酸力 リウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム等のアルカリ金属炭酸塩の 1種又は 2種以上との混合物が好ま しい。 この混合物を用いる場合、 アルカリ金属水酸化物とアルカリ金属炭酸塩の 使用量は、 カルボスチリル誘導体 （I I ) に対して、 前者は、 通常 0 . 4倍モル 〜等モル量、 好ましくは、 0 . 4〜0 . 9倍モル量、 後者は、 通常等モル〜 5倍 モル量、 好ましくは、 2〜 5倍モル量使用するのがよい。 この混合物を使用する 場合、 無機塩基性化合物の総量は、 通常等モル〜 6倍モル量、 好ましくは、 等モ ル〜 5倍モル量である。
該反応は、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好ましくは、 5 0〜1 5 0 °Cにて行われる。 反応時間は、 通常 1〜 2 0時間程度である。 テトラゾール誘導体 [ I I I ] の使 用量は、 カルボスチリル誘導体 [ I I ] 1モルに対して、 通常少なくとも 0 . 5 モル、 好ましくは、 0 . 5モル〜 1 . 5モル、 更に好ましくは、 1 . 1〜1 . 5 モルである。
上記の反応において、 生成物のシロスタゾールの溶解性を增すために、 環境に 影響を与えない程度に低級アルコールを添加することもでき、 例えば、 メタノー ノレ、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコール、 ブタノール、 ェチレ ングリコール等の低級アルコール類を水に対して 5〜 3 0容量％程度加えてもよ レ、。 また、 該反応には、 酸化による着色を防止するために亜硫酸ナトリウム、 チ ォ硫酸ナトリウム等を反応系内に添加してもよい。
該反応は、 ホモミキサーを用いて反応液を循環させながら行なうことが出来る。 ホモミキサーを用いることにより、 反応液はホモミキサ一に吸入され機内で粉碎 され、 反応器に戻される。 反応液をこのように絶えず循環させることで最終生成 物が大きな結晶塊になることを防ぐことができる。
上記の反応で得られる式 [ I ] のシロスタゾールは、 通常の分離手段により反 応液から容易に単離することができる。 該分離手段としては、 例えば、 反応液を 冷却後、 結晶を濾取する方法、 或いは適当な溶媒、 例えばメタノール等のアルコ ール類で結晶を加熱洗浄後、 溶媒を留去し、 冷却して結晶を得る方法、 溶媒抽出 法、 希釈法、 再結晶法、 カラムクロマトグラフィー、 プレパラティブ薄層クロマ -等を例示できる。
実施例
つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
なお、 実施例中の生成物の純度は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー (HPLC) にて測定した。
検出器：紫外吸光光度計
カラム ： YMC- pack SIL 120A相当
移動層： CH 2 Cl 2 ： n-hexane :MeOH=20 : 10 : l
流量：約 1. Oml/min
測定波長： 254nm
実施例 1 .
6—ヒ ドロキシ一 3， 4ージヒ ドロカルボスチリル （30g， 0. 18mol) 、 1—シ ク口へキシノレ一 5 一 ( 4—クロ口ブチノレ) — 1 ， 2 , 3 , 4ーテ トラゾーノレ (49. 09g, 0. 20mol, 1. 1M) 、 炭酸カリウム (55. 90g, 0. 40mol, 2. 2M) 、 水酸化 ナトリウム （5. 88g, 0. 15mol, 0. 8M) 、 亜硫酸ナトリウム （1· 5g， 0. Olmol) 、 および精製水 （150mL) を 500mLビーカーに仕込み、 ホモミキサー （特殊機化工業 株式会社製、 Τ· K.ロボミックス） を用レ、て反応液を内部循環させ、 約 9 2 °Cで約 6時間反応を行う。 反応後、 反応液を 5 0 °C付近まで冷却した後、 1Lコルベンに 移し替え、 メタノール （150mL) を加えて、 約 2時間加熱還流させる。 混合物を 室温に冷却し、 析出晶を濾取、 得られた結晶を精製水 （150mL) 、 メタノール (90mL) 、 次いで精製水 （150mL) で洗浄後、 約 8 0。Cで乾燥すると、 シロスタ ゾール 62. 14gが得られる。 収率： 91. 48%、 純度： 99. 66%、 m. p . : 1 5 8— 1 5 9。C
実施例 2 .
6—ヒ ドロキシ一 3， 4—ジヒ ドロカルボスチリル （12g， 0. 07mol) 、 1—シ クロへキシノレ一 5— ( 4—クロロブチノレ） - 1 , 2 , 3， 4ーテトラゾーノレ (19. 64g, 0. 08mol) 、 炭酸カリウム （22· 36g, 0. 16mol) 、 水酸化ナトリウム (2. 35g, 0. 05mol) 、 亜硫酸ナトリウム （0. 6g, 0. 004mol) 、 および精製水 (60mL) を 200mLコルべ.ンに仕込み、 約 9 2 °Cで約 6時間反応を行う。 反応後、 反応液を 50°C付近まで冷却し、 析出晶を濾取する。 得られた結晶をコルベンに 仕込み、 精製水 （120mL) を加えて、 約 85°Cで約 1 5分間攪拌洗浄する。 混合 物を 50°C付近まで冷却してから、 結晶を濾取する。 得られた結晶を再度コルべ ンに仕込み、 メタノール （8½L) を加えて、 約 25°Cで約 1 5分間攪拌洗浄する。 混合物を 10°C以下に冷却し、 結晶を濾取、 メタノール （24mL) で洗浄した後、 80°Cで乾燥すると、 シロスタゾール 24.15gが得られる。 収率： 88.88%、 純 度： 99· 50%、 m. p. : 158— 159。C
実施例 3.
6—ヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリル （30g， 0.18raol) 、 1—シ ク口へキシノレ一 5一 (4一クロロブチル) — 1 , 2， 3 , 4—テ トラゾーノレ (49. lg, 0.20mol， 1.1M) 、 炭酸カリウム （83· 84g， 0.61raol, 3.3M) 、 亜硫酸 ナトリウム （1.5g， 0. Olmol) 、 および精製水 （150mL) を 500mLビーカーに仕込 み、 ホモミキサー （特殊機化工業株式会社製、 T.K.ロボミックス） を用いて反応 液を内部循環させ、 約 85 °Cで約 6時間反応を行う。 反応後、 50 °C付近まで冷 却し、 結晶を濾取する。 得られた結晶を 1Lコルベンに仕込み、 精製水 （300mL) を加えて、 約 85°Cで約 15分間加熱洗浄する。 洗浄後、 混合物を 50°C付近ま で冷却してから、 結晶を濾取する。 得られた結晶を再度コルベンに仕込み、 メタ ノール （210mL) を加えて、 約 25°Cで約 1 5分間攪拌洗浄する。 混合物を 1 0 °C以下まで冷却し、 結晶を濾取、 メタノール （60mL) で洗浄後、 80°Cで乾燥す るとシロスタゾール 62.79gが得られる。 収率： 92.44%、 純度： 99.61%、 m. p. : 1 58— 1 59。C
実施例 4.
6—ヒ ドロキシー 3， 4ージヒ ドロカルボスチリル （12g， 0.07raol) 、 1ーシ ク口へキシノレ一 5一 (4一クロロブチノレ） 一 1， 2, 3 , 4ーテ トラゾーノレ (19.64g, 0.08mol, 1.1M) 、 炭酸カリウム （33.54g， 0.24mol, 3.3M) 、 亜硫酸 ナトリウム （0.6g， 0.004mol) 、 および精製水 （60mL) を 200mLコルベンに仕込 み、 約 85°Cで約 6時間反応を行う。 反応後、 50°C付近まで冷却し、 結晶を濾 取する。 得られた結晶をコルベンに仕込み、 精製水 （120mL) を加えて、 約 85 °Cで約 1 5分間攪拌洗浄する。 洗浄後、 混合物を 50°C付近まで冷却してから、 結晶を濾取する。 得られた結晶を再度コルベンに仕込み、 メタノール （84niL) を 加えて約 25°Cで約 1 5分間攪拌洗浄する。 混合液を 1 0°C以下に冷却し、 結晶 を濾取、 'メタノール （24mL) で洗浄後、 80 °Cで乾燥するとシロスタゾール 24.28gが得られる。 収率： 89.36%、 純度： 99· 44%、 m. p. : 158— 1 59 °C
実施例 5.
6—ヒ ドロキシー 3, 4—ジヒ ドロカルボスチリル （12g， 0.07mol) 、 1ーシ クロへキシノレ一 5— ( 4 _クロ口ブチノレ) 一 1 , 2 , 3， 4ーテ トラゾーノレ (19.64g, 0.08raol) 、 炭酸カリウム （22.36g， 0.16mol) 、 水酸化ナトリウム (2.35g, 0.05mol) 、 亜硫酸ナトリウム （0.6g, 0.004mol) 、 精製水 （36mL) 、 およびイソプロパノール （3.6mL) を 200mLコルベンに仕込み、 還流下約 6時間反 応を行う。 反応後、 1 0°C付近まで冷却し、 析出晶を濾取する。 得られた結晶を コルベンに仕込み、 精製水 （120mL) を加えて、 約 85°Cで約 1 5分間攪拌洗浄 する。 混合物を 50°C付近まで冷却してから、 結晶を濾取する。 得られた結晶を 再度コルベンに仕込み、 メタノール （84mL) を加えて、 約 25°Cで約 15分間攪 拌洗浄する。 混合物を 1 0°C以下に冷却し、 結晶を濾取、 メタノール （24mL) で 洗浄した後、 80°Cで乾燥すると、 シロスタゾール 24.31gが得られる。 収率： 89.47%、 純度： 99.45%、 m. D. : 158— 1 59。C

Claims

請求の範囲
. 式
Figure imgf000011_0001
で表されるカルボスチリル誘導体を、 該カルボスチリル誘導体 [ I I ] に対して 3〜 7倍重量の水中、 カルボスチリノレ誘導体 [ I I ] に対して等モル〜 6倍モル 量の無機塩基性化合物の存在下、 一般式：
Figure imgf000011_0002
[III]
[式中、 Xはハロゲン原子を示す]
で表されるテトラゾール誘導体と反応させることを特徴とする式：
Figure imgf000011_0003
で表されるシロスタゾールの製造法。
2 . 無機塩基性化合物が、 水酸化ナトリウム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化セシゥ ム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチ ゥム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム及び炭酸銀か ら選ばれる無機塩基、 ナトリゥム及び力リゥムから選ばれるアルカリ金属または これらの混合物である請求の範囲第 1項記載の製造法。
3 . 無機塩基性化合物が、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭 酸リチウム、 炭酸水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素カリウムから 選ばれるアル力リ金属炭酸塩の 1種である請求の範囲第 2項記載の製造法。
4. 無機塩基性化合物が、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシゥ ム及ぴ水酸化リチウムから選ばれるアル力リ金属水酸化物の 1種又は 2種以上と、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素リチウ ム、 炭酸水素ナトリゥム及び炭酸水素力リゥムから選ばれるアルカリ金属炭酸塩 の 1種又は 2種以上との混合物である請求の範囲第 2項記載の製造方法。
5. アルカリ金属水酸ィヒ物の使用量が、 カルボスチリル誘導体 （I I) に対し て 0. 4倍モル〜等モルであり、 アルカリ金属炭酸塩の使用量がカルボスチリル 誘導体 （I I) に対して等モル〜 5倍モルである請求の範囲第 4項記載の製造法。
6. テトラゾール誘導体 （I I I) の使用量がカルボスチリル誘導体 （I I ) 1モルに対して少なくとも 0. 5モルである請求の範囲第 1項記載の製造法。
7. Xが塩素原子である請求の範囲第 1項記載の製造方法。
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