WO2004014930A1

WO2004014930A1 - 選択的なアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法

Info

Publication number: WO2004014930A1
Application number: PCT/JP2003/010159
Authority: WO
Inventors: Masakazu Sato; Hiroyuki Kakinuma; Hajime Asanuma
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2004-02-19
Anticipated expiration: 2005-02-09
Also published as: JP3813160B2; RU2004135914A; PL375298A1; KR100588457B1; RU2322449C2; KR20050018642A; CN1675233A; TW200406396A; US7250522B2; US20050209309A1; EP1528066A1; CN100341885C; CN1312165C; JPWO2004014930A1; HRP20040814A2; NZ535229A; NO20050650L; NO20043733L; KR20050056194A; UA77300C2

Description

選択的なァリール 5 _チォー ]3— D 技術分野

本発明は、ァリール 5—チォー ]3— D - ^:を^一選択的ダルコシル化によって製造する方法に関する。明

背景技術

田

慢性的な高血糖が、ィンスリン分泌を低下させると共にィンスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし、糖尿病を悪ィ匕させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレァ薬、グリコシダ一ゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。

天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された (J. Cl in. Inves t. , 第 80巻， 1037項， 1987年、同第 87巻， 1510 項， 1987年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管の S1サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体 2 (SGLT2)によることが明らかとなった（J. Cl in. Inves t. , 第 93巻， 397項， 1994年)。

この様な背景から、 SGLT2 阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている（ヨーロッパ特許公開 EP0850948 号、国際特許公開画 68660号、 W00116147号、觀 74834号、画 174835号、 00253573号、 W00268439号、讀 28872号、画 68440号、 W00236602号、 00288157 号、 WO0228872号、 W00244192号、 WO02646O6号、 W00311880号、 W00320737、W00300712 号等)。また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダ一ゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。.そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどのェ夫がなされてきた（米国特許 US2001004167 号、 US2002137903号、 US20031143 号、国際特許公開 TO0127128号、 WO0283066号、 Te t rahedron Let t . , 第 41巻， 9213項， 2000年）。

本発明者らは、グルコースアナログとして、アルドビラノースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した 5—チォアルドピラノ一スに着目した。 5—チォアルドピラノースはアルドピラノ一スと異なった生物化学的な性質を示す。

しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した 5—チォグルコースとァリールとの /3—ダルコシド結合形成に関する報告例は一切ない。したがって、 5—チォー j3— D—ダルコピラノシド誘導体の SGLT阻害作用に関する報告もない。

グリコシダーゼ阻害剤の創出を目的として、非還元性末端基に 5—チオフコピラノ一スゃ 5—チォダルコピラノースを有する 2糖類の合成が行われており、この時のグリコシド結合形成に、トリクロロアセトイミデート法が有効であることが報告されている (Tet rahedron Let t . , 第 25巻， 212項， 1993年、同第 33巻， 7675項， 1992年)。一般に、糖供与体の 2位にァシル基があれば、隣接基関与が有効に働き 1， 2—卜ランスグリコシド結合形成に優位であることが広く知られている。ところが興味深いことに、 5—チオアルドビラノースの場合に同じ方法を用いても 1 , 2—シスグリコシドが優勢に得られ、 1 , 2—トランスグリコシドが選択的に得られないことが知られている (Te t rahedron Assymm. , 第 5卷， 2367項， 1994年、 J. Org. Chem. ,第 62巻， 992項， 1997年、 Trends in Glycosc i ence and Glycob io l ogy，第 13巻， 31項， 2001年）。これまでに知られている糖類に対する選択的な 1， 2—トランスグリコシド合成に関する報告は、糖転移酵素と UDP— 5 ' 一チォガラクト一スを用いた 5 ' —チォ一N—ラクトサミンの合成（J. Am. Chem. Soc.，第 114巻， 5891項， 1992年）とベンゾィル保護した 5—チォダルコピラノシルトリクロロアセトイミデートを用いる方法（Chem. Let t . , 626項， 2002 年）だけである。

また、フエノールを糖受容体とした 5—チォグリコシド結合形成反応については、 4—ニトロフエノールと 5—チォ一 L-ァラビノピラノースとの光延反応による例がある (Carbohydr. Res. , 第 311巻， 191項， 1998年)。あるいは、チオフエノ一ル（Tetrahedron, 第 49卷， 8977項， 1993年）又はフエ二ルセレノール (Tetrahedron Assy讓.，第 5巻， 2367項， 1994年）と 5—チォー D—ダルコピラノースとのルイス酸を用いた縮合反応が報告されている。しかし、これらの反応においても生成物は 1， 2—シス及び 1， 2—トランスグリコシドの混合物である。つまり、ァリール 1, 2—トランス一 5—チォダリコシド結合（3— 5—チォダリコシド）を選択的に化学合成する方法は全く知られていない。発明の開示

本発明は、選択的なァリール 5—チォ—j3— D—アルドへキソビラノシド誘導体の新規製造法を提供することを目的としている。とりわけ、ァリール 5— チォー j3— D—ダルコビラノシドは、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリゥム依存性グルコース供輸送体 (SGLT 2 ) の活性を阻害し、尿糖排泄を促進することで血糖降下作用示すことが期待される。

本発明者らは、後述の参考例で示すような公知の様々なグリコシル化反応条件を適用して上記目的を達成できなかつが、意外にも、 5—チォ—Lーァラビノースにおける ]3—選択的グリコシル化がおこらない光延反応（Carbohydr. Res. ,第 311巻， 191項， 1998年）の条件をチオアルドへキソピラノ一スに適用した場合に ]3—選択的グリコシルイ匕がおこり、 5—チォ一 ;6— D—アルドへキソピラノシド誘導体を選択的に合成できることを発見し、本発明を完成した。

本発明は、 5—チォ _ D—アルドへキソピラノ一ス誘導体とヒドロキシァリール誘導体をホスフィン類.とァゾ試薬の存在下反応することによって SGLT 2阻害剤として有用なァリール 5—チォー一 D—アルドへキソビラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供する。

詳細には、本発明は、下記スキームにより、式（I ) の 5—チォー D—アルドへキソピラノース誘導体と式（I I )の A r— OHとを、 P R R R ^{1 3}で示されるホスフィン類及び R ^{2 1}— N = N— R ^{2 2}で示されるァゾ試薬の存在下で反応させることによって式（I I I ) のァリール 5—チォー /3— D—アルドへキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する：

上記式（ I ) 及び（ I I I ) 中、

波線は、 D体、 L体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、

Yは一 O—又は一 NH—であり、

RK R²、 R ³及び R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C₂_₁₀ァシル基、（ ₆アルキル基、 C?^。ァラルキル基、（ ₆ァルコキシ C₇_₁₀ァラルキル基、ァリル基、トリ（Ci— ₆アルキル）シリル基、 C

^₆アルコキシ (^-6アルキル基若しくは C₂— ₆アルコキシカルポニル基であるか、

又は Yが—0—である場合、 R¹と R²、 R²と R³もしくは R³と R⁴が相まって、一 C (R^B) - (R^A及び R^Bは同一又は異なって、水素原子、 — 6アルキル基又はフエニル基である）を形成することができる、

上記式（I I) 中、

A rは任意の置換基で置換されてもよいァリール基である（ここで、置換基は、反応に関与しない置換基を意味する）、

PRH ¹³中、

R ¹¹〜 R ¹³は同一又は異なって、 C i _ ₆アルキル基で置換されてもよいフエニル基、ピリジル基又はアルキル基を示す、

R²¹— N = N - R²²中、

R²¹、 R²²は同一又は異なって、 C₂— ₅アルコキシカルポニル基、 N，N-ジ ^— ₄ アルキルァミノ力ルポニル基又はピペリジノカルポ二ル基を示す。発明を実施するための最良の形態

本発明は、好ましくは、

式（I I)が上記式（I I)'で表され、式（I I I)が上記式（I I I)' (Y、 R R R³及び R⁴の定義は上記の通りである）で表される上記に記載の方法であって、

上記式（I I)' 及び（I I I)' 中、

A ¹は同一又は異なった 1〜 4個の置換基で置換されてもよいァリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；一 +NH₃；ー+Ν (CH₃) 3；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい C 6アルキル基；

- (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルコキシ基； Ci— ₆アルコキシ ₆アルコキシ基； C₂— ₁₀ァシルォキシ基； C 2^。ァシル基； C₂_₆アルコキシカルポニル基；（： ₆アルキルチォ基； ₆アルキルスルフィニル基； — 6アルキルスルホニル基；一 NHC (=〇） H； C₂_₁₀ァシルアミノ基； C — ₆アルキルスルホニルァミノ基； C^- ₆アルキルアミノ基； N，N—ジアルキル）アミノ基；力ルバモイル基； N 一 — 6アルキル）ァミノカルポニル基；若しくは Ν,Ν—ジ（C^— ₆アルキル）ァミノカルポニル基である }；

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— i。ァラルキル基；ァリールォキシ基； ^— i 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、 ΤΚ酸基、 (^_₆アルキル基及ぴ _₆アルコキシ基からなる群から選択される）；及び一 X— A²からなる群から選択される

[式中、 Xは一（CH₂) n—、 -CO (CH₂) n—、一 C (OH) (CH₂) n 一、一 O— (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n—、一NHCO (CH₂) n 一（nは 0— 3の整数である）、一 C〇CH=CH—、— S—又は— NH—を示し、 A²は、同一又は異なった 1—4個の置換基により置換されてもよい、ァリール基、ヘテロァリール基若しくは 4〜 6員へテロシク口アルキル基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい — 6アルキル基；

― (CH₂) m' 一 Q，

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルコキシ基；（： ₆アルコキシ C^ ₆アルコキシ基； C_{2 1()}ァシルォキシ基； C_{2 10}ァシル基； C₂_₆アルコキシ力ルポニル基； ^ ₆アルキルチォ基; アルキルスルフィニル基； — 6アルキルスルホニル基； -NHC (=0) H； C_{2 10}ァシルァミノ基； — 6アルキルスルホニルァミノ基； ₆アルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ (Ci_₆アルキル）アミノ基；力ルバモイル基； N - ( — ₆アルキル）ァミノカルポニル基；若しくは N，N—ジアルキル) ァミノカルボニル基である }；及び

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C_{3 7}シクロアルキルォキシ基；ァリ一ル基； C ₇ _ i 0ァラルキル基；ァリールォキシ基; C₇__x 。ァラルキルォキシ基； C ₇— i 0ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及びじアルコキシ基からなる群から選択される）である]である方法を提供する。本発明は、好ましくは、

式（I) が上記式（IV) (R R²、 R³及び R⁴の定義は上記の通りである）で表され、式（I I I)' が上記式（V) (A¹, RK R²、 R³及び R⁴の定義は上記の通りである）で表される上記の方法を提供する。好ましくは、 A¹は、一 X— A² (X及び A²の定義は上記で定義した通りである）により置換されたフエニル基であって、該フエ二ル基はさらに同一又は異なつた 1一 3個の置換基により置換されてもよく、

その置換基は、ハロゲン原子； 7K酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C i _ ₆アルキル基；

- (CH₂) m-Q

(m及び Qの定義は上記で定義した通りである）；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇_, 。ァラルキルォキシ基； C ₇ _ i。ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である。より好ましくは、 A¹が下記式

[式中、 Xは一（CH₂) n―、 -CO (CH₂) n―、 - C (OH) (CH₂) n 一、 — O— (CH₂) n―、 -CONH (CH₂) n―、一 NHCO (CH₂) n

— (nは 0— 3の整数である）、— COCH二 CH—、— S—又は—NH—を示し、 R^3Q、 R³¹、 R ³²及び R ³³は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C _ ₆アルキル基；

― (CH₂) m— Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい ₆アルコキシ基； — 6アルコキシ C^— ₆アルコキシ基； C₂— 。ァシルォキシ基； C₂— _1Qァシル基； C₂_₆アルコキシカルボニル基； Ci-eアルキルチォ基；アルキルスルフィエル基； Ci— ₆アルキルスルホニル基；一 NHC (= 〇） H； C₂— ₁₀ァシルァミノ基； C,_₆アルキルスルホニルァミノ基； C_1→7 ルキルアミノ基； Ν,Ν—ジアルキル）アミノ基；力ルバモイル基； N— (C ^ ₆アルキル）アミノカルポニル基；若しくは Ν,Ν—ジ（C^eアルキル）ァミノカルポニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C?^ 。ァラルキルォキシ基； C ₇ _ i 0ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及び — 6アルコキシ基からなる群から選択される）であり、

R^4Q、 R⁴¹、 R⁴²、 R⁴³及び R⁴⁴は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよいアルキル基；

一 (CH₂) m， — Q，

ぼ中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基；（： ₆アルコキシ — ₆アルコキシ基； C₂_₁₍₎ァシルォキシ基； C₂_₁₍₎ァシル基； C₂_₆アルコキシカルポニル基；アルキルチォ基; C _ ₆アルキルスルフィニル基； (^_₆アルキルスルホニル基；一 NHC (=〇) H； C₂一 ₁₀ァシルァミノ基；（ ₆アルキルスルホニルァミノ基； Cエー ₆アルキルアミノ基； N，N—ジ — 6アルキル）アミノ基；カルパモイル基； N 一（(3^6アルキル）アミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ（C^ ₆アルキル）ァミノカルボニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C?^ 。ァラルキルォキシ基； C₇_₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 _₆アルキル基及び (^_₆アルコキシ基からなる群から選択される）である] で表される。より好ましくは、 A ¹が下記式

(VI),

[式中、 Xの定義は上記の通りであり、

R^3QA、 R^31A、 R^32A及び R^33Aは同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C ₆アルキル基； ― (CH₂) m^A-Q^A

{式中、 m^Aは、 0〜4の整数であり、 Q^Aは、ホルミル基；カルボキシル基； 1 〜4個のハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基； ^— ₆アルコキシアルコキシ基；。2^。ァシルォキシ基； C₂— _1Qァシル基； C₂— ₆アルコキシカルボニル基；アルキルスルホニル基；若しくは C₂— ₁₀ァシルァミノ基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリ一ル基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリ一ルォキシ基； C?^

。ァラルキルォキシ基；若しくは C ₇ _ i 0ァラルキルアミノ基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）であり、

R40、 R₄₁、 R₄₂、 R43及び R44の定義は上記の通りである] で表される上記の方法。より好ましくは、式（V) 化合物が下式：

(式中、 R³°^B〜R^33Bは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、

(^-6アルキル基、 C — ₆アルコキシ基、 C — ₆アルコキシアルコキシ基、カルボキシル基、 C₂_₆アルコキシカルポニル基、水酸基又はヒドロキシ (^— 4ァルキル基であり、 R^Cは水素原子、ハロゲン原子、 C — ₆アルキル基、（^— ₆アルコキシ基、ヒドロキシ ^— ₄アルキル基、ハロゲン原子で置換された一 ₆アルキル基又は (：ト₆アルキルチオ基であり、 R^4Aは水素原子、 C₂_₆アルコキシカルポニル基又は C ₂ _ ₆アル力ノィル基であり、 R ^{1 A}〜 R ^{3 A}は同一でも又は異なつてもよく、水素原子、 c₂—₈アルカノィル基又はベンゾィル基である）で表される化合物である。より好ましくは、式（V) 化合物が下式

(式中、 R^Dは水素原子、ハロゲン原子、（ ₆アルキル基又はヒドロキシアルキル基であり、 R^Eは水素原子、ハロゲン原子、（ ₆アルキル基、ァルコキシ基又はヒドロキシ d_₄アルキル基である）で表される化合物である。本発明は、 Ar (及び A¹) が 1〜4個の電子求引基で置換されたァリール基であることが好ましい。 A¹が式 (VI) (並びに式（VI I) 及び（VI I 1)) で表される場合には、 R^3Q〜R³³ (及び R^3QA〜R^33A及び R^3QB〜R^33B) の少なくとも 1個が電子求引基であることが好ましい。

ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果ゃメソメリー効果（又は共鳴効果）などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。

代表的なものとして、ホルミル基、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、スルホン酸基、一 +NH₃、一 ⁺N (CH₃) 3、 — CF₃、一 CC1₃、一 COCH₃、一 CO₂ CH₃、一 CO₂C₂H₅、一 COPh、 —S0₂CH₃及びハロゲン原子が挙げられる。好ましくは、一 CF₃、一 CC1₃、一 COCH₃、一 C0₂CH₃、一 C0₂C₂H₅、 -COPh

(Ph:フエ二ル基を意味する）又はハロゲン原子である。

置換される位置は、ァリールアルコールの OH基に対し、オルト及び Z又はパラ位が好ましい。

ダルコシル化されるァリールアルコールに電子求引基が置換された化合物を用いることによって、高収率にダルコシル化反応を行うことができる。これは、本反応において、ダルコシル化されるァリールアルコールの酸性度が反応収率に大きく寄与していることが考えられる。

したがって、ダルコシル化されるァリール基に電子求引基を導入し、ダルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法（例えば、還元）を用いて他の置換基に変換することによって目的のァリール 5—チォ一 )3— D—アルドへキソピラノシド誘導体を高収率に得ることができる。

例えば、臭素原子などハロゲン原子の電子求引基を導入したァリ一ルアルコールを用いてダルコシル化反応を行った場合、その後接触水素添加によってハロゲン原子を除去することができる。

本反応に用いる、「P R U R ^{1 2} R ^{1 3}で示されるホスフィン類」において、 R ^{1 1} 〜 R ^{1 3}は同一又は異なつて、 C i _ ₆アルキル基で置換されてもよいフエニル基 (例えば、フエニル基、トリル基)、ピリジル基、 ^-eアルキル基（例えば、メチル基、 n—ブチル基、 t一ブチル基を示す）である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフエニルホスフィン、トリー n—プチ /ホスフィン、トリー t—プチルホスフィン、トリトリルホスフィンゃジフエ二ルー 2—ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフエニルホスフィン、ジフエニル一 2—ピリジルホスフィンが好ましく、トリフエニルホスフィンがより好ましい。

「R ^{2 1}— N = N— R ^{2 2}で示されるァゾ試薬」において、 R ^{2 1}、 R ^{2 2}は同一又は異なって、 C ₂_₅アルコキシカルポニル基、 Ν, Ν-ジアルキルアミノカルポニル基、又はピペリジノカルポ二ル基を示す。ァゾ試薬の好ましい例としては、ジェチルァゾジカルポキシレート、ジィソプロピルァゾジカルポキシレートゃジ一 tert—ブチルァゾジカルポキシレート、 1 , 1，一ァゾビス（N, N-ジメチルホルムアミド）や Ι, Γ - (ァゾジカルポニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジェチルァゾジカルポキシレート（DEAD)、ジイソプロピルァゾジ力ルポキシレートなどが挙げられる。

本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジォキサン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。

反応温度は— 2(TCから室温が好ましい。

本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。

式（I ) で示される 5—チォー D—アルドへキソピラノース誘導体は、 5—チォー D—ダルコビラノース（I V) を例にあげて説明すると、例えば以下のようにして製造することができる。

ペン夕一 O—アセテート誘導体（B) (Tetrahedron Let t. , 第 22巻， 5061項， 1981年、 J. Org. Chem. , 第 31巻， 1514項， 1966年）は D—ダルコフラノ一 3 , 6—ラクトン（Α) から 8工程で合成することができる。

次に、化合物（Β ) を適当な溶媒（DMF、 THF、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Tetrahedron, Let t. ,第 33巻， 7675項， 1992年）、又はベンジルァミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の 1 ： 1混合物と作用させ、選択的に 1位ァセチル基を脱保護し化合物（C ) を製造することができる。反応温度は室温から 8 0 °Cで、反応時間は 2 0分から 2 4時間である。

また、化合物（C) の 1位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラエル基で保護）後に、ァセチル基を除去し、例えば C ₂ _ ₆アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、 5—チォ— D—ダルコピラノース誘導体 (IV) の中で、 R R²、 R ³及び R ⁴が同一又は異なって、 C₂— ₆アルカノィル基又はベンゾィル基である化合物に誘導することができる (C em. Lett., 626項， 2002年）。

ァグリコンに相当する、式（I I) の Ar—OH及び式（I I)' の Ai— OH は、フエノール誘導体の場合は、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開 TO0168660号、 TO0174834号、 W00174835号、 TO0228872号、 W00244192 号、蘭 64606号、 W00311880号。

A¹—〇Hの A¹が式（V I) で示され、 Xがー CH₂—である化合物は、フエノール誘導体とベンジルアルコール誘導体を酸性条件下【。こて縮合することで製造することもできる。

縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は 100°C—200でであり、反応時間は 10分— 150分である。本反応完了後、さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うことができる。

脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。本発明において使用される用語が以下に定義される（定義中、「C_x_y」とは、その後に続く基が X— y個の炭素原子を有することを示す)。

「5—チォ— D—アルドへキソピラノース誘導体」とは、アルドピラノースの 5 位の酸素原子、つまり環内酸素原子を硫黄原子で置換した糖アナログを意味する。例えば、 5—チォー D—クレコピラノース、 5—チォー D—ガラクトピラノース (Carbohydr. Res.,第 76卷， 165項， 1979年）、 5—チォ一D—マンノピラノース（I. Carbohydr. Chem. , 第 8巻， 753項， 1989年）、 2—デォキシー 2—アミノー 5—チォー D—ダルコピラノース、 2—デォキシー 2一アミノー 5—チォー D—ガラクトピラノース（Bioorg. Med. Chem. Lett., 第 7卷， 2523項， 1997 年）、 5—チォ一D—ァロビラノース、 5一チォー D—アルトロビラノース、 5— チォー D—イドビラノース、 5—チォー D—夕ロビラノースであり、中でも 5— チォ _ D―ダルコピラノース誘導体がより好ましい。

式（I) において、 R R²、 R³及び R⁴は、水素原子、 C₂— ₁₀ァシル基（例えば、ァセチル基、ピバロイル基、ベンゾィル基など)、アルキル基（例えば、メチル基、ェチル基)、 C₇_₁₀ァラルキル基（例えば、ベンジル基)、 0,_₆ アルコキシ C₇_₁₀ァラルキル基（例えば、 p—メトキシベンジル基)、ァリル基、トリアルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基)、 C^— ₆アルコキシ ₆アルキル基（例えば、メ卜キシメチル基）である。

また、 Yが— 0—である場合、 R¹と R²、 R²と R³もしくは R³と R⁴が相まつて、一 C (R^A) (R^B) - (R^A及び R^Bは同一又は異なって、水素原子、（^_₆ アルキル基又はフエニル基である）を形成することができるが、その例としては、ァセタール基、ィソプロピリデン基及びべンジリデン基をあげることができる。

「ァリール基」とは、フエニル基、ナフチル基（1一ナフチル基、 2—ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフエ二ル基を示す。

「C₂__1Qァシル基」 'とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数 2—10の脂肪族ァシル基（好ましくは、 C₂_₆アルカノィル基である）及び芳香族ァシル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、ピパロイル基、プチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾィル基等が挙げられ、このうちァセチル基が好ましい。

「0^6アルキル基」とは、炭素原子を 1 _ 6個有する直鎖状又は分枝状のァルキル基を意味し、例えば、メチル基、ェチル基、 ?—プロピル基、イソプロピル基、 Ώ一ブチル基、イソブチル基、 e r —ブチル基、 s e c—ブチル基、一ペンチル基、 i e r —ァミル基、 3—メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。

「C₇— 。ァラルキル基」とは、炭素原子数 7—10のァリールアルキル基をいレ、例えば、ベンジル基、フエニルェチル基が挙げられる。

「(^― ₆アルコキシ基」は、炭素原子を 1一 6個有する直鎖状又は分枝状のァルコキシ基を意味し、アルコキシ基が好ましい。 ^— ₄アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、 n— ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基などが挙げられる。

「(：ト ₆アルコキシ C ₇__{1 ()}ァラルキル基」とは、 ^— ₆アルコキシ基と C ₇— _{1 0} ァラルキル基が複合した形態を有しており、例えば、 p—メトキシベンジル基が挙げられる。

「トリ（C — ₆アルキル）シリル基」とは、その基上の水素原子が 3個の

₆アルキル基によって置換されたシリル基を示す。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基が挙げられる。

「^ - 6アルコキシアルキル基」とは、 — 6アルコキシ基とアルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。

1〜4個のハロゲン原子で置換された ₆アルキル基」は、その基上の水素原子が 1〜 4個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたアルキル基を示す。例えば、トリフルォロメチル基、 1， 1 , 1 一トリフルォロェチル基、 1， 1， 1 一トリフルォロプロピル基、 1， 1 , 1—トリフルォロプチル基などが挙げられる。中でも、トリフルォロメチル基、 1 , 1， 1 一トリフルォロェチル基が好ましい。

「1〜4個の水酸基で置換された ₆アルキル基」は、その基上の水素原子が 1〜4個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、 1個の水酸基によつて置換された C _t— ₆アルキル基であるヒドロキシアルキル基、より好ましくは、ヒドロキシ ^ _₄アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基（1—ヒドロキシェチル基など)、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。

「1〜4個のハロゲン原子で置換された C^— ₆アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルォロメトキシ基、 1， 1 , 1 一トリフルォロエトキシ基、 1 , 1， 1—トリフルォロプロポキシ基、 1， 1 , 1—トリフルォロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルォロメトキシ基、 1， 1 , 1—トリフルォロェトキシ基などが好ましい。

「。 ₆アルコキシ ₆アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。

「C 2 ^。ァシルォキシ基」とは、 C ₂ _ _{1 0}ァシル基と一 O—が複合した形態を有しており、好ましくは、 c ₂—₆アルカノィルォキシ基（例えば、ァセチルォキシ基）、ベンゾィルォキシ基である。

「C ₂_ ₆アルコキシカルポニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の C卜 ₅アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 c ₂_ ₅アルコキシカルポニル基であり、例えばメトキシカルボニレ基、エトキシカルボ二ル基、プロポキシカルポニル基、イソプロポキシカルボ二 Jレ基、ブトキシカルポ二レ基等が挙げられ、このうちメトキシカルポニル基が好ましい。

「。 ₆アルキルチオ基」は、炭素原子を 1一 6個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と 1個のチォ基（一 S—）が複合した形態を有しており、アルキルチオ基が好ましい。アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。

アルキルスルフィニル基」は — ₆アルキル基とスルフィエル基（一 SO ―) が複合した形態を有しており、メタンスルフィエル基、エタンスルフィニル基が好ましい。

アルキルスルホニル基」は C i _ ₆アルキル基とスルホニル基 (一 S0₂ -) が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。

「〇₂_ _{1 ()}ァシルァミノ基」は c ₂ ^。ァシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、ァセチルァミノ基が好ましい。

「 ₆アルキルスルホニルァミノ基」は、アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルァミノ基ゃェタンスルホニルァミノ基などが挙げられる。

「。^ 6アルキルアミノ基」は、（^_₆アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルァミノ基ゃェチルァミノ基などが挙げられる。「N， N—ジ — 6アルキル）アミノ基」は、 2個の — 6アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルァミノ基ゃジェチルァミノ基などが挙げられる。

「N - アルキル）アミノカルポニル基」は、 N— — 6アルキル）ァミノ基とカルポニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 N— (C 4アルキル）ァミノカルボニル基であり、 N—メチルァミノカルボニル基などが挙げられる。

「N， N—ジ（C ^eアルキル）ァミノカルポニル基」は、 N， N—ジ（( ₆アルキル）ァミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、 N， N—ジ（C i アルキル）ァミノカルボニル基であり、 N， N—ジメチルァミノカルボニル基などが挙げられる。

一 (C H ₂) m— Q、一 (C H₂) m，一 Q，及び— （C H ₂) m^A— Q^Aにおいて、 m、 m' 及び m^Aが 1以上の整数である場合の例を以下にあげる。

Q、 Q ' 及び Q^Aがアルコキシ基である塲合は、メトキシメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' がァミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。 Q、 Q ' 及び Q^Aが C ₂_ _{1 ()}ァシルォキシ基である場合は、ァセチルォキシメチル基、ベンゾィルォキシェチル基などが挙げられる。

Q、 Q ' 及び Q^Aが C 2 ^ 0ァシルァミノ基である場合は、ァセチルアミノメチル基などが挙げられる。

Q及び Q ' が N, N—ジ（C ^ ₆アルキル）アミノ基である場合は、 N， N— ジメチルァミノメチル基などが挙げられる。

「C₃_₇シクロアルキル基」は、炭素原子を 3— 7偭有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。

「ァリールォキシ基」とは、ァリール基と _〇_が複合した形態を有しており、例えば、フエノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。

「C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基」とは、 C ₃_ ₇シクロアルキル基と— O—が複合した形態を有しており、シクロプロピルォキシ基、シクロペンチルォキシ基が挙げられる。

rc ?^。ァラルキルォキシ基」は、 c ₇__{1 0}ァラルキル基と一〇—が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルォキシ基、フエニルェチルォキシ基が挙げられる。

「C ₇— _{1 0}ァラルキルアミノ基」は、 C ₇__{1 0}ァラルキル基と—NH—が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルァミノ基、フエニルェチルァミノ基が挙げられる。

「ヘテロァリール基」とは、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基（2—フリル基、 3—フリル基を含む)、チェニル基（2—チェニル基、 3—チェ二ル基を含む)、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ピロリル基（1一ピロリル基、 2—ピロリル基、 3—ピロリル基を含み、 1—ピロリル基が好ましい）、イミダゾリル基、トリァゾリル基、イソォキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチァゾリル基、ベンゾチェ二ル基が挙げられる。

「4〜 6員へテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも 1個のへテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する 4〜 6員へテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピベリジ二レ基、ピペラジニル基、 1—ピロリジニル基などが挙げられる。

1〜 4個の置換基で置換されたへテロアリ一ル基の例として、置換基が C i _ ₆ アルキル基である場合を以下に説明する。

「0 ^ 6アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも 1 つの水素原子がアルキル基、好ましくは 0ト₄アルキル基、より好ましくはメチル基によつて置換されたチアゾリル基であり、例えば 4—メチルチアゾール一 2—ィル基などが挙げられる。

「0 ^ 6アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも 1つの水素原子がアルキル基、好ましくは —₄アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば 2—メチルピリジン一 5— ィル基などが挙げられる。

「(^_₆アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも 1 つの水素原子がアルキル基、好ましくはアルキル基、より好ましくはメチル基、ェチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば 1—メチルピラゾール一4—ィル基、 1—ェチルピラゾールー 4—ィル基などが挙げられる。

アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも 1つの水素原子がアルキル基、好ましくは —₄アルキル基、より好ましくはメチル基によつて置換されたピ口リル基であり、例えば 1—メチルピロリル基などが挙げられる。

1〜4個の置換基で置換されたへテロシクロアルキル基の例として、置換基が C ₆アルキル基である場合を以下に説明する。

「4一 — 6アルキルピペラジニル基」は、 1つの窒素原子上の水素原子が _₆アルキル基で置換された 1—ピペラジニル基を示し、例えば 4ーメチルピペラジン一 1ーィル基、 4ーェチルピペラジン— 1一ィル基等が挙げられる。本発明化合物のより好ましい態様を以下にあげる。

Xの好ましい例は、一（CH₂) n— (nは 0— 3の整数である）、 -CO (C H₂) n— (nは 0— 3の整数である）、 -CONH (CH₂) n- (nは 0— 3 の整数である）である。

Xのより好ましい例は、 —CH₂—、一 CO (CH₂) n- (nは 0— 2の整数である）である。

式（V I) 及び（VI)' において、 R⁴⁰、 R⁴¹、 R⁴²、 R⁴³及び R⁴⁴の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される 1 _ 4個の置換基で置換されてもよい C

^6アルキル基；

― (CH₂) m，一 Q，

{式中、 m' は、 0— 4の整数であり、 Q' がニトロ基； 1—4個のハロゲン原子で置換されてもよい C アルコキシ基；アルコキシ ^— ₆アルコキシ基； C₂— _1Qァシルォキシ基； C₂— ₁₍₎ァシリレ基； C ₂— ₆アルコキシカルボニル基； Ci— ₆アルキルチオ基; C！ _ ₆アルキルスルフィニル基； C ₆アルキルスルホ二ル基； C₂_₁₀ァシルァミノ基； < ₆アルキルスルホニルァミノ基；力ルバモイル基； N，N—ジ — 6アルキル）アミノ基；若しくは Ν,Ν—ジ — 6アルキル）ァミノカルポニル基である }；又は

1—4個の置換基で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基； C ₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇_₁₍₎ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇— ₁₀ ァラルキルォキシ基； C ₇ _ i 0ァラルキルアミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4 一 6員へテロシクロアルキル基（ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C_x_ ₆アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である。

R⁴。、 R⁴¹、 R⁴²、 R⁴³及び R⁴⁴のより好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される 1一 4個の置換基で置換されてもよい C ₆アルキル基；

― (CH₂) m，一 Q，

{式中、 m，は、 0— 4の整数であり、 Q，がニトロ基； 1—4個のハロゲン原子で置換されてもよいじアルコキシ基； C — ₆アルコキシアルコキシ基；。ァシルォキシ基；。ァシル基； C₂_₆アルコキシカルポニル基； C₂_₁₀ァシルァミノ基； ₆アルキルスルホニルァミノ基；若しくはカルバモィル基である }；又は

1一 4個の置換基で置換されてもよい C₃_₇シクロアルキル基； <3₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₍₃ァラルキル基；ァリールォキシ基 C₇— ₁₀ ァラルキルォキシ基；若しくはヘテロァリール基（ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である。本発明の 5—チォー j8— D—グリコシルイヒ反応について、以下のスキーム 1及び 2に示す具体例を例示して説明する。

また、本発明の反応が、以下に参考例で示す様々な公知のグリコシル化反応の条件を用いた場合の 5—チォ—グリコシルイ匕反応と比較して優れた i3選択的反応であることを説明する。

2, 3, 4， 6—テトラ一〇_ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース（7) と 2—（4—ェチルベンジル）フエノール（9) をトリフエニルホスフィンとジェチルァゾジカルポキシレート（DEAD) の存在下で反応させることによって、 8— 10%の収率で 2，一（4，一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4， 6—テトラ一O—ァセチル— 5—チォ—)3— D—ダルコビラノシド（10) を選択的に得ることができた。スキーム 1

尚、 R R²、 R³、 R⁴が他の置換基（例えば、ベンゾィル基あるいはピバロイル基）であっても同様に目的物を得ることが出来た。また、ハロゲン原子、ニトロ基等の電子求引基で置換されたァリールアルコ一ルを用いる場合には飛躍的に収率が向上することができた。スキーム 2

Mitsunobu reaction 60%

12 例えば、 2—(4—ェチルベンジル）フエノールのフエノール環上に臭素原子等の電子求引基を導入したフエノール 1 1を用いるとダルコシル化反応の収率を 5 0 一 6 0 %に向上させることができた（実施例 2 )。尚、ベンゼン環上の電子求引基は光延反応後に除去することも可能であり、化合物 1 2のハロゲン原子を接触水素添加等で除去し化合物 1 0に誘導することもできる。これに対して、以下のチォ糖誘導体を用いて公知のグリコシルイ匕の反応の条件での 5—チオーダリコシルイ匕反応は以下のとおりである。

7し = OH

ァリール /3 _ D—ダルコピラノシドの合成には、 D—グリコピラノシルブロミドを糖供与体として塩基に炭酸力リゥム等と相関移動触媒を用いた反応が用いられる (Synth. Commun. , 第 20卷， 2095項， 1990年、 Synth. Commun. , 第 29 巻， 2775項， 1999年)。この方法を、 5—チォ一 /3— D—ダルコピラノシルブロミド（1 ) (Tetrahedron, 第 49巻， 8977項， 1993年）と 2—（4一ェチルベンジル）フエノールとの縮合に応用したが目的物を得ることができず、原料回収に終わった（参考例 1参照)。グリコシル化に最も一般的に用いられている 2， 3 , 4 , 6—テトラー O—ァセチル一 5—チォー 13— D—ダルコピラノシレトリクロロァセトイミデート（2 ) とルイス酸触媒として TMSOTf を用いて 2—（4一ェチルベンジル）フエノールのダルコシリレ化を行った。しかし、目的とする 5—チォー /3— D—ダルコビラノシド〔2—（4一ェチルベンジル）フエニル 2 , 3 , 4， 6—テトラー O—ァセチル— 5—チォー —D—ダルコピラノシド〕（1 0 )は得られなかった (参考例 2参照)。 β— O—ダルコシド合成に有利であるとの報告があった、ダルコシルホスファイトと不溶解性酸触媒（montmorillonite K-10) との組み合わせを試した (Tetrahedron Lett., 第 43巻， 847項， 2002年）。ジェチル 2， 3， 4, 6—テトラー〇—ァセチルー 5—チォー —D—ダルコビラノシルホスフアイト ( 3 )と K-10を用いて 2—（4—ェチルベンジル）フエノールのダルコシル化を行つた。しかし、目的物は全く得られなかった。その他に、 Yb(0Tf)₂、 Sn(0Tf)₂、 Sc (0Tf)₃等のルイス酸触媒についても同様な反応を試したが、目的物を得ることができなかった（参考例 4参照)。ダルコシルイ匕反応での報告が数多くなされている 1—〇一ァセチル化糖供与体をルイス酸で活性化するダルコシル化と同様の反応条件にて検討した（Chem. Ber., 第 66巻， 378項， 1933年、 Can. J. Chem. , 第 31巻， 528項， 1953年、 L Carbohydr. Res., 第 59巻， 261項， 1977年、 Carbohyde. Res., 第 72巻， C15項， 1979年、 Carbohyde. Res.,第 114巻， 328項， 1983年、 Carbohyde. Res., 第 93巻， C6項， 1981年、 Chem. Lett., 145項， 1989年、 Chem. Lett., 533項， 1991年、 Chem. Lett. , 985項， 1991年）。 1 , 2， 3 , 4， 6 _ペンター〇—ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース（4) に対する 2—（4一ェチルベンジル）フエノールのダルコシル化を、上記文献に記載の種々のルイス酸を用いて実施したが目的物を得ることができなかった（参考例 5参照)。

Tietze らは 1一 0—トリメチルシリルグルコースとフエニルトリメチルシリルエーテルを TMSOTf を触媒として、選択的にフエニル一 D—ダルコピラノシドを作る方法を報告している（Tetrahedron Lett., 第 23巻， 4661項， 1982 年）。そこで、 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 1一〇ートリメチルシリル _ 5—チォー D—ダルコピラノース（5) と 2—（4一ェチルベンジル）フエニルトリメチルシリルエーテルを調整し反応を行ったが目的物は全く得られなかつた（参考例 6参照)。

5一チォー β一 D—ダルコピラノシド形成には速度論支配による SN₂置換反応が有利であると考察し、 1一〇ースルホニル誘導体又は 1,2—サイクリックサルファイト経由（Tetrahedron Lett., 第 35巻， 6279項， 1994年）でのダルコシル化反応と同様の反応条件を用いて、 1一 O—トシル誘導体 (6) 又は 1,2—サイクリックサルファイト（8) と 2 _(4—ェチルベンジル）フエノールとの反応を試みたが目的物を得ることができなかった（参考例 7及び 8参照)。

1位水酸基を直接脱水縮合する方法を試した。 2， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 5—チォー D—ダルコピラノ一ス（7) と 2—（4一ェチルベンジル）フエノールを montmor illoniteK-10存在下加熱還流した。目的とするダルコシドは得られず、チォフェン誘導体（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1， 2763項， 1990年）が主生成物として得られた（参考例 9参照)。また、リポフラノシド合成に有効なジホスホ; ϋゥム塩を用いた反応（Chem. Lett., 1143項， 1990年）も適応し、（7) と 2—（4一ェチルベンジル）フエノールとのダルコシル化反応を行つたが原料を回収するに終わった。参考例 1.

2, 3, 4, 6—テトラ—0—ァセチルー 5—チォー — D—ダルコビラノシルブロミド（1) (Tetrahedron, 第 49巻， 8977項， 1993年）と 2—（4一ェチルベンジル）フエノール（9)、炭酸カリウム、ベンジルトリー n—プチルアンモニゥムクロリドをクロ口ホルムの混合物を 60度で加熱した。しかし、ダルコシル化生成物は全く得られなかった。副生物として 2— (4—ェチルベンジル）フエニルァセテートが得られた。参考例 2.

2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー 5—チォー i3— D—ダルコピラノシルトリクロロアセトイミデ一ト（2)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノ一ル（9)、 MS4Aと（¾_{2 2}の混合物に— 78度にて TMSOTf を加えた。この反応では、目的とする 5—チォー jS— D—ダルコピラノシド（10) は得られず、ァリール a— C 一ダルコシド（16) (収率 30%) が得られた。

スキーム 4

参考例 3.

2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ベンゾィルー 5—チォ一 /3—D—ダルコピラノシルトリクロロアセトイミデート（17)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノール (9)、 MS4Aと CH₂C1₂の混合物に一 78度にて BF₃'Et₂0を加えた。この反応では、目的とする 5_チォー iS— D—ダルコビラノシド（18) 及び 5—チォーひ一 D—ダルコピラノシド (19) がそれぞれ 16 %と 18 %の収率で得られ、主生成物はァリール α— C—ダルコシド（20) (収率 57%) であった。

スキーム 5

参考例 4. ジェチル 2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー 5—チォー —D—グルコピラノシルホスファイト（3)、 2—（4一ェチルベンジル）フエノール（9) と 111011^01^11011 61(-10の混合物を（¾ 中、一 20度で反応した。しかし、目的物（10)は得られずイミデート法と同様にごくわずかなァリール α— Cーグルコシド（16) を与えた。参考例 5.

1, 2, 3, 4, 6—ペンター Ο—ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース (4)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノール（9)とルイス酸（K_10、 Yb(0Tf)₃、 Yb(0Tf)₃、 Sc(0Tf)₂、 SnCl₄) を溶媒中 (DMF、 DMS0、トルエン）で反応した。しかし、目的物（10) を得ることができなかった。参考例 6.

2, 3, 4, 6ーテトラ—〇一ァセチルー 1一 O—トリメチルシリル一 5 -チォ一 D—ダルコピラノース（5)、 2—（4一ェチルベンジル）フエニルトリメチルシリルエーテル、 MS4Aと CH₂C1₂の混合物に 0度にて TMSOTf を加えた。目的物（ 1 0)は得られず、副生物として 2， 3， 4, 6—テトラ _〇一ァセチルー 5—チォ— D—ダルコピラノ一ス（7) が i|又率 54%で得られた。参考例 7.

2， 3， 4, 6—テトラ一〇一ァセチルー 5—チォー D—ダルコピラノース（7) から 1 _0—スルホニル誘導体を調整し、 2一（4—ェチルベンジル）フエノール (9) と反応を試みたが目的物（10) は得られなかった。

参考例 8. 3, 4, 6—トリ一 O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノースから 1，2— サイクリックサルファイト（8) を調整し、 2— (4—ェチルベンジル）フエノ —ル（9) と反応を試みたが目的物（10) は得られなかった。参考例 9.

2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー 5—チォ一D—ダルコピラノース（7)、 2—（4—ェチルベンジル）フエノール（9)、 montmorillonite K - 10、を溶媒中 (CH₂C1₂、 CC1₄、 C1CH₂CH₂CK CHC1₂CHC1₂、 CC1₂=CC1₂、トルエン、クロ口ベンゼン、 0 -ジクロ口ベンゼン、トリフルォロメチルベンゼン）加熱還流した。目的物（1 0) は得られず、チォフェン誘導体（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763項， 1990年）が主生成物として得られた。製造例

本発明の製造法に用いる出発物質を以下の製造例 1〜 7によって例示する。製造例 1

4_クロ口一 2— (4—ェチルベンジル）フエノールの製造

4一クロ口フエノール（2. Og, 15.6皿 ol)、 4一ェチルベンジルアルコール (2.12g, 15·6ΙΜΟ1)及びメタンスルホン酸（80mg, 0.83删 ol)の混合物を 160 で

25分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9: 1)にて精製し、淡黄色油状の 4—クロロー 2—（4一ェチルベンジル）フエノール（L78g， 46%)を得た。製造例 2

3—（4一ェチルベンジル)一 4ーヒドロキシ安息香酸メチルの製造

4—ヒドロキシ安息香酸メチル (20g， 131mmol)及びメタンスルホン酸（8O11L)の混合物にへキサメチレンテトラミン（20g, 144匪 ol)を室温で少しずつ加えた。 1 00°Cで 3. 5時間攪拌した後、濃塩酸（lOmL)及び水 (300mL)を加えた。酢酸ェチルで 2回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 80 :20- 65 : 35)にて精製し、無色粉末の 3—ホルミル一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル (7.24g， 31¾, mp 87.5— 89.0° を得た。

3—ホルミル一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル (4.0 g , 22.2腿 01)及びテトラヒドロフラン（lOOmL)の混合物に一 70°Cで 4一ェチルフエニルリチウム [1ーブ口モー 4—ェチルベンゼン（12.3g， 66腿 ol)及びテトラヒドロフラン（200mL)の混合物に卜ブチルリチウム（66腿 ol)で— 70°Cにて 30分間攪拌して調整した。 ] を加えて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =65:35— 50 ： 50)にて精製し、淡黄色ガム状の 3— [(4—ェチルフエニル）ヒドロキシメチル]安息香酸メチル (2.92g, 46%)を得た。

3一 [(4 _ェチルフエニル）ヒドロキシメチレ]安息香酸メチル（2.88g， 10.0腿 ol)、 10%パラジウムカーボン（200mg；)、濃塩酸（0.5mL)及びメタノール (15mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =80： 20)にて精製し、無色粉末の 3—（4一ェチルベンジル）一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル (2.38g, 88%)を得た。

mp 134.0-137.0°C 製造例 3

2- (4一ェチルベンジル) レゾルシノールの製造

1, 3—ジメトキシベンゼン（6.9g, 50匪 ol)及びテトラヒドロフラン（70mL)の混合物に、氷冷下、 n—ブチルリチウム（1.57Mへキサン溶液， 35mL)を加えて 1. 5時間攪拌した後に、 4一ェチルベンジルブロマイド（10g， 50腿 ol)を氷冷下で加えてさらに 3. 5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィ一（へキサン:酢酸ェチル = 9 5 : 5 - 8 5 : 1 5 )にて精製し、淡黄色粉末の 1 , 3—ジメトキシ— 2—（4一ェチルベンジル)ベンゼン（6. 37g, 49¾, mp 62. 5 —66. 5 ）を得た。

1， 3—ジメトキシー 2—（4一ェチルベンジル）ベンゼン（6· 0g， 23. 4腿01)及びピリジン塩酸塩 (21. 6g， 187讓 ol)の混合物を 1 8 0 °Cで 1 5時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 8 0 : 2 0 )にて精製し、淡茶色油状の 2— （4一ェチルベンジル）レゾルシノール（5. 2g， 97%)を得た。製造例 4

2— ( 4—トリフルォロメチルベンジル）フエノールの製造マグネシウム（3. 44g， 142讓 ol)及びテトラヒドロフラン（lOmL)の混合物に 4― ブロモベンゾトリフルオリド（2— 3mL)を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの 4一ブロモベンゾトリフルオリド（total 20. 9g， 93. 1mmol)のテトラヒドロフラン（56mL)溶液を滴下して、そのまま 3 0分間攪拌した。反応液を氷冷した後、 2—ベンジルォキシベンズアルデヒド（16. 4g， 77. 2皿 ol)のテトラヒド口フラン（20mL)溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 0： 1 0— 8 5 ： 1 5 ) にて精製し、 2—ベンジルォキシー（4 ' 一トリフルォロメチル）ジフエ二ルメ夕ノールを得た。

上記で得た 2—ベンジルォキシー（4 ' —トリフルォロメチル）ジフエニルメタノール、 1 0 %パラジウム/力一ボン（1. 68g)、濃塩酸（3. 4mL)及びメタノール (330mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 14. 5時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =93:7 -85 : 15)にて精製し、無色油状の 2— (4— トリフルォロメチルベンジル）フエノール（17.5g， 90%)を得た。製造例 5

2—（4—ェチルベンジル）一 4—フルオロフェノールの製造

2—ブロモ一4一フルオロフェノール（24.7g， 129蘭 ol)、テトラプチルアンモニゥムアイオダイド（4.8g， 13.0腿 ol)、炭酸カリウム（35.9g， 260腿 ol)及び N， N—ジメチルホルムアミド（390mL)の混合物にベンジルブロミド（23.5g， 137丽 ol)を室温で加え 1. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸ェチルで抽出して有機相を飽和食塩水で 2回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残溘をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル =90 : 10- 80 ： 20)にて精製し、 1—ベンジルォキシー 2—プロモー 4 _フルォロベンゼン（33· Og, 90%)を得た。

マグネシゥム（3.2g， 133腿 01 )及びテトラヒドロフラン（1 OmL)の混合物に 1一ベンジルォキシー 2—ブロモー 4一フルォロベンゼン（2— 3mL)を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの 1一ベンジルォキシ— 2—ブロモ—4ーフルォロベンゼン（total 30. Og, 106匪 ol)のテトラヒドロフラン（60mL)溶液を滴下して、そのまま 30分間攪拌した。反応液を氷冷した後、 4一ェチルベンズアルデヒド（16.4g， 77.2IM01)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 90 : 10 - 80 ： 20)にて精製し、 2一ベンジルォキシ— 5—フルオロー（4，ーェチル）ジフエニルメタノールを得た。

上記で得た 2—ベンジルォキシー 5—フルオロー（4' ーェチル）ジフエ二ルメ夕ノール、 10 %パラジウム力一ボン（1.77g)、濃塩酸（3.5mL)及びメタノール (350mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 13時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90： 10— 80 ： 20)にて精製し、黄色油状の 2—（4ーェチルベンジル）一4一フルオロフエノ一ル（21.0g， 85 )を得た。製造例 6

2— ( 4—ァセチルペンジル）フエノールの製造 2— (4—メトキシカルポエルベンジル）フエノール（250mg， 1.03mmol)、メタノ —ル（1.0mL)、 2M NaOH(4.0mL)の混合物を 75°Cにて 1時間攪拌した。氷冷した後に、反応液の pHを 1M 塩酸にて 3.0にあわせた。析出した沈殿物を酢酸ェチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣 (230mg)にテトラヒドロフラン（10mL)を加え、つづいて N—〇ージメチルヒドロキシァミン塩酸（301mg)、トリェチルァミン (0.456mL), 水（0.5mL；)、 WSCHC1 (296mg), HOBT(210mg)を加えた。室温にて 2時間攪拌した後に、反応液に飽和 NaHC0₃水を加えた。混合物を酢酸ェチルにて 2回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =1： 2)にて精製し、無色油状の 4— (2—ヒドロキシベンジル）一 N—メトキシー N—メチルベンズアミド（250 mg, 89»を得た。

次に、 4— (2—ヒドロキシベンジル）—N—メ卜キシー N—メチルベンズアミド (250 mg, 0.921腿 ol)のテトラヒドロフラン aOmL)溶液に— 20 にてメチルマグネシゥムブロミド（12% in THF, 2.8mL)を加えた。 15分後、 2度目のメチルマグネシゥムブロミド（12% in THF， 2.5mL)を加えた。さらに、 3度目のメチルマグネシゥムプロミド（12% in THF， 2.0mL)を加えた。 10分後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残潦をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (110 mg， 53 )を得た。

ES I mZ z = 249 (M+Na) 製造例 7

2, 3， 4, 6ーテトラー 0—ァセチル— 5—チォ—D—ダルコピラノースの製造

1, 2, 3, 4, 6—ペン夕一 O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース (34. Og, 0.0837mol) の N, N—ジメチルホルムアミド（300mL) 溶液に、メチルヒドラジン（6.70mL, 0.120mmol)、酢酸 (15mL, 0.120匪 ol) 及び N，N—ジメチルホルムアミド（lOmL) の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて 2.5時間撹拌した後に、反応液に 0.5M HC1 (300mL) を氷冷下にて加え、これを酢酸ェチル (250mL)で 2回抽出した。合わせた有機相を水（200mL；)、飽和 NaHC0₃水（lOOmL)、水 (100mL)、飽和食塩水 (lOOmL) の順で洗浄し、 MgS0₄、活性炭（lg)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル (70mL)から結晶化し、 2, 3， 4, 6—テトラー〇ーァセチル— 5—チオーダルコピラノース（26.9g, 88%) を無色結晶として得た。実施例

以下に、実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、下記実施例における収率については出発原料の純度などにより収率が影響を受けているものがある。個々の化合物について製造するための最適化条件を選択することによって、さらに高い収率にすることが可能である。実施例 1

2， -(4' —ェチルペンジル）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル — 5—チォ一 /3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー〇—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース (lOOmg, 0.274画 ol)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノール（117mg, 0.551匪 ol)、トリフエニルホスフィン（144mg, 0.548腿01)及び71^(3]11 の混合物に、室温で、ジェチルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 0.24 mL)をゆっくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 3) にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (12 mg， 11%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.20 (t, 7= 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H)， 2.01 (s， 3H)， 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 5.16 (dd, /= 8.9, 9.3Hz, 1H)， 5.33 (d, / = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd, / = 9.3, 10.4Hz, 1H), 5.62 (dd, / = 8.6, 8.9Hz, 1H)， 6.94-7.00 (m, 1H)， 7.04-7.14 (m， 6H)， 7.17- 7.24 (m, 1H).

ESI m/z = 557 (M-H)

mp 114.0— 119.0°C 実施例 2

4' , 6 ' —ジブ口モー 2， -(4' —ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4， 6 ーテトラー〇—ァセチルー 5—チォ— j8— D—ダルコピラノシドの製造 2, 3, 4, 6ーテトラ一〇ーァセチル— 5—チォー D—ダルコビラノース (510mg, 1.4讓 ol)、 4， 6—ジブ口モー 2—（4—ェチルベンジル）フエノール (1.05g, 2.8腿 ol)、トリフエニルホスフィン（550 mg， 2.1腿 ol)及びトルエン（8mL) の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 1.06g， 2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で 1 2時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製し、無色粉末状の表題化合物（550mg，55%)を得た。 'H-NMR (200fflz,CDCl₃) ： δ 1.23 (t， 7= 7.5Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, 7= 7.5Hz, 2H), 2.95 (m, 1H)， (m, 1H), 3.92 (d， /= 15.6Hz, 1H), 4.02 (dd, / = 3.3, 12.1Hz, 1H), 4.12 (d, / = 15.6Hz, 1H)， 4.31 (dd, / = 5.1, 12.1Hz, 1H), 5.11 (t， / = 9.2Hz, 1H), 5.34 (dd, /= 9.2, 10.7Hz， 1H), 5.52 (d， / = 9.2Hz, 1H), 5.71 (t, 9.2Hz, 1H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, / = 2. Hz, 1H).

ESI m/z = 737、 739、 740、 742 (M+Na).

mp 152.0-155. OX:. 実施例 3

2 ' 一（4 一ェチルベンジル）フエニル 5—チォー β一 D—ダルコピラノシドの製造

4，， 6， —ジブ口モー 2，一（4，一ェチルベンジル）フエニル 2, 3, 4, 6 ーテトラ—0—ァセチル— 5—チォ一 β 一 D—ダルコピラノシド（410mg， 0.572羅 ol)、炭酸カリウム（158fflg， 1.15腿 ol)、 1 0%パラジウム活性炭 (50% wet, 200mg) 、メタノール（20mL) の混合物を水素雰囲気下、室温で 20時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメ夕ノ一ルー水から再結晶し無色粉末状の表題化合物 (177mg, 79 ) を得た。

— NMR (300MHz, eOH-d₄)： δ 1.19 (t, /=7.3Hz, 3H), 2.58 (q, /=7.3Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m， 2H)， 3.90-3.93 (m, 1H)， 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d， 7 = 8.5Hz, 1H)， 6.91 (dt， /= 1.2, 7.4Hz, 1H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, 7.9Hz, 1H) ESI m/z = 389 (M-H)

mp 156.5-157.5°C

実施例 4

4，一プロモー 2 ' —ベンゾィルフエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル — 5—チォ一 j8— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノ一ス (200mg, 0.549腿 ol)、 4一ブロモ— 2—ベンゾィルフエノール（773mg, 2.79mmol), トリフエニルホスフィン（191mg, 1.10画 ol)及びトルエン（1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジェチルァゾジカルポキシレート（40%トルエン溶液、 0.48 mL, 1.10匪 ol) をゆっくり滴下した。室温で 12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製し、表題化合物 (282mg)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.89 (s, 3H), 1.94 (s， 3H)， 2.01 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1H)， 4.08-4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m， 3H), 7.19 (d， J = 8.9Hz, 1H), 7.43-7.48 (m， 3H), 7.57-7.61 (m， 2H), 7.74-7.77 (m， 2H). ESI m/z = 645、 647 (M+Na) . 実施例 5

4， —クロロー 2' —べンジルフエニル 2, 3, 4, 6—テトラ—〇一ァセチルー 5—チォ一一 D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ _〇一ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース (層 mg， 0.549匪 ol)、 4—クロ口一 2—ベンジルフエノ一ル（601mg, 2.75mmol)、トリフエニルホスフィン（191mg， 1.10腿 ol)及びトルエン（1.6 mL)の混合物に、氷冷下、ジェチルァゾジカルポキシレート（40%トルエン溶液、 0.48 mL， 1. lOrnmol) をゆっくり滴下した。室温で 12時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 7 ： 3) にて精製し、表題化合物（173ing, 56%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06

(s， 3H), 3.28 (m, 1H)， 3.88 (s， 2H), 4.14 (dd， /= 3.7, 12.0Hz, 1H), 4.30

(dd, /- 5.3, 12.0Hz, 1H), 5.16 (dd, /=8.8， 9.5Hz, 1H), 5.31 (d, /= 8.6Hz,

1H), 5.39 (dd, = 9.5， 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, ゾ = 8.6, 8.8Hz, 1H), 7.03

-7.35 (m， 8H).

ESI m/z = 587、 589 (M+Na).

mp 111.0-114.0°C 実施例 6

2，一（4， —ェチルベンジル）一 4' —メトキシカルポニルフエニル 2， 3， 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 5—チォー /3— D—グノレコピラノシドの製造

2， 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチル一 5—チォー D—ダルコピラノース（1.0g， 2.74mmol)、 3— (4—ェチルベンジル）一 4ーヒドロキシ安息香酸メチル（2.23g， 8.25腿 ol)、トリフエニルホスフィン（1.44g， 5.48腿 ol)及びトルエン（5mL)の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 2.77g)をゆっくり滴下した。室温で 1 7時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 5： 3 5〜50： 50) にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（646mg, 38%) を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： <5 1.20 (t, /= 7.6Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s， 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m， 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, / = 3.9 and 12.0Hz, 1H), 4.30 (dd, / = 5.4 and 12.0Hz, 1H), 5.17 (dd, /= 8.8 and 9.3Hz, 1H), 5.40 (dd, /= 9.3 and 10.3Hz, 1H)， 5.40 (d, 7= 8.5Hz, 1H), 5.61 (dd, / = 8.5 and 8.8Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 4H)， 7.13 (d, / = 8.7Hz, 1H)， 7.83 (d, / = 2.2Hz, 1H), 7.92 (d， / = 2.2 and 8.7Hz, 1H).

ESI m/z = 639 (M+Na) 実施例 7

2，一ァセチルー 3，ーヒドロキシー 5，一メチルフエニル 2， 3, 4， 6—テトラ一〇_ァセチルー 5—チォー β一 D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース (200mg, 0.55腿 ol)、 2 _ァセチルー 5—メチルレゾルシノール（182mg, 1.10匪 ol)、トリフエニルホスフィン（288mg， 1.10讓 ol)及びトルエン（2mL)の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルボキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 555mg)をゆっくり滴下した。室温で 1 8時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =70 ： 30- 50 ： 50)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物（82mg, 28%)を得た。

XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 2.00 (s， 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s， 3H), 2.07 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s， 3H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.86 (s， 3H), 4.15 (dd, /= 3.4 and 12.0Hz, 1H), 4.35 (dd, /= 5.0 and 12.0Hz, 1H), 5.20 (dd, 7= 9.1 and 9.4Hz, 1H), 5.39 (dd, 7= 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d, 7= 8.9Hz, 1H), 5.63 (dd, /= 8.9 and 9.1Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 13.14 (s, 1H).

ESI m/z = 535 (M+Na) .

即 162.5-164.5で. 実施例 8

3， —ァセトキシ— 2，一（4，一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラ一〇 _ァセチルー 5—チォー — D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ一〇ーァセチル一 5—チォー D—ダルコピラノース (1.29g, 3.54腿01) 、 2 —（4一ェチルベンジル）レゾルシノール（2.42g， 10.6mmol), トリフエニルホスフィン（1.86g, 7.09讓 ol)及びトルエン（13mL)の混合物に、氷冷下、ジィソプロピルァゾジカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 3.58g)をゆっくり滴下した。室温で 24時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 5： 3 5- 5 0 ： 50) にて精製し、 3—ヒドロキシー 2—（4一ェチルベンジル）フェニル 2， 3, 4, 6—テトラー〇一ァセチルー 5—チォ一 )3— D—ダルコピラノシドの粗生成物（338mg)を得た。この粗生成物（338mg)及びピリジン（2mL)の混合物に無水酢酸（0.5mL)を室温で加えた。室温で 20時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1) にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物 (134mg, 6%)を得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.18 (t, /= 7.6Hz, 3Η), 1.83 (s， 3Η), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, /= 7.6Hz, 2H)， 3.24 -3.30 (m， 1H)， 3.75-3.90 (in, 2H), 4.10 (dd, /= 3.8 and 12.0Hz, 1H), 4.29 (dd， /= 5.2 and 12.0Hz, 1H), 5.14 (dd, / = 8.8 and 9.3Hz， 1H)， 5.32 (d， J = 8.7Hz, 1H), 5.36 (dd, /= 9.5 and 10.0Hz, 1H), 5.58 (dd, 7- 8.7 and 9.1Hz, 1H), 6.82 (d, / = 8.2Hz, 1H), 6,98—7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1H).

ESI m/z = 639 (M+Na)

実施例 9

2 ' 一（4， —メトキシベンジル）フエニル 2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル — 5—チォー ]3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 5—チォー D—ダルコビラノース (2.00g， 5.48匪01)、 2— (4—メトキシべンジル）フェノール（5.88 27.4腿。1)、トリフエニルホスフィン（2.88g, 10.9謹01)及び1¾?(20虬）の混合物に、氷冷下ジェチルァゾジカルボキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 4.79g, 10.9腿 ol)をゆつくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残'渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =65 : 35) にて精製した。得られた粗生成物をメタノ一ルで再結晶し、無色粉末状の表題化合物 (457 mg, 15 )を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.93 (s， 3H)， 2.02 (s, 3H), 2.04 (s， 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, /= 9.1, 9.3Hz, 1H), 5.33 (d， 7= 8.7Hz, 1H)， 5.39 (dd, /= 9.6, 10.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, / = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79— 6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m, 6H).

ESI m/z = 583 (M+Na) .

mp 87.0-89.0°C. 実施例 10

2，ー（4，一トリフルォロメチルベンジル）フエニル 2, 3， 4， 6—テトラー O 一ァセチルー 5—チォー /3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ— O—ァセチルー 5一チォー D—ダルコピラノース (2. OOg, 5.48腿01)、 2—（4一トリフルォロメチルベンジル）フエノール（6.91g， 27.4讓01)、トリフエニルホスフィン（2.88g， 10.9mmol)及び THF(20mL)の混合物に、氷冷下ジェチルァゾジカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 4.79g， 10.9腿 ol)をゆつくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6 5 : 35) にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物 (630 mg， 19%)を得た。

^-NMR (300MHz， CDC 1₃)： d 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H)， 3.23 -3.30 (m, 1H)， 3.96 (s, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1H), 5.16 (dd， /= 9.0, 9.5Hz, 1H)， 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, / = 8.5, 9.1Hz, 1H), 7.01-7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 2H).

ESI m/z = 621 (M+Na) .

mp 144.0-145. O . 実施例 11

₂， _(4' 一フルォロベンジル）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー〇—ァセチル — 5—チォー i3— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— 5—チォ—D—ダルコピラノース (2.00g, 5.48腿 ol)、 2— (4—フルォロベンジル）フエノ一ル（5.54g， 27.4mmol)、トリフエニルホスフィン（2.88g, 10.9腿01)及びトルェン（20111 の混合物に、氷冷下ジェチルァゾジカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 4.79g, 10.9腿 ol)をゆつくり滴下した。室温で 20時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90 ： 10) にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物 (751 ig, 25%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC 1₃)： δ 1.93 (s， 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s， 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.09-4.14 (m， 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd，ゾ =9.0， 9. Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 2H)， 5.59 (dd, /= 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.91-7.26 (m， 8H).

ESI m/z = 571 (M+Na) .

mp 99.0— 103.0 . 実施例 12

2， -(4' 一ェチルベンジル）フエニル 2， 4， 6—トリ— O—ピバロィル一 5 —チォ一 )3— D—ダルコビラノシドの製造 2,4，6—トリ一〇—ビバロイルー 5—チォ— D—ダルコビラノース (200mg, 0.446mmol)、 2— ( 4—ェチルベンジル)フエノ一ル (473mg， 2.23mmol)、トリフェニルホスフィン (155mg， 0.892mmol)及び THFd.6 mL)の混合物に、室温で、ジェチルァゾジカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 0.39mL)をゆつくり滴下した。室温で 10時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) にて精製し、表題化合物 (91mg, 32%)を得た。

¹H_NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.16 (s, 9H), 1.19(s, 9H), 1.23 (s, 9H)， 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.25 (m， 1H), 3.62 (dd, /= 8.6, 9.2Hz, 1H), 3.83 (d, /= 15Hz, 1H), 3.93 (d, /= 15Hz, 1H), 4.22 (m 2H) , 5.27 (dd, /= 9.2, 10.6Hz, 1H), 5.37 (d， 7= 8.6Hz, 1H), 5.49 (t, / - 8.6Hz, 1H), 6.92-7.20 (m, 8H). ESI m/z = 665 (M+Na). 実施例 13

2，一（4， —ェチルベンジル）フエニル 2， 3, 4， 6—テトラ— 0—ベンゾィルー 5—チォー 3— D—ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラー〇一ベンゾィルー 5—チォ—D—ダルコビラノース (200ig, 0.33腿 ol)、 2— (4—ェチルベンジル）フエノール (347 g, 1.63讓 ol)、トリフエニルホスフィン（171mg， 0.65腿 ol)及びトルエン（2mL)の混合物に、室温でジェチルァゾジカルポキシレート（40 %トルエン溶液、 284mg)をゆっくり滴下した。室温で 16. 5時間攪挣した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ·· 1)にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（41mg, 15%)を得た。

^-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ\.16 (t， J = 7.6Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.76 (d， J= 15.5Hz, 1H)， 3.87 (d, /= 15.5Hz, 1H)， 4.54 (dd, / = 5.1 and 12.0Hz， 1H), 4.65 (dd, / = 4.5 and 12.0Hz, 1H)， 5.65 (d， /= 8.4Hz, 1H)， 5.84 (dd, /= 9.1 and 9.5Hz, 1H), 6.03 (dd, /= 9.5 and 10.0Hz, 1H), 6.17 (dd, 7- 8.4 and 9.1Hz, 1H), 6.85-7.60 (m, 2 OH), 7.70-8.05 (m， 8H).

ESI m/z = 829(M+Na). 実施例 14

2，ー（4， —メチルペンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ一〇一ァセチルー 5—チォー /3— D—ダルコビラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。

収率 14%

m 109.0-113.0°C 実施例 15

2， —（4， —エトキシベンジル）フエニル 2, 3， 4， 6—テトラー 0—ァセチル一 5—チォ一一D—ダルコピラノシドの製造 2, 3, 4， 6—テトラー〇ーァセチル一 5—チォ一D—ダルコピラノース（2.0g， 5.48腿 ol)、 2—（4一エトキシベンジル）フエノール（6.25g, 27.4腿 ol)、トリフエニルホスフィン（2.88g, 10.9 raio 1)及びテトラヒドロフラン（20 mL)の混合物に、氷冷下、ジェチルァゾジカルポキシレ一ト（40 %トルエン溶液、 4.79g)をゆつくり滴下した。室^ _で 17時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =65 ： 35) にて精製した。得られた粉末をメタノ一ルから再結晶して無色粉末の標題化合物を (598ig, 19%)を得た。

ESI m/z = 597 (M+Na)

mp 93.0— 94.5。C 実施例 16

2， -(4' 一ェチルベンジル）—4，一メチルフエニル 2, 3, 4， 6—テ卜ラ— 〇一ァセチルー 5—チォー j8— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。

収率 18%

即 77.0— 79.5°C 実施例 17

2，ー（4，一ェチルベンジル）一 4，一フルオロフェニル 2， 3， 4， 6—テトラ — O—ァセチルー 5—チォー j8— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率 23%にて得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.22 (t, /- 7.6Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, /= 7.6Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 1H)， 3.86 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 5.15 (dd, /= 9.0 and 9.5Hz, 1H), 5.25 (d, / = 8.7Hz, 1H), 5.39 (dd, 7- 9.6 and 10.3Hz, 1H), 5.61 (dd, / = 8.7 and 9. OHz, 1H), 6.71-7.13 (m， 7H)

ESI m/z = 599 (M+Na) 実施例 18

4，一ブロモ—2，一（4，一ェチルベンジル）フエニル 2, 3，4， 6—テトラー O—ァセチル一 5—チォ一 —D—ダルコビラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色ァモルファスの標題化合物を収率 36%にて得た。

^XH-NMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.21 (t, / = 7.6Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, 7.6Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1H)， 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.27-4.33 (m， 1H), 5.15 (dd, / = 8.5 and 8.7Hz, 1H), 5.38 (t, ゾ = 8.9Hz， 1H)， 5.60 (dd, 7= 8.7 and 8.9Hz, 1H), 6.98 -7.32 (m, 7H).

ESI m/z = 659 (M+Na) . 実施例 19

2 ' 一べンジルフエニル 2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チォー /3— D―ダルコビラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率 18%にて得た。

ESI m/z = 553 (M+Na) .

m 124.5-125.5°C. 実施例 20

2 ' 一（4，一ベンゾィルォキシベンジル）フエニル 2， 3， 4， 6—テトラ— O— ァセチル— 5—チォー i3— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率 16%にて得た。

—腿 R (300MHz, CDCl₃) ： <5 1.94 (s， 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s， 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1H)， 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1H)， 4.29-4.34 (m, 1H)， 5.18 (dd， / = 8.7 and 9.0Hz, 1H)， 5.34-5.40 (ι, 2H), 5.62 (dd, /= 8.5 and 9.0Hz, 1H), 7.00— 7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m， 2H). ESI m/z = 673 (M+Na) . 実施例 21

2 ' —[4，一（2，一べンゾィルォキシェチル）ベンジル]フエニル 2, 3, 4, 6 ーテトラ一 O—ァセチル一 5—チォ一 /3— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題ィ匕合物を得た。

^- MR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.90 (s， 3H), 2.01 (s, 3H)， 2.05 (s, 3H), 2.08 (s， 3H)， 3.04 (t, / = 7.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.10 -4.17 (m， 1H), 4.28-4.47 (m, 1H), 4.50 (t, ゾ = 7.0Hz, 2H)， 5.13-5.19 (m, 1H)， 5.32-5.39 (m， 2H), 5.62 (dd, / = 8.7 and 8.9Hz， 1H), 6.97-7.27 (m， 8H)， 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 2H).

ESI m/z = 701 (M+Na) . 実施例 22

2 ' — (4' —ェチルペンジル）— 5， —（メトキシメチルォキシ）フエニル 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 5—チォ—j3— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題ィ匕合物を収率 23 %にて得た。

一 NMR (300fflz, CDC1₃) ： δ 1.20 (ί， /= 7.6Hz, 3Η), 1.90 (s， 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, 7.6Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s， 2H)， 4.13 (dd， / = 3.7 and 11.8Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 5.1 and 11.8Hz, 1H)， 5.12-5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, 7= 8.7Hz, 1H), 5.38 (dd, / = 9.5 and 10.3Hz, 1H), 5.60 (dd, / = 8.7 and 9.0Hz, 1H)， 6.68 (dd, /= 2.3 and 8.4Hz, 1H), 6.83 (d， /= 2.3Hz, 1H), 6.96 (d, /= 8.4Hz, 1H), 7.02-7.11 (m, 4H).

ESI m/z = 641 (M+Na) . 実施例 2 3

2， —（4， —ェチルベンジル）一4' 一クロ口フエ二ル 2, 3， 4， 6—テトラ一〇 -ァセチル— 5—チォー |8— D—ダルコピラノシドの製造実施例 1と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率 28 %にて得た。

一 NMR (300MHz, CDC1₃)： δ 1.21 (t， /= 7.6Hz, 3H), 1.92 (s， 3H), 2.01 (s， 3H), 2.04 (s, 3H)， 2.06 (s， 3H), 2.61 (q, / = 7.6Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.84 (s， 2H), 4.13 (dd, /= 3.7 and 8.1Hz, 1H), 4.25-4.36 (m， 1H)， 5.14 (dd, 9.0 and 9.5Hz, 1H)， 5.28 (d, /= 8.7Hz, 1H)， 5.37 (dd, /= 9.5 and 10.2Hz, 1H), 5.60 (dd, 7 - 8.7 and 9.0Hz, 1H)， 7.00-7.20 (m， 7H).

ESI m/z = 615 (M+Na) 実施例 24

5 ' 一ァセチルォキシメチルー 2 ' ー（4，一ェチルベンジル）フエニル 2, 3， 4， 6ーテトラ _〇一ァセチルー 5—チォ一 jS— D—ダルコピラノシドの製造

2, 3, 4, 6—テトラー〇ーァセチル一 5—チォー D—ダルコビラノース（l.Og, 2.7腿 ol)、 5—ァセチルォキシメチルー 2—（4一ェチルベンジル）フエノール (1.5g, 5.3匪01)、トリフエニルホスフィン（941mg, 5.4匪 ol)及びトルエン（5mL) の混合物に、室温で、ジィソプロピルァゾジカルボキシレート（40 %トルエン溶液、 3. M)を氷冷下滴下した。室温で 22時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6： 4) にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（670mg， 39¾)を得た。

^-NMR (200MHz, CDC1₃)： δ 1.20 (t, /=7.7Hz, 3H), 1.99 (s, 3H)， 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)， 2.11 (s， 3H), 2.60 (q, 7= 7.7Hz, 2H), 3.29 (ddd, 7=4.0, 5.2, 10.1Hz, 1H), 3.86-3.92 (m， 2H), 4.13 (dd, 7=4.0, 12.0Hz, 1H), 4.31 (dd, 5.2, 12.0Hz, 1H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, / = 8.8, 9. Hz, 1H)， 5.33 (d， 7= 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd, / = 9.4, 10.1Hz, 1H)， 5.61 (d, ゾ = 8.8Hz, 1H), 6.95-7.15 (m, 7H).

ESI m/z = 653 ( +Na). 実施例 25

2，一二トロフエニゾレ 2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー 5—チオー^— D —ダルコビラノシドの製造

2, 3, 4, 6ーテトラ一 O—ァセチルー 5—チォ一 D—ダルコピラノース (500mg, 1.37腿 ol)、 2—二トロフエノール（382mg， 2.74画 ol)、トリフエニルホスフイン（477mg， 2.74mmol)及びトルエン（2.5mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 1.62mL)をゆっくり滴下した。室温で 5. 5時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =70 ： 30)にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物（445mg， 67%) を得た。

ESI m/z =508 (M+Na) .

m 170.0-171.5°C. 上記実施例と同様な操作を行うことにより、下記表に示す化合物を合成することが出来た。

ST0l0/C00Zdf/X3d 0£6 0請 OAV

Sl0l0/£00Zdf/X3d 0£6 0/t00Z OAV

S1010/C00idf/X3d 0£6丽 1"00 OAV

6ST0l0/C00Zdf/X3d 0£6 0請 OAV

産業上の利用可能性

本発明によりァリ一ル 1， 2—トランス— 5—チォグリコシド結合（/3— 5—チオダリコシド）を選択的に化学合成する方法の提供が可能となった。本発明の方法により、 SGLT 2阻害剤として有用なァリール 5—チォ一 /3— D—アルドへキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供するができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記スキームにより、式（I) の 5—チォ一D—アルドへキソピラノ一ス誘導体と式（I I) の Ar—〇Hとを、

ン類及び R²¹— N = N— R²²で示されるァゾ試薬の存在下で反応させることによつて式（I I I) のァリール 5—チォ一一 D—アルドへキソピラノシド誘導体を製造する方法：

H) 上記式（ I ) 及び（ I I I ) 中、

Yは一 0—又は一 NH—であり、

R¹, R²、 R ³及び R ⁴は同一又は異なって、

水素原子、 C₂— 。ァシル基、一 ₆アルキル基、 C?^。ァラルキル基、（^-6ァルコキシ C₇_₁₀ァラルキル基、ァリル基、トリ（(^— 6アルキル）シリル基、 C i— ₆アルコキシ〇 ₆アルキル基若しくは C₂_₆アルコキシカルボニル基であるか、

又は Yがー O—である場合、 R¹と R²、 R²と R³もしくは R³と R⁴が相まって、一 C (R^A) (R^B) — （R^A及び R^Bは同一又は異なって、水素原子、。ト₆アルキル基又はフエニル基である）を形成することができる、

上記式（ I I ) 中、

A rは任意の置換基で置換されてもよいァリ一ル基である、

PRUR R¹³中、

R 〜R¹³は同一又は異なって、アルキル基で置換されてもよいフエニル基、ピリジル基又は C — ₆アルキル基を示す、 R²¹— N=N— R²²中、

R²¹、 R ²²は同一又は異なって、 C₂— ₅アルコキシカルボ二ル基、

アルキルアミノカルポニル基又はピペリジノカルボ二ル基を示す。

2

(III)'

式（ I I )が上記式（ I I ) 'で表され、式（ I I I )が上記式 (I I I)' (Y、 RK R R³及び R⁴の定義は請求項 1の通りである）で表される請求項 1に記載の方法であって、

上記式（ I I ) ' 及び（ I I I ) ' 中、

A ¹は同一又は異なつた 1〜 4個の置換基で置換されてもよいァリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基； -⁺NH₃；一 +N (CH₃) 3；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよい C 6アルキル基；

一 (CH₂) m-Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい ( ₆アルコキシ基； — 6アルコキシ C — ₆アルコキシ基； C₂— ₁₀ァシルォキシ基； C 2^。ァシル基； C₂_₆アルコキシカルボニル基； (^— 6アルキルチォ基； C _₆アルキルスルフィニル基； 0₂_₆アルキルスルホニル基； -NHC (=〇) H； C_{2 10}ァシルァミノ基; C_x_₆アルキルスルホニルァミノ基; C_t_ ₆アルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ (C ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基；一（Ci— ₆アルキル）アミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ (C^sアルキル）ァミノカルポニル基である }；

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； c₇_₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； c₇_₁

_Qァラルキルォキシ基； C ₇ i 0ァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、

なる群から選択される）；及び一 X— A²からなる群から選択される

[式中、 Xは一（CH₂) n—、一CO (CH₂) n—、一 C (OH) (CH₂) n 一、 —O— (CH₂) n—、一 CONH (CH₂) n -、 — NHCO (CH₂) n 一（nは 0— 3の整数である）、一 COCH=CH—、— S—又は一 NH—を示し、 A²は、同一又は異なった 1一 4個の置換基により置換されてもよい、ァリール基、ヘテロァリール基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよいアルキル基；

― (CH₂) m，一 Q，

{式中、 m，は、 0〜4の整数であり、 Q' は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルコキシ基； C^ ₆アルコキシ ₆アルコキシ基； C_{2 10}ァシルォキシ基； C_{2 10}ァシル基； C_{2 6}アルコキシカルボニル基； (^-6アルキルチォ基; C ₆アルキルスルフィエル基； ( ₆アルキルスルホニル基；一 NHC (=〇) H； C_{2 10}ァシルァミノ基; Cト₆アルキルスルホニルアミノ基； Cト ₆アルキルアミノ基； N，N—ジ（ ₆アルキル）アミノ基；力ルバモイル基； N - (Ci ₆アルキル) ァミノカルポニル基；若しくは N，N—ジ ((^ アルキル) ァミノカルポニル基である }；及び

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C_{3 7}シクロアルキル基； C₃_₇シクロアルキルォキシ基；ァリ一ル基； C₇— t。ァラルキル基；ァリールォキシ基； 0₇_！ ₀ァラルキルォキシ基； C_{7 10}ァラルキルアミノ基;ヘテロァリール基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C^₆アルキル基及び C^ アルコキシ基からなる群から選択される）である]。

3.

式（I) が上記式（I V) (R¹, R²、 R ³及び R⁴の定義は請求項 1の通りである）で表され、式（I I I)' が上記式（V) (R\ R²、 R³及び R⁴の定義は請求項 1の通りであり、 A ¹の定義は請求項 2の通りである）で表される請求項 2に記載の方法。

4. A¹は、一 X— A² (X及び A²の定義は請求項 2で定義した通りである）により置換されたフエニル基であって、該フエニル基はさらに同一又は異なった

1一 3個の置換基により置換されてもよく、

その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよいアルキル基；

- (CH₂) m-Q

(m及び Qの定義は請求項 2で定義した通りである）；及び

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃-₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリ一ル基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇_₁ 。ァラルキルォキシ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、〇₁_₆ァルキル基及び〇₁—₆ アルコキシ基からなる群から選択される）である請求項 3記載の方法。

5. A¹が式

[式中、 Xは— （CH₂) n—、 —CO (CH₂) n—、 — C (OH) (CH₂) n ―、一 O - (CH₂) n—、 -CONH (CH₂) n -、 -NHCO (CH₂) n — (nは 0— 3の整数である）、一 C〇CH=CH—、— S—又は一 NH—を示し、

R 3。、 R₃₁、 R 32及び R 33は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；一 +NH₃；— +N (CH₃) 3 ；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよいアルキル基；

一 (CH₂) m - Q

{式中、 mは、 0〜4の整数であり、 Qは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；カルボキシル基；スルホン酸基； 1〜 4個のハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基；（ ₆アルコキシアルコキシ基； C₂_₁₀ァシルォキシ基； C₂— ₁₀ァシル基； C₂— ₆アルコキシカルポニル基； C^-eアルキルチォ基； — 6アルキルスルフィニル基； C — ₆アルキルスルホニル基；—NHC (= O) H； C₂— ₁₀ァシルァミノ基； — 6アルキルスルホニルァミノ基； C_:_₆T ルキルアミノ基； Ν,Ν—ジ ( — ₆アルキル) アミノ基；力ルバモイル基； N- (C ^6アルキル) アミノカルポニル基；若しくは N, N—ジ (C — ₆アルキル) ァミノカルボニル基である }；又は

1〜4個の置換基で置換されてもよい、 C₃_₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C₇—丄 0ァラルキルォキシ基； C₇— _1Qァラルキルァミノ基；ヘテロァリ一ル基若しくは 4〜 6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 Cト ₆アルキル基及び C i_₆アルコキシ基からなる群から選択される）であり、 R^4Q、 R⁴¹、 R⁴²、 R⁴³及び R⁴⁴は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜 4個の置換基で置換されてもよい C _ ₆ァルキル基；

一 (CH₂) m， — Q，

{式中、 m' は、 0〜4の整数であり、 Q，は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シァノ基；力ルポキシル基；スルホン酸基； 1〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい — 6アルコキシ基； — 6アルコキシ ₆アルコキシ基； C₂— 。ァシルォキシ基； Cg-i。ァシル基； C₂_₆アルコキシカルボ二ル基；アルキルチォ基；（： ₆アルキルスルフィエル基； C ₆アルキルスルホニル基； -NHC (=0) H； C₂_₁₀ァシルァミノ基; C_x_₆アルキルスルホニルァミノ基; 一 ₆アルキルアミノ基； N，N—ジ（Ci— ₆アルキル）アミノ基；力ルバモイル基； N - (Ci— ₆アルキル）ァミノカルボエル基；若しくは N，N—ジ（ — ₆アルキル）アミノカルポニル基である }；又は

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C₃— ₇シクロアルキル基； C₃— ₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₍₎ァラルキル基；ァリールォキシ基； C?^ 。ァラルキルォキシ基； C₇— ₁₀ァラルキルアミノ基；ヘテロァリール基若しくは 4〜6員へテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C^₆アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される）である] で表される請求項 3記載の方法。

6. A¹が式

[式中、 Xの定義は請求項 5の通りであり、

R^3QA、 R^31A, R ^32A及び R ^{33 A}は同一又は異なって、

水素原子；ハロゲン原子； 7K酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される 1〜4個の置換基で置換されてもよいアルキル基；

一 (CH₂) m^A-Q^A

{式中、 m^Aは、 0〜4の整数であり、 Q^Aは、ホルミル基；力ルポキシル基； 1 〜4個のハロゲン原子で置換されてもよい ₆アルコキシ基；アルコキシ — 6アルコキシ基； C₂_₁₍₎ァシルォキシ基； C₂— i。ァシル基； C₂— ₆アルコキシカルポニル基； C i _ ₆アルキルスルホニル基；若しくは C ₂ _ t _Qァシルァミノ基である }；又は

1〜 4個の置換基で置換されてもよい、 C ₃— ₇シクロアルキル基； C₃—₇シクロアルキルォキシ基；ァリール基； C₇— ₁₀ァラルキル基；ァリールォキシ基； C?^ 。ァラルキルォキシ基；若しくは C ₇ _ i 0ァラルキルァミノ基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、 7K酸基、 ₆アルキル基及び Ci_₆アルコキシ基からなる群から選択される）であり、

R40、 R41、 R42、 R 43及び R 44の定義は請求項 5の通りである]

で表される請求項 5記載の方法。

7. 式（V) 化合物が下式：

(式中、 R^3QB、 R^31B、 R^32B及び R^33Bは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、 Cト ₆アルキル基、 C^— ₆アルコキシ基、 (^_₆アルコキシ C ^₆アルコキシ基、力ルポキシル基、 C₂_₆アルコキシカルポニル基、水酸基又はヒドロキシアルキル基であり、 R^cは水素原子、ハロゲン原子、（^_₆アルキル基、 _₆アルコキシ基、ヒドロキシ _₄アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基又は ₆アルキルチオ基であり、 R^4Aは水素原子、 C₂ —₆アルコキシ力ルポニル基又は C₂_₆アルカノィル基であり、 R^1A〜R^3Aは同一でも又は異なってもよく、水素原子、 C₂_₈アルカノイノレ基又はベンゾィル基である）

で表される化合物である請求項 3記載の方法。

8. 式（V) 化合物が下式：

(式中、 R^Dは水素原子、ハロゲン原子、 — 6アルキル基又はヒドロキシ — 4 アルキル基であり、 R^Eは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 ₆ァルコキシ基又はヒドロキシアルキル基である）で表される化合物である請求項 3記載の方法。

9. A rが 1〜4個の電子求引基で置換されたァリール基である、請求項 1に記載の方法。

10. A ¹が 1〜 4個の電子求引基で置換されたァリール基である、請求項 2 〜 4のいずれか 1項に記載の方法。

1 1. R^3Q、 R³¹、 R³²及び R³³の少なくとも 1個が電子求引基である、請求項 5に記載の方法。

12. R^3()A、 R^31A、 R^32A及び R^33Aの少なくとも 1個が電子求引基である、請求項 6に記載の方法。

13. R^30B、 R^31B、 R^32B及び R^33Bの少なくとも 1個が電子求引基である、請求項 7に記載の方法。

1 4. 電子求引基が、ホルミル基、ニトロ基、シァノ基、力ルポキシル基、スルホン酸基、一 +NH₃、一 ⁺N (CH₃) 3、一 CF₃、一 CC1₃、一 COCH₃、一 C0₂ CH₃、 — CO₂C₂H₅、一 COPh、 — SO₂CH₃及びハロゲン原子から選択される、請求項 9〜 1 3のいずれか 1項に記載の方法。