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WO2004013102A1 - Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyrimidene - Google Patents

Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyrimidene Download PDF

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WO2004013102A1
WO2004013102A1 PCT/EP2003/007964 EP0307964W WO2004013102A1 WO 2004013102 A1 WO2004013102 A1 WO 2004013102A1 EP 0307964 W EP0307964 W EP 0307964W WO 2004013102 A1 WO2004013102 A1 WO 2004013102A1
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WO
WIPO (PCT)
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alkyl
alkoxy
group
substituted
halo
Prior art date
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Application number
PCT/EP2003/007964
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Martin Krüger
Ludwig Zorn
Stuart Ince
Karl-Heinz Thierauch
Andreas Menrad
Martin Haberey
Holger Hess-Stump
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Priority claimed from DE10328036A external-priority patent/DE10328036A1/de
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Priority to CA2493026A priority patent/CA2493026C/en
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Definitions

  • the invention relates to VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranylamidopyridines, their production and use as medicaments for the treatment of diseases which are triggered by persistent angiogenesis and intermediates for the production of the compounds.
  • Persistent angiogenesis can be the cause or prerequisite for various diseases such as tumor or metastatic growth, psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma,
  • Eye disorders such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney disorders such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopatic syndromes, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders
  • Persistent angiogenesis is exceeded by its factor VEGF
  • VEGF Receptor induced. In order for VEGF to exert this effect, it is necessary that VEGF binds to the receptor and tyrosine phosphorylation is caused.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • anthranylamidopyridones are known which are used as medicaments for the treatment of psoriasis, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic Retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases such as glomerulonephritis, diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombic microangiopathic syndromes, transplant rejections and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative disorders, and neurodegenerative disorders, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and atherosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, arteriosclerosis, and arteriosclerosis Vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices to keep vessels open, such
  • anthranyl amides are known which are effective, but also show good inhibition of the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4.
  • the cytochrome P 450 isoenzyme 3A4 is one of the essential metabolic enzymes through which drugs are broken down. Inhibition of this isoenzyme leads to undesirable drug exchange effects, especially in multimorbid (multiple-disease) patients. There is also the problem that a combination therapy with other drugs leads to increased toxicity, which results from the inhibition of the breakdown of the compounds and the associated excessive serum levels.
  • X represents CH or N
  • W represents hydrogen or fluorine
  • R 1 represents aryl or heteroaryl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 12 -
  • Alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, aralkyloxy, C, - C 12 alkoxy, halo-C r C 6 -aikyl, cyano-C r C 6 -alkyl or can be substituted with the group O, -SO 2 R 6 or -OR 5 , where the CC 6 -alkyl can optionally also be substituted with the group -OR 5 or - NR 9 R 10 ,
  • R 2 and R 3 independently of one another for hydrogen or for the group
  • R 4 represents C 1 -C 12 alkyl, aryl or heteroaryl
  • R 5 represents hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 1Q- cycloalkyl "C 1 -C 4 -alkoxy, halo-C 1 -C 4 -alkyl or halo-C 3 -C 6 -cycloalkyl,
  • R 6 is hydrogen, C ⁇ C ⁇ alkyl, halo-C ⁇ C ⁇ alkyl, aryl or
  • R 7 and R 8 are independently hydrogen or C, -C 12 alkyl
  • R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C r C 6 -alkyl, C 2 -C, 6
  • R 11 for C r C 6 alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C r C 6 alkyl, hydroxy-C r C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts have improved properties, ie have good efficacy and at the same time lower CYP450 3A4 inhibition.
  • the compounds according to the invention prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (FIG. 3A4).
  • the medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. To understand butyl, pentyl, isopentyl or hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • alkoxy such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec.
  • pentyloxy isopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyl
  • Cycloalkyl is to be understood as meaning monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as, for example, adamantanyl.
  • the cycloalkyl radicals can contain one or more heteroatoms, such as oxygen, sulfur and / or nitrogen, instead of the carbon atoms.
  • heterocycloalkyls having 3 to 8 ring atoms are preferred.
  • Cycloalkenyl is to be understood in each case as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, it being possible for the linkage to take place both on the double bond and on the single bonds.
  • Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Halo-alkyl, halo-alkoxy, etc. is to be understood to mean that the alkyl, alkoxy, etc. is substituted one or more times, identically or differently, by halogen.
  • Alkenyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkenyl radical which contains 2-6, preferably 4-6, carbon atoms.
  • the following radicals may be mentioned, for example: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl , But-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, but -3-en-1-yl, allyl.
  • the aryl radical contains 3 to 12 carbon atoms and can be benzo-fused.
  • heteroaryl radical each comprises 3-16 ring atoms and can contain one or more identical or different heteroatoms, such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring, instead of carbon, and can be mono-, bi- or tricyclic, and can additionally be benzo-fused in each case ,
  • Examples include:
  • the heteroaryl radical can in each case be benzo-condensed.
  • Examples include 5-ring heteroaromatics: thiophene, furan, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole and benzo derivatives thereof, and 6-ring heteroaromatics pyridine, pyrimidine, triazine, quinoline, isoquinoline and benzo derivatives.
  • Heteroatoms are understood to mean oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • a 3 to 8-membered ring with the meaning of R 2 , R 3 , Y and Z, which is formed together with the nitrogen atom, is to be understood as C 3 -C 8 cycloheteroalkyls and C 3 -C 8 heteroaryls.
  • the physiologically compatible salts of organic and inorganic bases are suitable as salts, such as the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and N-methylglucamine, dimethyl glucamine, ethyl glucamine, lysine, 1, 6-hexadiamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • physiologically compatible salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and others.
  • the compounds of general formula I according to the invention also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, also the racemates and enantiomers.
  • X stands for CH
  • W stands for hydrogen
  • NR 9 R 10 can be substituted, Y and Z each independently represent a bond, R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group
  • R 4 represents C 1 -C 4 -alkyl, aryl or heteroaryl
  • R 5 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C., - C 12 alkoxy, C 3
  • R 6 stands for hydrogen, C, -C 6 alkyl, halo-C C 6 alkyl, aryl, heteroaryl or for the group -NR 9 R 10 , where the aryl or heteroaryl itself may be substituted one or more times, identically or differently, with C r C 6 -alkyte, C r C 6 -alkoxy, halogen or haio-C C 6 -alkoxy, R 7 and R 8 independently from each other are hydrogen or C 1 -C 6 -alkyl, R 9 and R 10 independently of one another are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, aryl, C 3 -C 8 -cycloalkyl or for the -CONR 7 R 8 group , or optionally one or more, identical or different with aryl, morpholino, hydroxy, halogen,
  • R 11 for C ⁇ Ce alkyl, C r C 6 alkoxy, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C ⁇ C 6, alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl is, the phenyl itself be substituted one or more times, identically or differently with C r C 6 alkyl or halo-C., - C 6 alkyl can mean, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
  • X stands for CH
  • W stands for hydrogen
  • A, B, D, E and Q together as a ring represent pyridyl
  • R 1 represents phenyl, quinolinyl, isoquinolinyl or indazolyl, which may be one or more, identical or different, with halogen, hydroxy, C, -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C., - C 6 -alkoxy, Halo C, -C 6 alkyl or can be substituted, the C, -C 6 alkyl optionally also with the group -OR 5 or -
  • NR 9 R 10 may be substituted, Y and Z each independently for a bond or for the
  • R 2 and R 3 independently represent hydrogen or the group -CONR 9 R 10 , -SO 2 R 6 , -COR 11 , -COC r C 6 alkyl, -CO-C ⁇ Ce-alkyl -R 11 ,
  • R 7 and R 8 independently of one another represent hydrogen or CC 6 -alkyl
  • R 9 and R 10 independently of one another represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -
  • Halogen, C., - C 12 alkoxy or substituted with the group -NR 7 R 8 stand, where the phenyl itself can be substituted one or more times, identically or differently with C 1 -C 6 -alkoxy or halo-C r C 6 alkyl, and R 11 is Hydroxy-C r C 6 -alkyl, hydroxy-C r C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, biphenyl or naphthyl, the phenyl itself being one or more, identical or different with C, -C 6 alkyl or halo-C r C 6 alkyl may be substituted, and their isomers, diastereomers, tautomers and salts.
  • the compounds according to the invention and their physiologically tolerable salts prevent tyrosine phosphorylation or stop persistent angiogenesis and thus the growth and spread of tumors, in particular being characterized by less inhibition of isoforms of the cytochrome P 450 (3A4).
  • the medication with the compounds according to the invention can therefore be carried out without risk, regardless of the medicinal products administered concurrently, which are broken down via these isoforms.
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments on account of their inhibitory activity with regard to phosphorylation of the VEGF receptor.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis.
  • the compounds of the formula I are identified as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT, they are particularly suitable for the treatment of diseases which are caused or promoted by persistent angiogenesis triggered by the VEGF receptor or an increase in vascular permeability.
  • the present invention also relates to the use of the compounds according to the invention as inhibitors of the tyrosine kinase KDR and FLT.
  • the present invention thus also relates to medicaments for the treatment of tumors and their use.
  • the compounds of the invention can either all or in formulation as a drug for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as. B. stent-induced restenosis, endometriosis, Crohn's disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and to inhibit the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the use of mechanical devices for keeping vessels open, such as. B. stents
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • Lymphangiogenesis plays an important role in lymphogenic metastasis (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
  • the compounds according to the invention now also show excellent activity as VEGFR kinase 3 inhibitors and are therefore also suitable as effective inhibitors of lymphangiogenesis.
  • Treatment with the compounds according to the invention not only reduces the size of metastases, but also reduces the number of metastases.
  • the invention thus further relates to the use of the compounds of the general formula I for the manufacture of a medicament for use as or for the treatment of tumor or metastatic growth, psoriasis, Kaposis sarcoma, restenosis, such as B. Stent-induced restenosis, endometriosis, Crohns disease, Hodgkins disease, leukemia, arthritis, such as rheumatoid arthritis, hemangioma, angiofribroma, eye diseases, such as diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, kidney diseases, such as glomerulonephritis, diabetic malignant nephropathy, nephropathy , Transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases such as cirrhosis of the liver, mesangial cell proliferative diseases, atherosclerosis, injuries to the nerve tissue and for inhibiting the reocclusion of vessels after balloon catheter treatment, in vascular prosthetics or after the insertion of mechanical devices for keeping
  • VEGF-related edema can also be suppressed.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, milk sugar , Starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as a juice, to which a sweetener or, if necessary, one or more flavorings is added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R y is C r C 6 alkyl or hydrogen and FG is a leaving group such as halogen, O-triflate, O-mesylate, O-tosylate or sulfone, first converted into an amide and then the leaving group substituted by an N (VR 2 ) -R 3 group, or a compound III
  • R 2 R 3 Y and Z have the meanings given in the general formula I and R y is C r C 6 alkyl or hydrogen, first saponified and then converted into the amide.
  • the amide formation takes place according to methods known from the literature.
  • An appropriate ester can be used to form the amide.
  • the ester is reacted with aluminum trimethyl and the corresponding amine in solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. If the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • solvents such as toluene at temperatures from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.
  • the molecule contains two ester groups, both are converted into the same amide.
  • sodium hexamethyl disilazide can also be used.
  • amide formation all methods known from peptide chemistry are also available for amide formation.
  • aprotic polar solvents such as, for example, dimethylformamide
  • an activated acid derivative for example obtainable with hydroxybenzotriazole and a carbodiimide such as, for example, diisopropylcarbodiimide, at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably at 80 ° C. with the amine be implemented.
  • the reaction between carboxylic acid and amine can also be carried out by activating reagents such as HATU (N-dimethylamino-1H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N- oxide), polar aprotic solvents such as dimethylformamide being suitable for the reaction.
  • HATU N-dimethylamino-1H-1, 2,3-triazolo- [4,5-b] pyridin-1-ylmethylene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate-N- oxide
  • polar aprotic solvents such as dimethylformamide
  • the addition of a base such as N-methylmorpholine is necessary.
  • the reaction takes place at temperatures of 0-100 ° C, preferably at room temperature, but in some cases heating is essential.
  • Cyclic compounds can be formed in the case of bis acid chlorides. Cyclic compounds can also be formed with haloacid halides. The ring closure is then optionally carried out by adding a strong base, such as sodium alcoholates. The same applies to the sulfonic acid halides, although double sulfonations can also occur.
  • the ureas are produced from amino compounds by reaction with isocyanates.
  • Inert solvents such as methylene chloride or dimethylformamide at temperatures from room temperature to 100 ° C, preferably at 60 ° C. Pressure is favorable for the reaction.
  • halopyridines with amides is carried out with catalysis, for example by palladium or copper catalysis.
  • copper catalysis (literature, see Synlett. 2002, 427), solvents such as dioxane or dimethylformamide are used at temperatures up to the boiling point of the solvent, preferably 120 ° C. Potassium phosphate or also gesium carbonate is used as the base. Ethylene diamine is advantageous for complexing the copper (I) iodide used as catalyst. Applying pressure is not harmful.
  • palladium (II) salts such as palladium (II) acetate
  • palladium (O) complexes such as palladium (O) 2 dibenzylidene acetone 3
  • Solvents are preferably toluene, dioxane or dimethylformamide at temperatures from room temperature to the boiling point of the solvent 100 ° C used.
  • BINAP, DPPF or Xanthphos are used as co-ligands.
  • a base is also required. To do this, use cesium carbonate, potassium phosphate or sodium t-butoxide. back.
  • the pyridinamines are prepared from the corresponding 2-halopyridines in solvents such as pyridine or in protic polar solvents such as ethylene glycol at temperatures up to 200 ° C. Catalysis by copper (l) salts can be beneficial for the reaction. The use of pressure is absolutely necessary in the case of the conversion of low-boiling amines, but can also be used advantageously for the other amines.
  • the ether cleavage can be achieved by known methods, for example by reaction with boron tribromide in inert solvents such as methylene chloride at temperatures from -78 ° C. to room temperature, preferably at -78 ° C.
  • Examples 3.15 and 3.29 are prepared analogously to Example 3.0 using trimethylsilyl isocyanate.
  • Example 3.30 is prepared analogously to Example 3.0 using trimethylsilyl isocyanate.
  • 2-Bromo-4-formyl-pyridine can also be prepared in 2 stages from 2-bromo-4-picoline according to THL 42, 6815 (2001). Level 2
  • Methylmorpholine and 0.729 g (1.92 mmol) of O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) in 25 ml of dimethylformamide are stirred for 16 hours at room temperature.
  • the dimethylformamide is removed in an oil pump vacuum.
  • the remaining residue is taken up in saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases are dried, filtered and concentrated.
  • Stock solution A 3mM ATP in water pH 7.0 (-70 ° C)
  • Stock solution B g-33P-ATP 1mCi / 100 ⁇ l
  • Substrate solvent 10mM DTT, 10 mM manganese chloride, 100 mM
  • Magnesium chloride enzyme solution 120 mM Tris / HCl, pH 7.5, 10 ⁇ M sodium vanadium oxide
  • Enzyme solution 11, 25 ⁇ g enzyme stock solution (KDR or FLT-1 kinase) are diluted in 1, 25ml enzyme solution at 4 ° C). It is mixed thoroughly and incubated at room temperature for 10 minutes. Then add 10 ⁇ l stop solution (250mM EDTA, pH 7.0), mix and transfer 10 ⁇ l of the solution to a P 81 phosphocellulose filter. It is then washed several times in 0.1 M phosphoric acid. The filter paper is dried, coated with Meltilex and measured in the micro beta counter. The IC5O values are determined from the inhibitor concentration which is necessary to inhibit phosphate incorporation to 50% of the uninhibited incorporation after deduction of the blank value (EDTA-stopped reaction).
  • cytochrome P450 inhibition was according to the publication by Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) using baculovirus / insect cell-expressed human cytochrome P 450 isoenzyme (3A4).

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Abstract

Es werden VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridinamide, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar als, bzw. bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, Altersflecken und Kontaktdermatitis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls verwendbar als VEGFR-3 Inhibitoren bei der Lymphangiogenese.

Description

VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridine
Die Erfindung betrifft VEGFR-2 und VEGFR-3 inhibitorische Anthranylamidpyridine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden sowie Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen.
Persistente Angiogenese kann die Ursache oder Voraussetzung für verschiedene Erkrankungen wie Tumor- oder Metastasen Wachstum, Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und
Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen
Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskulärer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Aus der WO 00/27820 (z. B. Beispiel 38) sind Anthranylamidpyridone bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Arteriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen.
Die aus der WO 00/27820 bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit ist schwach ausgeprägt.
Ferner sind aus der WO 00/27819 (Beispiel 2.54) Anthranylsäureamide bekannt, die zwar gut wirksam sind, aber auch eine gute Inhibition des Cytochrom P 450 Isoenzyms 3A4 aufweisen. Das Cytochrom P 450 Isoenzym 3A4 ist eines der wesentlichen metabolischen Enzyme, über das Arzneimittel abgebaut werden. Eine Inhibition dieses Isoenzyms führt zu unerwünschten Arzneimittelwechselwϊrkungen, insbesondere bei multimorbiden (mehrfach erkrankten) Patienten. Ferner besteht das Problem, daß bei einer Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten eine erhöhte Toxizität auftritt, die aus der Hemmung des Abbaus der Verbindungen und der damit verbundenen zu hohen Serumspiegel resultiert.
Es besteht daher der Wunsch nach Wirkstoffen, die einerseits wirksam und andererseits besser verträglich sind, bzw. keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen.
Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits verträglicheren Verbindungen. Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000005_0001
in der
X für CH oder N steht,
W für Wasserstoff oder Fluor steht, A, B, D,
E und Q jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoff- oder
Kohlenstoff-Atom stehen, wobei im Ring nur maximal zwei Stickstoffatome vorhanden sein können,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C12-
Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aralkyloxy, C,- C12-Alkoxy, Halo-CrC6-aikyl, Cyano-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das C C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder - NR9R10 substituiert sein kann,
Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO, =CS oder =SO2 stehen,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe
-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO-CrC6-Alkyl-R11, - NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C,-C12-Alkyl, C,-C12-Alkoxy, Hydroxy-C C6-Alkyl, Halo-CrC6-AlkyI oder mit der Gruppe - NR7R8, -OR5 , -C.-Ce-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C.,-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Cn-C12-Alkyl, C C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C^Cß-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann,
R4 für C1-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R5 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, C3-C1Q-Cycloalkyl„ C^C^-Alkoxy, Halo-C^C^-Alkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, Halo-C^C^-alkyl, Aryl oder
Heteroaryl oder für die Gruppe - NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C-12-Alkyl, C,-C6-Alkoxy, Halogen oder Halo- C1-C6-aIkoxy substituiert sein kann,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C,-C12-Alkyl stehen, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, CrC6-AlkyI, C2-C, 6
Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe -CONR7R8 , oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes C C12-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkoxy oder Halo-C,-C6-alky! substituiert sein kann, oder R9 und R10 gemeinsam einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
R11 für CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-CrC6- alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze verbesserte Eigenschaften aufweisen d. h. eine gute Wirksamkeit bei gleichzeitig geringerer CYP450 3A4 Inhibition aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (3A4) auszeichnen.
Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen. Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Die Cycloalkylreste können anstelle der Kohlenstoffatome ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel und/ oder Stickstoff enthalten. Bevozugt sind solche Heterocycloalkyle mit 3 bis 8 Ringatomen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Halo-Alkyl, Halo-Alkoxy, etc. ist zu verstehen, daß das Alkyl, Alkoxy, etc. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen substituiert ist.
Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 4 - 6 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1 - en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc. Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Azocinyl, Indolizinyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, Oxepinyl, etc.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Unter Heteroatomen sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Atome zu verstehen.
Unter einem 3 bis 8 gliedrigen Ring in der Bedeutung von R2, R3, Y und Z, der gemeinsam mit dem Stickstoffatom gebildet wird, sind C3-C8-Cycloheteroalkyle und C3-C8-Heteroaryle zu verstehen.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethylglukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u.a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Als interessant haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
X für CH steht,
W für Wasserstoff steht,
A, B, D,
E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC6- Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Aralkyloxy, Cr C6-Alkoxy, Halo-C^Ce-alkyl, Cyano-C1-C6-alkyl oder mit der Gruppe =0, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das CrC6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -
NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe
-CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC^-Alky!, -CO-CrC6-Alkyl-R11, -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC6-Alkyl,
Figure imgf000010_0001
Hydroxy-C,-C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl oder mit der Gruppe - NR7R8, -OR5 , CrC6-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C,-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder
R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Cϊ-C^-Alkyl, C,-C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann,
R4 für C^Ce-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht,
R5 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl,
Figure imgf000011_0001
C.,-C12-Alkoxy, C 3
C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, Halo-C C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder für die Gruppe -NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyt, CrC6-Alkoxy, Halogen oder Haio-C C6-alkoxy substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C.,-C6-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C^Ce-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe -CONR7R8, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes CrC6-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Figure imgf000011_0002
oder
Figure imgf000011_0003
substituiert sein kann, und
R11 für C^Ce-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-C1-C6-alkyl, Hydroxy-C^C 6, alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkyl oder Halo-C.,-C6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.
Von besonderem Interesse sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
X für CH steht,
W für Wasserstoff steht,
A, B, D, E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht,
R1. für Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Indazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C2-C6-Alkinyl, C.,-C6-Alkoxy, Halo- C,-C6-alkyl oder
Figure imgf000012_0001
substituiert sein kann, wobei das C,-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -
NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die
Gruppe =CO stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die Gruppe -CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO-C^Ce-Alkyl-R11,
-NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR7R8 oder -OR5 substituiertes C,- C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-C,-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff oder CrC6-Alkyl steht, Rβ für Wasserstoff, O,-C6-Alkyl, Halo-C^Cß-Alkyl, Phenyl, Benzyl,
Thiophenyl oder Pyridyl steht, wobei das Phenyl, Benzyl, Thiophenyl und Pyridyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkyl, C.,-C6-Alkoxy, Halogen oder
Figure imgf000013_0001
substituiert sein kann,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C6-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-C8-Cycloalkyl, Naphthyl oder für die Gruppe -CON7R8 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Morpholino, Hydroxy,
Halogen, C.,-C12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes
Figure imgf000013_0002
stehen, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C.,-C6-AIkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, und R11 für
Figure imgf000013_0003
Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-CrC6- alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salze verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (3A4) auszeichnen. Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen. Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleϊne oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent- induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000018_0001
( II ), in der A, B, D, E, Q, W, X und R die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen steht, zunächst in ein Amin überführt und anschliessend acyliert oder M durch eine NHCOR'-Gruppe substituiert.
Ferner gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel lla,
Figure imgf000018_0002
( lla ), in der Ry für CrC6-Alkyl oder Wasserstoff steht und FG eine Fluchtgruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon bedeutet, zunächst in ein Amid überführt und anschliessend die Fluchtgruppe durch eine N(V-R2)-R3- Gruppe substituiert, oder eine Verbindung III
Figure imgf000019_0001
in der R2, R3 Y und Z die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Ry für CrC6-Alkyl oder Wasserstoff steht, zunächst verseift und dann in das Amid überführt.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden. Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl und dem entsprechenden Amin in Lösungsmitteln wie Toluol bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden beide in das gleiche Amid überführt. Statt Aluminiumtrimethyl kann man auch Natriumhexamethyldisilazid verwenden.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 80°C mit dem Amin umgesetzt werden. Man kann die Reaktion zwischen Carbonsäure und Amin aber auch durch Aktivierungsreagenzien wie HATU ( N-Dimethylamino-1H-1 ,2,3-triazolo-[4,5-b]pyridin-1- ylmethylen]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphat-N-oxid ) herbeiführen, wobei polare aprotische Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid sich für die Reaktion eignen. Der Zusatz einer Base wie N-Methylmorpholin ist nötig. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0-100°C ab, wobei vorzugsweise bei Raumtemperatur gearbeitet wird, in manchen Fällen ein Erwärmen aber unabdingbar ist. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das Säurehalogenid, das gemischte Säureanhydrid, Imidazolid oder Azid eingesetzt werden. Ein vorheriger Schutz einer zusätzlichen Aminogruppe beispielsweise als Amid ist nicht in allen Fällen erforderlich, kann die Reaktion aber günstig beeinflussen.
Im Fall von Bissäurechloriden können cyclische Verbindungen entstehen. Auch bei Halogensäurehaiogeniden können cyclische Verbindungen entstehen. Der Ringschluss wird dann gegebenenfalls durch Zufügen einer starken Base, wie zum Beispiel Natriumalkoholaten, vollzogen. Analoges gilt für die Sulfonsäurehalogenide, wobei auch Doppelsulfonierungen eintreten können.
Die Harnstoffe erzeugt man aus Aminoverbindungen durch Umsetzung mit Isocyanaten. Inerte Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder auch Dimethylformamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei 60°C. Druck ist für die Reaktion günstig.
Die Umsetzung von Halogenpyridinen mit Amiden erfolgt unter Katalyse, beispielsweise durch Palladium- oder Kupferkatalyse. Bei der Kupferkatalyse ( Literatur, s. Synlett. 2002, 427) werden Lösungsmittel wie Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise 120°C benutzt. Als Base benutzt man Kaliumphosphat oder auch Gäsiumkarbonat. Etylendiamin ist zur Komplexierung des als Katalysator verwendeten Kupfer(I)jodids vorteilhaft. Eine Anwendung von Druck ist nicht schädlich. Bei Palladiumkatalyse kann man sowohl Paladium (Il)-Salze wie Palladium(ll)acetat als auch PaΙladium(O) komplexe wie Palladium(O)2dibenzylidenaceton3 (Literatur s. JACS 2002, 6043, THL 1999, 2035, Org. Lett 2001, 2539, THL 2001, 4381 oder THL 2001, 3681). Als
Lösungsmittel werden Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise um 100°C benutzt. Als Co-Ligand werden BINAP, DPPF oder Xanthphos benutzt. Es ist auch eine Base nötig. Dafür greift man auf Cäsiumkarbonat, Kaliumphosphat oder auch Natrium-t-butylat. zurück. Diese Bestandteile können verschieden kombiniert werden.
Die Herstellung der Pyridinamine aus den entsprechenden 2-Halopyridinen erfolgt in Lösungsmitteln wie Pyridin oder in protischen polaren Lösungsmitteln wie Ethylenglykol bei Temperaturen bis 200°C. Eine Katalyse durch Kupfer(l)- Salze kann für die Reaktion förderlich sein. Die Anwendung von Druck ist im Fall der Umsetzung von niedrig siedenden Aminen zwingend nötig, kann aber auch bei den übrigen Aminen vorteilhaft angewandt werden.
Die Etherspaltung gelingt nach bekannten Methoden beispielsweise durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie Methylenchlorid bei Temperaturen von -78°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei -78°C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und III
Figure imgf000022_0001
( N ),
Figure imgf000022_0002
in denen A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen, FG für eine Fluchtgruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon und Ry für
Figure imgf000022_0003
oder Wasserstoff stehen, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forrmel I dar und sind somit ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0
Herstellung von 2-{[2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}- V-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000023_0001
90 mg (0,2 mMol) 2-[(2-Bromo-pyridin- -ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid werden in 3 ml Pyridin gelöst und mit 1 ml N,N-Dimethyl- aminoethylamin versetzt und in einem Druckgefäss 5 Stunden auf 200 °C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen wird eingeengt und man erhält 90 mg 2- {[2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-Λ-(3- trifluoromethyl-phenyl)-benzamid.
Schmelzpunkt: 100°C In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Beispiel 2.0
Herstellung von 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamϊd
Figure imgf000026_0001
8,747g (19,4 mMol) 2-[(2-Bromo-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid werden mit 175 mg Kupfer-(l)-oxyd in 150 ml Ethandiol 23 Stunden unter 10 bar Ammoniakdruck auf 80 °C im Autoklaven erwärmt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel mit einem Gradienten von Essigester: Ethanol= 100:0 bis 0:100 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 4,15 g ( 51 % der Theorie) an 2-[(2-Amino-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 64°C.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Beispiel 2.1 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-isochinolin-3-yl-benzamid
Figure imgf000026_0002
Schmelzpunkt: 202°C Beispiel 2.2 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- W-(1H-indazol-5-yl)-benzamid
Figure imgf000027_0001
MS: m/e 358 Schmpkt: 200 °C
Beispiel 2.3
2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]- N-(2-methyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid
Figure imgf000027_0002
MW: 372,43
Beispiel 3.0
Herstellung von 2-{[2-(3-Benzyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- V-(3- trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000028_0001
100 mg (0,26 mMol) an 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3- trifIuormethyl-phenyl)-benzamid werden in 2,5 ml Methylenchlorid mit 37,9 mg (0,29 mMol) Benzylisocyanat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird der Rückstand chromatographiert. Man erhält 66 mg (49% der Theorie) an 2-{[2-(3-BenzyI-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 153 °C.
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Die Beispiele 3.15 und 3.29 werden analog zu Beispiel 3.0 unter Verwendung von Trimethylsilylisocyanat hergestellt. Beispiel 3.30
Herstellung von 2-{[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V- (3-isochinolinyl)-benzamid
Figure imgf000031_0001
100 mg (0,23 mMol) 2-[(2-Brompyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-isochinolinyl)- benzamid werden in 2 ml Dioxan mit 89 mg (0,28 mMol) Cäsiumkarbonat, 61 mg (0,69 mMol) N,N-Dimethylhamstoff, 4,7 mg (0,0046 mMol) Dipalladium-tri benzylidenaceton und 7,9 mg (0,014 mMol) Xanthphos unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluss 9 Stunden auf 100 °C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 24 mg (24 % der Theorie) 2-{[2-(3,3-Dimethyl-ureido)-pyridin-4-yl- methyl]-amino}-N-(3-isochinolinyl)-benzamid.
(MS (Cl): 441 (M++H))
In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Beispiel 4.0
Herstellung von 2-[(2-MethansuIfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V- (3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000035_0001
90 mg (0,2 mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid und 23 mg (0,24 mMol) Methansulfonsäureamid werden in 5 ml Dioxan vorgelegt und nacheinander mit 4 mg (0,02 mMol) Kupfer-(l)-jodid , 85 mg (0,4 mMol) Kaliumphosphat und 2 mg (0,02 mMol) Ethylendiamϊn versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei 120 °C Badtemperatur wird mit 2O ml Wasser verdünnt und eingeengt. Es wird dann mit Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit je 25 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester und wenig Hexan kristallin gerührt und abgesaugt. Man erhält 24 mg (26 % der Theorie) an 2-[(2-Methanesulfonyl- amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamid vom Schmelzpunkt 214,5°C.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0001
Beispiel 5.0
Herstellung von 2-[(2-Bismethansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino3- Λ/-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000038_0001
193 mg (0,5 mMol) 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluormethyl- phenyl)-benzamid werden in 3 ml Dichlormethan mit 69 mg (0,6 mMol) Methansulfonsäurechlorid und 61 mg (0,6 mMol) Triethylamin versetzt und 1,5 Stunden zusammen bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird einmal mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Chromatographie (5 g Isolute) mit einem Gradienten von Cyclohexan: Essigester=100:0 bis 50:50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 80 mg (30 % der Theorie) an 2-[(2- Bismethanesulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid als Harz.
(MS: m/e 542)
Beispiel 6.0
Herstellung von 2-[(2-Butyrylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3- isochinolinyi)-benzamid
Figure imgf000039_0001
100 mg (0,23 mMol) 2-[(2-Brompyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ-(3-isochinolinyl)- benzamid werden in 1 ml Dioxan mit 89 mg (0,28 mMol) Cäsiumkarbonat, 24 mg (0,69 mMol) Butyramid, 4,7 mg (0,0046 mMol) Dipalladium-tribenzyliden- aceton und 7,9 mg (0,014 mMol) Xanthphos und unter Schutzgas und Feuchtigkeitsausschluss 25 Stunden auf 90 °C Badternperatur erwärmt. Es wird dann mit 20 ml Methylenchlorid versetzt, abgesaugt und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Hexan, dann mit Hexan :Essigester=8:2 und dann mit Hexan:Essigester=1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 45 mg (42 % der Theorie) an 2-[(2-Butyrylamino- pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-isochinolinyl)-benzamϊd vom Schmelzpunkt 173 °C.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Figure imgf000040_0001
O 2004/01310
39
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0002
Beispiel 6.32
In analoger Weise wird hergestellt:
2-{[2-(Acetyl-methyl-amino)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-isoquinolin-3-yI- benzamid
Figure imgf000042_0001
Schmelzpunkt 71°C Beispiel 7.0
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-py rrolidin-1 -yl)-py ridin-4-y Imethy l]-amino}-/V- (3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000043_0001
156 mg (0,5 mMol) 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäure werden in 5 ml Dimethylformamid mit 0,12ml (1mMol) 3- Aminobenzotrifluorid, 228 mg (0,6 mMol) HATU ( N-Dimethylamino-1 H-1 ,2,3- triazolo-[4,5-b]pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanammoniumhexafluorphos- phat-N-oxid ) und 0,14 ml N-Methylmorpholin versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Essigester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogenkarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, filtiert und eingeengt. Der Rückstand wird über Isolute mit als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 95 mg (42% der Theorie) an 2-{[2-(2-Oxo- pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3-trifluoromethyl-phenyl)-benzamid.
(MS: m/e 454)
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Figure imgf000044_0001
R2, R3, Y und Z = G
Figure imgf000044_0002
Beispiel 8.0
In zu Beispiel 6.0 analoger Verfahrensweise wird hergestellt:
2-{[2-(2-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V- isoquinolin-3-yl-benzamid
Figure imgf000045_0001
In analoger Weise dazu werden hergestellt:
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0002
Beispiel 9.0
Herstellung von 2-{[2-(2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000047_0001
193 mg (0,5 mMol) an 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3- trifluormethyl-phenyl)-benzamid werden in 20 ml Dichlormethan mit 0,21ml (1 ,5 mMol) Triethylamin versetzt und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 93 mg (0,6 mMol) Bernsteinsäuredichlorid in 3 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogenkarbonat- lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Anschliessend wird die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Isolute (Fa. Separtis) mit einem Gradienten von Methylenchlorid :Ethanol= 100:0 bis 95:5 chromatographiert. Man erhält 120mg (51% der Theorie) an 2-{[2-(2,5- Dioxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid.
(MS: m/e 468) In analoger Verfahrensweise wird hergestellt:
Beispiel 9.1
2-{[2-(3,5-Dioxo-morpholin-4-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-/V-(3- trifluoromethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000048_0001
Schmelzpunkt 201 ,9°C
Beispiel 10.0
Herstellung von 2-[(2-(3-Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)- amino]-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000049_0001
135 mg (0,35 mMol) 2-[(2-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(3-trifIuormethyl- phenyl)-benzamid werden in 10 ml Dichlormethan mit 62 mg (0,35 mMol) 3-Chlorpropansulfonsäurechlorid und 49 μl (0,35 mmol) Triethylamin versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über eine Flash-Chromatographie (5 g Isolute) mit einem Gradienten von Dichlormethan: Ethanol=100:0 bis 90:10 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 67 mg (36 % der Theorie) an 2-[(2-(3- Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(3-trifluoromethyl- phenyl)-benzamid.
(MS (Cl): 491 (100 %, M++H-HCI))
Beispiel 11.0
Herstellung von 2-{[2-(1,1 -Dioxo-1λ6-isothiazolidin-2-yl)-pyridin-4- ylmethyl]-amino}-W-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid
Figure imgf000050_0001
58 mg (0,11 mMol) 2-[(2-(3-Chlorpropansulfonylamino-pyridin-4-ylmethyl)- amino]-N-(3-trifluormethyl-phenyl)-benzamid werden in 5 ml Ethanol suspendiert und mit 5 mg Natriumhydrid (55 % in Mineralöl) versetzt. Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt, mit 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natriumsulfat gesättigt und durch Rühren mit Ethylacetat über Nacht nochmals extrahiert. Nach dem Einengen der vereinigten Extrakte erhält man 50 mg (93 % der Theorie) 2-{[2-(1 ,1-Dioxco- 1λ6-isothiazolidin-2-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-Λ/-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid.
(MS (CI): 491 (100 %, M++H))
Beispiel 12.0
W-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl-ureido)-pyrϊdin-4- ylmethyl]-amino}-benzamid
Figure imgf000051_0001
50mg (0,11 mMol) Λ/-[2-(2-Methoxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl- ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-benzamid werden in 5ml Methylenchlorid vorgelegt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei -78°C tropfenweise mit 0,56ml Bortribromid (1 molar in Methylenchlorid) versetzt. Man rührt 15min nach, entfernt das Kältebad und rührt dann noch 2h nach. Anschliessend wird mit Wasser versetzt, das Methylenchlorid abgezogen, mit Natriumhydrogenkarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit je 15ml Essigester extrahiert. Die gesammelte organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten von Methylenchlorid:Ethanol=100:0 auf 90:10 als Elutionsmittel chromatographiert und man erhält 27mg Λ/-[2-(2-Hydroxy-ethyl)-2H-indazol-5-yl]-2-{[2-(3-methyl- ureido)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}-benzamid.
In analoger Verfahrensweise eise werden aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Stufe 1 a) Herstellung von 2-Brompyridin-5-carbaldehyd
Figure imgf000053_0001
wird nach F.J.Romero-Salguerra et al.THL 40,859 (1999) hergestellt.
b) Herstellung von 2-Brom-isonicotinsäure
Figure imgf000053_0002
160 g (0,93 mol) 2-Brom-4-methyl-pyridin werden zu 152 g (0,96 mol)
Kaliumpermanganat in 4 I Wasser zugetropft. Anschließend wird eine Stunde unter Rückfluss gerührt, bevor noch einmal 152 g (0,96 mol) Kaliumpermanganat zugegeben werden. Nach zwei weiteren Stunden des Nachrührens unter Rückfluss wird heiß über Celite abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird auf die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und bei 70 °C im Vakuum getrocknet. Es fallen 56,5 g weißes Festprodukt an. Herstellung von 2-Brom-4-hydroxymethy!-pyridin
Figure imgf000054_0001
Zu 56,5 g (280 mmol) 2-Brom-isonicotinsäure in 1 ,2 I THF werden 30,2 ml (295 mmol) Triethylamin zugegeben. Anschließend wird auf -10 °C abgekühlt und tropfenweise mit 38,2 ml (295 mmol) Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nachdem eine Stunde bei -10 °C nachgerührt worden ist, wird auf -70 °C abgekühlt und tropfenweise mit 590 ml (590 mmol) LiAIH4-Lösung (1M in THF) versetzt. Nach einer Stunde des Nachrührens bei -70 °C lässt man auf -40 °C kommen. Es werden 600 ml 50 % Essigsäure zugegeben. Über Nacht wird bei Raumtemperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abgesaugt, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Hexan und Hexan/Essigester 1:1 gereinigt. Es fallen 28,0 g weißes erstarrendes Öl an.
Herstellung von 2-Brom-4-formyl-pyridin:
Figure imgf000054_0002
Zu 28,0 g (148,9 mmol) 2-Brom-4-hydroxymethyl-pyridin in 500 ml
Dichlormethan werden 149 g (1714 mmol) Braunstein in 6 Stunden zudosiert. Anschließend wird 48 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wird über Celite abgesaugt und eingeengt. Es fallen 16,4 g erstarrendes weißes Öl an.
2-Brom-4-formyl-pyridin kann auch nach THL 42, 6815 (2001) aus 2-Brom-4- Picolin in 2 Stufen hergestellt werden. Stufe 2
Herstellung von 2-[(6-Brom-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-/V-isochinolin-3-yl- benzamid
Figure imgf000055_0001
3,46 g (13,17 mMol) 2-Amino-Λ/-isochinolin-3-yl-benzamid werden in 50 ml Methanol vorgelegt, mit 1 ,5 ml Eisessig sowie 2,45 g (13,17 mMol) 2- Brompyridin-5-carbaldehyd versetzt und für 24 Stunden unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird mit 828 mg (13,17 mMol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und weitere 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Natriumhydrogenkarbonatlösung aufgenommen und abgesaugt. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Essigester ausgerührt und nochmals abgesaugt. Der dabei erhaltene Rückstand wird über Kieselgel mit
Hexan:Essigester=1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 3,27 g (57 % der Theorie) 2-[(6-Bromo-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-Λ/-isochinolin-3-yl- benzamid.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl)-amino]-ΛMsochinolin-3-yl-benzamid
Figure imgf000056_0001
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(3-trifluormethyl-phenyl)- benzamid
Figure imgf000056_0002
Beispiel B
1.Stufe
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure- methylester
Figure imgf000057_0001
6,04 g (40 mmol) Anthranilsäuremethylester in 600 ml Methanol werden mit 3,2 ml Essigsäure und 7,4 g (40 mmol) 2-Brompyridin-4-carbaldehyd versetzt und bei 40° C über Nacht gerührt. Hierauf werden 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und bei 40° C über Nacht gerührt. Es werden nochmals 3,8 g (60 mmol) Natriumcyanoborhydrid zugegeben und übers Wochenende bei 40° C gerührt. Es wird mit Wasser versetzt und weitgehend eingeengt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan und Hexan/Essigester 1 :3 und Hexan/Essigester 1 :1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 10,0 g (78 % der Theorie) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure- methylester als farbloses Öl. Beispiel C
I.Stufe
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure
Figure imgf000058_0001
10,0 g (31 ,2 mmol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-y!methyl)-amino]-benzoesäure- methylester werden in 290 ml Ethanol gelöst und mit 31,2 ml 2 M Natronlauge versetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wird das Ethanol abgezogen, und die wässrige Phase wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Es fallen 5,93 g (62 %) 2-[(2- Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure in Form eines weißen Feststoffes an.
2.Stufe
Herstellung von 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(2-methyl-2H- indazol-6-yl)-benzamid
Figure imgf000059_0001
0,500 g (1 ,6 mmol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäure, 0,471 g (3,2 mmol) 2-Methyl-2H-indazol-6-ylamin, 0,4 ml (3,68 mmol) N-
Methylmorpholin und 0,729 g (1,92 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluroniumhexafluorophosphat (HATU) in 25 ml Dimethylformamid werden 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird im Ölpumpenvakuum abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird in gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen. Es wird dreimal mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit einem Gradienten aus Hexan:Aceton=100:0 bis 50:50 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 0,669 g (96 % der Theorie) 2-[(2-Brom-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(2-methyl-2 --indazol-6-yl)-benzamid in Form eines beigen Schaums. In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt:
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-methyl-1H-indazol-6-yl)- benzamid
Figure imgf000060_0001
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1H-indazol-6-yl)-benzamid
Figure imgf000060_0002
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1H-indazol-5-yl)-benzamid
Figure imgf000060_0003
Beispiel D
Stufe 1
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäuremethylester
Figure imgf000061_0001
870 mg (2,78 mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-benzoesäuremethyl- ester, 53 mg (0,28 mMol) Kupfer (I) jodid, 1 ,126g (5,5 mMol) Kaliumphosphat und 0,26 ml (3,6 mMol) Pyrolidin-2-on werden in 15 ml Dioxan 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Wasser wird das Dioxan im Vakuum abdestilliert, mit ca. 12%iger Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mehrfach mit Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte Essigesterphase wird gewaschen, getrocknet filtriert und eingeeengt. Als Rückstand erhält man 700 mg (77% der Theorie) an 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]- amino}-benzoesäuremethylester als Rohprodukt, der ohnen weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0003
Stufe 3
Herstellung von 2-{[2-(2-Oxo-pyrrol»din-1 -yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäure
Figure imgf000062_0002
700 mg (2,15 mMol) 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäuremethylester werden in 15 ml Methanol mit 2,7 ml 1 N-Natronlauge versetzt und 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren des Methanol im Vakuum wird mit Wasser verdünnt und einmal mit Essigester geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 5 ml 1-mol. Zitronensäurelösung versetzt und über Nacht gerührt. Die feste Fällung wird abgesaugt und scharf getrocknet. Man erhält 600 mg 2-{[2-(2-Oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-ylmethyl]-amino}- benzoesäure, die als Rohprodukt in die nächste Stufe eingesetzt wird.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
Figure imgf000063_0001
R2, R3, Y und Z = G
Figure imgf000063_0002
Beispiel E
Herstellung von 2-[(2-Brom-py ridin-4-ylmethy l)-amino]-Λ/-(1 -methyl-1 H- indazol-5-yl)-benzamid und 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(2- methyl-2H-indazol-5-yl)-benzamid
Figure imgf000064_0001
4,22g (10mMol) 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(1H-indazol-5-yl)- benzamid werden in 30ml Dimethylformamid unter Eiskühlung mit 3,6g (11 mMol) Cäsϊumkarbonat und 0,68ml (11 mMol) Methyljodid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in 250ml eiskaltes Wasser eingerührt, 15 min. weitergerührt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird scharf getrocknet und über Kieselgel mit einem Gradienten von Essigester:Hexan=1 :1 bis 100:0 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 1,79g (41 % d.Th.) an 2-[(2-Brom-py ridin-4-ylmethyl)-amino]-Λ/-(1 -methyl-1 H-indazol-5-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 173,8°C sowie 830mg (19%d.Th.) an 2-[(2-Brom-pyridin-4- ylmethyl)-amino]-Λ/-(2-methyl-2/-/-indazol-5-yl)-benzamid vom Schmelzpunkt 183,8°C.
In analoger Verfahrensweise werden hergestellt:
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-W- 1 -isopropy 1-1 H-indazol-5-y I)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-/V-ι 2-isopropyl-2H-indazol-5-yl)- benzam ϊd
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl •amino]-W- 1 -ethy 1-1 H-indazol-5-y I)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-/V-ι 2-ethyl-2H-indazol-5-yl)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl -amino]-/V- 1 -[2-methoxyethy l]-1 H-indazoI-5- yl)-benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-/V- 2-[2-methoxyethyl]-2W-indazol-5- yl)-benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-yImethyl amino]-W- 1 -[cyanomethy l]-1 H-indazol-5-y I)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyI amino]-/V- 2-[cyanomethyl]-2H-indazol-5-yl)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-/V- 1 -[2-dimethy laminoethy l]-1 H- indazol-5-yl)-benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-W- 2-[2-dimethylaminoethyl]-2H- indazol-5-yl)-benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl amino]-W- 1 -methyl-1 H-indazol-6-y I)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-Λ/-ι 2-methyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-ΛJ- 1 -isopropy 1-1 H-indazol-6-y I)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-/V- 2-isopropyl-2H-indazol-6-yl)- benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl -amino]-Λ - 1-ethyl-1tf-indazol-6-yl)- benzamid, 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-(2-ethyl-2H-ϊndazol-6-yl)- benzamid,2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-[2-met oxyethyl]-1H- indazol-6-yl)-benzamid,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-Λf-(2-[2-methoxyethyl]-2H-indazol-6- yl)-benzamϊd,
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-N-(1-[cyanomethyl]-1H-indazol-6-yl)- benzamid und
2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-W-(2-[cyanomethyl]-2H-indazol-6-yl)- benzamid. 2-[(2-Brom-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(1-[2-dimethylaminoethyl]-1H- indazol-6-yl)-benzamid und
2-[(2-Brom-pyrϊdin-4-ylmethyl)-amino]-/V-(2-[2-dimethylaminoethyl]-2H- indazol-6-yl)-benzamid,
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen
Stammlösungen
Stammlösung A: 3mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C) Stammlösung B: g-33P-ATP 1mCi/ 100μl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10mg/ ml in Wasser
Lösung für Verdünnungen Substratlösemittel: 10mM DTT, 1 O mM Manganchlorid, 100 mM
Magnesiumchlorid Enzymlösung: 120 mM Tris/ HCI, pH 7,5, 10 μM Natriumvanadiumoxid
Anwendungsbeispiel 1
Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 μl Substratrnix (10μl Vol ATP Stammlösung A + 25μCi g-33P-ATP (ca. 2,5 μl der Stammlösung B) + 30μl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1 ,21ml Substratlösemittel), 10 μl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 μl
Enzymiösung (11 ,25μg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1 ,25ml Enzymiösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10μl Stop-Lösung (250mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 μl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen. Die IC5O-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in μM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Anwendungsbeispiel 2
Cytochrom P450 - Inhibition
Die Cytochrom P450 - Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/ Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzym (3A4) durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Figure imgf000069_0001
Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000070_0001
in der X für CH oder N steht, w für Wasserstoff oder Fluor steht,
A, B, D, E und Q jeweils unabhängig voneinander für ein Stickstoff- oder Kohlenstoff-Atom stehen, wobei im Ring nur maximal zwei Stickstoffatome vorhanden sein können,
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, CrC12-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Alkenyl, C2- C6-Alkinyl, Aralkyloxy, C^C^-Alkoxy, Halo-C^Cß-alkyl, Cyano-C,-C6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -S02R6 oder - OR5 substituiert sein kann, wobei das C,-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R1° substituiert sein kann,
Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO, =CS oder =SO2 stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die
Gruppe -CONR9R10, -S02R6, -COR11, -COC^-Alky!, -CO-
CrC6-Alkyl-R11,
- NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC12-Alkyl, C C12-
Alkoxy, Hydroxy-CrC6-Alkyl, Halo-C,-C6-Alkyl oder mit der Gruppe -NR7R8, -OR5 , -C Ce-Alkyl-OR5, -SR4, -SOR4 oder - SO2R6 substituiertes C.,-C6-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyanö, C^C^-Alkyl, C^C^-
Alkoxy, Halo-CrC6-Alkyl, Hydroxy-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =0, -OR5 , -SR4 T -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R4 für C.,-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht, R5 für Wasserstoff, C,-C12-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl , CrC12-
Alkoxy, Halo-C^C^-Al yl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, C^C^-Alkyl, Halo-CrC12-alkyl, Aryl oder
Heteroaryl oder für die Gruppe - NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C-12-Alkyl, C,-C6-
Alkoxy, Halogen oder Halo-C1-C6-alkoxy substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C C12-Alkyl stehen, und
R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe - CONR7R8 , oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, C^C^-Alkoxy oder für die Gruppe -NR7R8 substituiertes CrC12-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C,-C6-Alkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, oder R9 und R10 gemeinsam einen 5-8-gliedrigen Ring bilden, der weitere Heteroatome enthalten kann, und
R11 für C1-C6-Alkyi, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-
C^Ce-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Figure imgf000072_0001
oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der X für CH steht,
W für Wasserstoff steht,
A, B, D,
EΞ und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- der mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen,
Hydroxy, C^Ce-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C4-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, Aralkyloxy, Cι-C6-Alkoxy,
Figure imgf000072_0002
Cyano- CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -SO2R6 oder -OR5 substituiert sein kann, wobei das C C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung stehen, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die
Gruppe -CθNR9R10, -SO2R6, -COR11, -COCrC6-Alkyl, -CO- CrC6-Alkyl-R1\ -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C,- C6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-C.,-C6-Alkyl,
Figure imgf000073_0001
Alkyl oder mit der Gruppe -NR7R8, -OR5 , CrC6-Alkyl-OR5, - SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiertes C,-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, CrC12-Alkyl, C C12-
Alkoxy, Halo-C C6-Alkyl,
Figure imgf000073_0002
oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SOzR6 substituiert sein kann, R4 für
Figure imgf000073_0003
Aryl oder Heteroaryl steht, R5 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Halo-CrC6-Alkyl, C1-C12-Alkoxy,
C3-C10-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht, R6 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl, Halo-CrC6-Alkyl, Aryl,
Heteroaryl oder für die Gruppe -NR9R10 steht, wobei das Aryl oder Heteroaryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-C6-Alkyl, CrC6-
Alkoxy, Halogen oder
Figure imgf000073_0004
substituiert sein kann, R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C^Cß-Alkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, Aryl, C3-C8-Cycloalkyl oder für die Gruppe - CONR7R8, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Aryl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, C^C^-Alkoxy oder für die Gruppe -NR7R8 substituiertes C1-C6-Alkyl stehen, wobei das Aryl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrC6-Alkoxy oder
Figure imgf000074_0001
substituiert sein kann, und R11 für CrC6-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-
C C6-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl oder
Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
X für CH steht,
W für Wasserstoff steht, A, B, D,
E und Q als Ring gemeinsam für Pyridyl steht, R1 für Phenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Indazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkinyl,
Figure imgf000074_0002
alkyl substituiert sein kann, wobei das C1-C6-Alkyl gegebenenfalls auch mit der Gruppe -OR5 oder -NR9R10 substituiert sein kann, Y und Z jeweils unabhängig voneinander für eine Bindung oder für die Gruppe =CO stehen,
R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder für die
Gruppe -CONR9R10, -SO2R6, -COR11, -COC^Ce-Alkyl, -CO- C C6-Alkyl-R11, -NR9R10 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit der Gruppe -NR7R8 oder -OR5 substituiertes C,-C6-Alkyl oder Phenyl stehen, oder R2, R3, Y und Z gemeinsam mit dem Stickstoff-Atom einen 3-8 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome im Ring enthalten kann und gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-C12-Alkyl, C^C^-
Alkoxy, Halo-C,-C6-Alkyl, Hydroxy-CrC6-alkyl oder mit der Gruppe =O, -OR5 , -SR4, -SOR4 oder -SO2R6 substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff oder C C6-Alkyl steht, R6 für Wasserstoff,
Figure imgf000075_0001
Halo-CrC6-Alkyl, Phenyl,
Benzyl, Thiophenyl oder Pyridyl steht, wobei das Phenyl, Benzyl, Thiophenyl und Pyridyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl, Cr C6-Alkoxy, Halogen oder Halo-CrC6-Alkoxy substituiert sein kann,
R7 und R8 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder CrC6-AIkyl stehen, R9 und R10 unabhängig voneinander für Wasserstoff, C,-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, Phenyl, Biphenyl, C3-C8-Cycloalkyl, Naphthyl oder für die Gruppe -CON7R8 oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Phenyl, Morpholino, Hydroxy, Halogen, CrC12-Alkoxy oder mit der Gruppe -NR7R8 substituiertes C.,-C6-Alkyl stehen, wobei das Phenyl selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkoxy oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, und R11 für CrCβ-Alkyl, CrC6-Alkoxy, Hydroxy-CrC6-alkyl, Hydroxy-
C.,-C6-alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Biphenyl oder Naphthyl steht, wobei das Phenyl selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C C6-Alkyl oder Halo-CrC6-alkyl substituiert sein kann, bedeuten, sowie deren Isomeren, Diastereomeren, Tautomeren und Salze.
4. Arzneimittel, umfassen mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I.
5. Arzneimittel gemäß Anspruch 4, zur Verwendung bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B.
Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie. maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefaßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, zur Verwendung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitor der Lymphangiogenese.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 4 bis 6, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 bei Tumor- oder Metastasenwachstum, Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische
Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefaßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, undzur
Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln II, lla und III
Figure imgf000078_0001
( II ),
Figure imgf000078_0002
in denen A, B, D, E, Q, W, X, Y, Z, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und M für Halogen, FG für eine Flucht-gruppe wie z.B. Halogen, O-Triflat, O-Mesylat, O-Tosylat oder Sulfon und Ry für
Figure imgf000078_0003
oder Wasserstoff stehen, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
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